KR101134255B1 - 인돌 - Google Patents

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KR101134255B1
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Abstract

본 발명은 V1a 수용체 길항제로서 신규한 인돌-3-일-카보닐-피페리딘-벤조피롤론, -벤족사졸론 및 -벤조트라이아졸 유도체, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 이의 약제로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은 불안증 및 우울증 및 다른 질방의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 특히, 본 발명은 X, Y 및 R1 내지 R10이 본원에 개시된 바와 같은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
화학식 I

Description

인돌{INDOLES}
본 발명은 V1a 수용체 길항제로서의 신규한 인돌-3-일-카보닐-피페리딘-벤조피롤론, -벤족사졸론 및 -벤조트라이아졸 유도체, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은 불안증 및 우울증 및 다른 질병의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112009045701257-pct00001
상기 식에서,
X는 CH2이고, Y는 C=O이거나, 또는
X는 O이고, Y는 C=O이거나, 또는
X-Y는 N=N이고;
R1은 H,
OH 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1-12 알킬,
C1-6-할로알킬,
C2-12-알케닐,
-(CRiRii)m-Ra(이때, Ri 및 Rii는 서로 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸이고, m은 0 내지 4이고, Ra는 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴, 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 3 내지 7원 사이클로알킬(이들은 하나 이상의 A로 선택적으로 치환된다)이거나, 또는 -NRbRc(이때, Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-6-알킬, -S(O)2-C1-6-알킬 또는 -C(O)-C1-6-알킬이다)이다),
-(CRiiiRiv)n-C(O)Rd(이때, Riii 및 Riv는 서로 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸이고, n은 0 내지 4이고, Rd는 C1-6-알콕시, -NReRf(이때, Re 및 Rf는 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 -(C2-6-알킬렌)-NRgRh(이때, Rg 및 Rh는 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 -C(O)O-C1-6-알킬이다)이다), 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴, 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 3 내지 7원 사이클로알킬(이들은 하나 이상의 A로 선택적으로 치환된다)이다),
-S(O)2-페닐(이때, 페닐은 하나 이상의 할로, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, 니트로, 하이드록시 또는 시아노로 선택적으로 치환된다),
-S(O)2-C1-6-알킬,
-S(O)2N(C1-6-알킬)2 또는
-S(O)2NH(C1-6-알킬)이고;
A는 할로, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-하이드록시알킬, C1-6-시아노알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, -S(O)0-2C1-6-알킬, 니트로, 하이드록시, 시아노, -(C1-6-알킬렌)-O-C1-6-알킬, -(C1-6-알킬렌)-O-C1-6-할로알킬, -(C1-6-알킬렌)-OR"', -C(O)OC1-6-알킬, -C(O)C1-6-알킬, -C(O)OR"', -C(O)R"', -C(O)NR'R", -S(O)2NR'R", -(CH2)x-NR'R", -(CH2)x-NR'C(O)-C1-6-알킬, -(CH2)x-NR'S(O)2-C1-6-알킬, -(CH2)x-C3-6-사이클로알킬 또는 -(CH2)x-R"'이고, 이때, x는 0 내지 4이고, R' 및 R"은 서로 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬이거나, 또는 R'과 R"은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 N, O 및 S에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고, R"'은 페닐이거나 또는 5 또는 6원 헤테로아릴로서 이들은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 할로, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로 치환되고;
R2는 수소,
C1-6-알킬, 또는
-C(O)Rn이고, 이때 Rn은 C1-6-알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬(이는 선택적으로 1, 2 또는 3개의 C1-6-알킬, -C(O)O-C1-6-알킬 또는 -S(O)2-C1-6-알킬로 치환된다) 또는 NRjRk(이때, Rj 및 Rk는 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 -(C2-6-알킬렌)-NRlRm(이때, Rl 및 Rm은 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 -C(O)O-C1-6-알킬이다)이다)이거나, 또는
R1은 R2와 함께 인돌 코어에 융합된, N, S 및 O에서 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖고, 선택적으로 하나 이상의 A로 치환된 5- 또는 6원 헤테로사이클로알킬 잔기를 형성하고;
R3, R4, R5, R6은 서로 독립적으로 수소, 할로, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알콕시 또는 C1-6-할로알콕시이고;
R7, R8, R9, R10은 서로 독립적으로 수소, 할로, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알콕시 또는 C1-6-할로알콕시이고;
단, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 모두 동시에 수소인 화합물은 제외한다.
화학식 I의 화합물은 하기 개시된 방법, 실시예에 주어진 방법 및 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별적인 반응 단계를 위한 적절한 반응 조건은 당 분야의 숙련자들에게 공지되어 있다. 출발 물질은 상업적으로 이용가능하거나, 하기 개시된 방법과 유사한 방법, 텍스트에 언급된 참고 문헌에 개시된 방법, 또는 당 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 약학 활성을 갖고 있고, 특히 이들은 V1a 수용체 활성의 조절자이다. 보다 구체적으로, 화합물은 V1a 수용체의 길항제이다.
바소프레신은 주로 시상하부의 뇌실옆핵에 의해 생성되는 9 아미노산 펩타이드이다. 모두 유형 I G-단백질 결합 수용체에 속하는 3가지 바소프레신 수용체가 공지되어 있다. V1a 수용체는 뇌, 간, 혈관 평활근, 폐, 자궁 및 고환에서 발현되고, V1b 또는 V3 수용체는 뇌 및 뇌하수체에서 발현되며, V2 수용체는 수분 배출을 조절하고 바소프레신의 항이뇨 효과를 조절하는 신장에서 발현된다.
말초에서 바소프레신은 신경호르몬으로서 작용하고 혈관수축, 글리코겐분해 및 항이뇨를 자극한다. 뇌에서 바소프레신은 신경조절제로서 작용하고 스트레스를 받는 동안 편도에서 증가된다(문헌[Ebner, K., C. T. Wotjak, et al. (2002). "Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats." Eur J Neurosci 15(2): 384-8] 참조). V1a 수용체는 뇌, 및 특히 불안증을 조절하는데 중요한 역할을 하는 편도, 외측 격막 및 해마와 같은 변연부에서 광범위하게 발현된다. 실제로 V1a 넉-아웃 마우스는 십자형 미로(plus maze), 오픈 필드(open field) 및 명암 박스(light-dark box)에서 실제로 불안 행동의 감소를 보인다(문헌[Bielsky, I. F., S. B. Hu, et al. (2003). "Profound Impairment in Social Recognition and Reduction in Anxiety-Like Behavior in Vasopressin V1a Receptor Knockout Mice." Neuropsychopharmacology] 참조). 격막에서 안티센스 올리고뉴클레오타이드 주입을 이용한 V1a 수용체의 하향조절 또한 불안 행동의 감소를 초래한다(문헌[Landgraf, R., R. Gerstberger, et al. (1995). "Vl vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats." Regul Pept 59(2): 229-39] 참조).
V1a 수용체는 또한 고립로핵에서 혈압 및 심장박동수를 중추적으로 조절함으로써 뇌에서 바소프레신의 심장혈관에 대한 작용을 조정한다(문헌[Michelini, L. C. and M. Morris (1999). "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise." Ann N Y Acad Sci 897: 198-211] 참조). 말초에서 V1a 수용체는 혈관 평활근의 수축을 유발하고 V1a 수용체의 만성적 억제는 심근경색된 래트의 혈류역학 파라미터를 향상시킨다(문헌[Van Kerckhoven, R., I. Lankhuizen, et al. (2002). "Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats." Eur J Pharmacol 449(1-2): 135-41] 참조).
따라서, 본 발명의 목적은 V1a 수용체 조절제, 특히 V1a 수용체 길항제로서 작용하는 화합물을 제공하는 것이다. 이러한 길항제는 월경통, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신의 분비 이상, 간경화, 신증후군, 강박장애, 불안증 및 우울증의 증상에서 치료제로서 유용하다. 본 발명과 관련된 바람직한 징후는 불안증 및 우울증의 치료이다.
본원에서 단독으로 또는 다른 기와 함께 사용되는 용어 "알킬"은 분지쇄 또는 직쇄 1가 포화 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 용어 "C1-6-알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 나타내며, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, t-부틸, 이성질체 펜틸 등을 포함한다. 바람직한 C1-6-알킬 기의 하위 그룹은 C1-4-알킬, 즉 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 것이다.
본원에서, 용어 "알킬렌"은 선형 또는 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특히, "C1-6-알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 예를 들면 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸에틸렌, n-프로필렌, 2-메틸프로필렌, 1-메틸-에틸렌, 2-메틸-에틸렌 등이다.
본원에서, 용어 "알콕시" 및 "C1-6-알콕시"는 R'-O- 기를 지칭하며, 이때 R'은 상기 정의한 바와 같은 알킬 또는 C1-6-알킬이다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, s-부톡시 등이 있다. C1-6-알콕시의 바람직한 하위 그룹 및 보다 더 바람직한 알콕시 기는 메톡시 및/또는 에톡시이다.
본원에서, 용어 "티오알킬" 및 "C1-6-티오알킬"은 R'-S 기를 지칭하며, 이때 R'은 상기 정의한 바와 같은 알킬 또는 C1-6-알킬이다. 용어 "-S(O)0-2C1-6-알킬"은 따라서 잔기 -S-C1-6-알킬, -SO-C1-6-알킬 및 -S(O)2-C1-6-알킬을 의미하고, 이때, C1-6-알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "OH에 의해 치환된 C1-6-알킬"은 "C1-6-하이드록시알킬" 또는 "하이드록시-C1-6-알킬"과 동의어이고, 알킬 기의 수소 원자 중 하나 이상이 하이드록실 기에 의해 대체된 상기 정의한 바와 같은 C1-6-알킬 기를 나타낸다.
용어 "CN에 의해 치환된 C1-6-알킬"은 "C1-6-시아노알킬" 또는 "시아노-C1-6-알킬"과 동의어이고, 알킬 기의 수소 원자 중 하나 이상이 CN 기에 의해 대체된 상기 정의한 바와 같은 C1-6-알킬 기를 나타낸다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"는 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 및 요드(I)를 지칭하며, 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다.
용어 "C1-6-할로알킬"은 "할로-C1-6-알킬" 또는 "할로로 치환된 C1-6-알킬"과 동의어이며, 알킬 기의 수소 원자 중 하나 이상이 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로에 의해 대체된 상기 정의한 바와 같은 C1-6-알킬 기를 나타낸다. C1-6-할로알킬 기의 예는 하나 이상의 Cl, F, Br 또는 I 원자에 의해 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 n-헥실 뿐만 아니라, 본원의 하기 실시예에서 구체적으로 명시된 기들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 C1-6-할로알킬 기는 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메틸 또는 -에틸이다.
용어 "C1-6-할로알콕시"는 "할로-C1-6-알콕시" 또는 "할로로 치환된 C1-6-알콕시"와 동의어이고, 알킬 기의 수소 원자 중 하나 이상이 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로에 의해 대체된 상기 정의한 바와 같은 C1-6-알콕시 기를 나타낸다. 바람직한 할로겐화된 알콕시 기는 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메톡시 또는 -에톡시이다.
단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "C2-12-알케닐"은 1개 이상의 이중 결합을 포함하는 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 나타낸다. C2-12-알케닐의 바람직한 하위 그룹은 C2-6-알케닐이다. 바람직한 알케닐 기의 예는 에테닐, 프로펜-1-일, 프로펜-2-일(알릴), 부텐-1-일, 부텐-2-일, 부텐-3-일, 펜텐-1-일, 펜텐-2-일, 펜텐-3-일, 펜텐-4-일, 헥센-1-일, 헥센-2-일, 헥센-3-일, 헥센-4-일 및 헥센-5-일뿐 아니라, 본원의 하기 실시예에서 구체적으로 명시된 기들을 포함한다.
용어 "5 또는 6원 헤테로아릴"은 고리 원으로서 N, O 및 S에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자를 함유하며 나머지가 탄소 원자인 5 또는 6 고리 원자의 방향족 고리를 의미하고, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자가 바람직하고, 1 또는 2개의 헤테로원자가 보다 더 바람직하다. 헤테로아릴 잔기의 예는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐(푸릴과 동의어), 티오페닐(티에닐과 동의어), 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. 5원 또는 6원 헤테로아릴은 선택적으로 1 또는 2개의 치환기로 치환된다. 이들 선택적인 치환기는 할로, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-하이드록시알킬, C1-6-시아노알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, -S(O)0-2C1-6-알킬, 니트로, 하이드록시, 시아노, -(C1-6-알킬렌)-O-C1-6-알킬, -(C1-6-알킬렌)-O-C1-6-할로알킬, -(C1-6-알킬렌)-OR"', -C(O)OC1-6-알킬, -C(O)C1-6-알킬, -C(O)OR"', -C(O)R"', -C(O)NR'R", -S(O)2NR'R", -(CH2)x-NR'R", -(CH2)x-NR'C(O)-C1-6-알킬, -(CH2)x-NR'S(O)2-C1-6-알킬, -(CH2)x-C3-6-사이클로알킬, -(CH2)x-R"'(이때, x는 0 내지 4이고, R' 및 R"은 서로 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬이거나, 또는 R'과 R"은 이들이 결합된 질소와 함께 N, O 및 S에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고, R"'은 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 이들은 1, 2 또는 3개의 할로, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로 선택적으로 치환된다. 바람직한 치환체는 할로, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, 시아노, -CH2CN, -CH2OCH3, -S(O)2-C1-6-알킬, C1-6-하이드록시알킬, -NR'C(O)-C1-4-알킬, -C(O)N(C1-4-알킬)2, -C(O)NH(C1-4-알킬), -S(O)2N(C1-4-알킬)2, -S(O)2NH(C1-4-알킬) 또는 본원에 구체적으로 개시된 치환체들이다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 고리원으로서 질소, 산소 및 황에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, 나머지가 탄소 원자인 3 내지 7개, 바람직하게는 4 내지 6개의 원자의 하나의 고리로 이루어진 1가 포화 잔기를 의미하고, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자가 바람직하고, 1 또는 2개의 헤테로원자가 보다 더 바람직하다. 헤테로원자의 수는 고리 크기에 의존하고, 즉, 3 및 4원 헤테로사이클로알킬은 바람직하게는 1개의 헤테로원자를 함유하고, 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬은 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 보다 더 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유한다. 헤테로사이클릭 잔기의 예는 옥시라닐, 티라닐, 아지리디닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라하이드로-푸라닐, 테트라하이드로-티오페닐(테트라하이드로-티에닐과 동의어), 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 옥사지디닐, 아이속사지디닐, 티아졸리디닐, 아이소티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지디닐, 모폴리닐 또는 테르라하이드로피라닐을 포함하지만, 이로 한정되지는 않고, 이들 각각은 본원에 개시된 바와 같이 선택적으로 치환된다. 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 치환체로 치환된다. 이들 선택적인 치환기는 할로, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-하이드록시알킬, C1-6-시아노알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, -S(O)0-2C1-6-알킬, 니트로, 하이드록시, 시아노, -(C1-6-알킬렌)-O-C1-6-알킬, -(C1-6-알킬렌)-O-C1-6-할로알킬, -(C1-6-알킬렌)-OR"', -C(O)OC1-6-알킬, -C(O)C1-6-알킬, -C(O)OR"', -C(O)R"', -C(O)NR'R", -S(O)2NR'R", -(CH2)x-NR'R", -(CH2)x-NR'C(O)-C1-6-알킬, -(CH2)x-NR'S(O)2-C1-6-알킬, -(CH2)x-C3-6-사이클로알킬, -(CH2)x-R"'를 포함하고, 이때, x는 0 내지 4이고, R' 및 R"은 서로 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬이거나, 또는 R'과 R"은 이들이 결합된 질소와 함께 N, O 및 S에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고, R"'은 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 이들은 1, 2 또는 3개의 할로, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로 선택적으로 치환된다. 바람직한 치환체는 할로, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, 시아노, -CH2CN, -CH2OCH3, -S(O)2-C1-6-알킬, C1-6-하이드록시알킬, -NR'C(O)-C1-4-알킬, -C(O)N(C1-4-알킬)2, -C(O)NH(C1-4-알킬), -S(O)2N(C1-4-알킬)2, -S(O)2NH(C1-4-알킬) 또는 본원에 구체적으로 개시된 치환체들이다.
용어 "하나 이상"의 치환기는 원칙적으로 아릴(특히 페닐), 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 사이클로알킬 잔기에서의 모든 위치가 이런 치환기를 가질 수 있음을 나타낸다. 펜타플루오로페닐 잔기가 바람직한 예로서 언급될 수 있다. 그러나, 5원 내지 6원 방향족 고리에서는 1, 2 또는 3개의 치환체가 바람직하다. 5원 내지 6원 포화 고리에서는, 1, 2, 3 또는 4개의 치환체가 바람직하다. 3원 내지 4원 고리에서는 1 또는 2개의 치환체가 바람직하다.
"이들이 결합되어 있는 질소와 함께 R' 및 R"이 질소, 산소 및 황의 군에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성한다"는 정의에서 용어 "헤테로사이클"은 선택적으로 할로, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, 니트로 및 시아노에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있는 헤테로사이클로알킬 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클로알킬(헤테로사이클로알케닐과 동의어)를 포함한다. 바람직한 헤테로사이클은 피페라진, N-메틸피페라진, 모폴린, 피페리딘 및 피롤리딘이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가 염" 또는 "약학적으로 허용가능한 염"은 무기 산 및 유기산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다.
본 발명은 또한 본원에 개시된 화합물의 개별적인 광학 이성질체, 이의 라세미체 및 비-라세미 혼합물을 포함한다.
상세하게, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112009045701257-pct00002
상기 식에서,
X는 CH2이고, Y는 C=O이거나, 또는
X는 O이고, Y는 C=O이거나, 또는
X-Y는 N=N이고;
R1은 H,
OH 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1-12 알킬,
C1-6-할로알킬,
C2-12-알케닐,
-(CRiRii)m-Ra(이때, Ri 및 Rii는 서로 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸이고, m은 0 내지 4이고, Ra는 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴, 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 3 내지 7원 사이클로알킬(이들은 하나 이상의 A로 선택적으로 치환된다)이거나, 또는 -NRbRc(이때, Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-6-알킬, -S(O)2-C1-6-알킬 또는 -C(O)-C1-6-알킬이다)이다),
-(CRiiiRiv)n-C(O)Rd(이때, Riii 및 Riv는 서로 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸이고, n은 0 내지 4이고, Rd는 C1-6-알콕시, -NReRf(이때, Re 및 Rf는 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 -(C2-6-알킬렌)NRgRh(이때, Rg 및 Rh는 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 -C(O)O-C1-6-알킬이다)이다), 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴, 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 3 내지 7원 사이클로알킬(이들은 하나 이상의 A로 선택적으로 치환된다)이다),
-S(O)2-페닐(이때, 페닐은 하나 이상의 할로, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, 니트로, 하이드록시 또는 시아노로 선택적으로 치환된다),
-S(O)2-C1-6-알킬,
-S(O)2N(C1-6-알킬)2 또는
-S(O)2NH(C1-6-알킬)이고;
A는 할로, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-하이드록시알킬, C1-6-시아노알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, -S(O)0-2C1-6-알킬, 니트로, 하이드록시, 시아노, -(C1-6-알킬렌)-O-C1-6-알킬, -(C1-6-알킬렌)-O-C1-6-할로알킬, -(C1-6-알킬렌)-OR"', -C(O)OC1-6-알킬, -C(O)C1-6-알킬, -C(O)OR"', -C(O)R"', -C(O)NR'R", -S(O)2NR'R", -(CH2)x-NR'R", -(CH2)x-NR'C(O)-C1-6-알킬, -(CH2)x-NR'S(O)2-C1-6-알킬, -(CH2)x-C3-6-사이클로알킬 또는 -(CH2)x-R"'이고, 이때 x는 0 내지 4이고, R' 및 R"은 서로 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬이거나, 또는 R'과 R"은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 N, O 및 S에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고, R"'은 페닐이거나 또는 5 또는 6원 헤테로아릴로서 이들은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 할로, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로 치환되고;
R2는 수소,
C1-6-알킬, 또는
-C(O)Rn이고, 이때 Rn은 C1-6-알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬(이는 선택적으로 1, 2 또는 3개의 C1-6-알킬, -C(O)O-C1-6-알킬 또는 -S(O)2-C1-6-알킬로 치환된다) 또는 NRjRk(이때, Rj 및 Rk는 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 -(C2-6-알킬렌)-NRlRm(이때, Rl 및 Rm은 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 -C(O)O-C1-6-알킬이다)이다)이거나, 또는
R1은 R2와 함께 인돌 코어에 융합된, N, S 및 O에서 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖고, 선택적으로 하나 이상의 A로 치환된 5- 또는 6원 헤테로사이클로알킬 잔기를 형성하고;
R3, R4, R5, R6은 서로 독립적으로 수소, 할로, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알콕시 또는 C1-6-할로알콕시이고;
R7, R8, R9, R10은 서로 독립적으로 수소, 할로, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알콕시 또는 C1-6-할로알콕시이고;
단, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 모두 동시에 수소인 화합물은 제외한다.
하기에서, 본 발명의 특정 양태가 개시되어 있고, 이에 의해 이들 양태의 서로간의 조합 또한 본 발명에 의해 포함된다.
본 발명의 일부 양태에서, R1은 수소이다. 그러나, R1 내지 R6의 모든 잔기가 동시에 수소이지는 않는다.
본 발명의 일부 양태에서, R1은 CN 또는 OH로 선택적으로 치환된 C1-12-알킬이거나, 또는 R1은 CN 또는 OH로 선택적으로 치환된 C2-12-알킬이다. 바람직하게는, R1은 CN 또는 OH로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬이거나, 또는 R1은 CN 또는 OH로 선택적으로 치환된 C2-6-알킬이다.
본 발명의 일부 양태에서, R1은 C1-6-할로알킬 또는 C2-12-알케닐이다. R1이 알케닐인 경우, C2-6-알케닐이 바람직하다.
본 발명의 일부 양태에서, R1은 -(CRiRii)m-Ra이고, 이때 Ri 및 Rii는 서로 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸이고; m은 0 내지 4이고; Ra는 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴, 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 3 내지 7원 사이클로알킬(이들은 하나 이상의 할로, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-하이드록시알킬, C1-6-시아노알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, -S(O)0-2C1-6-알킬, 니트로, 하이드록시, 시아노, -(C1-6-알킬렌)-O-C1-6-알킬, -(C1-6-알킬렌)-O-C1-6-할로알킬, -(C1-6-알킬렌)-OR"', -C(O)OC1-6-알킬, -C(O)C1-6-알킬, -C(O)OR"', -C(O)R"', -C(O)NR'R", -S(O)2NR'R", -(CH2)x-NR'R", -(CH2)x-NR'C(O)-C1-6-알킬, -(CH2)x-NR'S(O)2-C1-6-알킬, -(CH2)x-C3-6-사이클로알킬 또는 -(CH2)x-R"'(이때, x는 0 내지 4이고, R' 및 R"은 서로 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬이거나, 또는 R'과 R"은 이들이 결합된 질소와 함께 N, O 및 S에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고, R"'은 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 이들은 1, 2 또는 3개의 할로, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로 선택적으로 치환된다)로 선택적으로 치환될 수 있다), 또는 -NRbRc(이때, Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-6-알킬, -S(O)2-C1-6-알킬 또는 -C(O)-C1-6-알킬이다)이다.
-(CRiRii)m-Ra에서, 바람직하게는 모든 Ri 및 Rii는 수소이거나, 또는 하나의 Ri은 메틸이고, 다른 Ri 및 Rii는 수소이다. 다음의 연결기 -(CRiRii)m-이 바람직하다: -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2- 또는 -CH2CH2CH(CH3)-.
-(CRiRii)m-Ra에서 변수 m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다. Ra가 -NRbRc인 경우, m은 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4이다.
-(CRiRii)m-Ra에서 변수 Ra가 5 또는 6원 헤테로아릴이면, 5 또는 6원 헤테로아릴이 상기 정의된 바와 같고, 즉, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐(푸릴과 동의어), 티오페닐(티에닐과 동의어), 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐이다. m이 0인 경우, 피리디닐이 바람직하고, m이 1, 2, 3 또는 4인 경우, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴 또는 티아졸릴이 바람직하다. 모든 이들 잔기는 본원에 개시된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
-(CRiRii)m-Ra에서 변수 Ra가 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬이면, 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬은 상기 정의된 바와 같고, 즉, 옥시라닐, 티라닐, 아지리디닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라하이드로-푸라닐, 테트라하이드로-티오페닐(테트라하이드로-티에닐과 동의어), 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 옥사지디닐, 아이속사지디닐, 티아졸리디닐, 아이소티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지디닐, 모폴리닐 또는 테르라하이드로피라닐이다. Ra가 3- 내지 7원 헤테로사이클로알킬이면, 옥시라닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지디닐, 모폴리닐 또는 테트라하이드로피라닐이 바람직하다. 모든 이들 잔기는 본원에 개시된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
R"'이 5 또는 6원 헤테로아릴이면, 5 또는 6원 헤테로아릴이 상기 정의된 바와 같고, 즉, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐(푸릴과 동의어), 티오페닐(티에닐과 동의어), 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐이다. 피리디닐, 피리미디닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴 또는 티아졸릴이 바람직하다.
본 발명의 일부 양태에서, R1은 -(CRiiiRiv)n-C(O)Rd이고, 이때, Riii 및 Riv는 서로 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸이고; n은 0 내지 4이고; Rd는 C1-6-알콕시, -NReRf(이때, Re 및 Rf는 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 -(C2-6-알킬렌)NRgRh(이때, Rg 및 Rh는 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 -C(O)O-C1-6-알킬이다), 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴, 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 3 내지 7원 사이클로알킬(이들은 하나 이상의 할로, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-하이드록시알킬, C1-6-시아노알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, -S(O)0-2C1-6-알킬, 니트로, 하이드록시, 시아노, -(C1-6-알킬렌)-O-C1-6-알킬, -(C1-6-알킬렌)-O-C1-6-할로알킬, -(C1-6-알킬렌)-OR"', -C(O)OC1-6-알킬, -C(O)C1-6-알킬, -C(O)OR"', -C(O)R"', -C(O)NR'R", -S(O)2NR'R", -(CH2)x-NR'R", -(CH2)x-NR'C(O)-C1-6-알킬, -(CH2)x-NR'S(O)2-C1-6-알킬, -(CH2)x-C3-6-사이클로알킬 또는 -(CH2)x-R"'(이때, x는 0 내지 4이고, R' 및 R"은 서로 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬이거나, 또는 R'과 R"은 이들이 결합된 질소와 함께 N, O 및 S에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고, R"'은 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 이들은 1, 2 또는 3개의 할로, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로 선택적으로 치환된다)로 선택적으로 치환될 수 있다)이다.
-(CRiiiRiv)n-C(O)Rd에서, 바람직하게는 모든 Riii과 Riv가 수소이거나, 또는 하나의 Riii이 메틸이고 다른 Riii 및 Riv가 수소이다. 다음의 연결기 -(CRiRii)n-이 바람직하다: -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2- 또는 -CH2CH2CH(CH3)-.
-(CRiiiRiv)n-C(O)Rd에서, 변수 n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
-(CRiiiRiv)n-C(O)Rd에서 변수 Rd가 5 또는 6원 헤테로아릴이면, 5 또는 6원 헤테로아릴이 상기 정의된 바와 같고, 즉, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐(푸릴과 동의어), 티오페닐(티에닐과 동의어), 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐이다. Rd가 5- 내지6원 헤테로아릴이면, 선택적으로 치환된 피리디닐이 바람직하다. 모든 이들 잔기는 본원에 개시된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
-(CRiiiRiv)n-C(O)Rd에서 변수 Rd가 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬이면, 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬은 상기 정의된 바와 같고, 즉, 옥시라닐, 티라닐, 아지리디닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라하이드로-푸라닐, 테트라하이드로-티오페닐(테트라하이드로-티에닐과 동의어), 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 옥사지디닐, 아이속사지디닐, 티아졸리디닐, 아이소티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지디닐, 모폴리닐 또는 테르라하이드로피라닐이다. Rd가 3- 내지 7원 헤테로사이클로알킬이면, 선택적으로 치환된 피페리디닐, 피페라지디닐 또는 모폴리닐이 바람직하다. 모든 이들 잔기는 본원에 개시된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
R"'이 5 또는 6원 헤테로아릴이면, 5 또는 6원 헤테로아릴이 상기 정의된 바와 같고, 즉, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐(푸릴과 동의어), 티오페닐(티에닐과 동의어), 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐이다. 피리디닐, 피리미디닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴 또는 티아졸릴이 바람직하다.
본 발명의 일부 양태에서, R1은 -S(O)2-페닐이고, 이때 페닐은 하나 이상의 할로, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, 니트로, 하이드록시 또는 시아노로 선택적으로 치환된다. 할로, CF3, C1-4-알킬, C1-6-알콕시, OCF3 및 시아노가 바람직한 치환기이다.
본 발명의 일부 양태에서, R1은 -S(O)2-C1-6-알킬, -S(O)2N(C1-6-알킬)2 또는 -S(O)2NH(C1-6-알킬)이다.
상기 모든 잔기 R1이 이의 모든 가능한 조합으로 본 발명에 포함되는 것으로 이해된다. 일부 예는 다음과 같다.
본 발명의 일부 양태에서, A는 할로, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-하이드록시알킬, C1-6-시아노알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, -S(O)0-2C1-6-알킬, 니트로, 시아노, -(C1-6-알킬렌)-O-C1-6-알킬, -(C1-6-알킬렌)-OR"', -C(O)OC1-6-알킬, -C(O)NR'R", -S(O)2NR'R", -(CH2)x-NR'R", -(CH2)x-NR'C(O)-C1-6-알킬, -(CH2)x-NR'S(O)2-C1-6-알킬, -(CH2)x-C3-6-사이클로알킬 또는 -(CH2)x-R"'이고, 이때, x는 0 내지 4이고, R' 및 R"은 서로 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬이거나, 또는 R'과 R"은 이들이 결합된 질소와 함께 N, O 및 S에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고, R"'은 1, 2 또는 3개의 할로, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로 선택적으로 치환되는 페닐이다.
본 발명의 화학식 I의 일부 양태에서, A는 할로, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-하이드록시알킬, C1-6-시아노알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, -C1-6-티오알킬, -S(O)2-C1-6-알킬, 시아노, -CH2OCH3, -C(O)O-C1-6-알킬, -C(O)NR'R", -S(O)2NR'R", -NR'C(O)-C1-6-알킬, -NR'S(O)2-C1-6-알킬, 벤질 또는 페닐이고, 이때 R' 및 R"은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬이다.
본 발명의 화학식 I의 일부 양태에서, R1은 H; OH 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C2-6 알킬; C1-6-할로알킬; -(CRiRii)m-Ra(이때, Ri 및 Rii는 서로 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸이고, m은 0 내지 4이고, Ra는 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴, 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 3 내지 7원 사이클로알킬(이들은 하나 이상의 A로 선택적으로 치환된다)이거나, 또는 -NRbRc(이때, Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬, -S(O)2-C1-6-알킬 또는 -C(O)-C1-6-알킬이다)이다); -(CRiiiRiv)n-C(O)Rd(이때, Riii 및 Riv는 서로 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸이고, n은 0 내지 4이고, Rd는 C1-6-알콕시, -NReRf(이때, Re 및 Rf는 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 -(C2-6-알킬렌)NRgRh(이때, Rg 및 Rh는 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 -C(O)O-C1-6-알킬이다)이다), 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴, 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 3 내지 7원 사이클로알킬(이들은 하나 이상의 A로 선택적으로 치환된다)이다); -S(O)2-C1-6-알킬; -S(O)2N(C1-6-알킬)2; 또는 -S(O)2NH(C1-6-알킬)이고;
A는 할로, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-하이드록시알킬, C1-6-시아노알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, -S(O)0-2C1-6-알킬, 니트로, 하이드록시, 시아노, -(C1-6-알킬렌)-O-C1-6-알킬, -(C1-6-알킬렌)-O-C1-6-할로알킬, -(C1-6-알킬렌)-OR"', -C(O)OC1-6-알킬, -C(O)C1-6-알킬, -C(O)OR"', -C(O)R"', -C(O)NR'R", -S(O)2NR'R", -(CH2)x-NR'R", -(CH2)x-NR'C(O)-C1-6-알킬, -(CH2)x-NR'S(O)2-C1-6-알킬, -(CH2)x-C3-6-사이클로알킬 또는 -(CH2)x-R"'이고, 이때 x는 0 내지 4이고, R' 및 R"은 서로 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬이거나, 또는 R'과 R"은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 N, O 및 S에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고, R"'은 페닐이거나 또는 5 또는 6원 헤테로아릴로서 이들은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 할로, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로 치환된다.
본 발명의 화학식 I의 일부 양태에서, R1은 H; OH 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C2-6 알킬; C1-6-할로알킬; -(CRiRii)m-Ra(이때, Ri 및 Rii는 서로 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸이고, m은 1 내지 4이고, Ra는 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴, 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 3 내지 7원 사이클로알킬(이들은 하나 이상의 A로 선택적으로 치환된다)이거나, 또는 -NRbRc(이때, Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬, -S(O)2-C1-6-알킬 또는 -C(O)-C1-6-알킬이다)이다); -(CRiiiRiv)n-C(O)Rd(이때, Riii 및 Riv는 서로 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸이고, n은 0 내지 4이고, Rd는 C1-6-알콕시, -NReRf(이때, Re 및 Rf는 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 -(C2-6-알킬렌)NRgRh(이때, Rg 및 Rh는 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 -C(O)O-C1-6-알킬이다)이다), 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴, 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 3 내지 7원 사이클로알킬(이들은 하나 이상의 A로 선택적으로 치환된다)이다); -S(O)2-C1-6-알킬; -S(O)2N(C1-6-알킬)2; 또는 -S(O)2NH(C1-6-알킬)이고;
A는 할로, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-하이드록시알킬, C1-6-시아노알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, -S(O)0-2C1-6-알킬, 니트로, 시아노, -(C1-6-알킬렌)-O-C1-6-알킬, -(C1-6-알킬렌)-OR"', -C(O)OC1-6-알킬, -C(O)NR'R", -S(O)2NR'R", -(CH2)x-NR'R", -(CH2)x-NR'C(O)-C1-6-알킬, -(CH2)x-NR'S(O)2-C1-6-알킬, -(CH2)x-C3-6-사이클로알킬 또는 -(CH2)x-R"'이고, 이때, x는 0 내지 4이고, R' 및 R"은 서로 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬이거나, 또는 R'과 R"은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 N, O 및 S에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고, R"'은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 할로, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로 치환되는 페닐이다.
바람직하게는 A는 할로, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-하이드록시알킬, C1-6-시아노알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, C1-6-티오알킬, -S(O)2-C1-6-알킬, 시아노, -CH2OCH3, -C(O)O-C1-6-알킬, -C(O)NR'R", -S(O)2NR'R", -NR'C(O)-C1-6-알킬, -NR'S(O)2-C1-6-알킬, 벤질 또는 페닐이고, 이때 R' 및 R"은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬이다.
본 발명의 화학식 I의 일부 양태에서, R1은 R2와 함께 인돌 코어에 융합된, N, S 및 O에서 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖고, 선택적으로 하나 이상의 A로 치환된 5- 또는 6원 헤테로사이클로알킬 잔기를 형성한다. 이때, A는 상기 정의된 바와 같다. 바람직하게는 선택적인 치환기는 C1-6-알킬, 할로, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시 또는 C1-6-할로알콕시에서 선택된다. 바람직하게는 이는 하나의 선택적인 치환기이다.
본 발명의 화학식 I의 일부 양태에서, R1은 H; -(CRiRii)m-Ra(이때, Ri 및 Rii는 H이고, m은 1 또는 2이고, Ra는 하나 이상의 A, 바람직하게는 할로로 선택적으로 치환되는 페닐 또는 -NRbRc(이때, Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬, -S(O)2-C1-6-알킬 또는 -C(O)-C1-6-알킬이다)이다); -(CRiiiRiv)n-C(O)Rd(이때, Riii 및 Riv는 H이고, n은 1이고, Rd는 -NReRf(이때, Re 및 Rf는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이다)이거나, 또는
R1은 R2와 함께, 2개의 N 고리 헤테로원자를 갖고, 하나 이상의 C1-6-알킬, 할로, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시 또는 C1-6-할로알콕시로 선택적으로 치환되는, 인돌 코어에 융합된 6원 헤테로사이클로알킬 잔기를 형성하고;
A는 할로, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-하이드록시알킬, C1-6-시아노알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, C1-6-티오알킬, -S(O)2-C1-6-알킬, 시아노, -CH2OCH3, -C(O)O-C1-6-알킬, -C(O)NR'R", -S(O)2NR'R", -NR'C(O)-C1-6-알킬, -NR'S(O)2-C1-6-알킬, 벤질 또는 페닐이고, 이때 R' 및 R"은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬이다.
R2의 -C(O)Rn에서 Rn이 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬이면, 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬은 상기 정의된 바와 같고, 즉, 옥시라닐, 티라닐, 아지리디닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라하이드로-푸라닐, 테트라하이드로-티오페닐(테트라하이드로-티에닐과 동의어), 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 옥사지디닐, 아이속사지디닐, 티아졸리디닐, 아이소티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지디닐, 모폴리닐 또는 테르라하이드로피라닐이다. Rn이 3- 내지 7원 헤테로사이클로알킬이면, 선택적으로 하나의 메틸에 의해 치환된, 피페리디닐, 피페라지디닐 또는 모폴리닐이 바람직하다.
본 발명의 일부 양태에서, 화학식 I의 화합물의 R2는 수소 또는 C1-6-알킬이다.
본 발명의 일부 양태에서, 화학식 I의 R1은 R2와 함께 인돌 코어에 융합된, N, S 및 O에서 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖고, 선택적으로 하나 이상의 A로 치환된 5- 또는 6원 헤테로사이클로알킬 잔기를 형성한다. 바람직하게는 선택적인 치환기는 C1-6-알킬, 할로, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시 또는 C1-6-할로알콕시에서 선택된다. 바람직하게는, 화학식 I의 R1은 R2와 함께, 2개의 N 고리 헤테로원자를 갖고, 하나 이상의 C1-6-알킬, 할로, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시 또는 C1-6-할로알콕시로 선택적으로 치환되는, 인돌 코어에 융합된 6원 헤테로사이클로알킬 잔기를 형성한다.
본 발명의 일부 양태에서, R3, R4, R5, R6은 서로 독립적으로 수소, 할로, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시 또는 C1-6-할로알콕시이다.
본 발명의 일부 양태에서, 화학식 I의 R3 및 R6은 수소이다.
본 발명의 일부 양태에서, 화학식 I의 R4는 수소, Cl, F 또는 메틸이다.
본 발명의 일부 양태에서, 화학식 I의 R5는 수소, 할로, CF3, 메톡시 또는 -OCF3이다. R5가 수소이면, R1은 바람직하게는 상기 정의된 바와 같지만, 수소는 아니다. 추가의 양태에서, R5는 할로, CF3, 메톡시 또는 -OCF3이다. 추가의 양태에서, R5는 Cl, F 또는 메톡시이고, 추가의 양태에서, R5는 Cl이다.
본 발명의 일부 양태에서, R3 및 R6은 수소이고, R4는 수소, F, Cl 또는 메틸이고, R5는 할로, CF3, 메톡시 또는 OCF3이다.
본 발명의 일부 양태에서, R7, R8, R9, R10은 서로 독립적으로 수소, 할로, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알콕시 또는 C1-6-할로알콕시이다. 바람직하게는 R7, R8, R9, R10은 각각 수소이다.
본 발명의 화합물의 일부 양태는 하기 화학식 Ia의 화합물이다:
Figure 112009045701257-pct00003
본 발명의 화합물의 일부 양태는 하기 화학식 Ib의 화합물이다:
Figure 112009045701257-pct00004
본 발명의 화합물의 일부 양태는 하기 화학식 Ic의 화합물이다:
Figure 112011067796449-pct00005
본 발명의 한 양태는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
화학식 I
Figure 112009045701257-pct00006
상기 식에서,
X는 CH2이고, Y는 C=O이거나, 또는
X는 O이고, Y는 C=O이거나, 또는
X-Y는 N=N이고;
R1은 H,
OH 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1-12 알킬,
C1-6-할로알킬,
C2-12-알케닐,
-(CRiRii)m-Ra(이때, Ri 및 Rii는 서로 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸이고, m은 0 내지 4이고, Ra는 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴, 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 3 내지 7원 사이클로알킬(이들은 하나 이상의 A로 선택적으로 치환된다)이거나, 또는 -NRbRc(이때, Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-6-알킬, -S(O)2-C1-6-알킬 또는 -C(O)-C1-6-알킬이다)이다),
-(CRiiiRiv)n-C(O)Rd(이때, Riii 및 Riv는 서로 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸이고, n은 0 내지 4이고, Rd는 C1-6-알콕시, -NReRf(이때, Re 및 Rf는 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 -(C2-6-알킬렌)-NRgRh(이때, Rg 및 Rh는 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 -C(O)O-C1-6-알킬이다)이다), 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴, 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 3 내지 7원 사이클로알킬(이들은 하나 이상의 A로 선택적으로 치환된다)이다),
-S(O)2-페닐(이때, 페닐은 하나 이상의 할로, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, 니트로, 하이드록시 또는 시아노로 선택적으로 치환된다),
-S(O)2-C1-6-알킬,
-S(O)2N(C1-6-알킬)2, 또는
-S(O)2NH(C1-6-알킬)이고;
A는 할로, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-하이드록시알킬, C1-6-시아노알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, -S(O)0-2C1-6-알킬, 니트로, 하이드록시, 시아노, -(C1-6-알킬렌)-O-C1-6-알킬, -(C1-6-알킬렌)-O-C1-6-할로알킬, -(C1-6-알킬렌)-OR"', -C(O)OC1-6-알킬, -C(O)C1-6-알킬, -C(O)OR"', -C(O)R"', -C(O)NR'R", -S(O)2NR'R", -(CH2)x-NR'R", -(CH2)x-NR'C(O)-C1-6-알킬, -(CH2)x-NR'S(O)2-C1-6-알킬, -(CH2)x-C3-6-사이클로알킬 또는 -(CH2)x-R"'이고, 이때 x는 0 내지 4이고, R' 및 R"은 서로 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬이거나, 또는 R'과 R"은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 N, O 및 S에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고, R"'은 페닐이거나 또는 5 또는 6원 헤테로아릴로서 이들은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 할로, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로 치환되고;
R2는 수소,
C1-6-알킬, 또는
-C(O)Rn이고, 이때 Rn은 C1-6-알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬(이는 선택적으로 1, 2 또는 3개의 C1-6-알킬, -C(O)O-C1-6-알킬 또는 -S(O)2-C1-6-알킬로 치환된다) 또는 NRjRk(이때, Rj 및 Rk는 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 -(C2-6-알킬렌)-NRlRm(이때, Rl 및 Rm은 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 -C(O)O-C1-6-알킬이다)이다)이고;
R3, R4, R5, R6은 서로 독립적으로 수소, 할로, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알콕시 또는 C1-6-할로알콕시이고;
R7, R8, R9, R10은 서로 독립적으로 수소, 할로, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알콕시 또는 C1-6-할로알콕시이고,
단, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 모두 동시에 수소인 화합물은 제외한다.
본 발명의 한 양태는
X가 CH2이고, Y가 C=O이거나, 또는
X가 O이고, Y가 C=O이거나, 또는
X-Y가 N=N이고;
R1이 H,
OH 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C2-6 알킬,
C1-6-할로알킬,
-(CRiRii)m-Ra(이때, Ri 및 Rii는 서로 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸이고, m은 0 내지 4이고, Ra는 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴, 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 3 내지 7원 사이클로알킬(이들은 하나 이상의 A로 선택적으로 치환된다)이거나, 또는 -NRbRc(이때, Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬, -S(O)2-C1-6-알킬 또는 -C(O)-C1-6-알킬이다)이다),
-(CRiiiRiv)n-C(O)Rd(이때, Riii 및 Riv는 서로 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸이고, n은 0 내지 4이고, Rd는 C1-6-알콕시, -NReRf(이때, Re 및 Rf는 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 -(C2-6-알킬렌)NRgRh(이때, Rg 및 Rh는 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 -C(O)O-C1-6-알킬이다)이다), 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴, 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 3 내지 7원 사이클로알킬(이들은 하나 이상의 A로 선택적으로 치환된다)이다),
할로로 선택적으로 치환된 -S(O)2-페닐,
-S(O)2-C1-6-알킬,
-S(O)2N(C1-6-알킬)2, 또는
-S(O)2NH(C1-6-알킬)이고;
A가 할로, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-하이드록시알킬, C1-6-시아노알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, C1-6-티오알킬, -S(O)2-C1-6-알킬, -S(O)-C1-6-알킬, 니트로, 하이드록시, 시아노, -(C1-6-알킬렌)-O-C1-6-알킬, -(C1-6-알킬렌)-O-C1-6-할로알킬, -C(O)O-C1-6-알킬, -C(O)NR'R", -S(O)2NR'R", -(CH2)x-NR'R", -(CH2)x-NR'C(O)-C1-6-알킬, -(CH2)x-NR'S(O)2-C1-6-알킬(이때, x는 0 내지 4이고, R' 및 R"은 서로 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬이거나, 또는 R'과 R"은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 N, O 및 S에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로사이클을 형성한다), -(CH2)y-C3-6-사이클로알킬, -(CH2)y-벤질 또는 -(CH2)y-페닐(이때, y는 0 내지 4이고, 벤질 또는 페닐은 1, 2 또는 3개의 할로, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로 선택적으로 치환된다)이고;
R2가 수소 또는 C1-6-알킬이고;
R3, R4, R5, R6이 서로 독립적으로 수소, 할로, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알콕시 또는 C1-6-할로알콕시이고;
R7, R8, R9, R10이 서로 독립적으로 수소, 할로, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알콕시 또는 C1-6-할로알콕시이며, 단, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 모두 동시에 수소인 화합물은 제외하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함한다.
본 발명의 한 양태는
X가 CH2이고, Y가 C=O이거나, 또는
X가 O이고, Y가 C=O이거나, 또는
X-Y가 N=N이고;
R1이 H,
OH 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C2-6 알킬,
C1-6-할로알킬,
-(CRiRii)m-Ra(이때, Ri 및 Rii는 서로 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸이고, m은 1 내지 4이고, Ra는 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴, 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 3 내지 7원 사이클로알킬(이들은 하나 이상의 A로 선택적으로 치환된다)이거나, 또는 -NRbRc(이때, Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬, -S(O)2-C1-6-알킬 또는 -C(O)-C1-6-알킬이다)이다),
-(CRiiiRiv)n-C(O)Rd(이때, Riii 및 Riv는 서로 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸이고, n은 0 내지 4이고, Rd는 C1-6-알콕시, -NReRf(이때, Re 및 Rf는 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 -(C2-6-알킬렌)-NRgRh(이때, Rg 및 Rh는 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 -C(O)O-C1-6-알킬이다)이다), 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴, 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 3 내지 7원 사이클로알킬(이들은 하나 이상의 A로 선택적으로 치환된다)이다),
-S(O)2-C1-6-알킬,
-S(O)2N(C1-6-알킬)2, 또는
-S(O)2NH(C1-6-알킬)이고;
A가 할로, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-하이드록시알킬, C1-6-시아노알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, C1-6-티오알킬, -S(O)2C1-6-알킬, 시아노, -CH2OCH3, -C(O)OC1-6-알킬, -C(O)NR'R", -S(O)2NR'R", -NR'C(O)-C1-6-알킬, -NR'S(O)2-C1-6-알킬, 벤질 또는 페닐이고, 이때 R' 및 R"은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬이고;
R2가 수소 또는 C1-6-알킬이고;
R3, R4, R5, R6이 서로 독립적으로 수소, 할로, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알콕시 또는 C1-6-할로알콕시이고;
R7, R8, R9, R10이 서로 독립적으로 수소, 할로, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알콕시 또는 C1-6-할로알콕시이며, 단, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 모두 동시에 수소인 화합물은 제외하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함한다.
화학식 Ia의 바람직한 화합물은 다음과 같다:
1-[1-(6-클로로-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-인돌-2-온,
1-{1-[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로-벤질)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-1,3-다이하이드로-인돌-2-온,
2-{6-클로로-3-[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-피페리딘-1-카보닐]-인돌-1-일}-N-메틸-아세트아미드,
2-(6-클로로-3-{[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)피페리딘-1-일]카보닐}-1H-인돌-1-일)-N,N-다이메틸아세트아미드,
2-{6-클로로-3-[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-피페리딘-1-카보닐]-인돌-1-일}-N,N-다이에틸-아세트아미드,
N-[2-(6-클로로-3-{[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)피페리딘-1-일]카보닐}-1H-인돌-1-일)에틸]메탄설폰아미드,
N-[2-(6-클로로-3-{[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)피페리딘-1-일]카보닐}-1H-인돌-1-일)에틸]아세트아미드, 또는
1-[1-(6-클로로-2-메틸-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-인돌-2-온,
1-{1-[6-클로로-1-(2-메틸아미노-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 하이드로클로라이드, 또는
1-{1-[6-클로로-1-(2-다이메틸아미노-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-1,3-다이하이드로-인돌-2-온.
화학식 Ib의 바람직한 화합물은 다음과 같다:
3-[1-(6-클로로-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-3H-벤조옥사졸-2-온, 또는
2-{6-클로로-3-[4-(2-옥소-벤조옥사졸-3-일)-피페리딘-1-카보닐]-인돌-1-일}-N-메틸-아세트아미드.
화학식 Ic의 바람직한 화합물은 다음과 같다:
1-[1-(6-클로로-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-인돌-2-온,
2-(3-{[4-(1H-벤조트라이아졸-1-일)피페리딘-1-일]카보닐}-6-클로로-1H-인돌-1-일)-N-메틸아세트아미드,
2-(3-{[4-(1H-벤조트라이아졸-1-일)피페리딘-1-일]카보닐}-6-클로로-1H-인돌-1-일)-N,N-다이메틸아세트아미드,
(4-벤조트라이아졸-1-일-피페리딘-1-일)-[6-클로로-1-(2-메틸아미노-에틸)-1H-인돌-3-일]-메탄온 하이드로클로라이드,
(4-벤조트라이아졸-1-일-피페리딘-1-일)-[6-클로로-1-(2-다이메틸아미노-에틸)-1H-인돌-3-일]-메탄온, 또는
(4-벤조트라이아졸-1-일-피페리딘-1-일)-(7-클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌-10-일)-메탄온.
본 발명은 또한 월경통, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신의 분비 이상, 간경화, 신증후군, 강박장애, 불안증 및 우울증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 I, Ia, Ib 또는 Ic의 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 월경통, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신의 분비 이상, 간경화, 신증후군, 강박장애, 불안증 및 우울증에 유용한 화학식 I, Ia, Ib 또는 Ic의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 이러한 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 추가로 월경통, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신의 분비 이상, 간경화, 신증후군, 강박장애, 불안증 및 우울증에 유용한 약제의 제조에 있어서 화학식 I, Ia, Ib 또는 Ic의 화합물의 용도를 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112009045701257-pct00007
Figure 112009045701257-pct00008
상기 식에서,
X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같다.
다른 양태에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 R1이 H인 하기 화학식 I1의 화합물을 화학식 R1-Z(이때, R1은 H가 아니고, Z는 할로이다)의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112009045701257-pct00009
상기 식에서,
X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같다.
이들 방법은 하기 일반적인 반응식 및 방법 A 내지 C를 이용하여 보다 상세히 개시된다:
Figure 112009045701257-pct00010
일반적인 반응 A
화학식 I의 화합물은 인돌 3-카복실산(II)과 화학식 III의 화합물 사이의 아미드 커플링을 통해 제조될 수 있다. 당 분야에 공지된 일반적인 시약과 프로토콜을 이용하여 아미드 커플링을 수행할 수 있다. 인돌 3-카복실산(II)은 상업적으로 이용가능하거나, 문헌[J. Med. Chem. 1991, 34, 140]에 개시된 방법을 이용하여 쉽게 제조된다. 다르게는, 이들은 이후에 설명될 일반적인 반응 C를 통해 제조될 수 있다. 화학식 III의 화합물은 상업적으로 이용가능하거나, 또는 상업적으로 이용가능한 물질로부터 출발한 당 분야에 공지된 방법을 이용하여 제조된다. 일반적인 반응 A는 일반적인 방법 I 및 II를 이용하여 이후에 추가로 설명된다.
Figure 112009045701257-pct00011
일반적인 방법 B
H가 아닌 R1을 갖는 화학식 I의 화합물을 당 분야에 공지된 방법, 예를 들면 화학식 I1의 화합물(R1이 H인 화학식 I의 화합물)을 N-탈양성자화한 후 친전자성 반응물인 R1-Z(이때 Z는 이탈기, 예를 들면 할로이다)(이는 상업적으로 이용가능하거나 또는 당 분야에 잘 공지된 방법에 따라 상업적으로 이용가능한 출발 물질을 이용하여 쉽게 제조된다)를 이용한 처리에 의해 제조될 수 있다. 일반적인 반응 B는 이후에 일반적인 방법 III로 추가로 예시된다.
Figure 112009045701257-pct00012
일반적인 방법 C
인돌 유도체(IV-1)를 DMF중의 트라이플루오로아세트산 무수물로 처리하여 중간체(V)를 제공하고, 이는 수성 수산화나트륨 용액을 이용하여 가수분해되어 3-카복실산 인돌 유도체(II-1)를 생성할 수 있다. 다르게는 (V)를 친전자성 시약인 R1-Z와 반응시켜 (VI)를 생성한 후, 이를 DMF중의 NaH/H2O를 이용하여 상응하는 카복실산 유도체(II)로 전환시킨다(문헌[J. Org. Chem., 1993, 10, 2862] 참고). 중간체(VI)는 다르게는 인돌 유도체(IV-2)를 적합한 용매, 예를 들면 DMF, 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄중의 트라이플루오로아세트산 무수물로 처리함으로써 수득될 수 있다.
적합한 염기의 첨가가 유리할 수 있다.
본 발명의 화합물은 V1a 활성을 나타내고, 이는 하기 개시된 바와 같이 검출될 수 있다:
V1a 활성
재료 및 방법:
인간 V1a 수용체를 인간 전체 간 RNA로부터 RT-PCR에 의해 클로닝하였다. 증폭된 서열의 동일성을 확인하기 위해 서열분석한 후에 코딩 서열을 발현 벡터에서 서브클로닝하였다. 인간 V1a 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화성을 증명하기 위해 결합 연구를 실시하였다. 발현 벡터로 일시적으로 형질감염시키고 20ℓ의 발효기에서 하기 프로토콜로 성장시킨 HEK293 세포로부터 세포막을 제조하였다.
50g의 세포를 30㎖의 새로이 제조된 얼음-냉각된 라이시스(Lysis) 완충액(50mM HEPES, 1mM EDTA, 10mM MgCl2(pH는 7.4로 조정됨) + 프로테아제 억제제의 완전 칵테일(로슈 다이아그노스틱스(Roche diagnostics)) 중에서 재현탁시킨다. 1분 동안 폴리트론(Polytron)으로 균질화시키고 80%의 강도로 2 x 2분 동안 얼음 상에서 초음파처리시킨다(바이브라셀(Vibracell) 초음파처리기). 상기 제제를 500g, 4℃에서 20분 동안 원심 분리시키고, 펠렛을 따라내고, 상청액을 43,000g, 4℃에서 1시간 동안 원심 분리시킨다(19,000rpm). 펠렛을 12.5㎖의 라이시스 완충액 + 12.5㎖의 슈크로스 20% 중에서 재현탁시키고 폴리트론을 사용하여 1 내지 2분 동안 균질화시킨다. 단백질 농도를 브래드포드(Bradford)법에 의해 측정하고 사용할 때까지 분취량을 -80℃에서 저장한다. 결합 연구를 위해, 60mg의 이트륨 실리케이트 SPA 비드(아메르샴(Amersham))를 결합 완충액(50mM 트라이스, 12OmM NaCl, 5mM KCl, 2mM CaCl2, 10mM MgCl2) 중의 막의 분취량과 교반하면서 15분 동안 혼합시킨다. 이어서, 50㎕의 비드/막 혼합물을 96 웰 플레이트(well plate)의 각각의 웰에 첨가한 후, 50㎕의 4nM 3H-바소프레신(아메리칸 라디오라벨드 케미칼스(American Radiolabeled Chemicals))을 첨가한다. 전체 결합 측정을 위해서는 100㎕의 결합 완충액을 각각의 웰에 첨가하고, 비특이 결합을 위해서는 100㎕의 8.4mM 냉각된 바소프레신을 첨가하고, 화합물 검사를 위해서는 2%의 DMSO 중에 연속적으로 희석시킨 각각의 화합물 100㎕을 첨가한다. 상기 플레이트를 실온에서 1시간 동안 배양시키고, 1000g에서 1분 동안 원심분리시키며 패커드 탑-카운트(Packard Top-Count)로 계수한다. 비특이 결합 수를 각각의 웰에서 빼고 데이터를 최대 특이 결합이 100%가 되도록 정상화한다. IC50을 계산하기 위해 상기 곡선을 비선형 회귀 모델(XLfit)을 사용하여 적합화하고 Ki를 쳉-프루쏘프(Cheng-Prussoff) 방정식을 사용하여 계산한다:
Figure 112009045701257-pct00013
화학식 I 및 Ia 내지 Ie의 화합물 및 이들의 약학적으로 유용한 산 부가 염은 약제, 예를 들면 약학적 제제 형태로서 사용될 수 있다. 약학적 제제는 예를 들면 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액 형태로 경구적으로 투여될 수 있다. 그러나, 이러한 투여는 예를 들면 좌약의 형태로 직장으로 또는 주사 용액의 형태로 비경구적으로 실시될 수 있다.
화학식 I, Ia 내지 Ie의 화합물 및 이들의 약학적으로 유용한 산 부가 염은 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이 예를 들면 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 부형제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐을 위한 적합한 부형제는 예를 들면 식물유, 왁스, 지방, 반 고체 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조를 위한 적합한 부형제는 예를 들면 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이다.
주사 용액을 위한 적합한 부형제는 예를 들면 물, 알콜, 폴리올, 글라이세롤, 식물유 등이다.
좌약을 위한 적합한 부형제는 예를 들면 천연유, 경화유, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
더욱이, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 변화용 염, 완충제, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이것들은 또한 여전히 치료학적으로 유용한 다른 물질을 함유할 수 있다.
투여량은 광범위한 한계 내에서 변할 수 있으며, 물론 각 특정 경우에 개인 의 요구 조건에 맞추어질 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 화학식 I의 화합물의 1인당 약 10 내지 1000mg의 1일 투여량이 적절하지만, 상기 상한치는 필요에 따라 또한 초과될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 본 발명을 예시하는 것이다. 모든 온도는 섭씨 온도이다.
실시예 A
하기 조성의 정제를 통상의 방식으로 제조한다:
mg/정제
활성 물질 5
락토스 45
옥수수 전분 15
미세결정성 셀룰로스 34
마그네슘 스테아레이트 1
정제 중량 100
실시예 B
하기 조성의 캡슐을 제조한다:
mg/캡슐
활성 물질 10
락토스 155
옥수수 전분 30
활석 5
캡슐 충전 중량 200
활성 물질, 락토스 및 옥수수 전분을 먼저 혼합기에서 혼합시키고, 이어서 분쇄기에서 혼합시킨다. 혼합물을 혼합기에 다시 넣은 후, 활석을 거기에 첨가하 고, 철저하게 혼합시킨다. 혼합물을 기계에 의해 경질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다.
실시예 C
하기 조성의 좌약을 제조한다:
mg/좌약
활성 물질 15
좌약 매스 1285
총 1300
좌약 매스를 유리 또는 강철 용기에서 용융시키고, 철저하게 혼합시킨 후 45℃로 냉각시킨다. 이어서, 미분된 활성 물질을 거기에 첨가하고, 완전하게 분산될 때까지 교반시킨다. 혼합물을 적합한 크기의 좌약 틀에 붓고, 방치시켜 냉각시킨 후, 좌약을 금형으로부터 제거하고 각각 왁스 페이퍼 또는 금속 박으로 포장한다.
이하에서, 화학식 I의 화합물의 합성을 추가로 예시한다.
화학식 II 및 II-1의 산 중간체
산 1
6-클로로-1H-인돌-3-카복실산
a) 1-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트라이플루오로-에탄온
13ml의 DMF중의 1.0g(6.6mmol)의 6-클로로인돌의 용액에 2.75ml(19.8mmol)의 트라이플루오로아세트산 무수물을 0℃에서 적가하였다. 이 온도에서 90분동안 교반한 후 30ml의 2M 탄산 나트륨 수용액으로 급냉시키고, 50ml의 물로 희석시키고, 100ml 3부분의 tert-부틸 메틸 에터로 추출하였다. 조합된 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축하여, 회백색 고체로서 1.3g(80%)의 조질 표 제 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e (%): 246 (M-H+).
b) 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산
Figure 112009045701257-pct00014
1.3g(5.3mmol)의 1-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트라이플루오로-에탄온과 26.5ml의 4M 수산화나트륨 수용액의 혼합물을 4.5시간동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 100ml 2부분의 tert-부틸 메틸 에터로 세척하였다. 농축 염산 용액을 0℃에서 첨가하여 수성 층을 pH 2 내지 3으로 산성화시켰다. 3회의 100ml 부분의 tert-부틸 메틸 에터를 이용하여 추출하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 0.80g(78%)의 조질 표제 화합물을 갈색 고형물로서 수득하였다. ES-MS m/e (%): 194 (M-H+).
산 2
6-클로로-1-(3,5-다이플루오로-벤질)-1H-인돌-3-카복실산
a) 1-[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로-벤질)-1H-인돌-3-일]-2,2,2-트라이플루오로-에탄온
90ml의 아세토니트릴중의 2.0g(9.4mmol)의 1-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트라이플루오로-에탄온, 4.59g(14.1mmol)의 탄산 세슘 및 2.14g(10.4mmol)의 3,5-다이플루오로벤질 브로마이드의 혼합물을 80℃에서 3시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 150ml의 물을 첨가한 후, 150ml의 3부분의 tert-부틸 메틸 에 터를 이용하여 추출하였다. 조합된 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 30ml의 뜨거운 사이클로헥산중에서 저작하였다. 여과하여 담갈색 고체로서 2.2g(64%)의 조질 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e (%): 372 (M-H+).
b) 6-클로로-1-(3,5-다이플루오로-벤질)-1H-인돌-3-카복실산
Figure 112009045701257-pct00015
65ml의 DMF중의 2.2g(6.5mmol)의 1-[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로-벤질)-1H-인돌-3-일]-2,2,2-트라이플루오로-에탄온의 용액에 1.7g(36mmol)의 수소화 나트륨(오일중의 50%)을 실온에서 첨가하였다. 5분동안 교반한 후, 0.59ml(33mmol)의 물을 적가하였다. 실온에서 45분동안 계속 교반하였다. 150ml의 tert-부틸 메틸 에터를 이용하여 반응 혼합물을 희석하고, 2부분의 150ml 1M 수산화 나트륨 수용액으로 추출하였다. 조합된 수성 층을 농축 염산 용액을 이용하여 pH 1로 산성화시키고, 3 부분의 150ml 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 고 진공에서 80℃에서 건조시켜 2.0g(95%)의 조질 표제 화합물을 갈색 고형물로서 수득하였다. ES-MS m/e (%): 320 (M-H+).
산 3
6-클로로-1-메틸카바모일메틸-1H-인돌-3-카복실산
Figure 112009045701257-pct00016
a) 2-[6-클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸)-인돌-1-일]-N-메틸-아세트아미드
일반적인 방법 II 후에, (상업적으로 이용가능한) 2-클로로-N-메틸 아세트아미드를 이용하여 1-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트라이플루오로-에탄온을 알킬화시켜 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e (%): 319.3 (M+H+).
b) 6-클로로-1-메틸카바모일메틸-1H-인돌-3-카복실산
2-[6-클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸)-인돌-1-일]-N-메틸-아세트아미드를 DCE에 현탁시키고, (2.2당량)의 나트륨 트라이메틸실라놀레이트로 처리하였다. 실온에서 20분동안 진탕한 후, 혼합물을 진공에서 농축시키고, 준비용 HPLC로 정제하여 27% 수율의 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e (%): 265.0 (M-H+).
산 4
6-클로로-1-다이메틸카바모일메틸-1H-인돌-3-카복실산
Figure 112009045701257-pct00017
a) 2-[6-클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸)-인돌-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드
0℃에서 20ml의 DMF 중의 1-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트라이플루오로-에탄온(0.75g)의 교반되는 용액에 128mg(1.1당량)의 NaH(오일중의 60%)를 첨가하였다. 혼합물을 30분동안 교반한 후, 0.32ml(1.1당량)의 다이메틸아미노-아세틸 클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 추가 1시간동안 교반한 후, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 598mg(61%)의 2-[6-클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸)-인돌-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드를 백색 고형물로서 수득하였다.
b) 6-클로로-1-다이메틸카바모일메틸-1H-인돌-3-카복실산
6-클로로-1-(3,5-다이플루오로-벤질)-1H-인돌-3-카복실산의 제조에 개시된 방법을 이용하여 0.50g의 2-[6-클로로-5-메틸-3-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸)-인돌-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아미드로부터 0.38g(76%)의 6-클로로-1-다이메틸카바모일메틸-1H-인돌-3-카복실산을 백색 고형물로서 제조하였다.
산 5
6-클로로-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산
a) (6-클로로-1H-인돌-2-일)-메탄올
50ml의 다이에틸 에터중의 2.00g(8.94mmol)의 6-클로로인돌-2-카복실산 에틸 에스터의 용액에 0.475g(12.5mmol)의 리튬 알루미늄 하이드라이드를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 45분동안 환류 가열하였고, 0℃에서 10ml의 물, 10ml의 수성 2M 수산화나트륨 용액 및 10ml의 물을 연속적으로 첨가하여 급냉시켰다. 수성 층을 tert-부틸 메틸 에터(3x100ml)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 조질의 표제 화합물(1.64g, 100%)을 백색 고형물로서 수득하였다. MS m/e (%): 180 (M-H+, 100).
b) 6-클로로-2-메틸-1H-인돌
5ml의 1,2-다이클로로에탄중의 1.60g(8.81mmol)의 (6-클로로-1H-인돌-2-일)-메탄올의 용액을 65℃에서 80.0ml의 트라이플루오로아세트산 및 32.0ml의 트라이에틸실란의 혼합물에 첨가하였다. 5분 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물로 급냉시켰다. 수성 수산화나트륨 용액(32%)을 첨거함으로써 pH를 14로 조절하였다. tert-부틸 메틸 에터(3x200ml)를 이용하여 수성 층을 추출하였다. 조합된 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(아미노프로필-개질된 실리카 겔, n-헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(0.39g, 27%)을 백색 고형물로서 수득하였다. MS m/e (%): 164 (M-H+, 100).
c) 1-(6-클로로-2-메틸-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트라이플루오로-에탄온
0℃에서 20ml의 1,2-다이클로로에탄중의 0.38g(2.3mmol)의 6-클로로-2-메틸-1H-인돌의 용액에 0.35ml(2.5mmol)의 트라이플루오로아세트산 무수물을 첨가하였다. 30분 후에 반응 혼합물을 수성 2M 탄산 나트륨 용액으로 급냉시키고, 다이클로로메탄(3x100ml)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 회백색 고형물로서 표제 화합물(0.57g, 95%)을 수득하였 다. MS m/e (%): 260 (M-H+, 100).
d) 6-클로로-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산
Figure 112009045701257-pct00018
21.7ml(86.8 mmol)의 4M 수산화나트륨 수용액 중의 0.57g(2.2 mmol)의 1-(6-클로로-2-메틸-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트라이플루오로-에탄온 용액을 45분간 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, tert-부틸 메틸 에터(2 x 50 ml)로 추출하였다. 수성 층을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 농축 염산 수용액을 이용하여 산성화시키고(pH 1-2), 에틸 아세테이트(3 x 100 ml)를 이용하여 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 표제 화합물(0.14 g, 31%)을 회백색 고형물로서 수득하였다.
MS m/e (%): 208 (M-H+, 100).
산 6
1-[2-(tert-부톡시카보닐-메틸-아미노)-에틸]-6-클로로-1H-인돌-3-카복실산
a) {2-[6-클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸)-인돌-1-일]-에틸}-카밤산 tert -부틸 에스터
150ml의 N,N-다이메틸포름아미드중의 11.5g(46.4 mmol)의 1-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트라이플루오로-에탄온의 용액에 6.25g(55.7 mmol)의 칼륨 tert-부틸레이트를 서서히 첨가하였다. 온도를 32℃ 미만으로 유지시켰다. 반응 혼합 물을 실온으로 냉각시키고, 20분동안 교반하였다. 생성된 갈색 현탁액에 12.4g (55.7mmol)의 2,2-다이옥소-2λ6-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터를 서서히 첨가하였다. 1-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트라이플루오로-에탄온이 완전히 소비될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였고, 이 완전한 소비는 박층 크로마토그래피에 의해 모니터링된다. 300ml의 tert-부틸 메틸 에터를 이용하여 희석한 후 250ml의 0.2 M 염산 수용액을 이용하여 세척하였다. 수성 층을 200ml 2부분의 tert-부틸 메틸 에터로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔사인 19.5g의 담갈색 고형물을 300ml의 따뜻한 tert-부틸 메틸 에터를 이용하여 저작하였다. 실온으로 냉각시킨후, 여과하여 침전물을 수집하고, 찬 tert-부틸 메틸 에터로 세척하고, 진공에서 건조시켜 11.1g(61%)의 표제 화합물을 회백색 고형물로 수득하였다. 여과물을 건조되도록 농축하였다. 잔사를 50ml의 따뜻한 tert-부틸 메틸 에터로 저작하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전물을 여과하여 수집하고, 찬 tert-부틸 메틸 에터로 세척하고, 진공에서 건조시켜 다른 3.5g(19%)의 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다.
MS m/e (%): 387 (M-H+, 87).
b) {2-[6-클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸)-인돌-1-일]-에틸}-메틸-카밤산 tert -부틸 에스터
360ml의 무수 테르라하이드로푸란 중의 14.1g(36.1mmol)의 {2-[6-클로로-3- (2,2,2-트라이플루오로-아세틸)-인돌-1-일]-에틸}-카밤산 tert-부틸 에스터의 용액에 테르라하이드로푸란 중의 44ml(40mmol)의 0.91 M 칼륨 헥사메틸다이실라자이드 용액을 -78℃에서 서서히 첨가하였다. 20분동안 교반 한 후, 2.5ml(40mmol)의 요도메탄을 -78℃에서 첨가하였다. -78℃에서 15분동안 계속 교반하였다. 냉각 욕을 제거하고, 혼합물을 추가 3시간동안 실온에서 교반하였다. 물을 이용하여 급냉시킨 후, 용매를 회전 증발기에서 증발시켰다. 잔사를 200ml의 물과 100ml의 염화 암모늄의 포화 수용액의 혼합물로 희석시켰다. 250ml 3부분의 tert-부틸 메틸 에터를 이용하여 추출한 후, 조합된 유기 추출물을 200ml의 빙냉 0.2M 염산 수용액 및 100ml의 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축하여 14.9g의 조질 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다.
MS m/e (%): 349 ((M-C4H8)+H+, 100).
c) 1-[2-( tert -부톡시카보닐-메틸-아미노)-에틸]-6-클로로-1 H -인돌-3-카복실산
Figure 112009045701257-pct00019
380ml의 N,N-다이메틸포름아미드 중의 15.4g(38.0mmol)의 조질 {2-[6-클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸)-인돌-1-일]-에틸}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터의 수용액에 11.0g(228mmol)의 수소화나트륨(50%, 오일 중의 분산액) 및 이어서 3.40ml(190 mmol)의 물을 15 내지 22℃에서 서서히 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 500ml의 물을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 300ml 2부분의 tert- 부틸 메틸 에터로 세척하였다. 조합된 유기 층을 300ml의 0.5M 수산화나트륨 수용액으로 추출하였다. 조합된 수성 층을 0 내지 5℃에서 빙냉 4M 염산 수용액을 이용하여 pH 2로 산성화시키고, 400ml 2부분의 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여, 11.3g(84.3%)의 표제 화합물을 담황색 고형물로서 수득하였다.
MS m/e (%): 351 (M-H+, 100).
실시예
아미드 커플링:
일반적 방법 I:
10ml의 CH2Cl2 중의 인돌-3-카복실산 유도체(1mmol)의 교반되는 용액에 (1.3mmol)의 EDC, (1.3mmol)의 HOBt, (1.3mmol)의 트라이에틸아민 및 (1mmol)의 아민 유도체를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반한 후, 물에 붓고, CH2Cl2를 이용하여 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 또는 제조용 HPLC가 화학식 I의 아미드 유도체를 제공한다.
일반적 방법 II:
2ml의 무수 N,N-다이메틸포름아미드 중의 인돌-3-카복실산 유도체(0.13mmol), N-에틸 다이아이소프로필 아민(0.14mmol) 및 TBTU 또는 HATU(0.14mmol)의 용액에 아민 유도체(0.14mmol)를 실온에서 첨가하였다. 2시간 후에 반응 혼합물을 0.5 M 수산화나트륨 수용액(20 ml)으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트(2 x 30ml)를 이용하여 추출하였다. 조합된 유기 층을 물(2 x 30ml) 및 염수(1 x 30ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조될 때까지 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 또는 제조용 HPLC가 화학식 I의 아미드를 제공한다.
인돌-N-알킬화:
일반적 방법 III:
DMF 중의 R1이 H인 화학식 I1의 인돌의 교반되는 용액에 2.1당량의 NaH(오일 중의 60%)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하고, 친전자성 시약인 R1-Z(1.1당량)을 첨가한다. 혼합물을 60℃에서 추가 14시간동안 교반한 후, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 제조용 HPLC에 의해 정제하여 R1이 H가 아닌 화학식 I의 화합물이 제공된다.
실시예 1
1-[1-(6-클로로-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-인돌-2-온
Figure 112009045701257-pct00020
일반적 방법 I에 따른 아미드 커플링:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-인돌-2-온,
- 산: 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산,
ES-MS m/e (%): 393.9 (M+H+).
실시예 2
1-{1-[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로-벤질)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-1,3-다이하이드로-인돌-2-온
Figure 112009045701257-pct00021
0.10g(0.31mmol)의 6-클로로-1-(3,5-다이플루오로-벤질)-1H-인돌-3-카복실산 및 2ml 다이클로로메탄중의 1방울의 DMF의 현탁액에 0.032ml(0.37mmol)의 옥살릴 클로라이드를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간동안 교반한 후, 실온에서 1ml의 다이클로로메탄 중의 74mg(0.34mmol)의 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 및 63mg(0.62mmol)의 트라이에틸아민 용액에 적가하였다. 하룻밤동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여 78mg(48%)의 표제 화합물을 담황색 고형물로서 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 521 (M+H+).
실시예 3
2-{6-클로로-3-[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-피페리딘-1-카보닐]-인돌-1-일}-N-메틸-아세트아미드
Figure 112009045701257-pct00022
일반적 방법 II에 따른 아미드 커플링:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-2H-인돌-2-온,
- 산: 6-클로로-1-메틸카바모일메틸-1H-인돌-3-카복실산,
ES-MS m/e (%): 465 (M+H+, 100).
실시예 4
2-(6-클로로-3-{[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)피페리딘-1-일]카보닐}-1H-인돌-1-일)-N,N-다이메틸아세트아미드
Figure 112009045701257-pct00023
일반적 방법 I에 따른 아미드 커플링:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 (CAS: 16223-25-9),
- 산: 6-클로로-1-다이메틸카바모일메틸-1H-인돌-3-카복실산,
ES-MS m/e (%):479.2 (M+H+).
실시예 5
2-{6-클로로-3-[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-피페리딘-1-카보닐]-인돌-1-일}-N,N-다이에틸-아세트아미드
Figure 112009045701257-pct00024
무수 DMF중의 1-[1-(6-클로로-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로인돌-2-온(1당량)의 용액을 실온에서 15분 동안 NaH(1.1 당량)으로 처리한 후 3부분의 2-클로로-N,N-다이에틸-아세트아미드(3.3 당량) 및 트라이에틸아민(3.3 당량) 용액으로 처리하고, 혼합물을 60℃에서 6시간동안 가열하였다. 제조용 HPLC에 의해 농축 및 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 507.5 (M+H+).
실시예 6
N-[2-(6-클로로-3-{[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)피페리딘-1-일]카보닐}-1H-인돌-1-일)에틸]메탄설폰아미드
Figure 112009045701257-pct00025
a) 1-{1-[1-(2-아미노-에틸)-6-클로로-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-1,3-다이하이드로-인돌-2-온
무수 DMF중의 1-[1-(6-클로로-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로인돌-2-온(1당량)의 용액을 0℃에서 60분동안 NaH(1.1 당량)으로 처리한 후 무수 DMF중의 2,2-다이옥소-2λ6-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터(1.1 당량) 및 트라이에틸아민(1.1 당량)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 농축한 후 혼합물을 50℃에서 다이옥산중의 4M HCl(5당량)로 처리한 후, 건조되도록 증발시키고, 에틸 아세테이트와 1N NaHCO3 사이에서 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 분리하고, 증발시키고, 조질 생성물을 실리카 겔(CH2Cl2-MeOH) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 437.0 (M+H+).
b) N-[2-(6-클로로-3-{[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)피페리딘-1-일]카보닐}-1H-인돌-1-일)에틸]메탄설폰아미드
무수 CH2Cl2 중의 1-{1-[1-(2-아미노-에틸)-6-클로로-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(1 당량)의 용액을 메탄설포닐 클로라이 드 (1.1 당량) 및 트라이에틸아민으로 실온에서 15시간동안 처리하였다. H2O를 이용하여 급냉시키고, CH2Cl2로 추출한 후, 농축시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. .
ES-MS m/e (%):515.2 (M+H+).
실시예 7
N-[2-(6-클로로-3-{[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)피페리딘-1-일]카보닐}-1H-인돌-1-일)에틸]아세트아미드
Figure 112009045701257-pct00026
무수 CH2Cl2 중의 1-{1-[1-(2-아미노-에틸)-6-클로로-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(1 당량)의 용액을 아세틸 클로라이드 (1.1 당량) 및 트라이에틸아민으로 실온에서 15시간동안 처리하였다. H2O를 이용하여 급냉시키고, CH2Cl2로 추출한 후, 농축시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. .
ES-MS m/e (%):479.2 (M+H+).
실시예 8
1-[1-(6-클로로-2-메틸-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-인돌-2-온
Figure 112009045701257-pct00027
일반적 방법 II에 따른 아미드 커플링:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1,3-다이하이드로-2H-인돌-2-온,
- 산: 6-클로로-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산,
ES-MS m/e (%): 406 (M-H+, 100).
실시예 9
3-[1-(6-클로로-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-3H-벤조옥사졸-2-온
Figure 112009045701257-pct00028
일반적 방법 II에 따른 아미드 커플링:
- 아민: 3-피페리딘-4-일-3H-벤조옥사졸-2-온 (WO 95/28397에 개시된 제조법),
- 산: 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산,
ES-MS m/e (%): 394 (M-H+, 100).
실시예 10
2-{6-클로로-3-[4-(2-옥소-벤조옥사졸-3-일)-피페리딘-1-카보닐]-인돌-1-일}-N-메틸-아세트아미드
Figure 112009045701257-pct00029
일반적 방법 II에 따른 아미드 커플링:
- 아민: 3-피페리딘-4-일-3H-벤조옥사졸-2-온 (WO 95/28397에 개시된 제조법),
- 산: 6-클로로-1-메틸카바모일메틸-1H-인돌-3-카복실산,
ES-MS m/e (%): 467 (M+H+, 100).
실시예 11
1-[1-(6-클로로-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-인돌-2-온
Figure 112009045701257-pct00030
일반적 방법 I에 따른 아미드 커플링:
- 아민: (4-벤조트라이아졸-1-일-피페리딘-1-일)-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-메탄온,
- 산: 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산,
ES-MS m/e (%): 380.4 (M+H+).
실시예 12
2-(3-{[4-(1H-벤조트라이아졸-1-일)피페리딘-1-일]카보닐}-6-클로로-1H-인돌-1-일)-N-메틸아세트아미드
Figure 112009045701257-pct00031
일반적 방법 I에 따른 아미드 커플링:
- 아민: 1-[1-(6-클로로-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-인돌-2-온,
- 산: 6-클로로-1-메틸카바모일메틸-1H-인돌-3-카복실산 산,
ES-MS m/e (%):451.2 (M+H+).
실시예 13
2-(3-{[4-(1H- 벤조트라이아졸 -1-일)피페리딘-1-일] 카보닐 }-6- 클로로 -1H-인돌-1-일)-N,N- 다이메틸아세트아미드
Figure 112009045701257-pct00032
일반적 방법 I에 따른 아미드 커플링:
- 아민: 1-피페리딘-4-일-1H-벤조트라이아졸,
- 산: 6-클로로-1-다이메틸카바모일메틸-1H-인돌-3-카복실산,
ES-MS m/e (%):465.1 (M+H+).
실시예 14
1-{1-[6- 클로로 -1-(2- 메틸아미노 -에틸)-1 H -인돌-3- 카보닐 ]-피페리딘-4-일}-1,3- 다이하이드로 -인돌-2-온 하이드로클로라이드
a) (2-{6-클로로-3-[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-피페리딘-1-카보닐]-인돌-1-일}-에틸)-메틸-카밤산 tert -부틸 에스터
4ml의 다이클로로메탄 중의 0.20g(0.57mmol)의 1-[2-(tert-부톡시카보닐-메틸-아미노)-에틸]-6-클로로-1H-인돌-3-카복실산, 0.11ml(0.63mmol)의 N,N-다이아이소프로필에틸아민 및 2 방울의 N,N-다이메틸포름아미드의 용액에 0 내지 5℃에서 0.060 ml(0.74mmol)의 옥살릴 클로라이드를 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 3시간 동안 교반하였다. 2ml의 다이클로로메탄 중의 0.15g(0.68mmol)의 1,3-다이하이드로-1-(피페리딘-4-일)-(2H)-인돌-2-온 및 0.11ml(0.63mmol)의 N,N-다이아이소프로필에틸아민의 용액을 첨가하였다. 실온에서 15분동안 교반한 후, 실리카 겔을 반응 혼합물에 첨가하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼에 이동시켰다. 용출시켜 0.26g(82%)의 표제 화합물을 회백색 고형물로 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 551 (M+H+, 39).
b) 1-{1-[6-클로로-1-(2-메틸아미노-에틸)-1 H -인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112009045701257-pct00033
3.6ml(4.5mmol)의 메탄올 중의 1.25M 염산 용액 중의 0.25g(0.45mmol)의 (2-{6-클로로-3-[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-피페리딘-1-카보닐]-인돌-1-일}-에틸)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터를 50℃에서 20분간 교반하였다. 반응 혼합물을 건조되도록 농축하여 0.21g의 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 451 (M+H+, 100).
실시예 15
1-{1-[6-클로로-1-(2-다이메틸아미노-에틸)-1 H -인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-1,3-다이하이드로-인돌-2-온
Figure 112009045701257-pct00034
10ml의 아세토니트릴 중의 0.40g(1.0mmol)의 1-[1-(6-클로로-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-인돌-2-온, 0.16g(1.1mmol)의 1-클로로-2-다이메틸아미노에탄 하이드로클로라이드 및 0.69g(2.1mmol)의 탄산세슘의 현탁액을 하룻밤동안 50℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 0.5M 수산화나트륨 수용액으로 희석시키고, 3 부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수를 이용하여 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피하여 0.18g(39%)의 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 466 (M+H+, 100).
실시예 16
(4-벤조트라이아졸-1-일-피페리딘-1-일)-[6-클로로-1-(2-메틸아미노-에틸)-1 H -인돌-3-일]-메탄온 하이드로클로라이드
Figure 112009045701257-pct00035
단계 a)에서 1,3-다이하이드로-1-(피페리딘-4-일)-(2H)-인돌-2-온 대신 1-(4-피페리딜)-1H-1,2,3-벤조트라이아졸 하이드로클로라이드를 이용하고, 2.2 몰 당량의 N,N-다이아이소프로필에틸아민 대신 총 3.2 몰 당량을 사용하여 1-{1-[6-클로로-1-(2-메틸아미노-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 하이드로클로라이드의 제조에 대해 개시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
ES-MS m/e (%): 437 (M+H+, 100).
실시예 17
(4-벤조트라이아졸-1-일-피페리딘-1-일)-[6-클로로-1-(2-다이메틸아미노-에틸)-1 H -인돌-3-일]-메탄온
Figure 112009045701257-pct00036
및
실시예 18
(4-벤조트라이아졸-1-일-피페리딘-1-일)-(7-클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2- a ]인돌-10-일)-메탄온
Figure 112009045701257-pct00037
4ml의 메탄올 중의 0.20g(0.41mmol)의 (4-벤조트라이아졸-1-일-피페리딘-1-일)-[6-클로로-1-(2-메틸아미노-에틸)-1H-인돌-3-일]-메탄온 하이드로클로라이드, 0.057ml(0.41mmol)의 트라이에틸아민 및 0.10g(3.3mmol)의 파라포름알데하이드의 혼합물을 7시간동안 환류 가열하였다. 0℃로 냉각시킨후, 0.52g(0.82mmol)의 나트륨 시아노보로하이드라이드를 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 1M 수산화나트륨 수용액을 이용하여 급냉시킨 후 2 부분의 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피하여 0.040g(22%)의 (4-벤조트라이아졸-1-일-피페리딘-1-일)-[6-클로로-1-(2-다이메틸아미노-에틸)-1H-인돌-3-일]-메탄온을 백색 고형물(ES-MS m/e (%): 451 (M+H+, 100)) 및 0.11g(60%)의 (4-벤조트라이아졸-1-일-피페리딘-1-일)-(7-클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-10-일)-메탄온을 백색 고형물(ES-MS m/e (%): 449 (M+H+, 100))로서 수득하였다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112011067796449-pct00038
    상기 식에서,
    X는 CH2이고, Y는 C=O이거나, 또는
    X는 O이고, Y는 C=O이거나, 또는
    X-Y는 N=N이고;
    R1은 H,
    OH 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1-12 알킬,
    C1-6-할로알킬,
    C2-12-알케닐,
    -(CRiRii)m-Ra(이때, Ri 및 Rii는 서로 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸이고; m은 0 내지 4이고; Ra는 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴, 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 3 내지 7원 사이클로알킬(이들은 하나 이상의 A로 선택적으로 치환된다)이거나, 또는 -NRbRc(이때, Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-6-알킬, -S(O)2-C1-6-알킬 또는 -C(O)-C1-6-알킬이다)이다),
    -(CRiiiRiv)n-C(O)Rd(이때, Riii 및 Riv는 서로 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸이고; n은 0 내지 4이고; Rd는 C1-6-알콕시, -NReRf(이때, Re 및 Rf는 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 -(C2-6-알킬렌)NRgRh(이때, Rg 및 Rh는 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 -C(O)O-C1-6-알킬이다)이다), 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴, 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 3 내지 7원 사이클로알킬(이들은 하나 이상의 A로 선택적으로 치환된다)이다),
    -S(O)2-페닐(이때, 페닐은 하나 이상의 할로, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, 니트로, 하이드록시 또는 시아노로 선택적으로 치환된다),
    -S(O)2-C1-6-알킬,
    -S(O)2N(C1-6-알킬)2, 또는
    -S(O)2NH(C1-6-알킬)이고;
    A는 할로, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-하이드록시알킬, C1-6-시아노알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, -S(O)0-2C1-6-알킬, 니트로, 하이드록시, 시아노, -(C1-6-알킬렌)-O-C1-6-알킬, -(C1-6-알킬렌)-O-C1-6-할로알킬, -(C1-6-알킬렌)-OR"', -C(O)OC1-6-알킬, -C(O)-C1-6-알킬, -C(O)OR"', -C(O)R"', -C(O)NR'R", -S(O)2NR'R", -(CH2)x-NR'R", -(CH2)x-NR'C(O)-C1-6-알킬, -(CH2)x-NR'S(O)2-C1-6-알킬, -(CH2)x-C3-6-사이클로알킬 또는 -(CH2)x-R"'이고, 이때, x는 0 내지 4이고, R' 및 R"은 서로 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬이거나, 또는 R'과 R"은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 N, O 및 S에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고, R"'은 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴로서 이들은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 할로, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로 치환되고;
    R2는 수소,
    C1-6-알킬, 또는
    -C(O)Rn이고, 이때 Rn은 C1-6-알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬(이는 선택적으로 1, 2 또는 3개의 C1-6-알킬, -C(O)O-C1-6-알킬 또는 -S(O)2-C1-6-알킬로 치환된다) 또는 NRjRk(이때, Rj 및 Rk는 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 -(C2-6-알킬렌)-NRlRm(이때, Rl 및 Rm은 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 -C(O)O-C1-6-알킬이다)이다)이거나, 또는
    R1은 R2와 함께 인돌 코어에 융합된, N, S 및 O에서 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖고, 선택적으로 하나 이상의 A로 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 잔기를 형성하고;
    R3, R4, R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, 할로, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알콕시 또는 C1-6-할로알콕시이고;
    R7, R8, R9 및 R10은 서로 독립적으로 수소, 할로, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알콕시 또는 C1-6-할로알콕시이고;
    단, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 모두 동시에 수소인 화합물은 제외한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X가 CH2이고, Y가 C=O이거나, 또는
    X가 O이고, Y가 C=O이거나, 또는
    X-Y가 N=N이고;
    R1이 H,
    OH 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C1-12 알킬,
    C1-6-할로알킬,
    C2-12-알케닐,
    -(CRiRii)m-Ra(이때, Ri 및 Rii는 서로 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸이고, m은 0 내지 4이고, Ra는 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴, 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 3 내지 7원 사이클로알킬(이들은 하나 이상의 A로 선택적으로 치환된다)이거나, 또는 -NRbRc(이때, Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-6-알킬, -S(O)2-C1-6-알킬 또는 -C(O)-C1-6-알킬이다)이다),
    -(CRiiiRiv)n-C(O)Rd(이때, Riii 및 Riv는 서로 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸이고, n은 0 내지 4이고, Rd는 C1-6-알콕시, -NReRf(이때, Re 및 Rf는 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 -(C2-6-알킬렌)NRgRh(이때, Rg 및 Rh는 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 -C(O)O-C1-6-알킬이다)이다), 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴, 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 3 내지 7원 사이클로알킬(이들은 하나 이상의 A로 선택적으로 치환된다)이다),
    -S(O)2-페닐(이때, 페닐은 하나 이상의 할로, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, 니트로, 하이드록시 또는 시아노로 선택적으로 치환된다),
    -S(O)2-C1-6-알킬,
    -S(O)2N(C1-6-알킬)2, 또는
    -S(O)2NH(C1-6-알킬)이고;
    A가 할로, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-하이드록시알킬, C1-6-시아노알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, -S(O)0-2C1-6-알킬, 니트로, 하이드록시, 시아노, -(C1-6-알킬렌)-O-C1-6-알킬, -(C1-6-알킬렌)-O-C1-6-할로알킬, -(C1-6-알킬렌)-OR"', -C(O)OC1-6-알킬, -C(O)-C1-6-알킬, -C(O)OR"', -C(O)R"', -C(O)NR'R", -S(O)2NR'R", -(CH2)x-NR'R", -(CH2)x-NR'C(O)-C1-6-알킬, -(CH2)x-NR'S(O)2-C1-6-알킬, -(CH2)x-C3-6-사이클로알킬 또는 -(CH2)x-R"'이고, 이때 x가 0 내지 4이고, R' 및 R"이 서로 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬이거나, 또는 R'과 R"이 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 N, O 및 S에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고, R"'이 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴로서 이들은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 할로, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로 치환되고;
    R2가 수소,
    C1-6-알킬, 또는
    -C(O)Rn이고, 이때 Rn이 C1-6-알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬(이는 선택적으로 1, 2 또는 3개의 C1-6-알킬, -C(O)O-C1-6-알킬 또는 -S(O)2-C1-6-알킬로 치환된다) 또는 NRjRk(이때, Rj 및 Rk는 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 -(C2-6-알킬렌)-NRlRm(이때, Rl 및 Rm은 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 -C(O)O-C1-6-알킬이다)이다)이고;
    R3, R4, R5 및 R6이 서로 독립적으로 수소, 할로, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알콕시 또는 C1-6-할로알콕시이고;
    R7, R8, R9 및 R10이 서로 독립적으로 수소, 할로, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알콕시 또는 C1-6-할로알콕시이고;
    단, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 모두 동시에 수소인 화합물은 제외하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1이 H; OH 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C2-6 알킬; C1-6-할로알킬; -(CRiRii)m-Ra(이때, Ri 및 Rii는 서로 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸이고, m은 0 내지 4이고, Ra는 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴, 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 3 내지 7원 사이클로알킬(이들은 하나 이상의 A로 선택적으로 치환된다)이거나, 또는 -NRbRc(이때, Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬, -S(O)2-C1-6-알킬 또는 -C(O)-C1-6-알킬이다)이다); -(CRiiiRiv)n-C(O)Rd(이때, Riii 및 Riv는 서로 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸이고, n은 0 내지 4이고, Rd는 C1-6-알콕시, -NReRf(이때, Re 및 Rf는 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 -(C2-6-알킬렌)NRgRh(이때, Rg 및 Rh는 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 -C(O)O-C1-6-알킬이다)이다), 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴, 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 3 내지 7원 사이클로알킬(이들은 하나 이상의 A로 선택적으로 치환된다)이다); -S(O)2-C1-6-알킬; -S(O)2N(C1-6-알킬)2; 또는 -S(O)2NH(C1-6-알킬)이고;
    A가 할로, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-하이드록시알킬, C1-6-시아노알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, -S(O)0-2C1-6-알킬, 니트로, 하이드록시, 시아노, -(C1-6-알킬렌)-O-C1-6-알킬, -(C1-6-알킬렌)-O-C1-6-할로알킬, -(C1-6-알킬렌)-OR"', -C(O)OC1-6-알킬, -C(O)-C1-6-알킬, -C(O)OR"', -C(O)R"', -C(O)NR'R", -S(O)2NR'R", -(CH2)x-NR'R", -(CH2)x-NR'C(O)-C1-6-알킬, -(CH2)x-NR'S(O)2-C1-6-알킬, -(CH2)x-C3-6-사이클로알킬 또는 -(CH2)x-R"'이고, 이때 x가 0 내지 4이고, R' 및 R"이 서로 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬이거나, 또는 R'과 R"이 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 N, O 및 S에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고, R"'이 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴로서 이들이 선택적으로 1, 2 또는 3개의 할로, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로 치환되는, 화학식 I의 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1이 H; OH 또는 CN으로 선택적으로 치환된 C2-6 알킬; C1-6-할로알킬; -(CRiRii)m-Ra(이때, Ri 및 Rii는 서로 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸이고, m은 1 내지 4이고, Ra는 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴, 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 3 내지 7원 사이클로알킬(이들은 하나 이상의 A로 선택적으로 치환된다)이거나, 또는 -NRbRc(이때, Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬, -S(O)2-C1-6-알킬 또는 -C(O)-C1-6-알킬이다)이다); -(CRiiiRiv)n-C(O)Rd(이때, Riii 및 Riv는 서로 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸이고, n은 0 내지 4이고, Rd는 C1-6-알콕시, -NReRf(이때, Re 및 Rf는 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 -(C2-6-알킬렌)NRgRh(이때, Rg 및 Rh는 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 -C(O)O-C1-6-알킬이다), 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴, 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 3 내지 7원 사이클로알킬(이들은 하나 이상의 A로 선택적으로 치환된다)이다); -S(O)2-C1-6-알킬; -S(O)2N(C1-6-알킬)2; 또는 -S(O)2NH(C1-6-알킬)이고;
    A가 할로, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-하이드록시알킬, C1-6-시아노알킬, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, -S(O)0-2C1-6-알킬, 니트로, 시아노, -(C1-6-알킬렌)-O-C1-6-알킬, -(C1-6-알킬렌)-OR"', -C(O)OC1-6-알킬, -C(O)NR'R", -S(O)2NR'R", -(CH2)x-NR'R", -(CH2)x-NR'C(O)-C1-6-알킬, -(CH2)x-NR'S(O)2-C1-6-알킬, -(CH2)x-C3-6-사이클로알킬 또는 -(CH2)x-R"'이고, 이때, x가 0 내지 4이고, R' 및 R"이 서로 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬이거나, 또는 R'과 R"은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 N, O 및 S에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고, R"'이 선택적으로 1, 2 또는 3개의 할로, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로 치환되는 페닐인, 화학식 I의 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R2가 수소 또는 C1-6-알킬인 화학식 I의 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R3 및 R6이 수소인 화학식 I의 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    X가 CH2이고, Y가 C=O이고,
    1-[1-(6-클로로-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-인돌-2-온,
    1-{1-[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로-벤질)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-1,3-다이하이드로-인돌-2-온,
    2-{6-클로로-3-[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-피페리딘-1-카보닐]-인돌-1-일}-N-메틸-아세트아미드,
    2-(6-클로로-3-{[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)피페리딘-1-일]카보닐}-1H-인돌-1-일)-N,N-다이메틸아세트아미드,
    2-{6-클로로-3-[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-피페리딘-1-카보닐]-인돌-1-일}-N,N-다이에틸-아세트아미드,
    N-[2-(6-클로로-3-{[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)피페리딘-1-일]카보닐}-1H-인돌-1-일)에틸]메탄설폰아미드,
    N-[2-(6-클로로-3-{[4-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)피페리딘-1-일]카보닐}-1H-인돌-1-일)에틸]아세트아미드,
    1-[1-(6-클로로-2-메틸-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-인돌-2-온,
    1-{1-[6-클로로-1-(2-메틸아미노-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 하이드로클로라이드, 및
    1-{1-[6-클로로-1-(2-다이메틸아미노-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-1,3-다이하이드로-인돌-2-온
    으로 구성된 군에서 선택되는 화학식 I의 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    X가 O이고, Y가 C=O이고,
    3-[1-(6-클로로-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-3H-벤조옥사졸-2-온, 및
    2-{6-클로로-3-[4-(2-옥소-벤조옥사졸-3-일)-피페리딘-1-카보닐]-인돌-1-일}-N-메틸-아세트아미드
    로 구성된 군에서 선택되는 화학식 I의 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    X-Y가 N=N이고,
    1-[1-(6-클로로-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1,3-다이하이드로-인돌-2-온,
    2-(3-{[4-(1H-벤조트라이아졸-1-일)피페리딘-1-일]카보닐}-6-클로로-1H-인돌-1-일)-N-메틸아세트아미드,
    2-(3-{[4-(1H-벤조트라이아졸-1-일)피페리딘-1-일]카보닐}-6-클로로-1H-인돌-1-일)-N,N-다이메틸아세트아미드,
    (4-벤조트라이아졸-1-일-피페리딘-1-일)-[6-클로로-1-(2-메틸아미노-에틸)-1H-인돌-3-일]-메탄온 하이드로클로라이드,
    (4-벤조트라이아졸-1-일-피페리딘-1-일)-[6-클로로-1-(2-다이메틸아미노-에틸)-1H-인돌-3-일]-메탄온, 및
    (4-벤조트라이아졸-1-일-피페리딘-1-일)-(7-클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌-10-일)-메탄온
    으로 구성된 군에서 선택되는 화학식 I의 화합물.
  10. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure 112011067796449-pct00039
    화학식 III
    Figure 112011067796449-pct00040
    상기 식에서,
    X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  11. 하기 화학식 I1의 화합물을 화학식 R1-Z(이때, Z는 할로겐이다)의 친전자체와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 I1
    Figure 112011067796449-pct00041
    상기 식에서,
    R1 내지 R10, X 및 Y는 제 1 항에 정의된 바와 같고, 단 R1은 H가 아니다.
  12. 제 10 항 또는 제 11 항에 따른 제조 방법에 따라 수득가능한 화학식 I의 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    월경통, 고혈압, 만성 심부전, 간경화, 신증후군, 강박장애, 불안증 및 우울증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 월경통, 고혈압, 만성 심부전, 간경화, 신증후군, 강박장애, 불안증 또는 우울증을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물.
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