JP2010520886A - 蛋白キナーゼの阻害剤として有用なアミノピリミジン - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は蛋白キナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明は又本発明の化合物を含む製薬上許容しうる組成物及び種々の障害の治療における組成物の使用方法を提供する。本発明は又本発明の化合物を製造するためのプロセスを提供する。
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3(GSK−3)は異なる遺伝子により各々コードされるα及びβアイソフォームを含むセリン/スレオニン蛋白キナーゼである[Coghlan等、Chemistry & Biology 2000,7,793−803;及びKim and Kimmel,Curr.Opinion Genetics Dev.,2000 10,508−514]。蛋白キナーゼ、特にGSK−3は種々の疾患、障害及び状態、例えば糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、双極性障害、統合失調症、脳卒中、化学療法依存性白血球減少症及び心肥大に関与することが示唆されている。[PCT出願WO99/65897及びWO00/38675;Haq等、J.Cell Biol.2000,151,117−130;Hirotani等、Circulation Research 101,2007,pp.1164−1174]。
ここでHt上のいずれかの置換可能な炭素は独立して、そして任意に、−R10で置換されており;
環Dは3〜10員の脂環式又はヘテロサイクリルであり;
ここで該ヘテロサイクリルはO、N、又はSから選択されるヘテロ原子1〜2個を含有し;そしてここで脂環式又はヘテロサイクリルは独立して、そして任意に−R51〜5個で置換されており;環Dは炭素原子を介してピリミジンに結合しており;
Z1はN、CH、又はCR10であり;
RXはH、ハロ、又はC1−6アルキルであり、ここでアルキルは独立して、そして任意に、ハロ、−CN、および−ORから選択される基1〜5個で置換されており;
RYはH、ハロ、C1−6アルキル、又はO、N、又はSから選択されるヘテロ原子1〜2個を含有する5〜6員のヘテロサイクリル環であり;
ここで前記RYは独立して、そして任意に1〜4個のハロ、CN、OR、又はC1−6アルキルで置換されており;
各R10は独立してハロC1−6アルキル、C1−6アルキル、ハロ、OR、C(=O)R、CO2R、COCOR、NO2、CN、S(O)R、SO2R、SR、N(R4)2、CON(R4)2、SO2N(R4)2、OC(=O)R、N(R4)COR、又はN(R4)CO2Rから選択され;
各R4は独立してH、C1−6アルキル、又はハロC1−6アルキルから選択され;
各R5は独立してハロ、ハロC1−6アルキル、又はC1−6アルキルから選択され;そして、
各Rは独立してH、C1−6アルキル、又はハロC1−6アルキルから選択される]の化合物又は製薬上許容しうるその塩を提供する。
DCM ジクロロメタン
EtOAc 酢酸エチル
DMSO ジメチルスルホキシド
ATP アデノシントリホスフェート
DTT ジチオスレイトール
NMR 核磁気共鳴
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LCMS 液体クロマトグラフィー−質量スペクトル分析
TLC 薄層クロマトグラフィー
Rt 保持時間
RT 室温
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタン−スルホン酸
FBS ウシ胎児血清
PVDF ポリフッ化ビニリデン
PBST リン酸緩衝液+Tween20
TCF/LEF T細胞因子/リンパ様エンハンサー因子
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン。
本発明の化合物は、下記の一般的スキーム及び後述する製造実施例に示すもののような方法により一般的に製造してよい。特段の記載が無い限り、以下のスキームにおける全ての変数は本発明に定義する通りである。
約0.01mg/kg〜約50mg/kg、そして好ましくは約1mg/kg〜約25mg/kg対象体重の用量レベルにおいて経口又は非経口投与してよい。
カラム:ACE C8カラム、4.6×150mm
勾配:0〜100% アセトニトリル+メタノール 60:40(20mM Trisホスフェート)
流量:1.5mL/分
検出:225nm。
Et2O(150ml)及びMeOH(33ml)中のシクロヘキサンカルボニトリル(60g、550ミリモル、1等量)の混合物の温度を0℃に低下させた後、HCl(g)を20分間バブリングした。次に反応混合物を取り出し、一夜冷蔵庫に入れた。得られた白色固体をEt2O中に懸濁し、濾過することにより、メチルシクロヘキサンカルボイミデート中間体(125.1g、128%)を得た。この粗製の固体を0℃のEtOH(400ml)/EtOH中2MのNH3(100ml)の混合物中に懸濁した後、NH3(g)を2時間懸濁液を通してバブリングした。次に反応混合物を一夜冷蔵庫に入れた。得られた固体を濾過し、MeOHで洗浄することにより得られた濾液を、次に真空下に濃縮した。残留物をMeOH中に溶解し、真空下に濃縮し、固体が沈殿し始めた時点でEt2Oを添加した。次に得られた固体を濾過して得られた粘稠な固体を一夜真空オーブン中に入れることにより白色固体として所望の生成物を得た(87.80g、98%)。1H(400MHz,DMSO)1.00−1.88(10H,m),2.35−2.57(1H,m))8.86−9.02(3H,m)。
室温で攪拌したナトリウムエトキシドの溶液(EtOH(300ml)中にナトリウム(6.36g、278ミリモル、3等量)を溶解することによりあらかじめ製造)をエチル2−メチル−3−オキソブタノエート(16.94ml、120ミリモル、1.3等量)で処理した。次にEtOH(100ml)中のシクロヘキサンカルボキシイミドアミド塩酸塩(15g、92ミリモル、1等量)のスラリーを添加し、RMを8時間還流下に加熱した。RMを濃縮し、水を添加し、そして2N HClでpHを約7〜8に調節した。酸性化の後、白色固体が沈殿し、そしてこれを濾過し、真空オーブン中で乾燥し、白色固体として2−シクロヘキシル−5,6−ジメチルピリミジン−4−オール(28.91g、151%)を得た。1H(400MHz,DMSO)1.03−1.86(10H,m),1.96(3H,s),2.16(3H,s),2.36−2.57(1H,m),12.05(1H,brs);ES+207。
POCl3(220ml、2.4モル、約26等量)を約−50℃まで冷却した後に2−シクロヘキシル−5,6−ジメチルピリミジン−4−オール(28.9g、92ミリモル、1等量)で慎重に処理した。次に冷却バスを取り外し、ポットを室温まで戻した後、6時間還流下に加熱した。RMを濃縮し、氷及び飽和NaHCO3で処理し、Et2Oで抽出した後に乾燥(硫酸ナトリウム)/濃縮した。得られた油状物を溶離剤としてEtOAc(10%):40〜60ペトロール(90%)を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、油状物として4−クロロ−2−シクロヘキシル−5,6−ジメチルピリミジンを得た(5.7011g、最初の2工程に渡り28%)。1H(400MHz,DMSO)1.16−1.90(10H,m),2.26(3H,s),2.46(3H,s),2.60−2.75(1H,m).ES+225。
窒素雰囲気下、丸底フラスコに脱気したDMF(270mL)、Pd(OAc)2(0.05等量、2.7g、11.9ミリモル)、PPh3(0.1等量、6.2g、23.8ミリモル)、及び脱気したEt3N(6等量、200mL、1428.6ミリモル)を添加した。混合物を20分間攪拌し、次にHCOOH(3等量、28mL、714.3ミリモル)を添加した。5分後、2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチン酸(50g、238.1ミリモル)を添加した。混合物を50℃で攪拌した。反応は後処理したアリコートの分析(1HNMR)により追跡した。全ての出発物質が消費された時点(24時間)で混合物を0℃に冷却し、そして水(500mL)を添加した。20分後、混合物をセライトパッドで濾過し、これを水で濯いだ。混合物を30%水性NaOHでpH9まで塩基性化し、そしてEtOAcで洗浄した(2×)。HCl(12N)をpH1となるまでゆっくり添加し、そして溶液をNaClで飽和させた。混合物をEtOAcで抽出した(3×)。合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして減圧下に濃縮して得られたベージュ色の固体37g(88%)は更に精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR(DMSO−d6,300 MHz):δ 8.16(dd,1H);8.58(d,1H)。
0℃のDCM(400mL)中の2−クロロ−5−フルオロニコチン酸6(50g、285ミリモル)及びDMF(2mL、28ミリモル)の溶液に、オキサリルクロリド(64mL、741ミリモル)を滴下した。反応混合物を室温で一夜攪拌し、そして真空下に濃縮した。得られた黄色の液体を1,4−ジオキサン(600mL)に溶解し、0℃で冷却し、そしてNH3(g)を30分間溶液にバブリングした。混合物を一夜室温で攪拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮してベージュ色の固体として化合物3(44g、89%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,300 MHz):δ7.84(s,1H),7.96(dd,1H),8.09(s,1H),8.49(d,1H)。
DCM(700mL)中の粗製の化合物3(65g、372.4ミリモル)及びEt3N(114mL、819.2ミリモル)の懸濁液を0℃に冷却し、そしてTFAA(57mL、409.6ミリモル)を滴下した。得られた黄色の溶液を0℃で90分間攪拌し、DCMで希釈し、飽和水性NaHCO3及び食塩水で洗浄し、そして乾燥(Na2SO4)した。混合物を濾過し、濃縮した。残留物をKugel Rohr蒸留(〜70℃/1mbar)に付し、ベージュ色の固体として50g(86%)の化合物4を得た。化合物4は又カラムクロマトグラフィー(SiO2、8:1ヘプタン:EtOAc)で精製することもできる。1H NMR(CDCl3,300 MHz):δ7.78(dd,1H);8.49(d,1H)。
1−ブタノール(1L)中の化合物4(50g、321.7ミリモル)の溶液に、ヒドラジン1水和物(150mL、3.2モル)を添加し、そして混合物を4時間還流した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。沈殿を順次フィルター上で、水(2×)及びEt2O(2×)で洗浄し、そして一夜真空下に乾燥し、黄色固体として化合物5(44g、88%)を得た。1H NMR(DMSO−d6,300 MHz):δ5.53(s,2H);7.94(dd,1H);8.35(dd,1H);12.02(s,1H)。
RTで攪拌したNMP(50ml)中の4−クロロ−2−シクロヘキシル−5,6−ジメチルピリミジン(5.70g、25.4ミリモル、1等量)の溶液を5−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−アミン(4.63g、30.4ミリモル、1.2等量)で処理した。RMを4時間130℃で加熱した後に室温に冷却した。RMをEtOAc/水で希釈し、有機物をsNaHCO3及び更に水で洗浄した。後処理の間、固体が生成し、これを濾過した。固体をDCM/MeOH/40−60−ペトロールで処理することにより得られた。N−(2−シクロヘキシル−5,6−ジメチルピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−アミンを白色固体として単離した。固体を一夜80℃の真空オーブン中で乾燥し、白色固体としてVRT−763633(ロット2)を得た(5.2608g、61%)。1H(400MHz,DMSO)0.87−1.22(5H,m),1.40−1.62(5H,m),2.04(3H,s),2.20(3H,s),2.25(1H,五重線),7.67(1H,dd),8.40(1H,dd),8.91(1H,s),13.13(1H,s).ES+341,ES−339。
本発明の化合物を、GSK−3β(AA1−420)活性を阻害するそれらの能力の有無に関して、標準的なカップリング酵素系を用いながらスクリーニングした(Fox等、Protein Sci.1998,7,2249)。反応は100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、300μM NADH、1mM DTT及び1.5%DMSOを含有する溶液中で実施した。試験における最終基質濃度は20μM ATP(Sigma Chemicals、St Louis、MO)及び300μMペプチド(American Peptide、Sunnyvale、CA)であった。反応は30℃及び20nMのGSK−3βにおいて実施した。カップリング酵素系の成分の最終濃度は2.5mMホスホエノールピルベート、300μM NADH、30μg/mlピルベートキナーゼ及び10μg/mlラクテートデヒドロゲナーゼであった。
化合物と投与したJurkat細胞のウエスタンブロッティングを用いることによりチロシン(TYR)残基のリン酸化を阻害する化合物の能力の有無についてこれらをスクリーニングした。試験した特定のTYR残基のリン酸化物はGSK3α TYR279及びGSK3β TYR216である。
Jurkat細胞を飢餓培地(RPMI+1%FBS+P/S)中12穴ディッシュ中2×105個/ウェルの細胞密度において播種する。16時間飢餓状態とした後、化合物を0.3%の最終DMSO濃度において各ウェルに投与し、そして細胞を37℃、5%CO2において一夜インキュベートする。翌日、細胞を1500rpmで遠心分離し、PBSで洗浄し、そしてβ−メルカプトエタノールを用いて100uLのLaemli試料緩衝液中で溶解する。
15マイクロリットル(μL)の細胞溶解物を10%トリス−グリシンゲルに負荷し、そして2時間、又は染料前線がゲルから流出するまで、120vにおいて泳動させる。次に蛋白を60分間100vでPVDF膜上に移行させる。次にPBST(0.1%Tween20を含有するPBS、例えばPBS 1L当たり1mlのTween)を作成し、そして全ての洗浄及び抗体インキュベーションのために使用する。ブロットは1時間5%無脂肪乳PBST中でブロックする。
β−カテニンのGSK−3リン酸化は分解のためにプロテオソームにそれを標的化する。GSK−3の阻害は細胞のサイトゾルにおけるβ−カテニンの蓄積をもたらし、これは転写因子TCF/LEFとの相互作用を介して核に転座し、そしてWnt依存性の遺伝子の転写を駆動する。試験は化合物を投与したJurkat細胞におけるβ−ラクタマーゼレポーター試験の使用を介して定量的な態様においてβ−カテニン依存性TCF/LEF転写活性のレベルを測定するように設計されている。
Claims (46)
- 下記式I:
ここでHt上のいずれかの置換可能な炭素は独立して、そして任意に、−R10で置換されており;
環Dは3〜10員の脂環式又はヘテロサイクリルであり;
ここで該ヘテロサイクリルはO、N、又はSから選択されるヘテロ原子1〜2個を含有し;そしてここで脂環式又はヘテロサイクリルは独立して、そして任意に−R51〜5個で置換されており;環Dは炭素原子を介してピリミジンに結合しており;
Z1はN、CH、又はCR10であり;
RXはH、ハロ、又はC1−6アルキルであり、ここでアルキルは独立して、そして任意に、ハロ、−CN、および−ORから選択される基1〜5個で置換されており;
RYはH、ハロ、C1−6アルキル、又はO、N、又はSから選択されるヘテロ原子1〜2個を含有する5〜6員のヘテロサイクリル環であり;
ここで前記RYは独立して、そして任意に1〜4個のハロ、CN、OR、又はC1−6アルキルで置換されており;
各R10は独立してC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ハロ、OR、C(=O)R、CO2R、COCOR、NO2、CN、S(O)R、SO2R、SR、N(R4)2、CON(R4)2、SO2N(R4)2、OC(=O)R、N(R4)COR、又はN(R4)CO2Rから選択され;
各R4は独立してH、C1−6アルキル、又はハロC1−6アルキルから選択され;
各R5は独立してハロ、ハロC1−6アルキル、又はC1−6アルキルから選択され;そして、
各Rは独立してH、C1−6アルキル、又はハロC1−6アルキルから選択される]の化合物又は製薬上許容しうるその塩。 - Htが下記:
- R10がハロである請求項1又は2記載の化合物。
- R10がフルオロである請求項3記載の化合物。
- Z1がCR10である請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- Z1がNである請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- RXがH又はC1−6アルキルであり、ここでアルキルは独立して、そして任意に1〜5個のハロで置換されている請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- RXがH又はC1−4アルキルであり、ここでアルキルは独立して、そして任意に1〜5個のハロで置換されている請求項7記載の化合物。
- アルキルがメチル、エチル、シクロプロピル、又はイソプロピルであり、ここで各アルキルは独立して、そして任意に1〜5個のハロで置換されている請求項8記載の化合物。
- RXがHである請求項7記載の化合物。
- RXがメチルである請求項7記載の化合物。
- ハロがフルオロである請求項7〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- RYがハロ又はC1−6アルキルである請求項7〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- RYがメチルである請求項13記載の化合物。
- RYがO、N、又はSから選択されるヘテロ原子1〜2個を含有する5〜6員のヘテロサイクリルである請求項7〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- RYがO又はNから選択されるヘテロ原子1〜2個を含有する6員のヘテロサイクリルである請求項15記載の化合物。
- 前記ヘテロサイクリルがモルホリニル、ピペリジニル、又はピペラジニルである請求項16記載の化合物。
- RZがHである請求項7〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- 環Dが5〜10員の脂環式又はヘテロサイクリルである請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- 環Dが5〜7員の脂環式である請求項19記載の化合物。
- 環Dがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はアダマンチルである請求項19記載の化合物。
- 環Dがシクロヘキシルである請求項21記載の化合物。
- 環Dがヘテロ原子1個を含有する5〜7員のヘテロサイクリルである請求項18記載の化合物。
- 環Dが酸素原子1個を含有する6員のヘテロサイクリルである請求項23記載の化合物。
- R5がハロ又はC1−6アルキルである請求項19〜24のいずれか1項に記載の化合物。
- 下記:
- 請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物、および製薬上許容しうる担体、アジュバント、又はビヒクルを含む組成物。
- 化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、又は免疫不全障害を治療するための薬剤から選択される治療薬を更に含む請求項27記載の組成物。
- 請求項11〜25のいずれか1項に記載の化合物でエクスビボ又はインビトロの生物学的試料中のGSK−3活性を阻害する方法。
- 請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物を患者に投与する工程を含む、糖尿病、骨粗鬆症、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、エイズ関連痴呆、双極性障害、筋萎縮性側索硬化症(ALS、ルーゲーリック病)、多発性硬化症(MS)、統合失調症、白血球減少症、卒中、及び慢性関節リューマチから選択される疾患又は状態を治療又はその重症度を低下させる方法。
- 前記疾患が卒中である請求項30記載の方法。
- 前記疾患が糖尿病である請求項30記載の方法。
- 前記疾患が統合失調症である請求項30記載の方法。
- 前記疾患が双極性障害である請求項30記載の方法。
- 前記疾患が白血球減少症である請求項30記載の方法。
- 請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物を患者に投与する工程を含む、卒中、脊髄傷害、外傷性脳傷害、シャルコー−マリー−ツース病、及び糖尿病性神経障害から選択される疾患又は状態を治療又はその重症度を低下させる方法。
- 前記疾患又は状態が卒中である請求項36記載の方法。
- 虚血が生じた後に化合物が投与される請求項37記載の方法。
- 卒中後の回復のために化合物が使用される請求項37記載の方法。
- 糖尿病を治療するための薬剤、骨粗鬆症を治療するための薬剤、アルツハイマー病を治療するための薬剤、ハンチントン病を治療するための薬剤、パーキンソン病を治療するための薬剤、エイズ関連痴呆を治療するための薬剤、双極性障害を治療するための薬剤、筋萎縮性側索硬化症(ALS、ルーゲーリック病)を治療するための薬剤、多発性硬化症(MS)を治療するための薬剤、統合失調症を治療するための薬剤、白血球減少症を治療するための薬剤、卒中を治療するための薬剤、慢性関節リューマチを治療するための薬剤から選択される追加的治療薬を前記患者に投与する追加的工程を含む請求項30記載の方法であって、ここで:
a)前記追加的治療薬が治療される疾患に対して適切であり;そして、
b)前記追加的治療薬が単一の剤型として前記組成物と共に、又は多剤型の一部として前記組成物とは別個に投与される上記方法。 - 脊髄傷害を治療するための薬剤、外傷性脳傷害を治療するための薬剤、シャルコー−マリー−ツース病を治療するための薬剤、又は糖尿病性神経障害を治療するための薬剤から選択される追加的治療薬を前記患者に投与する追加的工程を含む請求項36記載の方法。
- 物理療法と組み合わせた請求項36〜39のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物にニューロン細胞を接触させる工程を含む前記細胞における軸索及び樹状突起の分枝化を増大させる方法。
- 請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物にニューロン細胞を接触させる工程を含む前記細胞における神経発生を増大させる方法。
- 請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物にニューロン細胞を接触させる工程を含む前記細胞における血管形成を増大させる方法。
- 請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物にニューロン細胞を接触させる工程を含む前記細胞の形成性を増大させる方法。
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