CN105164114B - C‑连接的杂环烷基取代的嘧啶类和它们的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I‑I)的嘧啶化合物和其实施方案。在式(I‑I)中，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，m，n和“het”环如本文所述。还提供的是包含式(I)的化合物的药物组合物和使用这种化合物和组合物的方法。

Description

C-连接的杂环烷基取代的嘧啶类和它们的用途
发明领域
本发明涉及可用于哺乳动物中治疗和/或预防的有机化合物，并且尤其涉及可用于治疗神经变性疾病和病症的DLK抑制剂。
发明背景
神经元或轴突变性在神经***的正常发育中发挥关键作用并且是很多神经变性疾病的标志，所述神经变性疾病包括例如肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateralsclerosis)(ALS)，青光眼(glaucoma)，阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)，和帕金森病(Parkinson's disease)，以及对脑和脊髓的创伤性损伤。最近的专利公开WO2011/050192(通过参考并入本文)描述了双亮氨酸拉链激酶(DLK)(也称为MAP3K12)导致神经元细胞死亡的作用。神经变性疾病和损伤对于患者和护理者是毁灭性的，并且还导致巨大的财政负担，仅在美国目前每年的花费超过数千亿美元。对于这些疾病和病症的最新治疗是不足的。以下事实增加了由这些疾病产生的问题的紧迫性：很多此种疾病是年龄相关的，并且从而它们的发生率随人口统计学变化而快速增加。对于开发有效方法以治疗神经变性疾病和神经***损伤存在极大的需求，所述方法包括例如通过神经元中的DLK的抑制剂。
发明概述
在一个方面，本发明提供式I和式I-I的化合物和其实施方案。在式I-I的化合物中
R1选自由以下各项组成的组：C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基，3-10元环烷基，3-10元杂环烷基，6-10元芳基，5-10元杂芳基，-OR1a，-SR1a，-N(H)(R1a)，和-N(R1a)(R1b)，其中R1a和R1b各自独立地选自由以下各项组成的组：C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，3-10元环烷基和3-10元杂环烷基，并且其中R1的脂肪族和芳香族部分独立地进一步被0至5个选自由以下各项组成的组的RA1取代基取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-NO2，-SF5，-OH，-NH2，-CF3，＝O，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4杂烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基氨基，C1-4二烷基氨基，R1c-C(＝O)-，R1c-C(＝O)N(H)-，R1c-C(＝O)N(R1d)-，R1c-C(＝O)O-，R1c-S(O)1-2-，R1c-S(O)1-2N(R1d)-，R1c-S(O)1-2N(H)-，3-6元环烷基，苯基，5-6元杂芳基和3-7元杂环烷基，其中R1c选自由以下各项组成的组：C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C5-6杂芳基，3-7元杂环烷基，苯基和3-6元环烷基，R1d选自由以下各项组成的组：氢，C1-3烷基和C1-3卤代烷基，并且其中RA1取代基的所述5-6元杂芳基，苯基，3-6元环烷基和3-7元杂环烷基被0-4个选自以下各项的取代基取代：-F，-Cl，-Br，I，-CN，-NO2，-SF5，-OH，-NH2，-CF3，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基；R2选自由以下各项组成的组：氢，C1-6烷基和C1-6卤代烷基；R3选自由以下各项组成的组：-F，-Cl，-Br，-I，-(X3)0-1-CN，-(X3)0-1-NO2，-(X3)0-1-SF5，-(X3)0-1-OH，-(X3)0-1-NH2，-(X3)0-1-N(H)(R3a)，-(X3)0-1-N(R3b)(R3a)，-(X3)0-1-CF3，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，-(X3)0-1-3-7元环烷基，-(X3)0-1-3-7元杂环烷基，-(X3)0-1-5-6元杂芳基，-(X3)0-1-C6芳基，-(X3)0-1-C(＝Y3)N(H)(R3a)，-(X3)0-1-C(＝Y3)NH2，-(X3)0-1-C(＝Y3)N(R3a)(R3b)，-(X3)0-1-C(＝Y3)OR3a，-(X3)0-1-C(＝Y3)OH，-(X3)0-1-N(H)C(＝Y3)(R3a)，-(X3)0-1-N(R3b)C(＝Y3)(R3a)，-(X3)0-1-N(H)C(＝Y3)OR3a，-(X3)0-1-N(R3b)C(＝Y3)OR3a，-(X3)0-1-S(O)1-2R3a，-(X3)0-1-N(H)S(O)1-2R3a，-(X3)0-1-N(R3b)S(O)1-2R3a，-(X3)0-1-S(O)0-1N(H)(R3a)，-(X3)0-1-S(O)0-1N(R3b)(R3a)，-(X3)0-1-S(O)0-1NH2，-(X4)0-1-S(＝O)(＝NR3b)R3a，-(X3)0-1-C(＝Y3)R3a，-(X3)0-1-C(＝Y3)H，-(X3)0-1-C(＝NOH)R3a，-(X3)0-1-C(＝NOR3b)R3a，-(X3)0-1-NHC(＝Y3)N(H)(R3a)，-(X3)0-1-NHC(＝Y3)NH2，-(X3)0-1-NHC(＝Y3)N(R3b)(R3a)，-(X3)0-1-N(R3a)C(＝Y3)N(H)(R3a)，-(X3)0-1-N(R3a)C(＝Y3)NH2，-(X3)0-1-OC(＝Y3)R3a，-(X3)0-1-OC(＝Y3)H，-(X3)0-1-OC(＝Y3)OR3a，-(X3)0-1-OP(＝Y3)(OR3a)(OR3b)，-(X3)-SC(＝Y3)OR3a和-(X3)-SC(＝Y3)N(R3a)(R3b)，其中X3选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基，C1-4卤代亚烷基，C1-4杂亚烷基，C2-4亚烯基，和C2-4亚炔基，R3a和R3b各自独立地选自由以下各项组成的组：C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，3-7元环烷基，3-7元环烷基-C1-4烷基，3-7元杂环烷基，3-7元杂环烷基-C1-4烷基，5-6元杂芳基，5-6元杂芳基-C1-4烷基，C6芳基，C6芳基-C1-4烷基和苄基；Y3是O，NR3d或S，其中R3d是氢或C1-6烷基；其中R3的脂肪族或芳香族部分独立地进一步被0至4个选自由以下各项组成的组的RA3取代基取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-NO2，-SF5，-OH，-NH2，-CF3，＝O，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，3-6元环烷基，3-6元杂环烷基，-C(＝O)N(H)(C1-6烷基)，-C(＝O)N(C1-6烷基)2，-C(＝O)NH2，-C(＝O)OC1-6烷基，-C(＝O)OH，-N(H)C(＝O)(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)，-N(H)C(＝O)OC1-6烷基，-N(C1-6烷基)C(＝O)OC1-6烷基，-S(O)1-2C1-6烷基，-N(H)S(O)1-2C1-6烷基，-N(C1-6烷基)S(O)1-2C1-6烷基，-S(O)0-1N(H)(C1-6烷基)，-S(O)0-1N(C1-6烷基)2，-S(O)0-1NH2，-C(＝O)C1-6烷基，-C(＝NOH)C1-6烷基，-C(＝NOC1-6烷基)C1-6烷基，-NHC(＝O)N(H)(C1-6烷基)，-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2，-NHC(＝O)NH2，-N(C1-6烷基)C(＝O)N(H)(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)C(＝O)NH2，-OC(＝O)C1-6烷基，-OC(＝O)OC1-6烷基，-OP(＝O)(OC1-6烷基)2，-SC(＝O)OC1-6烷基和-SC(＝O)N(C1-6烷基)2；备选地，位于相邻原子上的任意两个R3取代基任选地组合以形成5-6元杂芳环，所述5-6元杂芳环包含1-2个选自N，O和S的杂原子并且进一步包含0至4个R3a取代基；m是0至4的整数；由结构表示的环是包含1至2个选自N，O和S的杂原子的4至10元杂环，其中所述4至7元杂环任选地被1至3个R4基团取代；R4选自由以下各项组成的组：-F，-Cl，-Br，-I，-(X4)0-1-CN，-(X4)0-1-NO2，-(X4)0-1-SF5，-(X4)0-1-OH，-(X4)0-1-NH2，-(X4)0-1-N(H)(R4a)，-(X4)0-1-N(R4b)(R4a)，-(X4)0-1-CF3，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，-(X4)0-1-(3-10元杂环烷基)，-(X4)0-1-(5-10元杂芳基)，-(X4)0-1-(3-7元环烷基)，-(X4)0-1-C(＝Y4)N(H)(R4a)，-(X4)0-1-C(＝Y4)NH2，-(X4)0-1-C(＝Y4)N(R4a)(R4b)，-(X4)0-1-C(＝Y4)OR4a，-(X4)0-1-C(＝Y4)OH，-(X4)0-1-N(H)C(＝Y4)(R4a)，-(X4)0-1-N(R4b)C(＝Y4)(R4a)，-(X4)0-1-N(H)C(＝Y4)OR4a，-(X4)0-1-N(R4b)C(＝Y4)OR4，-(X4)0-1-S(O)1-2R4a，-(X4)0-1-N(H)S(O)1-2R4a，-(X4)0-1-N(R4b)S(O)1-2R4a，-(X4)0-1-S(O)0-1N(H)(R4a)，-(X4)0-1-S(O)0-1N(R4b)(R4a)，-(X4)0-1-S(O)0-1NH2，-(X4)0-1-S(＝O)(＝NR4b)R4a，-(X4)0-1-C(＝Y4)R4a，-(X4)0-1-C(＝Y4)H，-(X4)0-1-C(＝NOH)R4a，-(X4)0-1-C(＝NOR4b)R4a，-(X4)0-1-NHC(＝Y4)N(H)(R4a)，-(X4)0-1-NHC(＝Y4)NH2，-(X4)0-1-NHC(＝Y4)N(R4b)(R4a)，-(X4)0-1-NR4aC(＝Y4)N(H)(R4a)，-(X4)0-1-N(R4a)C(＝Y4)NH2，-(X4)0-1-OC(＝Y4)R4a，-(X4)0-1-OC(＝Y4)H，-(X4)0-1-OC(＝Y4)OR4a，-(X4)0-1-OP(＝Y4)(OR4a)(OR4b)，-SC(＝Y4)OR4a和-SC(＝Y4)N(R4a)(R4b)，其中R4a和R4b每次出现时各自独立地选自由以下各项组成的组：C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，6-10元芳基，3-7元环烷基，5-10元杂芳基，3-7元杂环烷基，6-10元芳基-C1-4烷基，3-7元环烷基-C1-4烷基，5-10元杂芳基-C1-4烷基和3-7元杂环烷基-C1-4烷基，并且X4选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基，C1-4卤代亚烷基，C1-4杂亚烷基，C2-4亚烯基和C2-4亚炔基；Y4是O，NR4c或S，其中R4c是氢或C1-6烷基；其中R4的芳香族和脂肪族部分独立地进一步被0至4个选自由以下各项组成的组的RA4取代基取代：-F，-Cl，-Br，I，-CN，-NO2，-SF5，-OH，-NH2，-CF3，＝O，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，3-6元环烷基，3-6元杂环烷基，-C(＝O)N(H)(C1-6烷基)，-C(＝O)N(C1-6烷基)2，-C(＝O)NH2，-C(＝O)OC1-6烷基，-C(＝O)OH，-N(H)C(＝O)(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)，-N(H)C(＝O)OC1-6烷基，-N(C1-6烷基)C(＝O)OC1-6烷基，-S(O)1-2C1-6烷基，-N(H)S(O)1-2C1-6烷基，-N(C1-6烷基)S(O)1-2C1-6烷基，-S(O)0-1N(H)(C1-6烷基)，-S(O)0-1N(C1-6烷基)2，-S(O)0-1NH2，-C(＝O)C1-6烷基，-C(＝NOH)C1-6烷基，-C(＝NOC1-6烷基)C1-6烷基，-NHC(＝O)N(H)(C1-6烷基)，-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2，-NHC(＝O)NH2，-N(C1-6烷基)C(＝O)N(H)(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)C(＝O)NH2，-OC(＝O)C1-6烷基，-OC(＝O)OC1-6烷基，-OP(＝O)(OC1-6烷基)2，-SC(＝O)OC1-6烷基和-SC(＝O)N(C1-6烷基)2；
n是0至5的整数；R5不存在或选自由以下各项组成的组：氢，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，-OH，OR5a，-CN和卤素，其中R5a选自由以下各项组成的组：C1-6烷基，C1-6卤代烷基和C1-6杂烷基；或任选地，R4和R5任选地组合以形成5-7元环烷基或杂环烷基并且独立地进一步被0-4个RA4取代基取代；R6是氢，-F，-Cl，-Br，-I，C1-3烷基或C1-3卤代烷基。在式I的化合物中：
R1，R2，R3，R4，R5，R6，m，n，和由结构表示的环，全部与对式I-I的化合物所描述的相同，条件是式I的化合物不是：1-(3-(2-甲基-6-((4-甲基吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-2-苯基乙酮。
在另一个方面，本发明提供药物组合物，所述药物组合物包含式I和式I-I的化合物。
在另一个方面，本发明提供在体内和活体外设置中使用式I和式I-I的化合物的方法。
发明详述
A.定义
除非另有说明，如本文描述的，术语“烷基”，单独或作为另一个取代基的部分，意为具有指定碳原子数的直链或支链烃基(即，C1-8意为一至八个碳)。烷基基团的实例包括甲基，乙基，正丙基，异-丙基，正丁基，叔丁基，异-丁基，仲-丁基，正戊基，正己基，正庚基，正辛基，等。术语“烯基”指具有一个以上双键的不饱和烷基基团。类似地，术语“炔基”指具有一个以上三键的不饱和烷基基团。此种不饱和烷基基团的实例包括乙烯基，2-丙烯基，巴豆基，2-异戊烯基，2-(丁二烯基)，2，4-戊二烯基，3-(1，4-戊二烯基)，乙炔基，1-和3-丙炔基，3-丁炔基，和高级同系物和异构体。术语“环烷基，”“碳环的(carbocyclic)，”或“碳环(carbocycle)”指具有3至10个总数的环原子(即，3-10元环烷基)并且对于3-5元环烷基是完全饱和或在环顶点间具有不多于一个双键和对于6元或更多元环烷基是饱和的或在环顶点之间具有不多于两个双键的烃环体系。如本文描述的，“环烷基，”“碳环的(carbocyclic)，”或“碳环(carbocycle)”还意指双环、多环和螺环烃环体系比如，例如，二环[2.2.1]庚烷，蒎烷，二环[2.2.2]辛烷，金刚烷，降冰片烯，螺环C5-12烷烃，等。如本文描述的，术语，“烯基，”“炔基，”“环烷基，”，“碳环(carbocycle)，”和“碳环的(carbocyclic)，”意为包括其单和多卤代变体。
除非另有说明，术语″杂烷基，″单独或与另一个术语组合，意为稳定的直链或支链烃基，由所述数量的碳原子和一至三个选自由O，N，Si和S组成的组的杂原子组成，并且其中氮和硫原子可以任选地被氧化并且所述氮杂原子可以任选地被季铵化。所述杂原子O，N和S可以位于杂烷基基团的任何内部位置。所述杂原子Si可以位于杂烷基基团的任何位置，包括所述烷基基团连接于分子的其余部分的位置。“杂烷基”可以包含高达三个单位的不饱和度，并且还包含单和多卤代变体，或其组合。实例包括-CH2-CH2-O-CH3，-CH2-CH2-O-CF3，-CH2-CH2-NH-CH3，-CH2-CH2-N(CH3)-CH3，-CH2-S-CH2-CH3，-S(O)-CH3，-CH2-CH2-S(O)2-CH3，-CH＝CH-O-CH3，-Si(CH3)3，-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH＝N(CH3)-CH3。多达两个杂原子可以是连续的，比如，例如，-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。
术语“杂环烷基”，“杂环的(heterocyclic)，”或“杂环(heterocycle)”指具有3至10个总数的环原子并且包含一至五个选自N，O和S的杂原子的饱和或部分不饱和环体系基团，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化，作为环原子。除非另有说明，“杂环烷基”，“杂环的(heterocyclic)，”或“杂环(heterocycle)”环体系可以是单环、双环、螺环或多环的环体系。“杂环烷基”，“杂环的(heterocyclic)，”或“杂环(heterocycle)”基团可以通过一个以上环碳或杂原子连接于分子的其余部分。“杂环烷基”，“杂环的(heterocyclic)，”或“杂环(heterocycle)”环的非限制性实例包括吡咯烷，哌啶，N-甲基哌啶，四氢咪唑，吡唑烷，丁内酰胺，戊内酰胺，咪唑啉酮，乙内酰脲，二氧戊环，邻苯二甲酰亚胺，哌啶，嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，1，4-二氧六环，吗啉，硫代吗啉，硫代吗啉-S-氧化物，硫代吗啉-S，S-氧化物，哌嗪，吡喃，吡啶酮，3-吡咯啉，噻喃，吡喃酮，四氢呋喃，四氢噻吩，奎宁环，莨菪烷，2-氮杂螺[3.3]庚烷，(1R，5S)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷，(1s，4s)-2-氮杂二环[2.2.2]辛烷，(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.2]辛烷等。“杂环烷基”，“杂环的(heterocyclic)，”或“杂环(heterocycle)”可以包括其单和多卤代的变体。
术语“亚烷基”单独或作为另一个取代基的部分意为源自烷烃的二价基团，例如-CH2CH2CH2CH2-。典型地，烷基(或亚烷基)基团将具有1到24个碳原子，其中在本发明中具有10个或更少碳原子的那些基团是优选的。“亚烯基”和“亚炔基”分别指具有双或三键的“亚烷基”的不饱和形式。“亚烷基”，“亚烯基”和“亚炔基”还意为包括单和多卤代的变体。
术语″杂亚烷基″单独或作为另一个取代基的部分意为源自杂烷基的饱和或不饱和或多不饱和二价基团，例如-CH2-CH2-S-CH2CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-，-O-CH2-CH＝C H-，-CH2-CH＝C(H)CH2-O-CH2-和-S-CH2-C≡C-。对于杂亚烷基基团，杂原子还可以占据两个链末端之一或占据两个链末端(例如，亚烷氧基，亚烷二氧基，亚烷氨基，亚烷基二氨基等)。术语“杂亚烷基”还是指包括单和多卤代的变体。
术语“烷氧基，”“烷基氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)以其常规意义使用，并且指分别通过氧原子，氨基基团，或硫原子与分子的其余部分连接的那些烷基基团，并且进一步包括其单和多卤代的变体。此外，对于二烷基氨基基团，烷基部分可以相同或不同。
除非另有说明，术语“卤代”或“卤素，”单独或作为另一个取代基的部分，意为氟，氯，溴，或碘原子。此外，术语比如“卤代烷基，”是指包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“C1-4卤代烷基”是指包括三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，4-氯丁基，3-溴丙基，二氟甲基，等。
除非另有说明，术语“芳基”意为多不饱和，典型地芳香烃环，其可以是单环或稠合在一起的多环(至多三个环)。术语“杂芳基”指含有一至五个选自N，O和S的杂原子的芳环，其中氮和硫原子任选地被氧化，并且氮原子任选地被季铵化。杂芳基基团可以通过杂原子连接于分子的其余部分。芳基基团的非限制性实例包括苯基，萘基和联苯基，同时杂芳基基团的非限制性实例包括吡啶基，哒嗪基，吡嗪基，嘧啶基，三嗪基，喹啉基，喹喔啉基，喹唑啉基，噌啉基，酞嗪基，苯并三嗪基，嘌呤基，苯并咪唑基，苯并吡唑基，苯并***基，苯并异唑，异苯并呋喃基，异吲哚基，吲嗪基，苯并三嗪基，噻吩并吡啶基，噻吩并嘧啶基，吡唑并嘧啶基，咪唑并吡啶，苯并噻唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，异噻唑基，吡唑基，吲唑基，蝶啶基，咪唑基，***基，四唑基，唑基，异唑基，噻二唑基，吡咯基，噻唑基，呋喃基，噻吩基等。对于上文提到的芳基和杂芳基环体系中每个的任选取代基可以选自下文进一步描述的可接受的取代基的组。
在一些实施方案中，上述术语(例如，“烷基，”“芳基”和“杂芳基”)，将包括指定基团的取代和未取代形式。对于各类型基团的优选的取代基提供如下。
对于烷基基团(包括经常被称为亚烷基，烯基，炔基，杂烷基和环烷基的那些基团)的取代基可以以范围从零至(2m′+1)的数量，包括但不限于以下各项的多种基团：-卤素，-OR′，-NR′R″，-SR′，-SiR′R″R″′，-OC(O)R′，-C(O)R′，-CO2R′，-CONR′R″，-OC(O)NR′R″，-NR″C(O)R′，-NR″′C(O)NR′R″，-NR″C(O)2R′，-NHC(NH2)＝NH，-NR′C(NH2)＝NH，-NHC(NH2)＝NR′，-NR″′C(NR′R″)＝N-CN，-NR″′C(NR′R″)＝NOR′，-NHC(NH2)＝NR′，-S(O)R′，-S(O)2R′，-S(O)2NR′R″，-NR′S(O)2R″，-NR″′S(O)2NR′R″，-CN，-NO2，-(CH2)1-4-OR″，-(CH2)1-4-NR′R″，-(CH2)1-4-SR′，-(CH2)1-4-SiR′R″R″′，-(CH2)1-4-OC(O)R′，-(CH2)1-4-C(O)R′，-(CH2)1-4-CO2R′，-(CH2)1-4CONR′R″，其中m′是此种基团中的碳原子总数。R′，R″和R″′各自独立地指包括以下各项的基团：例如，氢，未取代的C1-6烷基，未取代的杂烷基，未取代的芳基，被1-3个卤素取代的芳基，未取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基或C1-6硫代烷氧基基团，或未取代的芳基-C1-4烷基基团，未取代的杂芳基，取代的杂芳基，等。当R′和R″连接于同一氮原子时，它们可以与氮原子组合形成3-，4-，5-，6-，或7-元环。例如，-NR′R″是指包括1-吡咯烷基和4-吗啉基。对于烷基基团，包括杂烷基，亚烷基的其它取代基，包括例如，＝O，＝NR′，＝N-OR′，＝N-CN，＝NH，其中R′包括如上文描述的取代基。当对于烷基基团(包括经常被称为亚烷基，烯基，炔基，杂烷基和环烷基的那些基团)的取代基包含亚烷基，亚烯基，亚炔基连接基(例如，对于亚烷基的-(CH2)1-4-NR′R″)时，所述亚烷基连接基也包括卤代变体。例如，当用作取代基的部分时，连接基“-(CH2)1-4-”是指包括二氟亚甲基，1，2-二氟亚乙基，等。
类似地，对于芳基和杂芳基基团的取代基是多样的并且通常以范围从零至芳环体系上开放化合价(open valences)的总数的数量，选自包括但不限于以下各项的基团：-卤素，-OR′，-OC(O)R′，-NR′R″，-SR′，-R′，-CN，-NO2，-CO2R′，-CONR′R″，-C(O)R′，-OC(O)NR′R″，-NR″C(O)R′，-NR″C(O)2R′，-NR′C(O)NR″R″′，-NHC(NH2)＝NH，-NR′C(NH2)＝NH，-NHC(NH2)＝NR′，-S(O)R′，-S(O)2R′，-S(O)2NR′R″，-NR′S(O)2R″，-N3，全氟-C1-4烷氧基和全氟-C1-4烷基，-(CH2)1-4-OR′，-(CH2)1-4-NR′R″，-(CH2)1-4-SR′，-(CH2)1-4-SiR′R″R″′，-(CH2)1-4-OC(O)R′，-(CH2)1-4-C(O)R′，-(CH2)1-4-CO2R′，-(CH2)1-4CONR′R″；并且其中R′，R″和R″′独立地选自氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，未取代的芳基和杂芳基，(未取代的芳基)-C1-4烷基和未取代的芳氧基-C1-4烷基。其它合适的取代基包括通过1-4个碳原子的亚烷基链与环原子连接的上述芳基取代基的每个。当对于芳基或杂芳基基团的取代基含有亚烷基，亚烯基，亚炔基连接基(例如，对于亚烷基的-(CH2)1-4-NR′R″)时，所述亚烷基连接基还包括卤代变体。例如，当用作取代基的部分时，所述连接基“-(CH2)1-4-”是指包括二氟亚甲基，1，2-二氟亚乙基，等。
如本文描述的，术语“杂原子”是指包括氧(O)，氮(N)，硫(S)和硅(Si)。
如本文描述的，术语“手性”指具有镜像配对的不可重叠性质的分子，同时术语″非手性″指可与其镜像配对重叠的分子。
如本文描述的，术语″立体异构体″指具有相同化学组成，但就原子或基团的空间排布而言不同的化合物。
如本文描述的在化学结构中横切键的波形线指在化学结构中波形键所连接的原子与分子的其余部分或分子片段的其余部分的连接点。
如本文描述的，基团(例如，Xd)于括号中、接着下标整数范围的表述(例如，(Xd)0-2)意为所述基团可以具有如由所述整数范围指定的出现次数。例如，(Xd)0-1意为基团Xd可以不存在或可以出现一次。
“非对映异构体”指具有两个以上手性中心并且其分子互相不为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点，沸点，光谱性质和反应性。可以在高分辨率分析工序下分离非对映异构体的混合物，比如电泳和层析。
“对映体”指互为不可重叠镜像的化合物的两个立体异构体。
本文使用的立体化学定义和惯例通常按照S.P.Parker，编辑，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，纽约；和Eliel，E.和Wilen，S.，″Stereochemistry of Organic Compounds″，John Wiley&Sons，Inc.，纽约，1994。本发明的化合物可以包含非对称或手性中心，并且因此以不同立体异构体形式存在。意图是，本发明化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体，对映体和位阻异构体，以及其混合物比如外消旋混合物，形成本发明的部分。很多有机化合物以光学活性形式存在，即，它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在对光学活性化合物的描述中，使用前缀D和L，或R和S表示分子对其手性中心的绝对构型。使用前缀d和l或(+)和(-)指示由化合物导致的偏振光旋转的迹象，以(-)或l表示化合物是左旋的。以(+)或d前缀的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，这些立体异构体是相同的，只是它们互为镜像。特定立体异构体也可以被称为对映体，并且此种异构体的混合物常被称为对映体混合物。对映体的50∶50混合物被称为外消旋混合物或外消旋物，其可以在化学反应或过程中不存在立体选择或立体特异性时发生。术语″外消旋混合物″和″外消旋物″指两个对映体种类的等摩尔混合物，其缺乏光学活性。
如本文描述的，术语″互变异构体″或″互变异构体形式″指通过低能量障碍可相互转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子异变互变异构体)包括通过质子迁移的相互转化，比如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。化合价互变异构体包括通过成键电子中的一些的再组织的相互转变。
如本文描述的，术语“溶剂化物”指一个以上溶剂分子和本发明的化合物的关联或复合体。形成溶剂化物的溶剂的实例包括但不限于水，异丙醇，乙醇，甲醇，DMSO，乙酸乙酯，乙酸，和乙醇胺。术语“水合物”指溶剂分子为水时的复合体。
如本文描述的，术语“保护基团”指通常用于封闭或保护化合物上特定官能团的取代基。例如，“氨基-保护基团”是封闭或保护化合物中氨基官能度的连接于氨基基团的取代基。合适的氨基-保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧基羰基(BOC)，苄氧基羰基(CBZ)和9-芴基亚甲氧基羰基(9-fluorenylmethylenoxycarbonyl，Fmoc)。类似地，“羟基-保护基团”指封闭或保护羟基官能度的羟基基团取代基。合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基-保护基团″指封闭或保护羧基官能度的羧基基团取代基。常见羧基-保护基团包括苯磺酰乙基，氰乙基，2-(三甲基甲硅烷基)乙基，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基，2-(对-甲苯磺酰)乙基，2-(对-硝基苯基亚磺酰基)乙基，2-(二苯膦基)-乙基，硝基乙基等。对于保护基团及其用途的一般描述，参见P.G.M.Wuts和T.W.Greene，Greene′s Protective Groupsin Organic Synthesis第4版，Wiley-Interscience，纽约，2006。
如本文描述的，术语“哺乳动物”包括但不限于人、小鼠、大鼠、豚鼠、猴、狗、猫、马、牛、猪、和绵羊。
如本文描述的，术语“药学上可接受的盐”是指包括依赖于本文描述的化合物上的特定取代基，以相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本发明的化合物包含相对酸性官能度时，可以通过将此种化合物的中性形式与足量的纯的或在合适惰性溶剂中的所需碱相接触获得碱加成盐。源自药学上可接受的无机碱的盐的实例包括铝，铵，钙，铜，铁，亚铁，锂，镁，锰，亚锰，钾，钠，锌等。源自药学上可接受的有机碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺盐，包括取代胺，环胺，天然存在的胺等，比如精氨酸，甜菜碱，咖啡因，胆碱，N，N′二苄基乙二胺，二乙胺，2-二乙基氨基乙醇，2-二甲基氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基吗啉，N-乙基哌啶，葡糖胺，氨基葡萄糖，组氨酸，哈胺(hydrabamine)，异丙基胺，赖氨酸，甲基葡糖胺，吗啉，哌嗪，哌啶，聚胺树脂，普鲁卡因(procaine)，嘌呤，可可碱，三乙胺，三甲胺，三丙胺，氨丁三醇等。当本发明的化合物包含相对碱性的官能度时，可以通过将此种化合物的中性形式与足量的，纯的或在合适惰性溶剂中的所需酸相接触，获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括源自无机酸如氢氯酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的那些酸加成盐，以及源自相对无毒有机酸的盐，如乙酸盐、丙酸盐、异丁酸盐、丙二酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、苯二甲酸盐，苯磺酸盐、对甲苯基磺酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还包括的是氨基酸盐比如精氨酸盐等，和有机酸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见，例如，Berge，S.M.，等人，″Pharmaceutical Salts″，Journal of Pharmaceutical Science，1977，66，1-19)。本发明的某些特定化合物既包含碱性官能度，也包含酸性官能度，其允许所述化合物转变为碱加成盐或酸加成盐之一。
可以通过将盐与碱或酸相接触并以常规方式分离母体化合物来再生化合物的中性形式。化合物的母体形式在某些物理性质比如在极性溶剂中的溶解度方面不同于各种盐形式，但在其他方面，对于本发明的目的而言，所述盐是与化合物的母体形式相当的。
除了盐形式之外，本发明提供前药形式的化合物。如本文描述的，术语“前药”指在生理条件下容易经历化学改变以提供本发明的化合物的那些化合物。此外，可以通过化学或生物化学方法在活体外环境中将前药转变为本发明的化合物。例如，当置于具有合适的酶或化学试剂的透皮贴剂储层(transdermal patch reservoir)中时，可以将前药缓慢转变为本发明的化合物。
本发明的前药包括其中氨基酸残基，或两个以上(例如，两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺或酯键共价连接于本发明化合物的游离氨基，羟基或羧酸基团的化合物。所述氨基酸残基包括但不限于由三字母符号表示的20种天然存在的氨基酸并且也包括磷酸丝氨酸，磷酸苏氨酸，磷酸酪氨酸，4-羟基脯氨酸，羟基赖氨酸，锁链赖氨素，异锁链赖氨素，γ-羧基谷氨酸，马尿酸，八氢吲哚-2-甲酸，抑胃酶氨酸，1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸，青霉胺，鸟氨酸，3-甲基组氨酸，正缬氨酸，β-丙氨酸，γ-氨基丁酸，瓜氨酸，高半胱氨酸，高丝氨酸，甲基-丙氨酸，对-苯甲酰苯丙氨酸，苯基甘氨酸，炔丙基甘氨酸，肌氨酸，蛋氨酸砜和叔丁基甘氨酸。
还包括前药的另外的类型。例如，可以将本发明化合物的游离羧基基团衍生为酰胺或烷基酯。如另一个实例，如在Fleisher，D.等人，(1996)Improved oral drugdelivery：solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced DrugDelivery Reviews，19：115中概述的，可以通过将羟基基团转变为比如但不限于磷酸酯，半琥珀酸酯，二甲氨基乙酸酯，或磷酰基氧基甲氧基羰基基团的基团，将包含游离羟基基团的本发明的化合物衍生为前药。还包括羟基和氨基基团的氨基甲酸酯前药，为羟基基团的碳酸酯前药，磺酸酯和硫酸酯。还包括羟基基团衍生为(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚，其中所述酰基基团可以是任选地用包括但不限于醚，胺和羧酸官能度的基团取代的烷基酯，或其中所述酰基基团是如上文描述的氨基酸酯。此种类型的前药描述于J.Med.Chem.，(1996)，39：10中。更特定的实例包括用比如(C1-6)链烷酰氧基甲基，1-((C1-6)链烷酰氧基)乙基，1-甲基-1-((C1-6)链烷酰氧基)乙基，(C1-6)烷氧基羰氧基甲基，N-(C1-6)烷氧基羰基氨甲基，琥珀酰基，(C1-6)链烷酰基，α-氨基(C1-4)链烷酰基，芳酰基和α-氨酰基，或α-氨酰基-α-氨酰基的基团替代醇基团的氢原子，其中各个α-氨酰基团独立地选自天然存在的L-氨基酸，P(O)(OH)2，-P(O)(O(C1-6)烷基)2或糖基(由去除糖的半缩醛形式的羟基基团产生的基团)。
对于前药衍生物的另外的实例，参见，例如，a)Design of Prodrugs，由H.Bundgaard编辑，(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology，第42卷，第309-396页，由K.Widder，等人编辑(Academic Press，1985)；b)A Textbook of Drug Design andDevelopment，由Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章″Design and Applicationof Prodrugs，″H.Bundgaard第113-191页(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced DrugDelivery Reviews，8：1-38(1992)；d)H.Bundgaard，等人，Journal of PharmaceuticalSciences，77：285(1988)；和e)N.Kakeya，等人，Chem.Pharm.Bull.，32：692(1984)，其每个具体地通过参考并入本文。
此外，本发明提供本发明的化合物的代谢物。如本文描述的，“代谢物”指指定化合物或其盐在体内通过代谢产生的产物。此种产物可以由例如施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、去酰胺化、酯化作用、去酯化作用、酶切等产生。
典型地通过制备本发明的化合物的放射标记的(例如，14C或3H)同位素，以可检测剂量(例如，大于约0.5mg/kg)肠胃外将其施用于动物如大鼠、小鼠、豚鼠、猴，或施用于人，给予足够的时间用于代谢发生(典型地约30秒到30小时)和从尿、血液或其它生物样品分离其转化产物，来鉴定代谢产物。这些产物易于分离，因为它们是被标记的(其它的通过使用能够结合代谢物中尚存的表位的抗体分离)。以常规方式例如，通过MS，LC/MS或NMR分析确定代谢物结构。通常，如本领域技术人员公知的常规药物代谢研究的相同方式进行代谢物的分析。代谢产物，只要它们未另外在体内发现，则可用于本发明的化合物的治疗剂量给药的诊断测定。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化物以及溶剂化形式(包括水合的形式)存在。通常，溶剂化形式与非溶剂化形式相当，并且意在包括在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以以多种晶体或无定形形式存在。通常，对于本发明考虑的用途，所有物理形式都是相当的并且意在在本发明的范围内。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋物，非对映异构体，几何异构体，区域异构体和个体异构体(例如，单独的对映体)都意在包括在本发明的范围内。
本发明的化合物还可以在组成此种化合物的一个以上原子处包含非天然比例的原子同位素。例如，本发明还包括与本文列举的那些相同的本发明的同位素标记的变体，但事实上一个以上原子由具有不同于通常在自然界中发现的该原子的主要原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子替代。如所述的任何特定原子或元素的所有同位素被认为在本发明的化合物及其用途的范围内。可以掺入本发明化合物中的示例性同位素包括氢，碳，氮，氧，磷，硫，氟，氯和碘的同位素，比如2H(“D”)，3H，11C，13C，14C，13N，15N，15O，17O，18O，32P，33P，35S，18F，36C1，123I和125I。本发明某些同位素标记的化合物(例如，用3H或14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布测定。含氚的(3H)和碳-14(14C)同位素可用于方便其制备和可检测性。进一步以更重的同位素比如氘(即，2H)取代可以提供由更好的代谢稳定性(例如，增加的体内半衰期或减少的剂量需求)产生的某些治疗优越性并且因此在一些情况下是优选的。正电子发射同位素比如15O，13N，11C和18F可用于正电子发射断层摄影术(PET)研究以检测底物受体占用。通常，可以通过用同位素标记试剂替代非同位素标记的试剂，通过以下类似于所述方案中和/或在本文以下实施例中公开的那些的工艺制备本发明的同位素标记的化合物。
术语“治疗(treat)”和“治疗(treatment)”既指治疗性处理和/或预防性治疗或预防措施，其中目的是预防或放慢(减少)不希望有的生理改变或病症，比如，例如，癌症的发展或扩散。为了本发明的目的，有益或所需的临床结果包括但不限于症状的缓解，疾病或病症程度的减少，疾病或病症的稳定的(即，不恶化)状态，延迟或放慢疾病进程，改善或缓和疾病状态或病症，和减轻(不论部分或全部)，不论可检测或不可检测。“治疗”还可以意为与如果不接受治疗的预期存活率相比，延长的存活率。需要治疗的那些包括已经患有疾病或病症的那些以及倾向于患有疾病或病症的那些或要预防疾病或病症的那些。
措辞“治疗有效量”意为(i)治疗或预防特定疾病(disease)，病状(condition)，或病症(disorder)，(ii)减弱，改善，或消除特定疾病，病状，或病症的一个以上症状，或(iii)预防或延迟本文描述的特定疾病，病状，或病症的一个以上症状的发病的本发明化合物的量。在一些实施方案中，治疗有效量是足以显著减少或延迟神经元细胞死亡的本文描述的化学实体的量。
如本文描述的术语“施用”指将神经元或其部分与本文描述的化合物接触。这包括将所述化合物施用于存在神经元或其部分的受试者，以及将所述抑制剂引入培养神经元或其部分的培养基。
如本文描述的术语“患者”指任何哺乳动物，包括人，高级非人灵长类，啮齿类家畜和农场动物比如牛、马、狗和猫。在一个实施方案中，所述患者是人患者。
术语“生物利用度”指施用于患者的给定量的药物的***利用度(即，血液/血浆水平)。生物利用度是表明从施用的剂型到达总循环的药物的时间(速率)和总量(程度)的度量的绝对术语。
如本文描述的措辞“预防轴突变性，”“预防神经元变性，”“预防CNS神经元变性，”“抑制轴突变性，”“抑制神经元变性”“抑制CNS神经元变性”包括(i)在诊断为具有神经变性疾病或具有发展为神经变性疾病的风险的患者中抑制或预防轴突或神经元变性的能力和(ii)在已经患有神经变性疾病或具有神经变性疾病症状的患者中抑制或预防进一步轴突或神经元变性的能力。预防轴突或神经元变性包括减少或抑制轴突或神经元变性，其可以以神经元或轴突变性的完全或部分抑制为特征。这可以例如通过分析神经生物学功能评估。上文列出的术语也包括体外和活体外方法。进一步地，措辞“预防神经元变性”和“抑制神经元变性”包括就整个神经元或其部分，比如神经元细胞体，轴突和树突而言的此种抑制。与不接受一个以上本文描述的试剂的对照受试者或群体相比，施用一个以上如本文描述的试剂可以导致受试者或群体中，神经***病症，继发于对神经***外具有主要影响的疾病，病状，或治疗的神经***病状；由物理的，机械的或化学的创伤引起的神经***损伤，疼痛；和视觉相关神经变性；记忆丧失；或精神病(例如，震颤(tremors)，运动迟缓(slowness of movement)，共济失调(ataxia)，平衡丧失(loss of balance)，抑郁(depressioin)，认知功能下降(decreased cognitive function)，短期记忆丧失(shortterm memory loss)，长期记忆丧失(long term memory loss)，精神错乱(confusion)，个性改变(changes in personality)，语言障碍(language difficultities)，感官知觉丧失(loss of sensory perception)，接触敏感性(sensitivity to touch)，四肢麻木(numbness in extremities)，肌无力(muscle weakness)，肌麻痹(muscle paralysis)，肌痉挛(muscle cramps)，肌肉痉挛(muscle spasms)，饮食习惯的显著改变，过度恐惧或忧虑，失眠(insomnia)，妄想(delusions)，幻觉(hallucinations)，疲劳，背痛，胸痛，消化问题，头痛，快速心率，头晕，视觉模糊(blurred vision)，视觉阴影或盲区(shadows ormissing areas of vision)，视物变形症(metamorphopsia)，彩色视觉损伤(impairmentin color vision)，暴露于亮光后视觉功能的减少的恢复，和视觉对比敏感度损失(lossin visual contrast sensitivity))的一个以上症状的至少10％的减少(例如，至少15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％或甚至100％的减少)。与在不施用一个以上本文描述的试剂的神经元群体或受试者中变性的神经元(或其神经元体，轴突，或树突)的数量相比，施用一个以上如本文描述的试剂可以导致在神经元群体中或在受试者中变性的神经元(或其神经元体，轴突，或树突)的数量至少10％的减少(例如，至少15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％，95％，或甚至100％的减少)。与未用一个以上本文描述的化合物治疗的受试者或群体相比，施用一个以上如本文描述的试剂可以导致受试者或受试者群体中发展为神经***病症；继发于对神经***外具有主要影响的疾病，病状，治疗的神经***病状；由物理的，机械的，或化学的创伤引起的神经***损伤，疼痛；视觉相关神经变性；记忆丧失；或精神病的可能性的至少10％减少(例如，至少15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％，95％，或甚至100％减少)。
如本文描述的术语“神经元”指神经***细胞，其包括中央细胞体或胞体(soma)，和两种类型的延伸或突出：树突，通常大多数神经元信号通过其传递到细胞体，和轴突，通常大多数神经元信号通过其从细胞体传递到效应细胞，比如靶神经元或肌肉。神经元可以将信息从组织和器官传递入中枢神经***(传入或感觉神经元)并将信号从中枢神经***传送至效应细胞(传出或运动神经元)。其它神经元，称为中间神经元，连接中枢神经***(脑和脊柱)内的神经元。可以接受根据本发明的治疗的神经元类型的某些特定实例包括小脑颗粒神经元，背根神经节神经元，和皮质神经元。
B.化合物
在一个方面，本发明提供式(I)的化合物
在式I中，R1选自由以下各项组成的组：C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基，3-10元环烷基，3-10元杂环烷基，6-10元芳基，5-10元杂芳基，-OR1a，-SR1a，-N(H)(R1a)，和-N(R1a)(R1b)，其中R1a和R1b各自独立地选自由以下各项组成的组：C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，3-10元环烷基和3-10元杂环烷基，并且其中R1的脂肪族和芳香族部分独立地进一步被0至5个选自由以下各项组成的组的RA1取代基取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-NO2，-SF5，-OH，-NH2，-CF3，＝O，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4杂烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基氨基，C1-4二烷基氨基，R1c-C(＝O)-，R1c-C(＝O)N(H)-，R1c-C(＝O)N(R1d)-，R1c-C(＝O)O-，R1c-S(O)1-2-，R1c-S(O)1-2N(R1d)-，R1c-S(O)1-2N(H)-，3-6元环烷基，苯基，5-6元杂芳基和3-7元杂环烷基，其中R1c选自由以下各项组成的组：C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C5-6杂芳基，3-7元杂环烷基，苯基和3-6元环烷基，R1d选自由以下各项组成的组：氢，C1-3烷基和C1-3卤代烷基，并且其中RA1取代基的所述5-6元杂芳基，苯基，3-6元环烷基和3-7元杂环烷基被0-4个选自以下各项的取代基取代：-F，-Cl，-Br，I，-CN，-NO2，-SF5，-OH，-NH2，-CF3，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基。在式I中，R2选自由以下各项组成的组：氢，C1-6烷基和C1-6卤代烷基。R3选自由以下各项组成的组：-F，-Cl，-Br，-I，-(X3)0-1-CN，-(X3)0-1-NO2，-(X3)0-1-SF5，-(X3)0-1-OH，-(X3)0-1-NH2，-(X3)0-1-N(H)(R3a)，-(X3)0-1-N(R3b)(R3a)，-(X3)0-1-CF3，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，-(X3)0-1-3-7元环烷基，-(X3)0-1-3-7元杂环烷基，-(X3)0-1-5-6元杂芳基，-(X3)0-1-C6芳基，-(X3)0-1-C(＝Y3)N(H)(R3a)，-(X3)0-1-C(＝Y3)NH2，-(X3)0-1-C(＝Y3)N(R3a)(R3b)，-(X3)0-1-C(＝Y3)OR3a，-(X3)0-1-C(＝Y3)OH，-(X3)0-1-N(H)C(＝Y3)(R3a)，-(X3)0-1-N(R3b)C(＝Y3)(R3a)，-(X3)0-1-N(H)C(＝Y3)OR3a，-(X3)0-1-N(R3b)C(＝Y3)OR3a，-(X3)0-1-S(O)1-2R3a，-(X3)0-1-N(H)S(O)1-2R3a，-(X3)0-1-N(R3b)S(O)1-2R3a，-(X3)0-1-S(O)0-1N(H)(R3a)，-(X3)0-1-S(O)0-1N(R3b)(R3a)，-(X3)0-1-S(O)0-1NH2，-(X4)0-1-S(＝O)(＝NR3b)R3a，-(X3)0-1-C(＝Y3)R3a，-(X3)0-1-C(＝Y3)H，-(X3)0-1-C(＝NOH)R3a，-(X3)0-1-C(＝NOR3b)R3a，-(X3)0-1-NHC(＝Y3)N(H)(R3a)，-(X3)0-1-NHC(＝Y3)NH2，-(X3)0-1-NHC(＝Y3)N(R3b)(R3a)，-(X3)0-1-N(R3a)C(＝Y3)N(H)(R3a)，-(X3)0-1-N(R3a)C(＝Y3)NH2，-(X3)0-1-OC(＝Y3)R3a，-(X3)0-1-OC(＝Y3)H，-(X3)0-1-OC(＝Y3)OR3a，-(X3)0-1-OP(＝Y3)(OR3a)(OR3b)，-(X3)-SC(＝Y3)OR3a和-(X3)-SC(＝Y3)N(R3a)(R3b)，其中X3选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基，C1-4卤代亚烷基，C1-4杂亚烷基，C2-4亚烯基，和C2-4亚炔基，R3a和R3b各自独立地选自由以下各项组成的组：C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，3-7元环烷基，3-7元环烷基-C1-4烷基，3-7元杂环烷基，3-7元杂环烷基-C1-4烷基，5-6元杂芳基，5-6元杂芳基-C1-4烷基，C6芳基，C6芳基-C1-4烷基和苄基；Y3是O，NR3d或S，其中R3d是氢或C1-6烷基；其中R3的脂肪族或芳香族部分独立地进一步被0至4个选自由以下各项组成的组的RA3取代基取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-NO2，-SF5，-OH，-NH2，-CF3，＝O，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，3-6元环烷基，3-6元杂环烷基，-C(＝O)N(H)(C1-6烷基)，-C(＝O)N(C1-6烷基)2，-C(＝O)NH2，-C(＝O)OC1-6烷基，-C(＝O)OH，-N(H)C(＝O)(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)，-N(H)C(＝O)OC1-6烷基，-N(C1-6烷基)C(＝O)OC1-6烷基，-S(O)1-2C1-6烷基，-N(H)S(O)1-2C1-6烷基，-N(C1-6烷基)S(O)1-2C1-6烷基，-S(O)0-1N(H)(C1-6烷基)，-S(O)0-1N(C1-6烷基)2，-S(O)0-1NH2，-C(＝O)C1-6烷基，-C(＝NOH)C1-6烷基，-C(＝NOC1-6烷基)C1-6烷基，-NHC(＝O)N(H)(C1-6烷基)，-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2，-NHC(＝O)NH2，-N(C1-6烷基)C(＝O)N(H)(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)C(＝O)NH2，-OC(＝O)C1-6烷基，-OC(＝O)OC1-6烷基，-OP(＝O)(OC1-6烷基)2，-SC(＝O)OC1-6烷基和-SC(＝O)N(C1-6烷基)2；备选地，位于相邻原子上的任意两个R3取代基任选地组合以形成5-6元杂芳环，所述5-6元杂芳环包含1-2选自N，O和S的杂原子并且进一步包含0至4个R3a取代基；
m是0至4的整数。
在式I中，由结构表示的环是包含1至2选自N，O和S的杂原子的4至10元杂环，其中所述4至7元杂环任选地被1至3个R4基团取代；
R4选自由以下各项组成的组：-F，-Cl，-Br，-I，-(X4)0-1-CN，-(X4)0-1-NO2，-(X4)0-1-SF5，-(X4)0-1-OH，-(X4)0-1-NH2，-(X4)0-1-N(H)(R4a)，-(X4)0-1-N(R4b)(R4a)，-(X4)0-1-CF3，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，-(X4)0-1-(3-10元杂环烷基)，-(X4)0-1-(5-10元杂芳基)，-(X4)0-1-(3-7元环烷基)，-(X4)0-1-C(＝Y4)N(H)(R4a)，-(X4)0-1-C(＝Y4)NH2，-(X4)0-1-C(＝Y4)N(R4a)(R4b)，-(X4)0-1-C(＝Y4)OR4a，-(X4)0-1-C(＝Y4)OH，-(X4)0-1-N(H)C(＝Y4)(R4a)，-(X4)0-1-N(R4b)C(＝Y4)(R4a)，-(X4)0-1-N(H)C(＝Y4)OR4a，-(X4)0-1-N(R4b)C(＝Y4)OR4，-(X4)0-1-S(O)1-2R4a，-(X4)0-1-N(H)S(O)1-2R4a，-(X4)0-1-N(R4b)S(O)1-2R4a，-(X4)0-1-S(O)0-1N(H)(R4a)，-(X4)0-1-S(O)0-1N(R4b)(R4a)，-(X4)0-1-S(O)0-1NH2，-(X4)0-1-S(＝O)(＝NR4b)R4a，-(X4)0-1-C(＝Y4)R4a，-(X4)0-1-C(＝Y4)H，-(X4)0-1-C(＝NOH)R4a，-(X4)0-1-C(＝NOR4b)R4a，-(X4)0-1-NHC(＝Y4)N(H)(R4a)，-(X4)0-1-NHC(＝Y4)NH2，-(X4)0-1-NHC(＝Y4)N(R4b)(R4a)，-(X4)0-1-NR4aC(＝Y4)N(H)(R4a)，-(X4)0-1-N(R4a)C(＝Y4)NH2，-(X4)0-1-OC(＝Y4)R4a，-(X4)0-1-OC(＝Y4)H，-(X4)0-1-OC(＝Y4)OR4a，-(X4)0-1-OP(＝Y4)(OR4a)(OR4b)，-SC(＝Y4)OR4a和-SC(＝Y4)N(R4a)(R4b)，其中R4a和R4b每次出现时各自独立地选自由以下各项组成的组：C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，6-10元芳基，3-7元环烷基，5-10元杂芳基，3-7元杂环烷基，6-10元芳基-C1-4烷基，3-7元环烷基-C1-4烷基，5-10元杂芳基-C1-4烷基和3-7元杂环烷基-C1-4烷基，并且X4选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基，C1-4卤代亚烷基，C1-4杂亚烷基，C2-4亚烯基和C2-4亚炔基；Y4是O，NR4c或S，其中R4c是氢或C1-6烷基；其中R4的芳香族和脂肪族部分独立地进一步被0至4个选自由以下各项组成的组的RA4取代基取代：-F，-Cl，-Br，I，-CN，-NO2，-SF5，-OH，-NH2，-CF3，＝O，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，3-6元环烷基，3-6元杂环烷基，-C(＝O)N(H)(C1-6烷基)，-C(＝O)N(C1-6烷基)2，-C(＝O)NH2，-C(＝O)OC1-6烷基，-C(＝O)OH，-N(H)C(＝O)(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)，-N(H)C(＝O)OC1-6烷基，-N(C1-6烷基)C(＝O)OC1-6烷基，-S(O)1-2C1-6烷基，-N(H)S(O)1-2C1-6烷基，-N(C1-6烷基)S(O)1-2C1-6烷基，-S(O)0-1N(H)(C1-6烷基)，-S(O)0-1N(C1-6烷基)2，-S(O)0-1NH2，-C(＝O)C1-6烷基，-C(＝NOH)C1-6烷基，-C(＝NOC1-6烷基)C1-6烷基，-NHC(＝O)N(H)(C1-6烷基)，-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2，-NHC(＝O)NH2，-N(C1-6烷基)C(＝O)N(H)(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)C(＝O)NH2，-OC(＝O)C1-6烷基，-OC(＝O)OC1-6烷基，-OP(＝O)(OC1-6烷基)2，-SC(＝O)OC1-6烷基和-SC(＝O)N(C1-6烷基)2。在式I中，n是0至5的整数。在式I中，R5不存在或选自由以下各项组成的组：氢，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，-OH，OR5a，-CN和卤素，其中R5a选自由以下各项组成的组：C1-6烷基，C1-6卤代烷基和C1-6杂烷基；或任选地，R4和R5任选地组合以形成5-7元环烷基或杂环烷基并且独立地进一步被0-4个RA4取代基取代。R6是氢，-F，-Cl，-Br，-I，C1-3烷基或C1-3卤代烷基；并且条件是式I的化合物不是：
1-(3-(2-甲基-6-((4-甲基吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-2-苯基乙酮。
在另一个方面，本发明提供式(I-I)的化合物
在式I-I中，R1选自由以下各项组成的组：C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基3-10元环烷基，3-10元杂环烷基，6-10元芳基，5-10元杂芳基，-OR1a，-SR1a，-N(H)(R1a)，和-N(R1a)(R1b)，其中R1a和Rib各自独立地选自由以下各项组成的组：C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，3-10元环烷基和3-10元杂环烷基，并且其中R1的脂肪族和芳香族部分独立地进一步被0至5个选自由以下各项组成的组的RA1取代基取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-NO2，-SF5，-OH，-NH2，-CF3，＝O，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4杂烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基氨基，C1-4二烷基氨基，R1c-C(＝O)-，R1c-C(＝O)N(H)-，R1c-C(＝O)N(R1d)-，R1c-C(＝O)O-，R1c-S(O)1-2-，R1c-S(O)1-2N(R1d)-，R1c-S(O)1-2N(H)-，3-6元环烷基，苯基，5-6元杂芳基和3-7元杂环烷基，其中R1c选自由以下各项组成的组：C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C5-6杂芳基，3-7元杂环烷基，苯基和3-6元环烷基，R1d选自由以下各项组成的组：氢，C1-3烷基和C1-3卤代烷基，并且其中RA1取代基的所述5-6元杂芳基，苯基，3-6元环烷基和3-7元杂环烷基被0-4个选自以下各项的取代基取代：-F，-Cl，-Br，I，-CN，-NO2，-SF5，-OH，-NH2，-CF3，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基。在式I中，R2选自由以下各项组成的组：氢，C1-6烷基和C1-6卤代烷基。R3选自由以下各项组成的组：-F，-Cl，-Br，-I，-(X3)0-1-CN，-(X3)0-1-NO2，-(X3)0-1-SF5，-(X3)0-1-OH，-(X3)0-1-NH2，-(X3)0-1-N(H)(R3a)，-(X3)0-1-N(R3b)(R3a)，-(X3)0-1-CF3，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，-(X3)0-1-3-7元环烷基，-(X3)0-1-3-7元杂环烷基，-(X3)0-1-5-6元杂芳基，-(X3)0-1-C6芳基，-(X3)0-1-C(＝Y3)N(H)(R3a)，-(X3)0-1-C(＝Y3)NH2，-(X3)0-1-C(＝Y3)N(R3a)(R3b)，-(X3)0-1-C(＝Y3)OR3a，-(X3)0-1-C(＝Y3)OH，-(X3)0-1-N(H)C(＝Y3)(R3a)，-(X3)0-1-N(R3b)C(＝Y3)(R3a)，-(X3)0-1-N(H)C(＝Y3)OR3a，-(X3)0-1-N(R3b)C(＝Y3)OR3a，-(X3)0-1-S(O)1-2R3a，-(X3)0-1-N(H)S(O)1-2R3a，-(X3)0-1-N(R3b)S(O)1-2R3a，-(X3)0-1-S(O)0-1N(H)(R3a)，-(X3)0-1-S(O)0-1N(R3b)(R3a)，-(X3)0-1-S(O)0-1NH2，-(X4)0-1-S(＝O)(＝NR3b)R3a，-(X3)0-1-C(＝Y3)R3a，-(X3)0-1-C(＝Y3)H，-(X3)0-1-C(＝NOH)R3a，-(X3)0-1-C(＝NOR3b)R3a，-(X3)0-1-NHC(＝Y3)N(H)(R3a)，-(X3)0-1-NHC(＝Y3)NH2，-(X3)0-1-NHC(＝Y3)N(R3b)(R3a)，-(X3)0-1-N(R3a)C(＝Y3)N(H)(R3a)，-(X3)0-1-N(R3a)C(＝Y3)NH2，-(X3)0-1-OC(＝Y3)R3a，-(X3)0-1-OC(＝Y3)H，-(X3)0-1-OC(＝Y3)OR3a，-(X3)0-1-OP(＝Y3)(OR3a)(OR3b)，-(X3)-SC(＝Y3)OR3a和-(X3)-SC(＝Y3)N(R3a)(R3b)，其中X3选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基，C1-4卤代亚烷基，C1-4杂亚烷基，C2-4亚烯基，和C2-4亚炔基，R3a和R3b各自独立地选自由以下各项组成的组：C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，3-7元环烷基，3-7元环烷基-C1-4烷基，3-7元杂环烷基，3-7元杂环烷基-C1-4烷基，5-6元杂芳基，5-6元杂芳基-C1-4烷基，C6芳基，C6芳基-C1-4烷基和苄基；Y3是O，NR3d或S，其中R3d是氢或C1-6烷基；其中R3的脂肪族或芳香族部分独立地进一步被0至4个选自由以下各项组成的组的RA3取代基取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-NO2，-SF5，-OH，-NH2，-CF3，＝O，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，3-6元环烷基，3-6元杂环烷基，-C(＝O)N(H)(C1-6烷基)，-C(＝O)N(C1-6烷基)2，-C(＝O)NH2，-C(＝O)OC1-6烷基，-C(＝O)OH，-N(H)C(＝O)(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)，-N(H)C(＝O)OC1-6烷基，-N(C1-6烷基)C(＝O)OC1-6烷基，-S(O)1-2C1-6烷基，-N(H)S(O)1-2C1-6烷基，-N(C1-6烷基)S(O)1-2C1-6烷基，-S(O)0-1N(H)(C1-6烷基)，-S(O)0-1N(C1-6烷基)2，-S(O)0-1NH2，-C(＝O)C1-6烷基，-C(＝NOH)C1-6烷基，-C(＝NOC1-6烷基)C1-6烷基，-NHC(＝O)N(H)(C1-6烷基)，-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2，-NHC(＝O)NH2，-N(C1-6烷基)C(＝O)N(H)(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)C(＝O)NH2，-OC(＝O)C1-6烷基，-OC(＝O)OC1-6烷基，-OP(＝O)(OC1-6烷基)2，-SC(＝O)OC1-6烷基和-SC(＝O)N(C1-6烷基)2；备选地，位于相邻原子上的任意两个R3取代基任选地组合以形成5-6元杂芳环，所述5-6元杂芳环包含1-2个选自N，O和S的杂原子并且进一步包含0至4个R3a取代基；
m是0至4的整数。在式I中，由结构表示的环是包含1至2选自N，O和S的杂原子的4至10元杂环，其中所述4至7元杂环任选地被1至3个R4基团取代；
R4选自由以下各项组成的组：-F，-Cl，-Br，-I，-(X4)0-1-CN，-(X4)0-1-NO2，-(X4)0-1-SF5，-(X4)0-1-OH，-(X4)0-1-NH2，-(X4)0-1-N(H)(R4a)，-(X4)0-1-N(R4b)(R4a)，-(X4)0-1-CF3，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，-(X4)0-1-(3-10元杂环烷基)，-(X4)0-1-(5-10元杂芳基)，-(X4)0-1-(3-7元环烷基)，-(X4)0-1-C(＝Y4)N(H)(R4a)，-(X4)0-1-C(＝Y4)NH2，-(X4)0-1-C(＝Y4)N(R4a)(R4b)，-(X4)0-1-C(＝Y4)OR4a，-(X4)0-1-C(＝Y4)OH，-(X4)0-1-N(H)C(＝Y4)(R4a)，-(X4)0-1-N(R4b)C(＝Y4)(R4a)，-(X4)0-1-N(H)C(＝Y4)OR4a，-(X4)0-1-N(R4b)C(＝Y4)OR4，-(X4)0-1-S(O)1-2R4a，-(X4)0-1-N(H)S(O)1-2R4a，-(X4)0-1-N(R4b)S(O)1-2R4a，-(X4)0-1-S(O)0-1N(H)(R4a)，-(X4)0-1-S(O)0-1N(R4b)(R4a)，-(X4)0-1-S(O)0-1NH2，-(X4)0-1-S(＝O)(＝NR4b)R4a，-(X4)0-1-C(＝Y4)R4a，-(X4)0-1-C(＝Y4)H，-(X4)0-1-C(＝NOH)R4a，-(X4)0-1-C(＝NOR4b)R4a，-(X4)0-1-NHC(＝Y4)N(H)(R4a)，-(X4)0-1-NHC(＝Y4)NH2，-(X4)0-1-NHC(＝Y4)N(R4b)(R4a)，-(X4)0-1-NR4aC(＝Y4)N(H)(R4a)，-(X4)0-1-N(R4a)C(＝Y4)NH2，-(X4)0-1-OC(＝Y4)R4a，-(X4)0-1-OC(＝Y4)H，-(X4)0-1-OC(＝Y4)OR4a，-(X4)0-1-OP(＝Y4)(OR4a)(OR4b)，-SC(＝Y4)OR4a和-SC(＝Y4)N(R4a)(R4b)，其中R4a和R4b每次出现时各自独立地选自由以下各项组成的组：C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，6-10元芳基，3-7元环烷基，5-10元杂芳基，3-7元杂环烷基，6-10元芳基-C1-4烷基，3-7元环烷基-C1-4烷基，5-10元杂芳基-C1-4烷基和3-7元杂环烷基-C1-4烷基，并且X4选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基，C1-4卤代亚烷基，C1-4杂亚烷基，C2-4亚烯基和C2-4亚炔基；Y4是O，NR4c或S，其中R4c是氢或C1-6烷基；其中R4的芳香族和脂肪族部分独立地进一步被0至4个选自由以下各项组成的组的RA4取代基取代：-F，-Cl，-Br，I，-CN，-NO2，-SF5，-OH，-NH2，-CF3，＝O，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，3-6元环烷基，3-6元杂环烷基，-C(＝O)N(H)(C1-6烷基)，-C(＝O)N(C1-6烷基)2，-C(＝O)NH2，-C(＝O)OC1-6烷基，-C(＝O)OH，-N(H)C(＝O)(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)，-N(H)C(＝O)OC1-6烷基，-N(C1-6烷基)C(＝O)OC1-6烷基，-S(O)1-2C1-6烷基，-N(H)S(O)1-2C1-6烷基，-N(C1-6烷基)S(O)1-2C1-6烷基，-S(O)0-1N(H)(C1-6烷基)，-S(O)0-1N(C1-6烷基)2，-S(O)0-1NH2，-C(＝O)C1-6烷基，-C(＝NOH)C1-6烷基，-C(＝NOC1-6烷基)C1-6烷基，-NHC(＝O)N(H)(C1-6烷基)，-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2，-NHC(＝O)NH2，-N(C1-6烷基)C(＝O)N(H)(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)C(＝O)NH2，-OC(＝O)C1-6烷基，-OC(＝O)OC1-6烷基，-OP(＝O)(OC1-6烷基)2，-SC(＝O)OC1-6烷基和-SC(＝O)N(C1-6烷基)2。在式I中，n是0至5的整数。在式I中，R5不存在或选自由以下各项组成的组：氢，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，-OH，OR5a，-CN和卤素，其中R5a选自由以下各项组成的组：C1-6烷基，C1-6卤代烷基和C1-6杂烷基；或任选地，R4和R5任选地组合以形成5-7元环烷基或杂环烷基并且独立地进一步被0-4个RA4取代基取代。R6是氢，-F，-Cl，-Br，-I，C1-3烷基或C1-3卤代烷基。
在一个实施方案中，在式I或式I-I的化合物中，由结构表示的4至10元杂环包含任选地被取代的选自由以下各项组成的组的环：吗啉，吗啉酮，哌嗪，哌嗪酮，硫代吗啉，硫代吗啉酮，高哌啶，高哌啶酮，哌啶，戊内酰胺，吡咯烷，丁内酰胺，氮杂环丁烷，氮杂环丁烷酮，硫氮杂环庚烷-1，1-二氧化物，硫杂氮杂环戊烷-1，1-二氧化物，异噻唑烷-1，1-二氧化物，吡啶酮，四氢吡喃，氧杂环丁烷和四氢呋喃，其与由式I表示的化合物的其余部分连接。
在另一个实施方案中，在式I或式I-I的化合物中，由结构表示的4至10元杂环选自由以下各项组成的组：
其中R4取代基，如果存在，替代所述4-10元杂环中与碳环原子连接的氢原子或与氮环原子连接的氢原子。
在另一个实施方案中，在式I或式I-I的化合物中，由结构表示的4至10元杂环选自由以下各项组成的组：
其中所述4至10元杂环的氮原子连接的R4选自由以下各项组成的组：-(X4)0-1-CN，-(X4)0-1-NO2，-(X4)0-1-SF5，-(X4)0-1-OH，-(X4)0-1-NH2，-(X4)0-1-N(H)(R4a)，-(X4)0-1-N(R4b)(R4a)，-(X4)0-1-CF3，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，-(X4)0-1-(3-10元杂环烷基)，-(X4)0-1-(5-10元杂芳基)，-(X4)0-1-(3-7元环烷基)，-(X4)0-1-C(＝Y4)N(H)(R4a)，-(X4)0-1-C(＝Y4)NH2，-(X4)0-1-C(＝Y4)N(R4a)(R4b)，-(X4)0-1-C(＝Y4)OR4a，-(X4)0-1-C(＝Y4)OH，-(X4)0-1-N(H)C(＝Y4)(R4a)，-(X4)0-1-N(R4b)C(＝Y4)(R4a)，-(X4)0-1-N(H)C(＝Y4)OR4a，-(X4)0-1-N(R4b)C(＝Y4)OR4，-(X4)0-1-S(O)1-2R4a，-(X4)0-1-N(H)S(O)1-2R4a，-(X4)0-1-N(R4b)S(O)1-2R4a，-(X4)0-1-S(O)0-1N(H)(R4a)，-(X4)0-1-S(O)0-1N(R4b)(R4a)，-(X4)0-1-S(O)0-1NH2，-(X4)0-1-S(＝O)(＝NR4b)R4a，-(X4)0-1-C(＝Y4)R4a，-(X4)0-1-C(＝Y4)H，-(X4)0-1-C(＝NOH)R4a，-(X4)0-1-C(＝NOR4b)R4a，-(X4)0-1-NHC(＝Y4)N(H)(R4a)，-(X4)0-1-NHC(＝Y4)NH2，-(X4)0-1-NHC(＝Y4)N(R4b)(R4a)，-(X4)0-1-NR4aC(＝Y4)N(H)(R4a)，-(X4)0-1-N(R4a)C(＝Y4)NH2，-(X4)0-1-OC(＝Y4)R4a，-(X4)0-1-OC(＝Y4)H，-(X4)0-1-OC(＝Y4)OR4a，-(X4)0-1-OP(＝Y4)(OR4a)(OR4b)，-SC(＝Y4)OR4a和-SC(＝Y4)N(R4a)(R4b)，其中R4a和R4b每次出现时各自独立地选自由以下各项组成的组：C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，6-10元芳基，3-7元环烷基，5-10元杂芳基，3-7元杂环烷基，6-10元芳基-C1-4烷基，3-7元环烷基-C1-4烷基，5-10元杂芳基-C1-4烷基和3-7元杂环烷基-C1-4烷基，并且X4选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基，C1-4卤代亚烷基，C1-4杂亚烷基，C2-4亚烯基和C2-4亚炔基；Y4是O，NR4c或S，其中R4c是氢或C1-6烷基；其中R4的芳香族和脂肪族部分独立地进一步被0至4个选自由以下各项组成的组的RA4取代基取代：-F，-Cl，-Br，I，-CN，-NO2，-SF5，-OH，-NH2，-CF3，＝O，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，3-6元环烷基，3-6元杂环烷基，-C(＝O)N(H)(C1-6烷基)，-C(＝O)N(C1-6烷基)2，-C(＝O)NH2，-C(＝O)OC1-6烷基，-C(＝O)OH，-N(H)C(＝O)(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)，-N(H)C(＝O)OC1-6烷基，-N(C1-6烷基)C(＝O)OC1-6烷基，-S(O)1-2C1-6烷基，-N(H)S(O)1-2C1-6烷基，-N(C1-6烷基)S(O)1-2C1-6烷基，-S(O)0-1N(H)(C1-6烷基)，-S(O)0-1N(C1-6烷基)2，-S(O)0-1NH2，-C(＝O)C1-6烷基，-C(＝NOH)C1-6烷基，-C(＝NOC1-6烷基)C1-6烷基，-NHC(＝O)N(H)(C1-6烷基)，-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2，-NHC(＝O)NH2，-N(C1-6烷基)C(＝O)N(H)(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)C(＝O)NH2，-OC(＝O)C1-6烷基，-OC(＝O)OC1-6烷基，-OP(＝O)(OC1-6烷基)2，-SC(＝O)OC1-6烷基和-SC(＝O)N(C1-6烷基)2；并且所述4-10元杂环上的其余的R4，如果存在，各自独立地选自由以下各项组成的组：-F，-Cl，-Br，I，-(X4)0-1-CN，-(X4)0-1-NO2，-(X4)0-1-SF5，-(X4)0-1-OH，-(X4)0-1-NH2，-(X4)0-1-N(H)(R4a)，-(X4)0-1-N(R4b)(R4a)，-(X4)0-1-CF3，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基和C1-6烷硫基，其中X4选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基，C1-4卤代亚烷基，C1-4杂亚烷基，C2-4亚烯基和C2-4亚炔基并且R4a和R4b各自独立地选自由以下各项组成的细：C1-6烷基，C1-6卤代烷基和C1-6杂烷基。
在另一个实施方案中，在式I或式I-I的化合物中，R4与所述4-10元杂环中的氮原子(如果存在)连接或与所述4-10元杂环的碳原子连接，其中R4选自由以下各项组成的组：C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，-(X4)0-1-(3-10元杂环烷基)，-(X4)0-1-(5-10元杂芳基)，-(X4)0-1-(3-7元环烷基)，-(X4)0-1-S(O)1-2R4a和-(X4)0-1-C(＝Y4)R4a，其中Y4是O。
在另一个实施方案中，在式I或式I-I的化合物中，由结构表示的4至10元杂环选自由以下各项组成的组：
其中R4选自由以下各项组成的组：-F，-Cl，-Br，-I，-(X4)0-1-CN，-(X4)0-1-NO2，-(X4)0-1-SF5，-(X4)0-1-OH，-(X4)0-1-NH2，-(X4)0-1-N(H)(R4a)，-(X4)0-1-N(R4b)(R4a)，-(X4)0-1-CF3，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基和C1-6烷硫基，其中X4选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基，C1-4卤代亚烷基，C1-4杂亚烷基，C2-4亚烯基和C2-4亚炔基并且R4a和R4b各自独立地选自由以下各项组成的组：C1-6烷基，C1-6卤代烷基和C1-6杂烷基。
在另一个实施方案中，在式I或式I-I的化合物中，R5选自由以下各项组成的组：氢，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，羟基，OR5a，-CN，-F，-Cl，-Br和-I。
在另一个实施方案中，在式I或式I-I的化合物中，其中R1选自由以下各项组成的组：C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，-OR1a，-SR1a，-N(H)(R1a)，和-N(R1a)(R1b)，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，环丙烷，环丁烷，环戊烷，环己烷，环庚烷，吗啉，高吗啉，哌啶，高哌啶，哌嗪，高哌嗪，氮杂环丁烷，吡咯烷，苯，吡咯，吡唑，咪唑，***，四唑，吡啶，嘧啶，吡嗪，哒嗪，氧杂环丁烷，四氢呋喃，四氢吡喃，-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷，2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷，8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷，3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷，7-氧杂双环[2.2.1]庚烷，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷，降莰烷，双环[2.2.2]辛烷，2-氮杂双环[2.2.2]辛烷，2-氧杂双环[2.2.2]辛烷，2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷和2，5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷，5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪，4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶，其中R1a和R1b各自独立地选自由以下各项组成的组：C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，3-10元环烷基和3-10元杂环烷基，并且其中R1的脂肪族和芳香族部分独立地进一步被0至5个选自由以下各项组成的组的RA1取代基取代：-F，-Cl，-Br，I，-CN，-NO2，-SF5，-OH，-NH2，-CF3，＝O，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4杂烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基氨基，C1-4二烷基氨基，R1c-C(＝O)-，-R1c-C(＝O)N(H)-，R1c-C(＝O)N(R1d)-，R1c-C(＝O)O-，R1c-S(O)1-2-，R1c-S(O)1-2N(R1d)-，R1c-S(O)1-2N(H)-，3-6元环烷基，苯基，5-6元杂芳基和3-7元杂环烷基，其中R1c选自由以下各项组成的组：C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C5-6杂芳基，3-7元杂环烷基，苯基和3-6元环烷基，R1d选自由以下各项组成的组：氢，C1-3烷基和C1-3卤代烷基，并且其中RA1取代基的所述5-6元杂芳基，苯基，3-6元杂芳基，3-6元环烷基和3-7元杂环烷基被0-4个选自以下各项的取代基取代：-F，-Cl，-Br，I，-CN，-NO2，-SF5，-OH，-NH2，-CF3，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基。
在另一个实施方案中，在式I或式I-I的化合物中，其中R1选自由以下各项组成的组：吡咯烷-1-基，苯基，哌啶-1-基，吡咯-1-基，氮杂环丁烷-1-基，吗啉-4-基，高吗啉-4-基，2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基，3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基，2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基，-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷，甲基，异丙基，异丁基，环丙基，吡唑-1-基，4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基，3，5，6，7，8，8a-六氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基，-N(H)R1a)，和-N(R1a)(R1b)，其中R1a和R1b各自独立地选自由以下各项组成的组：甲基，乙基，丙基，丁基，甲氧基乙基，乙氧基乙基，羟基乙基，甲氧基丙基，乙氧基丙基和羟基丙基，其中R1的脂肪族和/或芳香族部分被0至4个选自由以下各项组成的组的取代基取代：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，氟，氯，溴，碘，氰基，甲氧基甲基，甲氧基乙基，甲氧基丙基，三氟甲基，一氟甲基，二氟甲基，2-甲基嘧啶-4-基，4-甲基***-3-基，1，2，4-***-3-基，吗啉代羰基，吗啉代，2-甲基-嘧啶-6-基，6-甲基-嘧啶-2-基，4-甲基-1，2，4-***-3-基，甲基氨基甲基羰基和羟基。
在另一个实施方案中，在式I的化合物中，R3选自由以下各项组成的组：-F，-Cl，-Br，I，-(X3)0-1-CN，-(X3)0-1-NO2，-(X3)0-1-SF5，-(X3)0-1-OH，-(X3)0-1-NH2，-(X3)0-1-N(H)(R3a)，-(X3)0-1-N(R3b)(R3a)，-(X3)0-1-CF3，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，-(X3)0-1-3-7元环烷基，-(X3)0-1-3-7元杂环烷基，-(X3)0-1-5-6元杂芳基，-(X3)0-1-C6芳基，-(X3)0-1-C(＝Y3)N(H)(R3a)，-(X3)0-1-C(＝Y3)NH2，-(X3)0-1-C(＝Y3)N(R3a)(R3b)，-(X3)0-1-C(＝Y3)OR3a，-(X3)0-1-C(＝Y3)OH，-(X3)0-1-N(H)C(＝Y3)(R3a)，-(X3)0-1-N(R3b)C(＝Y3)(R3a)，-(X3)0-1-N(H)C(＝Y3)OR3a，-(X3)0-1-N(R3b)C(＝Y3)OR3a，-(X3)0-1-S(O)1-2R3a，-(X3)0-1-N(H)S(O)1-2R3a，-(X3)0-1-N(R3b)S(O)1-2R3a，-(X3)0-1-S(O)0-1N(H)(R3a)，-(X3)0-1-S(O)0-1N(R3b)(R3a)，-(X3)0-1-S(O)0-1NH2，-(X3)0-1-C(＝Y3)R3a，-(X3)0-1-C(＝Y3)H，-(X3)0-1-NHC(＝Y3)N(H)(R3a)，-(X3)0-1-NHC(＝Y3)NH2，-(X3)0-1-NHC(＝Y3)N(R3b)(R3a)，-(X3)0-1-N(R3a)C(＝Y3)N(H)(R3a)，-(X3)0-1-N(R3a)C(＝Y3)NH2，其中Y是O，或备选地，位于相邻原子上的任意两个R3取代基任选地组合以形成5-6元杂芳环，所述5-6元杂芳环包含1-2个选自N，O和S的杂原子并且进一步包含0至4个R3a取代基，并且m是1至4的整数。
在另一个实施方案中，在式I或式I-I的化合物中，R3选自由以下各项组成的组：-F，-Cl，-Br，I，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基，-(X3)0-1-N(H)C(＝Y3)(R3a)，-(X3)0-1-N(R3b)C(＝Y3)(R3a)，-(X3)0-1-C(＝Y3)N(H)(R3a)，-(X3)0-1-C(＝Y3)NH2，-(X3)0-1-C(＝Y3)N(R3a)(R3b)，噻吩，其中如果R3是噻吩，或R3a和R3b独立地是3-7元环烷基，3-7元环烷基-C1-4烷基，3-7元杂环烷基，3-7元杂环烷基-C1-4烷基，5-6元杂芳基，5-6元杂芳基-C1-4烷基，C6芳基，C6芳基-C1-4烷基或苄基，那么所述噻吩，3-7元环烷基，3-7元环烷基-C1-4烷基，3-7元杂环烷基，3-7元杂环烷基-C1-4烷基，5-6元杂芳基，5-6元杂芳基-C1-4烷基，C6芳基，C6芳基-C1-4烷基或苄基被0至4个RA3取代基取代，或备选地，位于相邻原子上的任意两个R3取代基任选地组合以形成噻唑环，所述噻唑环进一步包含0至4个R3a取代基，并且m是1至4的整数。
在另一个实施方案中，在式I或式I-I的化合物中，R3选自由以下各项组成的组：三氟甲基，甲基，乙基，丙基，丁基，异丙基，仲丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，环丙基，环丁基，噻吩基和-C(＝O)NH2。
在另一个实施方案中，在式I或式I-I的化合物中，所述化合物具有选自由以下各项组成的组的子式：
在另一个实施方案中，在式I或式I-I的化合物中，所述化合物具有选自由以下各项组成的组的子式：
在另一个实施方案中，在式I或式I-I的化合物中，化合物具有选自由以下各项组成的组的子式：
其中R3选自由以下各项组成的组：甲基，一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，异丙基，环丙基，环丁基和甲氧基。
在另一个实施方案中，式I或式I-I的化合物选自表A中的化合物的组。
表A
C.化合物的合成
为了说明的目的，方案1-3显示用于制备本发明的化合物以及关键中间体的一般方法。个别反应步骤的更详细描述在下文的实施例部分提供。本领域技术人员将理解，其它合成路线可以用于合成本发明的化合物。尽管特定起始材料和试剂描述于方案中并在下文讨论，但是其它起始材料和试剂可容易地替代以提供多种衍生物和/或反应条件。例如，在化合物S1-i，S2-i，和S3-i中包含X的杂环烷基环可以包含多于一个杂原子并且也可以进一步被另外的取代基取代。此外，很多由下文描述的方法制备的化合物可以根据本公开内容使用本领域技术人员公知的常规化学被进一步修饰。
在制备式I或I-I的化合物中，保护中间体的远端官能度(例如，伯胺或仲胺)可以是必要的。对于此种保护的需求将根据远端官能度的性质和制备方法的条件变化。合适的氨基-保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧基羰基(BOC)，苄氧基羰基(CBz)和9-芴基亚甲氧基羰基(Fmoc)。此种保护的需求容易由本领域技术人员确定。对于保护基团及其用途的一般描述，参见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley&Sons，纽约，1991。
在方案1-3中包含X的环表示包含NH，O或S的杂环或取代的或其氧化的变体并且R，R’，R”表示化合物上不干扰所述方案中列出的合成步骤的取代基。
本发明的化合物可以根据方案1中列出的合成方法制备。在方案1中，在乙腈溶剂(MeCN)中，在(CDI)羰基二咪唑和二氯化镁(MgCl2)的存在下，将丙二酸酯衍生物用环酸S1-i酰化，形成酮酯S1-ii。将酮酯S1-ii与脲在碱性反应条件下缩合，产生嘧啶二酮S1-iii，可以在用磷酰氯(POCl3)处理后进一步将其转化为二氯化合物S1-iv。将2-氨基吡啶与二氯嘧啶S1-iv钯交叉偶联，提供N-杂芳化的产物S1-v。在碱性条件下，用烷基胺或二烷基胺替代S1-v上其余的氯，产生化合物S1-vi。在化合物S1-vi中的X是用对酸敏感的官能团(例如，tBoc)保护的氮原子的情况下，用酸处理该化合物导致丢失保护基团，产生化合物S1-vii，其中X是-N(H)-，并且用烷基卤化物，或在还原性胺化条件下用醛和氢化物还原剂，或酰化条件(例如，R’C(＝O)Cl和许尼希碱和DMAP)，烷基化该S1-vii，可以提供式I的化合物，例如，化合物S1-viii。
方案1
本发明的化合物可以根据方案2中列出的合成方法制备。在方案2中，将酮酯S2-i与脒化合物缩合，形成羟基嘧啶化合物S2-ii，在用POCl3处理后，其转化为氯代衍生物S2-iii。氯化物S2-iii和2-氨基吡啶化合物之间的钯介导的交叉偶联反应产生交叉偶联产物S2-iv。在其中化合物S2-iv中的X是被对酸敏感的官能团(例如，tBoc)保护的氮原子的情况下，用酸(例如，浓HCl溶液)处理该化合物，导致保护基团的丢失，产生化合物S2-v，其中X是-N(H)-，并且用烷基卤化物，或在还原性胺化条件下用醛和氢化物还原剂，或酰化条件(未显示)，烷基化该S2-v化合物，可以提供式I的化合物，例如，化合物S2-vi。
方案2
本发明的化合物可以如由方案3中列出的方法制备。将4-氰基哌啶(pipidine)S3-i用四甲基哌啶锂去质子化并且用三卤代嘧啶衍生物进行替代/取代反应，形成嘧啶化合物S3-ii。化合物S3-ii和2-氨基吡啶之间钯介导的交叉偶联反应提供偶联产物S3-iii。用烷基或二烷基胺在碱性条件下处理化合物S3-iii可以导致氯原子的替代，得到三取代的嘧啶产物S3-iv。
方案3
D.药物组合物和施用
除一个以上上文提供的化合物(或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，溶剂化物，代谢物，同位素，药学上可接受的盐，或前药)之外，本发明还提供组合物和药物，所述组合物和药物包含式I或I-I的化合物(或其任意实施方案)和至少一种药学上可接受的载体，稀释剂或赋形剂。本发明的组合物可以用于抑制患者(例如，人)中DLK活性。
如本文描述的，术语“组合物，”意在包括含有指定量的指定组分的产品，以及由指定量的指定组分的组合直接或间接产生的任何产品。由“药学上可接受”其意为载体，稀释剂或赋形剂必须与制剂的其他组分相容并且对其接受体无害。
在一个实施方案中，本发明提供药物组合物(或药物)，所述药物组合物包含式I或I-I的化合物(或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，溶剂化物，代谢物，同位素，药学上可接受的盐，或前药)和药学上可接受的载体，稀释剂或赋形剂。在另一个实施方案中，本发明提供包含本发明化合物的组合物(或药物)的制备。在另一个实施方案中，本发明提供式I或I-I的化合物和包含式I或I-I的化合物的组合物向需要其的患者(例如，人患者)的施用。
以与良好医疗实践一致的方式配制、剂量给药和施用组合物。在这种情况下考虑的因素包括治疗的特定病症，治疗的特定哺乳动物，个体患者的临床状况，病症的原因，递送制剂的位点，施用方法，施用的时间安排，和执业医生已知的其它因素。将通过此种考虑管理要施用化合物的有效量，并且是如预防或治疗不希望的疾病或病症所需的抑制DLK活性所必要的最小量，所述不希望的疾病或病症如例如，神经变性(neurodegeneration)，淀粉样变性(amyloidosis)，神经原纤维缠结的形成(formation of neurofibrillarytangles)，或不希望的细胞生长。例如，此种量可以低于对正常细胞或哺乳动物整体有毒的量。
在一个实施例中，每剂量肠胃外施用的本发明化合物的治疗有效量将在约0.01-100mg/kg的范围内，备选地约例如，0.1至20mg/kg患者体重/天，其中使用的化合物的典型起始范围为0.3至15mg/kg/天。在某些实施方案中，以单次每日剂量或以分开的剂量每日二至六次或以持续释放的形式给予每日剂量。在70kg成人的情况下，总每日剂量将通常为约7mg至约1,400mg。可以调整该剂量给药方案以提供最适治疗反应。可以以1至4次/日，优选一次或两次/日的方案施用所述化合物。
可以以任何方便的施用形式，例如，片剂，粉剂，胶囊，溶液，分散液，混悬剂，糖浆，喷雾剂，栓剂，凝胶，乳状液，贴剂等施用本发明的化合物。此种组合物可以包含药物制备中的常规组分，例如，稀释剂，载体，pH调节剂，甜味剂，填充剂，和另外的活性剂。
可以以任何合适的方法施用本发明的化合物，包括口服，局部(包括含服和舌下)，直肠，***，经皮，肠胃外，皮下，腹膜内，肺内，皮内，鞘内和硬脑膜上和鼻内，以及，如果需要局部治疗，病灶内施用。肠胃外输注包括肌肉内，静脉内，动脉内，腹膜内，脑内，眼内，病灶内或皮下施用。
通常根据标准药学实践配制包含式I或I-I的化合物的组合物为药物组合物。通过将本发明的化合物和稀释剂，载体或赋形剂混合制备典型的制剂。合适的稀释剂，载体和赋形剂是本领域技术人员公知的并详细描述于，例如，Ansel，Howard C.，等人，Ansel'sPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2004；Gennaro，Alfonso R.，等人Remington：The Scienceand Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2000；和Rowe，Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago，PharmaceuticalPress，2005。所述制剂还可以包括一个以上缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂，悬浮剂，防腐剂、抗氧化剂，遮避剂(opaquing agents)，助流剂，加工助剂，着色剂，甜味剂，芳香剂，调味剂，稀释剂及其它已知的添加剂以向药物(即，本发明的化合物或其药物组合物)提供漂亮的外观或帮助制造药品(即，药物)。
合适的载体，稀释剂和赋形剂是本领域技术人员公知的并且包括材料如糖，蜡，水溶性和/或可溶胀的聚合物，亲水或疏水材料，明胶，油，溶剂，水等。使用的特定载体，稀释剂或赋形剂将依赖于应用本发明化合物的手段和目的。通常根据由本领域技术人员认为对于施用于哺乳动物安全的溶剂(GRAS)选择溶剂。通常，安全溶剂是无毒水性溶剂，比如水及其它可溶于或易混合于水的无毒溶剂。合适的水性溶剂包括水，乙醇，丙二醇，聚乙二醇(例如，PEG 400，PEG 300)等及其混合物。所述制剂还可以包括一个以上缓冲剂，稳定剂，表面活性剂，湿润剂，润滑剂，乳化剂，悬浮剂，防腐剂，抗氧化剂，遮盖剂，助流剂，加工助剂，着色剂，甜味剂，芳香剂，调味剂及其它已知的添加剂以向药物(即，本发明的化合物或其药物组合物)提供漂亮的外观或帮助制造药品(即，药物)。
可接受的稀释剂，载体，赋形剂和稳定剂在所使用的剂量和浓度对于接受者是无毒的，并且包括缓冲液比如磷酸缓冲液、柠檬酸缓冲液、及其它有机酸缓冲液；抗氧化剂，包括抗坏血酸和蛋氨酸；防腐剂(比如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六烃季铵；苯扎氯胺，苄索氯铵；苯酚，丁醇或苯甲醇；烷基对羟基苯甲酸酯类比如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间-甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白，比如血清白蛋白，明胶，或免疫球蛋白；亲水聚合物比如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸如甘氨酸，谷氨酰胺，天冬酰胺，组氨酸，精氨酸，或赖氨酸；单糖，二糖及其它糖，包括葡萄糖，甘露糖，或糊精；螯合剂比如EDTA；糖比如蔗糖，甘露醇，海藻糖或山梨醇；成盐反离子比如钠；金属复合体(例如，Zn-蛋白复合体)；和/或非离子表面活性剂比如TWEENTM，PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。还可以以胶体药物递送***(例如，脂质体，白蛋白微球，微乳剂，纳米颗粒和纳米胶囊)或粗滴乳状液(macroemulsion)将本发明的活性药物成分(例如，式I或I-I的化合物)装入微胶囊中，所述微胶囊例如分别通过凝聚技术或通过界面聚合制备，例如，羟甲基纤维素或明胶-微胶囊和聚-(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊。此种技术在Remington：The Science andPractice of Pharmacy：Remington the Science and Practice of Pharmacy(2005)第21版，Lippincott Williams&Wilkins，Philidelphia，PA.中公开。
可以制备本发明化合物(例如，式I或I-I的化合物)的持续释放制剂。持续释放制剂的合适实例包括包含式I或I-I的化合物的固体疏水聚合物的半透性基质，所述基质为成形的物品形式，例如，膜，或微胶囊。持续释放基质的实例包括聚酯，水凝胶(例如，聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)，或聚(乙烯醇))，聚交酯(美国专利号3,773,919)，L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸盐的共聚物(Sidman等人，Biopolymers 22：547，1983)，不能降解的乙烯-乙酸乙烯酯(Langer等人，J.Biomed.Mater.Res.15：167，1981)，可降解乳酸-乙醇酸共聚物比如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物和亮丙立德乙酸酯组成的可注射微球)和聚-D-(-)-3-羟基丁酸(EP 133,988A)。持续释放组合物还包括脂质体包埋的化合物，其可以通过本身已知的方法制备(Epstein等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82：3688，1985；Hwang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.77：4030，1980；美国专利4,485,045和4,544,545；和EP 102,324A)。通常，脂质体为小的(约200-800埃)单层型的，其中脂含量大于约30mol％胆固醇，该选择的比例调整用于最佳治疗。
所述制剂包括适于本文详述的施用途径的那些。可以方便地以单位剂型提供所述制剂并且可以通过制药领域公知的任意方法制备所述制剂。技术和制剂一般在Remington：The Science and Practice of Pharmacy：Remington the Science and Practice ofPharmacy(2005)第21版，Lippincott Williams&Wilkins，Philidelphia，PA中找到。此种方法包括将活性成分与构成一个以上助剂的载体关联的步骤。
通常通过均一和密切地将活性成分与液体载体，稀释剂或赋形剂或精细划分的固体载体，稀释剂或赋形剂，或它们二者关联，并随后，如果需要，成形产物，以制备所述制剂。通过将本发明的化合物和载体，稀释剂或赋形剂混合制备典型制剂。可以使用常规溶解和混合工艺制备所述制剂。例如，在一个以上上文描述的赋形剂存在下，将原料药物质(即，本发明的化合物或所述化合物的稳定形式(例如，与环糊精衍生物或其它已知复合剂的复合体)溶解于合适的溶剂中。将本发明的化合物典型地配制为药物剂型以提供容易控制的药物剂量并从而使患者能够符合处方的方案。
在一个实例中，可以通过在环境温度，在合适的pH，并且以所需纯度与生理学上可接受的载体(即，以用于盖伦施用形式的剂量和浓度对接受者无毒的载体)混合配制式I或I-I的化合物。制剂的pH主要依赖于化合物的特定用途和浓度，但优选范围在约3至约8的任一点。在一个实例中，将式I或I-I的化合物配制于pH 5的醋酸盐缓冲液中。在另一个实施方案中，式I或I-I的化合物为无菌的。可以将化合物储存为例如固体或无定形组合物，冻干制剂或水溶液。
可以将适于口服施用的本发明化合物(例如，式I或I-I的化合物)的制剂制备为离散单元比如丸剂，胶囊，扁胶囊剂或片剂，其各自包含预定量的本发明的化合物。
可以通过在合适的机器中压制自由流动形式的活性成分，比如粉末或颗粒制备压制的片剂，其中任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性或分散剂混合。可以通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂湿润的粉末状活性成分混合物用模具成形制备模制的片剂。可以任选地将片剂包衣或刻痕和任选地配制以提供活性成分从中缓慢或控制释放。
可以制备片剂(tablet)，药片(troches)，锭剂，水或油悬浮液，可分散粉剂或颗粒剂，乳剂，硬或软胶囊，例如，明胶胶囊，糖浆或酏剂用于口服使用。可以根据制造药物组合物领域已知的任何方法制备意在口服使用的本发明化合物(例如，式I或I-I的化合物)的制剂并且此种组合物可以包含包括甜味剂，调味剂，着色剂和防腐剂的一个以上试剂，以提供合意的制剂。可接受包含与适于制造片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分的片剂。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，比如碳酸钙或碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，比如玉米淀粉，或海藻酸；粘合剂，比如淀粉，明胶或***胶；和润滑剂，比如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的或可以通过已知技术(包括微囊化)包衣以延迟崩解和胃肠道中的吸收并且从而提供更长时期的持续作用。例如，可以使用延时材料比如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯自身或与蜡一起。
合适的口服施用形式的实例是包含与约90-30mg无水乳糖，约5-40mg交联羧甲纤维素钠，约5-30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30，和约1-10mg硬脂酸镁混合的约1mg，5mg，10mg，25mg，30mg，50mg，80mg，100mg，150mg，250mg，300mg和500mg本发明化合物的片剂。首先将粉末成分混合在一起并且随后与PVP溶液混合。可以将产生的组合物干燥，制粒，与硬脂酸镁混合并使用常规设备压制为片剂形式。可以通过将例如5-400mg的本发明化合物溶解于合适的缓冲液，例如磷酸缓冲液，如果需要，加入张力剂(tonicifier)，例如盐如氯化钠，制备气溶胶制剂的实例。可以例如，使用0.2微米滤器将溶液过滤，以去除杂质和污染物。
对于治疗眼或其它外部组织，例如，嘴和皮肤，优选将所述制剂应用为局部软膏或乳霜，所述软膏或乳霜包含例如，0.075至20％w/w量的活性成分。当配制于软膏中时，可以将活性成分与与石蜡或水混溶的软膏基质之一一起使用。备选地，可以将活性成分配制于具有水包油乳霜基质的乳霜中。
如果需要，乳霜基质的水相可以包括多元醇，即，具有两个以上羟基基团的醇，比如丙二醇，丁烷1，3-二醇，甘露醇，山梨醇，甘油和聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部制剂可以适宜地包括增强活性成分通过皮肤或其它受影响区域的吸收或穿透的化合物。此种皮肤穿透增强剂的实例包括二甲亚砜和相关类似物。
本发明乳状液的油相可以由已知的组分以已知的方式构成。尽管所述相可以仅包含乳化剂，其适宜地包括至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油二者的混合物。优选地，包括与用作稳定剂的亲脂乳化剂一起的亲水乳化剂。还优选既包括油也包括脂肪。总之，具有或没有稳定剂的乳化剂构成所谓的乳化蜡，并且所述蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，所述乳化软膏基质形成乳霜制剂的油分散相。适于用于本发明制剂的乳化剂和乳液稳定剂包括60，80，十八醇十六醇混合物，苯甲醇，肉豆寇醇，甘油单硬脂酸酯和月桂基硫酸钠。
本发明化合物(例如，式I或I-I的化合物)的水悬浮液包含与适于制造水悬浮液的赋形剂混合的活性材料。此种赋形剂包括悬浮剂，比如羧基甲基纤维素钠，交联羧甲基纤维素，聚维酮，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄蓍胶和***胶，和分散或湿润剂如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)，烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)，环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如，十七乙烯氧基鲸蜡醇)，环氧乙烷与源自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。所述水悬浮液还可以包含一个以上防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯，一个以上着色剂，一个以上调味剂和一个以上甜味剂，比如蔗糖或糖精。
本发明化合物(例如，式I或I-I的化合物)的制剂可以是无菌可注射制剂的形式，比如无菌可注射水质或油质混悬剂。可以使用上文提到的那些合适的分散或湿润剂和悬浮剂根据已知工艺制备该混悬剂。所述无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬剂(比如1，3-丁二醇中的溶液)或制备为冻干粉末。可以使用的可接受的载体和溶剂是水，林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，常规可以使用无菌不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为了此目的，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，在可注射物的制备中可以类似地使用脂肪酸如油酸。
可以与载体物质组合以产生单个剂型的活性成分量将根据治疗的宿主和施用的特定模式而不同。例如，意在用于口服施用于人的限时释放制剂可以包含与可以从总组合物的约5至约95％(重量：重量)变化的合适和方便量的载体物质混合的约1至1000mg的活性物质。可以制备所述药物组合物以容易提供用于施用的可测量的量。例如，意在用于静脉内输注的水溶液可以包含约3至500μg的活性成分/微升溶液从而可以出现以约30mL/hr的速率输注合适的体积。
适于肠胃外施用的制剂包括水性和非水性无菌注射液，其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预定的接受者的血液等渗的溶质；和水性和非水性无菌悬浮液，其可以包括悬浮剂和增稠剂。
适于局部施用于眼的制剂还包括滴眼剂，其中在合适的载体，尤其在活性成分的水质溶剂中溶解或悬浮所述活性成分。优选所述活性成分以约0.5至20％w/w，例如约0.5至10％w/w，例如约1.5％w/w的浓度存在于此种制剂中。
适于局部施用于口的制剂包括锭剂，其包括在调味基质，通常为蔗糖和***胶或黄蓍胶中的活性成分；软锭剂，其包含在惰性基质如明胶和甘油，或蔗糖和***胶中的活性成分；和漱口剂，其包含在合适液体载体中的活性成分。
直肠施用的制剂可以以具有合适基质(包括例如可可油或水杨酸酯)的栓剂存在。
适于肺内或鼻施用的制剂具有例如0.1至500微米的范围内(包括以增量微米比如0.5，1，30微米，35微米等的范围在0.1和500微米之间的粒径)的粒径，其通过由鼻道快速吸入或通过由口吸入施用从而到达肺囊泡。合适的制剂包括活性成分的水性或油性溶液。可以根据常规方法制备适于气溶胶或干粉施用的制剂并可以与其他治疗剂比如如下文描述的此前用于治疗病症的化合物一起递送。
可以以单位剂量或多剂量容器，例如密封的安瓿瓶和小瓶包装所述制剂，并可以在冷冻干燥(冻干)条件储存，使用前仅需要立即加入用于注射的无菌液体载体，例如水。从之前描述的类型的无菌粉剂，颗粒剂和片剂制备临时注射液和悬浮液。优选的单位剂量制剂为包含如本文中上文陈述的每日剂量或单位每日亚剂量的活性成分的那些，或其合适部分。
当结合靶点位于脑中时，本发明的某些实施方案提供式I或I-I的化合物(或其实施方案)以穿过血脑屏障。某些神经变性疾病与血脑屏障的渗透性的增加相关，从而式I或I-I的化合物(或其实施方案)可以容易地引入脑。当血脑屏障仍然完整时，对于跨过它的转运分子存在一些本领域已知的途径，包括但不限于物理方法，基于脂的方法，和基于受体和通道的方法。
跨血脑屏障转运式I或I-I的化合物(或其实施方案)的物理方法包括，但不限于，整体绕过血脑屏障，或通过在血脑屏障上建立开口。
绕过方法包括，但不限于，直接注射于脑(参见，例如，Papanastassiou等人，GeneTherapy 9：398-406，2002)，间质输注/对流增强的递送(参见，例如，Bobo等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91：2076-2080，1994)，和在脑中移植递送装置(参见，例如，Gill等人，Nature Med.9：589-595，2003；和Gliadel WafersTM，Guildford.Pharmaceutical)。在屏障中建立开口的方法包括，但不限于，超声(参见，例如，美国专利公开号2002/0038086)，渗透压(例如，通过施用高渗甘露醇(Neuwelt，E.A.，Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation，第1和2卷，PlenumPress，N.Y.，1989))，和通过例如，缓激肽或透化剂A-7(参见，例如，美国专利号5,112,596，5,268,164，5,506,206和5,686,416)透化。
跨血脑屏障转运式I或I-I的化合物(或其实施方案)的基于脂的方法包括，但不限于，将式I或I-I的化合物(或其实施方案)包裹于脂质体中，所述脂质体与结合血脑屏障的血管内皮上的受体的抗体结合片段偶联(参见，例如，美国专利申请公开号2002/0025313)，和以低密度脂蛋白颗粒(参见，例如，美国专利申请公开号2004/0204354)或载脂蛋白E(参见，例如，美国专利申请公开号2004/0131692)包被式I或I-I的化合物(或其实施方案)。
跨血脑屏障转运式I或I-I的化合物(或其实施方案)的基于受体和通道的方法包括，但不限于，使用糖皮质激素阻断剂以增加血脑屏障的渗透性(参见，例如，美国专利申请公开号2002/0065259，2003/0162695和2005/0124533)；激活钾通道(参见，例如，美国专利申请公开号2005/0089473)，抑制ABC药物转运体(参见，例如，美国专利申请公开号2003/0073713)；用转铁蛋白包被式I或I-I的化合物(或其实施方案)和调节一个以上转铁蛋白受体的活性(参见，例如，美国专利申请公开号2003/0129186)和将抗体阳离子化(参见，例如，美国专利号5,004,697)。
对于脑内使用，在某些实施方案中，可以通过输注于CNS的储液室连续施用所述化合物，而推注注射可以是可接受的。可以将抑制剂施用于脑室或否则引入CNS或脊髓液。可以通过使用留置导管和连续施用手段比如泵进行施用，或可以将其通过移植，例如，脑内移植持续释放载体而施用。更具体地说，可以通过长期植入套管或在渗透性微泵的帮助下长期输注来注射抑制剂。可使用皮下泵以通过小管递送蛋白至脑室。可以通过皮肤再注满高度精密的泵并且可以在无外科干预下设置其递送速率。包括皮下泵装置或通过完全移植的药物递送***连续脑室内输注的合适的施用方案和递送***的实例是如由Harbaugh，J.Neural Transm，Suppl.24：271，1987；和DeYebenes等人，Mov.Disord.2：143，1987描述的用于向阿尔茨海默病患者和帕金森病的动物模型施用多巴胺，多巴胺激动剂，和胆碱能激动剂的那些。
以与良好医学实践一致的方式配制、剂量给药和施用用于本发明的式I或I-I的化合物(或其实施方案)。在这种情况下考虑的因素包括要治疗的特定病症，要治疗的特定哺乳动物，个体患者的临床病状，病症的原因，药剂递送位点，施用方法，施用时间安排，和执业医师已知的其它因素。式I或I-I的化合物(或其实施方案)不需要，但任选地与一个以上目前用于预防或治疗考虑中的病症的制剂一起配制。此种其它制剂的有效量依赖于存在于制剂中的本发明化合物的量，病症或治疗的类型，和上文讨论的其它因素。
通常以相同剂量和以如本文描述的施用途径，或本文描述的剂量的约1至99％，或以任何剂量和通过经验上/临床上确定为合适的任何途径使用这些。
为了预防或治疗疾病，式I或I-I的化合物(或其实施方案)(当单独使用或与其它制剂联合时)的合适剂量将依赖于要治疗的疾病类型，化合物的性质，疾病的严重度和进程，是否施用化合物用于预防或治疗目的，之前的治疗，患者的临床史和对化合物的反应，和主治医师的判断。所述化合物适于单次或经连续治疗施用于患者。依赖于疾病的类型和严重度，约1μg/kg至15mg/kg(例如，0.1mg/kg-10mg/kg)的化合物可以是对于向患者施用的起始候选剂量，而不论例如通过一个以上分开施用，或通过连续输注。依赖于上文提到的因素，一个典型的每日剂量范围可以从约1μgkg至100mg/kg或更多。对于经多日或更长重复施用，依赖于病症，通常治疗会持续直到想要的疾病症状抑制出现。式I或I-I的化合物(或其实施方案)的一个典型剂量将在约0.05mg/kg至约10mg/kg的范围内。因此，可以将约0.5mg/kg，2.0mg/kg，4.0mg/kg或10mg/kg的一个以上剂量(或其任意组合)施用于患者。可以间歇性施用此剂量，例如，每周或每三周(例如，从而患者接受约二至约二十，或，例如，约六个剂量的抗体)。可以施用起始更高加载剂量，接着一个以上更低剂量。典型剂量给药方案包括施用约4mg/kg的起始加载剂量，接着约2mg kg的化合物的每周维持剂量。然而，可以使用其它剂量给药方案。通过常规技术和测定容易监控此治疗过程。
依赖于上文提到的因素，其它的典型每日剂量可以在从例如，约1g/kg至高达100mg/kg或更多的范围内(例如，约1μg kg至1mg/kg，约1μg/kg至约5mg/kg，约1mg kg至10mg/kg，约5mg/kg至约200mg/kg，约50mg/kg至约150mg/mg，约100mg/kg至约500mg/kg，约100mg/kg至约400mg/kg，和约200mg/kg至约400mg/kg)。典型地，临床医师将施用化合物直到剂量到达导致治疗的疾病或病症的一个以上症状的改善或最优地消除的剂量。通过常规测定容易监控此治疗过程。本文提供的一个以上药剂可以一起施用或在不同时间施用(例如，在施用第二制剂之前施用一个制剂)。可以使用不同技术向受试者施用一个以上药剂(例如，一种药剂可以口服施用，而第二药剂通过肌肉内注射或鼻内施用)。可以施用一个以上药剂从而所述一个以上药剂在受试者中同时具有药理学效果。备选地，可以施用一个以上药剂，使得在施用一个以上其次施用的药剂(例如，1，2，3或4种其次施用的药剂)之前，首先施用的药剂的药理学活性失效。
E.适应征和治疗方法
在另一个方面，本发明提供通过将存在于活体外或体内环境中的DLK与式I或I-I的化合物(或其实施方案)接触，在活体外(例如，神经移植的神经移植物)或体内环境中(例如，患者中)抑制双亮氨酸拉链激酶(DLK)的方法。在这些本发明的方法中，以式I或I-I的化合物(或其实施方案)抑制DLK信号转导或表达，导致下游JNK磷酸化的减少(例如，JNK2和/或JNK3磷酸化减少)，JNK活性的减少(例如，JNK2和/或JNK3活性减少)，和/或JNK表达的减少(例如，JNK2和/或JNK3表达减少)。因此，根据本发明的方法施用一个以上式I或I-I的化合物(或其实施方案)可以导致DLK信号级联下游的激酶靶点活性的减少，例如，(i)JNK磷酸化，JNK活性，和/或JNK表达的减少，(ii)cJun磷酸化，cJun活性，和/或cJun表达的减少，和/或(iii)p38磷酸化，p38活性，和/或p38表达的减少。
本发明的化合物可以用于抑制神经元或轴突变性的方法。因此，所述抑制剂可用于治疗，例如，(i)神经***病症(例如，神经变性疾病)，(ii)继发于对神经***外部具有主要影响的疾病，病状，或治疗的神经***病症，(iii)物理的，机械的，或化学的创伤引起的神经***损伤，(iv)疼痛，(v)视觉相关神经变性，(vi)记忆丧失，和(vii)精神病症。一些这些疾病，病症，和损伤的非限制性实例在下文提供。
根据本发明可以预防或治疗的神经变性疾病和病症的实例包括肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)(ALS)，三叉神经痛(trigeminal neuralgia)，舌咽神经痛(glossopharyngeal neuralgia)，贝尔麻痹(Bell′s Palsy)，重症肌无力(myastheniagravis)，肌肉萎缩症(muscular dystrophy)，进行性肌萎缩症(progressive muscularatrophy)，原发性侧索硬化(primary lateral sclerosis)(PLS)，假性延髓麻痹(pseudobulbar palsy)，进行性延髓麻痹(progressive bulbar palsy)，脊髓性肌萎缩(spinal muscular atrophy)，进行性延髓麻痹(progressive bulbar palsy)，遗传性肌萎缩(inherited muscular atrophy)，无脊椎动物盘综合征(invertebrate disksyndromes)(例如，突出的，破裂的，和脱出的盘综合征)，颈椎病(cervical spondylosis)，丛紊乱(plexus disorders)，胸廓出口破坏综合征(thoracic outlet destructionsyndromes)，周围神经病变(peripheral neuropathies)，卟啉症(prophyria)，轻度认知障碍(mild cognitive impairment)，阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)，亨廷顿病(Huntington’s disease)，帕金森病(Parkinson’s disease)，帕金森叠加综合症(Parkinson′s-plus disease)(例如，多***萎缩(multiple system atrophy)，进行性核上麻痹(progressive supranuclear palsy)和皮质基底节变性(corticobasaldegeneration))，路易体痴呆(dementia with Lewy bodies)，额颞叶痴呆(frontotemporal dementia)，脱髓鞘病(demyelinating diseases)(例如，古兰-巴雷综合征(Guillain-Barre syndrome)和多发性硬化(multiple sclerosis))，进行性神经性腓骨肌萎缩(Charcot-Marie-Tooth disease)(CMT；也称为遗传性运动与感觉神经病(Hereditary Motor and Sensory Neuropathy)(HMSN)，遗传性感觉运动神经病(Hereditary Sensorimotor Neuropathy)(HSMN)和腓侧肌萎缩(Peroneal MuscularAtrophy))，朊粒病(prion disease)(例如，克罗依茨费尔特-雅各布病(Creutzfeldt-Jakob disease)，格-施-沙综合征(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome)(GSS)，致死性家族失眠症(fatal familial insomnia)(FFI)和牛海绵状脑病(bovinespongiform encephalopathy)(BSE，通常称为疯牛病))，皮克病(Pick′s disease)，癫痫(epilepsy)和AIDS痴呆综合征(AIDS demential complex)(也称为HIV痴呆(HIVdementia)，HIV脑病(HIV encephalopathy)，和HIV相关痴呆(HlV-associateddementia))。
本发明的方法还可以用于预防和治疗视觉相关神经变性和相关疾病和病症，比如青光眼(glaucoma)，角膜网络状营养不良(lattice dystrophy)，视网膜色素变性(retinitis pigmentosa)，年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration)(AMD)，湿性或干性AMD相关光感受器变性(photoreceptor degeneration associatedwith wet or dry AMD)，其它视网膜变性(retinal degeneration)，视神经玻璃疣(opticnerve drusen)，视神经病变(optic neuropathy)，和视神经炎(optic neuritis)。可以根据本发明预防和治疗的不同类型青光眼(glaucoma)的非限制性实例包括原发性青光眼(primary glaucoma)(也称为原发性开角型青光眼(primary open-angle glaucoma)，慢性开角型青光眼(chronic open-angle glaucoma)，慢性单纯性青光眼(chronic simpleglaucoma)和单纯性青光眼(glaucoma simplex))，低眼压性青光眼(low-tensionglaucoma)，原发性闭角型青光眼(primary angle-closure glaucoma)(也称为原发性闭角型青光眼(primary closed-angle glaucoma)，狭角性青光眼(narrow-angle glaucoma)，孔阻滞性青光眼(pupil-block glaucoma)，和急性充血性青光眼(acute congestiveglaucoma))，急性闭角型青光眼(acute angle-closure glaucoma)，慢性闭角型青光眼(chronic angle-closure glaucoma)，间歇性闭角型青光眼(intermittent angle-closure glaucoma)，慢性闭角型开角青光眼(chronic open-angle closure glaucoma)，色素性青光眼(pigmentary glaucoma)，剥脱性青光眼(exfoliation glaucoma)(也称为假性剥脱性青光眼(pseudoexfoliative glaucoma)或囊模性青光眼(glaucomacapsulare))，发育性青光眼(developmental glaucoma)(例如，原发性先天性青光眼(primary congenital glaucoma)和婴幼儿型青光眼(infantile glaucoma))，继发性青光眼(secondary glaucoma)(例如，炎性青光眼(inflammatory glaucoma)(例如，葡萄膜炎和Fuchs异色性虹膜睫状体炎(uveitis and Fuchs heterochromic iridocyclitis))，晶状体溶解性青光眼(phacogenic glaucoma)(例如，带有成熟白内障的闭角青光眼(angle-closure glaucoma with mature cataract)，继发于晶状体囊破裂的晶状体过敏性青光眼(phacoanaphylactic glaucoma secondary to rupture of lens capsule)，由于晶状体毒性网堵塞和晶状体不全脱位导致的晶状体溶解性青光眼(phacolytic glaucoma due tophacotoxic meshwork blockage，and subluxation of lens))，继发于眼内出血的青光眼(glaucoma secondary to intraocular hemorrhage)(例如，眼前房出血和溶血性青光眼(hyphema and hemolytic glaucoma)，也称为红细胞破碎青光眼(erythroclasticglaucoma))，外伤性青光眼(traumatic glaucoma)(例如，房角退缩性青光眼(anglerecession glaucoma)，前房角上外伤性退缩(traumatic recession on anteriorchamber angle)，术后青光眼(postsurgical glaucoma)，无晶状体性瞳孔阻滞(aphakicpupillary block)和睫状环阻塞性青光眼(ciliary block glaucoma))，新生血管性青光眼(neovascular glaucoma)，药物诱导的青光眼(drug-induced glaucoma)(例如，皮质类固醇诱导的青光眼(corticosteroid induced glaucoma)和α-胰凝乳蛋白酶青光眼(α-chymotrypsin glaucoma))，毒性青光眼(toxic glaucoma)和与眼内肿瘤相关的青光眼，视网膜脱落(retinal detachments)，眼的严重化学烧伤，和虹膜萎缩(iris atrophy)。
可以根据本发明的方法治疗的疼痛类型的实例包括与以下病症相关的那些：慢性疼痛，纤维肌痛(fibromyalgia)，脊柱痛(spinal pain)，腕管综合征(carpel tunnelsyndrome)，源自癌症、关节炎(arthritis)的疼痛，坐骨神经痛(sciatica)，头痛(headaches)，源自外科手术的疼痛，肌肉痉挛，背痛(back pain)，内脏痛(visceralpain)，来自受伤的疼痛，牙痛，神经痛(neuralgia)，比如源自神经的或神经性疼痛，神经感染或损伤，带状疱疹(shingles)，椎间盘脱出(herniated disc)，韧带撕裂(tornligament)和糖尿病(diabetes)。
对神经***外具有主要影响的某些疾病和病症可以导致神经***损伤，其可以根据本发明的方法治疗。此病症的实例包括由例如，糖尿病、癌症、AIDS、肝炎、肾功能障碍，科罗拉多蜱热(Colorado tick fever)，白喉(diphtheria)，HIV感染，麻风(leprosy)，莱姆病(lyme disease)，结节性多动脉炎(polyarteritis nodosa)，类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis)，肉样瘤病(sarcoidosis)，干燥综合征(Sjogren syndrome)，梅毒(syphilis)，***性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus)，和淀粉样变性(amyloidosis)引起的外周神经病(peripheral neuropathy)和神经痛(neuralgia)。
此外，本发明的方法可以用于治疗神经损伤，比如外周神经病变，所述外周神经病变由暴露于毒性化合物(包括重金属(例如，铅，砷和汞)和工业溶剂，以及药物(包括化疗剂(例如，长春新碱(vincristine)和顺铂(cisplatin))，氨苯砜(dapsone))，HIV药物(例如，齐多夫定(Zidovudine)，地达诺新(Didanosine)，司他夫定(Stavudine)，扎西他宾(Zalcitabine)，利托那韦(Ritonavir)，和安普那韦(Amprenavir))，降胆固醇药物(例如，洛伐他丁(Lovastatin)，吲达帕胺(Indapamid)，和吉非洛齐(Gemfibrozil))，心脏或血压药物(例如，胺碘达隆(Amiodarone)，肼屈嗪(Hydralazine)，哌克昔林(Perhexiline))，和甲硝唑(Metronidazole)而引起。
本发明的方法还可以用于治疗由物理，机械，或化学创伤引起的神经***损伤。因此，所述方法可以用于治疗由物理损伤(与例如，烧伤，创伤，外科手术，和事故相关)，缺血(ischemia)，长期暴露于低温(例如，霜害)引起的外周神经损伤，以及由于例如，卒中(stroke)或颅内出血(intracranial hemorrhage)(比如脑出血(cerebral hemorrhage))导致的中枢神经***损伤。
进一步，本发明的方法可以用于预防或治疗记忆丧失如，例如，年龄相关的记忆丧失。可以通过丧失影响和因此根据本发明治疗的记忆类型，包括事件记忆，语义记忆，短时记忆，和长时记忆。可以根据本发明治疗的与记忆丧失相关的疾病和病症的实例，包括轻度认知障碍(mild cognitive impairment)，阿尔茨海默病，帕金森病，亨廷顿病，化疗，应激，卒中(stroke)和创伤性脑损伤(例如，脑震荡(concussion))。
本发明的方法还可以用于治疗精神病，包括例如，精神***症(schizophrenia)，妄想性精神障碍(delusional disorder)，情感***性精神障碍(schizoaffectivedisorder)，精神***症样(schizopheniform)，分享性精神障碍(shared psychoticdisorder)，精神错乱(psychosis)，偏执型人格障碍(paranoid personality disorder)，***样人格障碍(schizoid personality disorder)，边缘型人格障碍(borderlinepersonality disorder)，***人格障碍(anti-social personality disorder)，自恋型人格障碍(narcissistic personality disorder)，强迫性神经失调(obsessive-compulsive disorder)，妄想(delirium)，痴呆(dementia)，心境障碍(mood disorders)，双相障碍(bipolar disorder)，抑郁(depression)，应激障碍(stress disorder)，惊恐性障碍(panic disorder)，广场恐怖症(agoraphobia)，社交恐怖症(social phobia)，创伤后的精神失调(post-traumatic stress disorder)，焦虑性障碍(anxiety disorder)，和冲动控制障碍(impulse control disorders)(例如，偷盗癖(kleptomania)，病理性赌博(pathological gambling)，纵火狂(pyromania)，和拔毛发癖(trichotillomania))。
除上文描述的体内方法之外，本发明的方法可以用于离体处理神经，其在神经嫁接(nerve grafts)或神经移植(nerve transplants)的情况下可以是有帮助的。因此，本文描述的抑制剂可以用作用于活体外培养神经细胞的培养基的组分。
因此，在另一个方面，本发明提供抑制或预防中枢神经***(CNS)神经元或其部分变性的方法，所述方法包括向CNS神经元施用式I-I，I的化合物或其实施方案。
在抑制或预防中枢神经***神经元或其部分变性的方法的一个实施方案中，所述施用于CNS神经元在活体外进行。
在抑制或预防中枢神经***神经元或其部分变性的方法的另一个实施方案中，所述方法进一步包括在施用所述制剂后将CNS神经元嫁接(grafting)或移植(implanting)入人患者。
在抑制或预防中枢神经***神经元或其部分变性的方法的另一个实施方案中，所述CNS神经元存在于人患者中。
在抑制或预防中枢神经***神经元或其部分变性的方法的另一个实施方案中，所述施用于CNS神经元包括施用在药学上可接受的载体，稀释剂或赋形剂中的所述式I-I，I的化合物或其实施方案。
在抑制或预防中枢神经***神经元或其部分变性的方法的另一个实施方案中，所述施用于CNS神经元通过选自由以下组成的组的给药途径进行：肠胃外，皮下，静脉内，腹膜内，脑内，病灶内，肌肉内，眼内，动脉内间质输注和移植的递送装置。
在抑制或预防中枢神经***神经元或其部分变性的方法的另一个实施方案中，所述方法进一步包括施用一个以上另外的药剂。
在抑制或预防中枢神经***神经元或其部分变性的方法的另一个实施方案中，施用式I-I，I的化合物或其实施方案导致JNK磷酸化、JNK活性和/或JNK表达的减少。
在抑制或预防中枢神经***神经元或其部分变性的方法的另一个实施方案中，施用式I-I，I的化合物或其实施方案导致cJun磷酸化、cJun活性和/或cJun表达的减少。
在抑制或预防中枢神经***神经元或其部分变性的方法的另一个实施方案中，施用式I-I，I的化合物或其实施方案导致p38磷酸化、p38活性和/或p38表达的减少。
在另一个实施方案中，提供一种抑制或预防患有或有风险发展神经变性疾病或病症的患者中的中枢神经***(CNS)神经元变性的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的式I-I，I的化合物或其实施方案，或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，提供一种减少或预防患有神经变性疾病或病症的患者中的一种以上神经变性疾病或病症症状的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的式I-I，I的化合物或其实施方案，或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，提供一种减少患有神经变性疾病或病症的患者中的神经变性疾病或病症进展的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的式I-I，I的化合物或其实施方案，或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，所述神经变性疾病或病症选自由以下组成的组：阿尔茨海默氏病，亨廷顿病，帕金森病，帕金森叠加综合症，肌萎缩侧索硬化(ALS)，缺血，卒中，颅内出血，脑出血，三叉神经痛，舌咽神经痛，贝尔麻痹，重症肌无力，肌肉萎缩症，进行性肌萎缩症，原发性侧索硬化(PLS)，假性延髓麻痹，进行性延髓麻痹，脊髓性肌萎缩，遗传性肌萎缩，无脊椎动物盘综合征，颈椎病，丛紊乱，胸廓出口破坏综合征，周围神经病变，卟啉症，多***萎缩，进行性核上麻痹，皮质基底节变性，路易体痴呆，额颞叶痴呆，脱髓鞘病，古兰-巴雷综合征，多发性硬化，进行性神经性腓骨肌萎缩症，朊粒病，克罗伊茨费尔特-雅各布病，格-施-沙综合征(GSS)，致死性家族失眠症(FFI)，牛海绵状脑病，皮克氏病，癫痫，AIDS痴呆综合征，由暴露于选自由重金属，工业溶剂，药物和化疗剂组成的组的毒性化合物引起的神经损伤；由物理的，机械的或化学的创伤引起的神经***损伤，青光眼，角膜网络状营养不良，视网膜色素变性，年龄相关性黄斑变性(AMD)，湿性或干性AMD相关光感受器变性，其它视网膜变性，视神经玻璃疣，视神经病变和视神经炎。
在另一个实施方案中，式I-I的化合物与一种以上另外的药剂组合施用。
所述抑制剂可以任选地与已知用于治疗相关疾病或病症的其它制剂组合或合作施用。因此，在ALS的治疗中，例如，抑制剂可以与利鲁唑(Riluzole)(Rilutek)，二甲胺四环素，***1(IGF-1)，和/或甲基钴胺素联合施用。在另一实例中，在帕金森病的治疗中，抑制剂可以与左旋多巴，多巴胺激动剂(例如，溴隐亭，培高利特(pergolide)，普拉克索(pramipexole)，罗平尼咯(ropinirole)，卡麦角林(cabergoline)，阿朴***(apomorphine)，和麦角乙脲(lisuride))，多巴脱羧酶抑制剂(例如，左旋多巴(levodopa)，苄丝肼(benserazide)，和卡比多巴(carbidopa))，和/或MAO-B抑制剂(例如，司来吉兰(selegiline)和雷沙吉兰(rasagiline))一起施用。在一个进一步的实例中，在阿尔茨海默病的治疗中，抑制剂可以与乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如，多奈哌齐(donepezil)，加兰他敏(galantamine)，和利伐斯的明(rivastigmine))和/或NMDA受体拮抗剂(例如，美金刚(memantine))一起施用。组合治疗可以包括通过如由本领域技术人员确定为合适的，相同或不同途径同时或顺序施用。本发明还包括包含如本文描述的组合的药物组合物和试剂盒。
除上文提到的组合之外，包括本发明中的其它组合为不同神经元区域变性的抑制剂的组合。因此，本发明包括(i)抑制神经元细胞体变性和(ii)抑制轴突变性的制剂的组合。例如，发现GSK和转录的抑制剂预防神经元细胞体的变性，而EGFR和p38MAPK的抑制剂预防轴突变性。因此，本发明包括GSK和EGFR(和/或p38MAPK)的抑制剂组合，转录抑制剂和EGF(和/或p38MAPK)的组合，和进一步的双亮氨酸拉链支撑激酶(dual leucine zipper-bearing kinase)(DLK)，糖原合成酶激酶3β(GSK3)，p38 MAPK，EGFF，磷酸肌醇3-激酶(PI3K)，周期蛋白依赖激酶5(cdk5)，腺苷酸环化酶，c-Jun N-末端激酶(JNK)，BCL2-相关X蛋白(Bax)，离子通道(In channel)，钙/钙调蛋白-依赖性蛋白激酶激酶(CaMKK)，G-蛋白，G-蛋白偶联受体，转录因子4(TCF4)和β-联蛋白的抑制剂的组合。用于这些组合的抑制剂可以是如描述于WO 2011/050192的这些靶的文中描述的任一个或其它抑制剂，所述WO 2011/050192通过参考并入本文。
联合治疗可以提供“协同作用”和显示“协同性”，即，当活性成分一起使用时获得的效果好于由分别使用化合物导致的效果的总和。当活性成分：(1)以组合的，单位剂量制剂同时共同配制和施用或递送；(2)作为分开的制剂交替或平行递送；或(3)通过一些其它方案时，可以获得协同效果。当以交替治疗的方式递送时，当例如，通过以分开的注射器、分开的丸剂或胶囊、或以分开的输注的不同注射顺序施用或递送所述化合物时，可以获得协同效果。通常，在交替治疗过程中，顺序(即，连续)施用各个活性成分的有效剂量，然而在组合治疗中，一起施用有效剂量的两种以上活性成分。
F.实施例
通过参考以下实施例将更充分地理解本发明。然而，它们不能被认为限制本发明的范围。这些实施例不意在限制本发明的范围，而是向熟练技术人员提供制备和使用本发明的化合物，组合物，和方法的指导。尽管描述的是本发明的特定实施方案，熟练技术人员将理解在不偏离本发明的精神和范围的情况下可以进行各种改变和改进。
可以容易改变描述的实施例中的化学反应以制备很多其它本发明的化合物，并且用于制备本发明化合物的备选方法被认为在本发明的范围内。例如，可以通过对于本领域技术人员显而易见的改进，例如，通过合适地保护干扰基团，通过使用本领域已知的除描述的那些之外的其它合适试剂，和/或通过对反应条件进行常规改进，成功地进行未例举的根据本发明的化合物的合成。备选地，本文公开的或本领域已知的其它反应将被认为对于制备其它本发明的化合物具有适用性。因此，提供以下实施例以说明但不限制本发明。
在以下描述的实施例中，除非另有说明，所有温度以摄氏度表示。可市购的试剂从供应商比如Aldrich Chemical Company，Lancaster，TCI或Maybridge购买，并且除非另有说明，则在未进一步纯化的情况下使用。下文阐述的反应通常在氮或氩正压下或以干燥管(除非另有说明)在无水溶剂中进行，并且反应烧瓶典型地安装以橡胶隔片(rubber septa)用于通过注射器引入底物和试剂。玻璃器皿为烘箱干燥和/或加热干燥的。柱层析在具有硅胶柱的Biotage System(制造商：Dyax Corporation)上进行或在硅石SEP筒(Waters)上进行；或备选地使用具有硅胶柱的ISCO层析***(制造商：Teledyne ISCO)进行柱层析。在400MHz下操作的Varian仪器上记录1H NMR谱。使用四甲基硅烷(TMS)作为参考标准(0ppm)，在氘化的CDCl3，d6-DMSO，CH3OD或d6-丙酮溶液中获得1H NMR谱(以ppm报告)。当报告峰的多重性时，使用以下缩写：s(单峰)，d(双峰)，t(三峰)，q(四峰)，m(多重峰)，br(宽范围)，dd(双双峰)，dt(双三峰)。耦合常数，当给出时，以Hertz(Hz)报告。
如果可能，通过LC/MS监测反应混合物中形成的产物。在偶联有6140四极质谱仪的Agilent 1200 Series LC上，使用Supelco Ascentis Express C18柱，以5％-95％乙腈/水的线性梯度(在各个流动相中具有0.1％三氟乙酸)(在1.4分钟内)并在95％保持0.3分钟，或在PE Sciex API 150 EX上，使用Phenomenex DNYC单个C18柱，以5％-95％乙腈/水的线性梯度(在各个流动相中具有0.1％三氟乙酸)(在5分钟内)并在95％保持1分钟，进行高压液相层析-质谱(LCMS)实验以确定保留时间(RT)和相关质量离子。
用于描述试剂，反应条件，或使用的设备的所有缩写与每年由Journal ofOrganic Chemistry(美国化学学会杂志)发表的″标准缩写和首字母缩略词(List ofstandard abbreviations and acronyms)″中阐述的定义一致。使用结构命名特征ChemBioDraw Version 11.0或来自Accelrys’Pipeline Pilot IUPAC化合物命名程序获得本发明的各个化合物的化学名称。
实施例1
3-(2，6-二氯嘧啶-4-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备：
步骤1-3-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成：
向吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁酯(120g，0.55mols)在无水乙腈(1200mL)中的溶液中，在环境温度分小部分加入羰基二咪唑(110g，0.67mols)。将得到的混合物搅拌1h。向得到的剧烈搅拌的溶液加入单乙基丙二酸钾(95g，0.55mols)和氯化镁(54g，0.55mols)的混合物。在环境温度将浆液搅拌16h。反应完成后，在真空中蒸发溶剂。将残留物用冷水稀释。将得到的混合物用柠檬酸中和，用二氯甲烷萃取(3x 400mL)。将合并的有机层蒸发至干燥。通过柱色谱(硅胶60-120目，乙酸乙酯/己烷)纯化，提供3-(2-乙氧基羰基-乙酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(138g，87％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6，80℃)δ1.2(m，3H)，1.41(s，9H)，1.93-1.98(m，1H)，2.07-2.11(m，1H)，3.23-3.46(m，5H)，3.64(m，2H)和4.09-4.15(m，2H)。
步骤2-3-(2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶-4-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成：
将3-(2-乙氧基羰基-乙酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100g，0.35mols)，和脲(126g，2.1mols)加入乙醇钠(913mL，2.8mols，21％的乙醇溶液)中并且将得到的混合物回流72h(TLC控制)。反应完成后，将溶剂在真空中蒸发。将残留物溶解于水。将得到的混合物用柠檬酸中和并用二氯甲烷萃取(3x300mL)。将合并的有机层用水(2x 300mL)和饱和盐水溶液(1x300mL)洗涤并蒸发至干燥。通过柱色谱(硅胶60-120目，甲醇/氯仿)纯化，提供3-(2，6-二羟基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(44g，45％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.38(s，9H)，1.91-2.10(m，2H)，3.00-3.23(m，3H)，3.32(m，1H)，3.56(m，1H)，5.31(s，1H)，10.83-10.85(br，1H)和10.98(宽峰，1H)；LCMS：279.9(M-1)。
步骤3-3-(2，6-二氯嘧啶-4-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成：
将3-(2，6-二羟基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(40g，0.142mols)置于磷酰氯(200mL)中并且加热至回流3h。反应完成后，将混合物浓缩至总体积的90％并倒入碎冰中。缓慢加入固体碳酸氢钠，将溶液的pH调至9。加入四氢呋喃(500mL)和二碳酸二叔丁酯(46.53g，0.213mols)并将得到的混合物在环境温度搅拌16h(TLC控制)。反应完成后，将混合物过滤并且将滤液用二氯甲烷萃取(3x200mL)。将合并的有机层用水(3x200mL)，饱和盐水溶液(200mL)洗涤并蒸发至干燥。通过柱色谱(硅胶，60-120目，乙酸乙酯/己烷)纯化，提供3-(2，6-二氯-嘧啶-4-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(20.8g，46％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.4(s，9H)，2.05(m，1H)，2.24(m，1H)，3.27-3.70(m，5H)，和7.8(s，1H)；LCMS：316.3(M-2)。
下表1中的本发明的另外的化合物通过已经在申请中其它地方描述的方法制备。
表1
实施例2
(R)-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-(哌啶-4-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)嘧啶-4-胺的制备：
步骤1-(R)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)嘧啶-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：
将小瓶装载实施例1-d(1.00g，3.01mmol)，2-氨基-4-(三氟甲基)吡啶(537mg，3.31mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(138mg，0.15mmol)，4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(180mg，0.30mmol)，和叔丁醇钠(420mg，4.21mmol)。给小瓶加盖并且用N2吹扫，接着加入二烷(6mL)。将得到的混合物在60℃加热2h。将深色混合物用50％DCM/EtOAc(50mL)稀释并且经纸过滤。将滤液浓缩在Celite上，并且通过色谱(24g SiO2柱，0-50％乙酸乙酯-庚烷)纯化，提供820mg(53％)的标题化合物，为灰白色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(d，J＝5.3Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.55(s，1H)，7.04(s，1H)，6.66(d，J＝5.2Hz，1H)，4.25(s，2H)，2.97-2.59(m，3H)，2.00-1.79(m，3H)，1.79-1.56(m，3H)，1.47(s，9H)，1.36-1.17(m，3H)，1.17-1.01(m，2H)，0.98-0.72(m，4H)；MS m/z＝459(M+H+)。
步骤2-(R)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)嘧啶-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：
在密封的小瓶中将实施例2-a(1.25g，2.73mmol)，(2R)-2-甲基吡咯烷(465mg，5.46mmol)和二甲基甲酰胺(5.0mL)的溶液在80℃加热5h。将反应物用饱和NH4Cl水溶液(50mL)稀释并用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机相用水(1x10mL)，盐水(1x10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩在Celite上。通过色谱(SiO2，40g柱0-40％乙酸乙酯-庚烷)纯化，提供1.00g(72％)的标题化合物，为无色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.85(s，1H)，8.36(d，J＝5.2Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.08(d，J＝5.2Hz，1H)，5.85(s，1H)，4.40-4.26(m，1H)，4.26-4.09(m，2H)，3.67(ddd，J＝10.5，7.3，3.2Hz，1H)，3.62-3.44(m，1H)，2.82(t，J＝12.4Hz，2H)，2.54(tt，J＝11.6，3.6Hz，1H)，2.20-1.99(m，2H)，1.99-1.91(m，1H)，1.87(d，J＝13.4Hz，2H)，1.72(dd，J＝15.2，9.9Hz，3H)，1.48(s，9H)，1.28(d，J＝6.3Hz，4H)；MS m/z＝507(M+H+)。
步骤3-(R)-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-(哌啶-4-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)嘧啶-4-胺(2-c)的合成。将2-b(100mg，0.22mmol)在二烷(2mL)和MeOH(1mL)中的溶液用HCl(g)流处理10秒。小瓶加盖并且维持在室温2h。在减压下移除溶剂并且通过HPLC纯化残留物，提供标题化合物，为无色固体：1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.62(d，J＝5.1Hz，1H)，7.45(d，J＝5.1Hz，1H)，4.63-4.44(m，1H)，3.84(t，J＝8.5Hz，1H)，3.58(d，J＝13.0Hz，2H)，3.25-3.05(m，3H)，2.36-2.06(m，5H)，2.06-1.80(m，3H)，1.36(d，J＝6.4Hz，3H)；MS m/z＝407(M+H+)。
下表2中的本发明的另外的化合物通过已经在申请中其它地方描述的方法制备。
表2
实施例3
(R)-1-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)乙酮的制备
向实施例2-c(1.97mmol)，4-(二甲基氨基)吡啶(49mg，0.40mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.72mL，9.90mmol)在乙腈(10ml)和二氯甲烷(10mL)中的冷却的(0℃)溶液中加入乙酸酐(0.211mL，2.17mmol)。将溶液保持在0℃1h，然后倒入100mL的饱和NH4Cl水溶液中，并用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机相用盐水(1x10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩为无色固体。通过HPLC纯化，提供430mg(49％)的标题化合物，为无色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.83(s，1H)，8.37(d，J＝5.2Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.09(d，J＝5.1Hz，1H)，5.90(d，J＝30.7Hz，1H)，4.70(d，J＝12.6Hz，1H)，4.39-4.22(m，1H)，3.91(d，J＝13.5Hz，1H)，3.67(ddd，J＝10.2，7.3，3.1Hz，1H)，3.62-3.44(m，1H)，3.25-3.08(m，1H)，2.79-2.50(m，2H)，2.13(s，3H)，2.07(ddd，J＝13.5，9.1，4.4Hz，2H)，2.01-1.82(m，3H)，1.82-1.62(m，3H)，1.28(d，J＝6.3Hz，3H)；MS m/z＝449(M+H+)。
下表3中的本发明的另外的化合物通过已经在申请中其它地方描述的方法制备。
表3
实施例4
(R)-6-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)嘧啶-4-胺的合成。
在25℃，向甲酸；2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]-6-(4-哌啶基)-N-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]嘧啶-4-胺(18mg；0.03978mmol)在1，4-二烷(300当量；11.93mmol)的悬浮液中加入甲醛(37质量％)水溶液(10.0当量；0.3978mmol)，并将反应物在60℃搅拌2h，得到澄清溶液。HPLC纯化后，获得所期望产物(12.9mg，78％产率)，为白色粉末：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.11(s，1H)，8.85(s，1H)，8.50(d，J＝5.1Hz，1H)，7.25(d，J＝5.1Hz，1H)，6.29(s，1H)，4.28-4.13(m，1H)，3.51(dt，J＝16.1，7.8Hz，2H)，2.83(d，J＝11.3Hz，2H)，2.28(m，1H)，2.17(s，3H)，2.10-1.83(m，5H)，1.79-1.61(m，5H)，1.22(d，J＝6.3Hz，3H)；MS m/z＝421(M+H+)。
在下表4中的本发明的其它化合物通过申请中已经描述的方法制备。
表4
实施例5
(R)-N-(4-环丙基吡啶-2-基)-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-胺的制备。
步骤1-2-氯-N-(4-环丙基吡啶-2-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-胺的合成。
将小瓶装载实施例1-f(250mg，1.07mmol)，2-氨基-4-(环丙基)吡啶(160mg，1.18mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(50mg，0.054mmol)，4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(64mg，0.11mmol)，和叔丁醇钠(150mg，1.5mmol)。给小瓶加盖并且用N2吹扫，接着加入二烷(2mL)。将得到的混合物在60℃加热2h。将深色混合物用50％DCM/EtOAc(20mL)稀释并经纸过滤。将滤液浓缩在Celite上，并且通过色谱(12g SiO2柱，0-50％乙酸乙酯-庚烷)纯化，提供106mg(30％)的标题化合物，为灰白色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(d，J＝5.3Hz，1H)，8.13-8.02(m，2H)，7.52(s，1H)，7.08(s，1H)，6.66(d，J＝5.3Hz，1H)，4.18-3.97(m，2H)，3.65-3.34(m，2H)，2.91-2.68(m，1H)，2.18(s，1H)，1.98-1.76(m，6H)，1.38-1.18(m，2H)，1.18-1.02(m，2H)，0.96-0.74(m，2H)；MS m/z＝329(M+H+)。
步骤2-(R)-N-(4-环丙基吡啶-2-基)-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-胺的合成。在密封小瓶中将实施例5-a(100mg，0.30mmol)，(2R)-2-甲基吡咯烷(51mg，0.60mmol)和二甲基甲酰胺(1.0mL)的溶液在80℃加热7h。将混合物直接通过HPLC纯化，提供62mg(54％)的标题化合物，为无色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.45(s，1H)，8.04(d，J＝5.2Hz，1H)，8.00(s，1H)，6.68(d，J＝5.0Hz，1H)，6.34(s，1H)，4.23(s，1H)，3.92(d，J＝11.3Hz，2H)，3.64-3.46(m，2H)，3.40(dt，J＝17.6，7.0Hz，2H)，2.62-2.52(m，1H)，2.15-1.95(m，2H)，1.95-1.80(m，2H)，1.79-1.56(m，5H)，1.24(d，J＝6.2Hz，3H)，1.14-0.95(m，2H)，0.76(d，J＝4.5Hz，2H)；MS m/z＝380.2(M+H+)。
在下表5中的本发明的其它化合物通过申请中已经描述的方法制备。
表5
实施例6
6-(1-((1H-咪唑-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)-2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)嘧啶-4-胺的制备。
将在DMF(5.0mL)中的化合物2-v(50mg，0.11mmol)，1H-咪唑-2-甲醛(13mg，0.14mmol)和NaBH(CN)3(35mg，0.56mmol)在80℃搅拌16h。将混合物直接通过HPLC纯化，产生标题化合物(3.5mg，5.0％)：1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.65(d，J＝5.2Hz，1H)，8.42(s，1H)，7.70(s，2H)，6.84(s，1H)，7.47-7.44(m，1H)，6.83(s，1H)，4.74-4.70(m，2H)，4.15-4.05(m，2H)，4.04-3.98(m，2H)，3.90-3.80(m，1H)，3.75-3.65(m，2H)，3.64-3.55(m，1H)，3.50-3.40(m，1H)，2.75-2.65(m，3H)，2.35-2.25(m，1H)；MS m/z＝495(M+H+)。
在下表6中的本发明的其它化合物通过申请中已经描述的方法制备。
表6
实施例7
1-(3-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-甲基吡啶-2-基氨基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)乙酮的合成。
步骤1-3-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-甲基吡啶-2-基氨基)嘧啶-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成。
将3-(2-氯-6-(4-甲基吡啶-2-基氨基)嘧啶-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(180mg，0.45mmol)，1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(187mg，0.90mmol)，Cs2CO3(293mg，0.90mmol)，Pd(dppf)Cl2(16mg，0.0225mmol)和二烷/H2O(6∶1)(8.0mL)的混合物在微波下，在160℃加热30mins。移除溶剂后，将残留物通过柱(PE∶EA＝2∶3)纯化，产生标题化合物(170mg，产率：74.9％)：MS m/z＝450.2(M+H+)。
步骤2-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)-6-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺的合成。
向化合物7-a(180mg，040mmol)在EA(30.0mL)中的溶液中加入4M HCl/EA(20mL)。将混合物在室温搅拌3h。移除溶剂后，将残留物冻干，以定量产量产生所希望的化合物：1HNMR(400MHz，MeOD)δ8.52(s，1H)，8.40(d，J＝6.4Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.30-7.26(m，2H)，6.86(s，1H)，3.93(s，3H)，3.56-3.53(m，1H)，3.39-3.31(m，2H)，3.24-3.22(m，1H)，3.05-3.02(m，1H)，2.51(s，3H)，2.12-2.06(m，1H)，1.97-1.96(m，1H)，1.87-1.80(m，2H)；MS m/z＝349.9(M+H+)。备选地，所述化合物可以通过HPLC纯化。
步骤3-1-(3-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-甲基吡啶-2-基氨基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)乙酮的合成。向实施例7-b(30mg，0.068mmol)，DCM(20mL)和Et3N(0.5mL)的混合物中加入乙酰氯(5.3mg，0.068mmol)。将混合物在室温搅拌15min。移除溶剂并且通过HPLC纯化残留物，产生标题化合物(12.9mg，48.7％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18-8.12(m，2H)，8.05(d，J＝2.4Hz，1H)，7.54-7.51(m，1H)，7.42-7.13(m，1H)，6.80(t，J＝6.0Hz，1H)，4.76-4.53(m，1H)，3.99-3.81(m，4H)，3.48-3.12(m，1H)，2.98-2.79(m，2H)，2.38(s，3H)，2.14(s，3H)，2.09-2.13(m，1H)，1.90-1.82(m，2H)，1.64-1.58(m，1H)；MS m/z＝392(M+H+)。
在下表7中的本发明的其它化合物通过申请中已经描述的方法制备。
表7
实施例8
3-(6-氯-2-环戊基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成。
步骤1-3-(2-环戊基-6-羟基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成。
在N2下，将3-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(3.25g，12.0mmol)，环戊烷甲脒盐酸盐(4.45g，30.0mmol)，NaOMe(1.95g，3eq)和无水MeOH(200mL)的混合物在回流下加热过夜。TLC(DCM∶MeOH＝20∶1，Rf＝0.35)显示反应完成，并且在减压下移除MeOH。加入水并且用柠檬酸将pH调至5-6，用DCM(60mLx 3)萃取，经Na2SO4干燥并浓缩。将残留物通过硅胶急骤色谱纯化，产生所需产物(2.8g，产率：45.0％)：1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：12.56(s，1H)，6.17(s，1H)，4.19-4.15(t，J＝8.4Hz，2H)，4.10-4.07(m，2H)，3.61-3.55(m，1H)，3.08-3.00(m，1H)，2.09-1.61(m，8H)，1.46(s，9H)。
步骤2-3-(6-氯-2-环戊基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成。在N2气氛下，将化合物8-a(20mmol)，PPh3(80mmol)和CCl4(0.2mol)在DCE(100mL)中的混合物在回流下搅拌2-3小时。LCMS和TLC(PE∶EA＝5∶1，Rf＝0.75)显示反应完成。在减压下移除溶剂并且通过硅胶急骤色谱纯化残余物，产生(1226.5mg，35％)的纯产物：1H NMR(400MHz，MeOD)，δppm：7.05(s，1H)，4.29-4.24(m，2H)，4.15-4.12(m，2H)，3.77-3.72(m，1H)，3.37-3.31(m，1H)，2.10-2.04(m，2H)，1.94-1.87(m，4H)，1.72-1.65(m，2H)，1.47(s，9H)。
在下表8中的本发明的其它化合物通过申请中已经描述的方法制备。
表8
实施例9
1-乙酰基-4-(2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-6-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)嘧啶-4-基)哌啶-4-甲腈的制备。
步骤1-4-氰基-4-(2，6-二氯嘧啶-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成。
在-78℃向正丁基锂(1.6mol/l在己烷中；4.5mL，7.13mmol，1.5当量)在四氢呋喃(50mL)中的溶液加入2，2，6，6-四甲基哌啶(1.07mL，6.18mmol，1.3当量)，并且将反应在-78℃保持5分钟和随后在0℃保持5分钟，然后再冷却至-78℃。在5分钟内逐滴加入1-N-Boc-4-氰基-哌啶(1.00g；4.76mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液。让温度升至-40℃，并快速加入2，4，6-三氯嘧啶(2.23mL，19.0mmol，4当量)在四氢呋喃(20mL)中的溶液。让反应物加温至25℃，并搅拌4h。将反应物用EtOAc和10％柠檬酸稀释，并且用水(2x)和盐水洗涤，直到pH7。蒸发后，将残留物通过色谱(24g SiO2柱，0-50％乙酸乙酯-庚烷)纯化，并且提供705mg(41％产率)的标题化合物，为膜状物，其在储存期间固化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(s，1H)，4.34(d，J＝7.1Hz，2H)，3.15(s，2H)，2.22(d，J＝4.3Hz，2H)，2.00(d，J＝13.2Hz，2H)，1.48(s，9H)；MS(M+H+)m/z＝357。
步骤2-4-(2-氯-6-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)嘧啶-4-基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成。
在80℃，将4-氰基-4-(2，6-二氯嘧啶-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.55mmol)，2-氨基-4-(三氟甲基)吡啶(180mg，1.1mmol)，Pd2(dba)3(50mg，0.10eq)，4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(XantPhos，68mg，0.21eq)，叔丁醇钠(109mg，2.0eq)和1，4-二烷(2.8mL)的混合物加热30分钟。将反应物用EtOAc和水稀释，并且使用10％的柠檬酸水溶液调节最终pH为约7。将EtOAc层用水洗涤两次和用盐水洗涤一次，然后经MgSO4干燥。蒸发有机溶剂后，将残留物通过色谱(12g SiO2柱，0-30％EtOAc/DCM)纯化，并提供163mg(53％产率)的标题化合物，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(d，J＝5.2Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.83(s，1H)，7.74(s，1H)，4.31(s，2H)，3.16(s，2H)，2.27(td，J＝13.2，4.3Hz，2H)，2.00(d，J＝13.2Hz，2H)，1.49(s，9H)；MS(M+H+)m/z＝483。
步骤3-4-氰基-4-(2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-6-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)嘧啶-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成。
在65℃，将4-[2-氯-6-[[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]嘧啶-4-基]-4-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(163mg，0.29mmol)，3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(64mg，1.5eq)，N，N-二异丙基乙胺(0.15ml，3.0eq)，和1，4-二烷(1.5ml)的溶液加热2h，同时LCMS表明反应完成。粗产物不进一步纯化，直接用于下一步骤。MS(M+H+)m/z＝554。
步骤4-4-(2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-6-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)嘧啶-4-基)哌啶-4-甲腈的合成.
将4-氰基-4-(2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-6-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)嘧啶-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.09mmol)和氯化氢(4mol/l)在二烷(0.60mL，25eq)中的悬浮液在25℃保持2h。HPLC纯化后，获得16.5mg(40％产率)的标题化合物，为白色粉末。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.53(s，1H)，8.70(s，1H)，8.55(d，J＝5.2Hz，1H)，7.34(d，J＝5.1Hz，1H)，6.84(s，1H)，3.92(t，J＝13.1Hz，2H)，3.76(t，J＝7.3Hz，2H)，3.03(d，J＝12.9Hz，2H)，2.77(t，J＝11.3Hz，2H)，2.64-2.52(m，2H)，2.03-1.82(m，4H)；MS(M+H+)m/z＝454。
步骤5-1-乙酰基-4-(2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-6-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)嘧啶-4-基)哌啶-4-甲腈(10-e)的合成
向4-[2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-6-[[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]嘧啶-4-基]哌啶-4-甲腈(30mg；0.06617mmol)和DMAP(1.0mg，0.007mmol，0.10当量)在N-乙基二异丙胺(0.035mL，3.0当量)和二氯甲烷(1mL)中的溶液中加入乙酸酐(0.0095mL，0.09925mmol，1.5当量)，并且将反应物在室温搅拌2h。HPLC纯化后，获得23mg(70％产率)的标题化合物，为白色粉末。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.60(s，1H)，8.44(d，J＝5.1Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.17(d，J＝5.1Hz，1H)，6.55(s，1H)，4.81(d，J＝14.3Hz，1H)，3.95(t，J＝12.9Hz，3H)，3.85(t，J＝7.2Hz，2H)，3.53(t，J＝13.5Hz，1H)，2.99(t，J＝13.3Hz，1H)，2.57-2.41(m，2H)，2.29-1.95(m，7H)；MS(M+H+)m/z＝496。
在下表10中的本发明的其它化合物通过申请中已经描述的方法制备。
表10
实施例11
2-异丙基-6-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)嘧啶-4-胺的合成.
向6-(氮杂环丁烷-3-基)-2-异丙基-N-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-胺(0.037g，0.1mmols)在无水二甲基甲酰胺(1mL)，和三乙胺(0.042ml，0.3mmols)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.015ml，0.2mmols)，并且将混合物在环境温度搅拌16h。反应完成后，将溶剂在真空中蒸发。通过反相HPLC色谱(C1810μM，30x 100mm，0.01％氢氧化铵水溶液/乙腈)纯化残留物，提供2-异丙基-6-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-胺(12.5mg，34％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.55(d，J＝14.9Hz，1H)，8.56(d，J＝5.2Hz，2H)，7.33(d，J＝5.8Hz，1H)，7.23(s，1H)，4.20-4.06(m，4H)，4.00-3.83(m，1H)，3.09(d，J＝11.1Hz，3H)，3.08-2.99(m，1H)，1.30(t，J＝7.4Hz，6H)；MS(M+H+)m/z＝416。
实施例12
DLK TR-FRET测定：在384孔OptiPlate(Perkin Elmer)中，将包含溶于激酶反应缓冲液(50mM HEPES，pH 7.5，0.01％Triton X-100，0.01％牛γ-球蛋白，2mM DTT，10mMMgCl2和1mM EGTA)中的5nM N-末端GST-标签标记的DLK(催化结构域氨基酸1-520)(CarnaBioscience)，40nM N-末端HIS-标签标记的MKK4K131M底物，和30μM ATP的DLK激酶反应物(20μL)，和从20uM开始1∶3系列稀释的测试化合物在环境温度下孵育60分钟。为了猝灭激酶反应和检测磷酸化的MKK4，将包含溶于检测缓冲液(25mM Tris pH 7.5，100mM NaCl，100mMEDTA，0.01％Tween-20和200mM KF)的2nM标记有铕穴状化合物(Europium cryptate)的抗磷酸化MKK4(Cisbio)和23nM标记有D2的抗HIS(Cisbio)的15μL的TR-FRET抗体混合物添加于所述反应混合物。将检测混合物在环境温度孵育3小时并以EnVision多标签平板读数器(Perkin-Elmer)、使用来自Perkin-Elmer的LANCE/DELFIA Dual Enh标签(激发滤光片：UV2(TRF)320和发射滤光片：APC 665和Europium 615)检测TR-FRET。如列于表A中的式I的化合物以如在下表B中提供的Kis抑制DLK激酶。
表B
实施例13
基于pJNK细胞的测定：将稳定转染有可由多西环素诱导的N-末端Flag-标签标记的全长DLK的HEK293细胞以7500细胞/孔(40μL)的密度铺板在用聚-D-赖氨酸包被的384-孔Greiner bio-one μclear平板上。在37℃将细胞在含有10％FBS和2mM L-谷氨酰胺的DMEM(Dulbecco′s Modified Eagle Medium)培养基中孵育20～24小时。在37℃将5μL的60μM多西环素加至细胞中以起始DLK表达20小时。对于阴性对照孔，不加入多西环素。将DMEM中不同浓度的5μL的式I的化合物加至细胞中并且将化合物处理的细胞在37℃孵育5.5小时，之后加入50μL 4％多聚甲醛固定。将孔用40μL PBS洗液洗涤两次，接着用0.1％Triton X-100透化。将细胞再用40μL PBS洗液洗涤两次，然后在环境温度在20μL SuperBlock(ThermoScientific)中孵育1小时。将一抗(SuperBlock中的1∶3000小鼠抗-Flag和1∶1000兔抗-pJNK)与固定的细胞在4℃孵育过夜。将细胞用40μL PBS洗涤两次，之后加入二抗(用AlexaFluor555标记的抗-小鼠和用AlexaFluor488标记的抗-兔以1∶2000稀释在SuperBlock中)。在环境温度将二抗孵育2小时并且避光。将细胞用40μL PBS洗涤，之后加入20μL Hoechst 33342(1∶5000于PBS中)。将平板密封并且在暗处储存于4℃，直到在OperaHigh Content Screening System(Evotec)上成像分析。报告三个数据点：pJNK(搜索模板内的平均强度)，DLK(搜索模板内1％最亮像素的平均强度)和核面积。
式I的化合物以下表B提供的Kis抑制JNK的磷酸化。

Claims (20)

1.式(I)的化合物
其中
R1选自由以下各项组成的组：C1-6烷氧基，3-10元环烷基，3-10元杂环烷基，6-10元芳基，5-10元杂芳基，-OR1a，-SR1a，-N(H)(R1a)，和-N(R1a)(R1b)，其中R1a和R1b各自独立地选自由以下各项组成的组：C1-6烷基，C1-6卤代烷基，3-10元环烷基和3-10元杂环烷基，并且其中R1的脂肪族和芳香族部分独立地进一步被0至5个选自由以下各项组成的组的RA1取代基取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-NO2，-SF5，-OH，-NH2，-CF3，＝O，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基氨基，C1-4二烷基氨基，3-6元环烷基，苯基，5-6元杂芳基和3-7元杂环烷基，其中RA1取代基的所述5-6元杂芳基，苯基，3-6元环烷基和3-7元杂环烷基被选自以下各项的0-4个取代基取代：-F，-Cl，-Br，I，-CN，-NO2，-SF5，-OH，-NH2，-CF3，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基；
R2选自由以下各项组成的组：氢，C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R3选自由以下各项组成的组：-F，-Cl，-Br，-I，-(X3)0-1-CN，-(X3)0-1-NO2，-(X3)0-1-SF5，-(X3)0-1-OH，-(X3)0-1-NH2，-(X3)0-1-N(H)(R3a)，-(X3)0-1-N(R3b)(R3a)，-(X3)0-1-CF3，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，-(X3)0-1-3-7元环烷基，-(X3)0-1-3-7元杂环烷基，-(X3)0-1-5-6元杂芳基和-(X3)0-1-C6芳基，其中X3选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基和C1-4卤代亚烷基，R3a和R3b各自独立地选自由以下各项组成的组：C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
m是0至4的整数；
由结构表示的环是包含1至2个选自N，O和S的杂原子的4至7元杂环，所述4至7元杂环选自由以下各项组成的组：
其中R4取代基，如果存在，取代所述4-7元杂环的与碳连接的氢原子或与氮环原子连接的氢原子
R4选自由以下各项组成的组：-F，-Cl，-Br，-I，-(X4)0-1-CN，-(X4)0-1-NO2，-(X4)0-1-SF5，-(X4)0-1-OH，-(X4)0-1-NH2，-(X4)0-1-N(H)(R4a)，-(X4)0-1-N(R4b)(R4a)，-(X4)0-1-CF3，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，-(X4)0-1-(3-10元杂环烷基)，-(X4)0-1-(5-10元杂芳基)，-(X4)0-1-(3-7元环烷基)，-(X4)0-1-C(＝Y4)N(H)(R4a)，-(X4)0-1-C(＝Y4)NH2，-(X4)0-1-C(＝Y4)N(R4a)(R4b)，-(X4)0-1-C(＝Y4)OR4a，-(X4)0-1-C(＝Y4)OH，-(X4)0-1-N(H)C(＝Y4)(R4a)，-(X4)0-1-N(R4b)C(＝Y4)(R4a)，-(X4)0-1-N(H)C(＝Y4)OR4a，-(X4)0-1-N(R4b)C(＝Y4)OR4和-(X4)0-1-S(O)1-2R4a，其中R4a和R4b每一次出现各自独立地选自由以下各项组成的组：C1-6烷基，C1-6卤代烷基，6-10元芳基，3-7元环烷基，5-10元杂芳基，3-7元杂环烷基，6-10元芳基-C1-4烷基，3-7元环烷基-C1-4烷基，5-10元杂芳基-C1-4烷基和3-7元杂环烷基-C1-4烷基，并且X4选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基和C1-4卤代亚烷基；Y4是O，NR4c或S，其中R4c是氢或C1-6烷基；其中R4的芳香族和脂肪族部分独立地进一步被0至4个选自由以下各项组成的组的RA4取代基取代：-F，-Cl，-Br，I，-CN，-NO2，-SF5，-OH，-NH2，-CF3，＝O，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，3-6元环烷基，3-6元杂环烷基，-C(＝O)N(H)(C1-6烷基)，-C(＝O)N(C1-6烷基)2，-C(＝O)NH2，-N(H)C(＝O)(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)，-S(O)1- 2C1-6烷基和-C(＝O)C1-6烷基；
n是0至5的整数；
R5不存在或选自由以下各项组成的组：氢，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，-OH，OR5a，-CN和卤素，其中R5a选自由以下各项组成的组：C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或任选地，R4和R5任选地组合以形成5-7元环烷基或杂环烷基并且独立地进一步被0-4个RA4取代基取代；并且
R6是氢，-F，-Cl，-Br，-I，C1-3烷基或C1-3卤代烷基。
2.权利要求1所述的化合物，其中由结构表示的所述4至7元杂环选自由以下各项组成的组：
其中与所述4至7元杂环的氮原子连接的R4选自由以下各项组成的组：-(X4)0-1-CN，-(X4)0-1-NO2，-(X4)0-1-SF5，-(X4)0-1-OH，-(X4)0-1-NH2，-(X4)0-1-N(H)(R4a)，-(X4)0-1-N(R4b)(R4a)，-(X4)0-1-CF3，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，-(X4)0-1-(3-10元杂环烷基)，-(X4)0-1-(5-10元杂芳基)，-(X4)0-1-(3-7元环烷基)，-(X4)0-1-C(＝Y4)N(H)(R4a)，-(X4)0-1-C(＝Y4)NH2，-(X4)0-1-C(＝Y4)N(R4a)(R4b)，-(X4)0-1-C(＝Y4)OR4a，-(X4)0-1-C(＝Y4)OH，-(X4)0-1-N(H)C(＝Y4)(R4a)，-(X4)0-1-N(R4b)C(＝Y4)(R4a)，-(X4)0-1-N(H)C(＝Y4)OR4a，-(X4)0-1-N(R4b)C(＝Y4)OR4和-(X4)0-1-S(O)1-2R4a，其中R4a和R4b每次出现各自独立地选自由以下各项组成的组：C1-6烷基，C1-6卤代烷基，6-10元芳基，3-7元环烷基，5-10元杂芳基，3-7元杂环烷基，6-10元芳基-C1-4烷基，3-7元环烷基-C1-4烷基，5-10元杂芳基-C1-4烷基和3-7元杂环烷基-C1-4烷基，并且X4选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基和C1-4卤代亚烷基；Y4是O，NR4c或S，其中R4c是氢或C1-6烷基；其中R4的芳香族和脂肪族部分独立地进一步被0至4个选自由以下各项组成的组的RA4取代基取代：-F，-Cl，-Br，I，-CN，-NO2，-SF5，-OH，-NH2，-CF3，＝O，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，3-6元环烷基，3-6元杂环烷基，-C(＝O)N(H)(C1-6烷基)，-C(＝O)N(C1-6烷基)2，-C(＝O)NH2，-N(H)C(＝O)(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)，-S(O)1-2C1-6烷基和-C(＝O)C1-6烷基；并且剩余的R4，如果存在于所述4-7元杂环上，各自独立地选自由以下各项组成的组：-F，-Cl，-Br，I，-(X4)0-1-CN，-(X4)0-1-NO2，-(X4)0-1-SF5，-(X4)0-1-OH，-(X4)0-1-NH2，-(X4)0-1-N(H)(R4a)，-(X4)0-1-N(R4b)(R4a)，-(X4)0-1-CF3，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基和C1-6烷硫基，其中X4选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基和C1-4卤代亚烷基，并且R4a和R4b各自独立地选自由以下各项组成的组：C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
3.权利要求1所述的化合物，其中R4与所述4-7元杂环中的氮原子(如果存在)连接或与所述4-7元杂环中的碳原子连接，其中R4选自由以下各项组成的组：C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，-(X4)0-1-(3-10元杂环烷基)，-(X4)0-1-(5-10元杂芳基)，-(X4)0-1-(3-7元环烷基)和-(X4)0-1-S(O)1-2R4a，其中Y4是O。
4.权利要求1所述的化合物，其中由结构表示的所述4至7元杂环选自由以下各项组成的组：
其中R4选自由以下各项组成的组：-F，-Cl，-Br，-I，-(X4)0-1-CN，-(X4)0-1-NO2，-(X4)0-1-SF5，-(X4)0-1-OH，-(X4)0-1-NH2，-(X4)0-1-N(H)(R4a)，-(X4)0-1-N(R4b)(R4a)，-(X4)0-1-CF3，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基和C1-6烷硫基，其中X4选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基和C1-4卤代亚烷基，并且R4a和R4b各自独立地选自由以下各项组成的组：C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
5.权利要求1，2，3或4所述的化合物，其中R5选自由以下各项组成的组：氢，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，羟基，OR5a，-CN，-F，-Cl，-Br和-I。
6.权利要求1，2，3或4所述的化合物，其中R1选自由以下各项组成的组：-OR1a，-SR1a，-N(H)(R1a)，和-N(R1a)(R1b)，环丙烷，环丁烷，环戊烷，环己烷，环庚烷，吗啉，高吗啉，哌啶，高哌啶，哌嗪，高哌嗪，氮杂环丁烷，吡咯烷，苯，吡咯，吡唑，咪唑，***，四唑，吡啶，嘧啶，吡嗪，哒嗪，氧杂环丁烷，四氢呋喃，四氢吡喃，-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷，2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷，8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷，3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷，7-氧杂双环[2.2.1]庚烷，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷，降莰烷，双环[2.2.2]辛烷，2-氮杂双环[2.2.2]辛烷，2-氧杂双环[2.2.2]辛烷，2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷和2，5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷，5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪，4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶，其中R1a和R1b各自独立地选自由以下各项组成的组：C1-6烷基，C1-6卤代烷基，3-10元环烷基和3-10元杂环烷基，并且其中R1的脂肪族和芳香族部分独立地进一步被0至5个选自由以下各项组成的组的RA1取代基取代：-F，-Cl，-Br，I，-CN，-NO2，-SF5，-OH，-NH2，-CF3，＝O，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基氨基，C1-4二烷基氨基，3-6元环烷基，苯基，5-6元杂芳基和3-7元杂环烷基，其中RA1取代基的所述5-6元杂芳基，苯基，3-6元杂芳基，3-6元环烷基和3-7元杂环烷基被0-4个选自以下各项的取代基取代：-F，-Cl，-Br，I，-CN，-NO2，-SF5，-OH，-NH2，-CF3，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基。
7.权利要求6所述的化合物，其中R1选自由以下各项组成的组：吡咯烷-1-基，苯基，哌啶-1-基，吡咯-1-基，氮杂环丁烷-1-基，吗啉-4-基，高吗啉-4-基，2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基，3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基，2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基，-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷，环丙基，吡唑-1-基，4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基，3，5，6，7，8，8a-六氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基，-N(H)R1a)，和-N(R1a)(R1b)，其中R1a和R1b各自独立地选自由以下各项组成的组：甲基，乙基，丙基和丁基，其中R1的脂肪族和/或芳香族部分被0至4个选自由以下各项组成的组的取代基取代：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，氟，氯，溴，碘，氰基，甲氧基甲基，甲氧基乙基，甲氧基丙基，三氟甲基，一氟甲基，二氟甲基，2-甲基嘧啶-4-基，4-甲基***-3-基，1，2，4-***-3-基，吗啉代羰基，吗啉代，2-甲基-嘧啶-6-基，6-甲基-嘧啶-2-基，4-甲基-1，2，4-***-3-基，甲基氨基甲基羰基和羟基。
8.权利要求1，2，3或4所述的化合物，其中R3选自由以下各项组成的组：-F，-Cl，-Br，I，-(X3)0-1-CN，-(X3)0-1-NO2，-(X3)0-1-SF5，-(X3)0-1-OH，-(X3)0-1-NH2，-(X3)0-1-N(H)(R3a)，-(X3)0-1-N(R3b)(R3a)，-(X3)0-1-CF3，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，-(X3)0-1-3-7元环烷基，-(X3)0-1-3-7元杂环烷基，-(X3)0-1-5-6元杂芳基和-(X3)0-1-C6芳基。
9.权利要求1，2，3或4所述的化合物，其中R3选自由以下各项组成的组：-F，-Cl，-Br，I，C1-6烷基，C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基。
10.权利要求9所述的化合物，其中R3选自由以下各项组成的组：三氟甲基，甲基，乙基，丙基，丁基，异丙基，仲丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，环丙基，环丁基和噻吩基。
11.权利要求1，2，3或4所述的化合物，其中所述式I的化合物具有选自由以下各项组成的组的子式：
12.权利要求1，2，3或4所述的化合物，其中所述式I的化合物具有选自由以下各项组成的组的子式：
13.权利要求1，2，3或4所述的化合物，其中式I的化合物具有选自由以下各项组成的组的子式：
其中R3选自由以下各项组成的组：甲基，一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，异丙基，环丙基，环丁基和甲氧基。
14.化合物，所述化合物选自以下化合物的组：
(4-甲基-吡啶-2-基)-(6-哌啶-4-基-2-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基)-胺；
{4-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-2-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-苯基-甲酮；
(2-哌啶-1-基-6-哌啶-3-基-嘧啶-4-基)-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
(6-哌啶-3-基-2-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基)-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[6-哌啶-3-基-2-(3-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[2-(3，3-二氟-哌啶-1-基)-6-哌啶-3-基-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-6-哌啶-3-基-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-6-哌啶-3-基-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
(2-氮杂环丁烷-1-基-6-哌啶-4-基-嘧啶-4-基)-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺；
(4-甲基-吡啶-2-基)-(2-哌啶-1-基-6-哌啶-3-基-嘧啶-4-基)-胺；
(4-甲基-吡啶-2-基)-(2-哌啶-1-基-6-哌啶-4-基-嘧啶-4-基)-胺；
{3-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-2-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-苯基-甲酮；
1-{3-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-2-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
2-{甲基-[4-哌啶-3-基-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-2-基]-氨基}-乙醇；
2-{甲基-[4-吡咯烷-3-基-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-2-基]-氨基}-乙醇；
[2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-哌啶-4-基-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-哌啶-3-基-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-6-哌啶-4-基-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
(2-吡咯烷-1-基-6-吡咯烷-3-基-嘧啶-4-基)-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[6-哌啶-4-基-2-(3-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-6-吡咯烷-3-基-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[2-(3，3-二氟-哌啶-1-基)-6-哌啶-4-基-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[2-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-6-哌啶-4-基-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[6-吡咯烷-3-基-2-(3-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-哌啶-3-基-嘧啶-4-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺；
(4-甲基-吡啶-2-基)-(2-哌啶-1-基-6-吡咯烷-3-基-嘧啶-4-基)-胺；
{3-[2-氮杂环丁烷-1-基-6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-苯基-甲酮；
1-{4-[2-氮杂环丁烷-1-基-6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
1-{3-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-2-哌啶-1-基-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
2-{甲基-[4-哌啶-4-基-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-2-基]-氨基}-乙醇；
{3-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-苯基-甲酮；
(4-甲基-吡啶-2-基)-(6-哌啶-3-基-2-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基)-胺；
(4-甲基-吡啶-2-基)-(2-吡咯烷-1-基-6-吡咯烷-3-基-嘧啶-4-基)-胺；
{3-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-2-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-苯基-甲酮；
{3-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-2-哌啶-1-基-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-苯基-甲酮；
{3-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-2-哌啶-1-基-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-苯基-甲酮；
1-{3-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
1-{3-[2-氮杂环丁烷-1-基-6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
1-{3-[2-氮杂环丁烷-1-基-6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-乙酮；
1-{3-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-2-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-乙酮；
1-{3-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-2-哌啶-1-基-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-乙酮；
1-{4-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-2-哌啶-1-基-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-6-哌啶-4-基-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
(2-哌啶-1-基-6-哌啶-4-基-嘧啶-4-基)-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-6-吡咯烷-3-基-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
(2-哌啶-1-基-6-吡咯烷-3-基-嘧啶-4-基)-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[2-(3，3-二氟-哌啶-1-基)-6-吡咯烷-3-基-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-吡咯烷-3-基-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
(4-甲基-吡啶-2-基)-(2-苯基-6-哌啶-3-基-嘧啶-4-基)-胺；
(2-苯基-6-哌啶-3-基-嘧啶-4-基)-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
1-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
1-{3-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
(2-甲基-6-吡咯烷-3-基-嘧啶-4-基)-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
(5-甲基-吡啶-2-基)-(2-甲基-6-吡咯烷-3-基-嘧啶-4-基)-胺；
[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-吡咯烷-3-基-嘧啶-4-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺；
4-[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲腈；
1-{3-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-2-苯基-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
1-{3-[2-苯基-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
1-{3-[2-异丙基-6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
1-{3-[2-异丙基-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
(2-吗啉-4-基-6-哌啶-4-基-嘧啶-4-基)-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-6-哌啶-4-基-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[2-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-6-哌啶-4-基-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-哌啶-4-基-嘧啶-4-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺；
{3-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-苯基-甲酮；
(2-氮杂环丁烷-1-基-6-哌啶-3-基-嘧啶-4-基)-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺；
{3-[2-氮杂环丁烷-1-基-6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-苯基-甲酮；
3-{4-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-2-哌啶-1-基-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈；
1-{3-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-乙酮；
1-{4-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-2-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
(4-氯-吡啶-2-基)-[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-6-哌啶-4-基-嘧啶-4-基]-胺；
[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-6-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
(4-甲基-吡啶-2-基)-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-6-哌啶-4-基-嘧啶-4-基]-胺；
3-{3-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈；
3-{4-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-2-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈；
(4-甲氧基-吡啶-2-基)-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-6-哌啶-4-基-嘧啶-4-基]-胺；
(4-甲氧基-吡啶-2-基)-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-6-吡咯烷-3-基-嘧啶-4-基]-胺；
(4-甲氧基-吡啶-2-基)-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-6-哌啶-3-基-嘧啶-4-基]-胺；
1-{4-[6-(4-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
1-{3-[6-(4-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-乙酮；
(2-吗啉-4-基-6-哌啶-3-基-嘧啶-4-基)-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
(2-吗啉-4-基-6-吡咯烷-3-基-嘧啶-4-基)-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
1-{3-[2-吗啉-4-基-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
1-{4-[2-吗啉-4-基-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
1-{3-[2-吗啉-4-基-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-乙酮；
(4-甲基-吡啶-2-基)-(2-吗啉-4-基-6-哌啶-3-基-嘧啶-4-基)-胺；
(4-甲基-吡啶-2-基)-(2-吗啉-4-基-6-哌啶-4-基-嘧啶-4-基)-胺；
(4-甲基-吡啶-2-基)-(2-吗啉-4-基-6-吡咯烷-3-基-嘧啶-4-基)-胺；
1-{3-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
1-{4-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
1-{3-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-乙酮；
1-{4-[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
(4-环丙基-吡啶-2-基)-[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-6-哌啶-4-基-嘧啶-4-基]-胺；
[2-((2R，5R)-2，5-二甲基-吡咯烷-1-基)-6-哌啶-4-基-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[6-(1-甲基-哌啶-3-基)-2-苯基-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[6-(1-甲基-哌啶-3-基)-2-苯基-嘧啶-4-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺；
[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-6-(1-甲基-哌啶-3-基)-嘧啶-4-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺；
1-{3-[6-(4-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
[6-(1-甲基-哌啶-4-基)-2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺；
1-乙酰基-4-[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲腈；
[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-6-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
1-{3-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-乙酮；
3-{3-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-3-氧代-丙腈；
[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-6-(1-甲基-哌啶-4-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
3-氧代-3-{4-[2-吡咯烷-1-基-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-丙腈；
[2-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)-6-哌啶-4-基-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
1-{4-[2-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
[6-(1-甲基-哌啶-4-基)-2-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-6-吡咯烷-3-基-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
3-{4-[2-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈；
[6-(1-甲基-哌啶-4-基)-2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-6-哌啶-4-基-嘧啶-4-基]-(4-异丙基-吡啶-2-基)-胺；
(4-环丁基-吡啶-2-基)-[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-6-哌啶-4-基-嘧啶-4-基]-胺；
3-{3-[2-环丙基-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈；
(2-环丙基-6-哌啶-3-基-嘧啶-4-基)-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
1-{4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
1-{4-[2-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
3-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈；
1-{3-[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-2，2-二氟-乙酮；
1-{4-[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-2，2-二氟-乙酮；
{3-[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-(2-甲基-环丙基)-甲酮；
1-{3-[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
3-{3-[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈；
1-{4-[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
环丙基-{3-[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
环丙基-{3-[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-甲酮；
环丙基-{4-[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-甲酮；
1-{3-[2-环丙基-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-3-甲氧基-丙-1-酮；
1-{3-[2-异丁基-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-3-甲氧基-丙-1-酮；
1-{3-[2-环丙基-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
1-{3-[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮；
1-{3-[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-丁-1-酮；
环丁基-{3-[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
2-环丙基-1-{3-[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-乙酮；
1-{3-[2-环丙基-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-2，2-二氟-乙酮；
4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-甲腈；
[2-环丙基-6-(1-甲基-哌啶-3-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
(4-叔丁基-吡啶-2-基)-[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-6-哌啶-4-基-嘧啶-4-基]-胺；
[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-6-哌啶-4-基-嘧啶-4-基]-(4-噻吩-2-基-吡啶-2-基)-胺；
(4-环丙基-吡啶-2-基)-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-6-哌啶-4-基-嘧啶-4-基]-胺；
(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-{3-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
2-咪唑-1-基-1-{3-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-乙酮；
1-{3-[6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-2-(3-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮；
1-{4-[6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-2-(3-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
1-{4-[6-(4-环丙基-吡啶-2-基氨基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
4-[2，6-双-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-四氢-吡喃-4-甲腈；
4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-四氢-吡喃-4-甲腈；
4-[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-四氢-吡喃-4-甲腈；
[2-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-6-哌啶-4-基-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[2-(2，2-二甲基-吗啉-4-基)-6-(四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[2-(3-吗啉-4-基-氮杂环丁烷-1-基)-6-(四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
1-[4-(四氢-吡喃-4-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-2-基]-氮杂环丁烷-3-甲腈；
[2-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-6-(四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-6-(四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[2-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-6-(四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-6-(四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[2-吗啉-4-基-6-(四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[2-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)-6-(四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
{2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-6-[1-(1H-咪唑-2-基甲基)-吡咯烷-3-基]-嘧啶-4-基}-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
1-{3-[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-2，2-二氟-乙酮；
1-{3-[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-羰基}-环丙烷甲腈；
1-{3-[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-3-甲氧基-丙-1-酮；
{3-[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮；
2，2-二氟-1-{3-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-乙酮；
1-{3-[6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-2-(3-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-乙酮；
1-{3-[6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-2-(3-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
1-{3-[2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-2，2-二氟-乙酮；
3-{3-[2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-3-氧代-丙腈；
1-{4-[2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-3-甲氧基-丙-1-酮；
1-{3-[2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-乙酮；
1-{4-[2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
1-{3-[2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮；
1-{4-[2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
{4-[2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮；
环丙基-{4-[2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-甲酮；
2-环丙基-1-{4-[2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
1-{3-[2-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-乙酮；
2，2-二氟-1-{3-[2-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-乙酮；
[6-(1-甲基-哌啶-3-基)-2-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
1-{3-[2-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
2，2-二氟-1-{3-[2-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
1-{4-[6-(4-环丙基-吡啶-2-基氨基)-2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
2，2-二氟-1-{4-[2-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
1-{4-[2-(3，4-二氟-吡咯烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
[2-(3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-6-(四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[2-(3，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-6-(四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[2-(5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-6-(四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[2-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-6-(四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[2-[4-(2-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-1-基]-6-(四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[2-[3-(4-甲基-嘧啶-2-基)-氮杂环丁烷-1-基]-6-(四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[2-[2-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基)-吡咯烷-1-基]-6-(四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[2-[4-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基)-哌啶-1-基]-6-(四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[2-[3-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基)-哌啶-1-基]-6-(四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
吗啉-4-基-{1-[4-(四氢-吡喃-4-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-2-基]-氮杂环丁烷-3-基}-甲酮；
[2-[3-(2-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-1-基]-6-(四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(1-乙基-哌啶-4-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
{3-[2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-呋喃-3-基)-甲酮；
1-{4-[2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-2，2-二氟-乙酮；
{3-[2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-呋喃-2-基)-甲酮；
1-{3-[2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-3-甲氧基-丙-1-酮；
1-{3-[2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-3-二甲基氨基-丙-1-酮；
{3-[2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-(2-甲基-环丙基)-甲酮；
1-{3-[2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-丁-1-酮；
{3-[2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮；
环丙基-{3-[2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
环丁基-{3-[2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
2-环丙基-1-{3-[2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-乙酮；
[6-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-2-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
1-{4-[2-(2，2-二甲基-吗啉-4-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
1-{3-[2-(2，2-二甲基-吗啉-4-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
1-{4-[2-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
1-{3-[2-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
1-{3-[2-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-乙酮；
1-{3-[2-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-2，2-二氟-乙酮；
1-[4-[1-(2，2-二氟-乙酰基)-哌啶-4-基]-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-2-基]-氮杂环丁烷-3-甲腈；
1-[4-[1-(2，2-二氟-乙酰基)-哌啶-3-基]-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-2-基]-氮杂环丁烷-3-甲腈；
1-[4-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-2-基]-氮杂环丁烷-3-甲腈；
1-[4-(1-乙酰基-哌啶-3-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-2-基]-氮杂环丁烷-3-甲腈；
1-{4-[2-(2-乙基-吗啉-4-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
1-{3-[2-(2-乙基-吗啉-4-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
[6-(1-甲基-哌啶-4-基)-2-(3-吗啉-4-基-氮杂环丁烷-1-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
1-{3-[2-(2-乙基-吗啉-4-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-乙酮；
1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-2-基]-氮杂环丁烷-3-甲腈；
1-{3-[2-(8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
2，2-二氟-1-{3-[2-(8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
[6-(1-甲基-哌啶-4-基)-2-(8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
1-{4-[2-(8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
2，2-二氟-1-{4-[2-(8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
[2-[1，4]氧杂氮杂-4-基-6-(四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[2-(8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[2-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-6-(四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
{2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-[1-(5-甲基-异唑-3-基甲基)-吡咯烷-3-基]-嘧啶-4-基}-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
{2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-[1-(5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-吡咯烷-3-基]-嘧啶-4-基}-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(1-唑-2-基甲基-吡咯烷-3-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
{2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-[1-(2-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-吡咯烷-3-基]-嘧啶-4-基}-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(1-唑-4-基甲基-哌啶-4-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(1-唑-2-基甲基-哌啶-4-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
{2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-[1-(4-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-吡咯烷-3-基]-嘧啶-4-基}-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
{2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-[1-(1H-咪唑-2-基甲基)-吡咯烷-3-基]-嘧啶-4-基}-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
{2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-[1-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-吡咯烷-3-基]-嘧啶-4-基}-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
{2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-吡咯烷-3-基]-嘧啶-4-基}-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
{2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-[1-(四氢-呋喃-3-基甲基)-哌啶-4-基]-嘧啶-4-基}-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
{2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-[1-(1H-咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-基]-嘧啶-4-基}-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
{2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-[1-(四氢-吡喃-3-基甲基)-吡咯烷-3-基]-嘧啶-4-基}-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
{2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-[1-(1H-咪唑-4-基甲基)-哌啶-4-基]-嘧啶-4-基}-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
{2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-[1-(2H-吡唑-3-基甲基)-哌啶-4-基]-嘧啶-4-基}-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
{2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-[1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-吡咯烷-3-基]-嘧啶-4-基}-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(1-吡啶-3-基甲基-吡咯烷-3-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
{2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-[1-(1H-吡唑-4-基甲基)-哌啶-4-基]-嘧啶-4-基}-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(1-吡啶-4-基甲基-吡咯烷-3-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
{2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-[1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-吡咯烷-3-基]-嘧啶-4-基}-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
1-{3-[2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-羰基}-环丙烷甲腈；
2，2-二氟-1-{4-[2-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
1-{3-[2-(2，2-二甲基-吗啉-4-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-乙酮；
1-{3-[2-(2，2-二甲基-吗啉-4-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-2，2-二氟-乙酮；
1-{3-[2-(2-乙基-吗啉-4-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-2，2-二氟-乙酮；
1-[4-[1-(2，2-二氟-乙酰基)-吡咯烷-3-基]-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-2-基]-氮杂环丁烷-3-甲腈；
[6-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-2-(3-吗啉-4-基-氮杂环丁烷-1-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
1-[4-(1-乙酰基-吡咯烷-3-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-2-基]-氮杂环丁烷-3-甲腈；
[2-(2，2-二甲基-吗啉-4-基)-6-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[2-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-6-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
1-[4-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-2-基]-氮杂环丁烷-3-甲腈；
[6-(1-甲基-哌啶-3-基)-2-(8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
1-甲基-5-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡啶-2-酮；
1-甲基-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-2-酮；
5-[6-(4-环丙基-吡啶-2-基氨基)-2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮；
(4-环丙基-吡啶-2-基)-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-6-(四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-4-基]-胺；
{2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-6-[1-(1H-咪唑-4-基甲基)-吡咯烷-3-基]-嘧啶-4-基}-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
3-{3-[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-3-氧代-丙腈；
(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-{3-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
{2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-[1-(四氢-呋喃-3-基甲基)-吡咯烷-3-基]-嘧啶-4-基}-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(1-嘧啶-5-基甲基-吡咯烷-3-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
{2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-[1-(1H-咪唑-4-基甲基)-吡咯烷-3-基]-嘧啶-4-基}-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
{2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-[1-(2H-吡唑-3-基甲基)-吡咯烷-3-基]-嘧啶-4-基}-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(1-乙基-吡咯烷-3-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
{2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-[1-(1H-吡唑-4-基甲基)-吡咯烷-3-基]-嘧啶-4-基}-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
{2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-[1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-吡咯烷-3-基]-嘧啶-4-基}-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(1-丙基-吡咯烷-3-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
{2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-[1-(2-甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-吡咯烷-3-基]-嘧啶-4-基}-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(1-吡啶-2-基甲基-吡咯烷-3-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[2-(2-乙基-吗啉-4-基)-6-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
1-甲基-4-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡啶-2-酮；
[2-异丙氧基-6-(四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[2-((R)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-6-(四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[2-[3-(2-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-1-基]-6-(四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[2-[3-(2-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-1-基]-6-(四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[2-[3-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基)-哌啶-1-基]-6-(四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[2-[3-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基)-哌啶-1-基]-6-(四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
1-{3-[2-环丙基-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-氮杂环丁烷-1-基}-乙酮；
[2-环丙基-6-(1-甲磺酰基-氮杂环丁烷-3-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
1-{4-[5-氟-2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
1-{4-[2-((R)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
1-{4-[2-异丙氧基-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
{2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-吡咯烷-3-基]-嘧啶-4-基}-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
{2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-[1-(1H-咪唑-4-基甲基)-哌啶-3-基]-嘧啶-4-基}-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
1-{3-[2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
3-{4-[2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈；
1-{3-[2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
{3-[2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮；
环丙基-{3-[2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-甲酮；
2-环丙基-1-{3-[2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
[6-(1-甲基-哌啶-3-基)-2-(3-吗啉-4-基-氮杂环丁烷-1-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
1-{3-[2-(8-氧杂-3-氮杂-双环[32.1]辛-3-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-乙酮；
2，2-二氟-1-{3-[2-(8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-乙酮；
[6-(1-甲磺酰基-氮杂环丁烷-3-基)-2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
1-{3-[2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-氮杂环丁烷-1-基}-乙酮；
(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-{3-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；
1-{3-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-乙酮；
[6-(1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基)-2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
1-{3-[2-(四氢-呋喃-3-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
1-{3-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-2-(四氢-呋喃-3-基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
1-{4-[2-(四氢-呋喃-3-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
1-{4-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-2-(四氢-呋喃-3-基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
1-{3-[2-(3-吗啉-4-基-氮杂环丁烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-乙酮；
[2-环戊基-6-(1-甲磺酰基-哌啶-3-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[2-环丁基-6-(1-甲磺酰基-哌啶-3-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(1-甲磺酰基-氮杂环丁烷-3-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
{2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-吡咯烷-3-基]-嘧啶-4-基}-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
1-{3-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
{2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-6-[1-(2H-吡唑-3-基甲基)-吡咯烷-3-基]-嘧啶-4-基}-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[2-环戊基-6-(1-氧杂环丁烷-3-基-哌啶-3-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
4-[2-(四氢-呋喃-3-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-2-酮；
[6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-2-(四氢-呋喃-3-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
1-{3-[2-环戊基-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
4-[2-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-2-酮；
[6-(1-环丙基甲基-吡咯烷-3-基)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
1-{3-[2-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
[6-(1-氧杂环丁烷-3-基-哌啶-4-基)-2-(四氢-呋喃-3-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[2-异丙基-6-(1-氧杂环丁烷-3-基-氮杂环丁烷-3-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(1-唑-5-基甲基-哌啶-3-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[6-(1-甲磺酰基-哌啶-3-基)-2-(四氢-呋喃-3-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
2-咪唑-1-基-1-{3-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-乙酮；
1-{3-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-乙酮；
{2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-6-[1-(1H-吡唑-4-基甲基)-吡咯烷-3-基]-嘧啶-4-基}-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
1-{3-[2-环丁基-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
1-{3-[2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-3-甲氧基-丙-1-酮；
[2-环丁基-6-(1-氧杂环丁烷-3-基-哌啶-3-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
1-{3-[6-(4-环丙基-吡啶-2-基氨基)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-嘧啶-4-基]-氮杂环丁烷-1-基}-乙酮；
[2-环丙基-6-(1-氧杂环丁烷-3-基-氮杂环丁烷-3-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-6-(1-唑-5-基甲基-吡咯烷-3-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-2-酮；
2-{4-[6-(4-环丁基-吡啶-2-基氨基)-2-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-乙醇；
1-{3-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-乙酮；
[6-(1-氧杂环丁烷-3-基-哌啶-3-基)-2-(四氢-呋喃-3-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
1-{3-[2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-氮杂环丁烷-1-基}-乙酮；
1-[4-(1-甲基-哌啶-3-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-2-基]-氮杂环丁烷-3-甲腈；
{2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-[1-(1H-吡唑-4-基甲基)-哌啶-3-基]-嘧啶-4-基}-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
1-{3-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
{2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-6-[(R)-1-(2-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-吡咯烷-3-基]-嘧啶-4-基}-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-6-(1-唑-5-基甲基-吡咯烷-3-基)-嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
{2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-吡咯烷-3-基]-嘧啶-4-基}-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
1-{4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
(2-甲氧基-4-甲基-苯基)-{3-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-甲酮；
{3-[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-基}-(2-甲氧基-4-甲基-苯基)-甲酮；
N-(4-氯吡啶-2-基)-2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)嘧啶-4-胺。
15.一种药物组合物，所述药物组合物包含式I-I的化合物和药用载体，稀释剂或赋形剂，其中在所述式I-I的化合物中
其中
R1选自由以下各项组成的组：C1-6烷氧基，3-10元环烷基，3-10元杂环烷基，6-10元芳基，5-10元杂芳基，-OR1a，-SR1a，-N(H)(R1a)，和-N(R1a)(R1b)，其中R1a和R1b各自独立地选自由以下各项组成的组：C1-6烷基，C1-6卤代烷基，3-10元环烷基和3-10元杂环烷基，并且其中R1的脂肪族和芳香族部分独立地进一步被0至5个选自由以下各项组成的组的RA1取代基取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-NO2，-SF5，-OH，-NH2，-CF3，＝O，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基氨基，C1-4二烷基氨基，3-6元环烷基，苯基，5-6元杂芳基和3-7元杂环烷基，其中RA1取代基的所述5-6元杂芳基，苯基，3-6元环烷基和3-7元杂环烷基被0-4个选自以下各项的取代基取代：-F，-Cl，-Br，I，-CN，-NO2，-SF5，-OH，-NH2，-CF3，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基；
R2选自由以下各项组成的组：氢，C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R3选自由以下各项组成的组：-F，-Cl，-Br，-I，-(X3)0-1-CN，-(X3)0-1-NO2，-(X3)0-1-SF5，-(X3)0-1-OH，-(X3)0-1-NH2，-(X3)0-1-N(H)(R3a)，-(X3)0-1-N(R3b)(R3a)，-(X3)0-1-CF3，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，-(X3)0-1-3-7元环烷基，-(X3)0-1-3-7元杂环烷基，-(X3)0-1-5-6元杂芳基和-(X3)0-1-C6芳基，其中X3选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基和C1-4卤代亚烷基，R3a和R3b各自独立地选自由以下各项组成的组：C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
m是0至4的整数；
由结构表示的环是包含1至2个选自N，O和S的杂原子的4至7元杂环，其中所述4至7元杂环任选地被1至3个R4基团取代；
R4选自由以下各项组成的组：-F，-Cl，-Br，-I，-(X4)0-1-CN，-(X4)0-1-NO2，-(X4)0-1-SF5，-(X4)0-1-OH，-(X4)0-1-NH2，-(X4)0-1-N(H)(R4a)，-(X4)0-1-N(R4b)(R4a)，-(X4)0-1-CF3，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，-(X4)0-1-(3-10元杂环烷基)，-(X4)0-1-(5-10元杂芳基)，-(X4)0-1-(3-7元环烷基)，-(X4)0-1-C(＝Y4)N(H)(R4a)，-(X4)0-1-C(＝Y4)NH2，-(X4)0-1-C(＝Y4)N(R4a)(R4b)，-(X4)0-1-C(＝Y4)OR4a，-(X4)0-1-C(＝Y4)OH，-(X4)0-1-N(H)C(＝Y4)(R4a)，-(X4)0-1-N(R4b)C(＝Y4)(R4a)，-(X4)0-1-N(H)C(＝Y4)OR4a，-(X4)0-1-N(R4b)C(＝Y4)OR4和-(X4)0-1-S(O)1-2R4a，其中R4a和R4b每次出现各自独立地选自由以下各项组成的组：C1-6烷基，C1-6卤代烷基，6-10元芳基，3-7元环烷基，5-10元杂芳基，3-7元杂环烷基，6-10元芳基-C1-4烷基，3-7元环烷基-C1-4烷基，5-10元杂芳基-C1-4烷基和3-7元杂环烷基-C1-4烷基，并且X4选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基和C1-4卤代亚烷基；Y4是O，NR4c或S，其中R4c是氢或C1-6烷基；其中R4的芳香族和脂肪族部分独立地进一步被0至4个选自由以下各项组成的组的RA4取代基取代：-F，-Cl，-Br，I，-CN，-NO2，-SF5，-OH，-NH2，-CF3，＝O，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，3-6元环烷基，3-6元杂环烷基，-C(＝O)N(H)(C1-6烷基)，-C(＝O)N(C1-6烷基)2，-C(＝O)NH2，-N(H)C(＝O)(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)和-C(＝O)C1-6烷基；
n是0至5的整数；
R5不存在或选自由以下各项组成的组：氢，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，-OH，OR5a，-CN和卤素，其中R5a选自由以下各项组成的组：C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或任选地，R4和R5任选地组合以形成5-7元环烷基或杂环烷基并且独立地进一步被0-4个RA4取代基取代；并且
R6是氢，-F，-Cl，-Br，-I，C1-3烷基或C1-3卤代烷基。
16.式I-I的化合物在制备用于抑制或预防中枢神经***(CNS)神经元或其部分变性的药物中的用途，其中式I-I的化合物如权利要求15中所定义。
17.式I-I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制或预防患有或有风险发展神经变性疾病或病症的患者中的中枢神经***(CNS)神经元变性的药物中的用途，其中式I-I的化合物如权利要求15中所定义。
18.式I-I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于减少或预防患有神经变性疾病或病症的患者中的一种以上神经变性疾病或病症症状的药物中的用途，其中式I-I的化合物如权利要求15中所定义。
19.式I-I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于减少患有神经变性疾病或病症的患者中的神经变性疾病或病症进展的药物中的用途，其中式I-I的化合物如权利要求15中所定义。
20.权利要求17，18或19所述的用途，其中所述神经变性疾病或病症选自由以下组成的组：阿尔茨海默氏病，亨廷顿病，帕金森病，帕金森叠加综合症，肌萎缩侧索硬化(ALS)，缺血，卒中，颅内出血，脑出血，三叉神经痛，舌咽神经痛，贝尔麻痹，重症肌无力，肌肉萎缩症，进行性肌萎缩症，原发性侧索硬化(PLS)，假性延髓麻痹，进行性延髓麻痹，脊髓性肌萎缩，遗传性肌萎缩，无脊椎动物盘综合征，颈椎病，丛紊乱，胸廓出口破坏综合征，周围神经病变，卟啉症，多***萎缩，进行性核上麻痹，皮质基底节变性，路易体痴呆，额颞叶痴呆，脱髓鞘病，古兰-巴雷综合征，多发性硬化，进行性神经性腓骨肌萎缩症，朊粒病，克罗伊茨费尔特-雅各布病，格-施-沙综合征(GSS)，致死性家族失眠症(FFI)，牛海绵状脑病，皮克氏病，癫痫，AIDS痴呆综合征，由暴露于选自由重金属，工业溶剂，药物和化疗剂组成的组的毒性化合物引起的神经损伤；由物理的，机械的或化学的创伤引起的神经***损伤，青光眼，角膜网络状营养不良，视网膜色素变性，年龄相关性黄斑变性(AMD)，湿性或干性AMD相关光感受器变性，其它视网膜变性，视神经玻璃疣，视神经病变和视神经炎。
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