JP2010511654A - スピロ−ピペリジン誘導体 - Google Patents

スピロ−ピペリジン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、Ｖ１ａ受容体アンタゴニストとしての新規なインドール−２−イル−カルボニル−スピロ−ピペリジン誘導体、それらの製造、それらを含む医薬組成物、ならびに医薬としてのそれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、不安及び抑鬱障害、ならびに他の疾患の予防及び／又は治療において有用である。本発明の化合物は、一般式（Ｉ）［式中、Ｒ１〜Ｒ１１及びＸは、明細書に定義したとおりである］を有する。

Description

本発明は、Ｖ１ａ受容体アンタゴニストとしての新規なインドール−２−イル−カルボニル−スピロ−ピペリジン誘導体、それらの製造、それらを含む医薬組成物、ならびに医薬としてのそれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、不安及び抑鬱障害、ならびに他の疾患の予防及び／又は治療において有用である。
特に、本発明は、一般式（Ｉ）：
Figure 2010511654
［式中、
Ｘは、Ｏ又はＣＨ２であり；
Ｒ１は、
水素、
場合によりＣＮもしくはＯＨによって置換されているＣ１−６−アルキル、又は
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂであり；
Ｒ２は、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｃＲｄ、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒf、
場合により１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノによって置換されているベンジル、又は
場合により１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノによって置換されているフェニルであり；
Ｒ３は、
水素、
ハロ、又は
Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ４は、
水素、
ハロ、
Ｃ１−６−アルキル、
ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、又は
−Ｏ−Ｃ２−１０−アルケニルであり；
Ｒ５は、
水素、
ハロ、
Ｃ１−６−アルキル、又は
Ｃ１−６−アルコキシであるか；あるいは
Ｒ４とＲ５は、結合してベンゾ部分と一緒に環を形成し、ここで、−Ｒ４−Ｒ５−は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ここで、ｎは、１又は２である）であり；
Ｒ６は、
水素、
場合によりＣＮもしくはＯＨによって置換されているＣ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ、
場合により１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノによって置換されている−Ｏ−ベンジル、
ニトロ、
ハロ、
シアノ、
Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、
場合により１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノによって置換されているフェニル、
−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｒｍ（ここで、Ｒｍは、フェニル、５員〜６員のヘテロアリール、４員〜６員のヘテロシクロアルキル又は３員〜６員のシクロアルキルであり、それぞれ場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノによって置換されている）であるか；あるいは、
Ｒ５とＲ６は、結合してベンゾ部分と一緒に環を形成し、ここで、−Ｒ５−Ｒ６−は、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、又は
−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ここで、ｎは、１又は２である）であり；
Ｒ７は、水素又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ又はハロ−Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立して、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｋＲl（ここで、Ｒｋ及びＲｌは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６−アルキルである）であるか；あるいは
ＲａとＲｂ、又はＲｉとＲｊは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄の群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環を形成し；
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立して、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ（ここで、Ｒｅは、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は場合により１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルから選択される）であるか、あるいは、
ＲｃとＲｄ、又はＲｇとＲｈは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄の群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環を形成するか、あるいは
ＲｃとＲｄ、又はＲｇとＲｈは、それらが結合している窒素と一緒になって、イソインドール−１，３−ジオンを形成し；
Ｒｆは、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ；又は
場合により１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノによって置換されているフェニルより選択される］
で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
式（Ｉ）の化合物は、下記で示される方法、実施例で示される方法、又は類似の方法により製造することができる。個別の反応工程における適切な反応条件は、当業者に公知である。出発物質は、市販されているか、あるいは下記に示されている方法と類似の方法、本文中で引用されている参考文献に記載されているか、もしくは実施例に記載されている方法、又は当該技術で公知の方法により調製することができる。
式（Ｉ）の化合物は、薬学的活性を有し、特にこれらは、Ｖ１ａ受容体活性のモジュレーターである。より詳細には、これら化合物は、Ｖ１ａ受容体のアンタゴニストである。
バソプレシンは、視床下部の室傍核により主として産生される、９アミノ酸からなるペプチドである。その全てがクラスＩ Ｇ−タンパク質共役受容体に属する、３種のバソプレシン受容体が知られている。Ｖ１ａ受容体は、脳、肝臓、血管平滑筋、肺、子宮及び精巣中で発現しており、Ｖ１ｂ又はＶ３受容体は、脳及び脳下垂体中で発現しており、Ｖ２受容体は、腎臓において発現しており、そこで水分排出を調節し、かつバソプレシンの抗利尿効果を媒介する。
末梢部では、バソプレシンは神経ホルモンとして作用し、血管収縮、グリコーゲン分解及び抗利尿を刺激する。脳では、バソプレシンは神経調節物質として作用し、ストレス時に扁桃中で増加する (Ebner, K., C. T. Wotjak, et al. (2002). "Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats." Eur J Neurosci 15(2): 384-8)。Ｖ１ａ受容体は、脳内で、特に、扁桃体、外側中隔及び海馬のような、不安の調節に重要な役割を果たす辺縁領域で広範囲にわたり発現している。実際に、Ｖ１ａノックアウトマウスは、十字迷路、オープンフィールド及び明暗箱中での不安行動の減少を示す（Bielsky, I. F., S. B. Hu, et al. (2003). "Profound Impairment in Social Recognition and Reduction in Anxiety-Like Behavior in Vasopressin V1a Receptor Knockout Mice." Neuropsychopharmacology)。隔壁中へのアンチセンスオリゴヌクレオチド注入を用いるＶ１ａ受容体のダウンレギュレーションもまた、不安行動の減少をもたらす（Landgraf, R., R. Gerstberger, et al. (1995). "V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats." Regul Pept 59(2): 229-39)。
Ｖ１ａ受容体はまた、弧束核中の血圧及び心拍数を中枢的に調節することにより、脳中のバソプレシンの心血管系作用を媒介している(Michelini, L. C. and M. Morris (1999). "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise." Ann N Y Acad Sci 897: 198-211)。末梢部では、それは血管平滑筋の収縮を誘導し、Ｖ１ａ受容体の慢性的な阻害は、心筋梗塞ラット中の血行動態パラメータを改善する（Van Kerckhoven, R., I. Lankhuizen, et al. (2002). "Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats." Eur J Pharmacol 449(1-2): 135-41)。
したがって、本発明の目的は、Ｖ１ａ受容体モジュレーター、特にＶ１ａ受容体アンタゴニストとして作用する化合物を提供することである。そのようなアンタゴニストは、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの異常分泌、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及び抑鬱障害の状態の治療法として有用である。本発明に関する好ましい適応症は、不安及び抑鬱障害の処置である。
本明細書において、用語「アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わせで、分岐又は直鎖の一価飽和炭化水素基を指す。用語「Ｃ１−６−アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体ペンチルなどを表す。Ｃ１−６−アルキルの好ましい部分群は、Ｃ１−４−アルキルであり、すなわち、１〜４個の炭素原子を有する。
本発明において、用語「アルキレン」は、直鎖状又は分岐の飽和二価炭化水素基を表す。特に、「Ｃ１−６−アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖状の飽和二価炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の分岐の飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、ｎ−プロピレン、２−メチルプロピレンなどを意味する。
本明細書において、用語「アルコキシ」及び「Ｃ１−６−アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−を指し、ここで、Ｒ’は、上記と同義のＣ１−６−アルキルである。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、tert−ブトキシ、sec−ブトキシなどである。Ｃ１−６−アルコキシの好ましい部分群、及びより一層好ましいアルコキシ基は、メトキシ及び／又はエトキシである。
本明細書において、用語「チオアルキル」及び「Ｃ１−６−チオアルキル」は、基Ｒ’−Ｓ−を指し、ここで、Ｒ’は、上記と同義のＣ１−６−アルキルである。
用語「Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル」又は「ＯＨにより置換されているＣ１−６−アルキル」は、上記と同義のＣ１−６−アルキル基であって、アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、ヒドロキシル基により置き換えられているものを示す。
用語「Ｃ１−６−シアノアルキル」又は「ＣＮにより置換されているＣ１−６−アルキル」は、上記と同義のＣ１−６−アルキル基であって、アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、ＣＮ基により置き換えられているものを示す。
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）及びヨウ素（Ｉ）を指し、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
用語「ハロ−Ｃ１−６−アルキル」は、上記と同義のＣ１−６−アルキル基であって、アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロにより置き換えられているものを示す。ハロ−Ｃ１−６−アルキルの例には、１個以上のＣｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ原子により置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル又はｎ−ヘキシル、ならびに以下の本明細書の実施例により具体的に例示する基が含まれるが、これらに限定されない。好ましいハロ−Ｃ１−６−アルキル基には、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチル又は−エチルがある。
用語「ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ」は、上記と同義のＣ１−６−アルコキシ基であって、アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロにより置き換えられているものを示す。好ましいハロゲン化アルコキシ基には、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メトキシ又は−エトキシがある。
用語「Ｃ２−１２−アルケニル」は、単独で又は組み合わせで、少なくとも１個の二重結合を含む、２〜１２個の炭素原子の直鎖又は分岐の炭化水素残基を示す。Ｃ２−１２−アルケニルの好ましい部分群は、Ｃ２−６−アルケニルである。好ましいアルケニル基の例は、エテニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル（アリル）、ブテン−１−イル、ブテン−２−イル、ブテン−３−イル、ペンテン−１−イル、ペンテン−２−イル、ペンテン−３−イル、ペンテン−４−イル、ヘキセン−１−イル、ヘキセン−２−イル、ヘキセン−３−イル、ヘキセン−４−イル及びヘキセン−５−イル、ならびに以下の本明細書の実施例により具体的に例示するものである。
用語「５員又は６員のヘテロアリール」とは、環員として、Ｎ、Ｏ又はＳより選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りが炭素原子である、５又は６個の環原子の芳香族環を意味する。５員又は６員のヘテロアリールは、場合により、１、２、３又は４個の置換基で置換されることができ、ここで、各置換基は、特記のない限り、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−チオアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アミノカルボニル、又はカルボニルアミノからなる群より独立して選択されうる。好ましい置換基は、ハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノである。ヘテロアリール部分の例には、場合により置換されているイミダゾリル、場合により置換されているオキサゾリル、場合により置換されているチアゾリル、場合により置換されているピラジニル、場合により置換されているピロリル、場合により置換されているピラジニル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているフラニル、及び本明細書において具体的に例示されるものが含まれるが、これらに限定されない。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、環員として、窒素、酸素又は硫黄より選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含み、残りが炭素原子である、３〜７個、好ましくは４〜６個の原子の１個の環からなる一価の飽和部分を意味する。３〜７員のヘテロシクロアルキルは、場合により、１、２、３又は４個の置換基で置換されることができ、ここで、各置換基は、特記のない限り、独立して、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−チオアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アミノカルボニル、又はカルボニルアミノである。好ましい置換基は、ハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノである。複素環部分の例には、場合により置換されているテトラヒドロ−フラニル、場合により置換されているピペリジニル、場合により置換されているピロリジニル、場合により置換されているモルホリニル、場合により置換されているピペラジニルなど、又は本明細書において具体的に例示されるものが含まれるが、これらに限定されない。
定義「ＲａとＲｂ、ＲｃとＲｄ、ＲｇとＲｈ、ＲｉとＲｊは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄の群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環を形成」中の用語「複素環」は、上記で示した意味のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールのいずれかを意味し、上記のとおり場合により置換されていてもよい。好ましくは、「複素環」は、場合により、ハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノより選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい。好ましい複素環は、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン、ピペリジン及びピロリジンである。
用語「１個以上の」置換基は、好ましくは、１個の環当たり、１、２又は３個の置換基を意味する。
用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの無機酸及び有機酸との塩を包含する。
詳細には、本発明は、一般式（Ｉ）：
Figure 2010511654
［式中、
Ｘは、Ｏ又はＣＨ２であり；
Ｒ１は、
水素、
場合によりＣＮもしくはＯＨによって置換されているＣ１−６−アルキル、又は
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂであり；
Ｒ２は、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｃＲｄ、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒf、
場合により１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノによって置換されているベンジル、又は
場合により１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノによって置換されているフェニルであり；
Ｒ３は、
水素、
ハロ、又は
Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ４は、
水素、
ハロ、
Ｃ１−６−アルキル、
ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、又は
−Ｏ−Ｃ２−１０−アルケニルであり；
Ｒ５は、
水素、
ハロ、
Ｃ１−６−アルキル、又は
Ｃ１−６−アルコキシであるか；あるいは
Ｒ４とＲ５は、結合してベンゾ部分と一緒に環を形成し、ここで、−Ｒ４−Ｒ５−は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ここで、ｎは、１又は２である）であり；
Ｒ６は、
水素、
場合によりＣＮもしくはＯＨによって置換されているＣ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ、
場合により１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノによって置換されている−Ｏ−ベンジル、
ニトロ、
ハロ、
シアノ、
Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、
場合により１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノによって置換されているフェニル、
−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｒｍ（ここで、Ｒｍは、フェニル、５員〜６員のヘテロアリール、４員〜６員のヘテロシクロアルキル又は３員〜６員のシクロアルキルであり、それぞれ場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノによって置換されている）であるか；あるいは、
Ｒ５とＲ６は、結合してベンゾ部分と一緒に環を形成し、ここで、−Ｒ５−Ｒ６−は、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、又は
−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ここで、ｎは、１又は２である）であり；
Ｒ７は、水素又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ又はハロ−Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立して、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｋＲl（ここで、Ｒｋ及びＲｌは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６−アルキルである）であるか；あるいは
ＲａとＲｂ、又はＲｉとＲｊは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄の群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環を形成し；
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立して、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ（ここで、Ｒｅは、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は場合により１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルから選択される）であるか、あるいは、
ＲｃとＲｄ、又はＲｇとＲｈは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄の群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環を形成するか、あるいは
ＲｃとＲｄ、又はＲｇとＲｈは、それらが結合している窒素と一緒になって、イソインドール−１，３−ジオンを形成し；
Ｒｆは、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ；又は
場合により１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノによって置換されているフェニルより選択される］
で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
本発明の特定の実施態様において、ＲａとＲｂ、ＲｃとＲｄ、ＲｉとＲｊ、又はＲｇとＲｈは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジン、４−（Ｃ１−６−アルキル）−ピペラジン、４−メチルピペラジン、モルホリン、ピペリジン又はピロリジンを形成しうる。
Ｒｍが、５員〜６員のヘテロアリールである、本発明の特定の実施態様において、好ましいヘテロアリールは、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、及びイソオキサゾールからなる群より選択される。
Ｒｍが、４員〜６員のヘテロシクロアルキルである、本発明の実施態様において、好ましいヘテロシクロアルキルは、ピロリジン、オキセタン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、モルホリン、及びピペラジンからなる群より選択される。
本発明の特定の実施態様において、Ｒ１は、水素、又は場合によりＣＮもしくはＯＨによって置換されているＣ１−６−アルキルである。
本発明の特定の実施態様において、
Ｒ２は、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｃＲｄ
（ここで、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、
水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ（ここで、Ｒｅは、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は場合により１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノによって置換されているフェニルから選択される）であるか、あるいは
Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合している窒素と一緒になって、イソインドール−１，３−ジオンを形成する）；
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ（ここで、Ｒｆは、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、又は場合により１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノによって置換されているフェニルより選択される）；
場合によりハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノによって置換されているベンジル、あるいは
場合によりハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノによって置換されているフェニル
である。
本発明の特定の実施態様において、Ｒ２は、水素又はＣ１−６−アルキルである。
本発明の特定の実施態様において、Ｒ３は、水素である。
本発明の特定の実施態様において、Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシである。
本発明の特定の実施態様において、
Ｒ６は、
水素、
場合によりＣＮもしくはＯＨによって置換されているＣ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ（ここで、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立して、水素、又はＣ１−６−アルキルより選択されるか；あるいは、Ｒｇ及びＲｈは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄の群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環を形成する）、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ（ここで、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｋＲｌ（ここで、Ｒｋ及びＲｌは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６−アルキルである）であるか、あるいは、Ｒｉ及びＲｊは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄の群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環を形成する）、
場合により１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノによって置換されている−Ｏ−ベンジル、
ニトロ、
ハロ、
シアノ、
Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ（ここで、Ｒｆは、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、又は場合により１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノによって置換されているフェニルより選択される）、
場合により１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノによって置換されているフェニル、
−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｒｍ（ここで、Ｒｍは、フェニル、５員〜６員のヘテロアリール、４員〜６員のヘテロシクロアルキル又は３員〜６員のシクロアルキルであって、それぞれ場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノによって置換されている）
である。
本発明の特定の実施態様において、
Ｒ６は、
水素、
場合によりＣＮもしくはＯＨによって置換されているＣ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ（ここで、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立して、水素、又はＣ１−６−アルキルより選択されるか；あるいは、Ｒｇ及びＲｈは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄の群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環を形成する）、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ（ここで、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｋＲｌ（ここで、Ｒｋ及びＲｌは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６−アルキルである）であるか、あるいはＲｉ及びＲｊは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素又は酸素の群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環を形成する）
である。
本発明の特定の実施態様において、Ｒ６は、水素又はＣ１−６−アルキルである。
本発明の特定の実施態様において、Ｒ７は、水素である。
特定の実施態様において、Ｒ８〜Ｒ１１のすべては、水素である。
特定の実施態様において、Ｒ８〜Ｒ１１は、独立して、水素又はハロである。
特定の実施態様において、Ｒ９は、フルオロであり、そしてＲ８、Ｒ１０及びＲ１１は水素である。
特定の実施態様において、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１１は、水素であり、そしてＲ１０はブロモである。
特定の実施態様において、Ｒ８〜Ｒ１１は、独立して、水素又はメチルである。
特定の実施態様において、Ｒ８〜Ｒ１０は水素であり、そしてＲ１１はメチルである。
本発明の特定の実施態様において、Ｘは、Ｏであり、すなわち、式（Ｉａ）：
Figure 2010511654
［式中、Ｒ１〜Ｒ１１は、本明細書で上記に定義したとおりである］
で示される化合物である。
本発明の特定の実施態様において、Ｘは、ＣＨ２であり、すなわち、式（Ｉｂ）：
Figure 2010511654
［式中、Ｒ１〜Ｒ１１は、本明細書で上記に定義したとおりである］
で示される化合物である。
本発明の特定の実施態様において、Ｒ１〜Ｒ６は、すべてが水素ではない。
本発明の特定の実施態様において、Ｒ１〜Ｒ１１は、すべてが水素ではない。
本発明はさらに、
Ｘが、Ｏ又はＣＨ２であり；
Ｒ１が、
水素；
場合によりＣＮもしくはＯＨによって置換されているＣ１−６−アルキル；
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６−アルキルである）であり、
Ｒ２が、
水素、
Ｃ１ー６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｃＲｄ（ここで、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ（ここで、Ｒｅは、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は場合により１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノによって置換されているフェニルより選択される）であるか、あるいは、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合している窒素と一緒になって、イソインドール−１，３−ジオンを形成する）、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ（ここで、Ｒｆは、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、又は場合により１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノによって置換されているフェニルより選択される）、
場合によりハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノによって置換されているベンジル、あるいは
場合によりハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノによって置換されているフェニルであり；
Ｒ３が、
水素、
ハロ、又は
Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ４が、
水素、
ハロ、
Ｃ１−６−アルキル、
ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、又は
−Ｏ−Ｃ２−１０−アルケニルであり；
Ｒ５が、
水素、
ハロ、
Ｃ１−６−アルキル、又は
Ｃ１−６−アルコキシであるか；あるいは
Ｒ４とＲ５が、結合してベンゾ部分と一緒に環を形成し、ここで、−Ｒ４−Ｒ５−は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ここで、ｎは、１又は２である）であり；
Ｒ６が、
水素、
場合によりＣＮもしくはＯＨによって置換されているＣ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ（ここで、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立して、水素、又はＣ１−６−アルキルより選択されるか；あるいは、ＲｇとＲｈは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄の群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環を形成する）、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ（ここで、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｋＲｌ（ここで、Ｒｋ及びＲｌは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６−アルキルである）であるか、あるいは、ＲｉとＲｊは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄の群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環を形成する）、
場合により１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノによって置換されている−Ｏ−ベンジル、
ニトロ、
ハロ、
シアノ、
Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ（ここで、Ｒｆは、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、又は場合により１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノによって置換されているフェニルより選択される）、
場合により１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノによって置換されているフェニル、
−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｒｍ（ここで、Ｒｍは、フェニル、５員〜６員のヘテロアリール、４員〜６員のヘテロシクロアルキル又は３員〜６員のシクロアルキルであり、それぞれ場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノによって置換されている）であるか、あるいは
Ｒ５とＲ６が、結合してベンゾ部分と一緒に環を形成し、ここで、−Ｒ５−Ｒ６−は、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、又は
−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ここで、ｎは、１又は２である）であり；
Ｒ７が、水素又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１が、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル又はハロ−Ｃ１−６−アルキルである、
式（Ｉ）の化合物の実施態様を包含する。
本発明はさらに、
Ｘが、Ｏ又はＣＨ２であり；
Ｒ１が、水素、又は場合によりＣＮもしくはＯＨによって置換されているＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ２が、水素又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ３が、水素であり；
Ｒ４が、
水素、
ハロ、
Ｃ１−６−アルキル、又は
Ｃ１−６−アルコキシであり；
Ｒ５が、水素又はハロであるか；あるいは
Ｒ４とＲ５が、結合してベンゾ部分と一緒に環を形成し、ここで、−Ｒ４−Ｒ５−は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ここで、ｎは、１又は２である）であり、
Ｒ６が、水素、又は場合によりＣＮもしくはＯＨによって置換されているＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ７が、水素又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１が、それぞれ独立して、水素又はハロである、
式（Ｉ）の化合物の実施態様を包含する。
本発明はさらに、
Ｘが、Ｏであり；
Ｒ１が、水素、又は場合によりＣＮもしくはＯＨによって置換されているＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ２が、水素又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ３が、水素であり；
Ｒ４が、水素、ハロ、又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ５が、水素又はハロであり；
Ｒ６が、水素、又は場合によりＣＮもしくはＯＨによって置換されているＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ７が、水素であり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１が、それぞれ独立して、水素である、
式（Ｉａ）の化合物の実施態様を包含する。
本発明はさらに、
Ｘが、ＣＨ２であり；
Ｒ１が、水素、又は場合によりＣＮもしくはＯＨによって置換されているＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ２が、水素又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ３が、水素であり；
Ｒ４が、水素、ハロ、又はＣ１−６−アルコキシであり；
Ｒ５が、水素であるか；あるいは
Ｒ４とＲ５が、結合してベンゾ部分と一緒に環を形成し、ここで、−Ｒ４−Ｒ５−は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ここで、ｎは、１又は２である）であり、
Ｒ６が、水素であり；
Ｒ７が、水素であり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１が、それぞれ独立して、水素又はハロである、
式（Ｉｂ）の化合物の実施態様を包含する。
本発明の好ましい化合物は、実施例で示される化合物である。
式Ｉａのより好ましい化合物は：
１’−［（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
｛２−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝アセトニトリル、及び
｛５−クロロ−２−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝アセトニトリルである。
式Ｉｂのより好ましい化合物は：
｛２−［（６’−ブロモ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］−１−イル）カルボニル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝アセトニトリルである。
本発明はさらに、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの異常分泌、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及び抑鬱障害の予防又は治療において使用するための式（Ｉ）の化合物を包含する。
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物であって、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの異常分泌、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及び抑鬱障害に対して有用な医薬組成物を包含する。医薬組成物はさらに、少なくとも１種の薬学的に許容しうる賦形剤を含みうる。
本発明はさらに、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの異常分泌、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及び抑鬱障害に対して有用な医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用を包含する。
特定の実施態様において、本発明の化合物は、式（II）：
Figure 2010511654
で示される化合物を、式（１）：
Figure 2010511654
で示されるアミン［式（II）及び式（１）中、Ｒ１〜Ｒ１１及びＸは、上記と同義である］と反応させる工程を含む方法に従って製造することができる。
特定の実施態様において、本発明の化合物は、式（Ｉ−１）：
Figure 2010511654
で示される化合物を、式Ｒ１−ｈａｌの求電子剤と反応させて、本明細書で上記に定義した一般式（Ｉ）の化合物を得る工程を含む方法に従って製造することができる。
一般式（Ｉ）の化合物の合成を、以下に、そして実施例においてより詳細に説明する。
Figure 2010511654
［式中、Ａは、下記：
Figure 2010511654
（式中、Ｘは、Ｏ又はＣＨ３である）で示される］
式（Ｉ）で示される化合物は、インドール２−カルボン酸（II）と式（Ａ−Ｈ）（ここで、Ａは、本明細書で上記に定義したとおりである）で示される化合物との間のアミドカップリングにより調製することができる。当該技術分野において公知の通常の試薬及びプロトコルを用いて、アミドカップリングを実施することができる。インドール２−カルボン酸（II）は、市販であるか、あるいは本明細書で下記に記載の手順を用いて容易に調製する。式（Ａ−Ｈ）の化合物は、市販であるか、あるいは当該技術分野で公知の方法を用いて市販の物質から出発して調製する。一般スキームＡを、一般手順Ｉと共に、下記にさらに説明する。
Figure 2010511654
式（Ｉ−２）の化合物（Ｒ１がＨと異なる、式（Ｉ）で示される化合物）は、標準的な手順を用い、式（Ｉ−１）で示されるインドール誘導体を、式Ｒ１−ｈａｌ（市販されている、ここで、ｈａｌは、ハロであり、好ましくはＣｌ又はＢｒである）の求電子剤でアルキル化することにより調製することができる。誘導体（Ｉ−１）は、一般スキームＡに記載のアミドカップリングを用いて調製する。
Figure 2010511654
置換インドール２−カルボン酸は、一般スキームＣに従って調製することができる。フィッシャー（Fischer）インドール合成により、インドールＶは、アリールヒドラジンIII及びα−ケトエステルIVから得る。けん化により、式II−ａで示される酸を得る。代替的には、インドール窒素のＢｏｃ保護により、VIを得る。ＮＢＳを使用する、インドールの７位におけるメチル基の選択的臭素化により、VIIを得る。これに続く７−ブロモメチルインドール中間体VIIの、ＮａＣＮ又は第２級アミンでの求核置換により、中間体VIII及びIXをそれぞれ得る。Ｎ−脱保護及びエステル部分のけん化の後、対応するカルボン酸II−ｂ及びII−ｃを得る。
使用する略語：
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
Ｂｏｃ＝tert−ブトキシカルボニル
ＥＤＣ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
Ｖ１ａ活性
材料＆方法：
ヒトＶ１ａ受容体を、ヒト肝トータルＲＮＡからＲＴ−ＰＣＲによりクローニングした。増幅したシークエンスの同一性を確認するために配列決定した後に、コード配列を発現ベクター中にサブクローニングした。ヒトＶ１ａ受容体に対する本発明の化合物の親和性を実証するために、結合試験を実施した。細胞膜を、発現ベクターで一過性にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞から調製し、そして２０リットル発酵槽中で下記のプロトコルを用いて増殖した。
細胞５０ｇを、新たに調製した氷冷Lysis 緩衝液（ｐＨ＝７．４に調整した、５０mM ＨＥＰＥＳ、１mM ＥＤＴＡ、１０mM ＭｇＣｌ２＋プロテアーゼインヒビターの完全カクテル（Roche Diagnostics））３０mlに再懸濁する。ポリトロン（Polytron）で１分間ホモジェナイズして、氷上で２×２分間、８０％の強度にて超音波処理する（Vibracell sonicator）。調製物を、４℃にて５００ｇで２０分間遠心分離し、ペレットを廃棄し、上清を４℃にて４３，０００ｇで１時間、遠心分離する（１９，０００rpm）。ペレットをLysis 緩衝液１２．５ml＋２０％ショ糖１２．５mlに再懸濁し、ポリトロンを用いて１〜２分間ホモジェナイズする。タンパク質濃度をブラッドフォード法（Bradford method）により測定して、使用するまでアリコートを−８０℃で貯蔵する。結合試験には、ケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（Amersham）６０mgを、混合しながら、結合緩衝液（５０mMトリス、１２０mM ＮａＣｌ、５mM ＫＣｌ、２mM ＣａＣｌ２、１０mM ＭｇＣｌ２）中の膜のアリコートと１５分間混合する。次に、ビーズ／膜混合物５０ulを、９６ウェルプレートの各ウェルに加え、続いて４nM ３Ｈ−バソプレシン（American Radiolabeled Chemicals）５０ulを加える。全結合測定には、結合緩衝液１００ulをそれぞれのウェルに加え、非特異結合には、８．４mM冷バソプレシン１００ulを、そして化合物の試験には、２％ ＤＭＳＯ中で各化合物を段階希釈したもの１００ulを加える。プレートを室温で１時間インキュベートし、１分間１０００ｇで遠心分離し、Packard Top-Countで計数を行う。非特異結合のカウントを各ウェルから差し引き、データを１００％に設定した最大特異結合に対して正規化する。ＩＣ５０を算出するために、非線形回帰モデル（XLfit）を用いて曲線を近似し、Cheng-Prussoff式を用いてＫiを算出する。
Figure 2010511654
式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの薬学的に使用しうる酸付加塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。この医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に使用しうる酸付加塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な、無機又は有機賦形剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、そのような賦形剤として、例えば錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のために用いることができる。
軟ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。
液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖などである。
注射液に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油などである。
坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、その他の治療上有用な物質もさらに含有することができる。
投与量は、広い限度内で変更することができ、当然、それぞれの特定の症例ごとに個々の要件に適合されるであろう。一般的に、経口投与の場合、一般式（Ｉ）の化合物の、１人当たり約１０〜１０００mgの１日投与量が適切であるが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。
下記の実施例は、本発明を限定することなく説明する。全ての温度は摂氏で示される。
実施例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造した：
Figure 2010511654
実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を製造した：
Figure 2010511654
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合した。混合物をミキサーに戻し、タルクを加え、十分に混合した。混合物を機械により硬質ゼラチンカプセルに充填した。
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造した：
Figure 2010511654
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器で溶解し、十分に混合し、４５℃に冷却した。その後、微粉砕した活性物質を加え、それが完全に分散するまで撹拌した。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包んだ。
以下において、式（Ｉ）の化合物の合成をさらに例示する：
実施例
一般手順Ｉ−アミドカップリング：
ＣＨ２Ｃｌ２中のインドール−２−カルボン酸誘導体（II）型の撹拌した０．１Ｍ溶液に、ＥＤＣ（１．３当量）、ＨＯＢｔ（１．３当量）、Ｅｔ３Ｎ（１．３当量）及びアミン誘導体（Ａ−Ｈ、上述のとおり、１当量）を加える。混合物を室温で一晩撹拌し、次に水に注いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣにより、式（Ｉ）の化合物を得る。
一般手順II−アルキル化：
ＤＭＦ中の一般式（Ｉ−１）の誘導体の撹拌した０．１M 溶液に、ＮａＨ（油中６０％、２．１当量）を加える。混合物を室温で３０分間撹拌した後、求電子反応剤Ｒ１−ｈａｌ（１．１当量）を加える。混合物を６０℃でさらに１４時間撹拌し、次に水に注いで、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。分取ＨＰＬＣにより精製して、一般式（Ｉ−２）の対応する誘導体を得る。
実施例１
６’−ブロモ−１−［（５−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン
Figure 2010511654
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：６’−ブロモ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン（以下で調製した）、
− 酸：５−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４８２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
６’−ブロモ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン（スキーム１）
Figure 2010511654
１’−（tert−ブチルオキシカルボニル）スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）３：
窒素ブランケット下で保持した乾燥ＴＨＦ（４０mL）中のインデン １（３４．６ｇ、２９８mmol）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０M 溶液５９６mL；５９６mmol）を３０分かけて加えた。混合物を冷却下で３０分間撹拌し、次に乾燥ＴＨＦ（４０mL）中のＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−tert−ブチルカルバマート ２（６８ｇ、２８１mmol）の溶液にカニューレにより移して、氷浴中で撹拌した。混合物を、冷却下で２時間、窒素下で周囲温度にて３０分間撹拌し、次に減圧下で蒸発させて泡状物とした。塩化メチレンを加え、得られた反応混合物をシリカのクロマトグラフィー（１：２０ 酢酸エチル−ヘキサン）に付した。生成物画分を減圧下で蒸発乾固して、１’−（tert−ブチルオキシカルボニル）スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン） ３（４９ｇ、５７％）を白色の固体として得た。融点１２８℃。IR (KBr) 3435, 2964, 2856, 1679, 1427, 1165 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.26 (br d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.93 (dt, J = 12.9, 4.5 Hz, 2H), 3.04 (dt, J = 13.0, 2.7 Hz, 2H), 4.11 (br d, J = 13.5 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.11-7.19 (m, 2H), 7.23-7.26 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 28.47, 33.39, 42.48, 52.03, 79.56, 121.45, 121.65, 125.30, 126.98, 130.25, 140.32, 142.73, 151.65, 155.01; GC MS (EI) m/z 285。
１’−（tert−ブチルオキシカルボニル）スピロ（インダン−１−オール，４’−ピペリジン） ５：
乾燥塩化メチレン（４５０mL）中の３（２０ｇ、７０．２mmol）の撹拌している溶液に、気体ＨＢｒを１２時間、通し入れた。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５０mL）で注意深く中和した。水性部分を分離し、有機部分を飽和重炭酸ナトリウム（２×５０mL）で逆抽出した。水性抽出液及び合わせた洗液に、固体の重炭酸ナトリウム１４．７ｇ、塩化メチレン４００mL、続いてジ−tert−ブチルピロカルボナート１５．４ｇ（７０．２mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。有機層を分離し、水性部分を塩化メチレン（３×５０mL）で連続して洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、泡状液体を得て、それをシリカのクロマトグラフィー（３：７ 酢酸エチル−ヘキサン続いて１：１ 酢酸エチル−ヘキサン）に付して、１’−（tert−ブチルオキシカルボニル）スピロ（インダン−１−オール，４’−ピペリジン） ５（２１ｇ、９９％）を粘性液体として得た。IR (フィルム) 3401, 2925, 2347, 1691,1669, 1425, 1365, 1166 cm-1; 1H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 1.37 (dd, J = 13.4, 2.0 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.62 (dd, J = 13.2, 1.9 Hz, 1H), 1.73 (dt, J = 13.0 , 4.4 Hz, 1 H), 1.87-1.96 (m, 2H), 2.49 (dd, J = 13.4, 7.1 Hz, 1H), 2.62 (br s, 1H), 2.92 (tt, J = 11.7, 2.9 Hz, 2H), 4.09 (d, J = 11 Hz, 2H), 5.25 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.25-7.33 (m, 2H), 7.41 (d, J = 7.09 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 28.39, 37.04, 38.04, 41.21, 41.37, 44.70, 44.94, 73.98, 79.52, 122.59, 124.43, 127.48, 128.64, 143.96, 150.10, 154.90; MS (EI) m/z 303。
１’−（tert−ブチルオキシカルボニル）−スピロ−（インダン−１−オン，４’−ピペリジン） ６：
酢酸エチル（３００mL）中の５（２０ｇ、６６mmol）の撹拌している溶液を、ｏ−ヨードオキシ安息香酸（ＩＢＸ）（３７ｇ、１３２mmol）で処理し、８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温にし、次にポンプ下で濾過した。残留物を酢酸エチル（３×１００mL）で十分に洗浄した。合わせた洗液を含む濾液を減圧下で濃縮して、固体の残留物を得て、それをシリカのクロマトグラフィー（１：１０ 酢酸エチル−ヘキサン続いて１：３ 酢酸エチル−ヘキサン）に付して、１’−（tert−ブチルオキシカルボニル）−スピロ−（インダン １−オン，４’−ピペリジン）６（１９．５ｇ、９８％）を白色の固体として得た。融点１２１℃。IR (KBr) 3388, 2980, 2917, 2847, 1704, 1688, 1603, 1418, 1364, 1278, 1160 cm-1; 1H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 1.46 (s, 9H), 1.49 (m, 2H), 1.95 (dt, J = 13.2, 4.6 Hz, 2H), 2.60 (s, 2H), 2.83 (dt, J = 13.3, 2.5 Hz, 2H), 4.19 (td, J = 13.7, 4.3 Hz, 2H), 7.38 (dt, J = 7.1, 0.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (td, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.70 (dt, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H). 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 28.38, 37.52, 41.47, 41.58, 46.84, 79.73, 123.62, 123.87, 128.03, 135.09, 135.61, 154.75, 162.02; GC-MS (EI) m/z 301。
１’−（tert−ブチルオキシカルボニル）スピロ（テトラヒドロキノール−２−オン）−４’−ピペリジン １０及び１’−（tert−ブチルオキシカルボニル）スピロ（テトラヒドロイソキノール−１−オン）−４’−ピペリジン ９：
乾燥ベンゼン（４０mL）中の６（１０ｇ、３３mmol）の冷却した溶液に、濃硫酸を撹拌しながら加えた。その後、反応混合物を撹拌下４０℃で保持し、続いてベンゼン中のアジ化水素酸（２．８４ｇ、６６mmol）の新たに調製した溶液を滴下した［ペーストを、アジ化ナトリウム４．２６ｇから調製し、水４．２６mL及びベンゼン５６．８mLを加えた。混合物を０℃に冷却し、温度を０〜５℃に制御しながら濃硫酸 １．１８mLを滴下した。有機層（ベンゼン中のアジ化水素酸の溶液）を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、反応のために使用した。発泡が停止したときに、ベンゼン層を注意深くデカントし、残留物をベンゼン（２×１０mL）で洗浄した。微量のベンゼンを減圧下で除去し、残留物を水７０mLに溶解し、続いて液体アンモニア（１０mL）で中和した。次に反応混合物を、塩化メチレン２５０mL中の固体の重炭酸ナトリウム７ｇ、ジ−tert−ブチルピロカルボナート（７．２ｇ）で処理し、周囲温度で２時間撹拌した。有機層を分離し、水性部分を塩化メチレン（２×５０mL）で洗浄した。合わせた有機抽出物及び洗液をブラインで洗浄し、乾燥（無水Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮して、泡状の物質を得て、それをシリカのクロマトグラフィー（１：３ 酢酸エチル−ヘキサン続いて１：１ 酢酸エチル−ヘキサン）に付して、１’−（tert−ブチルオキシカルボニル）スピロ（テトラヒドロキノール−２−オン）−４’−ピペリジン １０（６．７ｇ、６４％）をクリーム色を帯びた白色の固体として得た。融点１９８℃ IR (KBr) 3205, 3080, 2978, 1681, 1591, 1487, 1432, 1381, 1252, 1174 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.46 (s, 9H), 1.67 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.88 (br t, J = 10.1 Hz, 2H), 2.70 (s, 2H), 3.08 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 4.00 (br d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.83 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.06 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.20 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.3, 0.9 Hz, 1H), 8.75 (br s, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 28.39, 33.69, 35.32, 37.75, 39.31, 79.73, 116.38, 123.82, 124.00, 127.89, 131.25, 136.24, 154.76, 170.67; GC-MS (EI) m/z 316。
１’−（tert−ブチルオキシカルボニル）スピロ（テトラヒドロイソキノール−１−オン）−４’−ピペリジン ９：
この化合物を、１：１の酢酸エチル−ヘキサンで溶離した。（３．８ｇ、３６％）融点１８２℃；IR (KBr) 3337, 3232, 2867, 1692, 1679, 1635, 1603, 1415, 1165 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47(s, 9H), 1.78 (m, 2H), 1.94 (br s, 2H), 2.99 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 3.57 (br d, J = 1.7 Hz, 2H), 4.01 (br d, J = 15.6 Hz, 2H), 6.24 (br s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 8.10 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 28.35, 29.59, 32.59, 35.63, 44.79, 79.73, 122.99, 127.04, 127.83, 128.46, 132.83, 146.36, 154.74; GC-MS (EI) m/z: (M-100)。
６−ブロモ−１’−（tert−ブチルオキシカルボニル）スピロ（テトラヒドロキノール−２−オン）−４’−ピペリジン １１：
乾燥アセトニトリル（２５０mL）中の１０（１０ｇ、３１．６mmol）の溶液を、−１０℃に冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．６２ｇ、３１．６mmol）を撹拌しながら少量ずつ加えた。反応混合物を−１０℃で１時間、０℃で２時間撹拌し、最後に周囲温度で２４時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を塩化メチレン（５００mL）に溶解し、有機抽出物をブライン−水（１：１）（３×５０mL）で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮して、クリーム色を帯びた白色の固体として得て、それをシリカのクロマトグラフィー（１：３ 酢酸エチル−ヘキサン、続いて１：１ 酢酸エチル−ヘキサン）に付して、６−ブロモ−１’−（tert−ブチルオキシカルボニル）スピロ（テトラヒドロキノール−２−オン）−４’−ピペリジン １１（１１．８ｇ、９４％）を融点２２６℃の白色の固体として得た。IR (KBr) 3178, 3083, 2923, 1686, 1586, 1491, 1432, 1380, 1255, 1171 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.46 (s, 9H), 1.65 (m, 2H), 1.85 (br t, 2H), 2.69 (br s, 2H), 3.05 (br t, 2H), 4.02 (br s, 2H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 28.38, 33.56, 35.58, 37.31, 79.88, 116.46, 117.93, 127.31, 130.76, 133.33, 135.39, 154.62, 170.58; GC-MS (EI) m/z (M-100) 294。
６’−ブロモ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン １２：
メタノール７５０mL中の１１（１０ｇ、２５．３mmol）の撹拌している溶液に、乾燥ＨＣｌを１０時間、通し入れ、撹拌を一晩続けた。反応混合物を氷−冷条件下、液体アンモニア（７５mL）で中和した。メタノール及び過剰量のアンモニアを減圧下で除去し、残留物を塩化メチレン（５００mL）に溶解し、続いて液体アンモニア２５mLを加えて、残留固体を溶解した。有機層を分離し、水性部分を洗浄し、塩化メチレン（３×１５０mL）で抽出し、乾燥（無水Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮して、６−ブロモ−スピロ（テトラヒドロキロン−２−オン）−４’−ピペリジン １２を融点２１８℃のクリーム色を帯びた白色の固体（７．０ｇ、９４％）として得た。IR (KBr) 3434, 3318, 3180, 2823, 1668, 1600, 1483, 1389 cm-1; 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 1.45 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.71 (dt, J = 12.3, 4.8 Hz, 2H); 2.57 (br s, 2H), 2.68-2.78 (m, 4H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.41 (br d, J = 1.9 Hz, 1H), 10.3 (br s, 1H); 1H NMR (D2O 交換, d6-DMSO, 400 MHz) 1.43 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.71 (dt, J = 12.2, 4.8 Hz, 2H), 2.55 (br s, 2H), 2.65-2.76 (m, 4H ), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.39 (br d, J = 1.9 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ 34.14, 35.58, 37.34, 41.06, 114.28, 117.57, 126.75, 129.89, 134.74, 136.56, 168.73; GC-MS (EI) m/z 294。
実施例２
６’−ブロモ−１−（５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−６−イルカルボニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン
Figure 2010511654
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：６’−ブロモ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン（先で調製した）、
− 酸：５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−６−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４８２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３
６’−ブロモ−１−［（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン
Figure 2010511654
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：６’−ブロモ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン（先で調製した）、
− 酸：５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４６８．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４
６’−ブロモ−１−［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン
Figure 2010511654
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：６’−ブロモ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン（先で調製した）、
− 酸：５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４５６．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５
６’−ブロモ−１−［（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン
Figure 2010511654
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：６’−ブロモ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン（先で調製した）、
− 酸：５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４８８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６
｛２−［（６’−ブロモ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝アセトニトリル
Figure 2010511654
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：６’−ブロモ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン（先で調製した）、
− 酸：１−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（以下で調製した）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４７７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
Figure 2010511654
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（９／１）の混合物中の１−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルの１．０当量の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．０当量）を加え、反応混合物を室温で６時間撹拌し、ｐＨ２に酸性化し、次に粗生成物が沈殿するまで部分的に濃縮して、それを濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、次に乾燥させて、所望の生成物を明黄色の固体（７０％）として得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：１９９．０（Ｍ−Ｈ＋）。
実施例７
｛２−［（６’−ブロモ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］−１−イル）カルボニル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝アセトニトリル
Figure 2010511654
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：６’−ブロモ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン（先で調製した）、
− 酸：５−クロロ−１−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（以下で調製した）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：５１１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
５−クロロ−１−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
Figure 2010511654
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（９／１）の混合物中の５−クロロ−１−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry (1989), 28B(12), 1065-8に従って調製）の１．０当量の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．０当量）を加え、反応混合物を室温で６時間撹拌し、ｐＨ２に酸性化して、次に粗生成物が沈殿するまで部分的に濃縮して、それを濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、次に乾燥させて、所望の生成物を明黄色の固体（８４％）として得た。
実施例８
１−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン
Figure 2010511654
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン塩酸塩（先で調製した）、
− 酸：５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３９４．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９
６’−ブロモ−１−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン
Figure 2010511654
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：６’−ブロモ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン（先で調製した）、
− 酸：５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４７０．３（Ｍ−Ｈ＋）。
実施例１０
１’−［（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［３，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
Figure 2010511654
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：スピロ［３，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1985), 33(3), 1129-39に記載されている）、
− 酸：３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３７４．４（Ｍ−Ｈ＋）。
実施例１１
１’−［（７−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［３，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
Figure 2010511654
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：スピロ［３，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1985), 33(3), 1129-39に記載されている）、
− 酸：７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３７６．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２
１’−［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［３，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
Figure 2010511654
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：スピロ［３，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1985), 33(3), 1129-39に記載されている）、
− 酸：６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３９６．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１３
１’−［（５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［３，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
Figure 2010511654
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：スピロ［３，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1985), 33(3), 1129-39に記載されている）、
− 酸：５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３７６．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１４
１’−［（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［３，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
Figure 2010511654
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：スピロ［３，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1985), 33(3), 129-39に記載されている）、
− 酸：５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４１０．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１５
｛２−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［３，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝アセトニトリル
Figure 2010511654
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：スピロ［３，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1985), 33(3), 1129-39に記載されている）、
− 酸：１−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（以下で調製した）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４０１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１６
｛５−クロロ−２−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［３，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝アセトニトリル
Figure 2010511654
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：スピロ［３，１−ベンゾキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1985), 33(3), 1129-39に記載されている）、
− 酸：５−クロロ−１−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（先で調製した）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４３５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。

Claims (21)

  1. 一般式（Ｉ）：
    Figure 2010511654
    ［式中、
    Ｘは、Ｏ又はＣＨ２であり；
    Ｒ１は、
    水素、
    場合によりＣＮもしくはＯＨによって置換されているＣ１−６−アルキル、又は
    −（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂであり；
    Ｒ２は、
    水素、
    Ｃ１−６−アルキル、
    Ｃ１−６−アルコキシ、
    −（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｃＲｄ、
    −（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒf、
    場合により１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノによって置換されているベンジル、又は
    場合により１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノによって置換されているフェニルであり；
    Ｒ３は、
    水素、
    ハロ、又は
    Ｃ１−６−アルキルであり；
    Ｒ４は、
    水素、
    ハロ、
    Ｃ１−６−アルキル、
    ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
    Ｃ１−６−アルコキシ、
    ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、又は
    −Ｏ−Ｃ２−１０−アルケニルであり；
    Ｒ５は、
    水素、
    ハロ、
    Ｃ１−６−アルキル、又は
    Ｃ１−６−アルコキシであるか；あるいは
    Ｒ４とＲ５は、結合してベンゾ部分と一緒に環を形成し、ここで、−Ｒ４−Ｒ５−は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ここで、ｎは、１又は２である）であり；
    Ｒ６は、
    水素、
    場合によりＣＮもしくはＯＨによって置換されているＣ１−６−アルキル、
    −（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ、
    −（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ、
    場合により１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノによって置換されている−Ｏ−ベンジル、
    ニトロ、
    ハロ、
    シアノ、
    Ｃ１−６−アルコキシ、
    ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
    ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
    −（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、
    場合により１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノによって置換されているフェニル、
    −（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｒｍ（ここで、Ｒｍは、フェニル、５員〜６員のヘテロアリール、４員〜６員のヘテロシクロアルキル又は３員〜６員のシクロアルキルであり、それぞれ場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノによって置換されている）であるか；あるいは、
    Ｒ５とＲ６は、結合してベンゾ部分と一緒に環を形成し、ここで、−Ｒ５−Ｒ６−は、
    −Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、
    −Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、又は
    −Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ここで、ｎは、１又は２である）であり；
    Ｒ７は、水素又はＣ１−６−アルキルであり；
    Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ又はハロ−Ｃ１−６アルコキシであり；
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立して、
    水素、
    Ｃ１−６−アルキル、
    −（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｋＲl（ここで、Ｒｋ及びＲｌは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６−アルキルである）であるか；あるいは
    ＲａとＲｂ、又はＲｉとＲｊは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄の群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環を形成し；
    Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立して、
    水素、
    Ｃ１−６−アルキル、
    −Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ（ここで、Ｒｅは、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は場合により１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルから選択される）であるか、あるいは、
    ＲｃとＲｄ、又はＲｇとＲｈは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄の群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環を形成するか、あるいは
    ＲｃとＲｄ、又はＲｇとＲｈは、それらが結合している窒素と一緒になって、イソインドール−１，３−ジオンを形成し；
    Ｒｆは、
    水素、
    Ｃ１−６−アルキル、
    Ｃ１−６−アルコキシ；又は
    場合により１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノによって置換されているフェニルより選択される］
    で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
  2. Ｒ１が、水素又は、場合によりＣＮもしくはＯＨによって置換されているＣ１−６−アルキルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. Ｒ２が、
    水素、
    Ｃ１−６−アルキル、
    Ｃ１−６−アルコキシ、
    −（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｃＲｄ
    （ここで、
    Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、
    水素、
    −Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ（ここで、Ｒｅは、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は場合により１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノによって置換されているフェニルより選択される）であるか、あるいは
    ＲｃとＲｄは、それらが結合している窒素と一緒になって、イソインドール−１，３−ジオンを形成する）；
    −（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ（ここで、Ｒｆは、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ又は、場合により１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノによって置換されているフェニルより選択される）；
    場合によりハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノによって置換されているベンジル、又は
    場合によりハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノによって置換されているフェニルである、
    請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. Ｒ２が、水素、又はＣ１−６−アルキルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. Ｒ３が水素である、請求項１〜４のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  6. Ｒ４が、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシである、請求項１〜５のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  7. Ｒ６が、
    水素、
    場合によりＣＮもしくはＯＨによって置換されているＣ１−６−アルキル、
    −（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ（ここで、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立して、水素、又はＣ１−６−アルキルより選択されるか；あるいは、ＲｇとＲｈは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄の群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環を形成する）、
    −（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ（ここで、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｋＲｌ（ここで、Ｒｋ及びＲｌは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６−アルキルである）であるか、あるいは、ＲｉとＲｊは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄の群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環を形成する）、
    場合により１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノによって置換されている−Ｏ−ベンジル、
    ニトロ、
    ハロ、
    シアノ、
    Ｃ１−６−アルコキシ、
    ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
    ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
    −（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ（ここで、Ｒｆは、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、又は場合により１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノによって置換されているフェニルより選択される）、
    場合により１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノによって置換されているフェニル、
    −（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｒｍ（ここで、Ｒｍは、フェニル、５員〜６員のヘテロアリール、４員〜６員のヘテロシクロアルキル又は３員〜６員のシクロアルキルであり、それぞれ場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノによって置換されている）である、
    請求項１〜６のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  8. Ｒ６が、水素又は、場合によりＣＮもしくはＯＨによって置換されているＣ１−６−アルキルである、請求項１〜７のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  9. Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１が、独立して、水素又はハロである、請求項１〜８のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  10. ＸがＯである、請求項１〜７のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  11. ＸがＣＨ２である、請求項１〜７のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  12. １’−［（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
    ｛２−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝アセトニトリル、
    ｛５−クロロ−２−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝アセトニトリル、及び
    ｛２−［（６’−ブロモ−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］−１−イル）カルボニル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝アセトニトリル
    からなる群より選択される、式（Ｉ）の化合物。
  13. 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（II）：
    Figure 2010511654
    で示される化合物を、式（１）：
    Figure 2010511654
    で示されるアミン［式（II）及び式（１）中、Ｒ１〜Ｒ１１及びＸは、請求項１と同義である］と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る工程を含む方法。
  14. 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（Ｉ−１）：
    Figure 2010511654
    で示される化合物を、式Ｒ１−ｈａｌの求電子剤と反応させて、一般式（Ｉ）［式中、Ｒ１〜Ｒ１１及びＸは、請求項１と同義であるが、但しＲ１は、Ｈではない］の化合物を得る工程を含む方法。
  15. 請求項１３又は１４のいずれか一項記載の方法により得られる式（Ｉ）の化合物。
  16. 月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの異常分泌、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及び抑鬱障害の予防又は治療に使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  17. 請求項１〜１２のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物。
  18. 月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの異常分泌、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及び抑鬱障害に対して有用な、請求項１７記載の医薬組成物。
  19. 医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  20. 医薬が、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの異常分泌、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及び抑鬱障害に対して有用である、請求項１９記載の使用。
  21. 本明細書に記載の発明。
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