以降の段落では本発明の化合物の多くの実施態様を提供する。各々の場合において、実施態様は、記載された化合物、並びにその単一異性体、並びにその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物又は組合せを共に含む。
一実施態様では、本発明は、R40が水素であり、他の全ての基が式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、R2及びR3が、それらが結合するピリミジニルと共に、5位、6位、7位及び8位がアルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、及びアルキルで置換されたヘテロシクロアルキルから独立して選択される一又は二の基で置換されていてもよいキナゾリニルを形成し;他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、R2及びR3が、それらが結合するピリミジニルと共に、5位、6位、7位、又は8位が置換されていないか、又は5位、6位、7位、又は8位が、メチル、クロロ、メトキシ、4−メチル−ピペラジニル−1−イル、及び3−(モルホリン−4−イル)プロピルオキシから選択される一の基で置換されたキナゾリニルを形成し;他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、R2及びR3が、それらが結合するピリミジニルと共に、5位、6位、7位、又は8位が置換されていないか、又は5位、6位、7位、又は8位が一のクロロで置換されたキナゾリニルを形成し;他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、R2及びR3が、それらが結合するピリミジニルと共に、5位、6位、7位、又は8位が置換されていないキナゾリニルを形成し、他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、R2及びR3が、それらが結合するピリミジニルと共に、その各々が、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、及びアルキルで置換されたヘテロシクロアルキルから独立して選択される一又は二の基で5位、6位、7位及び8位の炭素原子が置換されていてもよいピリド[3,2−d]ピリミジニル、ピリド[4,3−d]ピリミジニル、ピリド[3,4−d]ピリミジニル、又はピリド[2,3−d]ピリミジニルを形成し;他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、R2及びR3が、それらが結合するピリミジニルと共に、5位、6位、7位、又は8位が置換されていないピリド[2,3−d]ピリミジニルを形成し;他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、R2及びR3が、それらが結合するピリミジニルと共に、6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジニル、5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリニル、又は6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[d]ピリミジニルを形成し;他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、R2及びR3が、それらが結合するピリミジニルと共に、6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジニルを形成し;他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、R2及びR3が、それらが結合するピリミジニルと共に、その各々が、アルキル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、及び置換されていてもよいフェニルアルキルから独立して選択される一又は二の基で5位、6位、7位及び8位が置換されていてもよい5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,2−d]ピリミジニル、5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジニル、5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジニル、又は5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジニルを形成し;他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、R2及びR3が、それらが結合するピリミジニルと共に、置換されていてもよいフェニルアルキルで7位が置換されていてもよい5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジニルを形成し;他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、R2及びR3が、それらが結合するピリミジニルと共に、ベンジルで7位が置換されていてもよい5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジニルを形成し;他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、R2及びR3が、それらが結合するピリミジニルと共に、置換されていてもよいフェニルアルキルで7位が置換されていてもよい5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジニルを形成し;他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、R2及びR3が、それらが結合するピリミジニルと共に、ベンジルで7位が置換されていてもよい5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジニルを形成し;他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、R1がアルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり、ここでシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルが一、二、又は三のR6で置換されていてもよく、他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、R1がアルキル、シクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、フェニル、及びヘテロアリールが一、二、又は三のR6で置換されていてもよく、他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、R1がアルキルであり、他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、R1がメチル、エチル、又はイソプロピルであり、他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、R1が、一、二、又は三のR6で置換されていてもよいヘテロアリールであり、R6及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、R1が、ピロリル(アルキルで置換されていてもよい)、チエニル、ピリジンyl、ピラゾリル(アルキルで置換されていてもよい)、フラニル、オキサゾリル(一又は二のアルキルで置換されていてもよい)、又はインドリル(アルキルで置換されていてもよい)であり、他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、R1がN−メチル−ピロール−2−イル、チエナ−2−イル、ピリジン−2−イル、ピラゾール−4−イル、N−メチル−ピラゾール−4−イル、フラン−3−イル、3,5−ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル、又はインドール−5−イルであり、他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、R1が一、二、又は三のR6で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり、ここで、R6及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、R1が、アルキルで置換されていてもよいピペリジニルであるか、又はR1がモルホリニルであり、他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、R1がN−メチル−ピペリジン−4−イル、又はモルホリン−4−イルであり、他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、R1が一、二、又は三のR6で置換されていてもよいシクロアルキルであり、ここで、R6及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、R1がシクロプロピル又はシクロヘキシルであり、他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、R1がシクロプロピルであり、他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、R1が一、二、又は三のR6で置換されていてもよいフェニルであり、ここで、R6及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、R1が未置換のフェニル又は一、二、又は三のR6で置換されたフェニルであり、ここで、各R6が独立してハロ又はアルコキシであり;他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、R1が未置換のフェニル又はフルオロ、クロロ、ブロモ、及びメトキシから選択される一又は二のR6で置換されたフェニルであり、他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、R1がフェニル、2−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、2−クロロ−フェニル、3−クロロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、2−ブロモ−フェニル、3−ブロモ−フェニル、4−ブロモ−フェニル、2,6−ジフルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、2,5−ジクロロフェニル、3,5−ジクロロフェニル、2−メトキシ−フェニル、3−メトキシ−フェニル、又は4−メトキシ−フェニルであり、他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、R1が未置換のフェニルであり、他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、R1が一、二、又は三のR6で置換されたフェニルであり、ここで、各R6は独立してハロアルコキシ、アルキルアミノアルキル、又はジアルキルアミノアルキルであり;他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、R1がトリフルオロメトキシ及びN,N−ジメチルアミノメチルから選択される一又は二のR6で置換されたフェニルであり、他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、R1が4−トリフルオロメトキシフェニル、3−(N,N−ジメチルアミノメチル)−フェニル、又は4−(N,N−ジメチルアミノメチル)−フェニルであり、他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、R1が一又は二のR6で置換されたフェニルであり、ここで、各R6が独立してアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノアルキルアミノであり;他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、R1がアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、イソプロピルアミノ、イソブチルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、モルホリン−4−メチル、4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル、又は3−(N,N−ジメチルアミノ)プロピルアミノから選択される一又は二のR6で置換されたフェニルであり、他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、R1が4−メチルアミノ−フェニル、4−イソプロピルアミノフェニル、4−イソブチルアミノ−フェニル、4−ジメチルアミノ−フェニル、3−ジメチルアミノカルボニル)−フェニル、4−(アミノカルボニル)−フェニル、3−(モルホリン−4−メチル)−フェニル、4−(モルホリン−4−メチル)−フェニル、3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル、又は4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニルであり、他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、n1が0又は1であり;他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、n1が0であり、他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、各R5は、R5が存在する場合、独立してアルキル、アルコキシ、アミノ、ハロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアミノ、又はヘテロシクロアルキルアルキルオキシであり;ここで、各ヘテロシクロアルキルは、単独で又はR5中の他の基の一部として、独立してアルキル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよく;他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、n1が1であり、R5がアルキル、メトキシ、アミノ、ハロ、モルホリニルエチルオキシ、ピロリジニルエチルオキシ、N−メチルピペラジニル、又はN−メチルピペリジニルアミノであり、他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、n1が1であり、R5がハロ、アルキル、又はアミノであり、他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、n1が1であり、R5がブロモ、クロロ、フルオロ、メチル、又はアミノであり、他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、R
50が
であり、ここで、R
4、R
4a、R
5、n1、及び他の全ての基が式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、R
50が
であり、R
4、R
5、及びn1が式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、式Ia
(上式中、R
1、R
2、R
3、R
4、R
4a、R
5、及びn1は式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである)の化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、R4が、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから独立して選択される一又は二の基で置換されていてもよいシクロアルキルであり;n1が0又は1であり;R1、R2、R3、R5、R4a、及び他の全ての基は式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iaの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、n1は0又は1であり;R5は、R5が存在する場合、ハロ又はアルキルであり;R4aは水素であり;R4はシクロプロピルであり;R1、R2、R3、及び他の全ての基が式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iaの化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、R4がシクロアルキルであり;n1が0であり;R4aが水素であり;R2及びR3が、それらが結合するピリミジニルと共に、ハロ及びアルキルから選択される一の基で5位、6位、7位、又は8位が置換されていてもよいキナゾリニルを形成し;R1、R5、及び他の全ての基が式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iaの化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、R4がシクロアルキルであり;n1が0であり;R4aが水素であり;R2及びR3が、それらが結合するピリミジニルと共に、5位、6位、7位、又は8位が置換されていないキナゾリニルを形成し、R1、R5、及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iaの化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、R4が、アルキル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり;R1、R2、R3、R5、R4a、n1、及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iaの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、n1が0又は1であり;R5が、R5が存在する場合、ハロ又はアルキルであり;R4aが水素であり;R4が、アルキルで置換されていてもよいピロリジニルであり;R1、R2、R3、及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iaの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、n1が0であり;R4aが水素であり;R4が4−メチル−ピロリジニルであり;R1、R2、R3、及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iaの化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、R4が、アルキル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり;n1が0であり;R4aが水素であり;R2及びR3が、それらが結合するピリミジニルと共に、ハロ及びアルキルから選択される一の基で5位、6位、7位、又は8位が置換されていてもよいキナゾリニルを形成し;R1及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iaの化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、R4が、アルキル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり;n1が0であり;R4aが水素であり;R2及びR3が、それらが結合するピリミジニルと共に、5位、6位、7位、又は8位が置換されていないキナゾリニルを形成し;R1及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iaの化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、R4が、一のR8で置換され、更に一又は二のR8aで置換されたヘテロアリールであるか、あるいはR4が、R29で置換され、更に一又は二のR9aで置換されたフェニルであり;R1、R2、R3、R5、R4a、n1、及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iaの化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、R4が、一のR8で置換され、更に一又は二のR8aで置換されたヘテロアリールであり;R1、R2、R3、R5、R4a、n1、及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iaの化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、R4が、一のR8で置換され、更に一又は二のR8aで置換されたヘテロアリールであり;n1が0又は1であり;R1、R2、R3、R5、R4a、及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iaの化合物を提供する。他の実施態様では、R4aが水素であり;n1が0であり;R4が、一のR8で置換され、更に一又は二のR8aで置換されたヘテロアリールであり;R8が、アルキル、シクロアルキル、フェニルアルキルオキシアルキル、及びR9b(ここで、R9bは式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである)から独立して選択され;各R8aが独立して水素又はアルキルであり;R1、R2、R3、及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである。他の実施態様では、R4aが水素であり;n1が0であり;R4が、一のR8で置換され、更に一又は二のR8aで置換されたヘテロアリールであり;R8が、アルキル、シクロアルキル、フェニルアルキルオキシアルキル、及びヒドロキシアルキルから独立して選択され;R8aが水素又はメチルであり;R1、R2、R3、及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである。他の実施態様では、R4aが水素であり;n1が0であり;R4が、一のR8で置換され、更に一又は二のR8aで置換された1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニルであり;R8がアルキル、ヒドロキシアルキル、又はフェニルアルキルオキシアルキルであり;R8aが水素又はメチルであり;R1、R2、R3、及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである。他の実施態様では、R4aが水素であり;n1が0であり;R4が、一のR8で置換されていてもよいチアジアゾリルであり、ここで、R8はシクロアルキルであり;R1、R2、R3、及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである。他の実施態様では、R4aが水素であり;n1が0であり;R4が、一のR8で置換されていてもよい2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサアゼピニルであり、ここで、R8はアルキルであり;R1、R2、R3、及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである。他の実施態様では、R4aは水素であり;n1は0であり;R4は、一のR8で置換されていてもよいピラゾリルであり、ここで、R8はアルキル又はシクロアルキルであり;R1、R2、R3、及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである。他の実施態様では、R4aが水素であり;n1が0であり;R4が、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル、2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル、2−(2−ヒドロキシ−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル、2−(2−(フェニルメチルオキシ)エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル、2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル、2,3,3−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル、2−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−5−イル、4−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサアゼピニル、又は3−シクロプロピル−ピラゾール−5−イルであり;R1、R2、R3、及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである。
他の実施態様では、本発明は、R4が、一のR8で置換され、更に一又は二のR8aで置換されたヘテロアリールであり;R2及びR3が、それらが結合するピリミジニルと共に、ハロ及びアルキルから選択される一の基で5位、6位、7位、又は8位が置換されていてもよいキナゾリニルを形成し;R1、R4a、n1、及びR5及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iaの化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、R4が、一のR8で置換され、更に一又は二のR8aで置換されたヘテロアリールであり;R2及びR3が、それらが結合するピリミジニルと共に、5位、6位、7位、又は8位が置換されていないキナゾリニルを形成し;R1、R4a、n1、及びR5及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iaの化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、R2及びR3が、それらが結合するピリミジニルと共に、5位、6位、7位、又は8位が置換されていないキナゾリニルを形成し;R4aが水素であり;n1が0であり;R4が、一のR8で置換され、更に一又は二のR8aで置換されたヘテロアリールであり;R8が、アルキル、シクロアルキル、フェニルアルキルオキシアルキル、及びR9b(ここで、R9bは式Iの化合物について発明の概要で定義された通りである)から選択され;各R8aは独立して水素又はアルキルであり;R1及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iaの化合物を提供する。他の実施態様では、R2及びR3が、それらが結合するピリミジニルと共に、5位、6位、7位、又は8位が置換されていないキナゾリニルを形成し;R4aが水素であり;n1が0であり;R4が、一のR8で置換され、更に一又は二のR8aで置換されたヘテロアリールであり;R8が、アルキル、シクロアルキル、フェニルアルキルオキシアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;各R8aが独立して水素又はアルキルであり;R1及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである。
他の実施態様では、本発明は、式Ib
(上式中、R
1、R
4、R
4a、R
5、及びn1は、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである)の化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、R4が、一のR8で置換され、更に一又は二のR8aで置換されたヘテロアリールであり、又はR4が、R29で置換され、更に一又は二のR9aで置換されたフェニルであり;n1が0又は1であり;R1、R5、R4a、R8、R8a、R29、R9a、及び他の全ての基が、式Ibの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ibの化合物を提供する。他の実施態様では、化合物は、R4が、R29で置換され、更に一又は二のR9aで置換されたフェニルであり;n1が0又は1であり;R5が、R5が存在する場合、ハロ又はアルキルであり;R4aが水素であり;R1、R29、R9a、及び他の全ての基が、式Ibの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ibのものである。
他の実施態様では、本発明は、式Id
(上式中、R
1、R
29、及びR
9aは式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである)の化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、R1が、未置換フェニルであるか又はアルキル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、及びアルコキシカルボニルから選択される一又は二のR6で置換されたフェニルであり;R29及びR9a、及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Idの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、R1が、未置換フェニルであるか又はアルキル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、及びアルコキシカルボニルから選択される一又は二のR6で置換されたフェニルであり;各R9aが独立して水素又はR9cであり;R29がR9bであり;R9c、R9b、及び他の全ての基が、式Idの化合物について発明の概要に定義した通りである式Idの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、R1が未置換フェニルであるか又はアルキル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、及びアルコキシカルボニルから選択される一又は二のR6で置換されたフェニルであり;一のR9aが水素で、他のR9aがアルキルであり、R29がR9bであり;R9b及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Idの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、R1が未置換のフェニルであるか又はアルキル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、及びアルコキシカルボニルから選択される一又は二のR6で置換されたフェニルであり;一のR9aは水素で、他のR9aはメチルであり、R29がR9bであり;R9b及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Idの化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、R1が未置換のフェニルであるか又はアルキル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、及びアルコキシカルボニルから選択される一又は二のR6で置換されたフェニルであり;R29がR9bであり、R9bが、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、アミノアルキルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、−C(O)R14、−NR23C(O)R23a、−C(O)NR12R12a、あるいは一又は二のR11で置換されたアルキルであり;R9a、R14、R23、R23a、R12、R12a、及び他の全ての基が式Iの化合物について定義した通りである式Idの化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、R1が未置換のフェニルであるか又はアルキル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、及びアルコキシカルボニルから選択される一又は二のR6で置換されたフェニルであり;R29がR9bであり、R9bが−NR23C(O)R23a、ジアルキルアミノアルキルオキシ、又は一又は二のR11で置換されたアルキルであり;各R9aは独立して水素又はアルキルであり;R23、R23a、R11、及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Idの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、R1が未置換のフェニルであり;R29がR9bであり、R9bが−NR23C(O)R23a、ジアルキルアミノアルキルオキシ、又は一又は二のR11で置換されたアルキルであり;各R9aが独立して水素又はアルキルであり;R23、R23a、R11、及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Idの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、R1が未置換のフェニルであり;R29がR9bであり、R9bが一又は二のR11で置換されたアルキルであり;各R9aが独立して水素又はアルキルであり;R11及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Idの化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、R1が未置換のフェニルであり;一のR9aが水素であり、他のR9aがメチルであり;R29がR9bであり、R9bが−NR23C(O)R23a、ジアルキルアミノアルキルオキシ、又は一のR11で置換されたアルキルであり、ここで、R11は置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであるか、又はR11は−NR15R15aであり、R23は水素又はアルキルであり、R23aはジアルキルアミノアルキルであり;R15、R15a、及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Idの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、R1が未置換のフェニルであり;一のR9aが水素であり他のR9aがメチルであり;R29がR9bであり、R9bが−NHC(O)R23a(ここで、R23aはジアルキルアミノアルキルである)、ジアルキルアミノアルキルオキシ、又は一のR11で置換されたアルキルであり、ここで、R11が置換されていてもよいヘテロシクロアルキル又は−NR15R15aであり、ここで、R15が水素、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、又はハロアルキルであり、R15aが水素、アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Idの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、R1が未置換のフェニルであり;一のR9aが水素であり、他のR9aがメチルであり;R29がR9bであり、R9bが一のR11で置換されたアルキルであり、ここで、R11は置換されていてもよいヘテロシクロアルキル又は−NR15R15aであり;R15、R15a、及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Idの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、R1が未置換のフェニルであり;一のR9aが水素であり、他のR9aがメチルであり;R29がR9bであり、R9bが一のR11で置換されたアルキルであり、ここで、R11は−NR15R15aであり、R15は水素又はアルキルであり、R15aは水素又はアルキルであり;他の例では、R15がアルキルであり、R15aが水素又はアルキルであり;他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Idの化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、R1がアルキルであるか、又はR1が、一又は二のR6で置換されたフェニルであり、ここで、各R6は、独立してアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロフェニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルオキシアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルは、単独で又はヘテロシクロアルキルアルキルの一部として、アルキル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよく;R29、R9a及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Idの化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、R1がアルキルであるか、又はR1が、一又は二のR6で置換されたフェニルであり、ここで、各R6は独立してアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロフェニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルオキシアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり;R29、R9a及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Idの化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、R1がアルキルであるか又はR1が、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルが環に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルアミノ、及びアルキルオキシアルキルアミノから選択される一のR6で置換されたフェニルであり;各R9aが独立して水素又はR9cであり;R29がR9b又はR9cであり;R9b、R9c、及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Idの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、R1がアルキルであるか、又はR1が、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアルキル(アルキルが環に置換されていてもよい)、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルアミノ、及びアルキルオキシアルキルアミノから選択される一のR6で置換されたフェニルであり;一のR9aが水素であり、他のR9aがアルキルであり;R29がR9b又はR9cであり;R9b、R9c、及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Idの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、R1がアルキルであるか、又はR1が、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアルキル(アルキルが環に置換されていてもよい)、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルアミノ、及びアルキルオキシアルキルアミノから選択される一のR6で置換されたフェニルであり;一のR9aが水素であり、他のR9aがメチルであり;R29がR9cであり、ここで、R9cがアルキルであり;他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Idの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、R1がアルキルであるか、又はR1が、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルが環に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルアミノ、及びアルキルオキシアルキルアミノから選択される一のR6で置換されたフェニルであり;一のR9aが水素であり、他のR9aがメチルであり;R29がメチルであり;他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Idの化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、R8がアルキル、シクロアルキル、フェニルアルキルオキシアルキル、又はR9bであり;R9b及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、R8がアルキル、シクロアルキル、フェニルアルキルオキシアルキル、又はR9bであり、ここで、R9bが、一又は二のR11で置換されたアルキルであり、R11がヒドロキシであり;他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、R8がアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、又はフェニルアルキルオキシアルキルであり;他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、R8がメチル、シクロプロピル、ヒドロキシエチル、2−(フェニルメチルオキシ)−エチルであり;他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、R8がメチルであり;他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、各R8aが独立して水素又はアルキルであり;他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。他の実施態様では、各R8aは独立して水素又はメチルであり;他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである。
他の実施態様では、本発明は、R4が一のR8で置換され、更に一又は二のR8aで置換されたヘテロアリールであり;R8、R8a、及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、R8がアルキル又はシクロアルキルであり、各R8aが独立して水素又はアルキルであり;他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、R4が一のR29で置換され、更に一又は二のR9aで置換されたフェニルであり、ここで、各R9aが独立して水素又はアルキルであり、他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、R4が一のR29で置換され、更に一のR9aで置換されたフェニルであり、ここで、R9aがR9bであり;R29、R9b、及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、R4が一のR29で置換され、更に一のR9aで置換されたフェニルであり;R9aがR9bであり、R9bが、一又は二のR11で置換されたアルキルであり、ここで、R11はヒドロキシであり;R29及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、R4が一のR29で置換され、更に一のR9aで置換されたフェニルであり;R9aがR9cであり;R29、R9c及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、R4が一のR29で置換され、更に一のR9aで置換されたフェニルであり;R9aがR9cであり、R9cがハロ、アルキル、又はニトロであり;R29及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物に関する。
他の実施態様では、R1はアルキル、シクロアルキル、又はヘテロアリールであり、シクロアルキル及びヘテロアリールは独立して一、二、又は三のR6で置換されていてもよく;R4は一のR29で置換され、更に一又は二のR9aで置換されたフェニルであり;R29がR9cであり;各R9aは独立して水素又はR9cであり;R6、R9c、及び他の全ての基が式Iの化合物について発明の概要において定義された通りである。
他の実施態様では、本発明は、式Ic
(上式中、R
1、n1、R
5、R
29、及びR
9aは、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである)の化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、R1がアルキルであり;n1が0又は1であり;R5が、R5が存在する場合、ハロ、アミノ、又はアルキルであり;各R9aは独立して水素又はR9cであり;R29、R9c及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Icの化合物に関する。他の実施態様では、R1がアルキル;n1が0又は1であり;R5が、R5が存在する場合、クロロ、フルオロ、アミノ、又はメチルであり;各R9aは独立して水素又はR9cであり;R29、R9c及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである。他の実施態様では、R1がアルキルであり;n1が0又は1であり;R5が、R5が存在する場合、クロロ、フルオロ、アミノ、又はメチルであり;各R9aは独立して水素又はR9cであり;R29、及びR9cは、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである。
他の実施態様では、本発明は、R1がアルキルであり;n1が0であり;R29がR9bであり、R9bが−NR23C(O)R23a、ジアルキルアミノアルキルオキシ、又は一又は二のR11で置換されたアルキルであり;各R9aは独立して水素又はアルキルであり;R11、R23、R23a、及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Icの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、R1がアルキルであり;n1が0であり;R29がR9bであり、ここで、R9bが−NR23C(O)R23a、ジアルキルアミノアルキルオキシ、又は一又は二のR11で置換されたアルキルであり;各R9aは独立して水素又はアルキルであり;各R11は、−NR15R15a及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから独立して選択され;R23は水素又はアルキルであり;R23aはジアルキルアミノアルキルであり;R15、R15a、及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Icの化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、R1がメチル、エチル、又はイソプロピルであり;n1が0であり;R29がR9bであり、ここで、R9bは−NR23C(O)R23a、ジアルキルアミノアルキルオキシ、又は一又は二のR11で置換されたアルキルであり;各R9aは独立して水素又はアルキルであり;R11、R23、R23a、及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Icの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、R1がメチル、エチル、又はイソプロピルであり;n1が0であり;R29がR9bであり、ここで、R9bが−NR23C(O)R23a、ジアルキルアミノアルキルオキシ、又は一又は二のR11で置換されたアルキであり;各R9aは独立して水素又はアルキルであり;各R11は独立してモルホリニル又は−NR15R15aであり、ここで、R15は水素又はアルキルであり、R15aは水素、アルキル、又は置換されていてもよいフェニルアルキルであり;R23は水素であり;R23aはジアルキルアミノアルキルであり;他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Icの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、R1がメチル、エチル、又はイソプロピルであり;n1が0であり;R29がR9bであり、ここで、R9bは一又は二のR11で置換されたアルキルであり;各R9aは独立して水素又はアルキルであり;各R11は独立してモルホリニル又は−NR15R15aであり、ここで、R15は水素又はメチルであり、R15aは水素、メチル、又はフェニルメチルであり;他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Icの化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、R1がアルキルであり;n1が0であり;R29がR9cであり、ここで、R9cがアルキルであり;各R9aが独立して水素又はR9cであり、ここで、R9cがアルキルであり;他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Icの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、R1がアルキルであり;n1が0であり;R29がメチルであり;一のR9aがメチルであり、他のR9aが水素であり;他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Icの化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、R1がメチル、エチル、又はイソプロピルであり;n1が0であり;R29がR9cであり、R9cがアルキルであり;各R9aは独立して水素又はR9cであり、ここで、R9cはアルキルであり;他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Icの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、R1がメチル、エチル、又はイソプロピルであり;n1が0であり;R29がメチルであり;一のR9aが水素であり、他のR9aがメチルであり;他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Icの化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、R1が一又は二のR6で置換されていてもよいヘテロアリールであり;n1が0又は1であり;R5が、R5が存在する場合、ハロ、アミノ、又はアルキルであり;各R9aは独立して水素又はR9cであり;R6、R29、R9c、及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Icの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、R1が一又は二のR6で置換されていてもよいヘテロアリールであり;n1が0又は1であり、R5が、R5が存在する場合、クロロ、フルオロ、アミノ、又はメチルであり;各R9aは独立して水素又はR9cであり;R6、R29、R9c及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Icの化合物に関する。他の実施態様では、R1が、一又は二のR6で置換されていてもよいヘテロアリールであり;n1が0であり;各R9aは独立して水素又はR9cであり;R6、R29、R9c及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである。
他の実施態様では、本発明は、R1が、一又は二のR6で置換されていてもよいヘテロアリールであり;n1が0であり;R29がR9bであり、ここで、R9bが−NR23C(O)R23a、ジアルキルアミノアルキルオキシ、又は一又は二のR11で置換されたアルキルであり;各R9aが独立して水素又はアルキルであり;R6、R11、R23、R23a、及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Icの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、R1が、一又は二のR6で置換されていてもよいヘテロアリールであり;n1が0であり;R29がR9bであり、ここで、R9bが−NR23C(O)R23a、ジアルキルアミノアルキルオキシ、又は一又は二のR11で置換されたアルキルであり;各R11が、−NR15R15a及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから独立して選択され;R23が水素又はアルキルであり;R23aがジアルキルアミノアルキルであり;各R9aが独立して水素又はアルキルであり;R6、R15、R15a及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Icの化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、R1がピロリル、チエニル、ピリジンyl、ピラゾリル、フラニル、又はオキサゾリルであり、その各々が一又は二のR6で置換されていてもよく、ここで、R6はアルキルであり;n1は0であり;R29はR9bであり、ここで、R9bは−NR23C(O)R23a、ジアルキルアミノアルキルオキシ、又は一又は二のR11で置換されたアルキルであり;各R9aは独立して水素又はアルキルであり;R11及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Icの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、R1がピロリル、チエニル、ピリジンyl、ピラゾリル、フラニル、又はオキサゾリルであり、その各々が一又は二のR6で置換されていてもよく、ここで、R6はアルキルであり;n1は0であり;R29はR9bであり、ここで、R9bは−NR23C(O)R23a、ジアルキルアミノアルキルオキシ、又は一又は二のR11で置換されたアルキルであり;各R9aは独立して水素又はアルキルであり;各R11は−NR15R15aであり、ここで、R15は水素又はアルキルであり、R15aは水素又はアルキルであり;R23は水素又はアルキルであり;R23aはジアルキルアミノアルキルであり;他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Icの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、R1がピロリル、チエニル、ピリジニル、ピラゾリル、フラニル、又はオキサゾリルであり、その各々が一又は二のR6で置換されていてもよく、ここでR6はアルキルであり;n1は0であり;R29はR9bであり、ここで、R9bは−NHC(O)R23a、ジアルキルアミノアルキルオキシ、又は一又は二のR11で置換されたアルキルであり;各R9aは独立して水素又はアルキルであり;各R11は−NR15R15aであり、ここで、R15は水素又はメチルであり、R15aは水素又はメチルであり;R23aはジアルキルアミノアルキルであり;他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Icの化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、R1が、一又は二のR6で置換されていてもよいヘテロアリールであり;n1が0であり;R29がR9cであり、ここで、R9cはアルキルであり;各R9aは独立して水素又はR9cであり、ここで、R9cはアルキルであり;R6及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Icの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、R1が、一又は二のR6で置換されていてもよいヘテロアリールであり;n1が0であり;R29がメチルであり;一のR9aがメチルであり、他のR9aが水素であり;他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Icの化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、R1がピロリル、チエニル、ピリジニル、ピラゾリル、フラニル、又はオキサゾリルであり、その各々が、一又は二のR6で置換されていてもよく、ここで、R6はアルキルであり;n1は0であり;R29はR9cであり、ここで、R9cはアルキルであり;各R9aは独立して水素又はR9cであり、ここで、R9cはアルキルであり;他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Icの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、R1がピロリル、チエニル、ピリジニル、ピラゾリル、フラニル、又はオキサゾリルであり、その各々が一又は二のR6で置換されていてもよく、ここで、R6がアルキルであり;n1が0であり;R29がメチルであり;一のR9aが水素であり、他のR9aがメチルであり;他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Icの化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、R1がシクロアルキルであり;n1が0又は1であり;R5が、R5が存在する場合、ハロ、アミノ、又はアルキルであり;各R9aが独立して水素又はR9cであり;R29、R9c、及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Icの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、R1がシクロアルキルであり;n1が0又は1であり;R5が、R5が存在する場合、クロロ、フルオロ、アミノ、又はメチルであり;各R9aが独立して水素又はR9cであり;R29、R9c、及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Icの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、R1がシクロアルキルであり;n1が0であり;各R9aが独立して水素又はR9cであり;R29、R9c、及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Icの化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、R1がシクロアルキルであり;n1が0であり;R29がR9bであり、ここで、R9bが−NR23C(O)R23a、ジアルキルアミノアルキルオキシ、又は一又は二のR11で置換されたアルキルであり;各R9aが独立して水素又はアルキルであり;R11、R23、R23a、及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Icの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、R1がシクロアルキルであり;n1が0であり;R29がR9bであり、ここで、R9bが−NR23C(O)R23a、ジアルキルアミノアルキルオキシ、又は一又は二のR11で置換されたアルキルであり;各R9aは独立して水素又はアルキルであり;各R11は−NR15R15a及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから独立して選択され;R23は水素又はアルキルであり;R23aはジアルキルアミノアルキルであり;R15、R15a、及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Icの化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、R1がシクロプロピル又はシクロヘキシルであり;n1が0であり;R29がR9bであり、ここで、R9bが−NR23C(O)R23a、ジアルキルアミノアルキルオキシ、又は一又は二のR11で置換されたアルキルであり;各R9aが独立して水素又はアルキルであり;R11、R23、R23a、及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Icの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、R1がシクロプロピル又はシクロヘキシルであり;n1が0であり;R29がR9bであり、ここで、R9bが−NR23C(O)R23a、ジアルキルアミノアルキルオキシ、又は一又は二のR11で置換されたアルキルであり;各R9aは独立して水素又はアルキルであり;各R11は置換されていてもよいヘテロシクロアルキル又は−NR15R15aであり、ここで、R15は水素又はアルキルであり、R15aは水素又はアルキルであり;R23は水素又はアルキルであり;R23aはジアルキルアミノアルキルであり;他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Icの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、R1がシクロプロピル又はシクロヘキシルであり;n1が0であり;R29がR9bであり、R9bがモルホリニルであり、又はR9bが一のR11で置換されたアルキルであり、ここで、R11は−NR15R15aであり、R15は水素又はメチルであり、R15aは水素又はメチルであり;他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Icの化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、R1がシクロアルキルであり;n1が0であり;R29がR9cであり、ここで、R9cがアルキルであり;各R9aが独立して水素又はR9cであり、ここで、R9cはアルキルであり;他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Icの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、R1がシクロアルキルであり;n1が0であり;R29がメチルであり;一のR9aがメチルであり、他のR9aが水素であり;他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Icの化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、R1がシクロプロピル又はシクロヘキシルであり;n1が0であり;R29がR9cであり、ここで、R9cがアルキルであり;各R9aが独立して水素又はR9cであり、ここで、R9cがアルキルであり;他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Icの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、R1がシクロプロピル又はシクロヘキシルであり;n1が0であり;R29がメチルであり;一のR9aが水素であり、他のR9aがメチルであり;他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Icの化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、式Ie
(上式中、R
6は、R
6が存在する場合、独立してアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアルキル(アルキル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよい)、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノアルキルアミノであり;R
29がR
9cであり、ここで、R
9cはアルキルであり;R
9aは水素又はR
9cであり、ここで、R
9cはアルキルであり;n1、R
5、及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである)の化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、一のR
9aが水素であり、R
29及び他のR
9aが独立してR
9cである式If:
(上式中、R
1、n1、R
5、R
9c、及び他の全ての基は、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである)の化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、R1がアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルが、一又は二のR6で置換されていてもよく;n1が0又は1であり;R5が、R5が存在する場合、ハロ、アルキル、又はアミノであり;一のR9cが水素、ハロ、又はアルキルであり、他のR9cがアミノ、ハロ、アルキル、ニトロ、又はシアノであり;R6及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ifの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、R1がアルキル又はヘテロアリールであり;n1が0であり;一のR9cが水素又はメチルであり、他のR9cがフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、アミノ、ニトロ、又はシアノであり;他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ifの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、R1がアルキル又はヘテロアリールであり;n1が0であり;各R9cがメチルであり;他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ifの化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、R1が、一又は二のR6で置換されたフェニルであり、ここで、R6は、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロフェニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルオキシアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルから選択され;n1が0又は1であり;R5が、R5が存在する場合、ハロ、アルキル、又はアミノであり;一のR9cが水素、ハロ、又はアルキルであり、他のR9cがアミノ、ハロ、アルキル、ニトロ、又はシアノであり;他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ifの化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、R1が、一又は二のR6で置換されたフェニルであり、ここで、R6は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロフェニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルオキシアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択され;n1が0であり;一のR9cが水素又はメチルであり、他のR9cがフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、アミノ、ニトロ、又はシアノであり;他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ifの化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、R1が、一又は二のR6で置換されたフェニルであり、ここで、R6は、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノカルボニル、モルホリニルメチル、ジメチルアミノメチル、メチルアミノ、イソブチルアミノ、イソプロピルアミノ、及び3−(エチルオキシ)プロピルアミノから選択され;n1が0であり;各R9cがメチルである式Ifの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、R1が、一又は二のR6で置換されたフェニルであり、ここで、R6はジメチルアミノ、ジメチルアミノカルボニル、モルホリニルメチル、ジメチルアミノメチル、メチルアミノ、イソブチルアミノ、イソプロピルアミノ、及び3−(エチルオキシ)プロピルアミノから選択され;n1は0であり;各R9cはメチルである式Ifの化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、式Ie又はIg
(上式中、n1は0又は1であり;各R
5は、R
5が存在する場合、独立してハロ又はアルキルであり;他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである)の化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、n1が0であり;各R9aが独立して水素又はアルキルであり;R29がR9bであり、ここで、R9b及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Igの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、n1が0であり;各R9aが独立して水素又はアルキルであり;R29がR9bであり;R9bが置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、−C(O)NR12R12a、−S(O)2NR13R13a、−C(O)R14、置換されていてもよいヘテロアリール、又は−NR23C(O)R23a、又は一のR11で置換されたアルキルであり;R12、R12a、R13、R13a、R14、R23、R23a、R11、及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Igの化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、n1が0であり;各R9aが独立して水素又はアルキルであり;R29がR9bであり、ここで、R9b及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ieの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、n1が0であり;各R9aが独立して水素又はアルキルであり;R29がR9bであり;R9bが置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、−C(O)NR12R12a、−S(O)2NR13R13a、−C(O)R14、置換されていてもよいヘテロアリール、又は−NR23C(O)R23a、又は一のR11で置換されたアルキルであり;R12、R12a、R13、R13a、R14、R23、R23a、R11、及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ieの化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、n1が0であり;各R9aが独立して水素又はアルキルであり;R29がR9bであり、ここで、R9bが、一又は二のR11で置換されたアルキルであり;R11及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ieの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、n1が0であり;各R9aが独立して水素又はアルキルであり;R29がR9bであり、ここで、R9bが一又は二のR11で置換されたアルキルであり;各R11が独立してヒドロキシ、−NR15R15a(ここで、R15は水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、又はヒドロキシアルキルであり、R15aは水素、アルキル、ハロアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、又はフェニルメチルである)、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、又は置換されていてもよいヘテロアリールであり;他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ieの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、n1が0であり;各R9aが独立して水素又はアルキルであり;R29がR9bであり、ここで、R9bが、一のR11で置換されたメチル又はエチルであり、ここで、R11がヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、ジ−(ハロアルキル)−アミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ジ−(ヒドロキシアルキル)−アミノ、カルボキシアルキルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、N−アルキル−N−ヒドロキシアルキルアミノ、N−アルキル−N−ハロアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、ジ−(アルコキシアルキル)−アミノ、ヘテロシクロアルキル、アルキルで置換されたヘテロシクロアルキル、アルキルで置換されたヘテロシクロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルで置換されたヘテロシクロアルキル、フェニルカルボニルで置換されたヘテロシクロアルキル、アルコキシアルキルカルボニルで置換されたヘテロシクロアルキル、N−シクロアルキルアミノ、N−アルキル−N−シクロアルキルアミノ、N−フェニルメチルアミノ、N−アルキル−N−フェニルメチルアミノ、N−(1−フェニル−エチル)−アミノ、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル、又は1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イルである式Ieの化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、n1が0であり;各R9aが独立して水素又はアルキルであり;R29がR9bであり、ここで、R9bがヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、n−プロピルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、イソ−ブチルアミノメチル、sec−ブチルアミノメチル、tert−ブチルアミノメチル、3−メチルブタン−2−アミノメチル、2,4,4−トリメチルペンタン−2−アミノメチル、4−メチルペンタン−2−アミノメチル、ジメチルアミノメチル、1−(ジメチルアミノ)−エチル、N,N−ジエチルアミノメチル、ジ−イソプロピルアミノメチル、N−メチル−N−エチルアミノメチル、N−メチル−N−イソプロピルアミノメチル、N−エチル−N−イソプロピルアミノメチル、1−[N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−N−エチル−アミノ]−エチル、N−エチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−アミノメチル、1−(ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ)−エチル、N−(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル、N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミノメチル、N,N−ジ−(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル、N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル、N−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アミノメチル、N−(2−ヒドロキシエチル)−N−エチル−アミノメチル、N−(2−メトキシ−エチル)−アミノメチル、N−ジ−(2−メトキシ−エチル)−アミノメチル、N−メチル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル、カルボキシメチルアミノメチル、アミノカルボニルメチルアミノメチル、3−カルボキシ−アゼチジニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、1−(モルホリニル)−エチル、ピペラジニルメチル、4−(メチルカルボニル)−ピペラジニルメチル、4−(イソブチルカルボニル)−ピペラジニルメチル、4−(シクロプロピルカルボニル)−ピペラジニルメチル、4−(シクロペンチルカルボニル)−ピペラジニルメチル、4−(フェニルカルボニル)−ピペラジニルメチル、4−(メトキシメチルカルボニル)−ピペラジニルメチル、ピペリジニルメチル、2,6−ジメチルピペリジニルメチル、2,2,6,6−テトラメチルピペリジニルメチル、4−メチル−ピペラジニルメチル、ホモピペリジニルメチル、7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イルメチル、N−シクロプロピルアミノメチル、N−メチル−N−シクロヘキシルアミノメチル、N−フェニルメチルアミノメチル、N−(1−フェニル−エチル)−アミノメチル、N−メチル−N−フェニルメチルアミノメチル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル、又は1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イルメチルである式Ieの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、n1が0であり;各R9aが独立して水素又はアルキルであり;R29がR9bであり、ここで、R9bがヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、イソ−ブチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、N−メチル−N−エチル−アミノメチル、N−メチル−N−イソプロピル−アミノメチル、ジエチルアミノメチル、N−シクロプロピルアミノメチル、N−メチル−N−フェニルメチルアミノメチル、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、又はモルホリニルメチルである式Ieの化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、n1が0であり;各R9aが独立して水素又はアルキルであり;R29がR9bであり、ここで、R9bが置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである式Ieの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、n1が0であり;各R9aが独立して水素又はアルキルであり;R29がR9bであり、ここで、R9bがモルホリニル、ピペラジニル、又は4−メチル−ピペラジニルである式Ieの化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、n1が0であり;各R9aが独立して水素又はアルキルであり;R29がR9bであり、ここで、R9bがジアルキルアミノアルキルオキシである式Ieの化合物に関する。他の実施態様では、R9bは2−(ジメチルアミノ)−エチルオキシである。
他の実施態様では、本発明は、n1が0であり;各R9aが独立して水素又はアルキルであり;R29がR9bであり、ここで、R9bがヘテロシクロアルキルアルキルオキシである式Ieの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、n1が0であり;各R9aが独立して水素又はアルキルであり;R29がR9bであり、ここで、R9bが2−(モルホリニル)−エチルオキシ又は3−(モルホリニル)プロピルオキシである式Ieの化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、n1が0であり;各R9aが独立して水素又はアルキルであり;R29がR9bであり、R9bが−C(O)NR12R12aであり、ここで、R12が水素又はアルキルであり、R12aが水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、又は置換されていてもよいヘテロアリールである式Ieの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、n1が0であり;各R9aが独立して水素又はアルキルであり;R29がR9bであり、R9bが−C(O)NR12R12aであり、ここで、R12が水素又はアルキルであり、R12aが水素、アルキル、ジアルキルアミノアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、又はヒドロキシアルキルである式Ieの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、n1が0であり;各R9aが独立して水素又はアルキルであり;R29がR9bであり、ここで、R9bがアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、2−(ジメチルアミノ)−エチルアミノカルボニル、3−(ジメチルアミノ)プロピルアミノカルボニル、3−(モルホリニル)プロピルアミノカルボニル、8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルアミノカルボニル、(2−モルホリン−4−イル−1,1−ジメチル−エチル)−アミノカルボニル、2−ヒドロキシエチルアミノカルボニル、又は1,2,3,4−テトラゾール−5−イルアミノカルボニルである式Ieの化合物に関する。他の実施態様では、R9bは、ジメチルアミノカルボニル、2−(ジメチルアミノ)−エチルアミノカルボニル、3−(ジメチルアミノ)プロピルアミノカルボニル、2−(モルホリニル)−エチルアミノカルボニル、又は3−(モルホリニル)プロピルアミノカルボニルである。
他の実施態様では、本発明は、n1が0であり;各R9aが独立して水素又はアルキルであり;R29がR9bであり、ここで、R9bが−C(O)NR12R12aであり、R12及びR12aが、それらが結合する窒素と共に、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、及び置換されていてもよいフェニルアルキルから独立して選択される一、二、又は三の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成する式Ieの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、n1が0であり;各R9aが独立して水素又はアルキルであり;R29がR9bであり、ここで、R9bが−C(O)NR12R12aであり、R12及びR12aが、それらが結合する窒素と共に、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、又はフェニルアルキル(ここで、フェニル環はハロで置換されていてもよい)で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成する式Ieの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、n1が0であり;各R9aが独立して水素又はアルキルであり;R29がR9bであり、R9bが−C(O)NR12R12aであり、R12及びR12aが、それらが結合する窒素と共に、ピペラジニル、4−メチルピペラジニル、4−エチルピペラジニル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジニル、4−(シクロプロピルメチル)−ピペラジニル、4−(1−メチル−イミダゾール−2−イルメチル)−ピペラジニル、4−(フラン−2−イルメチル)−ピペラジニル、4−(フラン−3−イル)−ピペラジニル、4−(フェニルメチル)−ピペラジニル、4−(4−フルオロ−フェニルメチル)−ピペラジニル、4−(ピリジン−2−イルメチル)−ピペラジニル、4−(ピリジン−3−イルメチル)−ピペラジニル、4−(ピリジン−4−イルメチル)−ピペラジニル、(R)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル、又は(S)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン2−イルを形成する式Ieの化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、n1が0であり;各R9aが独立して水素又はアルキルであり;R29がR9bであり、ここで、R9bが−S(O)2NR13R13aであり;R13及びR13aが式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ieの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、n1が0であり;各R9aが独立して水素又はアルキルであり;R29がR9bであり、ここで、R9bが−S(O)2NR13R13aであり;R13が水素又はアルキルであり;R13aが水素、アルキル、又はジアルキルアミノアルキルである式Ieの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、n1が0であり;各R9aが独立して水素又はアルキルであり;R29がR9bであり、ここで、R9bが2−(ジメチルアミノ)−エチルアミノスルホニルである式Ieの化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、n1が0であり;各R9aが独立して水素又はアルキルであり;R29がR9bであり、ここで、R9bが−C(O)R14であり、R14が式Iの化合物について発明の概要で定義した通りである式Ieの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、n1が0であり;各R9aが独立して水素又はアルキルであり;R29がR9bであり、R9bが−C(O)R14であり、R14が置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル又は置換されていてもよいヘテロアリールアルキルである式Ieの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、n1が0であり;各R9aが独立して水素又はアルキルであり;R29がR9bであり、ここで、R9bがモルホリニルメチルカルボニル、イミダゾリルメチル、又は2−メチルイミダゾリルメチルである式Ieの化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、n1が0であり;各R9aが独立して水素又はアルキルであり;R29がR9bであり、ここで、R9bがアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールである式Ieの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、n1が0であり;各R9aが独立して水素又はアルキルであり;R29がR9bであり、ここで、R9bがピラゾール−1−イル、ピラゾール−2−イル、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル、ピラゾール−5−イル、1,2,3,4−テトラゾール−5−イル、1,2,4−トリアゾール−5−イル、1−メチル−1,2,4,5−テトラゾール−3−イル、1−メチル−1,3,4,5−テトラゾール−2−イル、イミダゾール−1−イル、又はイミダゾール−2−イルである式Ieの化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、n1が0であり;各R9aが独立して水素又はアルキルであり;R29がR9bであり、ここで、R9bが−NR23C(O)R23aであり、R23及びR23aが式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ieの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、n1が0であり;各R9aが独立して水素又はアルキルであり;R29がR9bであり、ここで、R9bが−NR23C(O)R23aであり、ここで、R23が水素又はアルキルであり、R23aがアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルである式Ieの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、n1が0であり;各R9aが独立して水素又はアルキルであり;R29がR9bであり、ここで、R9bが1−アミノ−1−メチル−エチルカルボニルアミノ、ジエチルアミノメチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノメチルカルボニルアミノ、又はモルホリン−4−イルメチルカルボニルアミノである式Ieの化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、一のR9aが水素又はアルキルであり;他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、各R9bが、独立して一のR11で置換されたアルキル;置換されていてもよいヘテロシクロアルキル;ジアルキルアミノアルキルオキシ;ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ;−C(O)NR12R12a;−S(O)2NR13R13a;−C(O)R14;置換されていてもよいヘテロアリール;又は−NR23C(O)R23aであり;他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、R9bが、一又は二のR11で置換されたアルキルであり;R11及び他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、R9bが、一又は二のR11で置換されたアルキルであり、各R11が独立してヒドロキシ、−NR15R15a(ここで、R15は水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、又はヒドロキシアルキルであり、R15aは水素、アルキル、ハロアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、又はフェニルメチルである)、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、又は置換されていてもよいヘテロアリールであり;他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、R9bが、一のR11で置換されたメチル又はエチルであり、R11がヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、ジ−(ハロアルキル)−アミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ジ−(ヒドロキシアルキル)−アミノ、カルボキシアルキルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、N−アルキル−N−ヒドロキシアルキルアミノ、N−アルキル−N−ハロアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、ジ−(アルコキシアルキル)−アミノ、ヘテロシクロアルキル、アルキルで置換されたヘテロシクロアルキル、アルキルで置換されたヘテロシクロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルで置換されたヘテロシクロアルキル、フェニルカルボニルで置換されたヘテロシクロアルキル、アルコキシアルキルカルボニルで置換されたヘテロシクロアルキル、N−シクロアルキルアミノ、N−アルキル−N−シクロアルキルアミノ、N−フェニルメチルアミノ、N−アルキル−N−フェニルメチルアミノ、N−(1−フェニル−エチル)−アミノ、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル、又は1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イルであり;他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、R9bがヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、n−プロピルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、イソ−ブチルアミノメチル、sec−ブチルアミノメチル、tert−ブチルアミノメチル、3−メチルブタン−2−アミノメチル、2,4,4−トリメチルペンタン−2−アミノメチル、4−メチルペンタン−2−アミノメチル、ジメチルアミノメチル、1−(ジメチルアミノ)−エチル、N,N−ジエチルアミノメチル、ジ−イソプロピルアミノメチル、N−メチル−N−エチルアミノメチル、N−メチル−N−イソプロピルアミノメチル、N−エチル−N−イソプロピルアミノメチル、1−[N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−N−エチル−アミノ]−エチル、N−エチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−アミノメチル、1−(ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ)−エチル、N−(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル、N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミノメチル、N,N−ジ−(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル、N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル、N−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−アミノメチル、N−(2−ヒドロキシエチル)−N−エチル−アミノメチル、N−(2−メトキシ−エチル)−アミノメチル、N−ジ−(2−メトキシ−エチル)−アミノメチル、N−メチル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノメチル、カルボキシメチルアミノメチル、アミノカルボニルメチルアミノメチル、3−カルボキシ−アゼチジニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、1−(モルホリニル)−エチル、ピペラジニルメチル、4−(メチルカルボニル)−ピペラジニルメチル、4−(イソブチルカルボニル)−ピペラジニルメチル、4−(シクロプロピルカルボニル)−ピペラジニルメチル、4−(シクロペンチルカルボニル)−ピペラジニルメチル、4−(フェニルカルボニル)−ピペラジニルメチル、4−(メトキシメチルカルボニル)−ピペラジニルメチル、ピペリジニルメチル、2,6−ジメチルピペリジニルメチル、2,2,6,6−テトラメチルピペリジニルメチル、4−メチル−ピペラジニルメチル、ホモピペリジニルメチル、7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イルメチル、N−シクロプロピルアミノメチル、N−メチル−N−シクロヘキシルアミノメチル、N−フェニルメチルアミノメチル、N−(1−フェニル−エチル)−アミノメチル、N−メチル−N−フェニルメチルアミノメチル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルメチル、又は1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イルメチルであり;他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、R9bがヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、イソ−ブチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、N−メチル−N−エチル−アミノメチル、N−メチル−N−イソプロピル−アミノメチル、ジエチルアミノメチル、N−シクロプロピルアミノメチル、N−メチル−N−フェニルメチルアミノメチル、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、又はモルホリニルメチルであり;他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、R9bが置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり;他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、R9bがモルホリニル、ピペラジニル、又は4−メチル−ピペラジニルであり;他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、R9bがジアルキルアミノアルキルオキシであり;他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、R9bが2−(ジメチルアミノ)−エチルオキシであり;他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、R9bがヘテロシクロアルキルアルキロオキシであり;他の全ての基が式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、R9bが2−(モルホリニル)−エチルオキシ又は3−(モルホリニル)−プロピルオキシであり;他の全ての基が式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、R9bが−C(O)NR12R12aであり、ここで、R12が水素又はアルキルであり、R12aが水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、又は置換されていてもよいヘテロアリールであり;他の全ての基が式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、R9bが−C(O)NR12R12aであり、R12が水素又はアルキルであり、R12aが水素、アルキル、ジアルキルアミノアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;他の全ての基が式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、R9bがアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、2−(ジメチルアミノ)−エチルアミノカルボニル、3−(ジメチルアミノ)−プロピルアミノカルボニル、3−(モルホリニル)−プロピルアミノカルボニル、8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルアミノカルボニル、(2−モルホリン−4−イル−1,1−ジメチル−エチル)−アミノカルボニル、2−ヒドロキシエチルアミノカルボニル、又は1,2,3,4−テトラゾール−5−イルアミノカルボニルを表し;他の全ての基が式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物に関する。他の実施態様では、R9bは、ジメチルアミノカルボニル、2−(ジメチルアミノ)−エチルアミノカルボニル、3−(ジメチルアミノ)−プロピルアミノカルボニル、2−(モルホリニル)−エチルアミノカルボニル、又は3−(モルホリニル)−プロピルアミノカルボニルであり;他の全ての基が式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである。
他の実施態様では、本発明は、R9bが−C(O)NR12R12aであり、R12及びR12aが、それらが結合する窒素と共に、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、及び置換されていてもよいフェニルアルキルから独立して選択される一、二、又は三の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成し;他の全ての基が式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、R9bが−C(O)NR12R12aであり、R12及びR12aが、それらが結合する窒素と共に、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、又はフェニルアルキル(ここで、フェニル環はハロで置換されていてもよい)で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成し;他の全ての基が式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、R9bが−C(O)NR12R12aであり、R12及びR12aが、それらが結合する窒素と共に、ピペラジニル、4−メチルピペラジニル、4−エチルピペラジニル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジニル、4−(シクロプロピルメチル)−ピペラジニル、4−(1−メチル−イミダゾール−2−イルメチル)−ピペラジニル、4−(フラン−2−イルメチル)−ピペラジニル、4−(フラン−3−イル)−ピペラジニル、4−(フェニルメチル)−ピペラジニル、4−(4−フルオロ−フェニルメチル)−ピペラジニル、4−(ピリジン−2−イルメチル)−ピペラジニル、4−(ピリジン−3−イルメチル)−ピペラジニル、4−(ピリジン−4−イルメチル)−ピペラジニル、(R)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル、又は(S)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イルを形成し;他の全ての基が式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、R9bが−S(O)2NR13R13aであり;R13、R13a、及び他の全ての基が式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、R9bが−S(O)2NR13R13aであり、ここで、R13が水素又はアルキルであり、R13aが水素、アルキル、又はジアルキルアミノアルキルであり;他の全ての基が式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、R9bが2−(ジメチルアミノ)−エチルアミノスルホニルであり;他の全ての基が式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、R9bが−C(O)R14であり、R14及び他の全ての基が式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、R9bが−C(O)R14であり、R14が置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル又は置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり;他の全ての基が式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、R9bがモルホリニルメチルカルボニル、イミダゾリルメチル、又は2−メチルイミダゾリルメチルであり;他の全ての基が式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、R9bがアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールであり;他の全ての基が式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、R9bがピラゾール−1−イル、ピラゾール−2−イル、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル、ピラゾール−5−イル、1,2,3,4−テトラゾール−5−イル、1,2,4−トリアゾール−5−イル、1−メチル−1,2,4,5−テトラゾール−3−イル、1−メチル−1,3,4,5−テトラゾール−2−イル、イミダゾール−1−イル、又はイミダゾール−2−イルであり;他の全ての基が式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、R9bが−NR23C(O)R23aであり、R23、R23a、及び他の全ての基が式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、R9bが−NR23C(O)R23aであり;R23が水素又はアルキルであり;R23aがアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり;他の全ての基が式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、R9bが1−アミノ−1−メチル−エチルカルボニルアミノ、ジエチルアミノメチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノメチルカルボニルアミノ、又はモルホリン−4−イルメチルカルボニルアミノであり;他の全ての基が式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、R4が、一のR29で置換され、更に一又は二のR9aで置換されたフェニルであり;各R9aが独立して水素又はアルキルであり;R29がR9bであり、ここで、R9bが一又は二のR11で置換されたアルキルであり;R11及び他の全ての基が式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、R4が、一のR29で置換され、更に一又は二のR9aで置換されたフェニルであり;各R9aが独立して水素又はアルキルであり;R29がR9bであり、ここで、R9bが置換されていてもよいヘテロシクロアルキルでり;他の全ての基が式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、R4が、一のR29で置換され、更に一又は二のR9aで置換されたフェニルであり;各R9aが独立して水素又はアルキルであり;R29がR9bであり、ここで、R9bがジアルキルアミノアルキルオキシであり;他の全ての基が式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、R4が、一のR29で置換され、更に一又は二のR9aで置換されたフェニルであり;各R9aが独立して水素又はアルキルであり;R29がR9bであり、ここで、R9bがヘテロシクロアルキルアルキロオキシであり;他の全ての基が式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、R4が、一のR29で置換され、更に一又は二のR9aで置換されたフェニルであり;各R9aが独立して水素又はアルキルであり;R29がR9bであり、ここで、R9bが−C(O)NR12R12aであり;R12、R12a、及び他の全ての基が式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、R4が、一のR29で置換され、更に一又は二のR9aで置換されたフェニルであり;各R9aが独立して水素又はアルキルであり;R29がR9bであり、ここで、R9bが−S(O)2NR13R13aであり;R13、R13a、及び他の全ての基が式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、R4が、一のR29で置換され、更に一又は二のR9aで置換されたフェニルであり;各R9aが独立して水素又はアルキルであり;R29がR9bであり、ここで、R9bが−C(O)R14であり;R14及び他の全ての基が式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、R4が、一のR29で置換され、更に一又は二のR9aで置換されたフェニルであり;各R9aが独立して水素又はアルキルであり;R29がR9bであり、ここで、R9bが置換されていてもよいヘテロアリールであり;他の全ての基が式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、R4が、一のR29で置換され、更に一又は二のR9aで置換されたフェニルであり;各R9aが独立して水素又はアルキルであり;R29がR9bであり、ここで、R9bが−NR23C(O)R23aであり;R23、R23a、及び他の全ての基が式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、式II
(上式中、n1は0又は1であり;R
5は、R
5が存在する場合、ハロ又はアルキルであり;一のR
9cはアルキルであり、他のR
9cは水素又はアルキルであり;R
1がアルキルであり、R
1がヘテロアリールであり、又はR
1が、トリフルオロメトキシ、メチルアミノ、イソプロピルアミノ、イソブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルメチル、4−メチルピペラジニルメチル、又はジメチルアミノメチルで置換されたフェニルである)の化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、n1は0又は1であり;R
5が、R
5が存在する場合、ハロ又はアルキルであり;双方のR
9cがアルキルであり;R
1がアルキルであり、R
1がヘテロアリールであり、又はR
1が、トリフルオロメトキシ、メチルアミノ、イソプロピルアミノ、イソブチルアミノ,ジメチルアミノ,ジメチルアミノカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルメチル、4−メチルピペラジニルメチル、又はジメチルアミノメチルで置換されたフェニルである式IIの化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、式III
(上式中、R
1、n1、R
5、及びR
29は式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである)の化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、R1がアルキル又はヘテロアリールであり;n1が0又は1であり;R5は、R5が存在する場合、ハロ又はアルキルであり;R29がR9b又はR9cであり;R9b、R9c、及び他の全ての基が式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式IIIの化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、R1がアルキル又はヘテロアリールであり;n1が0又は1であり;R5は、R5が存在する場合、ハロ又はアルキルであり;R29がR9bであり、R9bが置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキロオキシ、−C(O)NR12R12a、−S(O)2NR13R13a、−C(O)R14、置換されていてもよいヘテロアリール、−NR23C(O)R23a、又は一のR11で置換されたアルキルであり;ここで、
R11がヒドロキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、又は−NR15R15a(ここで、R15は水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、又はヒドロキシアルキルであり、R15aは水素、アルキル、ハロアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、又はフェニルメチルである)であり;
R12が水素又はアルキルであり、R12aが水素、アルキル、ジアルキルアミノアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;又はR12及びR12aが、それらが結合する窒素と共に、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、又はフェニルアルキル(ここで、フェニル環はハロで置換されていてもよい)で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成し;
R13が水素又はアルキルであり、R13aが水素、アルキル、又はジアルキルアミノアルキルであり;
R14が置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル又は置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり;
R23が水素又はアルキルであり、R23aがアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルである式IIIの化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、R1がアルキル又はヘテロアリールであり;n1が0又は1であり;R5が、R5が存在する場合、ハロ又はアルキルであり;R29がR9cであり、R9cがアルキル、ハロ、又はアルコキシである式IIIの化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、R1が、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノアルキルアミノから選択される一のR6で置換されたフェニルであり;n1が0又は1であり;R5が、R5が存在する場合、ハロ又はアルキルであり;R29がR9b又はR9cであり;R9b、R9c、及び他の全ての基が式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式IIIの化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、R1が、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノアルキルアミノから選択される一のR6で置換されたフェニルであり;n1は0又は1であり;R5が、R5が存在する場合、ハロ又はアルキルであり;R29がR9bであり、R9bが置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキロオキシ、−C(O)NR12R12a、−S(O)2NR13R13a、−C(O)R14、置換されていてもよいヘテロアリール、−NR23C(O)R23a,又は一のR11で置換されたアルキルであり;ここで、
R11は、ヒドロキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、−NR15R15a(ここで、R15は水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、又はヒドロキシアルキルであり、R15aは水素、アルキル、ハロアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、又はフェニルメチルである);
R12は、水素又はアルキルであり、R12aが水素、アルキル、ジアルキルアミノアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;あるいはR12及びR12aが、それらが結合する窒素と共に、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、又はフェニルアルキル(ここで、フェニル環はハロで置換されていてもよい)で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成し;
R13は水素又はアルキルであり、R13aは水素、アルキル、又はジアルキルアミノアルキルであり;
R14は置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル又は置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり;
R23は水素又はアルキルであり、R23aはアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルである式IIIの化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、R1が、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノアルキルアミノから選択される一のR6で置換されたフェニルであり;n1が0又は1であり;R5が、R5が存在する場合、ハロ又はアルキルであり;R29がR9cであり、R9cがアルキル、ハロ、又はアルコキシである式IIIの化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、R1が、アルキル、ハロ,アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、及びアルコキシカルボニルから独立して選択される一、二、又は三のR6で置換されていてもよいフェニルであり;n1が0又は1であり;R5が、R5が存在する場合、ハロ又はアルキルであり;R29がR9bであり、ここで、R9bは式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式IIIの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、R1が、アルキル、ハロ,アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、及びアルコキシカルボニルから独立して選択される一、二、又は三のR6で置換されていてもよいフェニルであり;n1が0又は1であり;R5が、R5が存在する場合、ハロ又はアルキルであり;R29がR9bであり、R9bが置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキロオキシ、−C(O)NR12R12a、−S(O)2NR13R13a、−C(O)R14、置換されていてもよいヘテロアリール、−NR23C(O)R23a,又は一のR11で置換されたアルキルであり;ここで、
R11が、ヒドロキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、又は−NR15R15a(ここで、R15は水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、又はヒドロキシアルキルであり、R15aは水素、アルキル、ハロアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、又はフェニルメチルである)であり;
R12が水素又はアルキルであり、R12aが水素、アルキル、ジアルキルアミノアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;あるいはR12及びR12aが、それらが結合する窒素と共に、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、又はフェニルアルキル(ここで、フェニル環はハロで置換されていてもよい)で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成し;
R13が水素又はアルキルであり、R13aが水素、アルキル、又はジアルキルアミノアルキルであり;
R14が置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル又は置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり;
R23が水素又はアルキルであり、R23aがアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルである式IIIの化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、式IV
(上式中、R
1、n1、R
5、及びR
29は式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである)の化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、R1がアルキル又はヘテロアリールであり;n1は0又は1であり;R5が、R5が存在する場合、ハロ又はアルキルであり;R29がR9b又はR9cであり;R9b、R9c、及び他の全ての基が式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式IVの化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、R1がアルキル又はヘテロアリールであり;n1が0又は1であり;R5が、R5が存在する場合、ハロ又はアルキルであり;R29がR9bであり、R9bが置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキロオキシ、−C(O)NR12R12a、−S(O)2NR13R13a、−C(O)R14、置換されていてもよいヘテロアリール、−NR23C(O)R23a,又は一のR11で置換されたアルキルであり;ここで、
R11がヒドロキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、又は−NR15R15a(ここで、R15は水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、又はヒドロキシアルキルであり、R15aは水素、アルキル、ハロアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、又はフェニルメチルである)であり;
R12が水素又はアルキルであり、R12aが水素、アルキル、ジアルキルアミノアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;あるいはR12及びR12aが、それらが結合する窒素と共に、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、又はフェニルアルキル(ここで、フェニル環はハロで置換されていてもよい)で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成し;
R13が水素又はアルキルであり、R13aが水素、アルキル、又はジアルキルアミノアルキルであり;
R14が置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル又は置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり;
R23が水素又はアルキルであり、R23aがアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルである式IVの化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、R1がアルキル又はヘテロアリールであり;n1が0又は1であり;R5が、R5が存在する場合、ハロ又はアルキルであり;R29がR9cであり、R9cがアルキル、ハロ、又はアルコキシである式IVの化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、R1が、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノアルキルアミノから選択される一のR6で置換されたフェニルであり;n1が0又は1であり;R5が、R5が存在する場合、ハロ又はアルキルであり;R29がR9b又はR9cであり;R9b、R9c、及び他の全ての基が式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式IVの化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、R1が、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノアルキルアミノから選択される一のR6で置換されたフェニルであり;n1が0又は1であり;R5が、R5が存在する場合、ハロ又はアルキルであり;R29がR9bであり、R9bが置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキロオキシ、−C(O)NR12R12a、−S(O)2NR13R13a、−C(O)R14、置換されていてもよいヘテロアリール、−NR23C(O)R23a、又は一のR11で置換されたアルキルであり;ここで、
R11が、ヒドロキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、又は−NR15R15a(ここで、R15は水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、又はヒドロキシアルキルであり、R15aは水素、アルキル、ハロアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、又はフェニルメチルである)であり;
R12が水素又はアルキルであり、R12aが水素、アルキル、ジアルキルアミノアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;あるいは、R12及びR12aが、それらが結合する窒素と共に、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、又はフェニルアルキル(ここで、フェニル環はハロで置換されていてもよい)で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成し;
R13が水素又はアルキルであり、R13aが水素、アルキル、又はジアルキルアミノアルキルであり;
R14が置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル又は置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり;
R23が水素又はアルキルであり、R23aがアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルである式IVの化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、R1が、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノアルキルアミノから選択される一のR6で置換されたフェニルであり;n1が0又は1であり;R5が、R5が存在する場合、ハロ又はアルキルであり;R29がR9cであり、R9cがアルキル、ハロ、又はアルコキシである式IVの化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、R1が、アルキル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、及びアルコキシカルボニルから独立して選択される一、二、又は三のR6で置換されていてもよいフェニルであり;n1が0又は1であり;R5が、R5が存在する場合、ハロ又はアルキルであり;R29がR9bであり、ここで、R9bは式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式IVの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、R1が、アルキル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、及びアルコキシカルボニルから独立して選択される一、二、又は三のR6で置換されていてもよいフェニルであり;n1が0又は1であり;R5が、R5が存在する場合、ハロ又はアルキルであり;R29がR9bであり、ここで、R9bは、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキロオキシ、−C(O)NR12R12a、−S(O)2NR13R13a、−C(O)R14、置換されていてもよいヘテロアリール、−NR23C(O)R23a,又は一のR11で置換されたアルキルであり;ここで、
R11がヒドロキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、又は−NR15R15a(ここで、R15は水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、又はヒドロキシアルキルであり、R15aは水素、アルキル、ハロアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、又はフェニルメチルである)であり;
R12は水素又はアルキルであり、R12aは水素、アルキル、ジアルキルアミノアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;あるいはR12及びR12aが、それらが結合する窒素と共に、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、又はフェニルアルキル(ここで、フェニル環はハロで置換されていてもよい)で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成し;
R13が水素又はアルキルであり、R13aが水素、アルキル、又はジアルキルアミノアルキルであり;
R14が置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル又は置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり;
R23が水素又はアルキルであり、R23aがアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルである式IVの化合物に関する。
他の実施態様では、本発明は、式V
(上式中、R
1はアルキル、シクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールであり、該シクロアルキル、フェニル、及びヘテロアリールは、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである一又は二のR
6で置換されていてもよく;R
17はフェニル、フェニルアルキル、フェニルアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル(アルキル及びアルコキシカルボニルから選択される一又は二の基で置換されていてもよい)、又はシクロアルキル(ここで、各フェニルは、単独で又はR
17中の基の一部として、一、二、又は三のR
9aで置換され、ここで、R
9aは式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである)の化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、R1がアルキル、未置換のシクロアルキル、未置換のフェニル、又は未置換のヘテロアリールであり;他の全ての基が式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Vの化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、R1が未置換のフェニルであり、R17がフェニル、フェニルアルキル、フェニルアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル(一のアルコキシカルボニルで置換されていてもよい)、又はシクロアルキルであり、ここで、フェニルは、単独で又はR17中の基の一部として、一又は二のハロで置換されている式Vの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、R1が未置換のフェニルであり、R17がフェニル、2,6−ジクロロ−フェニル、フェニルメチル、1−フェニルエチル、2,6−ジクロロ−フェニルメチル、3,4−ジクロロフェニルメチルアミノ、N−(tert−ブトキシカルボニル)−ピペリジン−3−イル、又はシクロヘキシルである式Vの化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、R1がフェニルであり、R17がフェニルアルキルであり、ここで、フェニルが一又は二のハロで置換されていてもよい式Vの化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、式VI
(上式中、R
1はアルキル、シクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールであり、該シクロアルキル、フェニル、及びヘテロアリールは、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りの一又は二のR
6で置換されていてもよく;R
18が水素、ハロ、又はアルキルであり;R
18bが、一、二、又は三のR
9aで置換されたフェニルであり、ここで、R
9aは式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである)の化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、R1が未置換のフェニルであり、R18が水素又はクロロであり;R18bが、一又は二のR9aで置換されたフェニルであり、ここで、各R9aは独立してアルキル又はR9bであり、R9bは式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式VIの化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、式VII
(上式中、R
1はアルキル、シクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールであり、該シクロアルキル、フェニル、及びヘテロアリールは、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである一又は二のR
6で置換されていてもよく;R
19は一、二、又は三のR
9aで置換されたフェニルであり、ここで、R
9aは式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである)の化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、R1が未置換のフェニルであり、R19が一又は二のR9aで置換されたフェニルであり、ここで、各R9aが独立してアルキル又はR9bであり、ここで、R9bは式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式VIIの化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、式VIII
(上式中、R
1は、アルキル、シクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールであり、該シクロアルキル、フェニル、及びヘテロアリールは、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである一又は二のR
6で置換されていてもよく;R
20は水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、又はアルコキシカルボニルであり;R
20aは水素又はアルキルであり;R
20bは一、二、又は三のR
9aで置換されたフェニルであり、ここで、R
9aは式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである)の化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、R1が未置換のフェニルであり;R20がアルキルであり;R20aが水素であり;R20bが、一又は二のR9aで置換されたフェニルであり、ここで、各R9aは独立してアルキル又はR9bであり、ここで、R9bは式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式VIIIの化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、式IX
(上式中、R
1はアルキル、シクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールであり、該シクロアルキル、フェニル、及びヘテロアリールは、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである一又は二のR
6で置換されていてもよく;R
21は一、二、又は三のR
9aで置換されたフェニルであり、ここで、R
9aは式Iの化合物について発明の概要に定義した通りであり、又はR
21は一、二、又は三のR
8aで置換されたヘテロアリールであり、ここで、R
8aは式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである)の化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、R1が未置換のフェニルであり、R21が一又は二のR8aで置換されたヘテロアリールであり、ここで、各R8aはアルキルである式IXの化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、式X
(上式中、R
1はアルキル、シクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールであり、該シクロアルキル、フェニル、及びヘテロアリールは、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである一又は二のR
6で置換されていてもよく;R
22は一、二、又は三のR
9aで置換されたフェニルであり、又はR
22は一、二、又は三のR
8aで置換されたヘテロアリールであり、ここで、R
9a及びR
8aは式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである)の化合物を提供する。
他の実施態様では、R1が未置換のフェニルであり、R22がヘテロアリールである式Xの化合物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、癌の治療方法であって、上記実施態様の何れかの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物又は組合せの治療的有効量を患者に投与し、又は上記実施態様の何れかの化合物又の治療的有効量と、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物を、ゲムシタビン又はアルキル化剤、例えばテモゾロミドと併用して投与することを含む方法を提供する。他の実施態様では、化合物は式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、及びXの化合物から選択される。更に別の実施態様では、化合物は、式Ia、Ib、Ic、Ie、III、及びIVの化合物から選択される。また別の実施態様では、化合物は、式Ia、Ib、Ic、Ie、III、及びIVの化合物から選択され、ゲムシタビンと併用して投与される。更に他の実施態様では、化合物は、式Ia、Ib、Ic、Ie、III、及びIVの化合物から選択され、テモゾロミドと併用して投与される。更に他の実施態様では、化合物は表1の化合物から選択され、ゲムシタビンと併用して投与される。更に他の実施態様では、化合物は表1の化合物から選択され、テモゾロミドと併用して投与される。
代表的化合物
式Iの代表的な化合物を以下に示す。該例は単なる例示に過ぎず、発明の範囲を決して限定するものではない。表1中の化合物は、国際純正・応用化学連合(IUPAC)、国際生化学分子生物学連合(IUBMB)、及びケミカルアブストラクトサービス(CAS)によって合意された命名規則を系統的に適用することによって、ACD/Labsソフトウェアv.8.08を使用して命名されている。表1中の構造はISIS Drawを使用して作成した。
本発明の他の実施態様では、表1の化合物はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物又は組合せである。本発明の他の実施態様では、表1の化合物はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物又は組合せであり、該薬学的に許容可能な塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等;並びに酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、3−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2−エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4−クロロベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、4−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、グルコヘプトン酸、4、4’−メチレンビス(3−ヒドロキシ−2−エン−1−カルボン酸)、3−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、p−トルエンスルホン酸、及びサリチル酸などの有機酸から独立して選択される一又は二の酸で形成される。
略語と定義
次の略語及び用語は、全体を通して下記の意味を有する:
式Iの化合物について発明の概要に定義した任意置換基は、R
2及びR
3が結合しているピリミジニルと共にR
2及びR
3によって形成されるキナゾリニル環の5位、6位、7位、及び8位に位置している。5位、6位、7位及び8位は次の構造(a)に示す。
式Iの化合物について発明の概要に定義した任意置換基は、R
2及びR
3が結合しているピリミジニルと共にR
2及びR
3によって形成されるピリド[3,2−d]ピリミジニル、ピリド[4,3−d]ピリミジニル、ピリド[3,4−d]ピリミジニル、及びピリド[2,3−d]ピリミジニル環の5位、6位、7位及び8位に位置している。5位、6位、7位及び8位は次の構造(b)、(c)、(d)、及び(e)に示す。
5位、6位、7位又は8位の原子が窒素である場合は、置換されないことは当業者には理解される。
符号「-」は単結合を意味し、「=」は二重結合を意味し、「≡」は三重結合を意味し、「
」は単結合及び場合によっては二重結合を意味する。化学構造が示されもしくは記載されている場合、別段の明示の定義がない限り、全ての炭素は、4の価数に適合する水素置換を有していると仮定される。
本発明の化合物に関連して「投与」とその変形(例えば化合物を「投与する」)は、化合物又は化合物のプロドラッグを治療を必要とする動物の系中に導入することを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグが一又は複数の他の活性剤(例えば外科手術、放射線、及び化学療法等)と組み合わせて提供される場合、「投与」とその変形はそれぞれ本化合物又はそのプロドラッグ及び他の薬剤の同時かつ連続的な導入を含むものと理解される。
「アルケニル」は、2から8の炭素原子及び少なくとも一の二重結合を有する直鎖状又は分枝状の炭化水素基を意味し、エテニル、プロペニル、1−ブタ−3−エニル、1−ペンタ−3−エニル、1−ヘキサ−5−エニル等を含む。「低級アルケニル」は1から6の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。
「アルケニルカルボニル」は、Rがここで定義したアルケニルであるC(O)R基を意味する。
「アルケニルオキシ」又は「低級アルケニルオキシ」は、Rがここで定義したアルケニルである−OR基を意味する。代表例は、メトキシ、エトキシ、1−メトキシプロパ−1−エン−3−イル、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ等を含む。
「アルコキシ」、「低級アルコキシ」又は「アルキルオキシ」は、Rがここで定義した通りである−OR基を意味する。代表例には、メトキシ、エトキシ、1−メトキシプロパ−1−エン−3−イル、プロポキシ、イソプロポキシなどが含まれる。
「アルコキシアルキル」は、ここで定義された通りの一、二、又は三のアルコキシ基で置換された、ここで定義された通りのアルキル基を意味する。
「アルコキシカルボニル」は、Rがここで定義された通りのアルキルである−C(O)OR基を意味する。
「アルコキシアルキルカルボニル」は、Rがここで定義された通りのアルコキシアルキルである−C(O)R基を意味する。
「アルキル」は、1から8の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状の炭化水素基を意味する。「低級アルキル」は、1から6の炭素原子を有するアルキル基を意味する。低級アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s−ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどが含まれる。「C0」アルキル(「C0−C6−アルキル」における如く)は共有結合である。「C6アルキル」は、例えばn−ヘキシル、イソ−ヘキシル等を意味する。
「アルキルアミノ」は、−NHR基(ここで、Rはここで定義された通りのアルキルである)、又はそのN−オキシド誘導体、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、n−、イソ−プロピルアミノ、n−,イソ−,tert−ブチルアミノ、又はメチルアミノ−N−オキシドなどを意味する。
「アルキルアミノアルキル」は、ここで定義された通りの一又は二のアルキルアミノ基で置換されたアルキル基を意味する。
「アルキルアミノアルキルオキシ」は、Rが、ここで定義された通りのアルキルアミノアルキルである−OR基を意味する。
「アルキルアミノカルボニル」は、Rが、ここで定義された通りのアルキルアミノである−C(O)R基を意味する。
「アルキルアミノカルボニルアルキル」は、少なくとも一、例えば一又は二の、ここで定義された通りのアルキルアミノカルボニルで置換された、ここで定義された通りのアルキル基を意味する。
「アルキルカルボニル」は、Rがここで定義された通りのアルキルである−C(O)R基を意味する。
「アルキルカルボニルアミノ」は、Rが水素又はここで定義された通りのアルキルであり、R’がここで定義された通りのアルキルである−NRC(O)R’基を意味する。
「アルキレン」は、不飽和を含まず、2から8の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状の二価炭化水素を意味する。アルキレンの例には、エチ−ジル(−CH2CH2−)、プロパ−1,3−ジイル(−CH2CH2CH2−)、2,2−ジメチルプロパ−1,3−ジイル(−CH2C(CH3)2CH2−)などが含まれる。
「アルキルスルホニル」は、Rがここで定義された通りのアルキルである−S(O)2R基を意味する。
「アルキニル」は、2から8の炭素原子と少なくとも一の三重結合を有する直鎖状又は分枝状の炭化水素基を意味し、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチン−2−イルなどを含む。「低級アルキニル」は1から6の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。
「アミノ」は−NH2を意味する。
「アミノアルキル」は、少なくとも一、例えば一、二又は三のアミノ基で置換されたアルキル基を意味する。
「アミノアルキルオキシ」は、Rがここで定義された通りのアミノアルキルである−OR基を意味する。
「アミノカルボニル」は−C(O)NH2基を意味する。
「アミノカルボニルアルキル」は、ここで定義された通りの少なくとも一、例えば一又は二のアミノカルボニル基で置換されたここで定義された通りのアルキル基を意味する。
「アリール」は、一価の6員から14員の単環又は多環式環を意味し、ここで、単環式環は芳香族性で、二環式環中の環の少なくとも一が芳香属性である。代表例は、フェニル、ナフチル、及びインダニルなどを含む。
「アリールアルキル」は、ここで定義された通りの一又は二のアリール基で置換された、ここで定義された通りのアルキル基を意味する。例には、ベンジル、フェネチル、フェニルビニル、フェニルアリルなどが含まれる。
「アリールアルキルアミノ」は、Rがここで定義された通りのアリールアルキルである−NHR基を意味する。
「アリールアルキル(アルキル)アミノ」は、Rがここで定義された通りのアルキルであり、R’がここで定義された通りのアリールアルキルである−NRR’基を意味する。
「アリールカルボニル」は、Rがここで定義された通りのアリールである−C(O)R基を意味する。
「アリールオキシ」は、Rがここで定義された通りのアリールである−OR基を意味する。
「アリールアルキルオキシ」は、Rがここで定義された通りのアリールアルキルである−OR基を意味する。
「アリールスルホニル」は、Rがここで定義された通りのアリールである−SO2R基を意味する。
「カルボキシアルキル」は、一、二、又は三の−C(O)OH基で置換された、ここで定義された通りのアルキル基を意味する。
「カルボキシエステル」は、Rが低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、アリール又はアリールアルキルであり、各々がここで定義された通りである−C(O)OR基を意味する。代表例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、及びベンジルオキシカルボニル等を含む。
「シアノアルキル」は、少なくとも一、例えば一、二、又は三のシアノ基で置換された、ここで定義された通りのアルキル、アルケニル、又はアルキニル基を意味する。
「シクロアルキル」は、3から13の炭素原子を有する単環又は多環式炭化水素基を意味する。シクロアルキルは飽和であっても部分的に不飽和であってもよいが、芳香族環を含むことはできない。シクロアルキルは、縮合、架橋、及びスピロ環系を含む。かかる基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。
「シクロアルキルアルキル」は、一又は二のここで定義された通りのシクロアルキル基で置換されたアルキル基を意味する。代表例は、シクロプロピルメチル及び2−シクロブチル−エチル等を含む。
「シクロアルキルカルボニル」は、Rがここで定義された通りのシクロアルキルである−C(O)R基を意味する。
「ジアルキルアミノ」は、R及びR’が独立してここで定義された通りのアルキルである−NRR’基、又はそのN−オキシド誘導体又は保護された誘導体、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N,N−メチルプロピルアミノ又はN,N−メチルエチルアミノなどを意味する。
「ジアルキルアミノアルキル」は、少なくとも一、例えば一又は二のここで定義された通りのジアルキルアミノ基で置換されたアルキル基を意味する。
「ジアルキルアミノアルキルオキシ」は、Rがここで定義された通りのジアルキルアミノアルキルである−OR基を意味する。
「ジアルキルアミノカルボニル」は、Rがここで定義された通りのジアルキルアミノである−C(O)R基を意味する。
「ジアルキルアミノカルボニルアルキル」は、少なくとも一、例えば一又は二のここで定義された通りのジアルキルアミノカルボニルで置換された、ここで定義された通りのアルキル基を意味する。
「ジ(アリールアルキル)アミノ」は、R及びR’がここで定義された通りのアリールアルキルである−NRR’基を意味する。
「縮合環系」及び「縮合環」とは、架橋又は縮合した環を含む多環系;すなわち、2つの環がその環構造中に1個を越える共有原子を有している場合を意味する。この出願では、縮合多環及び縮合環系は必ずしも全てが芳香族環系ではない。必ずしもそうではないが、典型的には、縮合多環は、例えばナフタレン又は1、2、3、4-テトラヒドロ-ナフタレンのように、隣接原子群を共有している。スピロ環系は、この定義によると縮合多環ではないが、本発明の縮合多環系はそれ自体が、縮合多環の単一の環原子を介してそれに結合するスピロ環を有していてもよい。ある例では、当業者には理解されるように、芳香族系上の二つの隣接する基は互いに縮合して環構造を形成しうる。縮合環系はヘテロ原子を含んでいてもよく、場合によっては一以上の基で置換されていてもよい。かかる縮合基(つまり、飽和環構造)の飽和炭素は二つの置換基を含みうる。
「ハロアルコキシ」は、R’がここで定義された通りのハロアルキル、例えばトリフルオロメトキシ又は2,2,2−トリフルオロエトキシなどである−OR’基を意味する。
「ハロアルコキシアルキル」は、ここで定義された通りの一、二、又は三のハロアルコキシで置換された、ここで定義された通りのアルキル基を意味する。
「ハロゲン」又は「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。
「ハロアルケニル」は、一以上のハロゲン、例えば一から五のハロ原子で置換された、ここで定義された通りのアルケニル基を意味する。
「ハロアルキル」は、一以上のハロゲン、例えば一、二、三、四又は五のハロ原子で置換された、ここで定義された通りのアルキル基を意味する。代表例には、2,2−ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、及び2−クロロ−1−フルオロエチルなどが含まれる。
「ヘテロアリール」は、−O−、−S(O)n−(nは0、1、又は2である)、−N−、−N(Rx)−から独立して選択される一以上、例えば一、二、三、又は四の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、5〜14環原子の単環、縮合二環、又は縮合三環、一価基を意味し、ここで、単環基を含む環は芳香族性であり、二環又は三環基を含む縮合環の少なくとも一が芳香族性である。二環又は三環基を含む任意の非芳香族環の一又は二の環炭素原子は、−C(O)−、−C(S)−、又は−C(=NH)−基で置き換えられうる。Rxは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、又はアルキルスルホニルである。縮合二環基は架橋環系を含む。特段の記載がない限り、結合価は、結合価理論が許す限り、ヘテロアリール基の任意の環の任意の原子に位置しうる。特に、結合価の点が窒素上に位置する場合、Rxは存在しない。より詳細には、ヘテロアリールなる用語には、限定しないが、1,2,4−トリアゾリル、1,3,5−トリアゾリル、フタルイミジル、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、インドリル、2,3−ジヒドロ−1H−インドリル(例えば2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−イル又は2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル等を含む)、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキソール−4−イル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インドリジニル、ナフチリジン−3−イル、フタラジン−3−イル、フタラジン−4−イル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、テトラゾイル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル(例えばテトラヒドロイソキノリン−4−イル又はテトラヒドロイソキノリン−6−イルなどを含む)、ピロロ[3,2−c]ピリジニル(例えばピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル又はピロロ[3,2−c]ピリジン−7−イルなどを含む)、ベンゾピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、及びその誘導体、又はそのN−オキシド又は保護された誘導体が含まれる。
「ヘテロアリールアルキル」は、一又は二のここで定義された通りのアリール基で置換されたアルキル基を意味する。
「ヘテロシクロアルキル」は、−O−、−S(O)n−(nは0、1、又は2である)、−N=、−N(Ry)−(ここで、Ryは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、又はアルキルスルホニルである)から独立して選択される一以上、例えば一、二、三、又は四の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、3〜9環原子の飽和又は部分的に不飽和の一価の単環基あるいは5〜12の環原子の飽和又は部分的に不飽和の一価縮合二環基を意味する。一又は二の環炭素原子は、−C(O)−、−C(S)−、又は−C(=NH)−基で置き換えられうる。縮合二環基は架橋環系を含む。特段の記載がない限り、結合価は、結合価理論が許す限り、該基内の任意の環の任意の原子に位置しうる。特に、結合価の点が窒素原子上に位置する場合、Ryは存在しない。より詳細には、ヘテロシクロアルキルなる用語には、限定しないが、アゼチジニル、ピロリジニル、2−オキソピロリジニル、2,5−ジヒドロ−1H−ピロリル、ピペリジニル、4−ピペリドニル、モルホリニル、ピペラジニル、2−オキソピペラジニル、テトラヒドロピラニル、2−オキソピペリジニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、ペルヒドロアゼピニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、デカヒドロイソキノリル、テトラヒドロフリル、及びテトラヒドロピラニル、及びその誘導体及びそのN−オキシド又は保護された誘導体が含まれる。
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、ここで定義された通りの一又は二のヘテロシクロアルキル基で置換されたここで定義された通りのアルキル基を意味する。
「ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ」は、Rがここで定義された通りのヘテロシクロアルキルアルキルであるOR基を意味する。
「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも一、例えば一、二、又は三のヒドロキシ基で置換された、ここで定義された通りのアルキル基を意味し、但し、二つのヒドロキシ基が存在する場合、それらは共に同じ炭素原子にはない。代表例には、限定されるものではないが、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピル、2−ヒドロキシブチル、3−ヒドロキシブチル、4−ヒドロキシブチル、2,3−ジヒドロキシプロピル、1−(ヒドロキシメチル)−2−ヒドロキシエチル、2,3−ジヒドロキシブチル、3,4−ジヒドロキシブチル及び2−(ヒドロキシメチル)−3−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシエチル、2,3−ジヒドロキシプロピル、又は1−(ヒドロキシメチル)−2−ヒドロキシエチルなどが含まれる。
「ヒドロキシアミノ」は−NH(OH)基を意味する。
「任意の(・・いてもよい)」又は「場合によっては(・・いてもよい)」とは、後に記載された事象又は環境が起こっても起こらなくてもよく、その記載が、前記の事象又は環境が起こる場合と、それが起こらない場合とを含むことを意味している。一又は複数の任意置換基を含むものとして記載されているあらゆる分子に関して、立体的に現実的であり、及び/又は合成的に実現可能である化合物のみが含まれることが意味されることは当業者には理解される。「置換されていてもよい」とは、一用語の全ての続く修飾語句を意味する。よって、例えば、「置換されていてもよいアリールC1−8アルキル」という用語においては、分子の「C1−8アルキル」部分と「アリール」部分の両方が置換され得又は置換され得ない。例示的な任意の置換基のリストは、「置換された」との定義で以下に挙げられる。
「置換されていてもよいアルキル」は、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シアノ、シアノアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキル−S(O)0−2−、アルケニル−S(O)0−2−、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル−NRc−(ここで、Rcは水素、アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、又はシアノアルキルである)、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシアルキルオキシ、及び−C(O)NRaRb(ここで、Ra及びRbは独立して水素、アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、又はシアノアルキルである)から独立して選択される一又は複数の基、例えば一、二、三、四、又は五の基で置換されていてもよいここで定義された通りのアルキル基を意味する。
「置換されていてもよいアルケニル」は、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シアノ、シアノアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキル−S(O)0−2−、アルケニル−S(O)0−2−、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル−NRc−(ここで、Rcは水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアルケニルオキシである)、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシアルキルオキシ、及び−C(O)NRaRb(ここで、Ra及びRbは独立して水素、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、置換されていてもよいアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアルケニルオキシである)から独立して選択される一又は複数の基、例えば一、二、又は三の基で置換されていてもよいここで定義された通りのアルケニル基を意味する。
「置換されていてもよいアリール」は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシエステル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、−C(O)NR’R”(ここで、R’は水素又はアルキルであり、R”は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルである)、−NR’C(O)R”(ここで、R’は水素又はアルキルであり、R”はアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルである)、及び−NHS(O)2R’(ここで、R’はアルキル、アリール、又はヘテロアリールである)から選択される一、二、三、四、又は五の基で置換されていてもよいここで定義された通りのアリール基を意味する。
「置換されていてもよいシクロアルキル」は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、−C(O)NR’R”(ここで、R’は水素又はアルキルであり、R”は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルである)、−NR’C(O)R”(ここで、R’は水素又はアルキルであり、R”はアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルである)、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、及び−NHS(O)2R’(ここで、R’はアルキル、アリール、又はヘテロアリールである)から選択される一、二、三、四、又は五の基で置換されていてもよいここで定義された通りのシクロアルキル基を意味する。
「置換されていてもよいシクロアルキルアルキル」は、ここで定義された通りの一又は二の置換されていてもよいシクロアルキル基で置換されたアルキル基を意味する。
「置換されていてもよいヘテロアリール」は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ(結合価理論が許容する場合)、アルキルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換されていてもよいアリール、−C(O)NR’R”(ここで、R’は水素又はアルキルであり、R”は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルである)、−NR’C(O)R”(ここで、R’は水素又はアルキルであり、R”はアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルである)、及び−NHS(O)2R’(ここで、R’はアルキル、アリール、又はヘテロアリールである)から選択される一、二、三、四、又は五の基で置換されていてもよいここで定義された通りのヘテロアリール基を意味する。
「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル」は、ここで定義された通りの一の置換されていてもよいヘテロアリールで置換されたアルキル基を意味する。
「置換されていてもよいヘテロシクロアルキル」は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、−C(O)NR’R”(ここで、R’は水素又はアルキルであり、R”は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルである)、−NR’C(O)R”(ここで、R’は水素又はアルキルであり、R”はアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルである)、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、及び−NHS(O)2R’(ここで、R’はアルキル、アリール、又はヘテロアリールである)から選択される一、二、三、四、又は五の基で置換されていてもよいここで定義された通りのヘテロシクロアルキル基を意味する。
「置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル」は、ここで定義された通りの一の置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基で置換されたアルキル基を意味する。
「置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキルオキシ」は、Rがここで定義された通りの置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキルである−OR基を意味する。
「置換されていてもよいフェニル」は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、−C(O)NR’R”(ここで、R’は水素又はアルキルであり、R”は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルである)、−NR’C(O)R”(ここで、R’は水素又はアルキルであり、R”はアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルである)、及び−NHS(O)2R’(ここで、R’はアルキル、アリール、又はヘテロアリールである)から選択される一、二、三、四、又は五の基で置換されていてもよいここで定義された通りのフェニル基を意味する。
「置換されていてもよいフェニルアルキル」は、ここで定義された通りの一の置換されていてもよいフェニルで置換されたアルキル基を意味する。
「フェニルアルキル」は、一又は二のフェニル基で置換されたアルキル基を意味する。
「フェニルアルキルオキシアルキル」は、Rがここで定義された通りのフェニルアルキルである一の−OR基で置換されたアルキル基を意味する。
「飽和架橋環系」は、芳香族ではない二環式又は多環式環系を意味する。このような系は、そのコア構造中に分離又は共役した不飽和を含んでいてもよいが、芳香族又は複素芳香族環は含まない(しかし、それに芳香族置換を有していてもよい)。例えば、ヘキサヒドロ−フロ[3、2−b]フラン、2,3,3a,4,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン、7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、及び1,2,3,4,4a,5,8,8a−オクタヒドロ-ナフタレンは全て「飽和架橋環系」クラスに含まれる。
「スピロシクリル」又は「スピロ環」とは、別の環の特定の環炭素から生じる環を意味する。例えば、以下に示すように、橋頭原子でない飽和架橋環系(環C及びC’)の環原子は、飽和架橋環系とそれに結合したスピロシクリル(環D)とに共有される原子になることができる。スピロシクリルは、炭素環式又はヘテロ脂環式でありうる。
「アミノアルキルアミノ」は、Rがここで定義された通りのアミノアルキルである−NHR基を意味する。
「アルキルアミノアルキルアミノ」は、Rがここで定義された通りのアルキルアミノアルキルである−NHR基を意味する。
「ジアルキルアミノアルキルアミノ」は、Rがここで定義された通りのジアルキルアミノアルキルである−NHR基を意味する。
「アルキルオキシアルキル」は、ここで定義された通りの一、二、又は三のアルキルオキシ基で置換された、ここで定義された通りのアルキル基を意味する。
「アルキルオキシアルキルアミノ」は、Rがここで定義された通りのアルキルオキシアルキルである−NHR基を意味する。
「ハロフェニル」は、一、二、三、四、又は五のハロ基で置換されたフェニル基を意味する。
「ヘテロシクロアルキルアミノ」は、Rがここで定義された通りのヘテロシクロアルキルである−NHR基を意味する。
「フェニルアルキルアミノ」は、Rがここで定義された通りのフェニルアルキルである−NHR基を意味する。
「フェニルカルボニル」は、Rがフェニルである−C(O)R基を意味する。
「置換されていてもよいフェニルカルボニル」は、Rがここで定義された通りの置換されていてもよいフェニルである−C(O)R基を意味する。
「癌」は、限定されないが、心臓:肉腫(血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫)、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫;肺:気管支癌(扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、歯槽(気管支)癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫(hanlartoma)、イネソテリオーマ(inesothelioma);胃腸:食道(扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃(癌、リンパ腫、平滑筋肉腫)、膵臓(腺癌、インスリノーマ、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ビポーマ)、小腸(腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫)、大腸(腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫);尿生殖路:腎臓(腺癌、ウィルムス腫瘍[腎芽細胞腫]、リンパ腫、白血病)、膀胱及び尿道(扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌)、前立腺(腺癌、肉腫)、精巣(セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞腫、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫);肝臓:肝癌(肝細胞癌)、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫;骨:骨原性肉腫(骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(細網肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、オステオクロンフローマ(osteochronfroma)(骨軟骨外骨症)、良性脊索腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫及び巨細胞腫;神経系:頭骨(骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎)、髄膜(髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症)、脳(星状細胞腫、髄芽腫、膠腫、上衣腫、胚細胞腫[松果体腫]、多形性膠芽腫、乏突起細胞腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍)、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫);婦人科:子宮(子宮内膜癌)、子宮頚(子宮頚癌、腫瘍前子宮頚部異形成)、卵巣(卵巣癌[漿液性のう胞腺癌、粘液性のう胞腺癌、未分類癌]、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫)、陰門(扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫)、膣(明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫(胎児性横紋筋肉腫)、ファロピウス管(癌);血液学的:血液(顆粒球性白血病[急性及び慢性]、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群)、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫[悪性リンパ腫];皮膚:悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、黒子(moles)異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬;及び副腎:神経芽細胞腫;及び***を含む細胞増殖性疾患を意味する。従って、ここに提供される「癌細胞」なる用語には、上述の症状の何れか一つを患っている細胞が含まれる。
「代謝産物」は、動物又はヒト体内での代謝又は生体内変化;例えば、酸化、還元又は加水分解などによる更に極性の分子への、又はコンジュゲートへの生体内変化により生じた化合物又はその塩の分解又は最終産物を意味する(生体内変化の検討に関しては、Goodman及びGilman, "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 8.sup.版, Pergamon Press, Gilman等(編), 1990参照)。ここで使用される場合、本発明の化合物又はその塩の代謝産物は、体内での化合物の生体活性型でありうる。一例では、プロドラッグを、生体活性型の代謝産物がインビボで放出されるように使用することができる。他の例では、生体活性な代謝産物は、思いがけず発見され、つまり、プロドラッグ設計自体が企てられていなかった。本発明の化合物の代謝産物の活性に関するアッセイは、本明細書を考慮すれば、当業者には分かるであろう。
本発明の目的のための「患者」には、ヒト及び他の動物、特に哺乳動物、及び他の生物が含まれる。よって、本方法は、ヒトの治療及び獣医学的用途の両方に適用することができる。他の実施態様では、患者は哺乳動物であり、他の実施態様では、患者はヒトである。
化合物の「薬学的に許容可能な塩」は、薬学的に許容可能であり、親化合物の所望の薬理学的活性を保有している塩を意味する。適切な薬学的に許容可能な塩に関する更なる情報は、出典明示によりここに援用されるRemington's Pharmaceutical Sciences, 17版, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985、又は出典明示によりこれもここに援用されるS.M.Berge等, “Pharmaceutical Salts, " J. Pharm. Sci., 1977; 66:1-19に見出すことができる。化合物はそれに関連した一又は複数の薬学的に許容可能な塩を有しうることがまた理解される。
薬学的に許容可能な酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、並びに酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、3−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1、2−エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4−クロロベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、4−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、グルコヘプトン酸、4,4’−メチレンビス(3−ヒドロキシ−2−エン−1−カルボン酸)、3−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、p−トルエンスルホン酸、及びサリチル酸などの有機酸で形成されるものが含まれる。
薬学的に許容可能な塩基付加塩の例には、親化合物中に存在する酸性プロトンがナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などの金属イオンによって置き換えられたときに形成されるものが含まれる。好ましい塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩である。薬学的に許容可能な有機非毒性塩基から誘導される塩には、これらに限られないが、1級、2級及び3級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環式アミン及び塩基性イオン交換樹脂が含まれる。有機塩基の例には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2−ジメチルアミノエタノール、2−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが含まれる。例示的な有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。
「プロドラッグ」は、例えば、血液中での加水分解により、インビボで転換されて(典型的には迅速に)上式の活性成分を生じる化合物を意味する。プロドラッグの一般的な例には、限定されるものではないが、カルボン酸部分を担持する活性型を有する化合物のエステル及びアミド形態が含まれる。この発明の化合物の薬学的に許容可能なエステルの例には、限定されないが、アルキル基が直鎖又は分枝鎖であるアルキルエステル(例えば、約1から約6個の炭素を有する)が含まれる。許容可能なエステルにはまたシクロアルキエステル及びアリールアルキル、例えば限定されないがベンジルが含まれる。この発明の化合物の薬学的に許容可能なアミドの例には、限定されないが、第1級アミド及び第2級及び第3級アルキルアミド(例えば、約1から約6個の炭素を有する)が含まれる。本発明の化合物のアミド及びエステルは、常法に従って調製することができる。プロドラッグについての完全な検討は、T. Higuchi及びV. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems, " Vol 14 of the A.C.S. Symposium Series、及びBioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche編, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に提供されており、この双方ともあらゆる目的のためにここに援用される。
「治療的に有効な量」は、患者に投与した場合に、疾患の徴候を軽減する本発明の化合物の量である。「治療的に有効な量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、疾患状態とその重篤度、治療される患者の年齢などに依存して変動しうる。治療的に有効な量は、当業者が、その人自身の知識及び本開示を考慮して常套的に決定することができる。
ここで使用される疾病、疾患、又は症候群を「治療する」又は「治療」は、(i)ヒトにおいて疾病、疾患、又は症候群が発症することを予防し、つまり、疾病、疾患、又は症候群の臨床的症状が、疾病、疾患、又は症候群にさらされうるか又は罹りやすいが、疾病、疾患、又は症候群をまだ経験していないか又はその徴候を示していない動物において発症しないようにすること;(ii)疾病、疾患、又は症候群を阻害し、つまり、その進行を阻止すること;及び(iii)疾病、疾患、又は症候群を緩和し、つまり、疾病、疾患、又は症候群の後退を生じさせることを含む。当該分野で知られているように、全身対局所輸送、年齢、体重、一般的健康、性別、食事、投与時間、薬物相互作用及び症状の重篤度に対して調整が必要であり、当業者による常套的な実験により確認することができる。
一般的投与
一態様では、本発明は、本発明に係るヘッジホッグ経路の調節因子と薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物を提供する。ある種の他の好適な実施態様では、投与は経口経路によることができる。純粋な形態又は適切な薬学的組成物での本発明の化合物又はその製薬的に許容可能な塩の投与は、同様の有益性を提供するために受け入れられている投与又は薬剤の形態の任意のものを介して実施することができる。よって、投与は、固体、半固体、凍結乾燥パウダー、又は液体投与形態、例えば錠剤、坐薬、丸薬、ソフトの弾性的な及び硬質のゼラチンカプセル、パウダー、溶液、懸濁液、又はエアゾール等を、好ましくは、厳密な用量での単一投与に適した単位用量形態で、例えば経口的、経鼻的、非経口的(静脈内、筋内、又は皮下)、局所的、経皮的、膣内、膀胱内、嚢内、又は経腸的に行うことができる。膠芽細胞腫を含む脳腫瘍を治療する場合、投与は、手術の間に直接脳腫瘍中に、化学療法剤(特にBCNU)を含む溶ける物質であるgliadelを配することによってなされうる。
組成物は活性剤として式I又はIIの化合物を含み、一般的な薬学的担体又は賦形剤を含み得、加えて癌の治療がなされている患者に一般的に投与される他の医薬剤及び製薬薬剤を含みうる。
アジュバントには、保存料、湿潤剤、懸濁剤、甘味料、フレーバー、香料、乳化剤、及び分散剤が含まれる。様々な抗菌剤や抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等により微生物の作用の防止が担保できる。また、等張剤、例えば糖類、塩化ナトリウム等を含有せしめることが望ましい場合がある。注射可能な製薬的形態での延長された吸収は、例えばモノステアリン酸アルミニウムやゼラチン等の吸収遅延剤の使用により達成できる。
所望されるならば、本発明の薬学的組成物は、少量の補助物質、例えば湿潤剤又は乳化剤、pH緩衝剤、酸化防止剤等、例えばクエン酸、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、ブチル化ヒドロキシトルエン等をまた含有しうる。
製剤の選択は、様々な因子、例えば薬剤投与形式(例えば経口投与には、錠剤、丸剤又はカプセル剤の形態の製剤)及び薬物物質のバイオアベイラビリティに依存する。最近、薬学的製剤が、表面積の増加、つまり粒径の減少によってバイオアベイラビリティを増加させることができるという原理に基づいて、バイオアベイラビリティに劣る薬剤に対して特に開発された。例えば、米国特許第4107288号は、活性物質が巨大分子の架橋マトリックスに支持された10から1000nmの範囲のサイズの粒子を有する薬学的製剤を記載している。米国特許第5145684号は、薬剤物質が表面改質剤の存在下でナノ粒子(400nmの平均粒径)に粉砕し、ついで液体媒体中に分散させて、著しく高いバイオアベイラビリティを示す薬学的製剤を得る薬学的製剤の製造方法を記載している。
非経口的注射に適した組成物は、生理学的に許容可能な水性又は非水性の滅菌溶液、分散液、懸濁液又はエマルション、及び滅菌した注射用溶液又は分散液に再構成される滅菌パウダーを含みうる。適切な水性又は非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール(プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等)、適切なそれらの混合物、植物性油(例えばオリーブ油)、及び注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが含まれる。適切な流動性は、例えばレシチン等のコーティングの使用、分散液の場合には要求される粒子径の維持、及び界面活性剤の使用により、維持することができる。
投与の好ましい一経路は、治療される疾患状態の重症度に応じて調節され得る一般的な毎日の用量を使用する経口投与である。
経口投与のための固形投与形態には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤、及び顆粒が含まれる。このような固形投与形態では、活性化合物は、少なくとも一の常套的な不活性賦形剤(又は担体)、例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム、又は(a)フィラー又は増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸、(b)バインダー、例えばセルロース誘導体、デンプン、アルギナート類、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアカシアガム、(c)湿潤剤、例えばグリセロール、(d)崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ポテト又はタピオカデンプン、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、ケイ酸塩錯体、及び炭酸ナトリウム、(e)溶解抑制剤、例えばパラフィン、(f)吸収促進剤、例えば第4級アンモニウム化合物、(g)湿潤剤、例えばセチルアルコール、及びモノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸マグネシウム等、(h)吸着剤、例えばカオリン及びベントナイト、及び(i)潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、又はそれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤、及び丸薬の場合は、投与形態は緩衝剤をまた含みうる。
上述した固形投与形態は、コーティング及びシェル、例えば腸溶性コーティング、及び当該分野でよく知られている他のものを用いて調製することができる。それらは、沈静剤を含んでよく、またこのような組成物は、遅延化された形で、腸管のある部分に活性化合物又は化合物群を放出させる組成物とすることもできる。使用可能な包埋組成物の例は、ポリマー物質及びロウである。活性化合物は、適切であるならば、一又は複数の上述した賦形剤と共に、マイクロカプセル化形態にすることができる。
経口投与される液体投与形態には、製薬的に許容可能なエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルが含まれる。このような投与形態は、例えば本発明の化合物又はその製薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物又は組合せ、及び任意成分の製薬用アジュバントを、担体、例えば水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等;溶解剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1、3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド;油、特に綿実油、ラッカセイ油、コーン胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類、及びソルビタンの脂肪酸エステル;又はこれらの物質の混合物に溶解又は分散等させ、溶液又は分散液を形成させることにより調製される。
活性化合物に加えて、懸濁液は、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロオキシド、ベントナイト、寒天及びトラガカント、又はこれらの物質の混合物等を含みうる。
直腸投与のための組成物は、例えば本発明の化合物を、例えば適切な非刺激性賦形剤又は担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、又は通常の温度では固体状であるが、体温では液状であり、よって適切な体腔で溶解し、そこで活性成分を放出する坐薬ロウと混合することにより調製することができる坐薬である。
本発明の化合物の局所適用のための投与形態には、軟膏、パウダー、スプレー、及び吸入剤が含まれる。活性成分は、製薬的に許容可能な担体、及び必要な場合は任意の保存料、バッファー、又は噴霧剤と、滅菌条件下で混合される。眼用調製物、眼用軟膏、パウダー、及び溶液はまたこの発明の範囲内に入ると考えられる。
圧縮ガスを用いて本発明の化合物をエアロゾール形態に分散させることができる。この目的に適した不活性ガスは窒素、二酸化炭素等である。
一般に、意図される投与方式に応じて、製薬的に許容可能な組成物は、本発明の化合物又はその製薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物又は組合せを、約1重量%から約99重量%、適切な製薬用賦形剤を99重量%から1重量%含む。一例では、組成物は、本発明の化合物又はその製薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物又は組合せが約5重量%から約75重量%であり、残りが適切な製薬的に許容可能な賦形剤である。
このような投与形態を調製する実際の方法は、当業者に知られているか又は明らかである;例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 18版(Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)を参照のこと。投与される組成物は、とにかく、この発明の教唆に従い、疾患状態の治療のために、治療的有効量の本発明の化合物、又はその製薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物又は組合せを含む。
本発明の化合物、又はその製薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物又は組合せは、使用される特定の化合物の活性、化合物の代謝安定性及び作用長さ、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与方式及び時間、排出速度、薬剤組合せ、特定の疾患状態の重症度、及び治療を受けているホストを含む多様な要因に応じて変化するであろう治療的有効量で投与される。本発明の化合物は、1日当たり約0.1から約1000mgの範囲の用量レベルで患者に投与することができる。約70キログラムの体重の通常のヒトの成人の場合、1日体重1キログラム当たり約0.01から約100mgの範囲の用量が一例である。他の例では、用量範囲は3−100mg/kg体重・日である。しかしながら、使用される特定の用量は変わりうる。例えば、用量は、患者の必要性、処置される病状の重症度、及び使用される化合物の薬理活性を含む多くの要因に依存しうる。特定の患者への最適量の決定法は、当業者にはよく知られている。
固定された用量として処方される場合、そのような併用製品は、本発明の化合物を上述の投薬範囲で、また他の薬学的に活性な薬剤をその承認された投薬範囲で用いる。あるいは、本発明の化合物は併用製剤が不適切なときには既知の薬学的に許容可能な薬剤と連続して使用されうる。
式I又はIIの化合物を含む代表的な薬学的製剤を以下の薬学的組成物実施例に記載する。
有用性
式Iの所定の化合物を、生物学的実施例1及び2に記載したアッセイを使用して試験し、ヘッジホッグ経路の調節因子であることが分かった。式Iのかかる化合物は、疾患、特にヘッジホッグ経路活性が疾患の病理及び/又は症状に寄与する癌の治療に有用である。例えば、ヘッジホッグ経路活性が疾患の病理及び/又は症状に寄与する癌には、基底細胞癌、髄芽細胞腫、横紋筋肉腫、乳癌、髄膜腫、膵臓癌、胃癌、食道癌、胆道癌、前立腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、グリア細胞癌、多発性骨髄腫、及び大腸癌等が含まれる。
ヘッジホッグ経路活性を測定するための適切なインビトロアッセイは知られている。例えば、Chen等, Proc Natl Acad Sci USA 2002, 99, 14071-14076を参照のこと。またChen等 Genes Dev 2002, 16, 2743-2748を参照のこと。細胞活性の測定のためのインビトロアッセイの更なる詳細については、後記する生物学的実施例1、2、2、4及び5を参照のこと。癌の適切なインビボモデルは当業者に知られている。インビボアッセイの更なる詳細は、後記の生物学的実施例6−9を参照のこと。薬力学的アッセイは生物学的実施例10に記載されている。効能モデルは実施例11−12に記載されている。ここに開示された実施例、並びに従来開示されたものに従って、当業者は、ヘッジホッグ経路を調節する本発明の化合物の能力を決定することができる。
中間体及び発明の化合物の調製
プロドラッグは当業者に知られた技術によって調製することができる。これらの技術は与えられた化合物中の適切な官能基を一般に修飾する。これらの修飾された官能基は常套的な操作又はインビボで元の官能基を再生する。本発明の化合物のアミド類及びエステル類は一般的な方法に従って調製できる。プロドラッグの詳細な検討は、双方ともあらゆる目的のために出典明示によりここに援用されるT.Higuchi及びV. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol 14, A.C.S. Symposium Series、及びBioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche編, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に与えられている。
本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物又は組合せは、その構造中に不斉炭素原子又は第4級化窒素原子を有しうる。ここに記載された合成法によって調製することができる式Iの化合物は、単一の立体異性体、ラセミ化合物、また鏡像異性体とジアステレオ異性体の混合物として存在しうる。本化合物はまた幾何異性体としても存在しうる。このような単一の立体異性体、ラセミ化合物及びこれらの混合物、及び幾何異性体は全てが本発明の範囲内のものである。「単一の異性体」なる用語を使用する場合、該用語は、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、及びアトロプ異性体なる用語を含む。
本発明の化合物の幾つかは互変異性体として存在しうる。例えば、ケトン又はアルデヒドが存在する場合、分子はエノール型で存在しうる;アミドが存在する場合、分子はイミド酸として存在しうる;エナミンが存在する場合、分子はイミンとして存在しうる。かかる互変異性体は全て本発明の範囲内にある。
本発明はまた式Iの化合物のN−オキシド誘導体及び保護された誘導体を含む。例えば、式Iの化合物が酸化性窒素原子を含む場合、窒素原子は当該分野でよく知られた方法によってN−オキシドに転化させることができる。式Iの化合物がヒドロキシ、カルボキシ、チオール又は窒素原子を含む任意の基を含む場合、これらの基は適切な「保護基」又は「保護性基」で保護することができる。適切な保護基の包括的なリストは、その開示が出典明示によりその全体がここに援用されるT.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1991に見出すことができる。式Iの化合物の保護された誘導体は当該分野においてよく知られた方法によって調製することができる。
立体異性体のラセミ体混合物又は非ラセミ体混合物から、単一の立体異性体を調製及び/又は分離及び/又は単離する方法は、当該分野においてよく知られている。例えば、光学的に活性な(R)-及び(S)-異性体を、キラルシントン又はキラル試薬を使用して調製することができ、又は常法を使用して分離することができる。鏡像異性体(R-及びS-異性体)は当業者に知られている方法、例えば、結晶化により分離され得るジアステレオ異性体塩又は錯体の形成;例えば結晶化により分離され得るジアステレオ異性体誘導体の形成;鏡像異性体特異的試薬を用いた一方の鏡像異性体の選択的反応、例えば酵素的酸化又は還元、続いて変性又は未変性の鏡像異性体の分離;又はキラル環境、例えばキラル担体、例えば結合キラル配位子を有するシリカ、又はキラル溶媒の存在下におけるガス-液体又は液体クロマトグラフィーにより分離されうる。所望される鏡像異性体が、上述した分離手順の一つにより他の化学物質に転換され、更なる工程が、所望される鏡像異性体形態を遊離するために必要であることは理解される。あるいは、特定の鏡像異性体は、光学活性剤、基質、触媒又は溶媒を使用する不斉合成、又は不斉転換により、鏡像異性体を他に転換させることにより合成することができる。特定の鏡像異性体に富んだ鏡像異性体の混合物に対して、主要な成分鏡像異性体は、再結晶により(収率の損失を同時に伴い)更に富ませることができる。
また、本発明の化合物は、非溶媒和形態で、並びに製薬的に許容可能な溶媒、例えば水、エタノール等との溶媒和形態で存在しうる。一般に、溶媒和形態は、本発明の目的のためには非溶媒和形態と均等であると考えられる。
式Iの化合物は当業者に知られている方法を使用して調製することができる。特段の記載がない限り、ここに記載される反応は、大気圧下で約−78℃から約150℃の温度範囲、他の例では、約0℃から約125℃、他の例ではほぼ室温(又は雰囲気温度)、例えば約20℃で起こる。(水素化の場合のように)特段の記載がない限り、全ての反応は窒素の雰囲気下で実施される。
R
1がフェニル又はピリジニルであり、該フェニル及びピリジニルが一、二、又は三のR
6で置換されていてもよく、R
50が
であり、他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物は、次のようにして調製することができる。
R
1がフェニル又はピリジニルであり、該フェニル及びピリジニルが一、二、又は三のR
6で置換されていてもよい式3の中間体は、他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物を調製するために、次のスキームを使用して調製することができる。
スキームA
ケトン1(ここで、AはCH又はNである)を、約105−110℃の温度で酢酸の存在下で尿素と反応させ、約18時間の間、反応させて、固形物として2を得、ついで場合によってはこれを洗浄し乾燥させる。ついで、中間体2をPOCl3のような塩素化剤と反応させ、およそ還流下で約30分反応を実施する。ついで、反応混合物を場合によっては氷/水混合物に注ぎ、濾過することによって、精製し、得られた固形物を集める。
R
1がフェニル又はピリジニルであり、該フェニル及びピリジニルが一、二、又は三のR
6で置換されていてもよく、R
50が
(ここで、R
17、R
21、R
22、R
5、及びn1は式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである)である式5の化合物は、次のスキームB及びCを使用して調製することができる。
スキームB
中間体3は、n−ブタノールのような溶媒中において中間体4で処理される。n−ブタノールをロータリーエバポレーターで除去した後、ジクロロメタンのような溶媒を加え、懸濁液を超音波処理し、濾過した後、溶媒を除去する。生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した後、約100℃の温度で約1時間の間、1,4−ジオキサン中の4NのHClで処理して、中間体5(ここで、AはCH又はNであり、R
6は式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである)を得る。
スキームC
式5の中間体は、DMFのような溶媒中で、HATUのようなカップリング試薬及びトリエチルアミンのような塩基の存在下で、式R17C(O)OH(ここで、R17は式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである)の中間体と反応させることができる。あるいは、式5の中間体は、当業者に知られた条件を使用して、式R21S(O)2Cl(ここで、R21は式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである)の中間体と反応させることができる。あるいは、式5の中間体は、当業者に知られた条件を使用して、式R22Cl(ここで、R22は式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである)の中間体と反応させることができる。
R
1がフェニル又はピリジニルであり、該フェニル及びピリジニルが一、二、又は三のR
6で置換されていてもよく、R
50が
であり、他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物は、次のようにして調製することができる。
スキームD
スキームAにおいて上に記載されたようにして調製された式3(ここで、AはCH又はNであり、R6は式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである)の中間体を、およそ還流下でイソプロパノールのような溶媒中で式7(ここで、DはCH又はNであり、R5及びn1は式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである)の中間体と反応させ、式8の中間体を得ることができる。
ついで、8を、HATUのようなカップリング試薬及びN,N−ジエチル−N−イソプロピル−アミンのような塩基の存在下で、DMFのような溶媒中で、式9(ここで、R29及びR9aは式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである)のアニリンと反応させ、式XIの発明の化合物を得る。あるいは、8を、室温でDMFのような溶媒中において、SOCl2のような塩素化剤で処理して、酸塩化物を得、これをついで上述のようなアニリンで処理して、式XIの発明の化合物を得る。
R
1がフェニル又はピリジニルであり、該フェニル及びピリジニルが一、二、又は三のR
6で置換されていてもよく、R
50が
(上式中、R
6、R
18、R
18a、R
18b、R
20、R
20a、及びR
20bは式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである)である式Iの化合物を、スキームSに従って調製することができる。
スキームS
スキームSでは、スキームAにおいて上に記載したようにして調製した中間体3(ここで、AはCH又はNであり、R
6は式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである)を、スキームDにおける条件を使用して処理することができ、但し、スキームD中の中間体7は中間体7a又は7bで置換され、スキームD中の式9の中間体は、式NHR
18aR
18b又はNHR
20aR
20bの中間体で置き換えられて式Iの発明の化合物(ここで、R
18a、R
18b、R
20a、R
20bは式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである)を得る。
R
1がフェニル又はピリジニルであり、該フェニル及びピリジニルが一、二、又は三のR
6で置換されていてもよく、R
50が
であり、他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物は、次のようにして調製することができる。
スキームE
スキームDに記載されたようにして調製された中間体8を、1)約60℃の温度でおよそ一晩の間、DMFのような溶媒中、ヒューニッヒ塩基のような塩基とHATUのようなカップリング試薬の存在下で式10(ここで、R9aは式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである)のアニリンで処理し、2)精製してTHF及びACNの混合物中に取り上げ、3)約70℃で約3hの間、NaOHのような塩基で鹸化して、式11(ここで、A及びDは独立してCH又はNであり、n1、R5、及びR6は式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである)の遊離酸を得る。
ついで、中間体11を、室温で約2時間の間、DMFのような溶媒中、HATUのようなカップリング試薬とヒューニッヒ塩基のような塩基の存在下でN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩で処理し、続いて精製してワインレブアミド12を得る。ついで、中間体12を、約−78℃の温度でDCMのような溶媒中でDibalのような還元剤で処理して、式13の中間体を得た。メタノールとついで水を、激しく攪拌しながら注意深く反応混合物に加える。ついで、1Nの塩酸を加え、生じた沈殿物を集める。
還元的アミノ化を、DCMのような溶媒中で酢酸及びTHF及びNaBH(OAc)3のような還元剤の存在下でおよそ一晩、中間体13について実施し、式XII(ここで、R15及びR15aは式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである)の発明の化合物を得る。
R
1がフェニル又はピリジニルであり、該フェニル及びピリジニルが一、二、又は三のR
6で置換されていてもよく、R
50が
(上式中、R
4は一のR
11で置換されたアルキルであるR
9bであるR
29で置換されたフェニルであり、R
11は−NR
15R
15aである)であり、他の全ての基が発明の概要に定義した通りである式Iの化合物は、次のようにして調製することができる。
スキームF
スキームDに記載されたようにして調製された中間体8を、室温で触媒量のDMFの存在下、ジクロロメタン(50mL)のような溶媒中の塩化チオニルのような塩素化剤で処理し、酸塩化物を得、ついでこれをトリエチルアミンのような塩基の存在下で式14(ここで、R9aは式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである)のアニリンで処理して、式15(ここで、A及びDは独立してCH又はNであり、R9aは式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである)の中間体を得る。ついで、15を、約0℃の温度でDCMのような溶媒中、塩化チオニルのような塩素化剤で約2時間処理した後、濃縮し、約0℃でTHFのような溶媒中で式NHR15R15a(ここで、R15及びR15aは式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである)のアミンで処理する。
R
1がフェニル又はヘテロアリールであり、該フェニル及びヘテロアリールが一、二、又は三のR
6で置換されていてもよい式17の中間体は、次のようにして調製し、引き続いて発明の化合物を調製するために使用することができる。
スキームG
式16の中間体を、約80℃の温度でジメトキシエタン/水のような溶媒中、ジクロロ−((ビス−ジフェニルホスフィノ)フェロセニル)−パラジウム(II)(塩化メチレンとの錯体)のような触媒、及びトリエチルアミンのような塩基の存在下で、式R1B(OH)2のボロン酸で約14時間処理して、式17の中間体を得る。
式19の中間体は、R
9aが式Iの化合物について発明の概要に定義した通りであり、R
29が−OR(ここで、Rは置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、又はジアルキルアミノアルキルである)である式Iの発明の化合物の合成に有用であるが、次のスキームを使用して調製することができる。
スキームH
18は、窒素下で室温で、ジクロロメタンのような溶媒中、トリフェニルホスフィン及びジイソプロピルアゾジカルボン酸の存在下、式ROH(ここで、Rは置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、又はジアルキルアミノアルキルである)の中間体と約1時間反応させ、ついでエタノールのような溶媒中において一滴の濃塩酸及びカーボン担持パラジウムのような触媒の存在下でH2で処理し、式19の中間体を得る。
式21の中間体は、R
9aが式Iの化合物について発明の概要に定義した通りであり、R
29が置換されていてもよいヘテロアリールである発明の化合物の合成に有用であるが、次のスキームを使用して調製することができる。
スキームJ
第一工程は、約100℃の温度で炭酸カリウムのような塩基の存在下、DMFのような溶媒中で実施される。第二工程は、エタノールのような溶媒中、カーボン担持パラジウムのような触媒の存在下で、H2を用いて実施される。
R
1がフェニル又はピリジニルであり、該フェニル及びピリジニルが一、二、又は三のR
6で置換されていてもよく、R
50が
であり、ここで、R
4は、−NHC(O)R
23aであるR
9bであるR
29で置換されたフェニルであり、他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物は、次のようにして調製することができる。
スキームK
式22の中間体はスキームDに記載されたようにして調製される。ついで、それを、テトラヒドロフラン/エタノールのような溶媒中、ギ酸、ギ酸カリウム、及びカーボン担持白金のような触媒で処理し、およそ還流まで約1時間加熱して、式23の中間体を得る。ついで、中間体23を、ジメチルホルムアミドのような溶媒中、ヒューニッヒ塩基のような塩基、及びHATUのようなカップリング試薬の存在下、式R23aC(O)OHで処理し、約80℃まで約1時間加熱し、式XIVの化合物を得る。
R
1がフェニル又はピリジニルであり、該フェニル及びピリジニルが一、二、又は三のR
6で置換されていてもよく、R
50が
であり、ここで、R
4は、置換されていてもよいR
9bであるR
29で置換されたフェニルであり、他の全ての基が、式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物は、次のようにして調製することができる。
スキームL
式24の中間体は、酸塩化物24が式8の中間体の酸から調製されるスキームDに記載されてようにして調製することができる。ついで、それをTHFのような溶媒中、ヒューニッヒ塩基のような塩基の存在下で室温で式25のアニリンで処理し、式26の中間体を得る。ついで、26を、ジオキサンのような溶媒中、K2CO3のような塩基及びPd(PPh3)4のような触媒の存在下で式RB(OH)2のボロン酸で処理し、約110℃まで加熱し、式XVの化合物を得る。
あるいは、式26の中間体は、窒素雰囲気下、DMFのような溶媒中、ヨウ化銅(I)及び炭酸セシウムのような塩基の存在下で、式RR’NH(ここで、R及びR’はそれらが結合する窒素と共に置換されていてもよいヘテロアリールを形成する)の中間体で処理し、約110℃まで加熱して、式XVの化合物を得る。
R
1及びR
19が式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物は、次のようにして調製することができる。
スキームM
中間体27(ここで、n1及びR5は式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである)及び式R19NH2の中間体の酢酸中の混合物を、約100℃でおよそ一晩加熱する。生成物をエタノールのような溶媒に溶解させ、塩化スズ(II)を加える。混合物をおよそ5時間、およそ還流まで加熱する。反応混合物を冷却し、例えば2Nの水酸化ナトリウム水溶液を加えることによって塩基性にする。ついで、生成物を酢酸エチルのような有機溶媒中に抽出し、水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムのような乾燥剤で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、更なる精製なしに使用できる中間体28を得る。
n−ブタノールのような溶媒中の式28の中間体と式17の中間体の混合物を、溶媒の全てが蒸発するまで約120℃で加熱する。更なる溶媒を加え、該方法を二回繰り返す。反応混合物の冷却後、水を加える。生成した沈殿物を吸引濾過によって集める。N,N−ジメチルアセトアミドを加えて固形物を溶解させ、これはついで分取逆相HPLCによって精製できる。
R
1がシクロアルキルであり、Dが炭素又は窒素であり、R
9a及びR
29が式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式Iの化合物は、次のようにして調製することができる。
スキームN
無水エーテルのような溶媒中に式29の中間体を含む乾燥された丸底フラスコに、無水エーテルのような溶媒中の2−アミノベンゾニトリルの溶液を滴下して加える。混合物をおよそ2時間室温で撹拌した後、約0℃に冷却する。無水エーテルのような溶媒中のクロロギ酸メチルの溶液を加える。反応混合物を室温まで戻し、およそ2日撹拌する。1Nの塩酸のような酸を用いて反応を停止させ、およそ30分撹拌して、式30の中間体を得る。
中間体30とオキシ塩化リンのような塩素化剤の混合物をおよそ還流までおよそ1時間加熱する。揮発分は減圧下で除去することができ、ついで残留物を氷水で処理し酢酸エチル中に抽出することができる。このために、中間体7、トリエチルアミンのような塩基、及びn−ブタノールのような溶媒を加える。この混合物をおよそ25分間、約140℃に加熱する。混合物を室温まで冷却し、エーテルのような溶媒で粉砕する。残留固形物を減圧濾過によって集め、エーテルのような溶媒で洗浄し、31まで乾燥させる。
中間体31、HATUのようなカップリング剤、ヒューニッヒ塩基のような塩基、及びジメチルホルムアミドのような溶媒の撹拌混合物に式9の中間体を加える。反応をおよそ一晩約50℃まで加熱する。混合物を冷却し、水のような溶媒で希釈し、酢酸エチルのような溶媒中に抽出する。組み合わせた有機抽出物を、1Nの重炭酸ナトリウムのような溶液及び塩化リチウムの5%水溶液で洗浄することができる。ついで、生成物を、1Nの塩酸のような溶媒中に抽出する。組み合わせた酸性洗浄物を、1Nの水酸化ナトリウムのような塩基で中和し、ジクロロメタンのような溶媒中に抽出する。これらの組み合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残留物はメタノールのような溶媒からの再結晶化によって精製することができ、式XVIの発明の化合物が得られる。
R
1がフェニル又はヘテロアリールであり、その各々が一、二、又は三のR
6で置換されていてもよく;Rがアルキル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、又は置換されていてもよいフェニルアルキルであり;R
9a及びR
29が式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式XVIIaの化合物は、次のようにして調製することができる。
スキームP
中間体31(市販されているか又は当業者に知られている手順を使用して調製できる)、及びオキシ塩化リンのような塩素化剤の溶液を、約110℃でおよそ18時間の間撹拌する。反応混合物を冷却し、濃縮し、濃縮水酸化アンモニウムのような塩基で塩基性になるまで処理する。生成物を酢酸エチル中に抽出し、飽和塩化ナトリウムのような溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、更なる精製なしに使用できる式32の中間体を得る。
中間体32を含む丸底フラスコに、R1B(OH)2、ジクロロ−((ビス−ジフェニルホスフィノ)フェロセニル)−パラジウム(II)(塩化メチレンとの錯体)のような触媒、トリエチルアミンのような塩基、ジメトキシエタン、及び水を加える。反応混合物を約80℃までおよそ14時間加熱した後、室温まで冷却し、酢酸エチルのような溶媒で希釈する。有機層を飽和重炭酸ナトリウムのような溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。該材料をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体33を得ることができる。
中間体33を含む丸底フラスコに、式34(市販されているか又は当業者に知られている手順を使用して調製できる)の中間体、ジアセトキシパラジウム(II)のような触媒、ジ−tert−ブチル(フェニル)ホスフィンのような配位子、酸セシウムのような塩基、及びトルエンのような溶媒を加える。反応混合物を約100℃まで14時間加熱した後、冷却し、酢酸エチルのような溶媒で希釈する。有機層を飽和重炭酸ナトリウムのような溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。該材料をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、式XVIIaの化合物を得ることができる。
R
1がフェニル又はヘテロアリールであり、その各々が一、二、又は三のR
6で置換されていてもよく;R
9a及びR
29が式Iの化合物について発明の概要に定義した通りである式XVIIbの化合物は、次のようにして調製することができる。
スキームQ
スキームPに記載されたようにして調製される、Rがベンジル基である式XVIIaの化合物を、エタノールのような溶媒中において10%カーボン担持パラジウムのような触媒の存在下、1,4−シクロヘキサジエンで処理して、ベンジル基を除去する。反応を約80℃までおよそ一晩加熱する。冷却し、反応混合物をセライトによって濾過し、減圧下で濃縮する。得られる残留物を分取逆相HPLCによって精製して、式XVIIbの化合物を得ることができる。
あるいは、当業者に知られている適切な試薬と反応させることにより、式XVIIbの化合物を用いて、Rがアルキル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、又は置換されていてもよいフェニルアルキルである式XVIIaの化合物を製造することができる。
式42(ここで、R
1はフェニル又はヘテロアリールであり、該フェニル及びヘテロアリールは一、二、又は三のR
6基で置換されていてもよい)の中間体は、式Iの化合物の調製に有用であるが、スキームRの条件を使用して調製することができる。
スキームR
EtOHのような溶媒中の中間体39、尿素、及び塩酸(37%、水性)の溶液を約80℃までおよそ24時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、沈殿物を濾過によって集め、乾燥させて中間体40を得る。
中間体40とオキシ塩化リンのような塩素化剤の撹拌混合物を約105℃までおよそ30分加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、氷/水混合物にゆっくりと注ぐ。生成する固形物を濾過によって集め、水(50mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、中間体41を得る。
中間体41を含む丸底フラスコに、R1B(OH)2、ジクロロ−((ビス−ジフェニルホスフィノ)フェロセニル)−パラジウム(II)(塩化メチレンとの錯体)のような触媒、トリエチルアミンのような塩基、及びジメチルホルムアミド及び水のような溶媒混合物を加える。反応混合物を約80℃までおよそ14時間加熱した後、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈する。有機層を、飽和重炭酸ナトリウムのような溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。該材料をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して中間体42を得ることができる。
式35の中間体は、式Iの化合物の調製に有用であるが、R
1が式Iの化合物について発明の概要に定義した通りであるスキームTに従って、スキームNのものと同様な条件を使用して調製することができる。
スキームT
同様にして、式Iの化合物の調製に有用である式36、37、及び38の中間体
は、スキームTのものと同様な条件を使用して調製することができる。ついで、式35、36、37、38、及び42の中間体を、スキームBにおいて中間体3の代わりに使用し、スキームCの工程で得られた中間体について続けることができる。また、式35、36、37、38、及び42の中間体を、スキームDにおいて中間体3の代わりに使用し、スキームE、F、K、及びLの工程で得られた中間体について続けることができる。また、式35、36、37、38、及び42の中間体を、スキームMにおいて中間体17の代わりに使用することができる。
R
1、R
2、R
3、R
40、及びR
50が式Iの化合物について発明の概要に記載された式Iの化合物は次のようにして調製することができる。
スキームU
Zが離脱基である式44の中間体は、当業者に知られている条件を使用して式NHR
40R
50の中間体で処理する。
R
1、R
2、R
3、R
4、及びR
4aが式Iの化合物について発明の概要に記載された式Iの化合物は次のようにして調製することができる。
スキームV
AはCH又はNであり、Zは例えばOH又はハロである式45の中間体は、当業者に知られている条件を使用して式NHR
4R
4aの中間体で処理する。
R
1、R
2、R
3、R
17、R
21、及びR
22が式Iの化合物について発明の概要に記載された式Iの化合物は次のようにして調製することができる。
スキームW
AはCH又はNであり、Zが例えばOH又はハロである式45の中間体は、当業者に知られている条件を使用して式NHR
4R
4aの中間体で処理する。
R
1、R
2、R
3、R
18、R
18a、及びR
18bが式Iの化合物について発明の概要に記載された式Iの化合物は次のようにして調製することができる。
スキームX
Zが例えばOH又はハロである式47の中間体は、当業者に知られている条件を使用して式NHR
18aR
18bの中間体で処理する。
R
1、R
2、R
3、R
20、R
20a、及びR
20bが式Iの化合物について発明の概要に記載された式Iの化合物は次のようにして調製することができる。
スキームY
Zが例えばOH又はハロである式48の中間体は、当業者に知られている条件を使用して式NHR
20aR
20bの中間体で処理する。
本発明の代表的な化合物の合成を以下に詳細な手順で記載する。これらの化合物の調製に使用される出発材料と試薬は、商業的サプライヤー、例えばAldrich Chemical社(Milwaukee, Wis.)、又はBachem(Torrance, Calif.)から入手可能であるか、又は例えば、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17(John Wiley and Sons, 1991);Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals(Elsevier Science Publishers, 1989);Organic Reactions, Volumes 1-40(John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4版)及びLarock's Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc., 1989)のような文献に記載された手順に従って当業者に知られている方法によって調製される。これらのスキームは、本発明の化合物が合成され得る幾つかの方法を単に例示するものであって、これらのスキームに対する様々な変更を行うことができ、本明細書を参照した当業者に示唆される。出発材料及び反応の中間体は、所望されるならば、限定するものではないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含む常套的な技術を使用して分離し精製することができる。かかる材料は、物理定数及びスペクトルデータを含む一般的な手段を使用して特徴付けることができる。
次の化合物の各々は、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物及び/又は水和物として調製することができる。特に、薬学的に許容可能な塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等;並びに酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、3−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2−エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4−クロロベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、4−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、グルコヘプトン酸、4、4’−メチレンビス(3−ヒドロキシ−2−エン−1−カルボン酸)、3−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、p−トルエンスルホン酸、及びサリチル酸などの有機酸から独立して選択される一又は二の酸で形成され得る。
実施例1
スキーム1
実施例1: N−[1−(シクロヘキシルカルボニル)ピペリジン−4−イル]−4−フェニルキナゾリン2−アミン。
2−アミノベンゾフェノン(100g、0.51mol)、尿素(55g、0.93mol)及び酢酸(300mL)の溶液を110℃で18時間、撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。固形物を水で洗浄し減圧下で乾燥させた。4−フェニルキナゾリン2(1H)−オンを黄色固形物として分離し、更なる精製なしに使用した。
フラスコに、4−フェニルキナゾリン2(1H)−オン(110g、0.51mol)及びオキシ塩化リン(300mL)を入れ、混合物を105℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷/水混合物にゆっくりと注いだ。固形物を濾過によって集め、水(50mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させた。生成物2−クロロ−4−フェニルキナゾリンがオフホワイト色の固形物(110g、91%)として分離された。
2−クロロ−4−フェニルキナゾリン(1.38g、5.75mmol)、及び4−アミノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.81g、14.1mmol)の溶液をn−ブタノール(20mL)中で還流下で4時間加熱した。ロータリーエバポレーターでn−ブタノールを除去した後、ジクロロメタン(100mL)を加え、懸濁液を30分間、超音波処理し、濾過した。ついで、該溶液をロータリーエバポレーターで濃縮して、褐色の残留物を得た。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(95:5 ヘキサン/酢酸エチル)によって精製して緑色油を得、これを、100℃で1時間、1,4−ジオキサン(100mL)中の4MのHClで処理した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、4−フェニル−N−(ピペリジン−4−イル)キナゾリン−2−アミン(2.05g、90%)を暗黄色の固形物として得た。
ジメチルホルムアミド(15mL)中の4−フェニル−N−(ピペリジン−4−イル)キナゾリン−2−アミン(0.34g、1.0mmol)、シクロヘキサンカルボン酸(0.15g、1.2mmol)、及びトリエチルアミン(1.38mL、10mmol)の溶液にO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU、0.57g、1.5mmol)を加え、溶液を室温で16時間撹拌した。塩化リチウム(100mL)の5%水溶液を加え、得られた固形物を濾過し、メタノール/メチル−tert−ブチルエーテル中で再結晶化させて、N−[1−(シクロヘキシルカルボニル)ピペリジン−4−イル]−4−フェニルキナゾリン2−アミン(0.32g、77%)を黄色固形物として得た。 1H NMR(400MHz、CDCl3):δ11.81(d、1H)、7.70−7.65(m、4H)、7.56−7.53(m、3H)、7.21−7.16(m、1H)、5.26(d、1H)、4.52(m、1H)、4.34−4.28(m、1H)、3.92(m、1H)、3.28(t、1H)、2.94(t、1H)、2.51(tt、2H)、2.29−2.16(m、2H)、1.83−1.69(m、5H)、1.57−1.44(m、4H)、1.30−1.26(m、2H)。C26H30N4Oに対するMS(EI):415.3(MH+)。
スキーム1に記載された手順を使用して、次の化合物を調製した。
実施例2: N−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキサミド。 1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.82(d、1H)、7.70−7.66(m、4H)、7.55(m、3H)、7.40(m、2H)、7.16(m、2H)、5.26(d、1H),4.89(t、1H)、4.39(d、2H)、4.26(m、1H)、3.93(m、2H)、3.12(m、2H)、2.21(m、2H)、1.52(m、2H)。C27H25Cl2N5Oに対するMS(EI):506.0(MH+)。
実施例3: N−[1−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピペリジン−4−イル]−4−フェニルキナゾリン2−アミン。 1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ11.33(s、1H)、7.72−7.54(m、8H)、7.21(m、3H)、6.92(m、2H)、4.21(m、1H)、4.11(d、2H)、2.08(br d、2H)、1.65(m、2H)。C26H24N6に対するMS(EI):421.2(MH+)。
実施例4: 4−フェニル−N−[1−(フェニルカルボニル)ピペリジン−4−イル]キナゾリン−2−アミン。 1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.75(m、4H)7.69(m、5H)、7.47(m、3H)、7.39(m、2H)、7.21(t、1H)、4.21(br s、1H)、4.14(m、1H)、3.60(br s、1H)、3.35(br s、1H)、3.18(br s、1H)、2.00(br d、2H)、1.50(br s、2H)。C26H24N4Oに対するMS(EI):409.2(MH+)。
実施例5: 4−フェニル−N−[1−(フェニルアセチル)ピペリジン−4−イル]キナゾリン−2−アミン。 1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.70(m、3H)、7.67−7.50(m、5H)、7.33(t、2H)、7.24−7.16(m、4H)、4.30(d、1H)、4.15(m、1H)、4.00(d、1H)、3.75(s、2H)、3.30(t、1H)、2.85(t、1H)、1.95(br s、2H)、1.40(m、2H)。C27H26N4Oに対するMS(EI):423.2(MH+)。
実施例6: 4−フェニル−N−[1−(2−フェニルプロパノイル)ピペリジン−4−イル]キナゾリン−2−アミン。 1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.81(t、1H)、7.79−7.59(m、4H)、7.52(m、3H)、7.33(m、2H)、7.26−7.13(m、3H)、5.31(d、1/2H)、5.02(d、1/2H)、4.67(d、1/2H)、4.45(m、1/2H)、4.20(m、1H)、3.95−3.79(m、2H)、3.19−2.83(m、2H)、2.14(d、1H)、1.97(d、1H)、1.84(d、2H)、1.46(m、3H)、1.31(m、1H)、0.50(m、1H)。C28H28N4Oに対するMS(EI):437.2(MH+)。
実施例7: N−{1−[(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)スルホニル]ピペリジン−4−イル}−4−フェニルキナゾリン2−アミン。 1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.82(d、1H)、7.70−7.62(m、4H)、7.54(m、3H)、7.18(m、1H)、5.23(d、1H)、4.17(m、1H)、3.71(m、2H)、2.88(m、2H)、2.67(s、3H)、2.43(s、3H)、2.26(m、2H)、1.74(m、1H)。C24H25N5O3Sに対するMS(EI):464.2(MH+)。
実施例8: N−{1−[(2,6−ジクロロフェニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−4−フェニルキナゾリン2−アミン。 1H NMR(400MHz、CD3OD):δ7.77(d、1H)、7.72−7.67(m、3H)、7.62−7.54(m、4H)、7.49−7.39(m、3H)、7.22−7.18(m、1H)、4.66−4.62(m、1H)、4.34−4.27(m、1H)、3.46−3.44(m、1H)、3.36(m、1H)、3.25−3.18(m、1H)、2.27−2.23(m、1H)、2.12−2.09(m、1H)、1.75−1.60(m、3H)。C26H22Cl2N4Oに対するMS(EI):477.1(MH+)。
実施例9: 3−({4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル}カルボニル)ピペリジン−1−カルボン酸1,1−ジメチルエチル。 1H NMR(400MHz、CDCl3):δ8.03(s、1H)、7.81(m、1H)、7.67(m、4H)、7.44(m、3H)、7.18(t、1H)、4.65−3.95(m、8H)、3.29(m、1H)、2.98−1.68(m、9H)、1.41(s、9H)。C30H37N5O3に対するMS(EI):516.4(MH+)。
実施例10
スキーム2
実施例10: N−(5−シアノ−2−メチルフェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。
2−プロパノール(130mL)中の2−クロロ−4−フェニルキナゾリン(9.6g、40mmol)の溶液に4−アミノ安息香酸(8.2g、60mmol)を加え、混合物を還流下で4時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、沈殿物を濾過によって集め、2−プロパノールで洗浄した。生成物4−(4−フェニルキナゾリン2−イルアミノ)安息香酸を黄色固形物として分離した(12.9g、95%)。
ジメチルホルムアミド(10mL)中の4−(4−フェニルキナゾリン2−イルアミノ)安息香酸(1.37g、4.02mmol)、3−アミノ−4−メチルベンゾニトリル(529mg、4.01mmol)、及びヒューニッヒ塩基(2.1mL、12mmol)の撹拌混合物にHATU(3.04g、8.00mmol)を加えた。その撹拌混合物を80℃まで一晩加熱した後、室温まで冷却した。反応を酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物をアセトニトリルと共に超音波処理し、濾過して淡黄色の固形物を得、これを再び水、アセトニトリルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、N−(5−シアノ−2−メチルフェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド(1.18g、65%)を淡黄色の固形物として得た。 1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.36(s、1H)、9.87(s、1H)、8.19(d、2H)、8.00(d、2H)、7.91−7.78(m、6H)、7.66−7.62(m、4H)、7.51(d、1H)、7.42(ddd、1H)、2.36(s、3H)。C29H21N5Oに対するMS(EI):456.1(MH+)。
スキーム2に記載した手順を使用して、次の化合物を調製した。
実施例11: N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。 1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.31(s、1H)、9.61(s、1H)、8.18(d、2H)、8.02(d、2H)、7.88−7.79(m、5H)、7.64(t、3H)、7.41(t、1H)、7.13(s、3H)、2.20(s、6H)。C29H24N4Oに対するMS(EI):445.2(MH+)。
実施例12: N−(4−メチルピロリジン−3−イル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。 1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.24(s、1H)、8.18−8.08(dd、3H)、7.87−7.79(m、7H)、7.64(d、3H)、7.40(t、1H)、3.92(m、1H)、3.09(q、2H)、2.68(q、1H)、2.37(q、1H)、2.07(m、1H)、1.01(d、3H)。C26H25N5Oに対するMS(EI):424.1(MH+)。
実施例13: N−{5−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−メチルフェニル}−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。 1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.30(s、1H)、9.71(s、1H)、8.19(d、2H)、8.01(d、2H)、7.84−7.81(m、3H)、7.79−7.76(m、2H)、7.63−7.61(m、3H)、7.39−7.38(m、1H)、7.32(d、1H)、7.18(d、1H)、7.03(dd、1H)、3.38(s、2H)、2.24(s、3H)、2.13(m、6H)。C31H29N5Oに対するMS(EI):488.3(MH+)。
実施例14: 4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]−N−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)ベンズアミド。 1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.81(d、2H)、7.70(m、2H)、7.56(m、6H)、7.45(br s、2H)、7.26(m、3H)、6.78(d、2H)、3.75(d、2H)、2.90(t、2H)、2.59(t、2H)。C30H25N5Oに対するMS(EI):472.2(MH+)。
実施例15: N−(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。 1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.24(s、1H)、10.00(s、1H)、8.18(d、2H)、7.96(d、2H)、7.90−7.79(m、5H)、7.65−7.62(m、3H)、7.53(d、2H)、7.44−7.40(m、1H)、7.08(d、1H)、3.47(s、2H)、2.78(t、2H)、2.60(t、2H)、2.34(s、3H)。C31H27N5Oに対するMS(EI):486.4(MH+)。
実施例16: N−[5−({[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}スルホニル)−2−メチルフェニル]−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。 1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.36(s、1H)、9.90(s、1H)、8.18(d、2H)、8.02(d、2H)、7.90−7.79(m、6H)、7.65−7.40(m、7H)、2.83(t、2H)、2.35(s、3H)、2.27(t、2H)、2.07(s、6H)。C32H32N6O3Sに対するMS(EI):581.2(MH+)。
実施例17: N−(5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。 1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ12.70(s、1H)、10.40(s、2H)、8.15(m、4H)、7.85(m、5H)、7.60(m、3H)、7.40(m、1H)、2.38(m、1H)、1.15(m、2H)、1.00(m、2H)。C26H20N6OSに対するMS(EI):465.2(MH+)。
実施例18: N−(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。 1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.32(s、1H)、9.62(s、1H)、8.18(d、2H)、7.98(d、2H)、7.92−7.78(m、5H)、7.64−7.62(m、3H)、7.42(t、1H)、7.24(d、1H)、7.18(t、1H)、6.98(d、1H)、3.57(br s、2H)、2.80(app t、2H)、2.64(br s、2H)、2.38(s、3H)。C31H27N5Oに対するMS(EI):486.2(MH+)。
実施例19: N−(2,6−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。 1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.35(s、1H)、9.81(s、1H)、8.18(d、2H)、7.99(d、2H)、7.94−7.88(m、5H)、7.64−7.60(m、3H)、7.40(t、1H)、7.00(d、2H)、3.42(s、2H)、2.79(t、2H)、2.58(t、2H)、2.33(s、3H)、2.18(s、3H)。C32H29N5Oに対するMS(EI):500.2(MH+)。
実施例20: N−[2−メチル−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。 1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.32(s、1H)、9.62(s、1H)、8.17(d、2H)、7.99(d、3H)、7.88−7.78(m、6H)、7.64(m、4H)、7.41(t、1H)、7.10(d、1H)、9.96(d、1H)、6.77(m、1H)、3.90(t、4H)、2.47(t、4H)、2.23(s、6H)。C33H32N6Oに対するMS(EI):529.3(MH+)。
実施例21: N−(4−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−7−イル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。 1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.33(s、1H)、10.02(s、1H)、8.18(d、2H)、7.98(d、2H)、7.88−7.79(m、5H)、7.65−7.63(m、3H)、7.55(m、1H)、7.42(m、1H)、6.95(d、1H)、3.96(m、2H)、3.65(s、2H)、2.89(m、2H)、2.30(s、3H)。C31H27N5O2に対するMS(EI):502.3(MH+)。
実施例22: N−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。 1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ12.15(s、1H)、10.50(s、1H)、10.30(s、1H)、8.15(d、2H)、8.05(d、2H)、7.90−7.70(m、5H)、7.65(m、3H)、7.40(t、1H)、6.30(s、1H)、1.90(m、1H)、0.95(d、2H)、0.75(d、2H)。C27H22N6Oに対するMS(EI):447.2(MH+)。
実施例23: N−[2−(2−ヒドロキシエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル]−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。 1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.32(s,1H)、9.61(s、1H)、8.17(d、2H)、7.98(d、2H)、7.91−7.76(m、5H)、7.67−7.61(m、3H)、7.41(t、1H)、7.23(d、1H)、7.15(t,1H)、6.97(d、1H)、3.61(m、4H)、3.17(s,1H)、2.76(m、2H)、2.69(m、2H)、2.56(t、2H)。C32H29N5O2に対するMS(EI):517.0(MH+)。
実施例24: N−(2−{2−[(フェニルメチル)オキシ]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。 1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.32(s,1H)、9.61(s、1H)、8.17(d、2H)、7.98(d、2H)、7.91−7.76(m、5H)、7.67−7.61(m、3H)、7.74−7.22(m、7H)、7.16(t、1H)、6.95(d、1H)、4.51(s、2H)、3.65(m,4H)、2.72(m、6H)。C39H35N5O2に対するMS(EI):607.0(MH+)。
実施例25: N−[2−メチル−5−(モルホリン−4−イルアセチル)フェニル]−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。 1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.33(s、1H)、9.71(s、1H)、8.17(d、2H)、7.99(d、2H)、7.88−7.78(m、5H)、7.63(m、3H)、7.43(t、1H)、7.34(s、1H)、7.21(d、1H)、7.14(d、1H)、5.03(m、1H)、4.70(m、1H)、3.57(m、4H)、2.48(m、4H)、2.22(s、3H)。C34H31N5O3に対するMS(EI):559.0(MH+)。
実施例26: N−{2−メチル−5−[(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)アセチル]フェニル}−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。 1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.32(s、1H)、9.75(s、1H)、8.02−6.67(m、18H)、3.97(m、2H)、2.24(s、3H)、2.18(s、3H)。C34H28N6O2に対するMS(EI):554.0(MH+)。
実施例27: 4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]−N−(2,3,3−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)ベンズアミド。 1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.32(s、1H)、9.95(s、1H)、8.02−7.00(m、16H)、3.60(m、2H)、2.60(m、2H)、2.25(s、3H)、1.00(s、6H)。C33H31N5Oに対するMS(EI):515.0(MH+)。
実施例28: N−[2,5−ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。 1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.37(s、1H)、10.04(s、1H)、8.25−7.07(m、16H)、5.66(t、1H)、5.25(t、1H)、4.62(d、1H)、4.51(d、1H)。C29H24N4O3に対するMS(EI):477.0(MH+)。
実施例29
スキーム3
実施例29: 4−メチル−3−[({4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]安息香酸。
ジメチルホルムアミド(15mL)中の実施例10に記載されたようにして調製した4−(4−フェニルキナゾリン2−イルアミノ)安息香酸(1.02g、2.99mmol)、3−アミノ−4−メチル安息香酸メチル(496mg、3.01mmol)、及びヒューニッヒ塩基(1.57mL、9.01mmol)の撹拌溶液に、HATU(1.14g、3.00mmol)を加えた。撹拌混合物を60℃まで一晩加熱した後、室温まで冷却した。反応をジクロロメタンで希釈し、2Nの水性水酸化ナトリウムで洗浄した。ついで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物をアセトニトリルと共に超音波処理し、濾過して淡黄色の固形物を得、これをメタノール(22mL)及びテトラヒドロフラン(11mL)の混合物に懸濁させた。水酸化ナトリウム(11mL)の1N水溶液を加え、撹拌混合物を70℃まで3時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、水に再溶解させ、これをついで溶液のpHが5に達するまで1Nの水性塩酸で酸性化した。生成した沈殿物を集め、減圧下で乾燥させて、4−メチル−3−[({4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]安息香酸(1.23g、86%)を黄色固形物として得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d
6):δ10.34(s、1H)、9.82(s、1H)、8.18(d、2H)、8.00(d、2H)、7.95(s、1H)、7.90−7.78(m、5H)、7.72(dd、1H)、7.66−7.64(m、3H)、7.42(ddd、1H)、7.36(d、1H)、2.31(s、3H)。C
29H
22N
4O
3に対するMS(EI):475.3(MH
+)。
N,4−ジメチル−N−(メチルオキシ)−3−[({4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]ベンズアミド。 ジメチルホルムアミド(15mL)中の4−メチル−3−[({4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]フェニル}カルボニル)−アミノ]安息香酸(1.10g、2.32mmol)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(226mg、2.32mmol)、及びヒューニッヒ塩基(1.62mL、9.30mmol)の混合物にHATU(882mg、2.32mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、2Nの水酸化ナトリウムで洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、残留物を短いフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、N,4−ジメチル−N−(メチルオキシ)−3−[({4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]ベンズアミド(1.16g、97%)を黄色固形物として得た。 1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.34(s、1H)、9.80(s、1H)、8.19(d、2H)、8.00(d、2H)、7.90−7.79(m、5H)、7.67−7.63(m、4H)、7.44−7.40(m、2H)、7.35(d、1H)、3.59(s、3H)、3.27(s、3H)、2.31(s、3H)。C31H27N5O3に対するMS(EI):518.3(MH+)。
N−(5−ホルミル−2−メチルフェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。 ジクロロメタン(150mL)中のN,4−ジメチル−N−(メチルオキシ)−3−[({4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]ベンズアミド(1.16g、2.24mmol)の撹拌溶液を窒素下で−78℃まで冷却し、ジクロロメタン(6.7mL、6.7mmol)中の水素化ジイソブチルアンモニウムの1M溶液を30分かけて滴下して加えた。冷却した溶液を更に1時間撹拌した後、過剰の酢酸エチルを加えて反応を停止させた。冷却浴を除去し、混合物を、氷浴を使用して0℃まで温めた。メタノール(2mL)と次に水(2mL)を、激しく撹拌しながら反応混合物に注意深く添加した。ついで、1Nの塩酸(20mL)の溶液を加え、生成した沈殿物を集めた。濾過物を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮して黄色固形物を得、これを前に集めた沈殿物と組合せ、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、N−(5−ホルミル−2−メチルフェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド(791mg、77%)を得た。 1H NMR(400MHz、CD3OD):δ9.98(s、1H)、8.23(d、1H)、8.06(d、2H)、7.98(d、2H)、7.95(d、1H)、7.85(m、3H)、7.78(q、3H)、7.03(m、1H)、7.76(t、3H)、7.46(d、1H)、2.43(s、3H)。C29H22N4O2に対するMS(EI):459.0(MH+)。
N−{5−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−2−メチルフェニル}−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。 N−(5−ホルミル−2−メチルフェニル)−4−(4−フェニルキナゾリン2−イルアミノ)ベンズアミド(250mg、0.546mmol)、シクロプロピルアミン(238mL、3.44mmol)、ジクロロメタン(10m:)、テトラヒドロフラン(2滴)及び酢酸(2滴)の混合物を室温で1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(275mg、1.30mmol)を加え、混合物を一晩撹拌した。粗反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。その溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、HPLCで宣誓して、黄色固形物(143mg、52%)を得た。 1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.32(s、1H)、9.69(s、1H)、8.17−8.16(d、2H)、8.00−7.98(s、2H)、7.90−7.86(m、3H)、7.85−7.79(m、2H)、7.65−7.64(m、3H)、7.44−7.40(t、1H)、7.31(s、1H)、7.20−7.18(d、1H)、7.12−7.10(d、1H)、3.70(s、2H)、2.22(s、3H)、2.05(m、1H)、0.35−0.32(m、2H)、0.27−0.25(m、2H)。C32H29N5Oに対するMS(EI):500.2(MH+)。
スキーム3に記載された手順を使用して、次の化合物を調製した。
実施例33: N−[2−メチル−5−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。 1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.32(s、1H)、9.70(s、1H)、8.18(d、2H)、8.00(d、2H)、7.88−7.79(m、5H)、7.65(m、3H)、7.44−7.40(m、1H)、7.31(s、1H)、7.23(d、1H)、7.08(d、1H)、3.57(t、4H)、3.44(s、2H)、2.36(br s、4H)、2.23(s、3H)。C33H31N5O2に対するMS(EI):530.3(MH+)。
実施例34: N−{2−メチル−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。 1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.32(s、1H)、9.70(s、1H)、8.18(d、2H)、8.00(d、2H)、7.90−7.79(m、5H)、7.65−7.63(m、3H)、7.43(m、1H)、7.29(s、1H)、7.22(d、1H)、7.08(d、1H)、3.45(s、2H)、2.34(br s、8H)、2.22(s、3H)、2.14(s、3H)。C34H34N6Oに対するMS(EI):543.3(MH+)。
実施例35: N−[2−メチル−5−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。 1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.33(s、1H)、9.70(s、1H)、8.18(d、2H)、8.00(d、2H)、7.90−7.79(m、5H)、7.65−7.63(m、3H)、7.44−7.39(m、1H)、7.31(d、1H)、7.21(d、1H)、7.10(d、1H)、3.54(s、2H)、2.43(t、4H)、2.23(s、3H)、1.69(m、4H)。C33H31N5Oに対するMS(EI):514.3(MH+)。
実施例36: N−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−メチルフェニル}−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。 1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.33(s、1H)、9.75(s、1H)、8.19 d、2H)、8.01(d、2H)、7.88−7.79(m、5H)、7.65−7.63(m、3H)、7.43−7.39(m、1H)、7.27(d、1H)、7.19−7.12(m、2H)、3.38(s、2H)、2.23(s、3H)、2.16(s、6H)。C31H29N5Oに対するMS(EI):488.2(MH+)。
実施例37: N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−メチル−3−[({4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]ベンズアミド。 1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.34(s、1H)、9.89(s、1H)、8.41(t、1H)、8.20(d、2H)、8.03(d、2H)、7.88−7.79(m、6H)、7.68−7.63(m、4H)、7.42(m、1H)、7.37(d、1H)、3.38(m、2H)、2.44(t、2H)、2.30(s、3H)、2.19(s、6H)。C33H32N6O2に対するMS(EI):545.3(MH+)。
実施例38: N−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。 1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.34(s、1H)、10.08(s、1H)、8.18(d、2H)、8.00(d、2H)、7.91−7.62(m、9H)、7.42(t、1H)、7.29(t、1H)、7.00(s、1H)、3.38(s、2H)、2.17(s、6H)、2.16(s、6H)。C30H27N5Oに対するMS(EI):475.0(MH+)。
実施例32: N,N,4−トリメチル−3−[({4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]ベンズアミド。 1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.30(s、1H)、9.79(s、1H)、8.19(d、2H)、8.01(d、2H)、7.90−7.78(m、5H)、7.64(m、3H)、7.46(d、1H)、7.42(m、1H)、7.34(d、1H)、7.21(m、1H)、2.98(s、6H)、2.30(s、3H)。C31H27N5O2に対するMS(EI):502.2(MH+)。
実施例40: N−{5−[(ジエチルアミノ)メチル]−2−メチルフェニル}−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。 1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.32(s、1H)、9.70(s、1H)、8.17(d、2H)、7.99(d、2H)、7.90−7.79(m、5H)、7.66−7.64(m、3H)、7.44−7.39(m、1H)、7.31(s、1H)、7.20(d、1H)、7.09(dd、1H)、3.50(s、2H)、2.46(q、4H)、2.20(s、3H)、0.98(t、6H)。C33H33N5Oに対するMS(EI):516.4(MH+)。
実施例41: N−[2−メチル−5−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル]−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。 1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.32(s、1H)、9.70(s、1H)、8.17(d、2H)、7.99(d、2H)、7.90−7.79(m、5H)、7.66−7.64(m、3H)、7.44−7.40(m、1H)、7.28(s、1H)、7.20(d、1H)、7.07(dd、1H)、3.39(s、2H)、2.32(bs、4H)、2.22(s、3H)、1.50−1.47(m、4H)、1.39−1.38(m、2H)。C34H33N5Oに対するMS(EI):528.4(MH+)。
実施例42: N−(5−{[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。 1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.32(s、1H)、9.70(s、1H)、8.17(d、2H)、7.99(d、2H)、7.90−7.78(m、5H)、7.66−7.63(m、3H)、7.44−7.39(m、1H)、7.29(s、1H)、7.19(d、1H)、7.08(dd、1H)、3.51(s、2H)、2.43−2.37(m,1H)、2.22(s、3H)、2.10(s、3H)、1.80−1.73(m、4H)、1.59−1.56(m、1H)、1.31−1.14(m、4H)、1.12−1.06(m、1H)。C36H37N5Oに対するMS(EI):556.4(MH+)。
実施例43: 4−メチル−N−(3−モルホリン−4−イルプロピル)−3−[({4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]ベンズアミド。 1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.36(s、1H)、9.85(s、1H)、8.60(s、1H)、8.20(d、2H)、8.02(d、2H)、7.88−7.79(m、5H)、7.66(m、4H)、7.43(m、2H)、3.74(m、6H)、3.36(m、2H)、2.94(m、2H)、2.31(s、3H)、2.22(s、3H)、1.86(m、2H)、1.86(m、2H)。C36H36N6O3に対するMS(EI):601.0(MH+)。
実施例44: N−ヒドロキシ−4−メチル−3−[({4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]ベンズアミド。 1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ11.22(br s、1H)、10.34(s、1H)、9.84(s、1H)、9.02(br s、1H)、8.19(d、2H)、8.00(d、2H)、7.91−7.78(m、5H)、7.66−7.64(m、3H)、7.56(dd、1H)、7.42(ddd、1H)、7.35(d、1H)、2.29(s、3H)。C29H23N5O3に対するMS(EI):490.3(MH+)。
実施例45: 4−メチル−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)−3−[({4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]ベンズアミド。 1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.35(br s、1H)、9.86(br s、1H)、8.55(s、1H)、8.20(d、2H)、8.02(d、2H)、7.91−7.79(m、5H)、7.66(m、4H)、7.48(m、2H)、3.63(m、2H)、3.42(m、6H)、2.51(m、2H)、2.35(br s、4H)、1.91(s、3H)。C35H34N6O3に対するMS(EI):587.0(MH+)。
実施例46: N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−4−メチル−3−[({4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]ベンズアミド。 1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.41(br s、1H)、9.91(br s、1H)、8.68(s、1H)、8.26(d、2H)、8.23(d、2H)、7.96−7.79(m、5H)、7.74(m、4H)、7.43(m、2H)、3.11(m、2H) 2.95(m、4H)、2.57(m、6H)、1.96(m、3H)、1.29(br s、2H)。C34H34N6O2に対するMS(EI):559.0(MH+)。
実施例47: N−{5−[(2,6−ジメチルピペリジン−1−イル)メチル]−2−メチルフェニル}−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。 1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.32(s、1H)、9.75(s、1H)、8.20(d、2H)、8.00(d、2H)、8.00−7.78(m、4H)、7.62(m、3H)、7.42(m、1H)、7.38(s、1H)、7.18(m、2H)、3.70(s、2H)、2.20(s、2H)、1.60(m、2H)、1.25(m、2H)、1.00(s、4H)。C36H37N5Oに対するMS(EI):556.3(MH+)。
実施例48: N−{2−メチル−5−[(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−イル)メチル]フェニル}−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。 1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.33(s、1H)、9.68(s、1H)、8.18(d、2H)、8.16(d、2H)、7.88−7.79(m、5H)、7.64(m、3H)、7.42(m、2H)、7.23(d、1H)、7.13(d、1H)、3.76(s、2H)、2.19(s、3H)、1.54−1.47(m、6H)、0.98(s、12H)。C38H41N5Oに対するMS(EI):584.4(MH+)。
実施例49: N−(5−{[4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−2−メチルフェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。 1H NMR(400MHz、CD3OD):δ8.07(m、2H)、7.92(d、2H)、7.85(m、1H)、7.77−7.70(m、4H)、7.53(m、3H)、7.42(s、1H)、7.34(d、1H)、7.31(m、1H)、7.20(m、1H)、4.53(s、2H)、3.67(br s、4H)、2.79(br s、4H)、2.48(br s、2H)、2.30(s、3H)、0.89(m、1H)、0.55(d、2H)、0.16(d、2H)。C37H36N6O2に対するMS(EI):597.3(MH+)。
実施例50: N−[2−メチル−5−({4−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)フェニル]−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。 1H NMR(400MHz、CD3OD):δ8.13(m、2H)、8.00(d、2H)、7.95(d、2H)、7.84−7.79(m、4H)、7.63−7.60(m、4H)、7.46(s、1H)、7.46−7.38(m、2H)、7.27(m、1H)、6.87(s、1H)、4.61(s、2H)、3.74(s、5H)、3.56(s、2H)、2.50(d、4H)、2.37(s、3H)。C38H36N8O2に対するMS(EI):635.3(MH+)。
実施例51: N−(5−{[4−(フラン−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−2−メチルフェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。 1H NMR(400MHz、CD3OD):δ8.14(m、2H)、8.00(m、3H)、7.80(m、4H)、7.62(m、4H)、7.52(s、1H)、7.45(m、2H)、7.30(m、1H)、6.60(s、1H)、6.50(s、1H)、4.20(br s、2H)、3.80(br s、4H)、3.02(br s、4H)、2.38(s、3H)。C38H34N6O3に対するMS(EI):623.3(MH+)。
実施例52: N−(2−メチル−5−{[4−(フェニルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。 1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.34(s、1H)、9.77(s、1H)、8.19(d、2H)、8.00(d、2H)、7.90−7.79(m、5H)、7.64(m、3H)、7.40(m、2H)、7.28(m、5H)、7.26(m、1H)、7.17(m、1H)、3.51(m、6H)、2.40(br s、4H)、2.30(s、3H)。C40H36N6O2に対するMS(EI):633.3(MH+)。
実施例53: N−[5−(アゼパン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。 1H NMR(400MHz、CDCl3):δ8.04(d、2H)、8.00(br s、1H)、7.94(m、3H)、7.88(d 1H)、7.85(d、1H)、7.77(m、3H)、7.60(m、3H)、7.35(dt、1H)、7.25(d、1H)、3.90(s、2H)、2.90(t、4H)、2.36(s、3H)、2.07(s、3H)、1.75(m、4H)、1.64(m、4H)。C35H35N5Oに対するMS(EI):542.2(MH+)。
実施例54: N−(2−メチル−5−{[(1,1,3,3−テトラメチルブチル)アミノ]メチル}フェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。 1H NMR(400MHz、CDCl3):δ8.03(d、2H)、7.92(m、4H)、7.88(d、2H)、7.76(m、4H)、7.66(m、3H)、7.35(t、1H)、7.16(q、2H)、3.79(s、2H)、3.15(br s、2H)、2.33(s、3H)、1.55(s、2H)、1.27(s、6H)、1.05(s、9H)。C37H41N5Oに対するMS(EI):572.2(MH+)。
実施例55: N−(2−メチル−5−{[(フェニルメチル)アミノ]メチル}フェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。 1H NMR(400MHz、CDCl3):δ8.02(t、3H)、7.93(m、4H)、7.78(m、4H)、7.68(s、1H)、7.59(t、3H)、7.34(q、5H)、7.22(d、1H)、7.12(dd、1H)、3.83(d、4H)、2.35(s、3H)。C36H31N5Oに対するMS(EI):550.1(MH+)。
実施例56: N−[5−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イルメチル)−2−メチルフェニル]−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。 1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.31(s、1H)、9.70(s、1H)、8.16(d、2H)、7.98(d、2H)、7.87−7.78(m、5H)、7.65−7.63(m、3H)、7.43−7.38(m、2H)、7.24(d、1H)、7.15(d、1H)、7.11−7.10(m、3H)、7.00(d、1H)、3.63(s、2H)、3.55(s、2H)、2.84−2.81(m、2H)、2.71−2.68(m、2H)、2.25(s、3H)。C38H33N5Oに対するMS(EI):576.4(MH+)。
実施例57: N−(2−メチル−5−{[メチル(フェニルメチル)アミノ]メチル}フェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.32(s、1H)、9.71(s、1H)、8.17(d、2H)、8.00(d、2H)、7.90−7.85(m、3H)、7.83−7.79(m、2H)、7.66−7.63(m、3H)、7.42(t、1H)、7.38−7.32(m、5H)、7.27−7.23(m、2H)、7.14(d、1H)、3.51(s、2H)、3.48(s、2H)、2.23(s、3H)、2.04(s、3H)。C37H33N5Oに対するMS(EI):564.2(MH+)。
実施例58: N−(2−メチル−5−{[(1−メチルエチル)アミノ]メチル}フェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.32(s、1H)、9.69(s、1H)、8.17(d、2H)、7.99(d、2H)、7.90−7.75(m、5H)、7.67−7.60(m、3H)、7.45−7.40(m、1H)、7.33(br s、1H)、7.10(d、1H)、7.12(d、1H)、3.69(s、2H)、2.73(m、1H)、2.22(s、3H)、1.01(d、6H)。C32H31N5Oに対するMS(EI):502.0(MH+)。
実施例59: N−(5−{[ビス(1−メチルエチル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.32(s、1H)、9.67(s、1H)、8.16(d、2H)、7.99(d、2H)、7.90−7.70(m、5H)、7.70−7.60(m、3H)、7.49−7.40(m、1H)、7.32(br s、1H)、7.20−7.10(m、2H)、3.58(s、2H)、2.98(m、2H)、2.20(s、2H)、1.00(d、12H)。C35H37N5Oに対するMS(EI):544.0(MH+)。
実施例60: N−(5−{[エチル(メチル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.30(s、1H)、9.70(s、1H)、8.16(d、2H)、8.00(d、2H)、7.88(m、2H)、7.85(s、1H)、7.80(m、2H)、7.64(m、3H)、7.42(t、1H)、7.30(s、1H)、7.20(d、2H)、3.40(s、2H)、2.40(q、2H)、2.22(s、3H)、1.02(t、3H)。C32H31N5Oに対するMS(EI):502.2(MH+)。
実施例61: N−(5−{[エチル(1−メチルエチル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.30(s、1H)、9.70(s、1H)、8.16(d、2H)、8.00(d、2H)、7.88(m、2H)、7.85(s、1H)、7.80(m、2H)、7.64(m、3H)、7.42(t、1H)、7.32(s、1H)、7.18(d、1H)、7.12(d、1H)、3.50(s、2H)、2.92(q、1H)、2.40(q、2H)、2.22(s、3H)、1.00(m、9H)。C34H35N5Oに対するMS(EI):530.2(MH+)。
実施例62: N−{5−[1−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メチルフェニル}−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.30(s、1H)、9.97(br s、1H)、9.78(s、1H)、8.18(d、2H)、8.00(d、2H)、7.91−7.79(m、5H)、7.66−7.64(m、3H)、7.44−7.29(m、3H)、2.70−2.55(m、4H)、2.29(s、6H)、1.58(s、3H)。C32H31N5Oに対するMS(EI):502.0(MH+)。
実施例63: N−[2−メチル−5−(1−モルホリン−4−イルエチル)フェニル]−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.30(s、1H)、9.71(s、1H)、8.17(d、2H)、7.99(d、2H)、7.90−7.79(m、5H)、7.66−7.63(m、3H)、7.42(dt、1H)、7.29(br s、1H)、7.21(d、1H)、7.09(d、1H)、3.34−3.31(m、4H)、2.34−2.31(m、8H)、1.28(s、3H)。C34H33N5O2に対するMS(EI):544.0(MH+)。
実施例64: N−(2−メチル−5−{[(2−メチルプロピル)アミノ]メチル}フェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.30(s、1H)、9.70(s、1H)、8.16(d、2H)、7.98(d、2H)、7.88(m、2H)、7.85(s、1H)、7.80(m、2H)、7.64(m、3H)、7.42(t、1H)、7.32(s、1H)、7.20(d、1H)、7.12(d、1H)、3.66(s、2H)、2.30(d、2H)、2.22(s、3H)、1.68(m、1H)、0.88(d、6H)。C33H33N5Oに対するMS(EI):516.2(MH+)。
実施例65: N−(2−メチル−5−{[(1−フェニルエチル)アミノ]メチル}フェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.30(s、1H)、9.70(s、1H)、8.16(d、2H)、8.00(d、2H)、7.88(m、2H)、7.85(s、1H)、7.80(m、2H)、7.64(m、3H)、7.42(t、1H)、7.34(m、5H)、7.20(m、2H)、7.08(d、1H)、3.70(q、1H)、3.48(q、2H)、2.22(s、3H)、1.26(d、3H)。C37H33N5Oに対するMS(EI):564.2(MH+)。
実施例66: N−(5−{[(1,2−ジメチルプロピル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.32(s、1H)、9.69(s、1H)、8.17(d、2H)、7.99(d、2H)、7.89−7.78(m、5H)、7.64(m、3H)、7.40(t、1H)、7.19(s、1H)、7.13(dd、2H)、3.63(dd、2H)、2.41(m、1H)、2.22(s、3H)、1.69(m、1H)、0.89(d、3H)、0.83(t、6H)。C34H35N5Oに対するMS(EI):530.3(MH+)。
実施例67: N−{5−[(4−エチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−2−メチルフェニル}−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ8.06−7.93(m、4H)、7.82(m、5H)、7.64−7.49(m、5H)、7.36(d、1H)、7.27(m、1H)、3.52(br s、2H)、3.35(br s、2H)、3.20(m、2H)、3.18(q、2H)、3.06(t、2H)、2.30(s、3H)、1.29(t、3H)。C35H34N6O2に対するMS(EI):571.2(MH+)。
実施例68: N−[2−メチル−5−(ピペラジン−1−イルカルボニル)フェニル]−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ8.07(m、3H)、7.98(m、3H)、7.89(m、3H)、7.69−7.62(m、3H)、7.56(t、2H)、7.45(d、1H)、7.33(d、1H)、3.89(br s、4H)、3.30(s、4H)、2.38(s、3H)。C33H30N6O2に対するMS(EI):543.3(MH+)。
実施例69: N−(5−{[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−2−メチルフェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.34(s、1H)、9.78(s、1H)、8.19(d、2H)、7.80(d、2H)、7.88−7.79(m、5H)、7.64(m、3H)、7.42(m、2H)、7.33(d、1H)、4.45(t、1H)、3.60(br s、2H)、3.51(q、2H)、3.40(br s、2H)、2.43(m、6H)、2.30(s、3H)。C35H34N6O3に対するMS(EI):587.4(MH+)。
実施例70: N−(5−{1−[エチル(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]エチル}−2−メチルフェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ8.14(m、2H)、8.00(d、2H)、7.93(d、1H)、7.85−7.78(m、4H)、7.61(m、3H)、7.39−7.35(m、2H)、7.27−7.20(m、2H)、3.84(q、1H)、2.82−2.53(m、4H)、2.51(m、5H)、1.38(d、3H)、1.04(t、3H)。C35H34F3N5Oに対するMS(EI):598.3(MH+)。
実施例71: N−(5−{1−[ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]エチル}−2−メチルフェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.32(s、1H)、9.69(s、1H)、8.17(d、2H)、7.99(d、2H)、7.90−7.79(m、5H)、7.66−7.63(m、3H)、7.44−7.39(m、1H)、7.36(s、1H)、7.23(d、1H)、7.15(d、1H)、3.89(q、1H)、2.76−2.71(m、2H)、2.64−2.58(m、2H)、2.46−2.38(m、4H)、2.23(s、3H)、1.30(d、3H)。C36H33F6N5Oに対するMS(EI):666.3(MH+)。
実施例72: N−(2−メチル−5−{[メチル(1−メチルエチル)アミノ]メチル}フェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ8.10(d、2H)、7.94(m、5H)、7.76(m、3H)、7.65(d、2H)、7.54(m、3H)、7.34(br t、1H)、7.18(d、1H)、7.12(br d、1H)、3.51(s、2H)、2.82(m、1H)、2.62(s、3H)、2.28(s、3H)、1.21(d、6H)。C33H33N5Oに対するMS(EI):516.4(MH+)。
実施例73: N−[5−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イルメチル)−2−メチルフェニル]−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ8.23−7.70(m、13H)、7.58(m、3H)、7.35(t、1H)、7.18(d、1H)、7.30−6.93(m、2H)、6.58−6.49(m、2H)、4.50(s、2H)、3.40(t、2H)、2.82(t、2H)、2.35(s、3H)、2.05(m、2H)。C38H33N5Oに対するMS(EI):576.0(MH+)。
実施例74: N−(2−メチル−5−{[(1−メチルプロピル)アミノ]メチル}フェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.92−7.72(m、12H)、7.61(br s、2H)、7.35(m、2H)、7.18(m、2H)、4.51(br s、1H)、4.18(m、1H)、3.82(s、2H)、2.58(d、2H)、2.38(s、3H)、1.81(m、1H)、1.22(m、1H)、0.92(d、5H)。C33H33N5Oに対するMS(EI):516.4(MH+)。
実施例75: N−[5−({4−[(4−フルオロフェニル)メチル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)−2−メチルフェニル]−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.34(s、1H)、9.77(s、1H)、8.19(d、2H)、8.00(d、2H)、7.90−7.79(m、5H)、7.64(m、3H)、7.44−7.33(m、5H)、7.17(q、3H)、3.61(br s、2H)、3.49(s、2H)、3.39(br s、4H)、2.39(br s、4H)、2.29(s、3H)。C40H35FN6O2に対するMS(EI):651.3(MH+)。
実施例76: N−(2−メチル−5−{[4−(ピリジン−3−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ8.51(s、1H)、8.44(d、1H)、8.15(d、2H)、8.00−7.93(q、3H)、7.86−7.79(m、5H)、7.60(t、3H)、7.46(s、1H)、7.43−7.35(m、3H)、7.27(d、1H)、3.77(s、2H)、3.62(s、2H)、3.57(s、2H)、2.56(s、2H)、2.47(s、2H)、2.37(s、3H)。C39H35N7O2に対するMS(EI):634.3(MH+)。
実施例77: N−(2−メチル−5−{[4−(ピリジン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ8.85(d、2H)、8.08(m、5H)、7.98(m、3H)、7.89(m、3H)、7.69−7.62(m、3H)、7.56(m、2H)、7.44(d、1H)、7.33(m、1H)、4.29(s、2H)、3.85(br s、4H)、3.04(br s、4H)、2.38(s、3H)。C39H35N7O2に対するMS(EI):634.3(MH+)。
実施例78: 1−({4−メチル−3−[({4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]フェニル}メチル)アゼチジン−3−カルボン酸。 1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ12.50(br s、1H)、10.32(s、1H)、9.68(s、1H)、8.16(d、2H)、7.98(d、2H)、7.89−7.75(m、5H)、7.70−7.60(m、3H)、7.45−7.35(m、1H)、7.27(br s、1H)、7.19(d、1H)、7.15(dd、1H)、3.52(s、2H)、3.40−3.35(m、1H)、3.20−3.15(m、4H)、2.22(s、3H)。C33H29N5O3に対するMS(EI):544.0(MH+)。
実施例79: N−(5−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.32(s、1H)、9.69(s、1H)、8.17(d、2H)、7.99(d、2H)、7.90−7.75(m、5H)、7.70−7.60(m、3H)、7.49−7.40(m、1H)、7.33(s、1H)、7.20(d、1H)、7.10(d、1H)、4.52(br t、1H)、3.71(s、2H)、3.48(m、2H)、2.59(t、2H)、2.22(s、3H)。C31H29N5O2に対するMS(EI):504.0(MH+)。
実施例80: N−(5−{[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.32(s、1H)、9.69(s、1H)、8.16(d、2H)、7.99(d、2H)、7.90−7.75(m、5H)、7.70−7.60(m、3H)、7.49−7.40(m、1H)、7.31(br s、1H)、7.20(d、1H)、7.10(d、1H)、4.40(br t、1H)、3.55−3.40(m、4H)、2.44(t、2H)、2.22(s、3H)、2.16(s、3H)。C32H31N5O2に対するMS(EI):518.0(MH+)。
実施例81: 4−メチル−N−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−3−[({4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.31(br s、1H)、9.83(br s、1H)、8.17(s、1H)、8.14(d、2H)、7.99(d、2H)、7.82−7.76(m、5H)、7.62(m、4H)、7.40(m、2H)、4.18(m、2H)、2.30(m、4H)、2.26(m、4H)、1.73(m、6H)、1.21(br s、2H)。C37H36N6O2に対するMS(EI):597.0(MH+)。
実施例82: N−(1,1−ジメチル−2−モルホリン−4−イルエチル)−4−メチル−3−[({4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.30(br s、1H)、9.81(br s、1H)、8.16(d、2H)、7.98(d、2H)、7.85−7.78(m、5H)、7.62(m、4H)、7.57(s、1H)、7.32(m、2H)、3.22(br s、2H)、2.62(br s、2H)、2.26(s、2H)、1.31(s、3H)。C37H38N6O3に対するMS(EI):615.0(MH+)。
実施例83: N−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−3−[({4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.34(br s、1H)、9.84(br s、1H)、8.42(s、1H)、8.19(d、2H)、8.00(d、2H)、7.88−7.79(m、5H)、7.68−7.63(m、4H)、7.37(m、2H)、4.74(m、1H)、3.50(m、2H)、3.33(m、2H)、2.30(s、3H)。C31H27N5O3に対するMS(EI):518.0(MH+)。
実施例84: N−[5−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルカルボニル)−2−メチルフェニル]−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.34(br s、1H)、9.78(br s、1H)、8.19(d、2H)、8.00(d、2H)、7.90−7.79(m、5H)、7.65(m、4H)、7.54(s、1H)、7.40(m、2H)、4.64(s、1H)、4.31(s、2H)、2.31(m、2H)、1.91(s、2H)、1.75(m、1H)、1.59(m、1H)、1.23(br s、1H)。C34H30N6O2に対するMS(EI):555.0(MH+)。
実施例85: N−{5−[(エチルアミノ)メチル]−2−メチルフェニル}−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ8.20−7.82(m、8H)、7.80−7.71(m、4H)、7.58(m、3H)、7.34(d、1H)、7.18(d、1H)、7.12(d、1H)、3.80(s、2H)、2.90(br s、1H)、2.72(q、2H)、2.34(s、3H)、1.18(t、3H)。C31H29N5Oに対するMS(EI):488.2(MH+)。
実施例86: N−{2−メチル−5−[(プロピルアミノ)メチル]フェニル}−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ8.02−7.89(m、8H)、7.80−7.72(m、4H)、7.62(br s、3H)、7.32(t、1H)、7.18(d、1H)、7.16(d、1H)、3.81(s、2H)、2.62(t、2H)、2.25(s、3H)、1.58(m、2H)、0.94(t、3H)。C32H31N5Oに対するMS(EI):502.2(MH+)。
実施例87: N−{2−メチル−5−[(E)−(モルホリン−4−イルイミノ)メチル]フェニル}−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.33(s、1H)、9.75(s、1H)、8.18−8.16(d、2H)、8.01−7.99(d、2H)、7.90−7.79(m、5H)、7.70(s、1H)、7.66−7.63(m、4H)、7.44−7.40(t、1H)、7.38−7.35(d、1H)、7.28−7.25(d、1H)、3.78−3.76(t、4H)、3.10−3.08(t、4H)、2.25(s、3H)。C33H30N6O2に対するMS(EI):543.4(MH+)。
実施例88: N−(5−{[(1,3−ジメチルブチル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.32(s、1H)、9.68(s、1H)、8.17(d、2H)、7.98(d、2H)、7.90−7.77(m、5H)、7.65(m、3H)、7.40(dt、1H)、7.32(s、1H)、7.15(dd、2H)、3.68(dd、2H)、2.60(q、1H)、2.22(s、3H)、1.69(m、1H)、1.33(m、1H)、1.08(m 1H)、0.98(d、3H)、0.82(d、6H)。C35H37N5Oに対するMS(EI):544.3(MH+)。
実施例89: N−[2−メチル−3−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.32(s、1H)、9.75(s、1H)、8.17(d、2H)、7.99(d、2H)、7.90−7.79(m、5H)、7.64(m、3H)、7.41(dt、1H)、7.26(m、1H)、7.16(m、2H)、3.56(m、4H)、3.47(s、2H)、2.39(m、4H)、2.24(s、3H)。C33H31N5O2に対するMS(EI):530.3(MH+)。
実施例90: N−[5−({[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ}メチル)−2−メチルフェニル]−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.32(s、1H)、9.70(s、1H)、8.16(d、2H)、7.99(d、2H)、7.90−7.75(m、5H)、7.70−7.60(m、3H)、7.43(br t、1H)、7.34(br s、1H)、7.20(d、1H)、7.12(d、1H)、4.45(m、2H)、3.76(s、2H)、3.45−3.30(m、4H)、2.57(m、1H)、2.22(s、3H)。C32H31N5O3に対するMS(EI):534.0(MH+)。
実施例91: N−[2−メチル−5−({[2−(メチルオキシ)エチル]アミノ}メチル)フェニル]−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.32(s、1H)、9.76(s、1H)、8.18(d、2H)、7.99(d、2H)、7.90−7.75(m、5H)、7.65−7.60(m、3H)、7.52(br s、1H)、7.42(br t、1H)、7.20(d、1H)、7.10(d、1H)、4.02(s、2H)、3.55(t、2H)、3.29(s、3H)、2.97(br t、2H)、2.27(s、3H)。C32H31N5O2に対するMS(EI):518.0(MH+)。
実施例92: N−(5−{[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.32(s、1H)、9.70(s、1H)、8.16(d、2H)、7.99(d、2H)、7.90−7.75(m、5H)、7.66−7.60(m、3H)、7.43−7.39(m、1H)、7.33(br s、1H)、7.18(d、1H)、7.11(d、1H)、4.58(br t、1H)、3.61(s、2H)、3.24(d、2H)、2.21(s、3H)、1.00(s、6H)。C33H33N5O2に対するMS(EI):532.0(MH+)。
実施例93: N−{5−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−2−メチルフェニル}−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.32(s、1H)、9.70(s、1H)、8.17(d、2H)、7.99(d、2H)、7.84(m、5H)、7.65(m、3H)、7.42(m、1H)、7.32(s、1H)、7.23(d、1H)、7.09(m、1H)、3.47(s、2H)、3.42(m、4H)、2.38(m、2H)、2.31(m、2H)、2.23(s、3H)、1.97(s、3H)。C35H34N6O2に対するMS(EI):571.3(MH+)。
実施例94: N−(5−{[4−(2,2−ジメチルプロパノイル)ピペラジン−1−イル]メチル}−2−メチルフェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.33(s、1H)、9.72(s、1H)、8.17(d、2H)、7.99(d、2H)、7.84(m、5H)、7.64(m、3H)、7.42(m、1H)、7.32(s、1H)、7.23(d、1H)、7.10(m、1H)、3.53(m、4H)、3.46(s、2H)、2.35(m、4H)、2.23(s、3H)、1.17(s、9H)。C38H40N6O2に対するMS(EI):613.3(MH+)。
実施例95: N−(5−{[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.30(s、1H)、9.70(s、1H)、8.16(d、2H)、8.00(d、2H)、7.88(m、2H)、7.85(s、1H)、7.80(m、2H)、7.64(m、3H)、7.42(t、1H)、7.22(s、2H)、4.16(d、2H)、3.68(s、2H)、3.05(q、4H)、2.23(s、3H)、1.20(t、4H)。C33H33N5O3に対するMS(EI):548.2(MH+)。
実施例96: N−[5−({ビス[2−(メチルオキシ)エチル]アミノ}メチル)−2−メチルフェニル]−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.30(s、1H)、9.70(s、1H)、8.16(d、2H)、8.00(d、2H)、7.88(m、2H)、7.85(s、1H)、7.80(m、2H)、7.64(m、3H)、7.42(t、1H)、7.30(s、1H)、7.20(d、1H)、7.10(d、1H)、3.62(s、2H)、3.42(t、4H)、3.20(s、6H)、2.64(t、4H)、2.22(s、3H)。C35H37N5O3に対するMS(EI):576.2(MH+)。
実施例97: N−(5−{[4−(シクロペンチルカルボニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−2−メチルフェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.32(s、1H)、9.70(s、1H)、8.17(d、2H)、7.99(d、2H)、7.86(m、3H)、7.80(m、2H)、7.64(m、3H)、7.42(m、1H)、7.32(s、1H)、7.23(d、1H)、7.10(m、1H)、3.47(m、6H)、2.94(m、1H)、2.34(m、4H)、2.24(s、3H)、1.78−1.45(m、8H)。C39H40N6O2に対するMS(EI):625.4(MH+)。
実施例98: N−(2−メチル−5−{[4−(フェニルカルボニル)ピペラジン−1−イル]メチル}フェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.32(s、1H)、9.70(s、1H)、8.17(d、2H)、7.99(d、2H)、7.87(m、3H)、7.80(m、2H)、7.64(m、3H)、7.44(m、4H)、7.38(m、2H)、7.33(m、1H)、7.22(m、1H)、7.10(m、1H)、3.62(m、2H)、3.50(s、2H)、3.33(br s、2H)、2.40(m、4H)、2.23(s、3H)。C40H36N6O2に対するMS(EI):633.3(MH+)。
実施例99: N−[2−メチル−5−({4−[(メチルオキシ)アセチル]ピペラジン−1−イル}メチル)フェニル]−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.32(s、1H)、9.70(s、1H)、8.17(d、2H)、7.99(d、2H)、7.87(m、3H)、7.80(m、2H)、7.64(m、3H)、7.42(m、1H)、7.32(s、1H)、7.23(d、1H)、7.09(m、1H)、4.06(s、2H)、3.47(s、2H)、3.44(m、2H)、3.37(m、2H)、3.27(d、3H)、2.35(m、4H)、2.24(s、3H)。C36H36N6O3に対するMS(EI):601.3(MH+)。
実施例100: N−(5−{[エチル(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.30(s、1H)、9.74(s、1H)、8.16(d、2H)、7.99(d、2H)、7.90−7.75(m、5H)、7.80−7.60(m、3H)、7.42(br t、1H)、7.30(br s、1H)、7.24(d、1H)、7.13(d、1H)、3.74(s、2H)、3.26(q、2H)、2.50(q、2H)、2.22(s、3H)、0.99(t、3H)。C33H30F3N5Oに対するMS(EI):570.0(MH+)。
実施例101: N−[5−(7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−7−イルメチル)−2−メチルフェニル]−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.32(s、1H)、9.69(s、1H)、8.16(d、2H)、7.99(d、2H)、7.80−7.75(m、5H)、7.70−7.60(m、3H)、7.50−7.35(m、1H)、7.33(br s、1H)、7.19(d、1H)、7.12(d、1H)、3.44(s、2H)、3.20−3.16(m、2H)、2.22(s、3H)、1.75−1.62(m、4H)、1.28−1.20(m、4H)。C35H33N5Oに対するMS(EI):540.0(MH+)。
実施例102: N−(5−{[エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.32(s、1H)、9.70(s、1H)、8.17(d、2H)、7.99(d、2H)、7.90−7.70(m、5H)、7.65−7.63(m、3H)、7.42(m、1H)、7.31(s、1H)、7.20(d、1H)、7.10(d、1H)、4.35(br t、1H)、3.55(s、2H)、3.48(q、2H)、2.55−2.45(m、4H)、2.22(s、3H)、0.98(t、3H)。C33H33N5O2に対するMS(EI):532.0(MH+)。
実施例103: N−[5−(アミノメチル)−2−メチルフェニル]−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.32(s、1H)、9.71(s、1H)、8.17(d、2H)、7.99(d、2H)、7.90−7.75(m、5H)、7.65−7.60(m、3H)、7.43(m、1H)、7.37(s、1H)、7.20(d、1H)、7.10(d、1H)、4.20(br s、2H)、3.79(s、2H)、2.23(s、3H)。C29H25N5Oに対するMS(EI):460.0(MH+)。
実施例104: N−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−メチルフェニル}−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.32(s、1H)、9.65(s、1H)、8.16(d、2H)、7.99(d、2H)、7.90−7.75(m、5H)、7.65−7.43(m、3H)、7.42(m、1H)、7.31(d、1H)、7.18(s、1H)、7.12(d、1H)、3.35(s、2H)、2.24(s、3H)、2.15(s、6H)。C31H29N5Oに対するMS(EI):488.0(MH+)。
実施例105: N−(4−{[エチル(1−メチルエチル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.32(s、1H)、9.64(s、1H)、8.17(d、2H)、7.98(d、2H)、7.90−7.78(m、5H)、7.64(m、3H)、6.92(m、1H)、6.78(d、1H)、6.70(m、2H)、3.48(s、2H)、2.93(m、1H)、2.42(q、2H)、2.24(s、3H)、1.00(d、6H)、0.97(t、3H)。C34H35N5Oに対するMS(EI):530.3(MH+)。
実施例106: N−(2−メチル−4−{[メチル(フェニルメチル)アミノ]メチル}フェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.32(s、1H)、9.66(s、1H)、8.17(d、2H)、7.98(d、2H)、7.85−7.78(m、5H)、7.64(m、3H)、7.36−7.32(m、6H)、6.24(m、3H)、3.51(s、2H)、3.48(s、2H)、2.25(s、3H)、2.09(s、3H)。C37H33N5Oに対するMS(EI):564.3(MH+)。
実施例107: N−{4−[(ジエチルアミノ)メチル]−2−メチルフェニル}−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.32(s、1H)、9.65(s、1H)、8.18−8.16(d、2H)、7.99−7.97(d、2H)、7.88−7.79(m、5H)、7.65−7.63(m、3H)、7.44−7.39(t、1H)、7.30−7.28(d、1H)、7.20(s、1H)、7.16−7.14(d、1H)、3.50(s、2H)、2.46(q、4H)、2.24(s、3H)、1.00(t、6H)。C33H33N5Oに対するMS(EI):516.4(MH+)。
実施例108: N−[2−メチル−4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.32(s、1H)、9.65(s、1H)、8.18−8.16(d、2H)、7.99−7.97(d、2H)、7.90−7.79(m、5H)、7.65−7.64(m、3H)、7.44−7.40(t、1H)、7.33−7.31(d、1H)、7.20(s、1H)、7.16−7.14(d、1H)、3.60−3.57(t、4H)、3.43(s、2H)、2.36(m、4H)、2.24(s、3H)。C33H31N5O2に対するMS(EI):530.4(MH+)。
実施例109: N−(5−{[4−(シクロプロピルカルボニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−2−メチルフェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.33(s、1H)、9.71(s、1H)、8.17(d、2H)、7.99(d、2H)、7.86(m、3H)、7.81(m、2H)、7.64(m、3H)、7.42(m、1H)、7.33(s、1H)、7.23(d、1H)、7.10(m、1H)、3.67(br s、2H)、3.48(m、4H)、2.41(s、2H)、2.33(s、2H)、2.24(s、3H)、1.95(m、1H)、0.70(m、4H)。C37H36N6O2に対するMS(EI):597.3(MH+)。
実施例110: N−{3−[(ジエチルアミノ)メチル]−2−メチルフェニル}−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.24(s、1H)、9.72(s、1H)、8.20(d、2H)、8.01(d、2H)、7.82(m、5H)、7.61(m、3H)、7.42(t、1H)、7.22(m、3H)、3.52(s、2H)、2.52(m、4H)、2.23(s、3H)、1.02(t、6H)。C33H33N5Oに対するMS(EI):516.4(MH+)。
実施例111: N−[3−(アゼパン−1−イルメチル)−2−メチルフェニル]−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.24(br s、1H)、9.85(br s、1H)、8.24(d、2H)、8.02(d、2H)、7.88−7.80(m、5H)、7.65(m、3H)、7.42(t、1H)、7.25−7.15(m、3H)、3.62(br s、1H)、3.38(s、3H)、2.43(br s、2H)、2.22(s、3H)、1.62(br s、8H)。C35H35N5Oに対するMS(EI):542.0(MH+)。
実施例112: 4−メチル−3−[({4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]−N−1H−テトラゾール−5−イルベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.29(br s、1H)、9.84(br s、1H)、8.08(d、2H)、7.97(d、2H)、7.87−7.73(m、5H)、7.59(m、4H)、7.36(m、2H)、6.50(s、2H)、2.42(s、3H)。C30H23N9O2に対するMS(EI):542.0(MH+)。
実施例113: 4−メチル−3−[({4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.22(d、2H)、8.03(d、2H)、7.93(d、2H)、7.86(m、2H)、7.82(m、2H)、7.71(d、1H)、7.64(m、3H)、7.46(d、2H)、3.90(br s、2H)、2.36(s、3H)。C29H23N5O2に対するMS(EI):474.1(MH+)。
実施例114: N−{5−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]−2−メチルフェニル}−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.27(br s、1H)、9.74(br s、1H)、8.55(s、1H)、8.11(d、2H)、7.92(d、2H)、7.82−7.72(m、5H)、7.58(m、4H)、7.36(m、2H)、3.22(m、2H)、2.99(m、2H)、2.23(s、3H)、2.20(m、4H)、2.00(m、2H)、2.00(m、1H)、1.81(m、1H)、1.63(m、1H)。C36H34N6O2に対するMS(EI):583.0(MH+)。
実施例115: N−{5−[(8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イルカルボニル]−2−メチルフェニル}−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.27(br s、1H)、9.74(br s、1H)、8.54(s、1H)、8.10(d、2H)、7.94(d、2H)、7.78−7.73(m、5H)、7.59(m、4H)、7.36(m、2H)、3.22(m、2H)、2.99(m、2H)、2.23(s、3H)、2.20(m、4H)、2.00(m、2H)、2.00(m、1H)、1.81(m、1H)、1.63(m、1H)。C36H34N6O2に対するMS(EI):583.0(MH+)。
実施例116: N−(4−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.33(s、1H)、9.67(s、1H)、8.18−8.16(d、2H)、8.00−7.98(d、2H)、7.90−7.79(m、5H)、7.66−7.64(m、3H)、7.44−7.40(t、1H)、7.30−7.28(d、1H)、7.20(s、1H)、7.17−7.15(d、1H)、4.50(m、1H)、3.69−3.67(d、2H)、3.47(m、2H)、2.60−2.55(q、2H)、2.24(s、3H)、1.99(m、1H)。C31H29N5O2に対するMS(EI):504.4(MH+)。
実施例117: N−(4−{[エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.33(s、1H)、9.66(s、1H)、8.18−8.16(d、2H)、8.00−7.98(d、2H)、7.89−7.79(m、5H)、7.66−7.64(m、3H)、7.44−7.40(t、1H)、7.31−7.29(d、1H)、7.21(s、1H)、7.17−7.15(d、1H)、4.39−4.37(t、1H)、3.55(s、2H)、3.50−3.46(q、2H)、3.36(m、2H)、2.50(m、2H)、2.24(s、3H)、1.01−0.98(t、3H)。C33H33N5O2に対するMS(EI):532.4(MH+)。
実施例118: N−[2−(ヒドロキシメチル)−5−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.36(s、1H)、10.05(s、1H)、8.24−7.07(m、16H)、5.67(s、1H)、4.61(s、2H)、3.58(m、4H)、3.46(s、2H)、2.38(m、4H)。C33H31N5O3に対するMS(EI):546.0(MH+)。
実施例119: N−[3−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.33(s、1H)、10.07(s、1H)、8.24−6.96(m、17H)、3.60(m、4H)、3.46(s、2H)、2.38(m、4H)。C32H29N5O2に対するMS(EI):516.0(MH+)。
実施例120: N−(5−{[シクロプロピル(メチル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.33(s、1H)、9.72(s、1H)、8.18(d、2H)、8.00(d、2H)、7.88−7.79(m、5H)、7.65(m、3H)、7.43(m、1H)、7.24(s、1H)、7.21(d、1H)、7.05(m、1H)、3.52(s、2H)、2.22(s、3H)、2.16(s、3H)、1.73(m、1H)、0.47(m、2H)、0.36(m、2H)。C33H31N5Oに対するMS(EI):514.3(MH+)。
実施例121: N−[5−(ヒドロキシメチル)−2−メチルフェニル]−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.36(s、1H)、9.84(s、1H)、8.19(d、2H)、8.05(d、2H)、7.89−7.76(m、5H)、7.61(s、3H)、7.40(t、1H)、7.31(s、1H)、7.22(m、1H)、7.13(m、1H)、5.11(m、1H)、4.47M、2H)、2.21(s、3H)。C29H24N4O2に対するMS(EI):461.2(MH+)。
スキーム4
実施例122
実施例122: N−{2−メチル−5−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド
実施例10に記載されたようにして調製した4−(4−フェニルキナゾリン2−イルアミノ)安息香酸(1.19g、3.49mmol)のジクロロメタン(50mL)中の撹拌懸濁液に触媒量のジメチルホルムアミド(100mL)及び塩化チオニル(1.50mL、20.6mmol)を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。固形物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、減圧下(高真空)で乾燥させて、生成物(塩化4−(4−フェニルキナゾリン2−イルアミノ)ベンゾイル)を黄色固形物として得た(1.21g、97%)。ついで、この材料を、氷浴で0℃まで冷却したジクロロメタン(50mL)中の市販の3−アミノ−4−メチルベンジルアルコール(600mg、4.37mmol)及びトリエチルアミン(1.0mL、7.2mmol)の溶液に少しずつ添加した。混合物を室温まで一晩かけて温めた後、固形物を濾過によって集め、飽和重炭酸ナトリウム及び水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、N−(5−ヒドロキシメチル−2−メチルフェニル)−4−(4−フェニルキナゾリン2−イルアミノ)ベンズアミドを純粋な黄色固形物(1.33g、86%)として得た。
氷浴で0℃まで冷却したジクロロメタン(50mL)中のN−(5−ヒドロキシメチル−2−メチルフェニル)−4−(4−フェニルキナゾリン2−イルアミノ)ベンズアミド(1.88g、4.08mmol)の懸濁液に塩化チオニル(475mL、6.54mmol)をゆっくりと加え、混合物を0℃で2時間撹拌した。過剰の塩化チオニル及びジクロロメタンをロータリーエバポレーターで除去した。残留物をエーテルと共に撹拌し、濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、N−(5−クロロメチル−2−メチルフェニル)−4−(4−フェニルキナゾリン2−イルアミノ)ベンズアミドを黄色固形物(2.15g、100%)として得た。ついで、この材料を、氷浴で0℃まで冷却したテトラヒドロフラン(20mL、32mmol)中のメチルアミンの1.6M溶液に加えた。撹拌混合物を室温まで一晩かけて温めた後、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物をジクロロメタンに再溶解させ、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ついで、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、N−{2−メチル−5−[(メチルアミノ)メチル]−フェニル}−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド(1.12g、57%)を黄色固形物として得た。 1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.33(s、1H)、9.71(s、1H)、8.17(d、2H)、8.00(d、2H)、7.89−7.79(m、5H)、7.65(m、3H)、7.42(m、1H)、7.34(s、1H)、7.21(d、1H)、7.12(d、1H)、3.65(s、2H)、2.28(s、3H)、2.23(s、3H)。C30H27N5Oに対するMS(EI):474.2(MH+)。
スキーム4に記載の手順を使用して、次の化合物を調製した。
実施例123: N−(5−{[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。 1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.33(s、1H)、9.72(s、1H)、8.17(d、2H)、7.99(d、2H)、7.90−7.78(m、5H)、7.66−7.62(m、3H)、7.44−7.39(dt、1H)、7.34(s、1H)、7.19(d、1H)、7.14−7.11(dd、1H)、3.65(s、2H)、2.22(s、3H)、1.10(s、9H)。C33H33N5Oに対するMS(EI):516.0(MH+)。
実施例124: N−{5−[(シクロペンチルアミノ)メチル]−2−メチルフェニル}−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.33(s、1H)、9.71(s、1H)、8.17(d、2H)、7.99(d、2H)、7.90−7.78(m、5H)、7.66−7.63(m、3H)、7.44−7.39(dt、1H)、7.33(s、1H)、7.20(d、1H)、7.14−7.10(dd、1H)、3.67(s、2H)、3.04−2.98(m、1H)、2.22(s、3H)、1.76−1.57(m、4H)、1.48−1.30(m、4H)。C34H33N5Oに対するMS(EI):528.0(MH+)。
実施例125
スキーム5
実施例125: N−(2,6−ジメチルフェニル)−3−メチル−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。
n−ブタノール中の2−クロロ−4−フェニルキナゾリン(200mg、0.83mmol)及び4−アミノ−3−メチル安息香酸メチル(137mg、0.83mmol)の混合物を160℃まで1時間加熱した後、室温まで冷却した。水(10mL)を加え、生成物を濾過によって集めて、3−メチル−4−(4−フェニルキナゾリン2−イルアミノ)安息香酸メチル(244mg、79%)を得、これを、水酸化ナトリウム(100mg、2.5mmol)を含む1:1混合物の水及びメタタノール(10mL)中に溶解させた。混合物を60℃まで一晩かけて加熱した。酢酸エチル(100mL)を加え、相を分離した。水性層を10%の水性塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、3−メチル−4−(4−フェニルキナゾリン2−イルアミノ)安息香酸(188mg、80%)を得た。
ジメチルアセトアミド(10mL)中の2,6−ジメチルアニリン(130mL、1.06mmol)、3−メチル−4−(4−フェニルキナゾリン2−イルアミノ)安息香酸(188mg、0.53mmol)、HATU(433mg、1.13mmol)及びヒューニッヒ塩基(350mL、2.00mmol)の撹拌溶液を70℃まで一晩かけて加熱した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、塩化リチウムの10%水溶液及び水酸化ナトリウムの1N溶液で抽出した。組み合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。生成物を分取逆相HPLC(CH3CN/H2O)によって精製した。分離した純粋なフラクションからアセトニトリルをロータリーエバポレーターで除去し、残りの水性分を凍結乾燥させて、N−(2,6−ジメチルフェニル)−3−メチル−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミドを白色固形物として得た(114mg、47%)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.68(s、1H)、9.20(s、1H)、8.03(m、1H)、7.88(m、2H)、7.80(m、2H)、7.78(m、2H)、7.65(m、4H)、7.35(m、1H)、7.13(m、3H)、2.40(s、3H)、2.20(s、6H)。C30H26N4Oに対するMS(EI):459.0(MH+)。
実施例126: スキーム5の工程1に従って、4−アミノ−3−メチル安息香酸メチルを5−アミノ−2−(2,6−ジメチルフェニル)イソインドリン−1,3−ジオンで置換して、次の化合物を調製した。2−(2,6−ジメチルフェニル)−5−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン。 1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.88(s、1H)、8.80(m、1H)、8.42(m、1H)、7.96(m、1H)、7.90(m、2H)、7.85(m、1H)、7.81(m、2H)、7.65(m、3H)、7.50(m、1H)、7.32(m、1H)、7.25(m、2H)、2.10(s、6H)。C30H22N4O2に対するMS(EI):471(MH+)。
スキーム5の工程1−3の手順を使用して、実施例127−146の次の化合物を調製した。
N−(2−メチルフェニル)−5−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ピリジン−2−カルボキサミド。 1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.64(s、1H)、10.12(s、1H)、9.31(d、1H)、8.76(q、1H)、8.15(d、1H)、7.93(m、4H)、7.82(m、2H)、7.65(m、3H)、7.48(m、1H)、7.28(m、2H)、7.11(t、1H)、2.34(s、3H)。C27H21N5Oに対するMS(EI):432.2(MH+)。
N−{5−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−メチルフェニル}−5−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ピリジン−2−カルボキサミド。 1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.44(s、1H)、10.08(s、1H)、9.29(s、1H)、8.77(d、1H)、8.16(d、1H)、7.96−7.59(m、9H)、7.47(t、1H)、7.21(d、1H)、7.00(s,1H)、3.36(s、2H)、2.24(s、3H)、2.16(s、6H)。C30H28N6Oに対するMS(EI):490.0(MH+)。
N−(2,6−ジメチルフェニル)−3−(メチルオキシ)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.72(s、1H)、8.84(m、1H)、8.43(s、1H)、7.88(m、3H)、7.80(m、3H)、7.70(m、1H)、7.65(m、3H)、7.44(m、1H)、7.14(s、2H)、4.02(s、3H)、2.22(s、6H)。C30H26N4O2に対するMS(EI):475.0(MH+)。
3−ブロモ−N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.83(s、1H)、8.95(s、1H)、8.48(m、1H)、8.32(m、1H)、8.18(s、1H)、8.10(m、1H)、7.90(m、2H)、7.80(m、3H)、7.65(m、3H)、7.45(m、1H)、7.15(s、2H)、2.54(s、6H)。C29H23BrN4Oに対するMS(EI):524.0(MH+)。
2−アミノ−N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.98(s、1H)、9.30(s、1H)、7.85(m、3H)、7.78(m、3H)、7.70(s、1H)、7.64(m、3H)、7.39(m、1H)、7.13(m、1H)、7.10(s、3H)、2.20(s、6H)。C29H25N5Oに対するMS(EI):460.0(MH+)。
3−クロロ−N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.40(s、1H)、9.75(s、1H)、8.30(m、1H)、8.10(m、1H)、7.90(m、3H)、7.80(m、3H)、7.65(m、4H)、7.45(m、1H)、7.15(s、2H)、2.28(s、6H)。C29H23ClN4Oに対するMS(EI):479.0(MH+)。
N−(2,6−ジメチルフェニル)−3−[(2−モルホリン−4−イルエチル)オキシ]−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.67(s、1H)、8.88(s、1H)、8.82(m、1H)、7.88(m、2H)、7.82(m、1H)、7.79(m、4H)、7.64(m、3H)、7.44(m、1H)、7.14(s、3H)、4.34(m、2H)、3.60(m、4H)、2.72(m、2H)、2.48(m、4H)、2.20(m、6H)。C35H35N5O3に対するMS(EI):574.0(MH+)。
N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]−3−[(2−ピロリジン−1−イルエチル)オキシ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.68(s、1H)、9.26(s、1H)、8.84(m、1H)、7.87(m、2H)、7.82(m、1H)、7.80(m、4H)、7.64(m、3H)、7.42(m、1H)、7.14(s、3H)、4.30(m、2H)、2.80(m、2H)、2.57(m、4H)、2.20(s、6H)、1.67(m、4H)。C35H35N5O2に対するMS(EI):558.0(MH+)。
2−クロロ−N−[2−メチル−5−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.40(s、1H)、9.83(s、1H)、8.34(s、1H)、8.05(m、1H)、7.86(m、3H)、7.80(m、3H)、7.64(m、4H)、7.44(m、2H)、7.30(m、1H)、7.10(m、1H)、3.58(br s、4H)、3.44(s、2H)、2.37(br s、4H)、2.28(s、3H)。C33H30ClN5O2に対するMS(EI):565.0(MH+)。
2−クロロ−N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.40(s、1H)、9.73(s、1H)、8.32(m、1H)、8.10(m、1H)、7.87(m、3H)、7.70(m、3H)、7.64(m、3H)、7.44(m、1H)、7.13(s、3H)、2.28(s、6H)。C29H23ClN4O2に対するMS(EI):479.0(MH+)。
N−(2,6−ジメチルフェニル)−2−[(2−モルホリン−4−イルエチル)オキシ]−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.36(s、1H)、10.03(s、1H)、8.38(m、1H)、7.90(m、4H)、7.83(m、2H)、7.64(m、3H)、7.53(m、1H)、7.44(m、1H)、7.14(s、3H)、4.40(m、2H)、3.05(br s、4H)、2.80(m、2H)、2.34(br s、4H)、2.20(s、6H)。C35H35N5O3に対するMS(EI):574.0(MH+)。
N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]−2−[(2−ピロリジン−1−イルエチル)オキシ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.35(s、1H)、10.20(s、1H)、8.37(m、1H)、8.38(m、4H)、7.82(m、2H)、7.65(m、3H)、7.52(m、1H)、7.43(m、1H)、7.10(m、3H)、4.39(m、2H)、2.90(m、2H)、2.38(m、4H)、2.20(m、6H)、1.20(m、4H)。C35H35N5O2に対するMS(EI):558.0(MH+)。
N−(2,6−ジメチルフェニル)−2−(メチルオキシ)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.33(s、1H)、9.40(s、1H)、8.33(m、1H)、7.88(m、3H)、7.72(m、3H)、7.65(m、3H)、7.52(m、1H)、7.42(m、1H)、7.12(m、3H)、4.04(s、3H)、2.22(s、6H)。C30H26N4O2に対するMS(EI):475.0(MH+)。
N−(2,6−ジメチルフェニル)−1−メチル−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド。 1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.86(s、1H)、9.46(s、1H)、7.96(br s、1H)、7.82(m、3H)、7.76(m、2H)、7.63(m、3H)、7.34(m、1H)、7.32(m、3H)、4.03(s、3H)、2.20(s、6H)。C27H24N6Oに対するMS(EI):449.0(MH+)。
5−クロロ−N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]チオフェン−2−カルボキサミド。 1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.00(s、1H)、9.63(s、1H)、8.47(s、1H)、7.85(m、2H)、7.80(m、2H)、7.73(m、1H)、7.62(m、3H)、7.38(m、1H)、7.15(s、3H)、2.22(s、6H)。C27H21ClN4OSに対するMS(EI):486.0(MH+)。
N−(2,6−ジメチルフェニル)−2−フルオロ−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.50(s、1H)、9.50(m、1H)、8.25(m、1H)、7.90(m、3H)、7.80(m、3H)、7.70(m、1H)、7.65(m、3H)、7.45(m、1H)、7.12(s、3H)、2.23(s、6H)。C29H23FN4Oに対するMS(EI):463.0(MH+)。
N−(2,6−ジメチルフェニル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ11.30(br s、1H)、10.30(s、1H)、8.40(m、1H)、7.97(m、1H)、7.90(m、2H)、7.80(m、4H)、7.64(m、3H)、7.43(m、1H)、7.13(m、3H)、3.35(s、3H)、3.10(m、4H)、2.49(m、4H)、2.25(s、6H)。C34H34N6Oに対するMS(EI):543.0(MH+)。
N−(2,6−ジメチルフェニル)−2−[(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ]−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.05(s、1H)、9.38(s、1H)、8.20(m、1H)、7.85(m、7H)、7.75(m、1H)、7.64(m、2H)、7.40(m、1H)、7.10(m、3H)、2.88(br s、1H)、2.28(br s、4H)、2.08(br s、4H)、1.98(s、6H)、1.50(br s、3H)。C35H36N6Oに対するMS(EI):557.0(MH+)。
2−フルオロ−N−[2−メチル−5−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.52(s、1H)、9.50(s、1H)、8.30(d、1H)、7.90−7.76(m、7H)、7.65−7.60(m、3H)、7.54(s、1H)、7.45(m、1H)、7.22(d、1H)、7.06(d、1H)、3.57(m、4H)、3.43(s、2H)、2.36(m、4H)、2.26(s、3H)。C33H30FN5O2に対するMS(EI):548.0(MH+)。
3−フルオロ−N−[2−メチル−5−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.88(s、1H)、9.65(s、1H)、8.43(t、1H)、7.90−7.75(m、7H)、7.64−7.63(m、3H)、7.42(m、1H)、7.29(s、1H)、7.23(d、1H)、7.11(d、1H)、3.57(m、4H)、3.44(s、2H)、2.36(m、4H)、2.22(s、3H)。C33H30FN5O2に対するMS(EI):548.0(MH+)。
実施例147
スキーム6
実施例147: N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−{[4−(1H−インドール−5−イル)キナゾリン−2−イル]アミノ}ベンズアミド
2,4−ジクロロキナザリン(800mg、4.02mmol)を含む丸底フラスコに、インドール−5−ボロン酸(647mg、4.02mmol)、ジクロロ−((ビス−ジフェニルホスフィノ)−フェロセニル)−パラジウム(II)(塩化メチレンとの錯体、235mg、0.32mmol)、トリエチルアミン(1.5mL、10mmol)、ジメトキシエタン(20mL)、及び水(0.5mL)を加えた。反応混合物を80℃で14時間加熱した後、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。該材料をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して2−クロロ−4−(1H−インドール−5−イル)キナゾリンを褐色固形物(740mg、66%)として得た。
2−クロロ−4−(1H−インドール−5−イル)キナゾリン(740mg、2.65mmol)を含むチューブに4−アミノ安息香酸(363mg、2.65mmol)及びn−ブタノール(10mL)を加えた。混合物を、溶媒の沸騰蒸発を許容しながら還流下で1時間加熱した後、室温まで冷却した。ジエチルエーテルを加え、混合物を濾過して、4−(4−(1H−インドール−5−イル)キナゾリン−2−イルアミノ)安息香酸を黄色固形物(869mg、86%)として集めた。
4−(4−(1H−インドール−5−イル)キナゾリン−2−イルアミノ)−安息香酸(428mg、1.13mmol)を含む丸底フラスコに、2,6−ジメチルアニリン(137mg、1.13mmol)、HATU(428mg、1.13)、ヒューニッヒ塩基(400mL、2.3mmol)、及びジメチルアセトアミド(4mL)を加えた。撹拌混合物を50℃で14時間加熱し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機抽出物を5%の水性塩化リチウム及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗物質を分取逆相HPLCによって精製して、N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−{[4−(1H−インドール−5−イル)キナゾリン−2−イル]アミノ}ベンズアミドを黄色固形物(24mg、5%)として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ11.45(s、1H)、10.23(s、1H)、9.60(s、1H)、8.19(d、2H)、8.02(m、4H)、7.83(m、2H)、7.62(m、2H)、7.51(m、1H)、7.41(m、1H)、7.13(s、3H)、6.63(m、1H)、2.20(s、6H)。C31H25N5Oに対するMS(EI):484.2(MH+)。
実施例148−189
スキーム6に記載の手順を使用して、次の化合物を調製した。
N−{5−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−メチルフェニル}−4−{[4−(4−フルオロフェニル)キナゾリン−2−イル]アミノ}ベンズアミド。1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.30(s、1H)、9.69(s、1H)、8.16(d、2H)、7.98(d、2H)、7.90−7.50(m、5H)、7.50−7.41(m、3H)、7.31(m、1H)、7.21(d、1H)、7.07(dd、1H)、3.37(s、2H)、2.23(s、3H)、2.16(s、6H)。C31H28FN5Oに対するMS(EI):506.0(MH+)。
N−{5−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−メチルフェニル}−4−{[4−(2−フルオロフェニル)キナゾリン−2−イル]アミノ}ベンズアミド。1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.40(s、1H)、9.75(s、1H)、8.16(d、2H)、7.99(d、2H)、7.91−7.84(m、2H)、7.73−7.67(m、2H)、7.57−7.39(m、5H)、7.27(d、1H)、7.14(d、1H)、3.68(br、2H)、2.36(br、6H)、2.26(s、3H)。C31H28FN5Oに対するMS(EI):506.0(MH+)。
4−{[4−(3−ブロモフェニル)キナゾリン−2−イル]アミノ}−N−{5−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−メチルフェニル}ベンズアミド。1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.34(s、1H)、9.70(s、1H)、8.18(d、2H)、8.02−7.97(m、3H)、7.91−7.78(m、5H)、7.60(t、1H)、7.43(t、1H)、7.31(s、1H)、7.22(d、1H)、7.08(d、1H)、3.40(s、2H)、2.24(s、3H)、2.18(s、6H)。C31H28BrN5Oに対するMS(EI):566.1(MH+)。
4−{[4−(4−クロロフェニル)キナゾリン−2−イル]アミノ}−N−{5−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−メチルフェニル}ベンズアミド。1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.36(s、1H)、9.73(s、1H)、8.17(d、2H)、8.00(d、2H)、7.90−7.80(m、5H)、7.70(d、2H)、7.42(t、1H)、7.30(s、1H)、7.20(d、1H)、7.17(d、1H)、3.37(s、2H)、2.24(s、3H)、2.16(s、6H)。C31H28ClN5Oに対するMS(EI):522.2(MH+)。
4−{[4−(2−クロロフェニル)キナゾリン−2−イル]アミノ}−N−{5−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−メチルフェニル}ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.44(s、1H)、9.72(s、1H)、8.17(d、2H)、8.01(d、2H)、7.88−7.86(m、2H)、7.74(m、1H)、7.67−7.59(m、3H)、7.38(m、2H)、7.30(s、1H)、7.22(d、1H)、7.08(d、1H)、3.37(s、2H)、2.23(s、3H)、2.16(s、6H)。C31H28ClN5Oに対するMS(EI):522.4(MH+)。
4−{[4−(2,6−ジフルオロフェニル)キナゾリン−2−イル]アミノ}−N−{5−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−メチルフェニル}ベンズアミド。1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.46(s、1H)、9.72(s、1H)、8.12(d、2H)、7.98(d、2H)、7.88(m、2H)、7.74(m、1H)、7.50(m、1H)、7.40(m、4H)、7.24(d、1H)、7.11(d、1H)、3.32(s、2H)、2.28(s、6H)、2.23(s、3H)。C31H27F2N5Oに対するMS(EI):524.4(MH+)。
4−{[4−(2,4−ジフルオロフェニル)キナゾリン−2−イル]アミノ}−N−{5−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−メチルフェニル}ベンズアミド。1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.39(s、1H)、9.69(s、1H)、8.13(d、2H)、7.97(d、2H)、7.82(m、3H)、7.55(m、2H)、7.37(m、3H)、7.21(d、1H)、7.07(d、1H)、3.42(s、2H)、2.22(s、3H)、2.19(s、6H)。C31H27F2N5Oに対するMS(EI):524.4(MH+)。
4−{[4−(2−ブロモフェニル)キナゾリン−2−イル]アミノ}−N−{5−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−メチルフェニル}ベンズアミド。1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ8.12(d、2H)、7.99(d、2H)、7.85−7.78(m、3H)、7.60−7.46(m、3H)、7.40(d、1H)、7.33−7.26(m、3H)、7.16(d、1H)、3.48(s、2H)、2.30(s、3H)、2.25(s、6H)。C31H28BrN5Oに対するMS(EI):566.1(MH+)。
4−{[4−(2’−ブロモビフェニル−2−イル)キナゾリン−2−イル]アミノ}−N−{5−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−メチルフェニル}ベンズアミド。1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.25(s、1H)、9.70(s、1H)、8.08(d、2H)、7.97(d、2H)、7.74−7.60(m、5H)、7.57−7.48(m、3H)、7.38(s、1H)、7.25(d、1H)、7.20(br、1H)、7.15−7.07(m、3H)、7.02(m、1H)、3.60(s、2H)、2.30(s、6H)、2.24(s、3H)。C37H32BrN5Oに対するMS(EI):642.2(MH+)。
4−{[4−(3−クロロフェニル)キナゾリン−2−イル]アミノ}−N−{5−[(ジメチル−アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}ベンズアミド。1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.36(s、1H)、9.70(s、1H)、8.18(d、2H)、8.00(d、2H)、7.92−7.83(m、4H)、7.78−7.64(m、3H)、7.42(t、1H)、7.31(s、1H)、7.22(d、1H)、7.08(d、1H)、3.36(s、2H)、2.24(s、3H)、2.15(s、6H)。C31H28ClN5Oに対するMS(EI):522.2(MH+)。
4−{[4−(3,5−ジクロロフェニル)キナゾリン−2−イル]アミノ}−N−{5−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−メチルフェニル}ベンズアミド。1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.35(s、1H)、9.68(s、1H)、8.14(d、2H)、7.97(d、2H)、7.85(m、6H)、7.43(m、1H)、7.28(s、1H)、7.19(d、1H)、7.05(d、1H)、3.33(s、2H)、2.20(s、6H)、2.12(s、3H)。C31H27Cl2N5Oに対するMS(EI):556.3(MH+)。
4−{[4−(2,3−ジクロロフェニル)キナゾリン−2−イル]アミノ}−N−{5−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−メチルフェニル}ベンズアミド。1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.46(s、1H)、9.72(s、1H)、8.15(d、2H)、8.00(d、2H)、7.92−7.83(m、3H)、7.67−7.59(m、2H)、7.40(m、3H)、7.25(d、1H)、7.12(d、1H)、3.60(s、2H)、2.30(s、6H)、2.24(s、3H)。C31H27Cl2N5Oに対するMS(EI):556.2(MH+)。
N−{5−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−メチルフェニル}−4−{[4−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)キナゾリン−2−イル]アミノ}ベンズアミド。1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.00(s、1H)、9.70(s、1H)、8.22(d、1H)、8.13(d、2H)、8.00(d、2H)、7.82(t、1H)、7.76(d、1H)、7.42(t、1H)、7.34(s、1H)、7.22(d、1H)、7.19(s、1H)、7.10(d、1H)、6.77(t、1H)、6.28(d、1H)、3.99(s、3H)、3.46(s、2H)、2.24(s、3H)、2.21(s、6H)。C30H30N6Oに対するMS(EI):491.4(MH+)。
4−{[4−(2,4−ジクロロフェニル)キナゾリン−2−イル]アミノ}−N−{5−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−メチルフェニル}ベンズアミド。1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.46(s、1H)、9.70(s、1H)、8.16(d、2H)、8.00(d、2H)、7.92−7.83(m、3H)、7.72−7.68(m、2H)、7.42−7.35(m、2H)、7.32(s、1H)、7.22(d、1H)、7.08(d、1H)、3.42(s、2H)、2.24(s、3H)、2.18(s、6H)。C31H27Cl2N5Oに対するMS(EI):556.0(MH+)。
4−{[4−(3,4−ジクロロフェニル)キナゾリン−2−イル]アミノ}−N−{5−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−メチルフェニル}ベンズアミド。1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.38(s、1H)、9.70(s、1H)、8.17(d、2H)、8.09(s、1H)、8.00(d、2H)、7.92−7.78(m、5H)、7.42(t、1H)、7.30(s、1H)、7.20(d、1H)、7.06(d、1H)、3.36(s、2H)、2.24(s、3H)、2.15(s、6H)。C31H27Cl2N5Oに対するMS(EI):556.1(MH+)。
4−{[4−(2,5−ジクロロフェニル)キナゾリン−2−イル]アミノ}−N−{5−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−メチルフェニル}ベンズアミド。1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.45(s、1H)、9.79(s、1H)、8.15(d、2H)、8.02(d、2H)、7.92−7.83(m、3H)、7.78−7.70(m、2H)、7.42−7.37(m、2H)、7.30(s、1H)、7.20(d、1H)、7.06(d、1H)、3.35(s、2H)、2.24(s、3H)、2.15(s、6H)。C31H27Cl2N5Oに対するMS(EI):556.3(MH+)。
N−{5−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−メチルフェニル}−4−{[4−(2−チエニル)キナゾリン−2−イル]アミノ}ベンズアミド。1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.13(s、1H)、9.69(s、1H)、8.38(d、1H)、8.12(d、2H)、8.03(m、1H)、7.96(m、3H)、7.87(m、1H)、7.77(m、1H)、7.47(m、1H)、7.35(m、1H)、7.28(s、1H)、7.20(d、1H)、7.05(d、1H)、2.52(s、2H)、2.21(s、3H)、2.14(s、6H)。C29H27N5OSに対するMS(EI):494.2(MH+)。
4−{[4−(3,5−ジフルオロフェニル)キナゾリン−2−イル]アミノ}−N−{5−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−メチルフェニル}ベンズアミド。1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.38(s、1H)、9.70(s、1H)、8.18(d、2H)、8.02(d、2H)、7.91−7.82(m、3H)、7.60−7.52(m、3H)、7.42(t、1H)、7.30(s、1H)、7.20(d、1H)、7.05(d、1H)、3.36(s、2H)、2.24(s、3H)、2.15(s、6H)。C31H27F2N5Oに対するMS(EI):524.2(MH+)。
N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−[(4−{4−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}キナゾリン−2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.35(s、1H)、9.72(s、1H)、8.18(d、2H)、8.04(d、2H)、7.95(d、2H)、7.91−7.82(m、3H)、7.63(d、2H)、7.42(t、1H)、7.12(s、3H)、2.20(s、6H)。C30H23F3N4O2に対するMS(EI):529.2(MH+)。
N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−({4−[4−(メチルオキシ)フェニル]キナゾリン−2−イル}アミノ)ベンズアミド。1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.26(s、1H)、9.70(s、1H)、8.18(d、2H)、8.03(d、2H)、7.93(d、1H)、7.88−7.76(m、4H)、7.40(t、1H)、7.20(d、2H)、7.12(s、3H)、3.89(s、3H)、2.20(s、6H)。C30H26N4O2に対するMS(EI):475.2(MH+)。
N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−{[4−(1H−ピラゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル]アミノ}ベンズアミド。1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.13(s、1H)、9.58(s、1H)、8.58(s、1H)、8.22(d、1H)、8.12(d、2H)、7.98(d、2H)、7.95(m、1H)、7.85(m、1H)、7.76(d、1H)、7.43(m、1H)、7.14(m、1H)、7.10(s、3H)、2.17(s、6H)。C26H22N6Oに対するMS(EI):435.3(MH+)。
N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−[(4−フラン−3−イルキナゾリン−2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.14(s、1H)、9.59(s、1H)、8.57(s、1H)、8.22(d、1H)、8.12(d、2H)、7.97(m、3H)、7.85(m、1H)、7.76(d、1H)、7.43(t、1H)、7.14(s、1H)、7.10(s、3H)、2.17(s、6H)。C27H22N4O2に対するMS(EI):435.1(MH+)。
N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−({4−[3−(メチルオキシ)フェニル]キナゾリン−2−イル}アミノ)ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.32(s、1H)、9.71(s、1H)、8.18(d、2H)、8.03( d、2H)、7.90−7.80(m、3H)、7.55(t、1H)、7.41(t、1H)、7.35−7.32(m、2H)、7.20(d、1H)、7.12(s、3H)、3.86(s、3H)、2.20(s、6H)。C30H26N4O2に対するMS(EI):475.2(MH+)。
N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−({4−[2−(メチルオキシ)フェニル]キナゾリン−2−イル}アミノ)ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.32(s、1H)、9.71(s、1H)、8.16(d、2H)、8.03(d、2H)、7.85−7.78(m、2H)、7.59(t、1H)、7.42(d、2H)、7.32(t、1H)、7.28(d、1H)、7.16(t、1H)、7.12(s、3H)、3.72(s、3H)、2.20(s、6H)。C30H26N4O2に対するMS(EI):475.3(MH+)。
4−({4−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]キナゾリン−2−イル}アミノ)−N−(2,6−ジメチルフェニル)ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.14(s、1H)、9.67(s、1H)、8.17(d、2H)、8.04−8.00(m、3H)、7.84−7.70(m、4H)、7.40(t、1H)、7.12(s、3H)、6.90(d、2H)、3.05(s、6H)、2.20(s、6H)。C31H29N5Oに対するMS(EI):488.3(MH+)。
3−{2−[(4−{[(2,6−ジメチルフェニル)アミノ]カルボニル}フェニル)アミノ]キナゾリン−4−イル}−N,N−ジメチルベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.33(s、1H)、9.62(s、1H)、8.18(d、2H)、8.02(d、2H)、7.90−7.80(m、5H)、7.72−7.65(m、2H)、7.42(t、1H)、7.12(s、3H)、3.30(s、3H)、3.00(s、3H)、2.20(s、6H)。C32H29N5O2に対するMS(EI):516.4(MH+)。
4−({4−[4−(アミノカルボニル)フェニル]キナゾリン−2−イル}アミノ)−N−(2,6−ジメチルフェニル)ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.36(s、1H)、9.65(s、1H)、8.22(s、1H)、8.17(d、2H)、8.13(d、2H)、8.02(d、2H)、7.91−7.82(m、5H)、7.58(s、1H)、7.42(t、1H)、7.22(s、3H)、2.20(s、6H)。C30H25N5O2に対するMS(EI):488.3(MH+)。
N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−({4−[3−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]キナゾリン−2−イル}アミノ)ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.30(s、1H)、9.68(s、1H)、8.18(d、2H)、8.02(d、2H)、7.90−7.88(m、3H)、7.73−7.63(m、2H)、7.62−7.54(m、2H)、7.40(t、1H)、7.12(s、3H)、3.60(m、6H)、2.42(t、4H)、2.20(s、6H)。C34H33N5O2に対するMS(EI):544.4(MH+)。
4−{[4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル]アミノ}−N−(2,6−ジメチルフェニル)ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.15(s、1H)、9.61(s、1H)、8.10(d、2H)、7.99(d、2H)、7.87(m、1H)、7.80(d、1H)、7.69(d、1H)、7.41(m、1H)、7.11(s、3H)、2.39(s、3H)、2.26(s、3H)、2.17(s、6H)。C28H25N5O2に対するMS(EI):464.3(MH+)。
N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−[(4−{3−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}キナゾリン−2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.30(s、1H)、9.62(s、1H)、8.18(d、2H)、8.00(d、2H)、7.90−7.80(m、3H)、7.72−7.65(m、2H)、7.60−7.53(m、2H)、7.40(t、1H)、7.12(s、3H)、3.61(s、2H)、3.34(br s、2H)、2.44(br s、6H)、2.20(s、9H)。C35H36N6Oに対するMS(EI):557.3(MH+)。
4−[(4−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}キナゾリン−2−イル)アミノ]−N−(2,6−ジメチルフェニル)ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.32(s、1H)、9.61(s、1H)、8.18(d、2H)、8.00(d、2H)、7.90−7.80(m、3H)、7.72−7.65(m、2H)、7.60−7.52(m、2H)、7.41(t、1H)、7.12(s、3H)、3.53(s、2H)、2.21(s、6H)、2.19(s、6H)。C32H31N5Oに対するMS(EI):502.4(MH+)。
N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−({4−[4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]キナゾリン−2−イル}アミノ)ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.28(s、1H)、9.61(s、1H)、8.17(d、2H)、8.00(d、2H)、7.90−7.80(m、3H)、7.77(d、2H)、7.56(d、2H)、7.40(t、1H)、7.12(s、3H)、3.64−3.59(m、6H)、2.42(t、4H)、2.20(s、6H)。C34H33N5O2に対するMS(EI):544.3(MH+)。
N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−[(4−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}キナゾリン−2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.29(s、1H)、9.62(s、1H)、8.17(d、2H)、8.01(d、2H)、7.90−7.80(m、3H)、7.75(d、2H)、7.54(d、2H)、7.40(t、1H)、7.12(s、3H)、3.59(s、2H)、2.50−2.30(m、8H)、2.20(s、6H)、2.16(s、3H)。C35H36N6Oに対するMS(EI):557.5(MH+)。
4−[(4−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}キナゾリン−2−イル)アミノ]−N−(2,6−ジメチルフェニル)ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.30(s、1H)、9.62(s、1H)、8.17(d、2H)、8.02(d、2H)、7.90−7.80(m、3H)、7.75(d、2H)、7.54(d、2H)、7.40(t、1H)、7.12(s、3H)、3.53(s、2H)、2.21(s、6H)、2.19(s、6H)。C32H31N5Oに対するMS(EI):502.4(MH+)。
N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−({4−[4−(メチルアミノ)フェニル]キナゾリン−2−イル}アミノ)ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.10(s、1H)、9.61(s、1H)、8.18(d、2H)、8.05−7.98(m、3H)、7.83−7.74(m、2H)、7.68(d、2H)、7.39(t、1H)、7.12(s、3H)、6.73(d、2H)、6.38(q、1H)、2.79(d、3H)、2.20(s、6H)。C30H27N5Oに対するMS(EI):474.2(MH+)。
N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−[(4−{4−[(2−メチルプロピル)アミノ]フェニル}キナゾリン−2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.10(s、1H)、9.68(s、1H)、8.17(d、2H)、8.06−8.00(m、3H)、7.82−7.73(m、2H)、7.65(d、2H)、7.38(t、1H)、7.12(s、3H)、6.78(d、2H)、6.46(t、1H)、2.93(t、2H)、2.20(s、6H)、1.90(m、1H)、0.99(d、6H)。C33H33N5Oに対するMS(EI):516.2(MH+)。
N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−[(4−{4−[(1−メチルエチル)アミノ]フェニル}キナゾリン−2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.10(s、1H)、9.65(s、1H)、8.17(d、2H)、8.03(t、1H)、8.00(d、2H)、7.82−7.72(m、2H)、7.64(d、2H)、7.38(t、1H)、7.12(s、3H)、6.75(d、2H)、6.20(d、1H)、3.68(m、1H)、2.20(s、6H)、1.20(d、6H)。C32H31N5Oに対するMS(EI):502.3(MH+)。
4−{[4−(4−{[3−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}フェニル)キナゾリン−2−イル]アミノ}−N−(2,6−ジメチルフェニル)ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.10(s、1H)、9.61(s、1H)、8.17(d、2H)、8.05−7.98(m、3H)、7.82−7.73(m、2H)、7.65(d、2H)、7.38(t、1H)、7.12(s、3H)、6.75(d、2H)、6.36(t、1H)、3.14(q、2H)、2.33(t、2H)、2.20(s、6H)、2.16(s、6H)、1.74(s、2H)。C34H36N6Oに対するMS(EI):545.3(MH+)。
N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−{[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル]アミノ}ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.08(s、1H)、9.60(s、1H)、8.62(s、1H)、8.30(d、1H)、8.20(s、1H)、8.14(d、2H)、8.00(d、2H)、7.85(m、1H)、7.75(d、1H)、7.44(t、1H)、7.13(s、3H)、4.01(s、3H)、2.20(s、6H)。C27H24N6Oに対するMS(EI):449.3(MH+)。
N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−{[4−(4−{[3−(エチルオキシ)プロピル]アミノ}フェニル)キナゾリン−2−イル]アミノ}ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.10(s、1H)、9.60(s、1H)、8.18(d、2H)、8.05−7.98(m、3H)、7.82−7.73(m、2H)、7.67(d、2H)、7.48(t、1H)、7.22(s、3H)、6.76(d、2H)、6.32(t、1H)、3.50(t、2H)、3.44(q、2H)、3.18(q、2H)、2.20(s、6H)、1.83(s、2H)、1.14(t、3H)。C34H35N5Oに対するMS(EI):546.4(MH+)。
4−{[4−(4−フルオロフェニル)キナゾリン−2−イル]アミノ}−N−[2−メチル−5−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.34(s、1H)、9.71(s、1H)、8.17(d、2H)、8.00(d、2H)、7.91−7.83(m、6H)、7.50−7.31(m、4H)、7.31(s、1H)、7.23(d、1H)、7.08(d、1H)、3.57(t、4H)、3.44(s、2H)、2.36(br s、4H)、2.23(s、3H)。C33H30FN5O2に対するMS(EI):548.3(MH+)。
N−[5−(アミノメチル)−2−メチルフェニル]−4−{[4−(4−クロロフェニル)−キナゾリン−2−イル]アミノ}ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.36(s、1H)、9.72(s、1H)、8.16(m、2H)、7.98(m、2H)、7.88(m、1H)、7.84(m、4H)、7.72(m、2H)、7.42(m、1H)、7.32(br s、1H)、7.20(m、1H)、7.12(m、1H)、3.70(s、2H)、2.22(s、3H)。C29H24ClN5Oに対するMS(EI):495.0(MH+)。
実施例190
スキーム7
実施例190:N−{5−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−メチルフェニル}−4−[(4−ピリジン−2−イルキナゾリン−2−イル)アミノ]ベンズアミド
2−アミノフェニル−2−ピリジルケトン(0.95g、4.8mmol)、尿素(500mg、8.3mmol)及び酢酸(10mL)の溶液を110℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。固形物を水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、4−(ピリジン−2−イル)キナゾリン−2(1H)−オンを黄色固形物(0.83g、78%)として得、これをオキシ塩化リン(3mL)に溶解させ、混合物を還流下で30分撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷/水混合物にゆっくりと注いだ。混合物を濾過し、固形物を減圧下で乾燥させて、2−クロロ−4−(ピリジン−2−イル)キナゾリンをオフホワイト色の固形物(56mg、6%)として得た。
ブタノール中の2−クロロ−4−(ピリジン−2−イル)キナゾリン(60mg、0.25mmol)の溶液に4−アミノ安息香酸(36mg、0.26mmol)を加え、撹拌混合物を還流まで20分加熱し、その後に反応混合物を冷却し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残留物をジメチルホルムアミド(20mL)に再溶解させ、5−((ジメチル−アミノ)メチル)−2−メチルアニリン(50mg、0.30mmol)、HATU(170mg、0.45mmol)及びヒューニッヒ塩基(150mL、0.87mmol)を該溶液に加えた。撹拌混合物を70℃まで18時間加熱した後、酢酸エチルで希釈し、溶液を10%水性塩化リチウム及び1N塩酸で抽出した。組み合わせた酸性洗浄物を、飽和重炭酸ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。ついで、組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。生成物を分取逆相HPLCによって精製して、N−{5−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−メチルフェニル}−4−[(4−ピリジン−2−イルキナゾリン−2−イル)アミノ]ベンズアミドを黄色固形物(39mg、収率16%)として得た。1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ11.30(s、1H)、10.30(s、1H)、9.68(s、1H)、8.84−8.83(m、1H)、8.49−8.47(d、1H)、8.16−8.09(m、3H)、8.16−8.09(m、2H)、7.99−7.97(m、2H)、7.43−7.39(m、1H)、7.37(s、1H)、7.21(d、2H)、7.07(d、1H)、3.43(br s、2H)、2.22(s、6H)、2.20(s、3H)。C30H28N6Oに対するMS(EI):489.3(MH+)。
実施例191
スキーム8
実施例191: N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−{[4−(1−メチルピペリジン−4−イル)キナゾリン−2−イル]アミノ}ベンズアミド
窒素下で火焔乾燥した丸底フラスコに入った無水THF(50mL)中のマグネシウム(1.8g、74mmol)の懸濁液に4−クロロ−1−メチルピペリジン(9.0g、68mmol)を加えた。ヨウ素の結晶と触媒量の塩化シクロヘキシルマグネシウムを加え、混合物を還流まで2時間加熱した。灰色の沈殿物が生成し、これを窒素雰囲気下で減圧濾過によって除去した。濾液に、無水THF(15mL)中の2−アミノベンゾニトリル(1.6g、14mmol)の溶液を加えた。撹拌混合物を45℃まで2時間加熱した。氷を加え、反応を1Mの硫酸を用いて停止させた。混合物を酢酸エチルで抽出し、酸性の水性層をついで1Nの水酸化ナトリウムで中和させ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、(2−アミノフェニル)(1−メチルピペリジン−4−イル)メタノンを黄色油(1.0g、7%)として得た。
(2−アミノフェニル)(1−メチルピペリジン−4−イル)メタノン(1.10g、4.58mmol)、尿素(550mg、9.17mmol)及び酢酸(15mL)の撹拌混合物を一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、1Nの水酸化ナトリウムで中和させ、ロータリーエバポレーターで〜10mLまで濃縮した。水性残留物を酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、4−(1−メチルピペリジン−4−イル)キナゾリン−2(1H)−オンを黄色固形物(1.10g、97%)として得た。
4−(1−メチルピペリジン−4−イル)キナゾリン−2(1H)−オン(500mg、2.29mmol)及びオキシ塩化リン(5mL、56mmol)の撹拌混合物を還流まで3時間加熱した。ついで、反応物をロータリーエバポレーターで濃縮して、氷水で処理した。ついで、水性混合物を酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物を4−アミノ安息香酸(534mg、3.90mmol)、トリエチルアミン(660mL、4.58mmol)及びn−ブタノール(5mL)で処理し、混合物を140℃まで25分間加熱した。混合物を冷却し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。ついで、この材料をジメチルホルムアミド(10mL)中のHATU(1.63g、4.29mmol)及びヒューニッヒ塩基(1.1mL、6.3mmol)で処理し、混合物をそれが均一になるまで攪拌した。この混合物に2,6−ジメチルアニリン(620mg、5.12mmol)を加え、反応を50℃に一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機抽出物を1Nの重炭酸ナトリウム及び塩化リチウムの5%水溶液で洗浄した後、1Nの塩酸で抽出した。組み合わせた酸性洗浄物を1Nの水酸化ナトリウムで中和し、ジクロロメタンで抽出した。これらの組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。この物質を分取逆相HPLCによって精製して、N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−{[4−(1−メチルピペリジン−4−イル)キナゾリン−2−イル]アミノ}ベンズアミドを白色固形物(19.7mg、2%)として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ8.02−7.95(m、5H)、7.85−7.72(m、3H)、7.44−7.32(m、2H)、7.18−7.08(m、3H)、4.20−3.65(br s、3H)、3.55−3.45(m、1H)、3.20(d、2H)、2.44(s、3H)、2.39−2.18(m、10H)、2.07(s、2H)、1.99(d、2H)。C29H31N5Oに対するMS(EI):466.0(MH+)。
実施例192−224
スキーム8に記載の手順を使用して、次の化合物を調製した。
4−[(6−クロロ−4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]−N−(2−メチルフェニル)ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.45(s、1H)、9.73(s、1H)、8.16(d、2H)、8.00(d、2H)、7.90−7.79(m、5H)、7.63(m、5H)、7.38−7.16(m、5H)、2.25(s、3H)。C28H21ClN4Oに対するMS(EI):465.2(MH+)。
N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−[(6−メチル−4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.23(s、1H)、9.60(s、1H)、8.16(d、2H)、8.01(d、2H)、7.79−7.75(m、4H)、7.64(m、4H)、7.13(s、3H)、2.41(s、3H)、2.20(s、6H)。C30H26N4Oに対するMS(EI):459.2(MH+)。
4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)−4−フェニルキナゾリン2−イル]アミノ}−N−(2,6−ジメチルフェニル)ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.05(s、1H)、9.57(s、1H)、8.14(d、2H)、7.97(d、2H)、7.83(m、3H)、7.63(m、3H)、7.24(s、1H)、7.15(s、1H)、7.13(s、3H)、4.01(s、3H)、3.76(s、3H)、2.19(s、6H)。C31H28N4O3に対するMS(EI):505.2(MH+)。
4−[(6−クロロ−4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]−N−メチル−N−フェニルベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.23(s、1H)、7.86(m、3H)、7.80(m、1H)、7.74(m、3H)、7.62(m、3H)、7.29(t、2H)、7.23(d、2H)、7.18(d、3H)、3.38(s、3H)。C28H21ClN4Oに対するMS(EI):465.0(MH+)。
4−[(6−クロロ−4−フェニルキナゾリン2−イル)(メチル)アミノ]−N−(2,6−ジメチルフェニル)ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.76(s、1H)、8.03(d、2H)、7.82(dd、1H)、7.75(d、1H)、7.72(m、3H)、7.66(s、1H)、7.64(s、1H)、7.61(m、3H)、7.13(s、3H)、3.69(s、3H)、2.19(s、6H)。C30H25ClN4Oに対するMS(EI):493.1(MH+)。
4−[(6−クロロ−4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]−N−シクロプロピルベンズアミド。1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.40(s、1H)、8.30(d、1H)、8.06(d、2H)、7.90−7.75(m、7H)、7.66−7.64(m、3H)、2.84(q、1H)、0.71−0.67(m、2H)、0.57−.055(m、2H)。C24H19ClN4Oに対するMS(EI):415(MH+)。
4−[(6−クロロ−4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]−N−[2−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ11.80(s、1H)、10.47(s、1H)、8.36(d、1H)、8.19(d、2H)、7.92−7.78(m、8H)、7.65(m、3H)、7.32(t、1H)、7.25(d、2H)、7.02(t、1H)、3.84(s、2H)、2.58(s、4H)、1.85(s、4H)。C32H28ClN5Oに対するMS(EI):534.2(MH+)。
4−[(6−クロロ−4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]−N−[2−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ11.24(s、1H)、10.49(s、1H)、8.33(d、1H)、8.20(d、2H)、7.97−7.78(m、7H)、7.66(m、3H)、7.33(s、1H)、7.26(d、1H)、7.05(t、1H)、3.73(s、2H)、3.66(t、4H)、2.48(br s、4H)。C32H28ClN5O2に対するMS(EI):550.2(MH+)。
4−[(6−クロロ−4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]−N−(2−モルホリン−4−イルフェニル)ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.51(s、1H)、9.54(s、1H)、8.21(m、3H)、7.98(d、2H)、7.90(s、2H)、7.82−7.77(m、3H)、7.66(m、3H)、7.32(d、1H)、7.18(m、2H)、3.82(t、4H)、2.88(t、4H)。C31H26ClN5O2に対するMS(EI):534.3(MH+)。
4−[(6−クロロ−4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]−N−(2−フルオロフェニル)ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.47(s、1H)、9.95(s、1H)、8.17(d、2H)、8.01(s、2H)、7.92(m、1H)、7.86−7.77(m、3H)、7.67−7.60(m、4H)、7.32−7.20(m、3H)。C27H18ClFN4Oに対するMS(EI):469.1(MH+)。
N−{1−[(2,6−ジクロロフェニル)アセチル]ピペリジン−4−イル}−4−フェニルキナゾリン2−アミン。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.70(m、5H)、7.60(m、5H)、7.45(d、1H)、7.18(m、1H)、4.25(m、2H)、4.15(t、1H)、4.02(d、2H)、3.45(m、1H)、2.90(t、1H)、2.05(d、1H)、2.00(d、1H)、1.65(m、1H)、1.45(m、1H)。C27H24Cl2N4Oに対するMS(EI):491.1(MH+)。
N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−{[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−フェニルキナゾリン2−イル]アミノ}ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.15(s、1H)、9.65(br s、1H)、9.58(s、1H)、8.13(d、2H)、8.00(d、2H)、7.84−7.78(m、4H)、7.65−7.62(m、3H)、7.15−7.13(m、4H)、3.81(d、2H)、3.25(d、2H)、3.18(m、2H)、2.94(m、2H)、2.86(s、3H)、2.19(s、3H)。C34H34N6O.C2H3O2に対するMS(EI):541.4(MH+)。
4−[(6−クロロ−4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]−N−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.46(s、2)、10.16(s、1H)、8.17(d、2H)、8.00(d、2H)、7.92−7.80(m、6H)、7.72−7.65(m、4H)、7.37(t、1H)、7.11(d、1H)、3.79(s、2H)、2.44(s、6H)。C30H26ClN5Oに対するMS(EI):508.2(MH+)。
4−[(6−クロロ−4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]−N−(4−メチルピロリジン−3−イル)ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.36(s、1H)、8.20(d、1H)、8.08(d、2H)7.87−7.75(m、7H)、7.65(m、3H)、3.91(m、1H)、3.09(m、2H)、2.66(m、1H)、2.38(q、1H)、2.09(m、1H)、1.03(d、3H)。C26H24ClN5Oに対するMS(EI):458.2(MH+)。
N−(2−アミノフェニル)−4−[(6−クロロ−4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.40(s、1H)、9.99(s、1H)、8.18−8.16(d、2H)、8.07−7.99(m、3H)、7.91−7.99(m、4H)、7.67−7.66(m、3H)、7.36(d、1H)、7.19−7.10(m、2H)、7.03−7.01(m、1H)。C27H20ClN5Oに対するMS(EI):466(MH+)。
N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−{[7−(メチルオキシ)−4−フェニルキナゾリン2−イル]アミノ}ベンズアミド。1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.20(s、1H)、9.60(s、1H)、8.17(d、2H)、8.00(d、2H)、7.78−7.70(m、3H)、7.64−7.58(m、3H)、7.20(d、1H)、7.12(s、3H)、7.02(dd,1H)、3.97(s、3H)、2.20(s、6H)。C30H26N4O2に対するMS(EI):475.2(MH+)。
N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−[(7−ヒドロキシ−4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.10(s、1H)、9.59(s、1H)、8.12(d、2H)、7.98(d、2H)、7.76−7.68(m、3H)、7.62−7.58(m、3H)、7.12(s、3H)、7.02(d、1H)、6.92(d、1H)、2.19(s、6H)。C29H24N4O2に対するMS(EI):461.4(MH+)。
N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−({7−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)オキシ]−4−フェニルキナゾリン2−イル}アミノ)ベンズアミド。1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.18(s、1H)、9.60(s、1H)、8.16(d、2H)、8.00(d、2H)、7.78−7.70(m、3H)、7.64−7.59(m、3H)、7.18(d、1H)、7.12(s、3H)、7.00(d、1H)、4.23(t、2H)、3.59(t、4H)、2.45(t、2H)、2.38(t、4H)、2.20(s、6H)、1.96(m、2H)。C36H37N5O3に対するMS(EI):588.3(MH+)。
4−[(6−クロロ−4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]−N−(2−エチルフェニル)ベンズアミド。1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.40(s、1H)、9.73(s、1H)、8.14(d、2H)、7.99(d、2H)、7.91−7.77(m、5H)、7.68−7.76(m、3H)、7.33−7.29(m、2H)、7.25−7.21(m、2H)、2.64(q、2H)、1.41(t、3H)。C29H23ClN4Oに対するMS(EI):479.0(MH+)。
N−(2−クロロフェニル)−4−[(6−クロロ−4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.50(s、1H)、9.87(s、1H)、8.16(d、2H)、8.00(d、2H)、7.92−7.86(m、2H)、7.82−7.77(m、3H)、7.67−7.63(m、4H)、7.56(dd、1H)、7.42−7.38(m、1H)、7.31−7.27(m、1H)。C27H18Cl2N4Oに対するMS(EI):487.1(MH+)。
4−[(6−クロロ−4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]−N−{5−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−メチルフェニル}ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.44(s,1H)、9.71(s、1H)、8.15(d、2H)、8.00(d、2H)、7.91−7.63(m、8H)、7.31(s、1H)、7.21(d、2H)、7.07(d,1H)、3.36(s、2H)、2.24(s、3H)、2.15(s、6H)。C31H28ClN5Oに対するMS(EI):523.0(MH+)。
N−{5−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−メチルフェニル}−4−{[4−(1−メチルエチル)キナゾリン−2−イル]アミノ}ベンズアミド。1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.98(s、1H)、9.68(s、1H)、8.18(d、1H)、8.13(d、2H)、7.96(d、2H)、7.80(m、1H)、7.70(d、1H)、7.38(m、2H)、7.24(m、1H)、7.11(d、1H)、3.95(m、1H)、3.32(s、2H)、2.30(s、6H)、2.23(s、3H)、1.37(d、6H)。C28H31N5Oに対するMS(EI):454.4(MH+)。
N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−{[4−(1−メチルエチル)キナゾリン−2−イル]アミノ}ベンズアミド。1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.96(s、1H)、9.58(s、1H)、8.17(d、1H)、8.12(d、2H)、7.97(d、2H)、7.80(m、1H)、7.71(m、1H)、7.40(m、1H)、7.11(s、3H)、3.93(m、1H)、2.16(s、6H)、1.36(d、6H)。C26H26N4Oに対するMS(EI):411.4(MH+)。
4−[(4−シクロプロピルキナゾリン−2−イル)アミノ]−N−(2,6−ジメチルフェニル)ベンズアミド。1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ8.27(d、1H)、8.06−7.96(m、4H)、7.79−7.68(m、2H)、7.42−7.37(m、1H)、7.13(s、3H)、2.90−2.82(m、1H)、2.27(s、6H)、1.41−1.36(m、2H)、1.26−1.20(m、2H)。C26H24N4Oに対するMS(EI):409.0(MH+)。
N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−[(4−メチルキナゾリン−2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ8.03−7.91(m、5H)、7.83−7.73(m、2H)、7.52(s、1H)、7.42−7.31(m、2H)、7.18−7.10(m、3H)、2.96(s、3H)、3.30(s、6H)。C24H22N4Oに対するMS(EI):383.0(MH+)。
N−[2−メチル−5−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]−4−[(4−メチルキナゾリン−2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ8.47(s、1H)、8.14(s、1H)、8.09−7.88(m、5H)、7.86−7.77(m、2H)、7.62−7.53(m、1H)、7.48−7.37(m、1H)、7.33(d、1H)、7.27(s、1H)、4.27(br s、2H)、4.14(s、2H)、3.94(br s、2H)、3.31(br s、2H)、2.91(m、5H)、2.39(s、3H)。C28H29N5O2に対するMS(EI):468.4(MH+)。
4−[(6−クロロ−4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]−N−[2−メチル−5−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.45(s、1H)、9.72(s、1H)、8.16−8.14(d、2H)、8.00−7.98(d、2H)、7.92−7.89(m、2H)、7.88−7.77(m、3H)、7.68−7.65(m、3H)、7.31(s、1H)、7.23−7.21(d、1H)、7.10−7.08(d、1H)、3.58−3.56(t、4H)、3.44(s、2H)、2.36(m、4H)、2.22(s、3H)。C33H30ClN5O2に対するMS(EI):564.0(MH+)。
4−[(4−エチルキナゾリン−2−イル)アミノ]−N−[2−メチル−5−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]ベンズアミド。1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ8.13−8.06(m、3H)、7.97(d、2H)、7.79−7.71(m、2H)、7.42−7.35(m、1H)、7.34(s、1H)、7.27(d、1H)、7.18(d、1H)、3.69(t、4H)、3.55(s、2H)、3.30−3.23(m、2H)、2.51(br s、4H)、2.30(s、3H)、1.48−1.42(dt、3H)。C29H31N5O2に対するMS(EI):482.0(MH+)。
4−[(4−シクロプロピルキナゾリン−2−イル)アミノ]−N−[2−メチル−5−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]ベンズアミド。1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ8.30(d、1H)、8.10−7.93(m、4H)、7.80−7.70(m、2H)、7.44−7.38(m、1H)、7.34(s、1H)、7.27(d、1H)、7.19(d、1H)、3.69(t、4H)、3.54(s、2H)、2.92−2.85(m、1H)、2.50(br s、4H)、2.30(s、3H)、1.42−1.37(m、2H)、1.27−1.21(m、2H)。C30H31N5O2に対するMS(EI):494.0(MH+)。
4−{[4−(1−メチルエチル)キナゾリン−2−イル]アミノ}−N−[2−メチル−5−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ8.06−7.89(m、6H)、7.83−7.65(m、3H)、7.51(s、1H)、7.41−7.34(t、1H)、7.19(d、1H)、7.10(d、1H)、3.92−3.81(m、1H)、3.77−3.66(m、4H)、3.53(s、3H)、2.59−2.42(m、4H)、2.35(s、3H)、1.47−1.39(m、6H)。C30H33N5O2に対するMS(EI):496.0(MH+)。
4−{[4−(1−メチルエチル)キナゾリン−2−イル]アミノ}−N−(2−メチル−5−{[メチル(フェニルメチル)アミノ]メチル}フェニル)ベンズアミド。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ8.06−7.88(m、6H)、7.83−7.73(m、2H)、7.66(s、1H)、7.45(s、1H)、7.42−7.29(m、5H)、7.25−7.13(m、2H)、3.92−3.81(m、1H)、3.66−3.45(m 4H)、2.35(s、3H)、2.20(s、3H)、1.48−1.41(m、4H)。C34H35N5Oに対するMS(EI):530.0(MH+)。
N−(2−メチル−5−{[メチル(フェニルメチル)アミノ]メチル}フェニル)−4−[(4−メチルキナゾリン−2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.16(s、1H)、9.70(s、1H)、8.17−8.14(d、2H)、8.13−8.10(d、1H)、8.00−7.97(d、2H)、7.85−7.81(t、1H)、7.74−7.72(d、1H)、7.45−41(t、1H)、7.38−7.31(m、3H)、7.29−7.22(m、2H)、7.15−7.13(d、1H)、3.50(s、2H)、3.48(s、2H)、2.86(s、3H)、2.23(s、3H)、2.09(s、3H)。C32H31N5Oに対するMS(EI):502.0(MH+)。
4−[(4−エチルキナゾリン−2−イル)アミノ]−N−(2−メチル−5−{[メチル(フェニルメチル)アミノ]メチル}フェニル)ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.10(s、1H)、9.70(s、1H)、8.20−8.10(m、3H)、8.00−7.95(d、2H)、7.85−7.70(m、2H)、7.46−7.10(m、9H)、3.49(d、4H)、3.30−3.21(q、2H)、2.23(s、3H)、2.08(s、3H)、1.38(t、3H)。C33H33N5Oに対するMS(EI):516.3(MH+)。
実施例225
スキーム9
実施例225: N−(5−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}−2−メチルフェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。
ジクロロメタン(50mL)中の4−メチル−3−ニトロフェノール(250mg、1.6mmol)の溶液にトリフェニルホスフィン(542mg、2.45mmol)、N,N−ジメチルエタノールアミン(246μL、2.45mmol)及びジイソプロピルアゾジカルボン酸(475μL、2.45mmol)を加え、反応を窒素下で室温にて1時間攪拌した。該溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固形物(286mg、80%)を得た。この材料をエタノール(50mL)に溶解させ、5%のカーボン担持パラジウム(100mg)と一滴の濃塩酸と共に水素化容器中に入れた。反応物をParr装置にて水素雰囲気(〜45ppm)下で1時間振揺した後、セライトで濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去して5−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−2−メチルアニリン(262mg、100%)を得、これを更なる精製なしに使用した。この物質をテトラヒドロフラン(100mL)中に溶解させ、ヒューニッヒ塩基(300mL、1.7mmol)及び塩化4−(4−フェニルキナゾリン2−イルアミノ)ベンゾイル(530mg、1.48mmol、上記参照)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した後、ロータリーエバポレーターで濃縮し、分取逆相HPLCで精製して、N−(5−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}−2−メチルフェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミドを黄色固形物(76mg、11%)として得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d
6):δ10.32(s、1H)、9.63(s、1H)、8.18(d、2H)、7.79(d、2H)、7.90−7.79(m、5H)、7.66−7.63(m、3H)、7.43−7.40(m、1H)、7.18(d、1H)、7.06(d、1H)、6.79(m、1H)、4.10(t、2H)、2.86(br s、2H)、2.39(s、6H)、2.19(s、3H)。C
32H
31N
5O
2に対するMS(EI):518.4(MH
+)。
スキーム9に記載の手順を使用して、次の化合物を調製した。
実施例226: N−{2−メチル−5−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)オキシ]フェニル}−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.32(s、1H)、9.62(s、1H)、8.18(d、2H)、7.99(d、2H)、7.90−7.78(m、5H)、7.65(m、3H)、7.42(m、1H)、7.17(d、1H)、7.03(s、1H)、6.75(m、1H)、4.00(t、2H)、3.58(br s、4H)、2.49(br s、4H)、1.89(br s、2H)。C35H35N5O3に対するMS(EI):574.3(MH+)。
実施例227: N−(3−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}−2−メチルフェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.32(s、1H)、9.76(s、1H)、8.18(d、2H)、8.00(d、2H)、7.90−7.79(m、5H)、7.64(m、3H)、7.43−7.39(m、1H)、7.16(t、1H)、6.96(d、1H)、6.90(d、1H)、4.08(t、2H)、2.69(t、2H)、2.26(s、6H)、2.07(s、3H)。C32H31N5O2に対するMS(EI):518.4(MH+)。
実施例228: N−{2−メチル−5−[(2−モルホリン−4−イルエチル)オキシ]フェニル}−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.31(s、1H)、9.62(s、1H)、8.16(d、2H)、7.97(d、2H)、7.88−7.76(m、5H)、7.63−7.61(m、3H)、7.40(m、1H)、7.15(d、1H)、7.02(br s、1H)、6.76(d、1H)、4.05(br s、2H)、3.57(br s、4H)、2.67(br s、2H)、2.46(br s、2H)、2.16(s、3H)。C34H33N5O3に対するMS(EI):560.3(MH+)。
実施例229
スキーム10
実施例229:N−[2−メチル−5−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド
ジメトキシエタン(6mL)中の実施例10に記載されたようにして調製したN−(5−シアノ−2−メチルフェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド(273mg、0.600mmol)、トリメチルシリルアジド(160mL、1.2mmol)、及びジブチル酸化スズ(36mg、0.060mmol)の混合物をマイクロ波反応器(120℃、100psi、2)で反応させた。ついで、反応物をロータリーエバポレーターで濃縮して、残留物を分取逆相HPLCによって精製して、N−[2−メチル−5−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド(242mg、81%)を黄色固形物として得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d
6):δ10.36(s、1H)、9.91(s、1H)、8.20(d、2H)、8.13(d、1H)、8.03(d、2H)、7.91−7.79(m、5H)、7.67−7.63(m、3H)、7.53(d、1H)、7.42(ddd、1H)、2.36(s、3H)。C
29H
22N
8Oに対するMS(EI):499.3(MH
+)。
N−[2−メチル−5−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。ジメチルホルムアミド(2mL)中のN−[2−メチル−5−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド(100mg、0.20mmol)の攪拌溶液に炭酸カリウム(83mg、0.60mmol)及びヨウ化メチル(100mL、1.6mmol)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を分取逆相HPLCによって精製して、N−[2−メチル−5−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド(51mg、50%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.34(s、1H)、9.84(s、1H)、8.20(d、2H)、8.16(d、1H)、8.02(d、2H)、7.91−7.78(m、5H)、7.66−7.64(m、3H)、7.47(d、1H)、7.42(ddd、1H)、4.43(s、3H)、2.35(s、3H)。C30H24N8Oに対するMS(EI):513.3(MH+)。
実施例231: N−[2−メチル−5−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。 上と同じ反応から、HPLC精製により、N−[2−メチル−5−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド(7.1mg、7%)をまた得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.35(s、1H)、9.93(s、1H)、8.20(d、2H)、8.02(d、2H)、7.93(d、1H)、7.90−7.79(m、5H)、7.67−7.64(m、3H)、7.54(d、1H)、7.42(ddd、1H)、4.20(s、3H)、2.38(s、3H)。C30H24N8Oに対するMS(EI):513.2(MH+)。
実施例232
スキーム11
実施例232: 4−メチル−3−[({4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]フェニル}−カルボニル)アミノ]ベンゼンカルボキシイミド酸メチル
無水エタノール(5mL)中の実施例10に記載されたようにして調製したN−(5−シアノ−2−メチルフェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド(273mg、0.60mmol)の懸濁液中に10分間、無水塩酸ガスをバブリングし、フラスコを乾燥チューブに取り付け、冷蔵庫中に一晩放置した。反応物をロータリーエバポレーターで濃縮して、4−メチル−3−[({4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]ベンゼンカルボキシイミド酸メチルを黄色固形物(311mg、100%)として得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d
6):δ11.90(br s、1H)、11.20(br s、1H)、10.40(s、1H)、9.95(s、1H)、8.20(t、2H)、8.03(t、2H)、7.87(m、3H)、7.82(m、3H)、7.65(t、3H)、7.43(dt、1H)、7.38(d、1H)、4.30(s、3H)、2.42(s、3H)。C
30H
25N
5O
2に対するMS(EI):488.1(MH
+)。
N−[2−メチル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)フェニル]−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。 エタノール(2mL)中の4−メチル−3−[({4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]ベンゼンカルボキシイミド酸メチル(50mg、0.10mmol)、ホルミルヒドラジン(30mg、0.5mmol)及びヒューニッヒ塩基(17mL、0.20mmol)の混合物を密封管中で150℃まで一晩加熱した。反応を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物を分取逆相HPLCによって精製して、N−[2−メチル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)フェニル]−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド(10.9mg、22%)を黄色固形物として得た。 1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.34(s、1H)、9.84−9.82(m、2H)、8.62(s、1H)、8.19(d、2H)、8.06−7.99(m、3H)、7.90−7.78(m、5H)、7.66−7.63(m、3H)、7.42(ddd、1H)、7.36(d、1H)、2.36(s、3H)。C30H23N7Oに対するMS(EI):498.2(MH+)。
実施例234: スキーム11に記載の手順を使用して、次の化合物を調製した。 N−{5−[(ジエチルアミノ)(イミノ)メチル]−2−メチルフェニル}−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ8.08(s、1H)、8.04(s、1H)、8.01(m、2H)、7.88(m、2H)、7.84(m、2H)、7.64(m、4H)、7.65(d、1H)、7.46(dt、1H)、7.38(m、1H)、3.68(q、2H)、3.45(q、2H)、2.44(s、3H)、1.38(t、3H)、1.23(t、3H)。C33H32N6Oに対するMS(EI):529.2(MH+)。
実施例235
スキーム12
実施例235: N−[2−メチル−4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド
ジメチルホルムアミド(32mL)中の5−フルオロ−2−ニトロトルエン(1.27g、8.20mmol)及びピラゾール(1.3g、19.3mmol)の溶液に炭酸カリウム(1.3g、9.7mmol)を加え、混合物を100℃に一晩加熱した。反応を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機抽出物を10%の水性塩化リチウム、水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮して、1−(3−メチル−4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール(1.78g、100%)を得た。この物質をエタノール(50mL)に溶解させ、5%のカーボン担持パラジウム(100mg)の添加後に、反応を、一バルーンの水素下で一晩攪拌した。混合物をセライトによって濾過し、エタノールで洗浄した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、2−メチル−4−(1H−ピラゾール−1−イル)アニリンを得た。この物質の一部(52mg、0.30mmol)を、テトラヒドロフラン(2mL)中の塩化4−(4−フェニルキナゾリン2−イルアミノ)ベンゾイル(110mg、0.30mmol)及びヒューニッヒ塩基(157mL、0.90mmol)の溶液に加え、反応を室温で一晩攪拌した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、N−[2−メチル−4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド(90mg、60%)を黄色固形物として得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d
6):δ10.30(s、1H)、9.80(s、1H)、8.50(d、1H)、8.20(d、2H)、8.02(d、2H)、7.86(m、3H)、7.80(m、3H)、7.75(d、1H)、7.70(dd、1H)、7.64(t、3H)、7.50(d、1H)、7.42(m、1H)、6.58(t、1H)、2.30(s、3H)。C
31H
24N
6Oに対するMS(EI):497.4(MH
+)。
実施例236: スキーム12に記載の手順を使用して、N−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)−2−メチルフェニル]−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミドを調製した。 1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.30(s、1H)、9.80(s、1H)、8.42(s、1H)、8.20(d、2H)、8.02(d、2H)、7.88(m、2H)、7.86(m、1H)、7.82(m、3H)、7.64(m、3H)、7.62(s、1H)、7.52(s、2H)、7.42(t、1H)、7.20(s、1H)、2.34(s、3H)。C31H24N6Oに対するMS(EI):497.2(MH+)。
実施例237
スキーム13
実施例237: N−(2−メチル−5−ニトロフェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド
テトラヒドロフラン(50mL)及びジクロロメタン(10mL)中の塩化4−(4−フェニルキナゾリン2−イルアミノ)ベンゾイル(1.56g、4.35mmol)及びヒューニッヒ塩基(1.3mL、7.5mmol)の溶液に2−メチル−5−ニトロアニリン(726mg、4.78mmol)を加え、反応を室温で一晩攪拌した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、N−(2−メチル−5−ニトロフェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド(522mg、58%)を黄色固形物として得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d
6):δ10.46(s、1H)、10.03(s、1H)、8.49(d、1H)、8.27(d、2H)、8.10(d、3H)、7.80(m、5H)、7.73(m、3H)、7.66(d、1H)、7.50(dt、1H)、2.50(s、3H)。C
28H
21N
5O
3: 476.0(MH
+)。
N−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。 テトラヒドロフラン(10mL)及びエタノール(10mL)中のN−(2−メチル−5−ニトロフェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド(500mg、1.05mmol)、ギ酸(140mL、3.71mmol)、ギ酸カリウム(312mg、3.71mmol)及び5%のカーボン担持白金(150mg、触媒)の攪拌混合物を還流まで1時間加熱した。混合物を熱い間にセライトによって濾過し、熱エタノールで洗浄した。水を混合物が曇るまで加えた後、揮発性溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。固形物を濾過によって集め、N−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド(397mg、85%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.20(s、1H)、9.46(s、1H)、8.15(d、2H)、7.97(d、2H)、7.84(m、5H)、7.65(m、3H)、7.42(m、1H)、6.89(d、1H)、6.65(d、1H)、6.39(dd、1H)、2.08(s、3H)。C28H23N5Oに対するMS(EI):446.1(MH+)。
N−{5−[(N,N−ジメチルグリシル)アミノ]−2−メチルフェニル}−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。 ジメチルホルムアミド(1mL)中のN−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド(200mg、0.45mmol)、N,N−ジメチルグリシン(70mg、0.68mmol)及びヒューニッヒ塩基(365mL、2.1mmol)の攪拌混合物にHATU(310mg、0.82mmol)を加えた。撹拌混合物を80℃まで1時間加熱し、室温まで冷却し、分取逆相HPLCによって精製して、N−{5−[(N,N−ジメチルグリシル)アミノ]−2−メチルフェニル}−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド(83mg、35%)を黄色固形物として得た。 1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.32(s、1H)、9.71(s、1H)、8.18(d、2H)、7.99(d、2H)、7.85(m、6H)、7.65(m、3H)、7.45(dq、2H)、7.18(d、1H)、3.06(s、2H)、2.28(s、6H)、2.0(s、3H)。C32H30N6O2に対するMS(EI):531.1(MH+)。
スキーム13に記載の手順を使用して、次の化合物を調製した。
実施例240: N−{2−メチル−5−[(モルホリン−4−イルアセチル)アミノ]フェニル}−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.30(s、1H)、9.70(s、2H)、8.18(d、2H)、7.98(d、2H)、7.84(m、5H)、7.70(d、1H)、7.64(m、3H)、7.43(m、2H)、7.20(d、1H)、3.64(t、4H)、3.02(s、2H)、2.41(m、4H)、2.20(s、3H)。C34H32N6O3に対するMS(EI):573.2(MH+)。
実施例241: N−{2−メチル−5−[(2−メチルアラニル)アミノ]フェニル}−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.38(br t、1H)、9.86(br s、1H)、8.21(d、2H)、8.02(d、2H)、7.90−7.62(m、9H)、7.42(m、2H)、7.20(d、1H)、3.42(br s、2H)、2.20(s、3H)、1.32(s、6H)。C32H30N6O2に対するMS(EI):531.0(MH+)。
実施例242: N−{5−[(N,N−ジエチルグリシル)アミノ]−2−メチルフェニル}−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.33(s、1H)、9.73(s、1H)、9.63(s、1H)、8.18(d、2H)、8.00(d、2H)、7.88(m、2H)、7.86(m、1H)、7.80(m、2H)、7.72(s、1H)、7.64(s、3H)、7.42(q、2H)、7.20(d、1H)、3.14(s、2H)、2.60(q、4H)、2.20(s、3H)、1.02(t、6H)。C34H34N6O2に対するMS(EI):559.28(MH+)。
実施例243
スキーム14
実施例243: N−(5−ブロモ−2−メチルフェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド
テトラヒドロフラン(25mL)中の塩化4−(4−フェニルキナゾリン2−イルアミノ)ベンゾイル(1.0g、2.8mmol)及びヒューニッヒ塩基(600mL、3.4mmol)の溶液に5−ブロモ−2−メチルアニリン(600mg、3.2mmol)を加え、反応を室温で一晩撹拌した。その混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、N−(5−ブロモ−2−メチルフェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド(1.0g、70%)を黄色固形物として得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d
6):δ10.34(s、1H)、9.77(s、1H)、8.18(d、2)、7.98(d、2H)、7.82(m、6H)、7.65(m、4H)、7.41(dt、1H)、7.35(dd、1H)、7.25(d、1H)、2.24(s、3H)。C
28H
21BrN
4Oに対するMS(EI):511.2(MH
+)。
N−[2−メチル−5−(1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。 ジオキサン(2mL)中のN−(5−ブロモ−2−メチルフェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド(116mg、0.228mmol)、ピラゾール−2−ボロン酸(218mg、1.9mmol)、炭酸カリウム(1.4mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(27mg、0.023mmol)の混合物を110℃まで一晩加熱した。反応物を冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、分取逆相HPLCによって精製して、N−[2−メチル−5−(1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド(78mg、69%)を黄色固形物として得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d
6):δ10.33(s、1H)、9.79(s、1H)、8.18(d、2H)、8.02(d、2H)、7.86(m、3H)、7.80(m、3H)、7.70(s、1H)、7.64(m、3H)、7.60(dd、1H)、7.42(dt、1H)、7.31(d、1H)、6.69(d、1H)、2.50(s、3H)。C
31H
24N
6Oに対するMS(EI):497.1(MH
+)。
実施例245: スキーム14に記載の手順を使用して、次の化合物を調製した。 N−[2−メチル−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.22(d、2H)、8.12(d、1H)、8.03(d、2H)、7.90(d、1H)、7.86(t、2H)、7.82(m、3H)、7.64(t、3H)、7.62(d、1H)、7.42(m、3H)、7.27(d、1H)、2.26(s、3H)、2.27(s、3H)。C31H24N6Oに対するMS(EI):497.0(MH+)。
実施例246
スキーム15
実施例246: N−[5−(1H−イミダゾール−1−イル)−2−メチルフェニル]−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド
ジメチルホルムアミド(400mL)中の実施例14に記載したようにして調製したN−(5−ブロモ−2−メチルフェニル)−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド(198mg、0.39mmol)、ヨウ化銅(I)(90mg、0.47mmol)、1S,2S−N
1,N
2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(25mg、0.17mmol)、炭酸セシウム(270mg、0.83mmol)及びイミダゾール(40mg、0.59mmol)の混合物を窒素雰囲気下で密封管中で組合せ、110℃に一晩加熱した。室温まで冷却したところで、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムと酢酸エチルの間で分配した。不溶性物質を濾過し、濾液の二層を分離した。水性相を更に酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた残留物を分取逆相HPLCによって精製してN−[5−(1H−イミダゾール−1−イル)−2−メチルフェニル]−4−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]ベンズアミド(31mg、16%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d
6):δ10.37(s、1H)、9.88(s、1H)、8.26(s、1H)、8.20(d、2H)、8.02(d、2H)、7.90−7.70(m、8H)、7.65(m、2H)、7.45(m、3H)、7.12(s、1H)、2.30(s、3H)。C
31H
24N
6Oに対するMS(EI):497.2(MH
+)。
実施例247
スキーム16
実施例247: 2−(2,6−ジメチルフェニル)−5−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
酢酸(50mL)中の5−ニトロフタル酸無水物(1.0g、5.2mmol)及び2,6−ジメチルアニリン(0.65mL、5.3mmol)の混合物を100℃で一晩(14時間)加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をエタノール(50mL)に溶解させ、塩化スズ(II)(1.4g、6.2mmol)を加え、混合物を還流下で5時間加熱した。反応混合物を冷却し、2Nの水酸化ナトリウム水溶液を添加することによって塩基性にした。酢酸エチルを加え、層を分離させた。有機層を水と飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して5−アミノ−2−(2,6−ジメチルフェニル)イソインドリン−1,3−ジオン(0.93g、67%)を得、これを更なる精製なしに使用した。
n−ブタノール(10mL)中の2−クロロキナゾリン(0.62g、2.6mmol)及び5−アミノ−2−(2,6−ジメチルフェニル)イソインドリン−1,3−ジオン(0.69g、2.6mmol)の混合物を、全てのブタノールが蒸発するまで120℃で加熱した。更なるブタノール(10mL)を加え、該プロセスを二回繰り返した。反応混合物を冷却した後、水を加えた(20mL)。生成した沈殿物を吸引濾過によって集めた。N,N−ジメチルアセトアミド(5mL)を加えて固形物を溶解させ、それを分取逆相HPLCによって精製して、2−(2,6−ジメチルフェニル)−5−[(4−フェニルキナゾリン2−イル)アミノ]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(0.26g、21%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.88(s、1H)、8.80(m、1H)、8.42(m、1H)、7.96(m、1H)、7.90(m、2H)、7.85(m、1H)、7.81(m、2H)、7.65(m、3H)、7.50(m、1H)、7.32(m、1H)、7.25(m、2H)、2.10(s、6H)。C30H22N4O2に対するMS(EI):471.0(MH+)。
実施例248
スキーム17
4−[(4−シクロヘキシルキナゾリン−2−イル)アミノ]−N−(2,6−ジメチルフェニル)ベンズアミド
無水エーテル(10mL)中の塩化シクロヘキシルマグネシウム(26mL、51mmol)を含む乾燥させた丸底フラスコに、無水エーテル中の2−アミノベンゾニトリル(2.0g、17mmol)の溶液を滴下して加えた。混合物を室温で2時間攪拌した後、0℃に冷却し、無水エーテル(10mL)中のクロロギ酸メチル(2.6mL、34mmol)の溶液を加えた。反応混合物を室温に戻し、2日間攪拌した。反応を1Nの塩酸で停止させ、30分攪拌した。生成した沈殿物を減圧濾過によって集め、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、4−シクロヘキシルキナゾリン−2(1H)−オン(545mg、14%)を黄褐色の固形物として得た。
4−シクロヘキシルキナゾリン−2(1H)−オン(500mg、2.2mmol)及びオキシ塩化リン(10mL、111mmol)の混合物を還流下で1時間加熱した。揮発分を減圧下で除去し、ついで残留物を氷水で処理し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、この残留物に4−アミノ安息香酸(300mg、2.2mmol)、トリエチルアミン(435μL、3.0mmol)及びn−ブタノール(5mL)を加えた。この混合物を140℃に25分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、エーテルで粉砕した。残留固形物を減圧濾過によって集め、エーテルで洗浄し、乾燥させて、4−(4−シクロヘキシルキナゾリン−2−イルアミノ)安息香酸(370mg、48%)をオフホワイト色の固形物として得た。
ジメチルホルムアミド(1mL)中の4−(4−シクロヘキシルキナゾリン−2−イルアミノ)安息香酸(300mg、0.86mmol)、HATU(327mg、0.86mmol)及びヒューニッヒ塩基(555μL、4.3mmol)の攪拌混合物に2,6−ジメチルアニリン(620mg、5.12mmol)を加え、反応を50℃に一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機抽出物を1Nの重炭酸ナトリウムと塩化リチウムの5%水溶液で洗浄した後、1Nの塩酸で抽出した。組み合わせた酸性洗浄物を1Nの水酸化ナトリウムで中和させ、ジクロロメタンで抽出した。これらの組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた残留物を、メタノールからの再結晶化によって精製し、4−[(4−シクロヘキシルキナゾリン−2−イル)アミノ]−N−(2,6−ジメチルフェニル)ベンズアミドを白色固形物として得た(99.8mg、27%)。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ8.06−7.94(m、5H)、7.82−7.71(m、2H)、7.58−7.49(br s、1H)、7.39−7.33(m、2H)、7.16−7.12(m、3H)、3.53−3.44(m、1H)、2.65−2.59(s、5H)、2.31(s、6H)、2.04−1.91(m、4H)、1.89−1.70(m、3H)、1.60−1.31(m、3H)。C29H30N4Oに対するMS(EI):451.0(MH+)。
実施例249
スキーム18
N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−{[4−フェニル−7−(フェニルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンズアミド
市販の7−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(2.18g、8.5mmol)、及びオキシ塩化リン(25mL、0.27mol)の溶液を110℃で18時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物を、塩基性になるまで濃縮水酸化アンモニウムで処理し、酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮して7−ベンジル−2,4−ジクロロ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジンを灰色固形物として得て、更なる精製なしに使用した。
7−ベンジル−2,4−ジクロロ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン(578mg、1.96mmol)を含む丸底フラスコに、フェニルボロン酸(260mg、2.13mmol)、ジクロロ−((ビス−ジフェニルホスフィノ)フェロセニル)−パラジウム(II)(塩化メチレンとの錯体、160mg、0.32mmol)、トリエチルアミン(600μL、4.3mmol)、ジメトキシエタン(20mL)、及び水(0.5mL)を加えた。反応混合物を80℃に14時間加熱した後、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。該物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して7−ベンジル−2−クロロ−4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン(210mg、32%)を得た。
7−ベンジル−2−クロロ−4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン(73mg、0.22mmol)を含む丸底フラスコに、市販の4−アミノ−N−(2,6−ジメチルフェニル)ベンズアミド(56mg、0.23mmol)、ジアセトキシパラジウム(II)(12mg、0.05mmol)、ジ−tert−ブチル(フェニル)ホスフィン(39mg、0.13mmol)、炭酸セシウム(125mg、0.38mmol)、及びトルエン(5mL)を加えた。反応混合物を100℃に14時間加熱した後、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。該物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−{[4−フェニル−7−(フェニルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンズアミド(60mg、50%)をオフホワイト色の固形物として得た。 1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.95(s、1H)、9.53(s、1H)、7.93(m、4H)、7.61(m、2H)、7.50(m、3H)、7.29(m、5H)、7.11(m、3H)、3.64(m、2H)、3.56(m、2H)、2.90(m、2H)、2.81(m、2H)、2.17(s、6H)。C35H33N5Oに対するMS(EI):540.3(MH+)。
実施例250
スキーム19
N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−[(4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−2−イル)アミノ]ベンズアミド
エタノール(2mL)中の実施例249に記載のようにして調製したN−(2,6−ジメチルフェニル)−4−{[4−フェニル−7−(フェニルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンズアミド(60mg、0.11mmol)、1,4−シクロヘキサジエン(11mL、0.11mmol)及び10%のカーボン担持パラジウム(8mg)の混合物を80℃に一晩加熱した。室温まで冷却したところで、反応混合物をセライトによって濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた残留物を分取逆相HPLCによって精製して、N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−[(4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−2−イル)アミノ]ベンズアミド(31mg、62%)をオフホワイト色の固形物として得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d
6):δ9.87(s、1H)、9.52(s、1H)、7.96(m、4H)、7.62(m、2H)、7.52(m、3H)、7.11(m、3H)、3.75(m、2H)、3.05(m、2H)、2.79(m、2H)、2.17(s、6H)。C
28H
27N
5Oに対するMS(EI):450.2(MH
+)。
実施例249及び250に記載の手順を使用して、次の化合物を調製した。
実施例251: N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−{[4−フェニル−6−(フェニルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ11.16(s、1H)、10.05(m、1H)、9.54(s、1H)、7.93(m、4H)、7.69−7.29(m、9H)、7.11(m、3H)、4.57−4.26(m、2H)、3.76−3.56(m、2H)、2.92−2.62(m、4H)、2.17(s、6H)。C35H33N5Oに対するMS(EI):540.3(MH+)。
実施例252: N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−[(4−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ]ベンズアミド。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.89(s、1H)、9.53(s、1H)、7.92(m、4H)、7.67(m、2H)、7.52(m、3H)、7.11(m、3H)、3.87(m、2H)、2.89(m、2H)、2.63(m、2H)、2.17(s、6H)。C28H27N5Oに対するMS(EI):450.1(MH+)。
実施例253
スキーム20
N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−[(4−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−2−イル)アミノ]ベンズアミド
EtOH(100mL)中の2−オキソシクロペンタneカルボン酸エチル(15.6g、0.10 mol)、尿素(9.0g、0.15mol)及び塩酸(37%、水性、5mL)の溶液を80℃に24時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、沈殿物を濾過によって集め、乾燥させて、6,7−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[d]ピリミジン−2,4(3H,5H)−ジオン(11.1g、73%)を白色固形物として得た。
6,7−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[d]ピリミジン−2,4(3H,5H)−ジオン(10.0g、0.66mol)及びオキシ塩化リン(300mL)の攪拌混合物を105℃に30分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、氷/水混合物にゆっくりと注いだ。生成した固形物を濾過によって集め、水(50mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、2,4−ジクロロ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン(8.5g、74%)をオフホワイト色の固形物として得た。
2,4−ジクロロ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン(1.85g、10.5mmol)を含む丸底フラスコに、フェニルボロン酸(1.43g、11.8mmol)、ジクロロ−((ビス−ジフェニルホスフィノ)フェロセニル)−パラジウム(II)(塩化メチレンとの錯体)、(800mg、0.98mmol)、トリエチルアミン(4.1mL、29mmol)、ジメチルホルムアミド(30mL)、及び水(2mL)を加えた。反応混合物を80℃に14時間加熱した後、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。該物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、2−クロロ−4−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン(1.25g、52%)をオフホワイト色の固形物として得た。
2−プロパノール(30mL)中の2−クロロ−4−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン(1.3g、5.4mmol)の攪拌混合物に4−アミノ安息香酸(0.82g、6.0mmol)を加え、混合物を還流下で4時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、沈殿物を濾過によって集め、2−プロパノールで洗浄し、乾燥させて、中間体安息香酸を黄色固形物(1.5g、84%)として得た。この中間体の一部(1.3g、3.9mmol)をジメチルホルムアミド(10mL)中の2,6−ジメチルアニリン(498mg、4.12mmol)、トリエチルアミン(2.1mL、15mmol)及びHATU(1.91g、5.00mmol)で処理した。撹拌混合物を80℃まで一晩加熱した後、室温まで冷却した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた残留物を分取逆相HPLCによって精製して、N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−[(4−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−2−イル)アミノ]ベンズアミド(1.18g、69%)を淡黄色の固形物として得た。 1H NMR(400MHz、CD3OD):δ7.98(m、6H)、7.56(m、3H)、7.17(m、3H)、3.18(m、2H)、2.98(m、2H)、2.25(s、6H)、2.17(m、2H)。C28H26N4Oに対するMS(EI):435.2(MH+)。
実施例254
スキーム21
N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−[(4−モルホリン−4−イルキナゾリン−2−イル)アミノ]ベンズアミド
ジメチルホルムアミド(1mL)中の2,4−ジクロロキナゾリン(200mg、1.00mmol)及びモルホリン(131mg、1.50mmol)の混合物を室温で5分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム及び5%の水性塩化リチウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し白色固形物を得た。n−ブタノール(2.5mL)中のこの物質及び4−アミノ安息香酸(119mg、0.868mmol)の混合物を、ブタノールが沸騰除去されるまで135℃に加熱した。固形残留物を集め、水で洗浄して、4−(4−モルホリノキナゾリン−2−イルアミノ)安息香酸(303mg、100%)をオフホワイト色の固形物として得、更なる精製なしに使用した。この物質を、DMF(5mL)中の2,6−ジメチルアニリン(210mg、1.73mmol)、ヒューニッヒ塩基(300μL、1.72mmol)及びHATU(329mg、0.865mmol)と組合せ、混合物を65℃まで一晩加熱した。反応を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈させ、水で抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、ロータリーエバポレーターで濃縮させた。得られた残留物を分取逆相HPLCによって精製して、N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−[(4−モルホリン−4−イルキナゾリン−2−イル)アミノ]ベンズアミド(120mg、26%)を白色固形物として得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d
6):δ10.50(bs、1H)、9.70(bs、1H)、8.05−8.01(m、3H)、7.83−7.79(m、3H)、7.63(d、1H)、7.40(t、1H)、7.13(s、3H)、3.97(bs、4H)、3.84−3.82(m、4H)、2.19(s、6H)。C
27H
27N
5O
2に対するMS(EI):454.0(MH
+)。
実施例255: 実施例254に記載の手順を使用して、N−[2−メチル−5−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]−4−[(4−モルホリン−4−イルキナゾリン−2−イル)アミノ]ベンズアミドを調製した。 1H NMR(400MHz、CD3OD):δ7.94(s、4H)、7.86(d、1H)、7.66−7.58(m、2H)、7.35(s、1H)、7.27−7.23(m、2H)、7.19−7.17(m、1H)、3.88−3.86(m、4H)、3.77−3.75(m、4H)、3.70−3.68(m、4H)、3.58(s、2H)、2.55(bs、4H)、2.29(s、3H)、1.97(s、2H)。C31H34N6O3に対するMS(EI):539.0(MH+)。
実施例255
スキーム22
N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−[(4−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ]ベンズアミド
室温での無水テトラヒドロフラン(10mL)中の臭化フェニルマグネシウム(8.46mL、エーテル中に3.0M、25.4mmol)の攪拌溶液に無水テトラヒドロフラン(10mL)中の2−アミノニコチノニトリル(1.01g、8.46mmol)の溶液をゆっくりと添加した。混合物を室温で2時間攪拌した後、氷水浴で0℃に冷却した。この混合物に無水テトラヒドロフラン(10mL)中のクロロギ酸メチル(1.31mL、16.9mmol)の溶液を、内部温度が0℃を決して越えないように、ゆっくりと添加した。添加が完了したところで、混合物を室温まで一晩温めた後、3Nの塩酸で反応停止させた。混合物を2Nの水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮して、中間体(215mg、11%)を黄色固形物として得、更なる精製なしに使用した。この物質をオキシ塩化リン(5mL)と組合せ、混合物を110℃に1時間加熱した。揮発分をロータリエバポレーターで除去して、2−クロロ−4−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン(233mg、100%)を黄色固形物として得た。
2−クロロ−4−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン(233mg、0.965mmol)、4−アミノ安息香酸(133mg、0.965mmol)、ヒューニッヒ塩基(300μL、1.72mmol)及びn−ブタノール(5mL)の混合物を138℃に30分加熱した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し中間体酸を黒色油として得、これをDMF(1mL)中の2,6−ジメチルアニリン(88mg、0.73mmol)、ヒューニッヒ塩基(100μL、0.57mmol)及びHATU(137mg、0.36mmol)で処理した。混合物を60℃まで一晩加熱した。反応物を室温まで冷却し、分取逆相HPLCにより精製して、N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−[(4−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ]ベンズアミド(29.6mg、18%)を黄色固形物として得た。 1H NMR(400MHz、CD3OD):δ8.96(d、1H)、8.61−8.58(m、1H)、8.20(d、2H)、8.05(d、2H)、7.86−7.84(m、2H)、7.67−7.61(m、3H)、7.51(dd、1H)、7.13(s、3H)、2.27(s、6H)。C28H23N5Oに対するMS(EI):446.0(MH+)。
実施例256: 実施例255に記載の手順を使用して、N−[2−メチル−5−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]−4−[(4−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アミノ]ベンズアミドを調製した。 1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.60(s、1H)、9.77(s、1H)、7.60(dd、1H)、8.26(dd、1H)、8.21(d、2H)、8.02(d、2H)、7.83−7.81(m、2H)、7.68−7.64(m、3H)、7.44(dd、1H)、7.30(s、1H)、7.24−7.22(m、1H)、7.11−7.10(m、1H)、3.58(bs、4H)、3.44(s、2H)、3.26(bs、4H)、2.23(s、3H)。C32H30N6O2に対するMS(EI):531.0(MH+)。
生物学的実施例
生物学的実施例1
Light IIアッセイ
SHh−Smoアッセイは、アメリカンティッシュカルチャーセンター(ATCC)を通じて入手可能なSHh Light II細胞株(NIH−3T3)における細胞ベースのレポーターアッセイである。この細胞株は、組換えヘッジホッグタンパク質又は低分子アゴニストHhAg1.5(Frank-Kamenetsky等 J Bio, 2002, 1, 10.)のN末端断片での刺激時に6−14倍の誘導を示すGli−ルシフェラーゼ(ホタル)レポーターを有している。また、この細胞株は構成的に発現されるウミシイタケルシフェラーゼレポーター(CMVプロモーター経由)を含み、これは、細胞傷害性を含む非特異的な化合物効果を堅守するために読み取りとして使用することができる。
試験化合物をDMSOに連続希釈し、1.5μLのアリコートを384ウェルの非結合プレートに移した。化合物を85μLのアッセイ培地(DMEM+0.5%FBS、5mM Hepes、1% NEAA、1% PenStrep、0.8% Geneticin)で希釈した。細胞プレートは、50μLのアッセイ培地(240細胞/μL)を白色TCコート384ウェルプレート(最終細胞濃度は12000細胞/ウェル)に添加することによって調製した。細胞プレートを37℃で一晩インキュベートした。
培地を細胞プレートから取り除き、アッセイ培地中の30μLの化合物+rSHh(1.5μg/ウェル)を細胞プレートに加えた。プレートを37℃で24時間インキュベートした。一晩のインキュベーション後、培地を細胞プレートから吸引し、20μLのルシフェラーゼ培地(Bright-glo, Promega)を細胞に加えた。細胞を5分間インキュベートし、ルシフェラーゼ検出プロトコールを使用してEnvision(商標)プレートリーダー(Perkn Elmer)で測定した。IC50値は、未刺激細胞と比較したrSHh刺激細胞からのルシフェラーゼシグナルの阻害割合として計算した。
本発明の化合物をこのアッセイで試験し、ヘッジホッグ経路活性を調節する能力を証明した。表1に記載した化合物は全てこのアッセイにおいて試験したもので、約2μM未満の活性を有している。次の実施態様は化合物自体並びに治療方法におけるそれらの用途に関する。例えば、本発明の一実施態様では、ヘッジホッグ経路調節因子は、約2000nM以下のLight IIアッセイでの細胞活性を有している表1中の化合物から選択される。他の実施態様では、ヘッジホッグ経路調節因子は、約250nM以下のLight IIアッセイでの細胞活性を有している表1中の化合物から選択される。他の実施態様では、ヘッジホッグ経路調節因子は、約100nM以下のLight IIアッセイでの細胞活性を有している表1中の化合物から選択される。他の実施態様では、ヘッジホッグ経路調節因子は、約30nM以下のLight IIアッセイでの細胞活性を有している表1中の化合物から選択される。他の実施態様では、ヘッジホッグ経路調節因子は、約20nM以下のLight IIアッセイでの細胞活性を有している表1中の化合物から選択される。他の実施態様では、ヘッジホッグ経路調節因子は、約10nM以下のLight IIアッセイでの細胞活性を有している表1中の化合物から選択される。他の実施態様では、ヘッジホッグ経路調節因子は、約5nM以下のLight IIアッセイでの細胞活性を有している表1中の化合物から選択される。
生物学的実施例2
Daoy−Glilアッセイ
Daoyは、経路成分Gli1及びPTCH1を含む多くの遺伝子の誘導によりソニックヘッジホッグに応答するヒト髄芽細胞腫株である。このアッセイは、ヒト腫瘍細胞中における内在性標的遺伝子のHh特異的誘導を測定する。GPCR様レセプターSmoothened(Smo)における活性化変異が、孤発性BCCの約40%及び原始神経外胚葉性腫瘍の25%に見出される(12,14)。Daoy髄芽細胞腫細胞株(W353L及びS533N)における変異Smoレセプターの強制発現は、rSHh−Nの添加によって更には誘導されない経路活性の上昇を生じる。これらの操作した細胞株Daoy_Smo_W535L及びDaoy_Smo_S533Nを使用して、病理学的に関連した変異体レセプターの機能を阻害する化合物の能力を評価した。
Daoy細胞をMEM/10%FCS中の96ウェルプレートに3×104細胞/ウェルで蒔き、次の日に細胞をMEM/0.05%FCS中で24時間、血清不足にさせた。ついで、細胞をMEM/0.05%FCS/0.3%DMSOプラス又はマイナス化合物で、50μg/mLのrSHh−Nで24時間処理した。KAAD−シクロパミンをコントロールアンタゴニストとした。開始用量は本発明の化合物に対して1000nMとした。化合物処理は、4倍の連続希釈で6点の用量として三通り実施した。化合物処理に続き、次のキットを用いて、mRNA単離、cDNA合成、及びTaqMan(登録商標)反応を実施した:mRNA Catcher(商標)(Invitrogen)及びTaqMan(登録商標)(Applied Biosystems)。TaqMan(登録商標)反応は、Gli1(標的)及びβ2−マクログロブリン(コントロール)に対する二重プローブを使用して四通り実施した。rSHhによるGli1の誘導はこのプロトコールを使用して一般に10倍から20倍である。
本発明の化合物をこのアッセイで試験し、ヘッジホッグ経路活性を調節する能力を証明した。次の実施態様は、化合物自体並びに治療方法におけるその用途に関する。例えば、本発明の一実施態様では、ヘッジホッグ経路調節因子は約2800nM以下のDaoy−Gli1アッセイにおける細胞活性を有している表1中の化合物から選択される。他の実施態様では、ヘッジホッグ経路調節因子は約1000nM以下のDaoy−Gli1アッセイにおける細胞活性を有している表1中の化合物から選択される。他の実施態様では、ヘッジホッグ経路調節因子は約450nM以下のDaoy−Gli1アッセイにおける細胞活性を有している表1中の化合物から選択される。他の実施態様では、ヘッジホッグ経路調節因子は約200nM以下のDaoy−Gli1アッセイにおける細胞活性を有している表1中の化合物から選択される。他の実施態様では、ヘッジホッグ経路調節因子は約50nM以下のDaoy−Gli1アッセイにおける細胞活性を有している表1中の化合物から選択される。他の実施態様では、ヘッジホッグ経路調節因子は約20nM以下のDaoy−Gli1アッセイにおける細胞活性を有している表1中の化合物から選択される。他の実施態様では、ヘッジホッグ経路調節因子は約10nM以下のDaoy−Gli1アッセイにおける細胞活性を有している表1中の化合物から選択される。他の実施態様では、ヘッジホッグ経路調節因子は約6nM以下のDaoy−Gli1アッセイにおける細胞活性を有している表1中の化合物から選択される。他の実施態様では、ヘッジホッグ経路調節因子は約4nM以下のDaoy−Gli1アッセイにおける細胞活性を有している表1中の化合物から選択される。
生物学的実施例3
ヘッジホッグ細胞ベース読み取り: KYSE−180細胞におけるリアルタイムPCR(Taqman(登録商標))
KYSE−180は、経路Gli1及びPTCH1を含む多くのHh応答性遺伝子の誘導によって測定してSHh刺激に応答性であることが示されているヒト食道癌株である。このアッセイはヒト腫瘍細胞株における内在性標的遺伝子のHh特異的誘導を測定する。
KYSE−180細胞を96ウェルプレートにおいてRPMI/10%FCS中に1.4×105細胞で蒔いた。次の日に、細胞をMEM/0.05%FCS中で24時間、血清不足にさせた。ついで、細胞をMEM/0.05%FCS/0.3%DMSOプラス又はマイナス化合物で24時間処理した。化合物処理は、4倍の連続希釈で6点の用量応答として三通り実施した。化合物処理に続き、次のキットを用いて、mRNA単離、cDNA合成、及びTaqMan(登録商標)反応を実施した:mRNA Catcher(商標)(Invitrogen)及びTaqMan(登録商標)(Applied Biosystems)。TaqMan(登録商標)反応は、Gli1(標的)及びβ2−マクログロブリン(コントロール)に対する二重プローブを使用して四通り実施した。rSHhによるGli1の誘導はこのプロトコールを使用してKYSE−180細胞に対して一般に5倍から10倍である。
生物学的実施例4
ヘッジホッグ細胞ベース読み取り: Gli1、Gl2及びGli3タンパク質蓄積
Gli1とGli2は双方が主として転写活性化因子として機能することが示されており、Hhシグナル伝達の上昇は活性なGli1及びGli2タンパク質の蓄積を生じる。他方、Gli3は転写活性化因子及びリプレッサー機能を共に有している。Hhシグナル伝達がない場合、より大きいGli3活性化因子(Gli3A、190kDa)が小さいリプレッサー型(Gli3R、85kDa)にプロセッシングされる一方、経路の刺激はGli3Rを犠牲にしてGli3Aの蓄積を生じる。(異種移植片からの)インビトロ及びインビボでのHh応答性細胞株におけるこれらの近位読み取りのレベルの評価は経路活性化に対する直接の読み取りを提供する。
生物学的実施例5
ヘッジホッグ細胞ベース読み取り: Gli1、Gl2及びGli3タンパク質蓄積
免疫沈降(IP)−ウェスタンプロトコール
3μgの捕捉抗体(抗Gli1(AF3324、R&D Systems、抗Gli2(sc−28674、Santa Cruz Biotechnology)又は抗Gli3(sc−20688、Santa Cruz Biotechnology)を清澄な可溶化液(腫瘍又は細胞ベース実験から)からの2000μgの全タンパク質と共に独立してインキュベートし、20μLのプロテインG被覆セファロースビーズ(Amersham)の存在下で4℃で一晩使用した。ビーズを、溶解バッファー(50mMのTris−HCl、pH8.0、150mMのNaCl、1%のTriton X−100、0.1%SDS、0.5%のデオキシコール酸ナトリウム、1mMのEDTA、50mMのNaF、1mMのピロリン酸ナトリウム、1mMのオルトバナジン酸ナトリウム、2mMのフッ化フェニルメチルスルホニル、10mg/mlのアプロチニン、5mg/mLのロイペプチン及び5mg/mLのペプスタチンA)で4回洗浄した。捕捉ビーズを20μLのLDSサンプルバッファー及び還元試薬と混合し、75℃で10分間、加熱した。試料をCriterion 4−12% Bis−Trisゲル(Biorad)に充填し、タンパク質をニトロセルロースメンブレンに移した。Gliタンパク質は、4℃で一晩、5%脱脂乳/TBSTで1:200の希釈で一次抗体(抗Gli1(sc−20687、Santa Cruz Biotechnology、抗Gli2(sc−28674、Santa Cruz Biotechnology)又は抗Gli3(sc−20688、Santa Cruz Biotechnology))でのブロットによって検出した。ブロットをTBST中で三回洗浄し、ReliaBLOTキット(WB120、Bethyl Labs)を使用して、5%の脱脂乳/TBST中のHRP結合抗ウサギ抗体で60分間、ブロットした。メンブレンをSuperSignal West Picoキット(Pierce)を用いて室温で5分間プロービングし、フィルムに露光した。定量はImageQuant TLを使用して実施した。
生物学的実施例6−9
薬力学的異種移植腫瘍モデル
Daoyヒト髄芽細胞腫細胞株
ヒトDaoy髄芽細胞腫細胞株を、ソニックヘッジホッグのN末端ドメイン(SHh−N)を過剰発現するように操作した。SHhの上昇レベルを示す(Taqman(登録商標)分析で確認)この株の単一クローン(クローン4)を、高レベルのGli1及びPtch1 mRNAのインビトロ発現に基づいて選択した。更に、雌の胸腺欠損マウスに異種移植片として成長させたこのクローンの分析により、種特異的プライマーを用いたリアルタイムPCR(Taqman(登録商標))アッセイで評価して、親のDaoy細胞株からなる腫瘍と比較したときに増加したレベルのヒト及びマウス双方のHh応答性遺伝子(Gli1及びPtch1)が明らかになった。従って、この細胞株を、インビボで経路の活性を調節するヘッジホッグ経路阻害剤の能力を評価するために利用した。
ヌードマウスの後側腹部中に5×106細胞(HBSS中)+50%Matrigel(HBSS中)を移植することによって皮内(ID)腫瘍を生成した。経口経管栄養(po)によって化合物を腫瘍を持つマウスに投与した。様々な時点で腫瘍を集め、それぞれキットmRNA Catcher(商標)(Invitrogen)及びTaqMan(登録商標)(Applied Biosystems)を用いて、RNA単離、cDNA合成、及びTaqMan(登録商標)反応を実施した。TaqMan(登録商標)反応は、Gli1(標的)及びGAPDH(コントロール)に対する二重プローブを使用して四通り実施した。加えて、全血を集め、血漿を化合物の生物分析解析のために調製した。粗腫瘍可溶化液の生物分析解析をまた実施した。
Panc−1ヒト膵臓癌細胞株
Panc−1ヒト膵管癌癌細胞はSHhリガンドを発現することが見出された(社内での分析)。マウスHh応答性遺伝子(Gli1及びPtch1)は、雌のヌードマウス宿主で増殖させたPanc−1腫瘍のマウス間質区画においてアップレギュレートされていることが見出され、Hh経路阻害剤の投与はマウスGli1及びPtch1の発現レベルを減少させた。これに対して、Panc−1腫瘍を持つマウスへのHh阻害剤の投与後のヒトHh応答性遺伝子の有意な阻害は観察されなかった。従って、Panc−1異種移植腫瘍は、SHhを分泌し、腫瘍増殖を支援する間質区画におけるHh経路の活性を調節する膵臓腫瘍の臨床的に関連したモデルを表す。ヒト膵臓腺癌及びその前駆病巣の大半はSHhを異常に発現する。加えて、前立腺異種移植腫瘍モデルにおけるSHhの強制発現は腫瘍増殖を亢進することが示されている。インビボでの移植では、100μLの冷ハンクス平衡塩類溶液中の3×106細胞を雌のヌードマウスの右後側腹部中に注射した。
HT−29ヒト結腸癌細胞株
HT29細胞は分化したヒト結腸腺癌を表す。この細胞株は外因性SHh刺激に応答すると文献において報告されている。分析によりSHh及びIHhリガンドの過剰発現が明らかになった。マウスHh応答性遺伝子(Gli1及びPtch1)は、雌のヌードマウス宿主で増殖させたPanc−1腫瘍のマウス間質区画においてアップレギュレートされ、Hh経路阻害剤の投与はマウスGli1及びPtch1発現レベルを減少させた。これに対して、HT−29腫瘍を持つマウスへのHh阻害剤の投与後のヒトHh応答性遺伝子の有意な阻害は観察されなかった。従って、HT−29異種移植腫瘍は、SHhを分泌し、腫瘍増殖を支援する間質区画におけるHh経路の活性を調節する膵臓腫瘍の臨床的に関連したモデルを表す。文献では、SHh経路の調節不全はヒト結腸直腸癌に非常によく見出されることが報告されている。加えて、前立腺異種移植腫瘍モデルにおけるSHhの強制発現は腫瘍増殖を亢進することが示されている。従って、HT−29異種移植腫瘍は、ヒト結腸直腸腺癌におけるSHh経路阻害剤の効果を調査するための関連モデルである。インビボでの移植では、100μLの冷ハンクス平衡塩類溶液中の2×106細胞を雌のヌードマウスの右後側腹部中に注射した。
U−87MGヒト神経膠芽腫細胞株
U−87MG細胞株は、インビトロ及びインビボ研究の双方において、Smo阻害剤シクロパミン処置に対して感受性であることが過去に文献に記載されている。また、この細胞株は、化学療法後の腫瘍の自己複製及び再増殖の原因でありうる腫瘍幹細胞の存在を示す多くの幹細胞性遺伝子を発現することが報告されている。神経膠芽腫の臨床経過に対する幹細胞の重要性はよく確立されていると思われ、Hh阻害剤でのこの細胞集団の標的化は治療的恩恵をもたらしうる。よって、U−87MG神経膠芽腫異種移植は、CNS腫瘍の幹細胞駆動再増殖及び化学療法剤耐性に対するHh経路阻害剤の効果を試験するための貴重で関連した動物モデルを提供しうる。インビボでの移植では、100μlの冷ハンクス平衡塩類溶液中の2×106細胞を雌のヌードマウスの右後側腹部中に注射した。
生物学的実施例10
薬力学的研究プロトコール
皮下異種移植腫瘍を、上述のようにしてヌードマウスに生成した。溶液から均一な懸濁液で変化する各々の化学的スキャフォールドに特異的である処方物として経口経管栄養(po)によって化合物を腫瘍を持つマウスに投与した。様々な時点で腫瘍を集め、それぞれキットmRNA Catcher(商標)(Invitrogen)及びTaqMan(登録商標)(Applied Biosystems)を用いて、RNA単離、cDNA合成、及びTaqMan(登録商標)反応を実施した。TaqMan(登録商標)反応は、Gli1、Ptch1及びGAPDH(コントロール)に対する種特異的プローブを使用して四通り実施した。全血及び粗腫瘍可溶化液を集め、試験化合物の濃度を決定するための生物分析解析のために調製した。
生物学的実施例11−12:効能研究プロトコール
単一薬剤処理
これらの研究に対する標準的な実験設計は、PD研究に基づいてHhシグナル伝達経路を調節することが期待される用量範囲でのSmo阻害剤の経口投与を含む。投与計画は、確立された固形腫瘍が〜100mgに達したときに開始する。代替投与計画の調査をまた周期的な形で(q2d又はq3d)化合物を投与することによって実施した。14日の投薬期間を通して、腫瘍サイズを毎週二回測定し、体重を毎日測定した。耐用性を、体重を毎日測定することによってこれらの研究においてモニターした。血漿試料を、臨床化学及び血液分析のために、また化合物濃度の血漿プロファイルを決定するために集めた。
標準的な化学療法剤での組み合わせた及び/又は連続処置
癌幹細胞は、特異的細胞表面マーカーを発現し高度に亢進された生存、自己複製、及び腫瘍形成能特性を示す分散細胞集団として定義される。文献に記載されているある実験内容では、これらの癌幹細胞は現在使用されている化学療法に対して耐性を付与することが示されている。文献では、ヘッジホッグ経路が、***、中枢神経の腫瘍、及び多発性骨髄腫における幹細胞再生に必須であることが示されている。更に、食道癌モデルにおける化学療法後におけるHhシグナル伝達のアップレギュレーションが文献に記載されている。膵臓癌及び神経膠腫は最も化学療法剤耐性のヒト悪性腫瘍であり、幹細胞性遺伝子発現プロファイル(「幹細胞性シグナチュア」)が臨床サンプルにおいて、また文献では双方の腫瘍型の異種移植モデルで記載されている。Hh経路の阻害剤が、併用治療で投与されたときに標準的な化学療法剤の効能を増強し、あるいは化学療法剤の投与後に連続的に使用された場合、腫瘍再生を遅らせることができるかに取り組むために、これらの腫瘍モデルが使用される。ゲムシタビンのような代謝拮抗薬が、Panc−1膵臓癌において併用して使用され、アルキル化剤テモゾロミドがU−87MG神経膠芽腫腫瘍異種移植モデルに使用される。
同時の併用治療では、Hh経路阻害剤は標準的な化学療法剤(ゲムシタビン又はテモゾロミド)との併用で投与される。化合物が併用して投与される場合の潜在的な相加的又は相乗的効果を評価するために単一剤治療が実施される。投与計画は、樹立された固形腫瘍が〜100mgに達したときに開始される。14日の投薬期間を通して、腫瘍サイズを毎週二回測定し、体重を毎日測定した。耐用性を、体重を毎日測定することによってこれらの研究においてモニターした。血漿試料を、臨床化学及び血液分析のために、また化合物濃度の血漿プロファイルを決定するために集めた。
連続治療計画では、単一剤標準的化学療法剤(ゲムシタビン又はテモゾロミド)が、腫瘍増殖を阻害するため、及び/又は腫瘍退縮を誘導するために、14日の期間、投与される。標準的な化学療法剤での治療に続いて、Hh阻害剤が腫瘍再増殖に対するその効果を決定するために投薬されうる。Hh阻害剤での治療は、研究設計に依存して、標準的な化学療法の完了直後か又はある「無治療(off-treatment)」期間の後に開始されうる。投与計画は、樹立された固形腫瘍が〜100mgに達したときに開始される。14日の投薬期間を通して、腫瘍サイズを毎週二回測定し、体重を毎日測定した。耐用性を、体重を毎日測定することによってこれらの研究においてモニターした。血漿試料を、臨床化学及び血液分析のために、また化合物濃度の血漿プロファイルを決定するために集めた。
免疫組織化学的検査
効能研究の終了時に、腫瘍を切除し、アポトーシスの誘導(TUNEL)、微小血管密度(CD31染色)、増殖細胞(Ki67染色)及び壊死(ヘマトキシリン/エオシン染色)について組織学的に検査した。また、腫瘍切片をSHh経路(Gli1、SHh、Smo)及び癌幹細胞のバイオマーカー(例えば、ネスチン、CD131、ALDH)の発現のために染色した。耐用性を、体重を毎日測定することによってこれらの研究においてモニターした。血漿試料を、臨床化学及び血液分析のために、また化合物濃度の血漿プロファイルを決定するために集めた。
上記発明は明瞭性と理解の目的のために例証と実施例を用いてある程度詳細に記載した。変化と変更を添付の特許請求の範囲内で実施することができることは当業者には明らかであろう。従って、上記の記載は例証のためであり限定を意図するものではないことが理解されなければならない。従って、本発明の範囲は、上記記載を参照しないで決定されるべきであり、代わりに、次の添付の特許請求の範囲を、かかる特許請求の範囲が含む均等物の全範囲と共に参照して、決定されなければならない。この出願において引用した全ての特許、特許出願及び刊行物は、それぞれ個々の特許、特許出願及び刊行物が個々に援用されているのと同じ度合いであらゆる目的に対してその全体が出典明示によりここに援用される。