JP2010514727A

JP2010514727A - アザスピロ誘導体

Info

Publication number: JP2010514727A
Application number: JP2009543443A
Authority: JP
Inventors: ビサンツ，カテリーナ; グルントショーバー，クリストフ; マシャードリ，ラファエロ; ラトニ，アサヌ; ロジャース−エバンス，マーク; シュニダー，パトリック
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2006-12-29
Filing date: 2007-12-19
Publication date: 2010-05-06
Also published as: AU2007341379A1; CN101589046A; DK2125827T3; MX2009006921A; EP2125827B1; US20080161333A1; CN101589046B; ATE486877T1; PE20081844A1; PT2125827E; CA2674154A1; US8034937B2; PL2125827T3; KR20090094172A; DE602007010359D1; US20080281103A1; AR064547A1; WO2008080844A1; TW200835483A; RU2009124419A

Abstract

本発明は、Ｖ１ａ受容体アンタゴニストとしての新規なインドール−３−イル−カルボニル−アザスピロピペリジン誘導体、これらの製造、これらを含有する医薬組成物及び医薬としてのこれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、不安及び鬱病並びに他の疾患の予防及び／又は治療に有用である。詳細には、本発明は、一般式（Ｉ）［式中、Ｒ^１〜Ｒ^６、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、明細書中と同義である］の化合物に関する。

Description

本発明は、Ｖ１ａ受容体アンタゴニストとしての新規なインドール−３−イル−カルボニル−アザスピロピペリジン誘導体、これらの製造法、これらを含有する医薬組成物及び医薬としてのこれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、不安及び鬱病並びに他の疾患の予防及び／又は治療に有用である。

詳細には、本発明は、一般式（Ｉ）：

［式中、
Ｕは、Ｏであり、かつＶは、ＣＨ_２であるか、又は
Ｕは、Ｏであり、かつＶは、Ｃ＝Ｏであるか、又は
Ｕは、ＣＨ_２であり、かつＶは、Ｏであるか、又は
Ｕ−Ｖは、−ＣＨ＝ＣＨ−であるか、又は
Ｕ−Ｖは、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であるか、又は
Ｕは、ＣＨ_２であり、Ｖは、ＮＲ^７であるか、又は
Ｕは、Ｃ＝Ｏであり、かつＶは、ＮＲ^７であるか、又は
Ｕは、Ｃ＝Ｏであり、かつＶは、Ｏであり；
可変基：Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの１個又は２個は、窒素であり、残りの可変基は、ＣＲ^８であり；
Ｒ^１は、Ｈ、
Ｃ_１−１２−アルキル（場合により、ＣＮ又はＯＨで置換されている）、
Ｃ_１−６−ハロアルキル、
Ｃ_２−１２−アルケニル、
−（ＣＲ^ｉＲ^ｉｉ）_ｍ−Ｒ^ａ（ここで、Ｒ^ｉ及びＲ^ｉｉは、相互に独立に、Ｈ、メチル、又はエチルであり；ｍは、０〜４であり；Ｒ^ａは、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、３〜７員ヘテロシクロアルキル若しくは３〜７員シクロアルキル（これらは、場合により１個以上のＡで置換されている）、又は−ＮＲ^ｂＲ^ｃ（ここで、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６−アルキルである）である）、
−（ＣＲ^ｉｉｉＲ^ｉｖ）_ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄ（ここで、Ｒ^ｉｉｉ及びＲ^ｉｖは、相互に独立に、Ｈ、メチル、又はエチルであり；ｎは、０〜４であり；Ｒ^ｄは、Ｃ_１−６−アルコキシ、−ＮＲ^ｅＲ^ｆ（ここで、Ｒ^ｅ及びＲ^ｆは、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−６−アルキル、又は−（Ｃ_２−６−アルキレン）−ＮＲ^ｇＲ^ｈ（ここで、Ｒ^ｇ及びＲ^ｈは、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６−アルキルである）である）、又はフェニル、５〜６員ヘテロアリール、３〜７員ヘテロシクロアルキル若しくは３〜７員シクロアルキル（これらは、場合により１個以上のＡで置換されている）である）、
−Ｓ（Ｏ）_２−フェニル（ここで、フェニルは、場合により、１個以上のハロ、Ｃ_１−６−ハロアルキル、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_１−６−ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ又はシアノで置換されている）、
−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−６−アルキル）_２、又は
−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−６−アルキル）であり；
Ａは、ハロ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−ハロアルキル、Ｃ_１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−６−シアノアルキル、Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_１−６−ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_１−６−アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、−（Ｃ_１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル、−（Ｃ_１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ_１−６−ハロアルキル、−（Ｃ_１−６−アルキレン）−ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'''、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ_２）_ｘ−ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ_２）_ｘ−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６−アルキル、−（ＣＨ_２）_ｘ−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６−アルキル、−（ＣＨ_２）_ｘ−Ｃ_３−６−シクロアルキル、又は−（ＣＨ_２）_ｘ−Ｒ'''であり（ここで、ｘは、０〜４であり、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ_１−６−アルキルであるか、あるいはＲ’及びＲ”は、これらが結合している窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む、５員又は６員複素環を形成し、そしてＲ'''は、フェニル又は５〜６員ヘテロアリール（場合により、１個、２個、又は３個のハロ、Ｃ_１−６−ハロアルキル、Ｃ_１−６−アルキル、又はＣ_１−６−アルコキシで置換されている）である）、
Ｒ^２は、水素、
Ｃ_１−６−アルキル、又は
−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｎ（ここで、Ｒ^ｎは、Ｃ_１−６−アルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル（場合により、１個、２個又は３個のＣ_１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル、又は−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６−アルキルで置換されている）、又はＮＲ^ｊＲ^ｋ（ここで、Ｒ^ｊ及びＲ^ｋは、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−６−アルキル、又は−（Ｃ_２−６−アルキレン）−ＮＲ^ｌＲ^ｍ（ここで、Ｒ^ｌ及びＲ^ｍは、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６−アルキルである）である）である）であり；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６は、それぞれ独立に、水素、ハロ、Ｃ_１−６−アルキル、ハロ−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルコキシ又はハロ−Ｃ_１−６−アルコキシであるか；あるいは
Ｒ^１及びＲ^６は、これらが結合しているインドール環と一緒に、場合により、＝Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル又はＣ_１−６−アルキルから選択される残基で置換されている、６員複素環を形成し；
Ｒ^７は、水素又はＣ_１−６−アルキルであり；
Ｒ^８は、水素、ハロ、メチル、メトキシ、ＣＦ_３、又はＯＣＦ_３である］で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩に関する。

式（Ｉ）の化合物は、後述の方法により、実施例に与えられた方法により、又は類似の方法により製造することができる。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者には知られている。出発材料は、市販されているか、あるいは後述の方法と類似の方法により、本文中若しくは実施例中に引用された参考文献に記載された方法により、又は当該分野における既知の方法により調製することができる。

式（Ｉ）の化合物は、薬剤活性を有しており、詳細にはこれらは、Ｖ１ａ受容体活性のモジュレーターである。更に詳細には、本化合物は、Ｖ１ａ受容体のアンタゴニストである。

バソプレシンは、主として視床下部の室旁核により産生される９アミノ酸ペプチドである。全てクラスＩＧタンパク質共役受容体に属する、３種のバソプレシン受容体が知られている。Ｖ１ａ受容体は、脳、肝臓、血管平滑筋、肺、子宮及び精巣において発現し、Ｖ１ｂ又はＶ３受容体は、脳及び下垂体において発現し、Ｖ２受容体は、腎臓において発現し、そしてそこで水の排出を制御して、バソプレシンの抗利尿作用に介在する。

末梢ではバソプレシンは、神経ホルモンとして作用し、そして血管収縮、グリコーゲン分解及び抗利尿作用を促進する。脳ではバソプレシンは、神経修飾物質として作用し、そしてストレス下の扁桃において上昇している（Ebner, K., C.T. Wotjak, et al. (2002), "Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats." Eur J Neurosci 15(2): 384-8）。Ｖ１ａ受容体は、脳において、そして詳細には、不安の調節において重要な役割を演じている扁桃、外側中隔及び海馬のような辺縁野において多く発現する。実際Ｖ１ａノックアウトマウスは、十字迷路、オープン・フィールド及び明暗箱における不安行動の減少を示す（Bielsky, I.F., S.B. Hu, et al. (2003), "Profound Impairment in Social Recognition and Reduction in Anxiety-Like Behavior in Vasopressin V1a Receptor Knockout Mice." Neuropsychopharmacology）。中隔へのアンチセンスオリゴヌクレオチド注入を用いる、Ｖ１ａ受容体のダウンレギュレーションもまた、不安行動の減少を引き起こす（Landgraf, R., R. Gerstberger, et al. (1995), "V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats." Regul Pept 59(2): 229-39）。

Ｖ１ａ受容体はまた、孤束核において血圧及び心拍数を中枢性に調節することにより、脳内バソプレシンの心血管作用に介在している（Michelini, L.C. and M. Morris (1999), "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise." Ann N Y Acad Sci 897: 198-211）。末梢では、これは血管平滑筋の収縮を誘導しており、そしてＶ１ａ受容体の長期の阻害は、心筋梗塞ラットにおける血行動態パラメーターを改善する（Van Kerckhoven, R., I. Lankhuizen, et al. (2002), "Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats." Eur J Pharmacol 449(1-2): 135-41）。

したがって本発明の目的は、Ｖ１ａ受容体モジュレーターとして、そして特にＶ１ａ受容体アンタゴニストとして作用する化合物を提供することである。このようなアンタゴニストは、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及び抑鬱障害の症状における治療薬として有用である。本発明に関して好ましい適応は、不安及び抑鬱障害の処置である。

本説明において、「アルキル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、分岐又は直鎖の一価飽和炭化水素基のことをいう。「Ｃ_１−６−アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する飽和の直鎖又は分岐鎖炭化水素基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体ペンチルなどを意味する。Ｃ_１−６−アルキルの好ましい部分群は、Ｃ_１−４−アルキル、即ち、１〜４個の炭素原子を持つものである。

本発明において、「アルキレン」という用語は、線状又は分岐の飽和二価炭化水素基のことをいう。特に、「Ｃ_１−６−アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の線状の飽和二価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分岐の飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、ｎ−プロピレン、２−メチルプロピレン、１−メチル−エチレン、２−メチル−エチレンなどを意味する。

本説明において、「アルコキシ」及び「Ｃ_１−６−アルコキシ」という用語は、Ｒ’−Ｏ−基（ここで、Ｒ’は、上記と同義のアルキル又はＣ_１−６−アルキルである）のことをいう。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、tert−ブトキシ、sec−ブトキシなどである。Ｃ_１−６−アルコキシの好ましい部分群、及び更に好ましいアルコキシ基は、メトキシ及び／又はエトキシである。

本説明において、「チオアルキル」及び「Ｃ_１−６−チオアルキル」という用語は、Ｒ’−Ｓ−基（ここで、Ｒ’は、上記と同義のアルキル又はＣ_１−６−アルキルである）のことをいう。よって「−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_１−６−アルキル」という用語は、残基：−Ｓ−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−６−アルキル、及び−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６−アルキル（ここで、Ｃ_１−６−アルキルは、上記と同義である）のことをいう。

「ＯＨにより置換されているＣ_１−６−アルキル」という用語は、「Ｃ_１−６−ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシル−Ｃ_１−６−アルキル」と同義語であり、そして上記と同義のＣ_１−６−アルキル基であって、このアルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ヒドロキシ基により置換されている基を意味する。

「ＣＮにより置換されているＣ_１−６−アルキル」という用語は、「Ｃ_１−６−シアノアルキル」又は「シアノ−Ｃ_１−６−アルキル」と同義語であり、そして上記と同義のＣ_１−６−アルキル基であって、このアルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ＣＮ基により置換されている基を意味する。

「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）及びヨウ素（Ｉ）のことをいい、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。

「ハロ−Ｃ_１−６−アルキル」という用語は、「Ｃ_１−６−ハロアルキル」又は「ハロにより置換されているＣ_１−６−アルキル」と同義語であり、そして上記と同義のＣ_１−６−アルキル基であって、このアルキルの少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロにより置換されている基を意味する。ハロ−Ｃ_１−６−アルキルの例は、特に限定されないが、１個以上のＣｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ原子により置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル又はｎ−ヘキシル、更には本明細書に後述の実施例に具体的に例示されている基を包含する。好ましいハロ−Ｃ_１−６−アルキル基には、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチル又は−エチルがある。

「ハロ−Ｃ_１−６−アルコキシ」という用語は、「Ｃ_１−６−ハロアルコキシ」又は「ハロにより置換されているＣ_１−６−アルコキシ」と同義語であり、そして上記と同義のＣ_１−６−アルコキシ基であって、このアルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロにより置換されている基を意味する。好ましいハロゲン化アルコキシ基には、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メトキシ又は−エトキシがある。

「Ｃ_２−１２−アルケニル」という用語は、単独で又は組合せで、少なくとも１個の二重結合を含む、２〜１２個の炭素原子の直鎖又は分岐の炭化水素残基を意味する。Ｃ_２−１２−アルケニルの好ましい部分群は、Ｃ_２−６−アルケニルである。好ましいアルケニル基の例は、エテニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル（アリル）、ブテン−１−イル、ブテン−２−イル、ブテン−３−イル、ペンテン−１−イル、ペンテン−２−イル、ペンテン−３−イル、ペンテン−４−イル、ヘキセン−１−イル、ヘキセン−２−イル、ヘキセン−３−イル、ヘキセン−４−イル及びヘキセン−５−イル、更には本明細書に後述の実施例に具体的に例示されているものである。

「５員又は６員ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される、１個、２個、３個又は４個の環ヘテロ原子を含有し、残りが炭素原子である（ここで、１個、２個又は３個のヘテロ原子が好ましく、そして１個又は２個のヘテロ原子が更に好ましい）、環メンバーとしての５個又は６個の環原子の一価の芳香環を意味する。ヘテロアリール残基の例は、特に限定されないが、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル（フリルと同義語）、チオフェニル（チエニルと同義語）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルを包含する。５員又は６員ヘテロアリールは、場合により１個以上の置換基で置換されている。これらのオプションの置換基は、ハロ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−ハロアルキル、Ｃ_１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−６−シアノアルキル、Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_１−６−ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_１−６−アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、−（Ｃ_１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル、−（Ｃ_１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ_１−６−ハロアルキル、−（Ｃ_１−６−アルキレン）−ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'''、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ_２）_ｘ−ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ_２）_ｘ−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６−アルキル、−（ＣＨ_２）_ｘ−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６−アルキル、−（ＣＨ_２）_ｘ−Ｃ_３−６−シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｘ−Ｒ'''を包含する［ここで、ｘは、０〜４であり、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ_１−６−アルキルであるか、あるいはＲ’及びＲ”は、これらが結合している窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む、５員又は６員複素環を形成し、そしてＲ'''は、フェニル又は５〜６員ヘテロアリール（場合により、１個、２個、又は３個のハロ、Ｃ_１−６−ハロアルキル、Ｃ_１−６−アルキル、又はＣ_１−６−アルコキシで置換されている）である］。好ましい置換基は、ハロ、Ｃ_１−６−ハロアルキル、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_１−６−ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ_１−６−シアノアルキル、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−６−アルキル、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｃ_１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−６−アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−６−アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−６−アルキル）_２、若しくは−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−６−アルキル）、又は本明細書に具体的に示されるこのような置換基である。

「ヘテロシクロアルキル」という用語は、窒素、酸素又は硫黄から選択される１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を包含し、残りが炭素原子である（ここで、１個、２個又は３個のヘテロ原子が好ましく、そして１個又は２個のヘテロ原子が更に好ましい）、環メンバーとしての３〜７個、好ましくは４〜６個の原子の１個の環よりなる、一価の飽和環を意味する。ヘテロ原子の数が、環のサイズに依存することは理解できる、即ち、３員及び４員ヘテロシクロアルキルは、好ましくは１個のヘテロ原子を含有し、５〜７員ヘテロシクロアルキルは、好ましくは１個、２個又は３個のヘテロ原子を、そして更に好ましくは１個又は２個のヘテロ原子を含有する。複素環残基の例は、特に限定されないが、オキシラニル、チイラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル（テトラヒドロチエニルと同義語）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサジジニル（oxazidinyl）、イソオキサジジニル（isoxazidinyl）、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジジニル（piperazidinyl）、モルホリニル、又はテトラヒドロピラニルを包含するが、そのそれぞれは、場合により本明細書に記載されるように置換されている。３〜７員ヘテロシクロアルキルは、場合により１個以上の置換基で置換されている。これらのオプションの置換基は、ハロ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−ハロアルキル、Ｃ_１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−６−シアノアルキル、Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_１−６−ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_１−６−アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、−（Ｃ_１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル、−（Ｃ_１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ_１−６−ハロアルキル、−（Ｃ_１−６−アルキレン）−ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'''、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ_２）_ｘ−ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ_２）_ｘ−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６−アルキル、−（ＣＨ_２）_ｘ−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６−アルキル、−（ＣＨ_２）_ｘ−Ｃ_３−６−シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｘ−Ｒ'''を包含する［ここで、ｘは、０〜４であり、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ_１−６−アルキルであるか、あるいはＲ’及びＲ”は、これらが結合している窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む、５員又は６員複素環を形成し、そしてＲ'''は、フェニル又は５〜６員ヘテロアリール（場合により、１個、２個、又は３個のハロ、Ｃ_１−６−ハロアルキル、Ｃ_１−６−アルキル、又はＣ_１−６−アルコキシで置換されている）である］。好ましい置換基は、ハロ、Ｃ_１−６−ハロアルキル、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_１−６−ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ_１−６−シアノアルキル、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−６−アルキル、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−６−アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−６−アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｃ_１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−６−アルキル）_２、若しくは−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−６−アルキル）、又は本明細書に具体的に示されるこのような置換基である。

「１個以上の置換基」という用語は、原則として、アリール（特にフェニル）、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキル残基の全位置が、このような置換基を有してもよいことを示す。ペンタフルオロフェニル残基は、一例として言及することができる。しかし５〜６員芳香環では、１個、２個、又は３個の置換基が好ましい。５〜６員飽和環では、１個、２個、３個又は４個の置換基が好ましい。３〜４員環では、１個又は２個の置換基が好ましい。

「Ｒ’及びＲは、これらが結合している窒素と一緒に、窒素、酸素及び硫黄よりなる群から選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む、５員又は６員複素環を形成する」という定義中の「複素環」という用語は、ヘテロシクロアルキル又は部分不飽和ヘテロシクロアルキル（ヘテロシクロアルケニルと同義語）のいずれかを意味し、そしてこれらは、場合により、ハロ、Ｃ_１−６−ハロアルキル、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_１−６−ハロアルコキシ、ニトロ、及びシアノから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよい。好ましい複素環は、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン、ピペリジン及びピロリジンである。

「Ｒ^１及びＲ^６は、これらが結合しているインドール環と一緒に、場合により、＝Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル又はＣ_１−６−アルキルにより置換されている、６員複素環を形成する」という表現を例示する基の例は、好ましくは下記式：

［式中、Ｒ^ｘは、水素、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６−アルキルであり、そしてＲ^ｙは、水素又は＝Ｏである］で示される。

「薬学的に許容しうる酸付加塩」又は「薬学的に許容しうる塩」という用語は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無機及び有機酸との塩を包含する。

本発明は更に、本明細書の化合物の個々の光学異性体、並びにそのラセミ及び非ラセミ混合物を含む。

詳細には、本発明は、一般式（Ｉ）：

以下において、本発明のある実施態様が開示されているが、それによって、これらの実施態様のそれぞれの、それぞれ他の実施態様との組合せもまた本発明に包含される。

本発明のある実施態様において、Ｒ^１は、水素である。しかし、Ｒ^１〜Ｒ^６残基全てが同時に水素ではないことが好ましい。

本発明のある実施態様において、Ｒ^１は、場合によりＣＮ又はＯＨで置換されている、Ｃ_１−１２−アルキルであるか；あるいはＲ^１は、場合によりＣＮ又はＯＨで置換されている、Ｃ_２−１２−アルキルである。好ましくは、Ｒ^１は、場合によりＣＮ又はＯＨで置換されている、Ｃ_１−６−アルキルであるか；あるいはＲ^１は、場合によりＣＮ又はＯＨで置換されている、Ｃ_２−６−アルキルである。

本発明のある実施態様において、Ｒ^１は、Ｃ_１−６−ハロアルキル又はＣ_２−１２−アルケニルである。Ｒ^１がアルケニルである場合には、Ｃ_２−６−アルケニルが好ましい。

本発明のある実施態様において、Ｒ^１は、−（ＣＲ^ｉＲ^ｉｉ）_ｍ−Ｒ^ａである［ここで、Ｒ^ｉ及びＲ^ｉｉは、相互に独立に、Ｈ、メチル、又はエチルであり；ｍは、０〜４であり；Ｒ^ａは、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、３〜７員ヘテロシクロアルキル若しくは３〜７員シクロアルキル（これらは、場合により１個以上のハロ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−ハロアルキル、Ｃ_１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−６−シアノアルキル、Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_１−６−ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_１−６−アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、−（Ｃ_１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル、−（Ｃ_１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ_１−６−ハロアルキル、−（Ｃ_１−６−アルキレン）−ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'''、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ_２）_ｘ−ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ_２）_ｘ−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６−アルキル、−（ＣＨ_２）_ｘ−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６−アルキル、−（ＣＨ_２）_ｘ−Ｃ_３−６−シクロアルキル、又は−（ＣＨ_２）_ｘ−Ｒ'''（ここで、ｘは、０〜４であり、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ_１−６−アルキルであるか、あるいはＲ’及びＲ”は、これらが結合している窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む、５員又は６員複素環を形成し、そしてＲ'''は、フェニル又は５〜６員ヘテロアリール（場合により、１個、２個、又は３個のハロ、Ｃ_１−６−ハロアルキル、Ｃ_１−６−アルキル、又はＣ_１−６−アルコキシで置換されている）である）で置換されている）、又は−ＮＲ^ｂＲ^ｃ（ここで、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６−アルキルである）である］。

−（ＣＲ^ｉＲ^ｉｉ）_ｍ−Ｒ^ａにおいて、好ましくは、全てのＲ^ｉ及びＲ^ｉｉが、水素であるか、あるいは１個のＲ^ｉがメチルであり、かつ他のＲ^ｉ及びＲ^ｉｉが、水素である。以下のリンカー：−（ＣＲ^ｉＲ^ｉｉ）_ｍ−が好ましい：−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−、又は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−。

−（ＣＲ^ｉＲ^ｉｉ）_ｍ−Ｒ^ａ中の可変数ｍは、０、１、２、３又は４である。Ｒ^ａが−ＮＲ^ｂＲ^ｃである場合に、ｍは、好ましくは１、２、３又は４である。

−（ＣＲ^ｉＲ^ｉｉ）_ｍ−Ｒ^ａ中のＲ^ａが、５〜６員ヘテロアリールであるとき、５〜６員ヘテロアリールは、上記と同義である、即ち、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル（フリルと同義語）、チオフェニル（チエニルと同義語）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルである。ｍが、０である場合には、ピリジニルが好ましく、ｍが、１、２、３又は４である場合には、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、又はチアゾリルが好ましい。これら全ての残基は、場合により、本明細書に記載されるように置換されている。

−（ＣＲ^ｉＲ^ｉｉ）_ｍ−Ｒ^ａ中のＲ^ａが、３〜７員ヘテロシクロアルキルであるとき、３〜７員ヘテロシクロアルキルは、上記と同義である、即ち、オキシラニル、チイラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル（テトラヒドロチエニルと同義語）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサジジニル（oxazidinyl）、イソオキサジジニル（isoxazidinyl）、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジジニル（piperazidinyl）、モルホリニル、又はテトラヒドロピラニルである。Ｒ^ａが、３〜７員ヘテロシクロアルキルであるとき、オキシラニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジジニル（piperazidinyl）、モルホリニル、又はテトラヒドロピラニルが好ましい。これら全ての残基は、場合により、本明細書に記載されるように置換されている。

Ｒ'''が、５〜６員ヘテロアリールであるとき、５〜６員ヘテロアリールは、上記と同義である、即ち、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル（フリルと同義語）、チオフェニル（チエニルと同義語）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルである。ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、又はチアゾリルが好ましい。

本発明のある実施態様において、Ｒ^１は、−（ＣＲ^ｉｉｉＲ^ｉｖ）_ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄである［ここで、Ｒ^ｉｉｉ及びＲ^ｉｖは、相互に独立に、Ｈ、メチル、又はエチルであり；ｎは、０〜４であり；Ｒ^ｄは、Ｃ_１−６−アルコキシ、−ＮＲ^ｅＲ^ｆ（ここで、Ｒ^ｅ及びＲ^ｆは、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−６−アルキル、又は−（Ｃ_２−６−アルキレン）−ＮＲ^ｇＲ^ｈ（ここで、Ｒ^ｇ及びＲ^ｈは、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６−アルキルである）である）、又はフェニル、５〜６員ヘテロアリール、３〜７員ヘテロシクロアルキル若しくは３〜７員シクロアルキル（これらは、場合により１個以上のハロ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−ハロアルキル、Ｃ_１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−６−シアノアルキル、Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_１−６−ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_１−６−アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、−（Ｃ_１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル、−（Ｃ_１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ_１−６−ハロアルキル、−（Ｃ_１−６−アルキレン）−ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'''、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ_２）_ｘ−ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ_２）_ｘ−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６−アルキル、−（ＣＨ_２）_ｘ−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６−アルキル、−（ＣＨ_２）_ｘ−Ｃ_３−６−シクロアルキル、又は−（ＣＨ_２）_ｘ−Ｒ'''（ここで、ｘは、０〜４であり、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ_１−６−アルキルであるか、あるいはＲ’及びＲ”は、これらが結合している窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む、５員又は６員複素環を形成し、そしてＲ'''は、フェニル又は５〜６員ヘテロアリール（場合により、１個、２個、又は３個のハロ、Ｃ_１−６−ハロアルキル、Ｃ_１−６−アルキル、又はＣ_１−６−アルコキシで置換されている）である）で置換されている）である］。

−（ＣＲ^ｉｉｉＲ^ｉｖ）_ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄにおいて、好ましくは、全てのＲ^ｉｉｉ及びＲ^ｉｖが、水素であるか、あるいは１個のＲ^ｉｉｉが、メチルであり、かつ他のＲ^ｉｉｉ及びＲ^ｉｖが、水素である。以下のリンカー：−（ＣＲ^ｉｉｉＲ^ｉｖ）_ｎ−が好ましい：−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−、又は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−。

−（ＣＲ^ｉｉｉＲ^ｉｖ）_ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄ中の可変数ｎは、０、１、２、３又は４である。

−（ＣＲ^ｉｉｉＲ^ｉｖ）_ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄ中のＲ^ｄが、５〜６員ヘテロアリールであるとき、５〜６員ヘテロアリールは、上記と同義である、即ち、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル（フリルと同義語）、チオフェニル（チエニルと同義語）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルである。Ｒ^ｄが、５〜６員ヘテロアリールであるとき、場合により置換されているピリジニルが好ましい。これら全ての残基は、場合により、本明細書に記載されるように置換されている。

−（ＣＲ^ｉｉｉＲ^ｉｖ）_ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄ中のＲ^ｄが、３〜７員ヘテロシクロアルキルであるとき、３〜７員ヘテロシクロアルキルは、上記と同義である、即ち、オキシラニル、チイラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル（テトラヒドロチエニルと同義語）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサジジニル（oxazidinyl）、イソオキサジジニル（isoxazidinyl）、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジジニル（piperazidinyl）、モルホリニル、又はテトラヒドロピラニルである。Ｒ^ｄが、３〜７員ヘテロシクロアルキルであるとき、場合により置換されているピペリジニル、ピペラジジニル（piperazidinyl）、又はモルホリニルが好ましい。これら全ての残基は、場合により、本明細書に記載されるように置換されている。

本発明のある実施態様において、Ｒ^１は、−Ｓ（Ｏ）_２−フェニル（ここで、フェニルは、場合により、１個以上のハロ、Ｃ_１−６−ハロアルキル、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_１−６−ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ又はシアノで置換されている）である。ハロ、ＣＦ_３、Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−６−アルコキシ、ＯＣＦ_３及びシアノは、好ましい置換基である。

本発明のある実施態様において、Ｒ^１は、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−６−アルキル）_２、又は−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−６−アルキル）である。

全ての上記残基Ｒ^１が、全てのその可能な組合せにおいて本発明に包含されることは理解できる。幾つかの例が後述される。

本発明のある実施態様において、Ａは、ハロ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−ハロアルキル、Ｃ_１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−６−シアノアルキル、Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_１−６−ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_１−６−アルキル、ニトロ、シアノ、−（Ｃ_１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル、−（Ｃ_１−６−アルキレン）−ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ_２）_ｘ−ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ_２）_ｘ−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６−アルキル、−（ＣＨ_２）_ｘ−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６−アルキル、−（ＣＨ_２）_ｘ−Ｃ_３−６−シクロアルキル、又は−（ＣＨ_２）_ｘ−Ｒ'''である［ここで、ｘは、０〜４であり、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ_１−６−アルキルであるか、あるいはＲ’及びＲ”は、これらが結合している窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む、５員又は６員複素環を形成し、そしてＲ'''は、フェニル（場合により、１個、２個、又は３個のハロ、Ｃ_１−６−ハロアルキル、Ｃ_１−６−アルキル、又はＣ_１−６−アルコキシで置換されている）である］。

本発明の式（Ｉ）のある実施態様において、Ａは、ハロ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−ハロアルキル、Ｃ_１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−６−シアノアルキル、Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_１−６−ハロアルコキシ、Ｃ_１−６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６−アルキル、シアノ、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６−アルキル、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６−アルキル、ベンジル、又はフェニルである［ここで、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ_１−６−アルキルである］。

本発明の式（Ｉ）のある実施態様において、
Ｒ^１は、Ｈ、
Ｃ_２−６−アルキル（場合により、ＣＮ又はＯＨで置換されている）、
Ｃ_１−６−ハロアルキル、
−（ＣＲ^ｉＲ^ｉｉ）_ｍ−Ｒ^ａ［ここで、Ｒ^ｉ及びＲ^ｉｉは、相互に独立に、Ｈ、メチル、又はエチルであり；ｍは、０〜４であり；Ｒ^ａは、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、３〜７員ヘテロシクロアルキル若しくは３〜７員シクロアルキル（これらは、場合により１個以上のＡで置換されている）、又は−ＮＲ^ｂＲ^ｃ（ここで、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６−アルキルである）である］、
−（ＣＲ^ｉｉｉＲ^ｉｖ）_ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄ［ここで、Ｒ^ｉｉｉ及びＲ^ｉｖは、相互に独立に、Ｈ、メチル、又はエチルであり；ｎは、０〜４であり；Ｒ^ｄは、Ｃ_１−６−アルコキシ、−ＮＲ^ｅＲ^ｆ（ここで、Ｒ^ｅ及びＲ^ｆは、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−６−アルキル、又は−（Ｃ_２−６−アルキレン）−ＮＲ^ｇＲ^ｈ（ここで、Ｒ^ｇ及びＲ^ｈは、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６−アルキルである）である）、又はフェニル、５〜６員ヘテロアリール、３〜７員ヘテロシクロアルキル若しくは３〜７員シクロアルキル（これらは、場合により１個以上のＡで置換されている）である］、
−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−６−アルキル）_２、又は
−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−６−アルキル）であり；
Ａは、ハロ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−ハロアルキル、Ｃ_１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−６−シアノアルキル、Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_１−６−ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_１−６−アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、−（Ｃ_１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル、−（Ｃ_１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ_１−６−ハロアルキル、−（Ｃ_１−６−アルキレン）−ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'''、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ_２）_ｘ−ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ_２）_ｘ−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６−アルキル、−（ＣＨ_２）_ｘ−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６−アルキル、−（ＣＨ_２）_ｘ−Ｃ_３−６−シクロアルキル、又は−（ＣＨ_２）_ｘ−Ｒ'''である［ここで、ｘは、０〜４であり、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ_１−６−アルキルであるか、あるいはＲ’及びＲ”は、これらが結合している窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む、５員又は６員複素環を形成し、そしてＲ'''は、フェニル又は５〜６員ヘテロアリール（場合により、１個、２個、又は３個のハロ、Ｃ_１−６−ハロアルキル、Ｃ_１−６−アルキル、又はＣ_１−６−アルコキシで置換されている）である］。

本発明の式（Ｉ）のある実施態様において、
Ｒ^１は、Ｈ、
Ｃ_２−６−アルキル（場合により、ＣＮ又はＯＨで置換されている）、
Ｃ_１−６−ハロアルキル、
−（ＣＲ^ｉＲ^ｉｉ）_ｍ−Ｒ^ａ［ここで、Ｒ^ｉ及びＲ^ｉｉは、相互に独立に、Ｈ、メチル、又はエチルであり；ｍは、１〜４であり；Ｒ^ａは、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、３〜７員ヘテロシクロアルキル若しくは３〜７員シクロアルキル（これらは、場合により１個以上のＡで置換されている）、又は−ＮＲ^ｂＲ^ｃ（ここで、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６−アルキルである）である］、
−（ＣＲ^ｉｉｉＲ^ｉｖ）_ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄ［ここで、Ｒ^ｉｉｉ及びＲ^ｉｖは、相互に独立に、Ｈ、メチル、又はエチルであり；ｎは、０〜４であり；Ｒ^ｄは、Ｃ_１−６−アルコキシ、−ＮＲ^ｅＲ^ｆ（ここで、Ｒ^ｅ及びＲ^ｆは、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−６−アルキル、又は−（Ｃ_２−６−アルキレン）−ＮＲ^ｇＲ^ｈ（ここで、Ｒ^ｇ及びＲ^ｈは、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６−アルキルである）である）、又はフェニル、５〜６員ヘテロアリール、３〜７員ヘテロシクロアルキル若しくは３〜７員シクロアルキル（これらは、場合により１個以上のＡで置換されている）である］、
−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−６−アルキル）_２、又は
−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−６−アルキル）であり；
Ａは、ハロ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−ハロアルキル、Ｃ_１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−６−シアノアルキル、Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_１−６−ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_１−６−アルキル、ニトロ、シアノ、−（Ｃ_１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル、−（Ｃ_１−６−アルキレン）−ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ_２）_ｘ−ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ_２）_ｘ−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６−アルキル、−（ＣＨ_２）_ｘ−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６−アルキル、−（ＣＨ_２）_ｘ−Ｃ_３−６−シクロアルキル、又は−（ＣＨ_２）_ｘ−Ｒ'''である［ここで、ｘは、０〜４であり、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ_１−６−アルキルであるか、あるいはＲ’及びＲ”は、これらが結合している窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む、５員又は６員複素環を形成し、そしてＲ'''は、フェニル（場合により、１個、２個、又は３個のハロ、Ｃ_１−６−ハロアルキル、Ｃ_１−６−アルキル、又はＣ_１−６−アルコキシで置換されている）である］。

好ましくは、Ａは、ハロ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−ハロアルキル、Ｃ_１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−６−シアノアルキル、Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_１−６−ハロアルコキシ、Ｃ_１−６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６−アルキル、シアノ、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６−アルキル、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６−アルキル、ベンジル、又はフェニルから選択される［ここで、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ_１−６−アルキルである］。

Ｒ^２の−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｎ中のＲ^ｎが、３〜７員ヘテロシクロアルキルであるとき、３〜７員ヘテロシクロアルキルは、上記と同義である、即ち、オキシラニル、チイラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル（テトラヒドロチエニルと同義語）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサジジニル（oxazidinyl）、イソオキサジジニル（isoxazidinyl）、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジジニル（piperazidinyl）、モルホリニル、又はテトラヒドロピラニルである。Ｒ^ｎが、３〜７員ヘテロシクロアルキルであるとき、ピペリジニル、ピペラジジニル（piperazidinyl）、又はモルホリニル（場合により１個のメチルで置換されている）が好ましい。

本発明のある実施態様において、式（Ｉ）の化合物のＲ^２は、水素又はＣ_１−６−アルキルである。

本発明のある実施態様において、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６は、それぞれ独立に、水素、ハロ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−ハロアルキル、Ｃ_１−６−アルコキシ又はＣ_１−６−ハロアルコキシである。

本発明のある実施態様において、式（Ｉ）のＲ^３及びＲ^６は、水素である。

本発明のある実施態様において、式（Ｉ）のＲ^４は、水素、Ｃｌ、Ｆ又はメチルである。

本発明のある実施態様において、式（Ｉ）のＲ^５は、水素、ハロ、ＣＦ_３、メトキシ又は−ＯＣＦ_３である。Ｒ^５が、水素であるならば、Ｒ^１は、好ましくは上記と同義ではあるが、水素は除く。更なる実施態様において、Ｒ^５は、ハロ、ＣＦ_３、メトキシ又は−ＯＣＦ_３である。更なる実施態様において、Ｒ^５は、Ｃｌ、Ｆ又はメトキシであり；更なる実施態様において、Ｒ^５は、Ｃｌである。

本発明のある実施態様において、Ｒ^３及びＲ^６は、水素であり、Ｒ^４は、水素、Ｆ、Ｃｌ又はメチルであり、そしてＲ^５は、ハロ、ＣＦ_３、メトキシ又はＯＣＦ_３である。

本発明の好ましい実施態様において、Ｒ^１〜Ｒ^６全てが同時に水素ではない。

本発明のある実施態様において、Ｒ^７は、水素又はＣ_１−６−アルキルであり；好ましくは水素である。

本発明のある実施態様において、Ｒ^８は、水素、ハロ、メチル、メトキシ、ＣＦ_３、又はＯＣＦ_３であり；好ましくは、Ｒ^８は水素である。

ある実施態様において、本発明の化合物は、式（I-a）の化合物である、即ち、式中、Ｕは、Ｏであり、かつＶは、ＣＨ_２であり；そして可変基：Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの１個又は２個は、窒素であり、残りの可変基は、ＣＲ^８であり；式中、Ｒ^１〜Ｒ^６及びＲ^８は、上述の組合せのいずれかと同義である。

ある実施態様において、本発明の化合物は、Ｕが、Ｏであり、かつＶが、ＣＨ_２であり；そして可変基：Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの１個が、窒素であり、残りの可変基が、ＣＲ^８であり；式中、Ｒ^１〜Ｒ^６及びＲ^８が、上述の組合せのいずれかと同義である、式（I-a）の化合物である。

ある実施態様において、本発明の化合物は、
ＵがＯであり、ＶがＣＨ_２であり、ＷがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＯであり、ＶがＣＨ_２であり、ＷがＣＨであり、ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＯであり、ＶがＣＨ_２であり、ＷがＣＨであり、ＸがＣＨであり、ＹがＮであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＯであり、ＶがＣＨ_２であり、ＷがＣＨであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＮであるか、又は
ＵがＯであり、ＶがＣＨ_２であり、ＷがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＮであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＯであり、ＶがＣＨ_２であり、ＷがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＮであるか、又は
ＵがＯであり、ＶがＣＨ_２であり、ＷがＣＨであり、ＸがＮであり、ＹがＮであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＯであり、ＶがＣＨ_２であり、ＷがＣＨであり、ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＮであり；そして式中、
Ｒ^１〜Ｒ^６が、上述の組合せのいずれかと同義である、式（I-a）の化合物である。

本発明の好ましい実施態様は、
ＵがＯであり、ＶがＣＨ_２であり、ＷがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＯであり、ＶがＣＨ_２であり、ＷがＣＨであり、ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＯであり、ＶがＣＨ_２であり、ＷがＣＨであり、ＸがＣＨであり、ＹがＮであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＯであり、ＶがＣＨ_２であり、ＷがＣＨであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＮであり；そして式中、
Ｒ^１〜Ｒ^６が、上述の組合せのいずれかと同義である、式（I-a）の化合物である。

ある実施態様において、本発明の化合物は、式（I-b）の化合物である、即ち、式中、Ｕは、Ｏであり、かつＶは、Ｃ＝Ｏであり；そして可変基：Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの１個又は２個は、窒素であり、残りの可変基は、ＣＲ^８であり；式中、Ｒ^１〜Ｒ^６及びＲ^８は、上述の組合せのいずれかと同義である。

ある実施態様において、本発明の化合物は、Ｕが、Ｏであり、かつＶが、Ｃ＝Ｏであり；そして可変基：Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの１個が、窒素であり、残りの可変基が、ＣＲ^８であり；式中、Ｒ^１〜Ｒ^６及びＲ^８が、上述の組合せのいずれかと同義である、式（I-b）の化合物である。

ある実施態様において、本発明の化合物は、
ＵがＯであり、ＶがＣ＝Ｏであり、ＷがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＯであり、ＶがＣ＝Ｏであり、ＷがＣＨであり、ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＯであり、ＶがＣ＝Ｏであり、ＷがＣＨであり、ＸがＣＨであり、ＹがＮであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＯであり、ＶがＣ＝Ｏであり、ＷがＣＨであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＮであるか、又は
ＵがＯであり、ＶがＣ＝Ｏであり、ＷがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＮであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＯであり、ＶがＣ＝Ｏであり、ＷがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＮであるか、又は
ＵがＯであり、ＶがＣ＝Ｏであり、ＷがＣＨであり、ＸがＮであり、ＹがＮであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＯであり、ＶがＣ＝Ｏであり、ＷがＣＨであり、ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＮであり；そして式中、
Ｒ^１〜Ｒ^６が、上述の組合せのいずれかと同義である、式（I-b）の化合物である。

ある実施態様において、本発明の化合物は、式（I-c）の化合物である、即ち、式中、Ｕは、ＣＨ_２であり、かつＶは、Ｏであり；そして可変基：Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの１個又は２個は、窒素であり、残りの可変基は、ＣＲ^８であり；式中、Ｒ^１〜Ｒ^６及びＲ^８は、上述の組合せのいずれかと同義である。

ある実施態様において、本発明の化合物は、Ｕが、ＣＨ_２であり、かつＶが、Ｏであり；そして可変基：Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの１個が、窒素であり、残りの可変基が、ＣＲ^８であり；式中、Ｒ^１〜Ｒ^６及びＲ^８が、上述の組合せのいずれかと同義である、式（I-c）の化合物である。

ある実施態様において、本発明の化合物は、
ＵがＣＨ_２であり、ＶがＯであり、ＷがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＣＨ_２であり、ＶがＯであり、ＷがＣＨであり、ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＣＨ_２であり、ＶがＯであり、ＷがＣＨであり、ＸがＣＨであり、ＹがＮであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＣＨ_２であり、ＶがＯであり、ＷがＣＨであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＮであるか、又は
ＵがＣＨ_２であり、ＶがＯであり、ＷがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＮであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＣＨ_２であり、ＶがＯであり、ＷがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＮであるか、又は
ＵがＣＨ_２であり、ＶがＯであり、ＷがＣＨであり、ＸがＮであり、ＹがＮであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＣＨ_２であり、ＶがＯであり、ＷがＣＨであり、ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＮであり；そして式中、
Ｒ^１〜Ｒ^６が、上述の組合せのいずれかと同義である、式（I-c）の化合物である。

ある実施態様において、本発明の化合物は、式（I-d）の化合物である、即ち、式中、Ｕ−Ｖは、−ＣＨ＝ＣＨ−であり；そして可変基：Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの１個又は２個は、窒素であり、残りの可変基は、ＣＲ^８であり；式中、Ｒ^１〜Ｒ^６及びＲ^８は、上述の組合せのいずれかと同義である。

ある実施態様において、本発明の化合物は、Ｕ−Ｖが、−ＣＨ＝ＣＨ−であり；そして可変基：Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの１個が、窒素であり、残りの可変基が、ＣＲ^８であり；式中、Ｒ^１〜Ｒ^６及びＲ^８が、上述の組合せのいずれかと同義である、式（I-d）の化合物である。

ある実施態様において、本発明の化合物は、
Ｕ−Ｖが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ＷがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
Ｕ−Ｖが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ＷがＣＨであり、ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
Ｕ−Ｖが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ＷがＣＨであり、ＸがＣＨであり、ＹがＮであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
Ｕ−Ｖが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ＷがＣＨであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＮであるか、又は
Ｕ−Ｖが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ＷがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＮであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
Ｕ−Ｖが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ＷがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＮであるか、又は
Ｕ−Ｖが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ＷがＣＨであり、ＸがＮであり、ＹがＮであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
Ｕ−Ｖが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ＷがＣＨであり、ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＮであり；そして式中、
Ｒ^１〜Ｒ^６が、上述の組合せのいずれかと同義である、式（I-d）の化合物である。

ある実施態様において、本発明の化合物は、式（I-e）の化合物である、即ち、式中、Ｕ−Ｖは、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり；そして可変基：Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの１個又は２個は、窒素であり、残りの可変基は、ＣＲ^８であり；式中、Ｒ^１〜Ｒ^６及びＲ^８は、上述の組合せのいずれかと同義である。

ある実施態様において、本発明の化合物は、Ｕ−Ｖが、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり；そして可変基：Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの１個が、窒素であり、残りの可変基が、ＣＲ^８であり；式中、Ｒ^１〜Ｒ^６及びＲ^８が、上述の組合せのいずれかと同義である、式（I-e）の化合物である。

ある実施態様において、本発明の化合物は、
Ｕ−Ｖが−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり、ＷがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
Ｕ−Ｖが−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり、ＷがＣＨであり、ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
Ｕ−Ｖが−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり、ＷがＣＨであり、ＸがＣＨであり、ＹがＮであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
Ｕ−Ｖが−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり、ＷがＣＨであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＮであるか、又は
Ｕ−Ｖが−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり、ＷがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＮであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
Ｕ−Ｖが−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり、ＷがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＮであるか、又は
Ｕ−Ｖが−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり、ＷがＣＨであり、ＸがＮであり、ＹがＮであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
Ｕ−Ｖが−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり、ＷがＣＨであり、ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＮであり；そして式中、
Ｒ^１〜Ｒ^６が、上述の組合せのいずれかと同義である、式（I-e）の化合物である。

ある実施態様において、本発明の化合物は、式（I-f）の化合物である、即ち、式中、Ｕは、ＣＨ_２であり、Ｖは、ＮＲ^７であり；そして可変基：Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの１個又は２個は、窒素であり、残りの可変基は、ＣＲ^８であり；式中、Ｒ^１〜Ｒ^８は、上述の組合せのいずれかと同義である。

ある実施態様において、本発明の化合物は、Ｕが、ＣＨ_２であり、Ｖが、ＮＲ^７であり；そして可変基：Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの１個が、窒素であり、残りの可変基が、ＣＲ^８であり；式中、Ｒ^１〜Ｒ^８が、上述の組合せのいずれかと同義である、式（I-f）の化合物である。

ある実施態様において、本発明の化合物は、
ＵがＣＨ_２であり、ＶがＮＲ^７であり、ＷがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＣＨ_２であり、ＶがＮＲ^７であり、ＷがＣＨであり、ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＣＨ_２であり、ＶがＮＲ^７であり、ＷがＣＨであり、ＸがＣＨであり、ＹがＮであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＣＨ_２であり、ＶがＮＲ^７であり、ＷがＣＨであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＮであるか、又は
ＵがＣＨ_２であり、ＶがＮＲ^７であり、ＷがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＮであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＣＨ_２であり、ＶがＮＲ^７であり、ＷがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＮであるか、又は
ＵがＣＨ_２であり、ＶがＮＲ^７であり、ＷがＣＨであり、ＸがＮであり、ＹがＮであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＣＨ_２であり、ＶがＮＲ^７であり、ＷがＣＨであり、ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＮであり；そして式中、
Ｒ^１〜Ｒ^７が、上述の組合せのいずれかと同義である、式（I-f）の化合物である。

ある実施態様において、本発明の化合物は、式（I-g）の化合物である、即ち、式中、Ｕは、Ｃ＝Ｏであり、Ｖは、ＮＲ^７であり；そして可変基：Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの１個又は２個は、窒素であり、残りの可変基は、ＣＲ^８であり；式中、Ｒ^１〜Ｒ^８は、上述の組合せのいずれかと同義である。

ある実施態様において、本発明の化合物は、Ｕが、Ｃ＝Ｏであり、Ｖが、ＮＲ^７であり；そして可変基：Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの１個が、窒素であり、残りの可変基が、ＣＲ^８であり；式中、Ｒ^１〜Ｒ^８が、上述の組合せのいずれかと同義である、式（I-g）の化合物である。

ある実施態様において、本発明の化合物は、
ＵがＣ＝Ｏであり、ＶがＮＲ^７であり、ＷがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＣ＝Ｏであり、ＶがＮＲ^７であり、ＷがＣＨであり、ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＣ＝Ｏであり、ＶがＮＲ^７であり、ＷがＣＨであり、ＸがＣＨであり、ＹがＮであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＣ＝Ｏであり、ＶがＮＲ^７であり、ＷがＣＨであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＮであるか、又は
ＵがＣ＝Ｏであり、ＶがＮＲ^７であり、ＷがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＮであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＣ＝Ｏであり、ＶがＮＲ^７であり、ＷがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＮであるか、又は
ＵがＣ＝Ｏであり、ＶがＮＲ^７であり、ＷがＣＨであり、ＸがＮであり、ＹがＮであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＣ＝Ｏであり、ＶがＮＲ^７であり、ＷがＣＨであり、ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＮであり；そして式中、
Ｒ^１〜Ｒ^７が、上述の組合せのいずれかと同義である、式（I-g）の化合物である。

ある実施態様において、本発明の化合物は、式（I-h）の化合物である、即ち、式中、Ｕは、Ｃ＝Ｏであり、Ｖは、Ｏであり；そして可変基：Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの１個又は２個は、窒素であり、残りの可変基は、ＣＲ^８であり；式中、Ｒ^１〜Ｒ^６及びＲ^８は、上述の組合せのいずれかと同義である。

ある実施態様において、本発明の化合物は、Ｕが、Ｃ＝Ｏであり、Ｖが、Ｏであり；そして可変基：Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの１個が、窒素であり、残りの可変基が、ＣＲ^８であり；式中、Ｒ^１〜Ｒ^６及びＲ^８が、上述の組合せのいずれかと同義である、式（I-h）の化合物である。

ある実施態様において、本発明の化合物は、
ＵがＣ＝Ｏであり、ＶがＯであり、ＷがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＣ＝Ｏであり、ＶがＯであり、ＷがＣＨであり、ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＣ＝Ｏであり、ＶがＯであり、ＷがＣＨであり、ＸがＣＨであり、ＹがＮであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＣ＝Ｏであり、ＶがＯであり、ＷがＣＨであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＮであるか、又は
ＵがＣ＝Ｏであり、ＶがＯであり、ＷがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＮであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＣ＝Ｏであり、ＶがＯであり、ＷがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＮであるか、又は
ＵがＣ＝Ｏであり、ＶがＯであり、ＷがＣＨであり、ＸがＮであり、ＹがＮであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＵがＣ＝Ｏであり、ＶがＯであり、ＷがＣＨであり、ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＮであり；そして式中、
Ｒ^１〜Ｒ^６が、上述の組合せのいずれかと同義である、式（I-h）の化合物である。

本発明は更に、式（Ｉ）：

［式中、
Ｕは、Ｏであり、かつＶは、ＣＨ_２であるか、又は
Ｕは、Ｏであり、かつＶは、Ｃ＝Ｏであるか、又は
Ｕは、ＣＨ_２であり、かつＶは、Ｏであるか、又は
Ｕ−Ｖは、−ＣＨ＝ＣＨ−であるか、又は
Ｕ−Ｖは、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であるか、又は
Ｕは、ＣＨ_２であり、Ｖは、ＮＲ^７であるか、又は
Ｕは、Ｃ＝Ｏであり、かつＶは、ＮＲ^７であるか、又は
Ｕは、Ｃ＝Ｏであり、かつＶは、Ｏであり；
可変基：Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの１個又は２個は、窒素であり、残りの可変基は、ＣＲ^８であり；
Ｒ^１は、Ｈ、
Ｃ_２−６−アルキル（場合により、ＣＮ又はＯＨで置換されている）、
Ｃ_１−６−ハロアルキル、
−（ＣＲ^ｉＲ^ｉｉ）_ｍ−Ｒ^ａ（ここで、Ｒ^ｉ及びＲ^ｉｉは、相互に独立に、Ｈ、メチル、又はエチルであり；ｍは、０〜４であり；Ｒ^ａは、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、３〜７員ヘテロシクロアルキル若しくは３〜７員シクロアルキル（これらは、場合により１個以上のＡで置換されている）、又は−ＮＲ^ｂＲ^ｃ（ここで、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６−アルキルである）である）、
−（ＣＲ^ｉｉｉＲ^ｉｖ）_ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄ（ここで、Ｒ^ｉｉｉ及びＲ^ｉｖは、相互に独立に、Ｈ、メチル、又はエチルであり；ｎは、０〜４であり；Ｒ^ｄは、Ｃ_１−６−アルコキシ、−ＮＲ^ｅＲ^ｆ（ここで、Ｒ^ｅ及びＲ^ｆは、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−６−アルキル、又は−（Ｃ_２−６−アルキレン）−ＮＲ^ｇＲ^ｈ（ここで、Ｒ^ｇ及びＲ^ｈは、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６−アルキルである）である）、又はフェニル、５〜６員ヘテロアリール、３〜７員ヘテロシクロアルキル若しくは３〜７員シクロアルキル（これらは、場合により１個以上のＡで置換されている）である）、
−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−６−アルキル）_２、又は
−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−６−アルキル）であり；
Ａは、ハロ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−ハロアルキル、Ｃ_１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−６−シアノアルキル、Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_１−６−ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_１−６−アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、−（Ｃ_１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル、−（Ｃ_１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ_１−６−ハロアルキル、−（Ｃ_１−６−アルキレン）−ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'''、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ_２）_ｘ−ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ_２）_ｘ−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６−アルキル、−（ＣＨ_２）_ｘ−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６−アルキル、−（ＣＨ_２）_ｘ−Ｃ_３−６−シクロアルキル、又は−（ＣＨ_２）_ｘ−Ｒ'''であり（ここで、ｘは、０〜４であり、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ_１−６−アルキルであるか、あるいはＲ’及びＲ”は、これらが結合している窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む、５員又は６員複素環を形成し、そしてＲ'''は、フェニル又は５〜６員ヘテロアリール（場合により、１個、２個、又は３個のハロ、Ｃ_１−６−ハロアルキル、Ｃ_１−６−アルキル、又はＣ_１−６−アルコキシで置換されている）である）、
Ｒ^２は、水素又はＣ_１−６−アルキルであり；
Ｒ^３及びＲ^６は、水素であり；
Ｒ^４は、水素、Ｃｌ、Ｆ又はメチルであり；
Ｒ^５は、水素、ハロ、ＣＦ_３、メトキシ又は−ＯＣＦ_３であり；
Ｒ^７は、水素又はＣ_１−６−アルキルであり；
Ｒ^８は、水素である］で示される実施態様、又は薬学的に許容しうるその塩を包含する。

好ましくは、Ｒ^１〜Ｒ^６は、同時に水素ではない。

本発明は更に、式（Ｉ）：

［式中、
Ｕは、Ｏであり、かつＶは、ＣＨ_２であるか、又は
Ｕは、Ｏであり、かつＶは、Ｃ＝Ｏであるか、又は
Ｕは、ＣＨ_２であり、かつＶは、Ｏであるか、又は
Ｕ−Ｖは、−ＣＨ＝ＣＨ−であるか、又は
Ｕ−Ｖは、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であるか、又は
Ｕは、ＣＨ_２であり、Ｖは、ＮＲ^７であるか、又は
Ｕは、Ｃ＝Ｏであり、かつＶは、ＮＲ^７であるか、又は
Ｕは、Ｃ＝Ｏであり、かつＶは、Ｏであり；
可変基：Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの１個又は２個は、窒素であり、残りの可変基は、ＣＲ^８であり；
Ｒ^１は、Ｈ、
Ｃ_２−６−アルキル（場合により、ＣＮ又はＯＨで置換されている）、
Ｃ_１−６−ハロアルキル、
−（ＣＲ^ｉＲ^ｉｉ）_ｍ−Ｒ^ａ（ここで、Ｒ^ｉ及びＲ^ｉｉは、相互に独立に、Ｈ、メチル、又はエチルであり；ｍは、１〜４であり；Ｒ^ａは、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、３〜７員ヘテロシクロアルキル若しくは３〜７員シクロアルキル（これらは、場合により１個以上のＡで置換されている）、又は−ＮＲ^ｂＲ^ｃ（ここで、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６−アルキルである）である）、
−（ＣＲ^ｉｉｉＲ^ｉｖ）_ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄ（ここで、Ｒ^ｉｉｉ及びＲ^ｉｖは、相互に独立に、Ｈ、メチル、又はエチルであり；ｎは、０〜４であり；Ｒ^ｄは、Ｃ_１−６−アルコキシ、−ＮＲ^ｅＲ^ｆ（ここで、Ｒ^ｅ及びＲ^ｆは、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−６−アルキル、又は−（Ｃ_２−６−アルキレン）−ＮＲ^ｇＲ^ｈ（ここで、Ｒ^ｇ及びＲ^ｈは、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６−アルキルである）である）、又はフェニル、５〜６員ヘテロアリール、３〜７員ヘテロシクロアルキル若しくは３〜７員シクロアルキル（これらは、場合により１個以上のＡで置換されている）である）、
−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−６−アルキル）_２、又は
−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−６−アルキル）であり；
Ａは、ハロ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−ハロアルキル、Ｃ_１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−６−シアノアルキル、Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_１−６−ハロアルコキシ、Ｃ_１−６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６−アルキル、シアノ、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６−アルキル、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６−アルキル、ベンジル、又はフェニルであり（ここで、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ_１−６−アルキルである）、
Ｒ^２は、水素又はＣ_１−６−アルキルであり；
Ｒ^３及びＲ^６は、水素であり；
Ｒ^４は、水素、Ｃｌ、Ｆ又はメチルであり；
Ｒ^５は、水素、ハロ、ＣＦ_３、メトキシ又は−ＯＣＦ_３であり；
Ｒ^７は、水素又はＣ_１−６−アルキルであり；
Ｒ^８は、水素である］で示される実施態様、又は薬学的に許容しうるその塩を包含する。

好ましくは、Ｒ^１〜Ｒ^６は、同時に水素ではない。

本発明は更に、式（Ｉ）：

［式中、
Ｕは、Ｏであり、Ｖは、ＣＨ_２であり、Ｗは、Ｎであり、Ｘは、ＣＨであり、Ｙは、ＣＨであり、そしてＺは、ＣＨであるか、又は
Ｕは、Ｏであり、Ｖは、ＣＨ_２であり、Ｗは、ＣＨであり、Ｘは、ＣＨであり、Ｙは、Ｎであり、そしてＺは、ＣＨであるか、又は
Ｕは、Ｏであり、Ｖは、ＣＨ_２であり、Ｗは、ＣＨであり、Ｘは、ＣＨであり、Ｙは、ＣＨであり、そしてＺは、Ｎであり；そして
Ｒ^１は、Ｈ、又は−ＣＨ_２−Ｒ^ａ（ここで、Ｒ^ａは、フェニル、又は５員ヘテロシクロアルキル（これらは、場合により、１個以上のハロ、Ｃ_１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６−アルキルで置換されている）である）であり；
Ｒ^２は、水素であり；
Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^６は、水素であり；
Ｒ^５は、Ｃｌであり；
Ｒ^８は、水素である］で示される実施態様、又は薬学的に許容しうるその塩を包含する。

Ｗが、Ｎであり、そしてＸ、Ｙ及びＺが、ＣＨである、式（I-a）の好ましい化合物は、以下である：

Ｚが、Ｎであり、そしてＷ、Ｘ及びＹが、ＣＨである、式（I-a）の好ましい化合物は、以下である：

Ｙが、Ｎであり、そしてＷ、Ｘ及びＺが、ＣＨである、式（I-a）の好ましい化合物は、以下である：

本発明はまた、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及び抑鬱障害の予防又は治療に使用するための、式（Ｉ）、（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）又は（I-h）の化合物を包含する。

本発明はまた、式（Ｉ）、（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）又は（I-h）の化合物を含む医薬組成物であって、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及び抑鬱障害に対して有用である医薬組成物を包含する。この医薬組成物は、更に少なくとも１種の薬学的に許容しうる賦形剤を含んでもよい。

本発明はまた、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及び抑鬱障害に対して有用である医薬の製造のための、式（Ｉ）、（I-a）、（I-b）、（I-c）、（I-d）、（I-e）、（I-f）、（I-g）又は（I-h）の化合物の使用を包含する。

ある実施態様において、本発明の式（Ｉ）の化合物は、式（II）：

で示される化合物を、式（III）：

で示される化合物と反応させることにより、式（Ｉ）［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、式（Ｉ）について本明細書に上記と同義である］の化合物を得る工程を含む製造法により製造することができる。

別の実施態様において、本発明の式（Ｉ）の化合物は、式（I-1）：

［式中、Ｒ^１は、Ｈに等しい］で示される化合物を、式：Ｒ^１−ＬＧ（ここで、Ｒ^１は、Ｈとは異なる）の化合物と反応させることにより、式（Ｉ）［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、式（Ｉ）について本明細書に上記と同義であり、ＬＧは、ハロゲン、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｍｅ又は−ＯＳ（Ｏ）_２Ｃ_６Ｈ_４ＣＨ_３である（ただしＲ^１は、Ｈではない）］の化合物を得る工程を含む製造法により製造することができる。

これらの製造法は、以下の一般スキーム及び手順Ａ〜Ｄにより更に詳細に記載される。

一般手順Ａ
式（Ｉ）の化合物は、インドール３−カルボン酸（II）と式（III）の化合物との間のアミドカップリングを介して調製することができる。当該分野において知られている通常の試薬及びプロトコールを使用して、このアミドカップリングを遂行することができる。インドール３−カルボン酸（II）は、市販されているか、又はJ. Med. Chem. 1991, 34, 140に記載される手順を用いて容易に調製されるかのいずれかである。あるいは、これらは、本明細書に後述の一般スキームＣにより調製することができる。式（III）の化合物は、市販されているか、又は材料から出発して当該分野において知られている方法を用いて調製されるかのいずれかである。あるいは、これらは、本明細書に後述の一般スキームＤにより調製することができる。一般スキームＡは、本書以下において一般手順IA、IB、II及びIIIにより更に例証される。

一般手順Ｂ
Ｒ^１がＨとは異なる、式（Ｉ）の化合物は、当該分野において既知の方法を用いて、例えば、式（I-1）の化合物（Ｒ^１がＨである、式（Ｉ）の化合物）のＮ−脱プロトン化と、これに続く（市販されているか、又は当該分野において周知の方法により容易に調製されるかのいずれかである）求電子反応体Ｒ^１−ＬＧ（ここで、ＬＧは、脱離基、例えば、ハロゲン又はスルホニルである）及び出発材料での処理により調製することができる。一般スキームＢは、本書以下において一般手順IVにより更に例証される。

一般手順Ｃ
ＤＭＦ中でトリフルオロ酢酸無水物でのインドール誘導体（IV-1）の処理によって、中間体（Ｖ）が得られるが、これを、水酸化ナトリウム水溶液で加水分解することにより、３−カルボン酸インドール誘導体（II-1）を得ることができる。あるいは、（Ｖ）は、求電子反応体Ｒ^１−ＬＧと反応させることにより（VI）を得ることができ、次にこれをＤＭＦ中でＮａＨ／Ｈ_２Ｏにより対応するカルボン酸誘導体（II）に変換する（J. Org. Chem., 1993, 10, 2862を参照のこと）。あるいは中間体（VI）は、適切な溶媒、例えば、ＤＭＦ、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン中でトリフルオロ酢酸無水物でのインドール誘導体（IV-2）の処理により得ることができる。適切な塩基の添加が有利となろう。

一般手順Ｄ
塩化イソプロピルマグネシウムでの式（VII）の化合物の処理によって、グリニャール試薬が形成されるが、これを１−ベンジル−４−ピペリドン（VIII）のカルボニル残基に付加させることにより、式（IX）の化合物が生成する。トリエチルアミンのようなアミン塩基の存在下で塩化メタンスルホニルでの式（IX）の化合物の処理によって、式（XI）のスピロピペリジン誘導体が生じる。あるいは、式（IX）の化合物は、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム及びトリフェニルホスフィンからその場で形成される）及びアミン塩基の存在下で一酸化炭素で処理することにより、式（Ｘ）のスピロラクトンを形成することができる。式（Ｘ）の化合物は、水素化分解条件下で、例えば、パラジウム担持炭素の存在下で水素ガスを用いてＮ−脱ベンジル化することにより、式（III-2）の化合物を得ることができるか、あるいは水素化ジイソプロピルアルミニウム、ピリジン及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在下での無水酢酸、並びに三フッ化ホウ素の存在下でのトリエチルシランでの連続処理による段階的手順を用いて還元することによって、式（XI）の化合物を生成することができるかのいずれかである。式（XI）の化合物は、水素化分解条件下で、例えば、パラジウム担持炭素の存在下で水素ガスを用いてＮ−脱ベンジル化することにより、式（III-1）の化合物を得ることができる。

本発明の化合物は、Ｖ１ａ活性を示すが、この活性は、後述のように検出することができる：
Ｖ１ａ活性
材料と方法：
ヒトＶ１ａ受容体は、ヒト肝臓の総ＲＮＡからＲＴ−ＰＣＲによりクローン化した。コード配列は、増幅配列の同一性を確認するために配列決定後に発現ベクターにサブクローン化した。ヒトＶ１ａ受容体に対する本発明の化合物の親和性を証明するために、結合試験を実行した。発現ベクターで一過性にトランスフェクトして、２０リットル発酵槽で培養したＨＥＫ２９３細胞から、以下のプロトコールにより細胞膜を調製した。

５０ｇの細胞を３０mlの新たに調製した氷冷細胞溶解緩衝液（ｐＨ＝７．４に調整した、５０mM ＨＥＰＥＳ、１mM ＥＤＴＡ、１０mM ＭｇＣｌ_２＋プロテアーゼインヒビターの完全カクテル（Roche Diagnostics））に再懸濁する。ポリトロンで１分間ホモジナイズして、氷上で２×２分間、強度８０％で超音波処理する（Vibracell超音波処理器）。この調製液を５００ｇで４℃で２０分間遠心分離して、ペレットを廃棄して、上清を４３，０００ｇで４℃で１時間遠心分離する（１９，０００rpm）。ペレットを１２．５ml細胞溶解緩衝液＋１２．５mlショ糖２０％に再懸濁して、ポリトロンを用いて１〜２分間ホモジナイズする。タンパク質濃度はBradford法により求め、使用時までアリコートを−８０℃で貯蔵する。結合試験には、６０mgケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（Amersham）を結合緩衝液（５０mMトリス、１２０mM ＮａＣｌ、５mM ＫＣｌ、２mM ＣａＣｌ_２、１０mM ＭｇＣｌ_２）中で１５分間混合しながら、膜のアリコートと混合する。５０μlのビーズ／膜混合物を次に９６ウェルプレートの各ウェルに加え、続いて５０μlの４nM ３Ｈ−バソプレシン（American Radiolabeled Chemicals）を加える。総結合測定には、１００μlの結合緩衝液を各ウェルに加え、非特異結合には、１００μlの８．４mM冷バソプレシンを、そして化合物試験には１００μlの２％ＤＭＳＯ中の各化合物の連続希釈液を加える。このプレートは、室温で１時間インキュベートし、１０００ｇで１分遠心分離して、Packard Top-Countで計数する。非特異結合のカウントを各ウェルから差し引き、データは、１００％に設定した最大特異結合に対して標準化する。ＩＣ_５０を算出するために、非線形回帰モデル（XLfit）を用いて曲線を当てはめ、そしてCheng-Prussoff式を用いてＫｉを算出する。

式（Ｉ）、及び（Ｉ−ａ）〜（Ｉ−ｈ）の化合物及び薬学的に使用されうるその酸付加塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。

式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）〜（Ｉ−ｈ）の化合物及び薬学的に使用されうるその酸付加塩は、錠剤、コーティング剤、糖衣剤及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な、無機又は有機賦形剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、そのような賦形剤として、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤向けに用いることができる。

軟ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。

液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖等である。

注射液に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油等である。

坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。

更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、その他の治療上有用な物質も更に含有することができる。

投与量は、広い限度内で変更することができ、当然、それぞれの特定の症例ごとに個々の要件に適合されるであろう。一般的に、経口投与の場合、一般式（Ｉ）の化合物の、１人当たり約１０〜１０００mgの１日投与量が適切であるが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。

下記の実施例は、本発明を限定することなく説明する。全ての温度は摂氏で示される。

実施例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造した：
mg／錠剤
活性物質５
乳糖４５
トウモロコシデンプン１５
微晶質セルロース３４
ステアリン酸マグネシウム１
錠剤重量１００

実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を製造した：
mg／カプセル
活性物質１０
乳糖１５５
トウモロコシデンプン３０
タルク５
カプセル充填重量２００

活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合した。混合物をミキサーに戻し、タルクを加え、十分に混合した。混合物を機械により硬ゼラチンカプセルに充填した。

実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造した：
mg／坐剤
活性物質１５
坐剤用錬剤１２８５
合計１３００

坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器で溶解し、十分に混合し、４５℃に冷却した。その後、微粉砕した活性物質を加え、それが完全に分散するまで撹拌した。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包んだ。

下記に、式（Ｉ）の混合物の合成を更に例示する：

実施例
式（II）及び（II-1）の酸中間体
酸１
６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
ａ）１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン

ＤＭＦ１３ml中の６−クロロインドール１．０ｇ（６．６mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物２．７５ml（１９．８mmol）を０℃で滴下した。この温度で９０分間撹拌し、続いて２M 炭酸ナトリウム水溶液３０mlでクエンチし、水５０mlで希釈し、tert−ブチルメチルエーテルを１００mlずつ用いて３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗標記化合物１．３ｇ（８０％）をオフホワイト色の固体として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：２４６（Ｍ−Ｈ^＋）。

ｂ）６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸

１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン１．３ｇ（５．３mmol）と４M 水酸化ナトリウム水溶液２６．５mlの混合物を、４．５時間加熱還流した。混合物を室温に冷まし、tert−ブチルメチルエーテルを１００mlずつ用いて２回洗浄した。水層を、濃塩酸溶液を０℃で加えることにより、ｐＨ２〜３に酸性化した。tert−ブチルメチルエーテルを１００mlずつ用いて３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することにより、粗標記化合物０．８０ｇ（７８％）を褐色の固体として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：１９４（Ｍ−Ｈ^＋）。

酸２
１−（（Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２−イルメチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
ａ）（Ｓ）−２−［６−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−インドール−１−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル

乾燥１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロピリミジノン（ＤＭＰＵ）４４ml中の、１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン２．２ｇ（８．７mmol）、（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル３．７ｇ（１３mmol）（調製はTetrahedron 2006, 62, 4584-4589に記載されている）及び炭酸セシウム５．７ｇ（１８mmol）の混合物を、８０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を水１００mlで希釈し、酢酸エチル（３×１００ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。残留ＤＭＰＵを、クーゲルロール（kugelrohr）蒸留により、１２０℃で高真空下（およそ１mbar）にて除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物（１．７ｇ、４６％）を明黄色の固体として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：４８９（Ｍ＋ＣＨ_３ＣＯ_２ ^ー、１００）。

ｂ）１−（（Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２−イルメチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸

乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ml中の（Ｓ）−２−［６−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−インドール−１−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル１．７ｇ（４．０mmol）及び水素化ナトリウム１．０ｇ（２２mmol）（油中５０％）の溶液に、水０．３６ml（２０mmol）を水浴冷却下で滴下した。４５分間撹拌した後、反応混合物をtert−ブチルメチルエーテル８０mlで希釈した。有機層を１M 水酸化ナトリウム水溶液（２×１００ml）で抽出した。合わせた水層を氷冷塩酸水溶液でｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（３×１００ml）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固して、標記化合物（１．４ｇ、９６％）を明黄色の固体として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：３７７（Ｍ−Ｈ^＋、１００）。

酸３
６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
ａ）１−［６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン

アセトニトリル９０ml中の１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン２．０ｇ（９．４mmol）、炭酸セシウム４．５９ｇ（１４．１mmol）及び３，５−ジフルオロベンジルブロミド２．１４ｇ（１０．４mmol）の混合物を、８０℃で３時間加熱した。室温に冷ました後、水１５０mlを加え、続いてtert−ブチルメチルエーテルを１００mlずつ用い、３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、高温シクロヘキサン３０ml中で粉砕した。濾過により、粗標記化合物２．２ｇ（６４％）を明褐色の固体として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：３７２（Ｍ−Ｈ^＋）。

ｂ）６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸

ＤＭＦ６５ml中の１−［６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン２．２ｇ（６．５mmol）の溶液に、水素化ナトリウム１．７ｇ（３６mmol）（油中５０％）を室温で加えた。５分間の撹拌後、水０．５９ml（３３mmol）を滴下した。撹拌を室温で４５分間続けた。反応混合物をtert−ブチルメチルエーテル１５０mlで希釈し、１M 水酸化ナトリウム水溶液を１５０mlずつ用い、２回抽出した。合わせた水層を濃塩酸溶液でｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルを１５０mlずつ用い、３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、８０℃にて高真空下で乾燥させて、粗標記化合物２．０ｇ（９５％）を褐色の固体として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：３２０（Ｍ−Ｈ^＋）。

式（III）のアミン中間体
アミン１
７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］
ａ）１’−ベンジル−２−ブロモ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−４’−オール

乾燥テトラヒドロフラン２１０ml中の２，３−ジブロモピリジン１０ｇ（４２mmol）の溶液に、２−プロピルマグネシウムクロリド溶液２２ml（テトラヒドロフラン中の２．０M）（４４mmol）を室温で加えた。反応混合物を１時間室温で撹拌した。テトラヒドロフラン４０ml中の１−ベンジル−４−ピペリドン７．９ｇ（４４mmol）の溶液を加え、撹拌を１６時間続けた。反応混合物を水でクエンチし、２M 水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９に塩基性化し、tert−ブチルメチルエーテル（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（アミノプロピル修飾シリカゲル）により標記化合物（３．４ｇ、２３％）を橙色の無定形の固体として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：３４９、３４７（Ｍ＋Ｈ^＋、１００、９７）。

ｂ）１’−ベンジル−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−７−オン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ml中の１’−ベンジル−２−ブロモ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−４’−オール３．４ｇ（９．７mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３．３ml（１．９mmol）、Ｐｄ（II）アセタート０．２２ｇ（１．０mmol）及びトリフェニルホスフィン０．２５ｇ（１．０mmol）の混合物を、一酸化炭素でパージし、一酸化炭素雰囲気下、８０℃で７２時間撹拌した。反応混合物をtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、水（飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整した）で洗浄した。水層をtert−ブチルメチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィーにより標記化合物（１．２ｇ、４３％）を黄色の固体として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：２９５（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）。

ｃ）（ＲＳ）−１’−ベンジル−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−７−イルアセタート

ジクロロメタン３４ml中の１’−ベンジル−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−７−オン１．０ｇ（３．４mmol）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム溶液６．８ml（ｎ−ヘキサン中の１M）（６．８mmol）を−７８℃で加えた。４５分後、ピリジン０．８０ml（１０mmol）、ジクロロメタン２ml中の４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．８３ｇ（６．８mmol）の溶液及び無水酢酸１．９ml（２０mmol）を連続して加えた。反応混合物を−７８℃で１４時間撹拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液３４ml及び１M 酒石酸ナトリウムカリウム水溶液２６mlでクエンチし、３０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、続いてジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより標記化合物（０．８ｇ；７０％）を明黄色の固体として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：３３９（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）。

ｄ）１’−ベンジル−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］

ジクロロメタン４７ml中の１’−ベンジル−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−７−イルアセタート０．８０ｇ（２．４mmol）の溶液に、トリエチルシラン２．８ml（１８mmol）及び三フッ化ホウ素エーテラート２．２ml（１８mmol）を連続して室温で加えた。反応混合物を一晩加熱還流した。次に冷却浴を除去し、反応混合物をジクロロメタンで希釈した。有機層を２M 水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（アミノプロピル修飾シリカゲル）により標記化合物（０．５９ｇ、８９％）を無色の油状物として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：２８１（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）。

ｅ）７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］

二つ口丸底フラスコに、１’−ベンジル−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］０．５６ｇ（２．０mmol）及び２，２，２−トリフルオロエタノール２０mlを入れた。反応混合物をアルゴンでパージした後、パラジウム担持活性炭０．２１ｇ（１０mol％）を加えた。フラスコを排気し、水素を再充填し、１６時間撹拌した。触媒を濾別し、エタノールで洗浄した。濾液を濃縮乾固して、標記化合物（０．４３ｇ、定量、純度約９０％）を明褐色の固体として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：１９１（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）。

アミン２
５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］
ａ）（２−ブロモ−ピリジン−３−イル）−メタノール
トルエン５００ml中の２ブロモニコチン酸１０ｇ（５０mmol）及びトリエチルアミン７．２ml（５２mmol）の溶液に、クロロギ酸エチル５．０ml（５２mmol）を室温で加えた。反応混合物を１時間撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液を濃縮乾固し、混合無水物を無色の油状物として得た。乾燥テトラヒドロフラン６０ml中の混合無水物の溶液を、乾燥テトラヒドロフラン２７０ml中の水素化アルミニウムリチウム２．０ｇ（５２mmol）の懸濁液に−７０℃で滴下した。反応混合物を１時間撹拌し、次に水２．０ml、２M 水酸化ナトリウム水溶液２．０ml及び水６．０mlでクエンチした。顆粒化した沈殿物を、濾別し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮乾固して、標記化合物（７．８ｇ、８４％）をオフホワイト色の固体として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：１８８（９３）、１９０（１００）（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ｂ）１’−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−４’−オール

乾燥テトラヒドロフラン１０５ml中の（２−ブロモ−ピリジン−３−イル）−メタノール４．０ｇ（２１mmol）の溶液に、２−プロピルマグネシウムクロリド溶液（テトラヒドロフラン中の２．０M）２２ml（４５mmol）を加えた。反応混合物を２時間加熱還流した。テトラヒドロフラン２２ml中の１−ベンジル−４−ピペリドン３．８ｇ（２１mmol）の溶液を、約６５℃の温度で滴下した。反応混合物を３時間加熱還流し、次に水でクエンチした。水層を１M 水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９に塩基性化し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより標記化合物（１．１ｇ，１７％）を褐色の固体として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：２９９（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）。

ｃ）１’−ベンジル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］

乾燥テトラヒドロフラン３５ml中の１’−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−４’−オール１．１ｇ（３．５mmol）及びトリエチルアミン１．０ml（７．４mmol）の溶液に、メタンスルホニルクロリド０．２６ml（３．３mmol）を室温で加えた。反応混合物を１時間加熱還流し、次に水でクエンチした。水層を１M 水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（アミノプロピル修飾シリカゲル）により標記化合物（０．６２ｇ、６２％）を明黄色で無定形の固体として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：２８１（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）。

ｄ）５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］

エタノール１４ml中の１’−ベンジル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］０．３９ｇ（１．４mmol）の溶液を、アルゴンでパージした後、パラジウム担持活性炭０．１５ｇ（１０mol％）を加えた。フラスコを排気し、水素ガスを再充填し、室温で水素雰囲気下、１６時間撹拌した。触媒を濾別し、エタノールで洗浄した。濾液を濃縮乾固して、標記化合物（０．２４ｇ、９１％）を無定形の固体として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：１９１（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）。

アミン３
１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］
ａ）（３−ブロモ−ピリジン−４−イル）−メタノール
トルエン１２０ml中の３−ブロモ−４−ピリジンカルボン酸２．５ｇ（１２mmol）及びトリエチルアミン１．８ml（１３mmol）の溶液に、クロロギ酸エチル１．２ml（１３mmol）を室温で加えた。反応混合物を１時間撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液を濃縮乾固して、混合無水物を無色の油状物として得た。乾燥テトラヒドロフラン１３ml中の混合無水物の溶液を、乾燥テトラヒドロフラン７０ml中の水素化アルミニウムリチウム０．５２ｇ（１３mmol）の懸濁液に−７０℃で滴下した。反応混合物を１時間撹拌し、次に水０．５ml、２M 水酸化ナトリウム水溶液０．５ml及び水１．５mlでクエンチした。顆粒化した沈殿物を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮乾固して、標記化合物（２．０ｇ、８５％）を明褐色の固体として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：１９０、１８８（Ｍ＋Ｈ^＋、１００、９２）。

ｂ）１’−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−４’−オール

乾燥テトラヒドロフラン５０ml中の（３−ブロモ−ピリジン−４−イル）−メタノール１．９ｇ（１０mmol）の溶液に、２−プロピルマグネシウムクロリド溶液（テトラヒドロフラン中の２．０M）１１ml（２１mmol）を加えた。反応混合物を２時間加熱還流した。テトラヒドロフラン５ml中の１−ベンジル−４−ピペリドン１．９ｇ（１０mmol）の溶液を、約６５℃の温度で滴下した。反応混合物を２時間加熱還流し、次に水でクエンチした。テトラヒドロフランを蒸発させた。水層を２M 水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０に塩基性化し、tert−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより標記化合物（０．４７ｇ、１６％）を褐色の固体として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：２９９（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）。

ｃ）１’−ベンジル−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］

乾燥テトラヒドロフラン１５ml中の１’−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−４’−オール０．４６ｇ（１．５mmol）及びトリエチルアミン０．４５ml（３．２mmol）の溶液に、メタンスルホニルクロリド０．１１ml（１．５mmol）を室温で加えた。反応混合物を１時間加熱還流し、次に水でクエンチし、水層を１M 水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（アミノプロピル修飾シリカゲル）により標記化合物（０．５２ｇ、５７％）を明黄色の無定形の固体として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：２８１（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）。

ｄ）１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］

２，２，２−トリフルオロエタノール８ml中の１’−ベンジル−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］０．２２ｇ（０．７８mmol）の溶液を、アルゴンでパージした後、パラジウム担持活性炭０．０８ｇ（１０mol％）を加えた。フラスコを排気し、水素ガスを再充填し、水素ガス雰囲気下、２０時間撹拌した。触媒を濾別し、エタノールで洗浄した。濾液を濃縮乾固して、標記化合物（０．１６ｇ、定量、純度約９５％）を明黄色で無定形の固体として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：１９１（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）。

実施例
アミドカップリング：
一般手順ＩＡ：
ジクロロメタン中のインドール−３−カルボン酸誘導体（１mmol）の０．１M 溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの数滴及びシュウ酸クロリド（１．２５mmol）を０℃で加える。混合物を室温に温まるにまかせ、２時間撹拌する。ジクロロメタン中のアミン誘導体（１．１mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２mmol）の１M 溶液を加えた後、混合物を室温で１時間撹拌する。水でクエンチし、１M 水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、続いて酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル又はアミノプロピル修飾シリカゲル）により精製して、式（Ｉ）のアミド誘導体を得る。

一般手順ＩＢ：
ジクロロメタン中のインドール−３−カルボン酸誘導体（１mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１mmol）の０．１M 溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの数滴及びシュウ酸クロリド（１．２５mmol）を０℃で加える。混合物を室温に温まるにまかせ、２時間撹拌する。ジクロロメタン中のアミン誘導体（１．１mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１mmol）の１M 溶液を加えた後、混合物を室温で１時間撹拌する。水でクエンチし、１M 水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、続いて酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル又はアミノプロピル修飾シリカゲル）により精製して、式（Ｉ）のアミド誘導体を得る。

一般手順ＩＩ：
ＣＨ_２Ｃｌ_２１０ml中のインドール−３−カルボン酸誘導体（１mmol）の撹拌した溶液に、ＥＤＣ（１．３mmol）、ＨＯＢｔ（１．３mmol）、トリエチルアミン（１．３mmol）及びアミン誘導体（１mmol）を加える。混合物を室温で一晩撹拌し、次に水に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣにより式（Ｉ）のアミド誘導体を得る。

一般手順ＩＩＩ：
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ml中のインドール−３−カルボン酸誘導体（０．１３mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４mmol）及びＴＢＴＵ又はＨＡＴＵ（０．１４mmol）の溶液に、アミン誘導体（０．１４mmol）を室温で加える。反応混合物を、０．５M 水酸化ナトリウム水溶液（２０ml）で２時間後クエンチし、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣにより式（Ｉ）のアミド誘導体を得る。

インドール−Ｎ−アルキル化：
一般手順ＩＶ：
ＤＭＦ中の、Ｒ^１がＨである、式（I-1）のインドールの撹拌した溶液に、ＮａＨ２．１当量（油中６０％）を加える。混合物を室温で３０分間撹拌し、次に求電子試薬Ｒ^１−ＬＧ（１．１当量）を加える。混合物を６０℃で更に１４時間撹拌し、次に水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｒ^１が、Ｈとは異なる、式（Ｉ）の混合物を得る。

実施例１
１’−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］

標記化合物を、一般手順ＩＡに記載されたアミドカップリング手順に従って、明褐色の固体として収率９６％で得た。
酸：６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
アミン：７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］
ＭＳｍ／ｅ（％）：３６８（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）。

実施例２
（２Ｓ）−２−｛［６−クロロ−３−（１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル

標記化合物を、一般手順ＩＢに記載されたアミドカップリング手順に従って、オフホワイト色の固体として収率９０％で得た。
酸：１−（（Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２−イルメチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
アミン：７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］
ＭＳｍ／ｅ（％）：５５１（Ｍ＋Ｈ^＋、７６）。

実施例３
１’−（｛６−クロロ−１−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝カルボニル）−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］ジヒドロクロリド

メタノール中の１．２５M 塩酸溶液２．８ml（３．５mmol）中の（２Ｓ）−２−｛［６−クロロ−３−（１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル０．１９ｇ（０．３４mmol）の溶液を、５０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固して、標記化合物（０．１８ｇ；１００％）をオフホワイト色の固体として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：４５１（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）。

実施例４
１’−［（６−クロロ−１−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］

メタノール３ml中の１’−（｛６−クロロ−１−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝カルボニル）−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］ジヒドロクロリド０．１５ｇ（０．２９mmol）、トリエチルアミン０．１０ml（０．７２mmol）及びパラホルムアルデヒド０．０７０ｇ（２．３mmol）の溶液を、２時間加熱還流した。反応混合物を氷水浴を使用して０℃に冷却し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム０．０３０ｇ（０．４３mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、水でクエンチし、１M 水酸化ナトリウム水溶液で希釈した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（アミノプロピル修飾シリカゲル）により精製して、標記化合物（０．１０ｇ；７７％）をオフホワイト色の固体として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：４６５（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）。

実施例５
１’−｛［６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］

標記化合物を、一般手順ＩＡに記載されたアミドカップリング手順に従って、明黄色の固体として収率６１％で得た。
酸：６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
アミン：７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］
ＭＳｍ／ｅ（％）：４９４（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）。

実施例６
１’−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］

標記化合物を、一般手順ＩＡに記載されたアミドカップリング手順に従って、オフホワイト色の固体として収率６９％で得た。
酸：６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
アミン：５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］
ＭＳｍ／ｅ（％）：３６８（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）。

実施例７
（２Ｓ）−２−｛［６−クロロ−３−（１’Ｈ，５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル

標記化合物を、一般手順ＩＢに記載されたアミドカップリング手順に従って、白色の固体として収率５７％で得た。
酸：１−（（Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２−イルメチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
アミン：５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］
ＭＳｍ／ｅ（％）：５５１（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）。

実施例８
１’−（｛６−クロロ−１−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝カルボニル）−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］ジヒドロクロリド

１’−（｛６−クロロ−１−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝カルボニル）−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］ジヒドロクロリドの調製に関して記載された手順に従って、（２Ｓ）−２−｛［６−クロロ−３−（１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルの代わりに、（２Ｓ）−２−｛［６−クロロ−３−（１’Ｈ，５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルを使用して、標記化合物をオフホワイト色の固体として定量的収率で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：４５１（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）。

実施例９
１’−［（６−クロロ−１−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］

１’−［（６−クロロ−１−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］の調製に関して記載された手順に従って、１’−（｛６−クロロ−１−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝カルボニル）−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］ジヒドロクロリドの代わりに、１’−（｛６−クロロ−１−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝カルボニル）−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］ジヒドロクロリドを使用して、標記化合物を白色の固体として収率８４％で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：４６５（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）。

実施例１０
１’−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］

標記化合物を、一般手順ＩＡに記載されたアミドカップリング手順に従って、オフホワイト色の固体として収率６７％で得た。
酸：６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
アミン：１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］
ＭＳｍ／ｅ（％）：３６８（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）。

実施例１１
（２Ｓ）−２−｛［６−クロロ−３−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル

標記化合物を、一般手順ＩＢに記載されたアミドカップリング手順に従って、明黄色の固体として収率８９％で得た。
酸：１−（（Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２−イルメチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
アミン：１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］
ＭＳｍ／ｅ（％）：５５１（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）。

実施例１２
１’−（｛６−クロロ−１−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝カルボニル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］ジヒドロクロリド

１’−（｛６−クロロ−１−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝カルボニル）−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］ジヒドロクロリドの調製に関して記載された手順に従って、（２Ｓ）−２−｛［６−クロロ−３−（１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルの代わりに、（２Ｓ）−２−｛［６−クロロ−３−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルを使用して、標記化合物を明黄色の固体として収率９４％で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：４５１（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）。

実施例１３
１’−［（６−クロロ−１−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］

１’−［（６−クロロ−１−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］の調製に関して記載された手順に従って、１’−（｛６−クロロ−１−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝カルボニル）−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］ジヒドロクロリドの代わりに、１’−（｛６−クロロ−１−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝カルボニル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］ジヒドロクロリドを使用して、標記化合物を白色の固体として収率６０％で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：４６５（Ｍ＋Ｈ^＋、１００）。

Claims

一般式（Ｉ）：

［式中、
Ｕは、Ｏであり、かつＶは、ＣＨ_２であるか、又は
Ｕは、Ｏであり、かつＶは、Ｃ＝Ｏであるか、又は
Ｕは、ＣＨ_２であり、かつＶは、Ｏであるか、又は
Ｕ−Ｖは、−ＣＨ＝ＣＨ−であるか、又は
Ｕ−Ｖは、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であるか、又は
Ｕは、ＣＨ_２であり、Ｖは、ＮＲ^７であるか、又は
Ｕは、Ｃ＝Ｏであり、かつＶは、ＮＲ^７であるか、又は
Ｕは、Ｃ＝Ｏであり、かつＶは、Ｏであり；
可変基：Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの１個又は２個は、窒素であり、残りの可変基は、ＣＲ^８であり；
Ｒ^１は、Ｈ、
Ｃ_１−１２−アルキル（場合により、ＣＮ又はＯＨで置換されている）、
Ｃ_１−６−ハロアルキル、
Ｃ_２−１２−アルケニル、
−（ＣＲ^ｉＲ^ｉｉ）_ｍ−Ｒ^ａ（ここで、Ｒ^ｉ及びＲ^ｉｉは、相互に独立に、Ｈ、メチル、又はエチルであり；ｍは、０〜４であり；Ｒ^ａは、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、３〜７員ヘテロシクロアルキル若しくは３〜７員シクロアルキル（これらは、場合により１個以上のＡで置換されている）、又は−ＮＲ^ｂＲ^ｃ（ここで、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６−アルキルである）である）、
−（ＣＲ^ｉｉｉＲ^ｉｖ）_ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄ（ここで、Ｒ^ｉｉｉ及びＲ^ｉｖは、相互に独立に、Ｈ、メチル、又はエチルであり；ｎは、０〜４であり；Ｒ^ｄは、Ｃ_１−６−アルコキシ、−ＮＲ^ｅＲ^ｆ（ここで、Ｒ^ｅ及びＲ^ｆは、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−６−アルキル、又は−（Ｃ_２−６−アルキレン）−ＮＲ^ｇＲ^ｈ（ここで、Ｒ^ｇ及びＲ^ｈは、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６−アルキルである）である）、又はフェニル、５〜６員ヘテロアリール、３〜７員ヘテロシクロアルキル若しくは３〜７員シクロアルキル（これらは、場合により１個以上のＡで置換されている）である）、
−Ｓ（Ｏ）_２−フェニル（ここで、フェニルは、場合により、１個以上のハロ、Ｃ_１−６−ハロアルキル、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_１−６−ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ又はシアノで置換されている）、
−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−６−アルキル）_２、又は
−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−６−アルキル）であり；
Ａは、ハロ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−ハロアルキル、Ｃ_１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−６−シアノアルキル、Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_１−６−ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_１−６−アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、−（Ｃ_１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル、−（Ｃ_１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ_１−６−ハロアルキル、−（Ｃ_１−６−アルキレン）−ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'''、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ_２）_ｘ−ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ_２）_ｘ−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６−アルキル、−（ＣＨ_２）_ｘ−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６−アルキル、−（ＣＨ_２）_ｘ−Ｃ_３−６−シクロアルキル、又は−（ＣＨ_２）_ｘ−Ｒ'''であり（ここで、ｘは、０〜４であり、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ_１−６−アルキルであるか、あるいはＲ’及びＲ”は、これらが結合している窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む、５員又は６員複素環を形成し、そしてＲ'''は、フェニル又は５〜６員ヘテロアリール（場合により、１個、２個、又は３個のハロ、Ｃ_１−６−ハロアルキル、Ｃ_１−６−アルキル、又はＣ_１−６−アルコキシで置換されている）である）、
Ｒ^２は、水素、
Ｃ_１−６−アルキル、又は
−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｎ（ここで、Ｒ^ｎは、Ｃ_１−６−アルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル（場合により、１個、２個又は３個のＣ_１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル、又は−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６−アルキルで置換されている）、又はＮＲ^ｊＲ^ｋ（ここで、Ｒ^ｊ及びＲ^ｋは、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−６−アルキル、又は−（Ｃ_２−６−アルキレン）−ＮＲ^ｌＲ^ｍ（ここで、Ｒ^ｌ及びＲ^ｍは、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６−アルキルである）である）である）であり；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６は、それぞれ独立に、水素、ハロ、Ｃ_１−６−アルキル、ハロ−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルコキシ又はハロ−Ｃ_１−６−アルコキシであるか；あるいは
Ｒ^１及びＲ^６は、これらが結合しているインドール環と一緒に、場合により、＝Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル又はＣ_１−６−アルキルから選択される残基で置換されている、６員複素環を形成し；
Ｒ^７は、水素又はＣ_１−６−アルキルであり；
Ｒ^８は、水素、ハロ、メチル、メトキシ、ＣＦ_３、又はＯＣＦ_３である］で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
Ｒ^１が、Ｈ、
Ｃ_２−６−アルキル（場合により、ＣＮ又はＯＨで置換されている）、
Ｃ_１−６−ハロアルキル、
−（ＣＲ^ｉＲ^ｉｉ）_ｍ−Ｒ^ａ（ここで、Ｒ^ｉ及びＲ^ｉｉは、相互に独立に、Ｈ、メチル、又はエチルであり；ｍは、０〜４であり；Ｒ^ａは、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、３〜７員ヘテロシクロアルキル若しくは３〜７員シクロアルキル（これらは、場合により１個以上のＡで置換されている）、又は−ＮＲ^ｂＲ^ｃ（ここで、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６−アルキルである）である）、
−（ＣＲ^ｉｉｉＲ^ｉｖ）_ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄ（ここで、Ｒ^ｉｉｉ及びＲ^ｉｖは、相互に独立に、Ｈ、メチル、又はエチルであり；ｎは、０〜４であり；Ｒ^ｄは、Ｃ_１−６−アルコキシ、−ＮＲ^ｅＲ^ｆ（ここで、Ｒ^ｅ及びＲ^ｆは、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−６−アルキル、又は−（Ｃ_２−６−アルキレン）−ＮＲ^ｇＲ^ｈ（ここで、Ｒ^ｇ及びＲ^ｈは、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６−アルキルである）である）、又はフェニル、５〜６員ヘテロアリール、３〜７員ヘテロシクロアルキル若しくは３〜７員シクロアルキル（これらは、場合により１個以上のＡで置換されている）である）、
−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−６−アルキル）_２、又は
−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−６−アルキル）であり；
Ａが、ハロ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−ハロアルキル、Ｃ_１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−６−シアノアルキル、Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_１−６−ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_１−６−アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、−（Ｃ_１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル、−（Ｃ_１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ_１−６−ハロアルキル、−（Ｃ_１−６−アルキレン）−ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'''、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ_２）_ｘ−ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ_２）_ｘ−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６−アルキル、−（ＣＨ_２）_ｘ−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６−アルキル、−（ＣＨ_２）_ｘ−Ｃ_３−６−シクロアルキル、又は−（ＣＨ_２）_ｘ−Ｒ'''である（ここで、ｘは、０〜４であり、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ_１−６−アルキルであるか、あるいはＲ’及びＲ”は、これらが結合している窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む、５員又は６員複素環を形成し、そしてＲ'''は、フェニル又は５〜６員ヘテロアリール（場合により、１個、２個、又は３個のハロ、Ｃ_１−６−ハロアルキル、Ｃ_１−６−アルキル、又はＣ_１−６−アルコキシで置換されている）である）、
請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物。
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^６が、同時に水素ではない、請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物。
Ｒ^３及びＲ^６が、水素である、請求項１〜３いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
ＵがＯであり、かつＶがＣＨ_２であるか、又は
ＵがＯであり、かつＶがＣ＝Ｏであるか、又は
ＵがＣＨ_２であり、かつＶがＯであるか、又は
Ｕ−Ｖが、−ＣＨ＝ＣＨ−であるか、又は
Ｕ−Ｖが、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であるか、又は
ＵがＣＨ_２であり、Ｖが、ＮＲ^７である、
請求項１〜４いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
ＷがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＷがＣＨであり、ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＷがＣＨであり、ＸがＣＨであり、ＹがＮであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＷがＣＨであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＮであるか、又は
ＷがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＮであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＷがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＮであるか、又は
ＷがＣＨであり、ＸがＮであり、ＹがＮであり、そしてＺがＣＨであるか、又は
ＷがＣＨであり、ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＮである、
請求項１〜５いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
ＵがＯであり、かつＶがＣＨ_２であるか、又は
ＵがＯであり、かつＶがＣ＝Ｏであるか、又は
ＵがＣＨ_２であり、かつＶがＯであるか、又は
Ｕ−Ｖが、−ＣＨ＝ＣＨ−である、
請求項６記載の式（Ｉ）の化合物。
化合物が、下記：
１’−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］、
（２Ｓ）−２−｛［６−クロロ−３−（１’Ｈ，７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル、
１’−（｛６−クロロ−１−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝カルボニル）−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］ジヒドロクロリド、
１’−［（６−クロロ−１−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］、
１’−｛［６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝−７Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，４’−ピペリジン］、
１’−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］、
（２Ｓ）−２−｛［６−クロロ−３−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル、
１’−（｛６−クロロ−１−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝カルボニル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］ジヒドロクロリド、
１’−［（６−クロロ−１−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］、
１’−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］、
（２Ｓ）−２−｛［６−クロロ−３−（１’Ｈ，５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル、
１’−（｛６−クロロ−１−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝カルボニル）−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］ジヒドロクロリド、
１’−［（６−クロロ−１−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］、又は
１’−｛［６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル｝−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］である、
請求項１〜７いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
式（II）：

で示される化合物を、式（III）：

で示される化合物と反応させることにより、式（Ｉ）［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、請求項１と同義である］の化合物を得る工程を含む、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
式（I-1）：

で示される化合物を、式：Ｒ^１−ＬＧ（ここで、ＬＧは、ハロゲン、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｍｅ、又は−ＯＳ（Ｏ）_２Ｃ_６Ｈ_４ＣＨ_３である）の求電子試薬と反応させることにより、一般式（Ｉ）［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、請求項１と同義である（ただしＲ^１は、Ｈではない）］の化合物を得る工程を含む、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
請求項９又は１０いずれか一項記載の方法により得ることができる、式（Ｉ）の化合物。
月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及び抑鬱障害の予防又は治療に使用するための、請求項１〜８いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
請求項１〜８いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物を含む、医薬組成物。
月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及び抑鬱障害に対して有用である、請求項１３記載の医薬組成物。
医薬の製造のための、請求項１〜８いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
医薬が、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及び抑鬱障害に対して有用である、請求項１５記載の使用。
本明細書に記載の本発明。