JP2010280740A

JP2010280740A - ウイルスポリメラーゼインヒビター

Info

Publication number: JP2010280740A
Application number: JP2010221765A
Authority: JP
Inventors: Youla S Tsantrizos; ユーラエスツァントリゾス; Catherine Chabot; カトリーヌシャボー; Pierre Beaulieu; ピエールボーリュー; Christian Brochu; クリスティアンブロシュ; Martin Poirier; マルタンポワリール; Timothy A Stammers; ティモシーエイステイマーズ; Bounkham Thavonekham; ボウンカムタヴォネーカム; Jean Rancourt; ジャンランクール
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date: 2004-02-20
Filing date: 2010-09-30
Publication date: 2010-12-16
Also published as: SG184700A1; HRP20130971T1; NZ549079A; US20110015203A1; US20090170859A1; JP2013237708A; IL219150A0; IL177537A0; CN103304541A; US8030309B2; KR101320907B1; SG150511A1; EA200601457A1; US7879851B2; EA200901463A1; NO20064004L; UY28758A1; UA86962C2; JP2010195818A; KR20120091276A

Abstract

【課題】HCVポリメラーゼに対して良い乃至は非常に良い阻害活性を有し、及び／又は細胞ベースHCV RNA複製アッセイで予想外に良い活性を有する一連の新規化合物を提供すること。
【解決手段】ウイルスポリメラーゼインヒビターとしての下記式(Ｉ)：

（式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、及びR¹⁰は、本出願で定義される）で表される化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは互変異性体、又はその塩若しくはエステル。本化合物は、RNA依存性RNAポリメラーゼ、特にフラビウイルス科内の当該ウイルスポリメラーゼ、さらに特にHCVポリメラーゼのインヒビターとして使用される。
【選択図】なし

Description

本発明は、RNA依存性RNAポリメラーゼ、特にフラビウイルス科内の当該ウイルスポリメラーゼ、さらに詳しくはHCVポリメラーゼのインヒビターに関する。

米国では、毎年約30,000のＣ型肝炎ウイルス(HCV)感染症の新しい症例が生じると推定される(Kolykhalov, A.A.; Mihalik, K.; Feinstone, S.M.; Rice, C.M.; 2000; J. Virol. 74: 2046-2051)。HCVは宿主の免疫防御では容易に排除されず；HCVに感染した人の85％もが慢性感染となる。この持続性感染の多くは、肝硬変及び肝細胞癌を含む慢性的肝疾患という結果になる(Hoofnagle, J.H.; 1997; Hepatology 26: 15S-20S^*)。世界中に推定１億７千万のHCV保因者がおり、現在HCV関連の末期肝疾患が肝移植の主要な原因である。
米国だけで、毎年Ｃ型肝炎が8,000〜10,000人の死亡原因である。有効な処置をしなければ、今後10〜20年でこの数は３倍になると予想される。HCV感染を予防するワクチンはない。
現在、慢性的にHCVに感染した患者のために承認されている唯一の療法は、インターフェロン又はインターフェロンとリバビリンの併用による治療ある。最近、インターフェロンのペグ化型(ペグインターフェロン(peginterferon)α-2a(Pegasys^TM, Roche)とペグインターフェロンα-2b(PEG-Intron^TM, Schering))が、単独及びリバビリンと併用して慢性Ｃ型肝炎感染症の治療のために数カ国で市販するこが承認された。しかし、この療法は60％未満の場合しか持続的反応を果たさないと報告されている。

HCVは、フラビウイルス科、ヘパシウイルス(hepacivirus)属(エンベロープに囲まれた小さい正鎖RNAウイルスの３属を含む)に属す(Rice, C.M.; 1996; “Flaviviridae: the viruses and their replication”; pp. 931-960 in Fields Virology; Fields, B.N.; Knipe, D.M.; Howley, P.M. (eds.); Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia Pa.)。
9.6kbゲノムのHCVは、5'及び3'非翻訳領域(NTR's)に隣接した長いオープンリーディングフレーム(ORF)から成る。HCV 5' NTRは341ヌクレオチド長であり、キャップ構造依存性翻訳開始のアイレス(internal riboseome entry site)として作用する(Lemon, S.H.; Honda, M.; 1997; Semin. Virol. 8: 274-288)。HCVポリタンパク質は翻訳と共に及び翻訳後に少なくとも10の個々のポリペプチドに切断される(Reed, K.E.; Rice, C.M.; 1999; Curr. Top. Microbiol. Immunol. 242: 55-84)。構造タンパク質は、ポリタンパク質のＮ末端部内のシグナルペプチダーゼから生じる。２つのウイルスプロテアーゼは、下流切断を媒介し、HCV RNAレプリカーゼの成分として作用する非構造(NS)タンパク質を生成する。NS2-3プロテアーゼはNS2のＣ末端の半分とNS3のＮ末端の1/3にまたがり、NS2/3部位のシス切
断を触媒する。NS3の同一部分も４個の下流部位で切断するNS3-4Aセリンプロテアーゼの触媒ドメインをコードする。NS3のＣ末端の2/3は、RNA-結合性、RNA-刺激型NTPアーゼ、及びRNA巻き戻し活性を有するHCVアイソレートのうちで高度に保存されている。同様にNS4BとNS5Aホスホタンパク質もレプリカーゼの成分であるが、その特異的役割は知られていない。Ｃ末端ポリタンパク質切断産物、NS5Bは、RNA依存性RNAポリメラーゼ(RdRp)活性を有するHCVレプリカーゼの伸長サブユニットである(Behrens, S.E.; Tomei, L.; DeFrancesco, R.; 1996; EMBO J. 15: 12-22*;及びLohmann, V.; Korner, F.; Herian, U.; Bartenschlager, R.; 1997; J. Virol. 71: 8416-8428)。最近チンパンジーモデルでNS5B活性を破壊する突然変異がRNAの感染力を撤廃することが実証された(Kolykhalov, A.A.; Mihalik, K.; Feinstone, S.M.; Rice, C.M.; 2000; J. Virol. 74: 2046-2051)。

新規かつ特異的な抗-HCV治療の開発は高いプライオリティーであり、複製に必須のウイルス特異的機能は薬物開発で最も魅力的な標的である。哺乳類におけるRNA依存性RNAポリメラーゼの非存在と、この酵素がウイルス複製に必須なようであるという事実は、NS5Bポリメラーゼが抗-HCV療法の理想的標的であることを示唆している。WO 01/47883、WO 02/04425、WO 03/000254、WO 03/007945、WO 03/010140、WO 03/026587、WO 03/101993、WO 04/005286、WO 2004/064925、WO 2004/065367及びWO 2004/087714は、HCVの治療のために提案したNS5Bのインヒビターについて報告している。
HCVのNS5BポリメラーゼのインドールインヒビターはWO 03/010141で開示されている。
しかしながら、本発明のインヒビターは、細胞ベースHCV RNA複製アッセイで予想外に良い活性を示すという点で、WO 03/010141で開示されているものとは異なる。

本発明は、HCVポリメラーゼに対して良い乃至は非常に良い阻害活性を有し、及び／又は細胞ベースHCV RNA複製アッセイで予想外に良い活性を有する一連の新規化合物を提供する。
当業者には、以下の説明及び実施例からこの発明のさらなる目的が現れる。

本発明の第１局面では、下記一般式Ｉで表される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは互変異性体（その塩又はエステルを含む）が提供される。

式中：
A又はBのどちらかはNであり、かつB又はAの他方はCであり（2つのC-原子間の-----は二重結合を表し、かつC-原子とN-原子との間の-----は単結合を表す）；
R¹はH又は(C_1-6)アルキルであり；
R²は、ハロゲン、シアノ、(C_1-6)アルキル、(C_2-6)アルケニル、(C_2-6)アルキニル、(C_3-7)シクロアルキル、アリール及びHetから選択され；前記アリール及びHetは、任意にR²¹で置換されていてもよく（ここで、R²¹は、-OH、-CN、-N(R^N2)R^N1、ハロゲン、(C_1-6)アルキル、(C_1-6)アルコキシ、(C_1-6)アルキルチオ、Het及び-CO-N(R^N2)R^N1からそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基であり；前記(C_1-6)アルキル、(C_1-6)アルコキシ及び(C_1-6)アルキルチオは、それぞれ任意に、1、2又は3個のハロゲン原子で置換されていてもよい）;
R³は、(C_5-6)シクロアルキル（任意に1〜4個のハロゲン原子で置換されていてもよい）であり；
R⁴及びR⁷は、H、(C_1-6)アルキル、(C_1-6)アルコキシ、(C_1-6)アルキルチオ、-NH₂、-NH(C_1-6)アルキル、-N((C_1-6)アルキル)₂及びハロゲンからそれぞれ独立に選択され；

R⁵及びR⁶の一方はCOOH、-CO-N(R^N2)R^N1、アリール、Het及び(C_2-6)アルケニルから選択され、このとき、アリール、Het、(C_2-6)アルケニル、R^N1、又はR^N2とR^N1とで形成されるいずれのヘテロ環もそれぞれ任意にR⁵⁰で置換されていてもよく（ここで、R⁵⁰は、(C_1-6)アルキル、-COOH、-OH、オキソ、-N(R^N2)R^N1、-CO-N(R^N2)R^N1及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基であり、該(C_1-6)アルキルは任意にアリール又は-N(R^N2)R^N1で置換されていてもよい）；
かつ、R⁵及びR⁶の他方は、H、(C_1-6)アルキル、(C_1-6)アルコキシ、(C_1-6)アルキルチオ、及びN(R^N2)R^N1から選択され；
R⁸は、(C_1-6)アルキル、(C_3-7)シクロアルキル又は(C_3-7)シクロアルキル-(C_1-6)アルキル-であり（ここで、前記アルキル、シクロアルキル及びシクロアルキル-アルキルは、ハロゲン、(C_1-6)アルコキシ及び(C_1-6)アルキルチオからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基でそれぞれ任意に置換されていてもよい）；

R⁹及びR¹⁰は、それぞれ独立に(C_1-6)アルキルから選択され；或いはR⁹とR¹⁰が、それらが結合しているC原子と一緒に結合して(C_3-7)シクロアルキル、(C_5-7)シクロアルケニル、又はO、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する4-、5-若しくは6-員ヘテロ環を形成しており（ここで、前記シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロ環は、各場合任意に(C_1-4)アルキルで置換されていてもよい）；
R^N1は、H、(C_1-6)アルキル、(C_3-7)シクロアルキル、(C_3-7)シクロアルキル-(C_1-6)アルキル-、-CO-(C_1-6)アルキル、-CO-O-(C_1-6)アルキル及びHetから選択され（ここで、前記各(C_1-6)アルキル、(C_3-7)シクロアルキル、(C_3-7)シクロアルキル-(C_1-6)アルキル-、-CO-(C_1-6)アルキル及び-CO-O-(C_1-6)アルキルのアルキル及びシクロアルキル部分は、ハロゲン、(C_1-6)アルコキシ及び(C_1-6)アルキルチオからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基でそれぞれ任意に置換されていてもよい）；かつ

R^N2はH又は(C_1-6)アルキルであり、或いは
R^N2とR^N1が、それらが結合しているN原子と一緒に結合して、4-、5-、6-若しくは7-員の飽和、不飽和若しくは芳香族N-含有ヘテロ環又は8-、9-、10-若しくは11-員の飽和、不飽和若しくは芳香族N-含有ヘテロ二環を形成し、それぞれ任意に、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子をさらに有してよく（このとき、R^N2とR^N1で形成されるヘテロ環又はヘテロ二環は、ハロゲン、(C_1-6)アルキル、(C_1-6)アルコキシ及び(C_1-6)アルキルチオからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換されていてもよい）；
ここで、Hetは、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する4-、5-、6-若しくは7-員ヘテロ環（飽和、不飽和若しくは芳香族でよい）、又はO、N及びSからそれぞれ独立に選択される、可能ないずれの場所でも1〜5個のヘテロ原子を有する8-、9-、10-若しくは11-員ヘテロ二環（飽和、不飽和若しくは芳香族でよい）と定義される。

この発明の範囲内には“検出可能標識”、“アフィニティータグ”及び“光反応基”の少なくとも１つが結合している前記式(Ｉ)の化合物が包含される。
この発明の化合物は、一般的にHCVポリメラーゼに対して阻害活性を示す。特に、この発明の化合物は、HCV、具体的にはHCVによってコードされる酵素NS5BのRNA依存性RNAポリメラーゼによるRNA合成を阻害する。さらに、この発明の化合物は、細胞ベースHCV RNA複製アッセイで予想外に良い活性を示す。この発明で提供する化合物のさらなる利点は、他のポリメラーゼに対して活性が低い乃至は非常に低い或いはほとんど有意な活性がないことである。
本発明の第２局面では、この発明の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステル、又はその組成物の、HCVポリメラーゼインヒビターとして、好ましくはHCVによってコードされる酵素NS5BのRNA依存性RNAポリメラーゼ活性のインヒビターとしての使用が提供される。
本発明の第３局面では、この発明の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステル、又はその組成物の、HCV複製のインヒビターとしての使用が提供される。
本発明の第４局面では、この発明の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステル、又はその組成物の、哺乳類のHCV感染症の治療又は予防のための使用が提供される。

本発明の第５局面では、HCVによってコードされる酵素NS5BのRNA依存性RNAポリメラーゼ活性の阻害方法であって、酵素NS5BのRNA依存性RNAポリメラーゼ活性が阻害される条件下で、有効量の式Ｉの化合物に該酵素NS5Bをさらすことを含む方法が提供される。
本発明の第６局面では、HCV複製の阻害方法であって、HCVに感染した細胞を、HCVの複製が阻害される条件下で、有効量の式Ｉの化合物にさらすことを含む方法が提供される。
本発明の第７局面では、哺乳類のHCV感染症の治療又は予防方法であって、哺乳類に有効量のこの発明の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステル、又はその組成物を投与することを含む方法が提供される。
本発明の第８局面では、哺乳類のHCV感染症の治療又は予防方法であって、哺乳類に有効量のこの発明の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステル、又はその組成物を、少なくとも１種の他の抗ウイルス薬と組み合わせて投与することを含む方法が提供される。
本発明の第９局面では、HCV感染症の治療又は予防用医薬組成物であって、有効量のこの発明の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステル、又はその組成物と、薬学的に許容しうる担体とを含む医薬組成物が提供される。

特定の実施形態によれば、この発明の医薬組成物は、治療的に有効量の１種以上の抗ウイルス薬をさらに含む。抗ウイルス薬の例として、限定するものではないが、リバビリン及びアマンタジンが挙げられる。
さらに特定の実施形態によれば、この発明の医薬組成物は、抗ウイルス薬として少なくとも１種の他の抗HCV薬をさらに含む。
さらに特定の実施形態によれば、この発明の医薬組成物は、他の抗HCV薬として追加の免疫調節薬を含む。追加の免疫調節薬の例として、限定するものではないが、α-、β-、δ-、γ-、τ-及びω-インターフェロン及びそのペグ化型が挙げられる。
さらに別の特定の実施形態によれば、この発明の医薬組成物は、他の抗HCV薬としてHCVポリメラーゼの少なくとも１種の別のインヒビターをさらに含む。
さらに別の特定の実施形態によれば、この発明の医薬組成物は、他の抗HCV薬としてHCV NS3プロテアーゼの少なくとも１種のインヒビターをさらに含む。
なおさらに別の特定の実施形態によれば、この発明の医薬組成物は、他の抗HCV薬としてHCVライフサイクル内の他の標的の少なくとも１種のインヒビターをさらに含む。このような他の標的のインヒビターの例は、限定するものではないが、HCVヘリカーゼ、HCV NS2/3プロテアーゼ及びHCV IRESから選択される標的を阻害する薬剤、及び他のウイルス標的、例えばNS5Aタンパク質の機能を妨げる薬剤が挙げられる。
本発明の第10局面では、この発明の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステル、又はその組成物の、フラビウイルス科ウイルス感染症、特にHCV感染症の治療及び／又は予防用薬物の製造のための使用が提供される。
本発明の第11局面は、HCV感染症の治療若しくは予防又はHCVのNS5Bポリメラーゼの阻害に有効な組成物と、該組成物を用いてＣ型肝炎ウイルスによる感染症を治療できることを表示するラベルを含むパッケージング材料とを含む製品に関し、前記組成物は、この発明の式(Ｉ)の化合物又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルを含む。

定義：
別に言及しない限り、以下の定義を適用する。
本明細書では、単独又は別の基と結合した用語“(C_1-n)アルキル”（nは整数である）は、1〜n個の炭素原子を含有する非環式直鎖若しくは分岐鎖アルキル基を意味することを意図する。このような基の例として、限定するものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル(イソ-プロピル)、n-ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル(tert.-ブチル)、n-ペンチル等が挙げられる。以下、用語Meはメチル基を表す。
アルキル基がハロゲンで置換されている場合、それは好ましくはフッ素で一-、二-又は三置換され、或いは塩素又は臭素で一置換されている。
本明細書では、単独又は別の基と結合した用語“(C_2-n)アルケニル”（nは整数である）は、2〜n個の炭素原子を含有し、その少なくとも2個が相互に二重結合で結合している不飽和の非環式直鎖若しくは分岐鎖基を意味することを意図する。このような基の例として、限定するものではないが、エテニル(ビニル)、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル等が挙げられる。この用語には、(C_2-n)アルケニル基のシス及びトランス異性体、並びにその混合物が包含される。(C_2-n)アルケニル基は、そうでなければ水素原子を持つであろうそのいずれの炭素原子のところでも置換されうる。

本明細書では、単独又は別の基と結合した用語“(C_2-n)アルキニル”（nは整数である）は、2〜n個の炭素原子を含有し、その少なくとも2個が三重結合で結合している非環式の直鎖若しくは分岐鎖基を意味すること意図する。このような基の例として、限定するものではないが、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、及び1-ブチニルが挙げられる。
(C_2-n)アルキニル基は、そうでなければ水素原子を持つであろうそのいずれの炭素原子のところでも置換されうる。
本明細書では、単独又は別の基と結合した用語“(C_3-n)シクロアルキル”（nは整数である）は、3〜n個の炭素原子を含有するシクロアルキル基を意味する。このような基の例として、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。
本明細書では、単独又は別の基と結合した用語“(C_5-n)シクロアルケニル”は、5〜n個の炭素原子を含有する不飽和の環式基を意味する。例として、限定するものではないが、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルが挙げられる。
本明細書では、単独又は別の基と結合した用語“(C_3-m)シクロアルキル-(C_1-n)アルキル-”は、3〜m個の炭素原子を含有するシクロアルキル基が共有結合している1〜n個の炭素原子を有する分岐若しくは直鎖アルキル基を意味する。(C_3-7)シクロアルキル(C_1-6)アルキル-の例として、限定するものではないが、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、1-シクロプロピルエチル、2-シクロプロピルエチル、1-シクロブチルエチル、2-シクロブチルエチル、1-シクロペンチルエチル、2-シクロペンチルエチル、1-シクロヘキシルエチル、2-シクロヘキシルエチル等が挙げられる。

本明細書では、用語“保護基”は、合成変換の間に使用できる保護基を定義し、その例は、Greene, “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, New York (1981) and “The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology”, Vol. 3, Academic Press, New York (1981)（この開示は参照によって本明細書に取り込まれる）に列挙されている。
カルボキシル基は、通常分解してカルボン酸を与えうるエステルとして保護される。使用可能な保護基として、限定するものではないが、1)メチル、エチル、トリメチルシリルエチル及びt-ブチルのようなアルキルエステル、2)ベンジル及び置換ベンジルのようなアラルキルエステル、又は3)トリクロロエチル及びフェナシルエステルのような、温和な塩基処理又は温和な還元手段で分解しうるエステルが挙げられる。
本明細書では、単独又は別の基と結合した用語“アリール”は、6-又は10-員アリール、すなわち6又は10個の炭素原子を含有する芳香族基を意味する。例として、限定するものではないが、フェニル、1-ナフチル又は2-ナフチルが挙げられる。
本明細書では、用語“Het”は、別に特定しない限り、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する4-、5-、6-若しくは7-員ヘテロ環（飽和、不飽和若しくは芳香族でよい）、又はO、N及びSからそれぞれ独立に選択される、可能ないずれの場所でも1〜5個のヘテロ原子を有する8-、9-、10-若しくは11-員ヘテロ二環（飽和、不飽和若しくは芳香族でよい）を定義する。
本明細書では、用語“ヘテロ原子”はO、S又はNを意味する。

本明細書では、単独又は別の基と結合した用語“ヘテロ環”は、窒素、酸素及びイオウから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5-、6-、又は7-員飽和又は不飽和(芳香族を含む)ヘテロ環から水素を除去して誘導される一価基を意味する。このようなヘテロ環の例として、限定するものではないが、アゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チアゾリジン、ピロール、チオフェン、ヒダントイン、ジアゼピン、1H-イミダゾール、イソキサゾール、チアゾール、テトラゾール、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペリジン、ホモピペラジン、1,4-ジオキサン、4-モルフォリン、4-チオモルフォリン、ピリジン、ピリジン-N-オキシド若しくはピリミジン、又は以下のヘテロ環が挙げられる。

本明細書では、単独又は別の基と結合した用語“9-若しくは10-員ヘテロ二環”又は“ヘテロ二環”は、1個以上の他の環、ヘテロ環でもいずれの他の環でもに縮合している上記定義どおりのヘテロ環を意味する。このようなヘテロ二環の例として、限定するものではないが、インドール、ベンゾイミダゾール、チアゾロ[4,5-b]-ピリジン、キノリン、若しくはクマリン、又は以下の基が挙げられる。

本明細書では、用語“ハロ”又は“ハロゲン”は、ハロゲン原子を意味し、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
本明細書では、用語“OH”はヒドロキシル基を表す。ヒドロキシル基が官能基等価物で置換されうることは当業者に周知である。この発明で考えられるこのような官能基等価物の例として、限定するものではないが、エーテル、スルフヒドリル、チオエーテル及び一級、二級又は三級アミンが挙げられる。
本明細書では、用語“SH”はスルフヒドリル基を表す。“SH”又は“SR”基が存在するときはいつでも、SOR、SO₂R、又はSO₃Rのような他のいずれかの妥当な酸化状態で置換されうることは本発明の範囲内であることを意図している。
本明細書では、“(C_1-n)アルコキシ”は、さらに(C_1-n)アルキル基に結合している酸素原子を指す。(C_1-6)アルコキシの例として、限定するものではないが、メトキシ(CH₃O-)、エトキシ(CH₃CH₂O-)、n-プロポキシ(CH₃CH₂CH₂O-)、1-メチルエトキシ(イソ-プロポキシ；(CH₃)₂CHO-)、1,1-ジメチルエトキシ(tert-ブトキシ；(CH₃)₃CO-)等が挙げられる。(C_1-n)アルコキシ基が置換されている場合、その(C_1-n)アルキル部分で置換されているものと解釈する。

本明細書では、用語“(C_1-n)アルキルチオ”は、さらに(C_1-n)アルキル基に結合しているイオウ原子を指す。(C_1-6)アルキルチオの例として、限定するものではないが、メチルチオ(CH₃S-)、エチルチオ(CH₃CH₂S-)、n-プロピルチオ(CH₃CH₂CH₂S-)、1-メチルエチルチオ(イソプロピルチオ；(CH₃)₂CHS-)、1,1-ジメチルエチルチオ(tert-ブチルチオ(CH₃)₃CS-)等が挙げられる。(C_1-n)アルキルチオ基が置換されている場合、その(C_1-n)アルキル部分で置換されているものと解釈する。
本明細書では、用語“オキソ”は、二重結合(=O)による置換基として炭素原子に結合している酸素原子を意味する。
(C_3-7)シクロアルキル-(C_1-6)アルキル-のような一成分より多くの成分を有する基に関連して適用するときの用語“置換される”は、このような置換が両成分に当てはまる、すなわちアルキルとシクロアルキル成分のどちらか又は両方が、その定義した置換基で置換されうることを意図している。
本明細書では、用語“COOH”はカルボン酸基を表す。カルボン酸基が官能基等価物で置換されうることは当業者に周知である。この発明で考えられるこのような官能基等価物の例として、限定するものではないが、エステル、アミド、イミド、ホウ素酸、ホスホン酸、スルホン酸、テトラゾール、トリアゾール、N-アシルスルホニルジアミド(RCONHSO₂NR₂)、及びN-アシルスルホンアミド(RCONHSO₂R)が挙げられる。
本明細書では、用語“官能基等価物”は、同様の電子的、ハイブリダイゼーション又は結合特性を有する別の要素若しくは基と置き換わりうる要素若しくは基又はその置換誘導体を意味することを意図する。

以下の記号

は、サブ式で結合を表示するため、又はスピロ環式基の場合、定義した分子の残りに結合している原子を表示するために相互交換可能に使用される。

用語“検出可能標識”は、ポリメラーゼ又は本発明の化合物に結合して、該化合物がポリメラーゼ標的と係わったとき、該標識が、化合物を検出、測定及び定量できるように直接又は間接的に化合物を認識できるようにしうるいずれの基をも意味する。このような“標識”の例には、限定するものではないが、蛍光標識、化学発光標識、発色標識、酵素マーカー、放射性同位元素及びビオチンのようなアフィニティータグを含むことを意図している。このような標識を周知の方法で本化合物又はポリメラーゼに結合する。
用語“アフィニティータグ”はリガンド(ポリメラーゼ又は本発明の化合物に結合しうる)を意味し、受容体に対するその強いアフィニティーを用いて、該リガンドが結合しているエンティティーを溶液から抽出することができる。このようなリガンドの例として、限定するものではないが、ビオチン若しくはその誘導体、ヒスチジンポリペプチド、ポリアルギニン、アミロース糖成分又は特異的抗体によって認識可能な定義済みエピトープが挙げられる。このようなアフィニティータグを周知の方法で本化合物又はポリメラーゼに結合する。

本明細書では、用語“光反応基”は光による活性化によって不活性基からフリーラジカルのような反応種に変換される基を意味する。該基は、例えば、フォトアフィニティーラベルとして使用しうる。このような基の例として、限定するものではないが、ベンゾフェノン、アジド等が挙げられる。
用語“その塩”は、本発明の化合物のいずれかの酸及び／又は塩基付加塩；好ましくはその薬学的に許容しうる塩を意味する。
用語“薬学的に許容しうる塩”は、ヒト及び下等動物の組織と接触して使うために適し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等がなく、合理的な利益/危険比でよく釣り合った、一般的に水又は油に溶け又は分散しうる、かつ意図した用途で有効なゾンデ医学判断の範囲内にある式(Ｉ)の化合物の塩を意味する。この用語は、薬学的に許容しうる酸付加塩と薬学的に許容しうる塩基付加塩を包含する。好適な塩の例は、例えばS.M. Birgeら, J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19に与えられている。

用語“薬学的に許容しうる酸付加塩”は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸等のような無機酸、及び酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、酪酸、樟脳酸、樟脳スルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミスルフィン酸、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸(イセチオン酸)、乳酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、2-ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモン酸、ペクチン酸、フェニル酢酸、3-フェニルプロピオン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデカノン酸などのような有機酸と形成される、遊離塩基の生物学的効力及び特性を保持し、かつ生物学的に又はその他に望ましくなくない当該塩を意味する。

用語“薬学的に許容しうる塩基付加塩”は、アンモニア又はアンモニウム若しくはナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等のよう金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩などと形成される、遊離酸の生物学的効力及び特性を保持し、かつ生物学的に又はその他に望ましくなくない当該塩を意味する。特に好ましくは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩である。薬学的に許容しうる無毒の有機塩基から誘導される塩として、一級、二級、及び三級アミンの塩、四級アミン化合物、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、ヒドラバミ、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、テトラメチルアンモニウム化合物、テトラエチルアンモニウム化合物、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルフォリン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルフェネチルアミン、1-エテナミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、ポリアミン樹脂などが挙げられる。特に好ましい無毒の有機塩基はイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインである。

用語“そのエステル”は、該分子のいずれかのカルボキシル官能がアルコキシカルボニル官能で置き換えられている、ある化合物のいずれのエステルをも意味し、限定するものではないが、その薬学的に許容しうるエステルが挙げられる。
本明細書では、単独又は別の置換基と組み合わせた用語“その薬学的に許容しうるエステル”は、該分子のいずれかのカルボキシル官能、好ましくはカルボキシ末端が下記式のアルコキシカルボニル官能で置き換えられている式(Ｉ)の化合物のエステルを意味する。

ここで、エステルのR成分は、アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、tert-プロピル、tert-ブチル、n-ブチル)；アルコキシアルキル(例えばメトキシメチル)；アルコキシアシル(例えばアセトキシメチル)；アラルキル(例えばベンジル)；アリールオキシアルキル(例えばフェノキシメチル)；アリール(例えばフェニル)（任意にハロゲン、(C_1-4)アルキル又は(C_1-4)アルコキシで置換されていてもよい）から選択される。他の適切なエステルは、Design of prodrugs, Bundgaard, H. Ed. Elsevier (1985)で見つけることができる。このような薬学的に許容しうるエステルは、通常、哺乳類に注入されるとインビボ加水分解して式(Ｉ)の化合物の酸形態に変換する。上述したエステルに関しては、別に特定しない限り、存在するいずれのアルキル成分も、有利には1〜16個の炭素原子、特に1〜6個の炭素原子を含有する。このようなエステル中に存在するいずれのアリール成分も、有利にはフェニル基を含む。特に、エステルは(C_1-16)アルキルエステル、無置換ベンジルエステル又は少なくとも１つのハロゲン、(C_1-6)アルキル、(C_1-6)アルコキシ、ニトロ若しくはトリフルオロメチルで置換されているベンジルエステルでよい。

本明細書では、用語“抗ウイルス薬”は、哺乳類内でウイルスの形成及び／又は複製を阻害するために有効な薬剤(化合物又は生物学的製剤)を意味する。これは、哺乳類内でのウイルスの形成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルス機構を妨げる薬剤を含む。抗ウイルス薬として、限定するものではないが、リバビリン、アマンタジン、VX-497(メリメポジド(merimepodib), Vertex Pharmaceuticals)、VX-498 (Vertex Pharmaceuticals)、レボビリン(Levovirin)、ビラミジン(Viramidine)、セプレン(Ceplene)(マキサミン(maxamine))、XTL-001及び XTL-002(XTL Biopharmaceuticals)が挙げられる。
本明細書では、用語“他の抗HCV薬”は、疾患のＣ型肝炎関連症候の進行を低減又は予防するために有効な当該薬剤を意味する。該薬剤は、免疫調節薬、CV NS3プロテアーゼのインヒビター、HCVポリメラーゼの他のインヒビター又はHCVライフサイクル内の別の標的のインヒビターから選択することができる。

本明細書では、用語“免疫調節薬”は、哺乳類内で免疫系反応を促進又は増強するために有効な当該薬剤(化合物又は生物学的製剤)を意味する。免疫調節薬として、限定するものではないが、クラスＩインターフェロン(例えば、α-、β-、δ-及びωインターフェロン、τ-インターフェロン、コンセンサスインターフェロン及びアシアロインターフェロン)、クラスIIインターフェロン(例えば、γ-インターフェロン)及びそのペグ化型が挙げられる。
本明細書では、用語“HCV NS3プロテアーゼのインヒビター”は、哺乳類内でHCV NS3プロテアーゼの機能を阻害するために有効な薬剤(化合物又は生物学的製剤)を意味する。HCV NS3プロテアーゼのインヒビターとして、限定するものではないが、WO 99/07733、WO 99/07734、WO 00/09558、WO 00/09543、WO 00/59929、WO 02/060926、 US 2002/0177725、WO 03/053349、WO 03/062265、WO 03/064416、WO 03/064455、WO 03/064456、WO 03/099316、WO 03/099274、WO 2004/032827、WO 2004/037855、WO 2004/043339、WO 2004/072243、WO 2004/093798、WO 2004/094452、WO 2004/101602、WO 2004/101605、WO 2004/103996に記載されている当該化合物、BILN 2061として同定されているBoehringer Ingelheim 臨床候補及びVX-950として同定されているVertex 臨床候補が挙げられる。

本明細書では、用語“HCVポリメラーゼの他のインヒビター”は、哺乳類内でHCVポリメラーゼの機能を阻害するために有効な薬剤(化合物又は生物学的製剤)を意味し、それによってこの薬剤は本発明の化合物と異なる構造を有し、かつ好ましくは本発明の化合物によって標的にされる部位と異なるHCVポリメラーゼの部位に結合する。HCVポリメラーゼの他のインヒビターとして非ヌクレオシド、例えば以下の文献：WO 2004/087714 (IRBM)、WO 04/005286 (Gilead)、WO 04/002977 (Pharmacia)、WO 04/002944 (Pharmacia)、WO 04/002940 (Pharmacia)、WO 03/101993 (Neogenesis)、WO 03/099824 (Wyeth)、WO 03/099275 (Wyeth)、WO 03/099801 (GSK))、WO 03/097646 (GSK)、WO 03/095441 (Pfizer)、WO 03/090674 (Viropharma)、WO 03/084953 (B&C Biopharm)、WO 03/082265 (Fujisawa)、WO 03/082848 (Pfizer)、WO 03/062211 (Merck)、WO 03/059356 (GSK)、 EP 1321463 (Shire)、WO 03/040112 (Rigel)、WO 03/037893 (GSK)、WO 03/037894 (GSK)、WO 03/037262 (GSK)、WO 03/037895 (GSK)、WO 03/026587 (BMS)、WO 03/002518 (Dong Wha)、WO 03/000254 (Japan Tobacco)、WO 02/100846 A1 (Shire)、WO 02/100851 A2 (Shire)、WO 02/098424 A1 (GSK)、WO 02/079187 (Dong Wha)、WO 03/02/20497 (Shionogi)、WO 02/06246 (Merck)、WO 01/47883 (Japan Tobacco)、WO 01/85172 A1 (GSK)、WO 01/85720 (GSK)、WO 01/77091 (Tularik)、WO 00/18231 (Viropharma)、WO 00/13708 (Viropharma)、WO 01/10573 (Viropharma) WO 00/06529 (Merck)、 EP 1 256 628 A2 (Agouron)、WO 02/04425 (Boehringer Ingelheim) WO 03/007945 (Boehringer Ingelheim)、WO 03/010140 (Boehringer Ingelheim)、WO 03/010141 (Boehringer Ingelheim)、WO 2004/064925 (Boehringer Ingelheim)及びWO 2004/065367 (Boehringer Ingelheim)に記載されている当該化合物が挙げられる。さらに、HCVポリメラーゼの他のインヒビターとして、ヌクレオシド類似体、例えば以下の文献：WO 04/007512 (Merck/Isis)、WO 04/003000 (Idenix)、WO 04/002999 (Idenix)、WO 04/0002422 (Idenix)、WO 04/003138 (Merck)、WO 03/105770 (Merck)、WO 03/105770 (Merck)、WO 03/093290 (Genelabs)、WO 03/087298 (Biocryst)、WO 03/062256 (Ribapharm)、WO 03/062255 (Ribapharm)、WO 03/061385 (Ribapharm)、WO 03/026675 (Idenix)、WO 03/026589 (Idenix)、WO 03/020222 (Merck)、WO 03/000713 (Glaxo)、WO 02/100415 (Hoffmann-La Roche)、WO 02/1094289 (Hoffmann-La Roche)、WO 02/051425 (Mitsubishi)、WO 02/18404 (Hoffmann-La Roche)、WO 02/069903 (Biocryst Pharmaceuticals Inc.)、WO 02/057287 (Merck/Isis)、WO 02/057425 (Merck/Isis)、WO 01/90121 (Idenix)、WO 01/60315 (Shire)及びWO 01/32153 (Shire)に記載されている当該化合物も挙げられる。

本明細書では、用語“HCVライフサイクル内の別の標的のインヒビター”は、HCVのRNA依存性RNAポリメラーゼを阻害することによって以外で哺乳類内でHCVの形成及び／又は複製を阻害するために有効な薬剤(化合物又は生物学的製剤)を意味する。これは、哺乳類内でのHCVの形成及び／又は複製に必要な宿主又はHCVウイルス機構を妨げる薬剤を含む。HCVライフサイクル内の別の標的のインヒビターとして、限定するものではないが、HCVヘリカーゼ、HCV NS2/3プロテアーゼ及びHCV IRESから選択される標的を阻害する薬剤、並びに、他のウイルス標的、限定するものではないが、NS5Aタンパク質の機能を妨げる薬剤が挙げられる。

本明細書では、“HIVインヒビター”は、哺乳類内でHIVの形成及び／又は複製を阻害するために有効な薬剤(化合物又は生物学的製剤)を意味する。これは、哺乳類内でのHIVの形成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルス機構を妨げる薬剤を含む。HIVインヒビターとして、限定するものではないが、ヌクレオシドインヒビター、非ヌクレオシドインヒビター、プロテアーゼインヒビター、融合インヒビター及びインテグラーゼインヒビターが挙げられる。
本明細書では、用語“HAVインヒビター”は、哺乳類内でHAVの形成及び／又は複製を阻害するために有効な薬剤(化合物又は生物学的製剤)を意味する。これは、哺乳類内でのHAVの形成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルス機構を妨げる薬剤を含む。HAVインヒビターとして、限定するものではないが、Ａ型肝炎ワクチン、例えば、Havrix(登録商標)(GlaxoSmithKline)、VAQTA(登録商標)(Merck)及びAvaxim(登録商標)(Aventis Pasteur)が挙げられる。
本明細書では、用語“HBVインヒビター”は、哺乳類内でHBVの形成及び／又は複製を阻害するために有効な薬剤(化合物又は生物学的製剤)を意味する。これは、哺乳類内でのHBVの形成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルス機構を妨げる薬剤を含む。HBVインヒビターとして、HBVウイルスDNAポリメラーゼを阻害する薬剤又はHBVワクチンが挙げられる。HBVインヒビターの具体例として、限定するものではないが、Lamivudine(Epivir-HBV(登録商標)),Adefovir Dipivoxil,Entecavir, FTC (Coviracil(登録商標)), DAPD (DXG), L-FMAU (Clevudine(登録商標)), AM365 (Amrad), Ldt (Telbivudine), monoval-LdC (Valtorcitabine), ACH-126,443 (L-Fd4C) (Achillion), MCC478 (Eli Lilly), Racivir (RCV), Fluoro-L及びDヌクレオシド, Robustaflavone, ICN 2001-3 (ICN), Bam 205 (Novelos), XTL-001 (XTL), Imino-Sugars (Nonyl-DNJ) (Synergy), HepBzyme；及び免疫調節薬製品、例えばインターフェロンα2b, HE2000 (Hollis-Eden), Theradigm (Epimmune), EHT899 (Enzo Biochem), Thymosin α-1 (Zadaxin(登録商標)), HBV DNAワクチン(PowderJect), HBV DNAワクチン(Jefferon Center), HBV抗原(OraGen), BayHep B(登録商標)(Bayer), Nabi-HB(登録商標)(Nabi)及び抗Ｂ型肝炎(Cangene)；並びに、HBVワクチン製品、例えばEngerix B, Recombivax HB, GenHevac B, Hepacare, Bio-Hep B, TwinRix, Comvax, Hexavacが挙げられる。

本明細書では、用語“クラスＩインターフェロン”は、すべてＩ型受容体に結合するインターフェロンの群から選択されるインターフェロンを意味する。これは、天然及び合成製品のクラスＩインターフェロンを含む。クラスＩインターフェロンの例として、限定するものではないが、α-、β-、δ-、ω-インターフェロン、τ-インターフェロン、コンセンサスインターフェロン、アシアロ-インターフェロン及びこれらのペグ型が挙げられる。
本明細書では、用語“クラスIIインターフェロン”は、すべてII型受容体に結合するインターフェロンの群から選択されるインターフェロンを意味する。クラスIIインターフェロンの例として、限定するものではないが、γ-インターフェロン及びそのペグ型が挙げられる。
上述したように、式(Ｉ)の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルを、抗ウイルス薬、免疫調節薬、HCV NS3プロテアーゼのインヒビター、HCVポリメラーゼの別のインヒビター、HCVライフサイクル内の別の標的のインヒビター、HIVインヒビター、HAVインヒビター及びHBVインヒビターから選択される少なくとも１種の添加薬と共に投与する併用療法が考慮される。このような薬剤の例は上記定義セクションで与えた。これら薬剤の特に好ましい例を以下に列挙する：

・抗ウイルス薬：リバビリン又はアマンタジン；
・免疫調節薬：クラスＩインターフェロン、クラスIIインターフェロン又はこれらのペグ化型；
・HCV NS3プロテアーゼインヒビター；
・HCVポリメラーゼの他のインヒビター：ヌクレオシド又は非ヌクレオシドインヒビター；
・NS3ヘリカーゼ、HCV NS2/3プロテアーゼ又は内部リボゾームエントリー部位(internal ribosome entry site)(IRES)から選択される標的を阻害する、HCVライフサイクル内の別の標的のインヒビター、又はNS5Aタンパク質の機能を妨げる薬剤；
・HIVインヒビター：ヌクレオシドインヒビター、非ヌクレオシドインヒビター、プロテアーゼインヒビター、融合インヒビター及びインテグラーゼインヒビター；又は
・HBVインヒビター：HBVウイルスDNAポリメラーゼを阻害するか薬剤又はHBVワクチンである薬剤。
これら添加薬を本明細書の化合物と併用して単医薬品剤形をつくることができる。代わりに、これら添加薬を多剤形の一部として、例えばキットを用いて別々に患者に投与することができる。このような添加薬は、式(Ｉ)の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルの投与の前、同時、又は後に投与することができる。

本明細書では、用語“治療”は、Ｃ型肝炎の症候を軽減又は排除し、及び／又は患者のウイルス負荷を減少させるために本発明の化合物又は組成物を投与することを意味する。
本明細書では、用語“予防”は、個体のウイルスへの暴露後であるが病気の症候が現れる前、及び／又は血液内の該ウイルスの検出前に、該疾患の症候の出現を阻止し、及び／又は血液内でウイルスが検出可能レベルに達することを阻止するため、本発明の化合物又は組成物を投与することを意味する。
（好ましい実施形態）
別に特定しない限り、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R²¹、R⁵⁰、R^N1、R^N2、A、B、及びHetを含む（これらに限定されない）すべての基及び置換基は、前述したとおり、また後述するように定義される。以下、この発明により好ましい実施形態、基及び置換基について述べる。
中心：
この発明は、下記式Iaの化合物を含む。

或いは、この発明は、下記式Ibの化合物を含む。

R ¹ ：
この発明の好ましい実施形態によれば、R¹は、H、メチル及びエチルから選択される。
さらに好ましくは、R¹はメチルである。
R ² :
好ましくは、R²は、ハロゲン、シアノ、(C_1-4)アルキル、(C_2-4)アルケニル、(C_2-4)アルキニル、(C_3-6)シクロアルキル、フェニル及び下記式の群から選択されるHetから選択される。

ここで、前記フェニル及びHetは、無置換又はR²¹で置換されており、R²¹は本明細書で定義されるとおりである。
さらに好ましくは、R²は、Br、Cl、シアノ、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、エテニル、1-メチルエテニル、エチニル、シクロプロピル、フェニル及び下記式の群から選択されるHetから選択される。

ここで、前記フェニル及びHetは、無置換又はR²¹で置換されており、R²¹は本明細書で定義されるとおりである。
R ²¹ :
好ましくは、R²¹は、以下の置換基からそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基である：
- ハロゲンからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基；及び
- 以下の基：
a) ヒドロキシ、(C_1-4)アルキル又は(C_1-4)アルコキシ（前記アルキル及びアルコキシは、それぞれ任意に、1、2又は3個のハロゲン原子で置換されていてもよい）；
b) -NR^N2R^N1（式中、
R^N1は、H、(C_1-3)アルキル、-CO-(C_1-3)アルキル、-CO-O-(C_1-3)アルキル及びHetから選択され；前記各(C_1-3)アルキル、-CO-(C_1-3)アルキル、及び-CO-O-(C_1-3)アルキルのアルキル部分は、任意に、ハロゲン及び(C_1-6)アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく；前記Hetは、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を有する5-又は6-員単環式の飽和、不飽和又は芳香族ヘテロ環であり；かつ
R^N2は、H又は(C_1-3)アルキルである）；
c) -CONR^N2R^N1（R^N2及びR^N1は、それぞれ独立にH及び(C_1-3)アルキルから選択される）；及び
d) Het（前記Hetは、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を有する5-又は6-員単環式ヘテロ環である）；
からそれぞれ独立に選択される1〜2個の置換基。

さらに好ましくは、R²¹は、以下の置換基からそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基である：
- フッ素、塩素及び臭素からそれぞれ独立に選択される1〜2個の置換基；及び
- 以下の基：
a) ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又は1-メチルエトキシ（前記メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及び1-メチルエトキシは、それぞれ任意に、1、2又は3個のハロゲン原子で置換されていてもよい）；
b) -N(CH₃)₂又は-NHR^N1（式中、
R^N1は、H、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、-CO-CH₃、2-ピリジル、3-ピリジル及び4-ピリジルから選択され（前記メチル、エチル、プロピル及び1-メチルエチルは、それぞれ任意に、ハロゲン及び(C_1-3)アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい）；
c) -CONH₂；及び
d) 3-ピリジル、4-ピリジル、5-ピリミジニル、2-フリル、1-ピロリル及び1-モルフォリノ；
からそれぞれ独立に選択される1〜2個の置換基。
従って、好ましくは、R²は、Br、Cl、シアノ、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、シクロプロピル、エテニル、1-メチルエテニル、エチニル、下記式の基から選択される。

さらに好ましくは、R²は、シクロプロピル、エテニル、1-メチルエテニル、下記式の基から選択される。

なおさらに好ましくは、R²は、下記式の基から選択される。

最も好ましくは、R²は、下記式の基から選択される。

R ³ :
好ましくは、R³は、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、それぞれ任意に、1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよい。
さらに好ましくは、R³はシクロペンチル又はシクロヘキシルである。
R ⁴ 及びR ⁷ ：
好ましくは、R⁴がH又はハロゲンであり、かつR⁷がHである。
さらに好ましくは、R⁴がH又はClであり、かつR⁷がHである。
最も好ましくは、R⁴とR⁷が両方ともHである。
R ⁵ 及びR ⁶ ：
好ましくは、R⁵及びR⁶の一方が以下の基：
a) COOH又はCONHR^N1で置換されている(C_2-4)アルケニル（R^N1はH及び(C_1-3)アルキルから選択され、前記アルケニルは、任意に、(C_1-3)アルキル及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基でさらに置換されていてもよい）；
b) フェニル又はHet（それぞれ任意に、以下の基：
i. -OH、オキソ、COOH；
ii. 任意にフェニル又は-N(R^N2)R^N1で置換されていてもよい(C_1-3)アルキル（R^N1及びR^N2は、それぞれ独立にH及び(C_1-3)アルキルから選択され、或いはR^N1とR^N2が、それらが結合しているN原子と一緒に結合して、5-又は6-員単環式の飽和、不飽和又は芳香族N-含有ヘテロ環（任意に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1又は2個のヘテロ原子をさらに有しうる）を形成している）；及び
iii. -N(R^N2)R^N1（R^N1は、H、(C_1-3)アルキル及び-CO(C_1-3)アルキルから選択され、かつR^N2は、H又は(C_1-3)アルキルである）；
からそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、
Hetは、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5-又は6-員単環式の飽和、不飽和又は芳香族ヘテロ環である）；
c) COOH；
から選択され；
かつR⁵及びR⁶の他方は、H、NHR^N1、(C_1-3)アルキル、及び(C_1-3)アルコキシ（R^N1はH及び-CO-O-(C_1-6)アルキルから選択される）から選択される。

さらに好ましくは、R⁵及びR⁶の一方が以下の基：
a) COOH又は-CONH₂で置換され、かつ任意に、(C_1-3)アルキル及びハロゲンから選択される1又は2個の置換基でさらに置換されていてもよい(C_2-4)アルケニル；及び
b) フェニル又はHet（それぞれ任意に、以下の基：
ｉ. -OH、オキソ、COOH；
ii. (C_1-3)アルキル（任意に、フェニル、-N(CH₃)₂、又は下記基

で置換されていてもよい）；及び
iii. -NH₂、-N(CH₃)₂及び-NHCOCH₃；
からそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；
Hetは、下記式から選択される）；

c) COOH；
から選択され；
かつR⁵及びR⁶の他方は、H、メチル、メトキシ、エトキシ、-NH₂及び-NHCO-OCH(CH₃)₂から選択される。
なおさらに好ましくは、R⁵及びR⁶の一方が、以下の基：
a) -CH=CH-COOH又は-CH=CH-CONH₂（それぞれ任意に、メチル、エチル及びフルオロから選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）；及び
b) フェニル（任意に、NH₂で置換されていてもよい）又は
Het（任意に、以下の基：
i. -OH、オキソ、COOH；
ii. メチル又はエチル（それぞれ任意に、フェニル、-N(CH₃)₂、又は下記基

で置換されていてもよい）；及び
iii. -NH₂、-N(CH₃)₂及び-NHCOCH₃；
からそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、
Hetは、下記式：

から選択される）；及び
c) COOH；
から選択され；
かつR⁵及びR⁶の他方は、H、メチル、メトキシ、エトキシ、-NH₂及び-NHCO-OCH(CH₃)₂から選択される。
なおさらに好ましくは、R⁵及びR⁶の一方が、-COOH、下記基から選択され；

かつ、R⁵及びR⁶の他方は、H、メチル、メトキシ、エトキシ、-NH₂及び-NHCO-OCH(CH₃)₂から選択される。
最も好ましくは、R⁵及びR⁶の一方が、下記基から選択され、

かつR⁵及びR⁶の他方はHである。
或いは、最も好ましくは、R⁵及びR⁶の一方が下記基から選択され；

かつR⁵及びR⁶の他方はHである。
R ⁸ ：
好ましくは、R⁸は、(C_1-5)アルキル、(C_4-6)シクロアルキル、及び(C_3-4)シクロアルキル-(C_1-3)アルキルから選択され、該(C_1-5)アルキルは、任意に(C_1-3)アルコキシ又は1〜3個のフルオロ原子で置換されていてもよい。
さらに好ましくは、R⁸は、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、2-メチルプロピル、3-メチルブチル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、2-フルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル及び2-メトキシエチルから選択される。
最も好ましくは、R⁸はメチルである。

R ⁹ 及びR ¹⁰ ：
好ましくは、R⁹及びR¹⁰は、それぞれ独立に(C_1-3)アルキルから選択され、又はR⁹とR¹⁰が、それらが結合しているC原子と一緒に結合して、(C_3-6)シクロアルキル、(C_5-6)シクロアルケニル、又はO及びNからそれぞれ独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5-若しくは6-員単環式ヘテロ環を形成しており；前記シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロ環は、それぞれ任意に(C_1-4)アルキルで置換されていてもよい。
さらに好ましくは、下記基

が以下の基から選択される。

なおさらに好ましくは、下記基

が以下の基から選択される。

最も好ましくは、下記基

下記式Ｉの化合物又はその塩が本発明の範囲に包含される。

式中：
A又はBのどちらかがNであり、B又はAの他方がCであり、2個のC-原子間の-----は二重結合を表し、C-原子とN-原子との間の-----は単結合を表し；
R¹はH又は(C_1-6)アルキルであり；
R²はハロゲン、アリール又はHetであり；前記アリール及びHetは、任意にR²¹で置換されていてもよく（ここで、R²¹は、-OH、-CN、-N(R^N2)R^N1、ハロゲン、(C_1-6)アルキル、(C_1-6)アルコキシ、(C_1-6)アルキルチオ、Het及び-CO-N(R^N2)R^N1からそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基であり；前記アルキル、アルコキシ及びアルキルチオは、それぞれ任意に、1、2又は3個のハロゲン原子で置換されていてもよい）；
R³は、任意に1〜4個のハロゲン原子で置換されていてもよい(C_5-6)シクロアルキルであり；
R⁴及びR⁷は、H、(C_1-6)アルキル、(C_1-6)アルコキシ、(C_1-6)アルキルチオ、-NH₂、-NH(C_1-6)アルキル、-N((C_1-6)アルキル)₂及びハロゲンからそれぞれ独立に選択され；

R⁵及びR⁶の一方は、COOH、-CO-N(R^N2)R^N1、Het及び(C_2-6)アルケニルから選択され（ここで、Het、(C_2-6)アルケニル及びR^N1又はR^N2とR^N1との間で形成されるいずれのヘテロ環もそれぞれ任意にR⁵⁰で置換されていてもよく；R⁵⁰は、(C_1-6)アルキル、-COOH、-N(R^N2)R^N1、-CO-N(R^N2)R^N1、及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基であり；
かつ、R⁵及びR⁶の他方は、H、(C_1-6)アルキル、(C_1-6)アルコキシ、(C_1-6)アルキルチオ、及びN(R^N2)R^N1から選択され；
R⁸は、(C_1-6)アルキル、(C_3-7)シクロアルキル又は(C_3-7)シクロアルキル-(C_1-6)アルキル-であり（前記アルキル、シクロアルキル及びシクロアルキル-アルキルは、それぞれ任意に、ハロゲン、(C_1-6)アルコキシ及び(C_1-6)アルキルチオからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい）；
R⁹及びR¹⁰は、それぞれ独立に(C_1-6)アルキルから選択され；或いはR⁹とR¹⁰が、それらが結合しているC原子と一緒に結合して、(C_3-7)シクロアルキル、(C_5-7)シクロアルケニル、又はO、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する4-、5-若しくは6-員ヘテロ環を形成しており（前記シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロ環は、それぞれ任意に(C_1-4)アルキルで置換されていてもよい）；

R^N1は、H、(C_1-6)アルキル、(C_3-7)シクロアルキル、(C_3-7)シクロアルキル-(C_1-6)アルキル-、-CO-(C_1-6)アルキル、-CO-O-(C_1-6)アルキル及びHetから選択され（前記アルキル及びシクロアルキルはすべて任意に、ハロゲン、(C_1-6)アルコキシ及び(C_1-6)アルキルチオからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい）；かつ
R^N2はH又は(C_1-6)アルキルであり、或いは
R^N2とR^N1が、それらが結合してるN原子と一緒に結合して、4-、5-、6-若しくは7-員の飽和若しくは不飽和N-含有ヘテロ環又は8-、9-、10-若しくは11-員のN-含有ヘテロ二環を形成し、それぞれO、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子をさらに有してよく（R^N2とR^N1で形成される前記ヘテロ環又はヘテロ二環は、任意に、ハロゲン、(C_1-6)アルキル、(C_1-6)アルコキシ及び(C_1-6)アルキルチオからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい）；
ここで、Hetは、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する4-、5-、6-若しくは7-員ヘテロ環（飽和、不飽和若しくは芳香族でよい）、又はO、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8-、9-、10-若しくは11-員ヘテロ二環（飽和、不飽和若しくは芳香族でよい）と定義される。

また、式中：
R¹は、H、メチル及びエチルから成る群より選択され；
R²は、ハロゲン、シアノ、(C_1-4)アルキル、(C_2-4)アルケニル、(C_2-4)アルキニル、(C_3-6)シクロアルキル、フェニル及び下記式の群から選択されるHetから選択され；

ここで、前記フェニル及びHetは、無置換又はR²¹で置換され、R²¹は、以下の置換基：
- ハロゲンからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基；及び
- 以下の基：
a) ヒドロキシ、(C_1-4)アルキル又は(C_1-4)アルコキシ（前記アルキル及びアルコキシは、それぞれ任意に、1、2又は3個のハロゲン原子で置換されていてもよい）；
b) -NR^N2R^N1（式中、R^N1は、H、(C_1-3)アルキル、-CO-(C_1-3)アルキル、-CO-O-(C_1-3)アルキル及びHetから選択され；前記各(C_1-3)アルキル、-CO-(C_1-3)アルキル、及び-CO-O-(C_1-3)アルキルのアルキル部分は、任意に、ハロゲン及び(C_1-6)アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく；かつ前記Hetは、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を有する5-若しくは6-員単環式の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環であり；かつR^N2はH又は(C_1-3)アルキルである）；
c) -CONR^N2R^N1（式中、R^N2及びR^N1は、それぞれ独立にH及び(C_1-3)アルキルから選択される）;及び
d) Het（前記Hetは、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を有する5-若しくは6-員単環式ヘテロ環である）；
からそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基；
からそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基であり；
R³は、シクロぺンチル又はシクロヘキシルであり、それぞれ任意に、1〜4個のフッ素原子で置換されていてもよく；
R⁴はH又はハロゲンであり、かつR⁷がHであり；

R⁵及びR⁶の一方は、以下の基：
a) COOH又はCONHR^N1で置換されている(C_2-4)アルケニル（R^N1は、H及び(C_1-3)アルキルから選択され、前記アルケニルは、任意に、(C_1-3)アルキル及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基でさらに置換されていてもよい）；
b) フェニル又はHet（それぞれ任意に、以下の基：
i. -OH、オキソ、COOH；
ii. 任意にフェニル又は-N(R^N2)R^N1で置換されていてもよい(C_1-3)アルキル（ここで、R^N1及びR^N2は、H及び(C_1-3)アルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR^N1とR^N2が、それらが結合しているN原子と一緒に結合して、5-若しくは6-員単環式の飽和、不飽和若しくは芳香族N-含有ヘテロ環（任意に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1又は2個のヘテロ原子をさらに有しうる）を形成している）；及び
iii. -N(R^N2)R^N1（式中、R^N1は、H、(C_1-3)アルキル及び-CO(C_1-3)アルキルから選択され、かつR^N2は、H又は(C_1-3)アルキルである）；
からそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；
Hetは、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5-若しくは6-員単環式の飽和、不飽和又は芳香族ヘテロ環である）；及び
c) COOH；
から選択され；

かつR⁵及びR⁶の他方は、H、NHR^N1、(C_1-3)アルキル及び(C_1-3)アルコキシから選択され（R^N1はH及び-CO-O-(C_1-6)アルキルから選択される）；
R⁸は、(C_1-5)アルキル、(C_4-6)シクロアルキル、及び(C_3-4)シクロアルキル-(C_1-3)アルキルから選択され（該(C_1-5)アルキルは、任意に、(C_1-3)アルコキシ又は1〜3個のフルオロ原子で置換されていてもよい）；かつ
R⁹及びR¹⁰は、(C_1-3)アルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR⁹とR¹⁰が、それらが結合しているC原子と一緒に結合して、(C_3-6)シクロアルキル、(C_5-6)シクロアルケニル、又はO及びNから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5-若しくは6-員ヘテロ環を形成している（前記シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロ環は、任意に(C_1-4)アルキルで置換されていてもよい）、
式Ｉ、特に式Ia又はIbの化合物が本発明に包含される。
さらに好ましくは、
R¹は、H、メチル及びエチルから成る群より選択され；
R²は、Br、Cl、シアノ、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、エテニル、1-メチルエテニル、エチニル、シクロプロピル、フェニル及び下記式の群から選択されるHetから選択され；

前記フェニル及びHetは、無置換又はR²¹で置換されており（R²¹は、以下の置換基：
- フッ素、塩素及び臭素からそれぞれ独立に選択される1〜2個の置換基；及び
- 以下の基：
a) ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又は1-メチルエトキシ（前記メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及び1-メチルエトキシは、それぞれ任意に、1、2又は3個のハロゲン原子で置換されていてもよい）；
b) -N(CH₃)₂又は-NHR^N1（式中、R^N1は、H、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、-CO-CH₃、2-ピリジル、3-ピリジル及び4-ピリジルから選択され；前記メチル、エチル、プロピル及び1-メチルエチルは、それぞれ任意に、ハロゲン及び(C_1-3)アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい）；
c) -CONH₂；及び
d) 3-ピリジル、4-ピリジル、5-ピリミジニル、2-フリル、1-ピロリル及び1-モルフォリノ；
からそれぞれ独立に選択される1〜2個の置換基；
からそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基である）；

R³は、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり（それぞれ任意に1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよい）；
R⁴はH又はハロゲンであり、かつR⁷はHであり；
R⁵及びR⁶の一方は、以下の基：
a) COOH又は-CONH₂で置換され、かつ任意に、(C_1-3)アルキル及びハロゲンから選択される1又は2個の置換基でさらに置換されていてもよい(C_2-4)アルケニル；及び
b) フェニル又はHet（それぞれ任意に、以下の基：
i. -OH、オキソ、COOH；
ii. (C_1-3)アルキル（任意にフェニル、-N(CH₃)₂又は下記基：

から選択される）；及び
c) COOH；
から選択され；
かつR⁵及びR⁶の他方は、H、メチル、メトキシ、エトキシ、-NH₂及び-NHCO-OCH(CH₃)₂から選択され；
R⁸は、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、2-メチルプロピル、3-メチルブチル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、2-フルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル及び2-メトキシエチルから選択され；かつ
下記基：

は、下記式から選択される。

なおさらに好ましくは、
R¹は、H、メチル及びエチルから成る群より選択され；
R²は、Br、Cl、シアノ、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、エテニル、1-メチルエテニル、エチニル、シクロプロピル、フェニル及び下記式の群から選択されるHetから選択され；

前記フェニル及びHetは、無置換又はR²¹で置換されており（R²¹は、以下の置換基：
- フッ素、塩素及び臭素からそれぞれ独立に選択される1〜2個の置換基；及び
- 以下の基：
a) ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又は1-メチルエトキシ（前記メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及び1-メチルエトキシは、それぞれ任意に、1、2又は3個のハロゲン原子で置換されていてもよい）；
b) -N(CH₃)₂又は-NHR^N1（式中、R^N1は、H、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、-CO-CH₃、2-ピリジル、3-ピリジル及び4-ピリジルから選択され；前記メチル、エチル、プロピル及び1-メチルエチルは、それぞれ任意に、ハロゲン及び(C_1-3)アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい）；
c) -CONH₂；及び
d) 3-ピリジル、4-ピリジル、5-ピリミジニル、2-フリル、1-ピロリル及び1-モルフォリノ；
からそれぞれ独立に選択される1〜2個の置換基；
からそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基である）；
R³は、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり（それぞれ任意に、1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよい）；
R⁴はH又はClであり、かつR⁷はHであり；
R⁵及びR⁶の一方は、以下の基：
a) -CH=CH-COOH又は-CH=CH-CONH₂（それぞれ任意に、メチル、エチル及びフルオロから選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）；及び
b) 任意にNH₂で置換されていてもよいフェニル又は
Het（任意に、以下の基：
i. -OH、オキソ、COOH；
ii. メチル又はエチル（それぞれ任意に、フェニル、-N(CH₃)₂、又は下記基：

は、下記式の基から選択される。

最も好ましくは
R¹はメチルであり；
R²は以下の基から選択され；

R³は、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり；
R⁴及びR⁷は両方ともHであり；
R⁵及びR⁶の一方は、下記基であり、

かつR⁵及びR⁶の他方はHであり；R⁸はメチルであり；かつ

或いは、最も好ましくは、
R¹がメチルであり；
R²が下記基から選択され；

R³がシクロペンチル又はシクロヘキシルであり；
R⁴及びR⁷が両方ともHであり；
R⁵及びR⁶の一方が下記式の基であり；

かつR⁵及びR⁶の他方がHであり；
R⁸がメチルであり；かつ

表１〜４に提示した式Ｉの各単化合物がこの発明の範囲内に包含される。
（ポリメラーゼ活性）
式(Ｉ)の化合物の、HCVのRNA依存性RNAポリメラーゼによるRNA合成を阻害する能力は、HCV RNA依存性RNAポリメラーゼ活性を測定できるいずれのアッセイによっても実証することができる。好適なアッセイについては実施例で述べる。
（RNA依存性RNAポリメラーゼ活性の特異性）
本発明の化合物がHCVポリメラーゼの特異的阻害によって作用することを実証するため、HCVポリメラーゼ以外のRNA依存性RNAポリメラーゼの活性を測定するアッセイ又はDNA依存性RNAポリメラーゼアッセイで、本化合物の阻害活性について試験することができる。
（細胞ベースHCV RNA複製活性）
細胞内でのHCV RNAの複製を阻害する本発明の化合物の能力は、細胞ベースHCV RNA複製アッセイで阻害活性について本化合物を試験することによって実証することができる。好適なアッセイについては実施例で述べる。

式(Ｉ)の化合物、又はその治療的に許容しる塩の１種を抗ウイルス薬として利用する場合、哺乳類、限定するものではないが、ヒト、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ウサギ又はマウスに、該化合物の溶解性と化学的性質、選択した投与経路及び標準的生物学的プラクティスによって決まる割合の１種以上の薬学的に許容しうる担体を含む媒体中で、式(Ｉ)の化合物、又はその治療的に許容しる塩を経口、局所又は全身投与することができる。
経口投与では、本化合物又はその治療的に許容しうる塩を、それぞれ薬学的に許容しうる担体中、約1〜約500mgの範囲の所定量の活性成分を含有するカプセル剤又は錠剤のような単位剤形で配合することができる。
局所投与では、本化合物を、約0.1〜約5％、好ましくは約0.5〜約5％の該活性薬を含有する薬学的に許容しうる媒体中で配合することができる。該製剤は、溶液、クリーム又はローションの形態でよい。
全身投与では、薬学的に許容しうる媒体又は担体との組成物で、静脈内、皮下又は筋肉内注射のいずれかによって式(Ｉ)の化合物を投与することができる。注射による投与では、無菌水性媒体中溶液内で本化合物を使用することが好ましく、緩衝剤又は保存剤及び溶液を等張にするために十分な量の薬学的に許容しうる塩又はグルコースのような他の溶質をも含みうる。

上記製剤に使用しうる好適な媒体又は担体は、薬学テキスト、例えば、"Remington's The Science and Practice of Pharmacy", 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, Penn., 1995、又は"Pharmaceutical Dosage Forms And Drugs Delivery Systems", 6th ed., H.C. Anselら, Eds., Williams & Wilkins, Baltimore, Maryland, 1995に記載されている。
本化合物の用量は、選択した投与形態と個々の活性薬によって変わる。さらに、治療を受ける個々の宿主によって変わる。一般的に、治療はその状況下で最適な効果に達するまで小増分で開始する。一般に、最も望ましくは、いかなる有害又は有毒な副作用も生じさせることなく、一般的に抗ウイルス的に有効な結果を与える濃度レベルで式Ｉの化合物を投与する。
経口投与では、１日につき体重1kg当たり約0.01〜約200mgの範囲、好ましくは約0.05〜約100mg/kgの範囲で本化合物又はその治療的に許容しうる塩を投与する。
全身投与では、１日につき体重1kg当たり約0.01〜約100mgの用量で式(Ｉ)の化合物を投与しうるが、上述した変化が生じる。有効な結果を果たすために、最も望ましくは１日につき体重1kg当たり約0.05mg〜約50mgの範囲の用量レベルを使用する。

この発明の組成物が式Ｉの化合物と１種以上の追加の治療薬又は予防薬の組合せを含む場合、化合物と追加薬の両者は、単療法レジメで普通に投与される用量の約10〜100％、さらに好ましくは約10〜80％の用量レベルで存在すべきである。
これら化合物又はその薬学的に許容しうる塩を薬学的に許容しうる担体と一緒に配合すると、結果の組成物をヒトのような哺乳類にインビボ投与してHCVポリメラーゼを阻害し、或いはHCVウイルス感染症を治療又は予防することができる。このような治療は、限定するものではないが、以下の薬剤：限定するものではないが、α-、β-、δ-、γ-、τ-及びω-インターフェロン又はこれらのペグ化型を含む免疫調節薬；リバビリン、アマンタジンのような他の抗ウイルス薬；HCV NS5Bポリメラーゼの他のインヒビター；限定するものではないが、HCVヘリカーゼ、HCV NS2/3プロテアーゼ、HCV NS3プロテアーゼ及びHCV IRESを含む標的を阻害する薬剤並びに他のウイルス標的、例えばNS5Aタンパク質の機能を妨げる薬剤；又はその組合せとこの発明の化合物を併用して達成することもできる。追加薬をこの発明の化合物と組み合わせて単剤形をつくることができる。或いは、これら追加薬を多剤形の一部として別個に哺乳類に投与することができる。
（方法論及び合成）
この発明の化合物の合成は、好ましくは下記スキーム１で概要を示す一般手順に従って達成される。
スキーム１

式Ｉの化合物（式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹及びR¹⁰は前記定義どおり）は、上記スキーム１に示されるように、好ましくは当業者に周知のカルボキシル活性化試薬を用いて一般式IIのカルボン酸を一般式IIIの化合物とカップリングさせることによって調製される。このような試薬として、限定するものではないが、TBTU、HATU、BOP、BrOP、EDAC、DCC、イソブチルクロロホルメート等が挙げられる。或いは、一般式IIのカルボン酸を標準的な試薬を用いて対応する酸塩化物に変換してから一般式IIIのアミン誘導体とカップリングさせてもよい。R⁵又はR⁶のどちらかがエステル保護されたカルボン酸成分を含む場合、鹸化反応を行って（当業者に周知のプロトコルを用いて）、遊離カルボン酸として最終インヒビター生成物を得る。
式IIの中間体カルボン酸は、WO 03/010141に記載されている手順、又は以下の実施例で述べる手順で調製される。式IIIの中間体アミンは、下記スキーム２及び３で概要を示す一般手順に従って調製される。
スキーム２

スキーム１の一般式IIIのアミン中間体は、対応する一般式IVのジアミン前駆体から、適切なα,α-二置換アミノ酸クロライド塩酸塩とカップリングさせることによって調製される。対応するα,α-二置換アミノ酸からの適切なα,α-二置換アミノ酸クロライド塩酸塩の調製は、WO 03/007945又はWO 03/010141で記載されているとおりに、或いはE. S. Uffelmanらによって記載されている手順(Org. Lett. 1999, 1, 1157)又はその適応手順を用いて行われる。カップリング反応で形成されたアミド中間体を酢酸と共に加熱することによって環化して一般式IIIのアミン中間体を得る。
スキーム３

或いは、スキーム１の一般式IIIのアミン中間体は、スキーム３に示されるように、対応する一般式IVのジアミン前駆体から、TBTU、HATU、BOP、BrOP、EDAC、DCC、イソブチルクロロホルメート等のような当業者に周知のカップリング試薬を用いて、適切なBoc-保護されたα,α-二置換アミノ酸とカップリングさせることによって調製される。適切なBoc-保護されたα,α-二置換アミノ酸は、遊離α,α-二置換アミノ酸から、三級アミン（例えば、トリエチルアミン）の存在下でのBoc₂O(ジ-tert-ブチルジカーボネート)との反応のような当業者に周知の標準的な条件を用いて調製される。カップリング反応で形成されたアミド中間体を酢酸と共に加熱して環化する。スキーム１の一般式IIIのアミン中間体を与えるためのBoc基の脱保護は、当業者に周知の標準試薬を用いて行われる。このような試薬として、限定するものではないが、トリフルオロ酢酸、ジオキサン中のHCl溶液などが挙げられる。
スキーム２及び３の一般式IVのジアミン前駆体の調製は、好ましくは実施例で概要を示すような手順（これら手順のいずれの適応手順をも含む）を適用して、及び／又は当業者に知られる追加の合成工程を適用して行われる。

スキーム１の一般式IIIのアミン中間体（式中、R⁵及びR⁶の一方が-CH=C(R^50a)-COORであり、R^50aはH、(C_1-6)アルキル及びハロゲンから選択され、かつRは、例えばメチル又はエチルである）は、対応する一般式IIIのアミン中間体、又はその適宜保護された誘導体（式中、R⁵及びR⁶の一方が-COORであり、Rは、例えば、メチル又はエチルである）から、下記スキーム４の手順を適用して調製される。スキーム４は、特にR⁵が-CH=C(R^50a)-COORである一般式IIIのアミン中間体の調製を示しているが、当業者には、R⁶が-COORの場合、示される手順、又はその適応手順によって、R⁶が-CH=C(R^50a)-COORである生成物が得られることが分かる。また、当業者には、R⁵及びR⁶の一方が-COORである上記スキーム２及び３の一般式IVのジアミン前駆体、又はその適宜保護された誘導体、又はその調製における適切な中間体を、R⁵及びR⁶の一方が-CH=C(R^50a)-COOR（R^50a及びRは前記定義どおり）である一般式IVのジアミン前駆体、又はその適宜保護された誘導体、又はその調製における適切な中間体に変換するときにもスキーム４の手順、又はその適応手順を使用しうることが分かる。
スキーム４

上記スキーム４の一般式IIIaの適宜保護されたアミン中間体は、DIBAL-Hなどのような適切な還元剤との処理によって一般式IIIbのアルコール中間体に変換される。適切な保護基(PG)として、限定するものではないが、Boc(tert-ブチルオキシカルボニル)等のようなカルバメート保護基が挙げられる。上記スキーム１の一般式IIIのアミン中間体から一般式IIIaの保護されたアミン中間体の調製は、当業者に周知の標準手順で行われる。アルコール中間体IIIbは、1,1,1-トリス(アセチルオキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-3-(1H)-オン(Dess-Martinペルヨージナンとしても知られる)等のような当業者に周知の標準的な酸化剤を用いてアルデヒド中間体IIIcに変換される。アルデヒド中間体IIIcは、当業者に周知の標準的なHorner-Emmons手順、又はWittig手順などのような関連手順後、周知の標準手順を用いるPG基の脱保護によって一般式IIIdのアミン中間体に変換される。PG基がBocの場合、このような手順として、限定するものではないが、トリフルオロ酢酸、ジオキサンに溶かしたHClなどのような酸性条件による処理が挙げられる。

R⁵及びR⁶の一方が-C(R⁵⁰)=CH-COOR（R⁵⁰は(C_1-6)アルキルであり、かつRは、例えば、メチル又はエチルである）であるスキーム１の一般式IIIのアミン中間体は、上記スキーム４の中間体IIIcから、下記スキーム５を適用して調製される。スキーム５は、特にR⁵が-C(R⁵⁰)=CH-COORである一般式IIIのアミン中間体の調製を示しているが、当業者には、R⁶
が-CHOの場合、示される手順、又はその適応手順により、R⁶が-C(R⁵⁰)=CH-COORである生成物が得られることが分かる。また、当業者には、R⁵及びR⁶の一方が-CHOである上記スキーム２及び３の一般式IVのジアミン前駆体、又はその適宜保護された誘導体、又はその調製における適切な中間体を、R⁵及びR⁶の一方が-C(R⁵⁰)=CH-COOR（R⁵⁰及びRは前記定義どおり）である一般式IVのジアミン前駆体、又はその適宜保護された誘導体、又はその調製における適切な中間体に変換するときにもスキーム５の手順、又はその適応手順を使用しうることが分かる。
スキーム５

アルデヒド中間体IIIc(スキーム４から)は、アルキルリチウム等のような当業者に周知の適切な求核性アルキル化剤によるアルキル化後、該中間体の二級アルコールを1,1,1-トリス(アセチルオキシ)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-3-(1H)-オン(Dess-Martinペルヨージナンとしても知られる)等のような当業者に周知の酸化剤によるケトンへの酸化によって、一般式IIIfのケトンに変換される。このケトンIIIfは、当業者に周知の標準的なHorner-Emmons手順、又はWittig手順などのような関連手順後、周知の標準手順を用いるPG基の脱保護によって一般式IIIdのアミン中間体に変換される。PG基がBocの場合、このような手順として、限定するものではないが、トリフルオロ酢酸、ジオキサンに溶かしたHClなどのような酸性条件による処理が挙げられる。
或いは、R⁵及びR⁶の一方が-CH=C(R^50a)-COOR（R^50aはH、(C_1-6)アルキル及びハロゲンから選択され、かつRは(C_1-6)アルキルである）であるスキーム１の一般式IIIのアミン中間体は、R⁵及びR⁶の一方がX（Xはハロゲン原子、スルホネートエステル等のような脱離基）である対応する一般式IIIのアミン中間体、又はその適宜保護された誘導体から、スキーム６に示され、かつ実施例でさらに後述するように、Heck反応の典型的な条件を適用することによって調製される。スキーム６は、特にR⁵が-CH=C(R^50a)-COORである一般式IIIのアミン中間体の調製を示しているが、当業者には、R⁶がXの場合、示される手順、又はその適応手順によりR⁶が-CH=C(R^50a)-COORである生成物が得られることが分かる。また、当業者には、R⁵及びR⁶の一方がXである上記スキーム２及び３の一般式IVのジアミン前駆体、又はその適宜保護された誘導体、又はその調製における適切な中間体を、R⁵及びR⁶の一方が-CH=C(R^50a)-COOR（R^50a及びRは前記定義どおり）である一般式IVのジアミン前駆体、又はその適宜保護された誘導体、又はその調製における適切な中間体に変換するときにもスキーム６の手順、又はその適応手順を使用しうることが分かる。
スキーム６

以下の非限定例によって本発明をさらに詳述する。当業者には周知なように、反応を空気又は湿気から保護する必要がある場合、窒素又はアルゴン雰囲気内で反応を行う。温度は摂氏度で与える。フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル上で行う。溶液のパーセンテージ又は比率は、別に言及しない限り体積-対-体積の関係で表す。質量スペクトル分析はエレクトロスプレー質量分析法で記録する。分析用HPLCは、標準的な条件下、Combiscreen ODS-AQ C18逆相カラム、YMC、50×4.6mm内径、5μM、220nMで120Åを用いて、下表に示されるような線形勾配による溶出(溶媒Aは水中0.1% TFA；溶媒BはCH₃CN中0.1% TFA)による。

前記及び以後、以下の略語又は記号を使用する。
AcOH：酢酸；
Ac₂O：無水酢酸；
BOC又はBoc：tert-ブチルオキシカルボニル；
BOP：ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；
BroP：ブロモトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；
Bu：ブチル；
CPS：カウント/秒；
DAST：(ジエチルアミノ)イオウトリフルオライド；
dba：ジベンジリデンアセトン；
DCC：1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド；
DCM：ジクロロメタン；
DCMA：ジシクロヘキシルメチルアミン；
DIBAL-H：ジ-イソ-ブチルアルミニウムヒドリド
DMEM：ダルベッコ変性イーグル培地；
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド；
DMSO：ジメチルスルホキシド；
EC₅₀：50%有効濃度；
EDAC：EDC参照；

EDC：1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドハイドロクロライド；
ES^-：エレクトロスプレー(負イオン化)；
ES⁺：エレクトロスプレー(正イオン化)；
Et：エチル；
Et₂O：ジエチルエーテル；
EtOAc：酢酸エチル；
EtOH：エタノール；
FBS：ウシ胎児血清；
Fmoc：9-フルオレニルメチルオキシカルボニル；
HATU：O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
HBTU：O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
HOAT：1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール；
HOBt：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール；
HPLC：高速液体クロマトグラフィー；
ⁱPr又はi-Pr：イソ-プロピル；
Me：メチル；
MeCN：アセトニトリル；
MeOH：メタノール；
MS(ES)：エレクトロスプレー質量分析法；
NMR：核磁気共鳴分光法；
PBS：リン酸緩衝食塩水；
Ph：フェニル;

PG：保護基；
PVDF：ポリフッ化ビニリデン
RT：室温(約25℃)
TBME：tert-ブチルメチルエーテル
TBTU：2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート；
tBu：tert.-ブチル;
Tf：トリフルオロメチルスルホニル；
TfO：トリフルオロメチルスルホネート；
TFA：トリフルオロ酢酸；
THF：テトラヒドロフラン;
TLC：薄層クロマトグラフィー；
TMS：トリメチルシリル；
Troc：トリクロロエトキシカルボニル。

実施例1
3-(3,3-ジフルオロシクロペンチル)-1-メチル-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル

工程1：
インドール-6-カルボン酸1-1(5.0g,31.0mmol)をMeOH(100mL)に溶かし、触媒量のH₂SO₄(1.0mL)を加えて反応混合物を16時間還流させながら撹拌した。小量の固体K₂CO₃を加え、過剰のH₂SO₄を中和して、RTで1時間撹拌を続けた。真空下で反応混合物を濃縮してMeOHを除去し、NaHCO₃飽和水溶液(約50mL)で希釈してEtOAc(約200mL)で抽出した。有機層を食塩水(100mL)で洗浄し、無水MgSO₄上で乾燥させ、濃縮乾固させた。溶出液としてヘキサン中の30% EtOAcを用いて、結果の残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して純粋なメチルエステル1-2(4.78g,収率88%)を得た。
工程2：
工程1のメチルエステル1-2(3.31g,18.9mmol)をMeCN(50mL)に溶かし、触媒量のYb(OTf)₃(586mg,0.95mmol)を加えた。2-シクロペンテン-1-オン(7.76mL,94.5mmol)を加え、反応混合物を16時間還流させながら撹拌した。真空下MeCN溶媒を除去し、残留物をEtOAc(約200mL)に再び溶かし、NaHCO₃飽和水溶液(約100mL)、H₂O(50mL)及び食塩水(50mL)で抽出した。
有機層を無水MgSO₄上で乾燥させ、真空下で濃縮乾固させた。溶媒勾配としてヘキサン中の40% EtOAcを用いて残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製後、所望のシクロペンタノン付加物1-3がベージュ色粉末として単離された(3.4g,収率70%)。

工程3：
0℃における無水DMF(150mL)中の工程2のシクロペンタノン付加物中間体1-3(3.81g,14.8mmol)の溶液に、NaH(油中60%分散系,770mg,19.2mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を0℃で5分撹拌してからMeI(1.2mL,19.2mmol)を一滴ずつ加え、0℃で3時間撹拌を続けた。
混合物をRTに戻し、NH₄Cl飽和水溶液(200mL)を加えてクエンチした。混合物をEtOAc(2×500mL)で抽出して有機層を NH₄Cl飽和水溶液(2×200mL)、H₂O(200mL)及び食塩水(200mL)で洗浄した。混ぜ合わせた有機層を無水MgSO₄上で乾燥させ、蒸発乾固させて残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液としてヘキサン中の30% EtOAcを用いて)で精製してN-メチルインドール中間体1-4をベージュ色固体として単離した(3.1g,収率77%)。
工程4：
封管中、工程3のN-メチルインドール中間体1-4(1.4g,5.16mmol)とDAST(2.7mL,20.6mmol)をCH₂Cl₂(50mL)に溶かし、3日間還流させながら撹拌した。混合物をゆっくりNaHCO₃飽和水溶液(約50mL)に注ぎ、CO₂の排出が停止したら、混合物をCH₂Cl₂(2×100mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を食塩水(50mL)で洗浄し、無水MgSO₄上で乾燥させ、濃縮乾固させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配、ヘキサン中10%〜20%のEtOAcを用いて)で精製して3-(3,3-ジフルオロシクロペンチル)-1-メチル-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル1-5を単離した(750mg,収率50%)。
WO 03/010141で開示されている手順を用いて3-(3,3-ジフルオロシクロペンチル)-1-メチル-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル1-5を式IIa（R²は前記定義どおり）のカルボン酸中間体に変換する。これら中間体は、スキーム１に示され、かつWO 03/010141で開示されている手順を用いて一般式Ｉの化合物に変換される。
実施例2
(E)-3-(3-アミノ-4-メチルアミノフェニル)アクリル酸メチルエステル

工程1：
4-クロロ-3-ニトロケイ皮酸2-1(500mg,2.2mmol)とメチルアミンのTHF溶液(2M,8mL,16mmol)の混合物を封管中、80℃で20時間加熱した。混合物を室温に冷まし、橙色固体2-2に濃縮し、さらに精製せずに次工程で使用した。
当業者には、上記工程1でメチルアミン(CH₃NH₂)を適切なR⁸-NH₂と取り替えることによって、スキーム２及び３においてR⁸がメチル以外の一般式IVの他のジアミン中間体を調製できることが明白だろう。
工程2：
工程1の粗製4-メチルアミノ-3-ニトロケイ皮酸中間体2-2(488mg,2.2mmol)をメタノール(20mL)に溶かし、HPLC分析が前記ケイ皮酸のメチルエステルへの完全変換を示すまで、ジアゾメタンのエーテル溶液を加えた。溶液を濃縮乾固させて540mgのメチルエステル2-3を橙色固体として得、さらに精製せずに工程3で使用した。
工程3：
工程2の粗製メチルエステル2-3(540mg,約2.2mmol)とSnCl₂二水和物(2.25g,10mmol)をエタノール(20mL)に溶かし、混合物を80℃で4時間撹拌した。該時間後、混合物を室温に冷まし、NaHCO₃飽和水溶液にゆっくり加えた。反応混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出し、有機層を無水MgSO₄上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。酢酸エチル中のヘキサンの勾配(50%から30%)を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーで残留物を精製して(E)-3-(3-アミノ-4-メチルアミノフェニル)アクリル酸メチルエステル2-4を黄色固体として得た(245mg)。
実施例3
(E)-3-[2-(1-アミノシクロブチル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アクリル酸メチルエステル

実施例2で得た(E)-3-(3-アミノ-4-メチルアミノフェニル)アクリル酸メチルエステル2-4(40mg,0.194mmol)をCH₂Cl₂(3mL)に懸濁させ、E. S. Uffelmanらによって記載された手順(Org. Lett. 1999, 1, 1157)の適応手順に従って1-アミノシクロブタンカルボンから調製した1-アミノシクロブタンカルボン酸クロライド塩酸塩(31mg,0.18mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌してから濃縮して白色固体を得た。この固体を酢酸(5mL)に溶かし、60℃に20時間加熱した。反応粗生物をNaHCO₃飽和水溶液で希釈し、CH₂Cl₂(2×50mL)と食塩水で抽出し、有機層を無水MgSO₄上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して(E)-3-[2-(1-アミノシクロブチル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アクリル酸メチルエステル3-1を明褐色泡として得た(53mg)。
実施例4
(E)-3-(2-{1-[(3-シクロペンチル-1-メチル-2-ピリジン-2-イル-1H-インドール-6-カルボニル)アミノ]シクロブチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)アクリル酸

WO 03/010141に記載された手順を用いて調製した3-シクロペンチル-1-メチル-2-ピリジン-2-イル-1H-インドール-6-カルボン酸4-1(31.1mg,0.97mmol)、実施例3で述べた手順と類似の手順を用いて化合物2-4のエチルエステル類似体から調製した(E)-3-[2-(1-アミノシクロブチル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アクリル酸メチルエステル4-2(27.7mg,0.97mmol)、HATU(47.9mg,0.126mmol)及びEt₃N(58μL,0.42mmol)のDMSO(2mL)中の溶液をRTで3時間撹拌した。該時間後、NaOH(280μL,2.5N)を添加し、反応混合物をRTで16時間撹拌した。数滴の酢酸を添加して反応混合物を中和し、逆相C₁₈、半-分取用HPLCカラム(H₂O中5%から100%のMeCNの溶媒勾配を用いて(すべての溶媒が0.1%のトリフルオロ酢酸を含有))で精製して最終インヒビター(E)-3-(2-{1-[(3-シクロペンチル-1-メチル-2-ピリジン-2-イル-1H-インドール-6-カルボニル)アミノ]シクロブチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)アクリル酸4-3(化合物4001,表4)を白色の非晶質固体として95%を超える均質性で得た(45mg,収率78%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 1.48-1.58 (m, 2H), 1.75-1.85 (m, 6H), 1.85-1.95 (m, 1H), 2.05-2.15 (m, 1H), 2.69-2.76 (m, 2H), 2.98-3.10 (m, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.59 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 0.8 & 5.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (ddd, J = 1.6 & 7.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.73 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 9.45 (s, 1H)。
実施例5
3-シクロペンチル-1-メチル-2-ピラジン-2-イル-1H-インドール-6-カルボン酸{1-[5-((E)-2-カルバモイルエテニル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]シクロブチル}アミ
ド

工程1：
3-シクロペンチル-1-メチル-2-ピラジン-2-イル-1H-インドール-6-カルボン酸5-1(WO 03/010141に記載の手順で調製)と(E)-3-[2-(1-アミノシクロブチル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アクリル酸エチルエステル4-2カップリング後、実施例4に記載の手順に類似の手順を用いて該エチルエステルを鹸化して(E)-3-(2-{1-[(3-シクロペンチル-1-メチル-2-ピラジン-2-イル-1H-インドール-6-カルボニル)アミノ]シクロブチル}-1-メチ
ル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)アクリル酸5-2(化合物4003,表4)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1.50-1.58 (m, 2H), 1.78-1.20 (m, 7H), 2.05-2.15 (m, 1H), 2.65-2.75 (m, 2H), 2.97-3.10 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.57 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 1.0 & 8.4 Hz, 1H), 7.68 (2d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.82 (dd, J = 0.8 & 2.2, 1H), 9.44 (brs, 1H)。
工程2：
(E)-3-(2-{1-[(3-シクロペンチル-1-メチル-2-ピラジン-2-イル-1H-インドール-6-カルボニル)アミノ]シクロブチル}-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)アクリル酸5-2(化合物4003,表4；60mg,0.087mmol)、TBTU(68mg,0.18mmol)、炭酸水素アンモニウム(20mg,0.26mmol)及びEt₃N(36μL,0.26mmol)のDMSO(3mL)中の溶液をRTで3時間撹拌した。数滴の酢酸を添加して反応混合物を中和し、逆相C₁₈、半-分取用HPLCカラムで精製して(H₂O中5%から100%のMeCNの溶媒勾配を用いて(すべての溶媒は0.1%のトリフルオロ酢酸を含有))インヒビター3-シクロペンチル-1-メチル-2-ピラジン-2-イル-1H-インドール-6-カルボン酸{1-[5-((E)-2-カルバモイルエテニル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]シクロブチル}アミド5-3(化合物1005,表1)を淡黄色の非晶質固体として95%を超える均質性で単離した(17mg,収率34%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1.65-1.75 (m, 2H), 1.92-2.15 (m, 8H), 2.73-2.82 (m, 2H), 3.04-3.10 (m, 2H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.65 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.06 (brs, 1H), 7.53 (brs, 3H), 7.61 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 1.0 & 8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.95 (dd, J = 2.1 & 3.7, 1H), 9.23 (s, 1H)。
実施例6
4-アミノ-2-メチル-5-(メチルアミノ)安息香酸メチルエステル

工程1：
MeOH(200mL)とH₂SO₄(1.0mL)中の2-メチル-5-ニトロ安息香酸6-1(10.0g,55.2mmol)の溶液を約3日間撹拌しながら加熱還流させた。減圧下で溶媒を除去し、残留物を再びEtOAc(約200mL)に溶かし、冷H₂O(約50mL)、冷NaHCO₃飽和水溶液(約50mL)及び冷食塩水(約50mL)で洗浄した。有機層を無水MgSO₄上で乾燥させ、濃縮乾固させてメチルエステル6-2を白色固体として得、精製せずに工程2で使用した。
工程2：
工程1で得た粗製メチルエステル6-2(約55.2mmol)のMeOH(200mL)中の溶液にPearlmanの触媒(炭素上20%水酸化パラジウム,1.0g)を加え、混合物をH₂の雰囲気下で20時間RTにて撹拌した。混合物をCeliteでろ過し、濃縮乾固させた。残留物を再びTHF(200mL)に溶かし、Ac₂O(6.2mL,66mmol)を加えて溶液をRTで3時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固させ、残留物を再び最少量のt-ブチルメチルエーテル(約150mL)に溶かした。エーテル懸濁液をRTで1時間撹拌後、ヘキサン(約100mL)を加えて所望のアセチル化中間体を白色固体として沈殿させた。この固体をヘキサンで洗浄し、乾燥させてアセチル化化合物6-3を高純度で得た(10.1g,収率88%)。
工程3：
工程2で得たアセチル化エステル6-3(8.42g,40.6mmol)及び硝酸カリウム(5.0g,50mmol)のAcOH:H₂SO₄(1:比,200mL)中の溶液をRTで2時間撹拌し、40℃でさらに2時間撹拌した。粗製反応混合物をゆっくり氷上(約1L)に注ぎ、20分間混合した。生じた沈殿をろ過し、数回H₂Oで洗浄し、主に所望の4-ニトロ異性体6-4と望ましくない6-ニトロ異性体6-5の二生成物の混合物(1:2比)を得、溶出液としてヘキサン中の30% EtOAcを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーでこれら二生成物を分離した。純粋な4-ニトロ異性体6-4は黄色固体として単離された(2.05g,収率20%)。

工程4：
工程3で得た4-ニトロ中間体6-4(2.05g,8.13mmol)をTHF(50mL)に溶かし、この溶液を0℃に冷却後、MeI(2.51mL,40.6mmol)とt-BuONa(4.46g,46.4mmol)をゆっくり加えた。反応混合物をRTで15時間撹拌し、H₂O(約50mL)を加え、この水性混合物をt-ブチルメチルエーテル(約20mL)で洗浄した。1NのHClで水層をpH 3に酸性にしてからEtOAc(約100mL)で抽出した。有機層を食塩水(約50mL)で洗浄し、無水MgSO₄上で乾燥させ、濃縮乾固させてN-メチル化化合物6-6をゴム性泡として得、精製せずに直接工程5で使用した。
当業者には、上記工程4でヨウ化メチル(CH₃I)を適切なR⁸-X（Xは、Cl、Br、I、メタンスルホネート(メシラート)、p-トルエンスルホネート(トシラート)、トリフルオロメタンスルホネート(トリフラート)等のような脱離基である）と取り替えることによって、スキーム２及び３においてR⁸がメチル以外の一般式IVの他のジアミン中間体を調製できることが明白だろう。
工程5：
工程4で得たメチル化誘導体6-6(約8mmol)のMeOH(10mL)とHCl(8N,15mL)中の溶液を70℃で20時間撹拌した。真空下で溶媒を除去し、残留物をNaHCO₃飽和水溶液(20mL)とEtOAc(50mL)に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、無水MgSO₄上で乾燥させ、濃縮してメチルエステル6-7を橙色固体として得(1.54g)、精製せずに工程6で使用した。
工程6：
工程5で得た粗製メチルエステル6-7(1.54g, 6.7mmol)のMeOH(30mL)中の溶液を接触水素化条件下、H₂の雰囲気下でPd/C(10%,150mg)を用いてRTで2時間処理した。反応混合物をCeliteでろ過し、濃縮して4-アミノ-2-メチル-5-(メチルアミノ)安息香酸メチルエステル6-8を紫色固体として得た(1.33g)。この生成物は、さらに精製せずに使用するのに十分純粋だった(NMRで確認した)。
実施例7
2-(1-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロブチル)-3,6-ジメチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチルエステル

1-((1,1-ジメチルエトキシカルボニル)アミノ)シクロブタンカルボン酸(1.40g,6.5mmol)をCH₂Cl₂(45mL)に溶かし、Et₃Nの存在下、30分間TBTUと反応させて酸を前-活性化した。
実施例6で得た4-アミノ-2-メチル-5-(メチルアミノ)安息香酸メチルエステル6-8のCH₂Cl₂(10mL)中の溶液をゆっくり30分間にわたって加え、反応混合物の撹拌を20時間続けた。反応混合物を濃縮乾固させ、残留物をAcOH(10.0mL)に再び溶かし、70℃で2時間撹拌してベンゾイミダゾール環の環化を達成した。反応混合物を濃縮乾固させて残留物をEtOAc(約250mL)に溶かし、NaHCO₃飽和水溶液(2×100mL)と食塩水(100mL)で抽出した。有機層を無水MgSO₄上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して(ヘキサン中40%から50%のEtOAcの溶媒勾配を用いて)純粋な2-(1-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロブチル)-3,6-ジメチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチルエステル7-1をベージュ色固体として得(1.41g,収率55%)、未反応のジアミノ出発原料をいくらか回収した。
2-(1-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロブチル)-3,6-ジメチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチルエステル7-1は、当業者に周知の標準試薬を用いてスキーム１における一般式IIIのアミン中間体に変換されうる。このような試薬として、限定するものではないが、トリフルオロ酢酸、ジオキサン中のHCl溶液などが挙げられる。実施例4の手順を用いて、スキーム１の一般式IIIの対応アミン中間体をさらにスキーム１の一般式Ｉのインヒビターに仕上げることができる。
実施例8
(E)-3-[2-(1-アミノ-シクロブチル)-3,6-ジメチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-2-メチル-アクリル酸エチルエステル

工程1：
実施例7で得た2-(1-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロブチル)-3,6-ジメチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチルエステル7-1(1.41g,3.8mmol)をTHF(40mL)に溶かし、この溶液を0℃に冷却した。DIBAL-Hの溶液(18mL,THF中1M,18mmol)をゆっくり加え、反応混合物を0℃で1時間撹拌してから50℃で4時間撹拌した。反応混合物をRTに冷まし、酒石酸カリウムナトリウムの溶液(1M,50mL)を非常にゆっくり加え、撹拌をRTで1時間続けた。溶液を真空下で濃縮して大部分のTHFを除去し、EtOAc(約200mL)で抽出した。有機層をNaHCO₃飽和水溶液(50mL)と食塩水(50mL)で洗浄し、無水MgSO₄上で乾燥させ、濃縮乾固させた。ヘキサン中の50% EtOAcから純粋なEtOAc、次いでEtOAc中の3% MeOHという溶媒勾配を用いて、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して純粋なアルコール8-1を黄色固体として得た(1.09g,収率84%)。
工程2：
工程1で得たアルコール8-1(1.09g,3.16mmol)とDess-Martinペルヨージナン(1.70g,4.0mmol)のCH₂Cl₂(40mL)中の溶液をRTで2時間撹拌した。真空下で溶媒を蒸発させ、EtOAc:ヘキサン(1:1比)を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーで残留物を精製して純粋なアルデヒド8-2を得た(605mg,収率56%)。

工程3：
トリエチル-2-ホスホノプロピオネート(0.228mL,1.06mmol)のTHF(5.4mL)中の溶液を0℃に冷却し、NaH(42.5mg,油中60%,1.06mmol)を加えた。混合物を0℃で30分間撹拌後、工程2で得たアルデヒド8-2の溶液(3mLのTHF中300mg,0.874mmol)をゆっくり加え、RTで20時間撹拌を続けた。混合物をEtOAc(約100mL)で希釈し、NaHCO₃飽和水溶液(2×30mL)と食塩水(30mL)で洗浄した。有機層を無水MgSO₄上で乾燥させ、濃縮して褐色残留物を得、引き続きフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して（ヘキサン中40%から60%のEtOAcの溶媒勾配を用いて）N-Boc-保護されたエステル8-3を黄色泡として得た(85mg,収率23%)。
工程4:
ジオキサン中の4N HCl(2mL)を添加して該溶液をRTで1時間撹拌することによって、Boc保護基の加水分解を定量的に行った。真空下での溶媒のエバポレーション後、(E)-3-[2-(1-アミノシクロブチル)-3,6-ジメチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-2-メチルアクリル酸エチルエステル8-4が黄色固体固体として純粋に単離された(79mg)。
当業者には、この手順の工程3で用いたトリエチル-2-ホスホノプロピオネートを適宜置換された誘導体と取り替えることによって、上記スキームの一般式IIIeの類似体（式中、R⁵⁰は前記定義どおり）を調製できることが明白だろう。さらに、適切な試薬を用いて同様にメチルエステルも調製することができる。上記一般式IIIeの化合物8-4とその類似体を、さらに実施例4の手順を用いてスキーム１の一般式Ｉのインヒビターに仕上げることができる。
実施例9
3-フルオロ-4-ニトロベンズアルデヒド

工程1：
二つ口フラスコ(内部温度計を備える)を-10℃にて氷AcOH(252mL)、無水酢酸(252.0mL)及び2-フルオロ-4-メチル-1-ニトロベンゼン9-1(25.0g,161mmol)で充填した。この冷却溶液に、濃硫酸(40mL)を5分かけて一滴ずつ添加後、酸化クロム(VI)(45g, 450mmol)を非常にゆっくり添加した；添加速度は、温度を10℃未満に維持するため非常に遅くなければならない(約1.5時間)。
CrO₃を添加すると、清澄な無色溶液が琥珀色になり、最終的に添加の最後には暗褐色になる。添加完了後、反応をさらに45分間撹拌した(HPLC分析は反応の約70%の完了を示した)。タール様の部分的懸濁液を氷上に注ぎ(1.6L)、生じたスラッシュをH₂Oで総量3Lまで希釈すると、この時点で生成物が沈殿し始めた。ろ過後、ベージュ色の固体を冷却H₂Oで洗浄して白色固体を得た。この固体を冷却2% NaHCO₃(250mL)に懸濁させ、ろ過し、再び冷却H₂Oで洗浄してジアセテート9-2を白色固体として得(22g,いくらかの未反応出発原料を含有)、そのまま工程2で使用した。

工程2：
ネジ蓋バイアル中、工程1で得たジアセテート9-2(1.0g,3.7mmol)を氷酢酸(10.0mL)に溶かした後、H₂O(1.0mL)と濃HCl(1.0mL)を加えた。その結果の一部可溶性の混合物を115℃で45分間加熱した。真空下で溶媒の大部分を除去してゴム性の残留物を得、残存する酸とH₂Oを２回CH₂Cl₂-ヘキサンで共沸させて所望の半-純粋3-フルオロ-4-ニトロベンズアルデヒド9-3を黄色固体として得た(600mg)。この化合物をさらにフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液としてヘキサン中の20% EtOAcを用いて)で精製して小量の未反応2-フルオロ-4-メチル-1-ニトロベンゼン9-1を除去した(総収率約35%)。
実施例10
(E)-3-(4-アミノ-3-(メチルアミノ)フェニル)アクリル酸エチルエステル

工程1：
0℃のTHF(13mL)中のトリエチルホスホノアセテート(1.37mL,6.90mmol)の溶液にNaH(油中60%分散系,314mg,7.84mmol)を加え、混合物を30分間撹拌した。当該時間後、実施例9で得た3-フルオロ-4-ニトロベンズアルデヒド9-3(1.06g,6.27mmol)を加え、RTで16時間撹拌を続けた。H₂O(20mL)を添加して反応をクエンチし、生成物をEtOAc中(2×100mL)に抽出した。混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水MgSO₄上で乾燥させ、濃縮してケイ皮酸エステル10-1を明橙色固体として得、精製せずに工程2で使用した。
当業者には、この手順で用いたトリエチルホスホノアセテートを適宜置換された誘導体と取り替えるか、又はアルデヒド9-3を適切なケトンと取り替えることによって、ケイ皮酸の二重結合上に種々の置換基を有する類似体をを調製できることが明白だろう。さらに、適切な試薬を用いて、同様にケイ皮酸メチルエステルも調製することができる。
工程2：
工程1で得たケイ皮酸エステル10-1(約6.27mmol)とメチルアミン(THF中2M,6.3mL,12.5mmol)をDMSO(6mL)に溶かし、反応混合物をRTで2時間撹拌した。当該時間後、混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、有機層をH₂O(3×30mL)と食塩水(50mL)で洗浄し、無水MgSO₄上で乾燥させ、濃縮して粗製メチルアミノ中間体10-2を橙色固体として得た。この生成物を精製せずに工程3で使用した。
当業者には、上記工程2でメチルアミン(CH₃NH₂)を適切なR⁸-NH₂と取り替えることによって、上記スキーム２及び３においてR⁸がメチル以外の一般式IVの他の中間体を調製できることが明白だろう。

工程3：
工程2で得た3-メチルアミノ-4-ニトロケイ皮酸エステル10-2(2-2,約150mg)とSnCl₂二水和物(950mg,4.2mmol)をエタノール(10mL)に溶かし、混合物を80℃で20時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、濃縮乾固させた。残留物を酢酸エチル(100mL)に溶かし、NaHCO₃飽和水溶液にゆっくり加え、30分間撹拌した。有機層を氷冷食塩水で抽出し、無水MgSO₄上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル中70%から60のヘキサンの勾配を用いて)で精製して(E)-3-(4-アミノ-3-(メチルアミノ)フェニル)アクリル酸エチルエステル10-3を黄色固体として得た(100mg)。
実施例3又は7の手順に従い、(E)-3-(4-アミノ-3-(メチルアミノ)フェニル)アクリル酸エチルエステルをスキーム１の一般式IIIのアミン誘導体に変換し、さらに実施例4の手順を用いてスキーム1の一般式Ｉのインヒビターに仕上げることができる。
実施例11
5-アミノ-2-メチル-4-メチルアミノ安息香酸メチルエステル

工程1：
NaOH水溶液(10%,31.0mL)及びH₂O₂水溶液(10%,16mL)中の2-メチル-4-ニトロベンゾニトリル11-1(2.53g,15.6mmol)を2.5時間還流させながら撹拌した。冷却管内の水の循環を5〜10分停止してから(溶解アンモニアを除去するため)nia)、水流を戻してさらに1.5時間還流を続けた。反応混合物をRTに冷まし、pHが約3になるまでHCl(濃縮)を一滴ずつ加えると、この時点でカルボン酸11-2が橙色固体として沈殿した(3.60g)。このカルボン酸を精製せずに工程2で用いた。
工程2：
工程1で得た酸11-2(3.60g,15.6mmol)のMeOH(30mL)とHCl(ジオキサン中4N HCl,2.0mL)中の溶液を48時間加熱還流させた。真空下で溶媒を蒸発させ、得られた残留物を再びEtOAc(200mL)に溶かした。この溶液をNaHCO₃飽和水溶液(100mL)と食塩水(100mL)で洗浄し、無水MgSO₄ 上で乾燥させ、蒸発乾固させてエステル中間体11-3を黄色固体として得た(2.38g)。この物質を精製せずに工程3で使用した。

工程3：
工程2で得たエステル11-3(1.27g,6.5mmol)のH₂SO₄(濃縮,13.0mL)中の溶液に、0℃に予冷したKNO₃(760mg,7.5mmol)を非常にゆっくり加えた。数分撹拌後、氷浴を除去し、反応混合物をRTで20時間撹拌した。反応混合物をゆっくり氷上に注ぎ(約50mL)、氷が融けるまで撹拌して所望のジニトロ生成物11-4を沈殿させてろ過した(約1.55gの明黄色かつわずかに湿った固体)。この化合物をそのまま工程4で用いた。
工程4：
工程3で得たジニトロ中間体11-4(1.55g,6.45mmol)の0℃のTHF(15.0mL)中の溶液にメチルアミン溶液(THF中2M,15.2mL,32.3mmol)を加え、氷浴を除去し、反応混合物をRTで1.5時間撹拌した。この溶液を濃縮していくらかのTHFを除去してからEtOAc(約100mL)で希釈した。有機層をH₂O(約50mL)と食塩水(約50mL)で洗浄し、無水MgSO₄上で乾燥させ、濃縮してメチルアミノ中間体11-5を橙色固体として得た(1.26g)。この化合物さらに精製せずに工程5で使用した。
当業者には、上記工程4のメチルアミン(CH₃NH₂)を適切なR⁸-NH₂と取り替えることによって、上記スキーム２及び３においてR⁸がメチル以外の一般式IVの他のジアミン中間体を調製できることが明白だろう。
工程5：
工程4で得たメチルアミノ誘導体11-5(1.25g,5.58mmol)のEtOH-H₂O(110mL,1:1比)中の溶液に、K₂CO₃(4.62g,33.5mmol)とNa₂S₂O₄を加え、混合物をRTで3時間撹拌した。さらにH₂O(約30mL)を加え、真空下で混合物を濃縮して大部分のEtOHを除去した。反応混合物をEtOAc(約200mL)で希釈し、有機層を分け、食塩水で抽出した。有機層を無水MgSO₄上で乾燥させ、真空下で濃縮して5-アミノ-2-メチル-4-(メチルアミノ)安息香酸メチルエステル11-6(927mg,収率86%)を褐色固体として得た。
実施例3又は7の手順に従い、化合物11〜6をスキーム１の一般式IIIの対応アミン中間体（R⁶がCH₃で、R⁵が-COOCH₃である）に変換することができる。さらに実施例8の手順に従って、これらアミン中間体をスキーム1の一般式IIIのアミン中間体（R⁶がCH₃で、R⁵が-CH=C(R⁵⁰)-COORである）に変換することができる。実施例4の手順を用いて、スキーム１の一般式IIIのこれらすべてのアミン中間体をさらにスキーム１の一般式Ｉのインヒビターに仕上げることができる。
実施例12
(E)-3-(5-アミノ-2-エトキシ-4-(メチルアミノ)フェニル)アクリル酸メチルエステル

工程1：
2-エトキシ-4-ニトロ安息香酸12-1(1.56g;7.38mmol)をメタノール(15mL)に溶かし、結果溶液を0℃で撹拌した。黄色が持続するまで、エチルエーテル中のジアゾメタン溶液をゆっくり加え、さらに20分撹拌した。溶媒を蒸発させてメチルエステル12-2を淡黄色固体として得(1.66g,定量)、さらに精製せずに工程2で用いた。
工程2：
工程1で得たエステル12-2(1.60g;7.10mmol)を乾燥トルエンに溶かし、窒素雰囲気下で溶液を-78℃に冷却した。テトラヒドロフラン中のジイソブチルアルミニウムヒドリドの溶液(1M;8mL;8mmol)を加え、反応混合物を周囲温度に戻した。このやり方でさらに2回分のDIBAL-H(7及び10mL)を1時間後及びさらに1.5時間後に添加した。最後の添加の0.5時間後、反応を0℃に冷却し、1N HCl(25mL)をゆっくり加え、混合物を激しく0.5時間撹拌した。有機溶媒を蒸発させて水性残留物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、水(50mL)と食塩水(50mL)で洗浄した。混ぜ合わせた抽出液をMgSO₄上で乾燥させ、エバポレートしてアルコール12-3を淡黄色の繊維状固体を得(1.40g;定量)、そのまま工程3で用いた。

工程3：
ジクロロメタン(40mL＋5mLリンス)中の1,1,1-トリス(アセチルオキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-3-(1H)-オン(Dess-Martinペルヨージナン)(2.32g;5.47mmol)の混濁溶液を、工程2で得たアルコール12-3(0.98g;4.97mmol)のDCM(40mL)中の撹拌溶液に加え、窒素雰囲気下、周囲温度で反応を撹拌した。4時間後、飽和NaHCO₃/10% Na₂S₂O₃(1:1,160mL)を加え、相がクリアになるまで(約0.5時間)混合物を激しく撹拌した。有機相を分け、水相をジクロロメタン(50mL)で抽出し、飽和NaHCO₃(2×150mL)で洗浄した。混ぜ合わせた有機相をMgSO₄上で乾燥させ、エバポレートしてアルデヒド12-4を淡黄色固体として得(960mg;99%)、そのまま工程4で用いた。
工程4：
水素化ナトリウム(95%乾燥粉末;158mg;6.25mmol)を無水THF(10mL)に懸濁させ、窒素雰囲気下0℃でトリメチルホスホノアセテート(0.945mL;5.84mmol)を一滴ずつ加えると、固形の白色塊が生じ、撹拌できなかった。工程3で得たアルデヒド(950mg;4.87mmol)のTHF(7mL＋3mLリンス)中の溶液を一滴ずつ加えると黄色くなり、かつ白色の固形塊の溶解が遅くなった。添加後、反応を周囲温度に戻した。15時間後、濁った反応混合物をエバポレートして淡黄色固体とし、酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、飽和NaHCO₃(3×75mL)で洗浄した。
混ぜ合わせた抽出液をMgSO₄上で乾燥させ、エバポレートしてケイ皮酸エステル12-5を淡黄色固体として得(1.212g;99%)、さらに精製せずに工程5で使用した。
当業者には、この手順で用いたトリメチルホスホノアセテートを適切な誘導体と取り替えて、ケイ皮酸の二重結合上に種々の置換基を有する類似体を調製できることが分かるだろう。

工程5：
工程4で得た4-ニトロ-2-エトキシケイ皮酸エステル12-5(303mg,1.206mmol)を濃硫酸(3mL)に溶かし、この溶液を0℃に冷却した。硝酸カリウム(128mg,1.27mmol)を加え、混合物を室温で3.5時間撹拌した。完了後、反応混合物を氷上に注ぎ、沈殿した固体をろ過で収集した。粗生成物12-6を水洗し、真空下で乾燥させ、精製せずに工程6で用いた(390mg)。
工程6：
工程5で得たジニトロ誘導体12-6(390mg)をTHF(3mL)に溶かし、THF中のメチルアミン(THF中の2M溶液,3.02mL)を加えた。30分撹拌後、減圧下で揮発分を除去して橙色固体12-7をそのまま工程7で用いた。
当業者には、上記工程6のメチルアミン(CH₃NH₂)を適切なR⁸-NH₂と取り替えることによって、上記スキーム２及び３においてR⁸がメチル以外の一般式IVの他のジアミン中間体を調製できることが明白だろう。

工程7：
工程6で得たニトロアレン12-7を、EtOH(12mL)と水(12mL)の混合物に懸濁させ、K₂CO₃(1.00g,6当量)を添加後、ヒドロ亜硫酸ナトリウム(1.26g,6当量)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌し、減圧下でEtOHを除去した。残留物をEtOAcで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO₄)。溶媒を除去して残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中50から75%のEtOAc)で精製して(E)-3-(5-アミノ-2-エトキシ-4-(メチルアミノ)フェニル)アクリル酸メチルエステル12-8を得た(162mg)。
実施例3又は7に記載の手順を用いて、(E)-3-(5-アミノ-2-エトキシ-4-(メチルアミノ)フェニル)アクリル酸メチルエステル12-8を実施例1の一般式IIIのアミン中間体に変換し、さらに実施例4の手順を用いてスキーム１の一般式Ｉのインヒビターに仕上げることができる。
当業者には、実施例12の手順を用いるが、エトキシ基をメトキシ基と取り替えたこと以外、化合物12-1と同じ前駆体から出発して、R⁶が-OCH₃で、R⁵が-CH=C(R⁵⁰)-COORであるスキーム１の一般式Ｉのインヒビターを調製できることも明白だろう。
実施例13
4-アミノ-2-メトキシ-5-(メチルアミノ)安息香酸メチルエステル

工程1：
2-メトキシ-5-ニトロ安息香酸メチル13-1(6.21g,29.4mmol)をMeOH(100mL)に懸濁させ、20% Pd(OH)₂/C(500mg)を加えた。混合物を水素雰囲気下(1atm)18時間撹拌した。触媒をろ過で除去し、減圧下で溶媒を蒸発させて残留物、すなわち化合物13-2を得(5.256g)、そのまま工程2で用いた。
工程2：
工程1で得たアニリン13-2(5.23g)をTHF(50mL)に溶かし、無水酢酸(2.984g)を加えた。
混合物を室温で一晩撹拌した。この白色懸濁液を減圧下で白色ペーストに濃縮し、tert-ブチルメチルエーテル(TBME,20mL)を加え、撹拌しながらヘキサン(100mL)をゆっくり加えた。この懸濁液をさらに2時間撹拌し、ろ過で固体を収集した。この生成物13-3をヘキサンで洗浄し、空気中で乾燥させた(6.372g)。
工程3：
90%の硝酸(9mL)を水(9mL)で希釈して0℃に冷却した。工程2で得たアニリド13-3(5.905g)を一度に加え、氷水浴内で30分間混合物を撹拌した。反応混合物を一滴ずつ氷水(700mL)に加え、沈殿した黄色固体をろ過で集め、水洗し、空気中で乾燥させた。¹H NMRにより、橙色固体(5.907g)は、化合物の2:1混合物から成ることが分かった。上記水性ろ液をEtOAcで抽出してさらに1gの物質を得、最初の生成物と混ぜ合わせてシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(溶出液としてCHCl₃中の015% EtOAcを使用)で精製した。橙色固体13-4(4.11g)を得た(１つの異性体)。

工程4：
工程3で得たニトロアニリン13-4(3.580g)をTHF(50mL)に溶かし、この溶液を氷内で冷却した。ヨードメタン(4.155mL,66.7mmol,5当量)とナトリウムtert-ブトキシド(6.414g,66.7mmol,5当量)を２回に分けて3.5時間間隔で添加した。第２の添加後、室温での撹拌をさらに20時間続けた。減圧下でTHFを蒸発させて水(100mL)を加えた。この深赤色の溶液をTBME(100mL)で洗浄した。水相を濃HClで酸性にしてEtOAc(2×100mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機抽出液を乾燥させ、濃縮して化合物13-5を暗赤色粉末として得(3.78g)、直接、工程5で使用した。
当業者には、上記工程4でヨウ化メチル(CH₃I)を適切なR⁸-X（Xは、Cl、Br、I、メタンスルホネート(メシラート)、p-トルエンスルホネート(トシラート)、トリフルオロメタンスルホネート(トリフラート)などのような脱離基である）と取り替えることによって、スキーム２及び３においてR⁸がメチル以外の一般式IVの他のジアミン中間体を調製できることが明白だろう。
工程5：
工程4で得た遊離カルボン酸13-5(3.75g)を8M HCl(100mL)に懸濁させ、この混合物を100℃で8時間撹拌した。室温に冷ました後、減圧下で揮発分を蒸発させ、残留物をMeOHと共に3回エバポレートした。
工程6：
工程5で得た残留物を再びMeOH(100mL)に懸濁させ、氷水内で冷却した。塩化チオニル(5.10mL,5当量)を一滴ずつ加え、懸濁液を65℃で4時間撹拌した。減圧下で揮発分を除去し、残留物13-6をMeOH(100mL)と共に２回、次いでトルエン(2×100mL)と共にエバポレートした。

工程7：
工程6で得た残留物13-6をMeOH(200mL)に溶かし、20% Pd(OH)₂/C(500mg)を加え、1atmの水素ガス下で混合物を一晩撹拌した。ろ過で触媒を除去し、溶液を蒸発乾固させた。残留物をEtOAcに溶かし、この溶液をNaHCO₃水溶液で洗浄して乾燥させた(MgSO₄)。溶媒を除去して得た固体をTBME(50mL)に懸濁させ、60℃に30分間加熱した。この熱い溶液に等体積のヘキサンをゆっくり加え、沈殿した4-アミノ-2-メトキシ-5-(メチルアミノ)安息香酸メチルエステル13-7をろ過で集め、TBME-ヘキサンで洗浄して乾燥させた(2.00g)。
実施例3又は7の手順に従い、4-アミノ-2-メトキシ-5-(メチルアミノ)安息香酸メチルエステル13-7をスキーム１の一般式IIIの対応アミン中間体に変換することができる。実施例8の手順に従い、これらアミン中間体をさらにR⁵が-OCH₃で、R⁶が-CH=C(R⁵⁰)-COORであるスキーム１の一般式IIIのアミン中間体に変換することができる。実施例4の手順を用いて、スキーム１の一般式IIIのこれらすべてのアミン中間体をさらにスキーム１の一般式Ｉのインヒビターに仕上げることができる。
当業者には、実施例12で得た化合物12-2、又はその類似体(エトキシ基をメトキシ基と取り替えた)に実施例13の手順を適用して、スキーム２及び３においてR⁶がOCH₃又はOEtである一般式IVのジアミン前駆体を生成しうることが明白だろう。実施例3又は7の手順に従い、該ジアミン前駆体をスキーム１の一般式IIIのアミン中間体に変換し、さらに実施例4の手順を用いてスキーム１の一般式Ｉのインヒビターに仕上げることもできる。
実施例14
N²-メチル-4-(1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン

工程1：
実施例9で得た3-フルオロ-4-ニトロベンズアルデヒド9-3(2.0g,11.8mmol)をTHF(30mL)に溶かし、過剰のメチルアミン(THF中2M,約21mL,42mmol)を加えた。HPLCで完全な変換が確認されるまで(約2〜3時間)反応混合物をRTで撹拌した。この混濁溶液をエバポレートして橙色固体を得、酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、1N HCl(深いバーガンディ色が消散するまで振り混ぜた;100mL)、水(100mL)及び食塩水(60mL)で洗浄した。混ぜ合わせた抽出液を無水MgSO₄上で乾燥させ、エバポレートしてメチルアミノ中間体14-1を橙色粉末として得、何ら精製せずに工程2で使用した。
当業者には、上記工程1のメチルアミン(CH₃NH₂)を適切なR⁸-NH₂と取り替えることによって、スキーム２及び３においてR⁸がメチル以外の一般式IVの他のジアミン中間体を調製できることが明白だろう。
工程2：
無水THF(60mL)中のn-BuLiの溶液(THF中2.5M,14.4mL,36.0mmol)をゆっくりTMS-ジアゾメタンの溶液(ヘキサン中10%,18mL,36.0mmol)に-78℃にて添加した。混合物を-78℃で30分間撹拌後、工程1で得たメチルアミノ中間体14-1(2.16g,12.0mmol,2mLのTHFに溶解)をゆっくり加えた。反応混合物を-78℃で1時間撹拌してからRTに戻し、さらに3時間撹拌後、H₂Oを加えてクエンチした。粗製混合物をNaHCO₃飽和水溶液(30mL)とEtOAc(60mL)に分配し、水層を再びEtOAc(2×60mL)で抽出し、混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水MgSO₄上で乾燥させ、濃縮乾固させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液としてヘキサン中の20% EtOAcを用いて)で精製して所望アルキン14-2を明褐色固体として得た(445mg,収率約21%)。

工程3：
工程2で得たアルキン14-2(260mg,1.48mmol)を厚壁圧力管中で乾燥DMSO(6.0mL)に溶かし、TMS-アジド(0.392mL,2.96mmol)を加えた。反応を140℃に2時間加熱してから冷却し、EtOAc(50mL)で抽出し、食塩水(2×50mL)で洗浄した。有機層を無水MgSO₄上で乾燥させ、エバポレートして粗製トリアゾール14-3を黄褐色固体として得、さらに精製せずに工程4で使用した。
工程4：
工程3で得た粗製トリアゾール中間体14-3(約1.10mmol)をEtOH(10mL)とH₂O(6mL)に溶かすと、出発原料のいくらかの沈殿が生じた。K₂CO₃(0.91g,6.58mmol)とヒドロ亜硫酸ナトリウム(1.15g,6.58mmol)を加え、反応混合物をRTで2時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(50mL)で抽出し、有機層をH₂O(50mL)と食塩水(30mL)で洗浄し、無水MgSO₄上で乾燥させ、エバポレートして、N²-メチル-4-(1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン14-4(他の少量生成物に混じって)を含む褐色ゴムを得た。
この粗製N²-メチル-4-(1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)ベンゼン-1,2-ジアミンは、さらに精製せずに、実施例3又は7の手順に従ってスキーム１の一般式IIIの対応アミン中間体に変換され、さらに実施例4の手順を用いてスキーム１の一般式Ｉのインヒビターに仕上げられる。
実施例15
N²-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン

工程1：
4-クロロ-2-フルオロ-1-ニトロベンゼン15-1(1.18g,6.72mmol)のDMSO(7mL)中の溶液にメチルアミンの溶液(THF中2M,13.6mL,26.9mmol)を加え、反応混合物をRTで24時間撹拌した。この溶液をEtOAc(約300mL)で希釈し、有機層をH₂O(3×50mL)と食塩水(50mL)で洗浄し、無水MgSO₄上で乾燥させ、真空下で濃縮してメチルアミノ誘導体15-2を黄色固体として得た(1.19g)。この粗製物質をさらに精製せずに工程2で用いた。
当業者には、上記工程1のメチルアミン(CH₃NH₂)を適切なR⁸-NH₂と取り替えることによってスキーム２及び３においてR⁸がメチル以外の一般式IVの他のジアミン中間体を調製できることが明白だろう。
工程2：
工程1で得たメチルアミノ誘導体15-2(105mg,0.56mmol)とN-メチルピペラジン(0.5mL)の混合物を撹拌しながら3時間90℃に加熱してからRTでさらに15時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(約50mL)で希釈し、有機層をH₂O(3×10mL)と食塩水(20mL)で洗浄し、無水MgSO₄上で乾燥させ、真空下で濃縮してピペラジン誘導体15-3を黄色固体として得(140mg)、精製せずに工程3で使用した。
当業者は、上記工程2でN-メチルピペラジンに代えて他の置換基を有するピペラジン誘導体を用いて、式(Ｉ)の他の化合物をもたらす中間体を調製できることが容易に分かるだろう。

工程3：
工程2で得たピペラジン誘導体15-3(140mg)のEtOH(6mL)中の溶液にPd/C(10%,25mg)を加え、混合物をH₂の雰囲気下、RTで15時間撹拌した。反応混合物をろ過し、溶媒を蒸発させて、所望生成物であるN²-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン15-4のかなり純粋なサンプルを紫色の油として得た(133mg)。
実施例3又は7の手順に従い、さらに精製せずにN²-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン15-4をスキーム１の一般式IIIの対応アミン中間体に変換し、さらに実施例4の手順を用いてスキーム１の一般式Ｉのインヒビターに仕上げた。
実施例16
4-イミダゾール-1-イル-N²-メチルベンゼン-1,2-ジアミン

工程2でN-メチルピペラジンに代えてイミダゾールを使用することを除き、実施例15の手順を用いて4-イミダゾール-1-イル-N²-メチルベンゼン-1,2-ジアミン16-1を調製した。
実施例3又は7の手順に従い、4-イミダゾール-1-イル-N²-メチルベンゼン-1,2-ジアミン16-1をスキーム１の一般式IIIの対応アミン中間体に変換し、さらに実施例4の手順を用いて
スキーム１の一般式Ｉのインヒビターに仕上げることができる。
実施例17
4-(2-アミノチアゾール-4-イル)-N¹-メチルベンゼン-1,2-ジアミン

工程1：
4-クロロ-3-ニトロアセトフェノン17-1(3.00g,15.0mmol)とメチルアミン(15.0mL,THF中2M,30.0mmol)の混合物を封止圧力管に入れ、80℃で6時間及びRTで20時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させて残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc中20〜30%のヘキサンを用いて)で精製して所望の純粋生成物17-2を橙色固体として単離した(980mg,収率34%)。
当業者には、上記工程1のメチルアミン(CH₃NH₂)を適切なR⁸-NH₂と取り替えることによって、上記スキーム２及び３においてR⁸がメチル以外の一般式IVの他のジアミン中間体を調製できることが明白だろう。
工程2：
工程1で得た4-メチルアミノ-3-ニトロアセトフェノン中間体17-2(700mg,3.6mmol)のジオキサン：エーテル(10mL,1:1比)中の溶液にBr₂(0.20mL,3.96mmol)をゆっくり加え、反応混合物をRTで20時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させて残留物を再びEtOAc(200mL)に溶かした。この溶液をNaHCO₃飽和水溶液(2×100mL)と食塩水(100mL)で洗浄し、無水MgSO₄上で乾燥させ、濃縮乾固させて粗製ブロモケトン中間体17-3(1.0g)を得、精製せずに工程3で使用した。

工程3：
工程2で得たブロモケトン中間体17-3(1.0g)とチオウレア(548mg,7.2mmol)のi-PrOH(30mL)中の溶液を70℃で1時間撹拌した。この混合物をRTに戻し、生じた沈殿をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して所望のアミノチアゾール中間体17-4を橙色固体として得た(約1.0g)。この化合物を精製せずに工程4で使用した。
工程4：
工程3で得たニトロ中間体17-4(500mg,約2mmol)とSnCl₂二水和物(2.25g,10mmol)のEtOH(15mL)中の溶液を80℃で16時間撹拌した。混合物をゆっくりNaHCO₃に注ぎ、激しく30分間撹拌した。この混合物をCH₂Cl₂(2×200mL)で抽出し、混ぜ合わせた有機層を無水Na₂SO₄上で乾燥させ、濃縮乾固させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc中の30%のヘキサンから100%のEtOAc、次いでEtOAc中の3%のMeOHという溶媒勾配を用いて)で精製していくらかの未反応出発原料と純粋なジアミン生成物である4-(2-アミノチアゾール-4-イル)-N¹-メチルベンゼン-1,2-ジアミン17-5(167mg,収率38%)を回収した。
実施例3又は7の手順に従い、4-(2-アミノチアゾール-4-イル)-N¹-メチルベンゼン-1,2-ジアミン17-5をスキーム１の一般式IIIの対応アミン中間体に変換し、さらに実施例4の手順を用いてスキーム１の一般式Ｉのインヒビターに仕上げた。
スキーム１の一般式Ｉのインヒビター、又はその調製における適切な中間体のアミノチアゾール置換基のフリーなアミノ成分は、当業者に周知の手順を用いてアルキル化され、又は当業者に周知の手順、例えば無水酢酸、塩化アセチル等による処理を用いてアセチル化されうる。或いは、上記工程3のチオウレアを適切にN-置換されたチオウレアに取り替えると、フリーなアミノ成分が置換された中間体を与えるだろう。
実施例18
4-アミノ-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-5-(メチルアミノ)安息香酸メチルエステル

工程1：
40℃の硫酸(100mL)中のm-クロロ安息香酸18-1(12.5g,79.8mmol)の溶液に硝酸カリウム(総量;22.0g,218mmolのほぼ半分)を撹拌しながら一滴ずつゆっくり加えた(温度を70℃未満に維持した)。この溶液をゆっくり105℃に加熱し、残りのKNO₃をゆっくり加え(温度を110℃未満に維持した)、最後に溶液を130℃に15分間加熱し、RTに戻し、氷(約500mL)上に注いだ。生じた黄色固体をろ過し、水洗し(50mL)、2時間空気乾燥させて所望生成物18-2と未知の副生物の2:1混合物を13.25g(67%)得た。この混合物をそのまま工程2で用いた。
工程2：
工程1で得た粗製ジニトロカルボン酸18-2(約13g)をメタノール(100mL)に溶かし、硫酸(13.0mL)を非常にゆっくり加えた(反応が非常に発熱性なので)。反応混合物を還流させながら18時間撹拌した。この溶液を氷(約500mL)上に注ぎ、生成物をEtOAc(2×100mL)で抽出した。有機層を5%のNaHCO₃水溶液(3×100mL)で洗浄し、無水MgSO₄上で乾燥させ、エバポレートして所望のジニトロメチルエステル中間体18-3(9.54g,収率69%)を得た。

工程3：
上記ジニトロアリールクロライド18-3(9.5g,36.5mmol)のDMF(20mL)中の0℃の溶液に、撹拌しながらメチルアミン(THF中2M,39.2mL,74.7mmol)を加えた。数分後、結晶性固体が生成し、懸濁液をRTに戻し、撹拌を2時間続けた。反応混合物をH₂O(200mL)とEtOAc(100mL)に分配した。有機溶液を5% NaHCO₃水溶液(100mL)、食塩水(3×100mL)で洗浄し、無水MgSO₄上で乾燥させ、溶媒を蒸発乾固させて所望生成物18-4を黄色-橙色固体(7.09g,収率76%)として得た。
当業者には、上記工程3のメチルアミン(CH₃NH₂)を適切なR⁸-NH₂と取り替えることによって、上記スキーム２及び３においてR⁸がメチル以外の一般式IVの他のジアミン中間体を調製できることが明白だろう。
工程4:
上記ジニトロアニリン中間体18-4のEtOH/H₂O(100mL,1:1比)懸濁液に、K₂CO₃(10.3g,74.5mmol)を激しく撹拌しながら添加後、ヒドロ亜硫酸ナトリウム(13.0g,74.5mmol)を少しずつ加えた。黄色の懸濁液が濃い赤色、次いで黒色に変わり、より均質になってから(わずかに発熱)、二相になり、白色沈殿が生じた。RTで30分撹拌後、EtOHを一部蒸発させ、残留物をH₂O(100mL)で希釈した。反応混合物をEtOAc(2×75mL)で抽出し、混ぜ合わせた有機層を無水MgSO₄上で乾燥させ、エバポレートして黒色の非晶質固体18-5を得(1.26g,55%)、そのまま工程5で使用した。

工程5：
窒素下アセトニトリル(5mL)中の上記トリアニリン18-5(400mg,2.05mmol)の撹拌氷***液にトリエチルアミン(0.57mL)を添加後、TrocCl(0.282mL,2.05mmol)を一滴ずつ加えた。
深紫色溶液を撹拌し、2時間かけてRTに戻した。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAc(30mL)に取り、5%のNaHCO₃水溶液(2×20mL)と食塩水(20mL)で洗浄し、無水MgSO₄上で乾燥させ、溶媒を蒸発乾固させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(TLCグレードのシリカゲル及びヘキサン中の30%から60%のEtOAcの溶媒勾配を用いて)で精製して所望生成物18-6をベージュ色の非晶質固体として得た(459mg,収率60%)。
工程6：
上記Troc-保護されたアニリン誘導体18-6(100mg,0.27mmol)のCH₂Cl₂(1mL)中の撹拌溶液に、ピリジン(0.032mL,0.4mmol)、次いでFmoc-Cl(80mg,0.31mmol)を加えた。反応混合物をRTで2時間撹拌した。混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、この懸濁液を5%のNaHCO₃水溶液(2×10mL)で洗浄し、無水MgSO₄上で乾燥させて蒸発乾固させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して(TLCグレードのシリカゲルを用い、ヘキサン中の20%から30%のEtOAcの溶媒勾配で溶出して)、２サンプルの所望Fmoc-保護生成物18-7(47mgの非常に純粋な生成物と100mgのわずかに純度が低い生成物)を得た。

工程7：
二重に保護された(Troc-及びFmoc-保護)トリアニリン誘導体18-7(100mg,約0.17mmol)をTHF(1mL)に溶かし、酢酸(0.25mL)、次いで活性化したばかりの亜鉛(20.0mg,0.31mmol)を添加した。窒素下RTで反応混合物を2時間激しく撹拌した。反応の進展をHPLCでモニターし、2時間後に約30%だけの転化率が観察されたので、さらに亜鉛(15mg)を加え、60℃で4時間撹拌を続けた。反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、Celiteを通じてろ過し、ろ液を氷浴内で冷却し、5%のNaHCO₃水溶液(20mL)で洗浄し；過剰圧力が増加しないように注意しなければならない。有機層を食塩水でせ、無水MgSO₄上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて一-保護中間体4-アミノ-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-5-(メチルアミノ)安息香酸メチルエステル18-8を白色の結晶性固体として得た(68mg,収率96%)。

実施例3又は7の手順に従い、化合物18-8をスキーム１の一般式IIIの対応するFmoc-保護アミン中間体に変換し、さらに実施例4の手順を用いて上記一般式IcのFmoc-保護インヒビターに仕上げた。実施例8の工程1、2及び3の手順を用いて、これら一般式Icのインヒビター、又はその合成における適切なFmoc-保護アミン中間体を上記一般式IdのFmoc-保護インヒビターに変換することもできる。両者の場合、当業者には周知なように、ピペリジンによる処理によってFmoc保護基の除去を行い、かつ塩基性条件下(当業者に周知のプロトコルに従って)でエステル基の鹸化を行って、化合物1032(表1)及び3060(表3)のようなインヒビターを得ることができる。これらインヒビターのフリーなアミン成分をさらに、当業者に一般的に知られている試薬、例えばイソプロピルクロロホルメート等と反応させて、化合物1033(表1)のようなインヒビターを形成することができる。
実施例19
2-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-3-シクロペンチル-1-メチル-1H-インドール-6-カルボン酸

工程1：
ブロモインドール19-1(WO 03/010141の実施例12に記載されているとおりに調製)(3.0g,8.9mmol,1当量)を無水DME(20mL)に溶かし、トリ-(2-フリル)ホスフィン(260mg,1.1mmol,0.12当量)、トリエチルアミン(3.0mL,21.5mmol,2.4当量)及びPd(OAc)₂(65mg,0.28mmol,0.03当量)を加えた。混合物に10分間Arを泡立ててパージし、ピナコルボラン(pinacolborane)(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(dioxaborolane);3.0mL,20mmol,2.2当量)を注射器で添加した。生じた暗褐色混合物を68℃で16時間アルゴン雰囲気下で撹拌した。反応混合物をRTに戻し、5-ブロモ-2-ヨードピリミジン(3.0g,10.5mmol,1.18当量)を固体として添加後、K₃PO₄(10.5g,47.1mmol,5.4当量)の水(7mL)中の冷懸濁液を慎重にゆっくり添加した。或いは、5-ブロモ-2-ヨードピリミジンの添加の前にK₃PO₄を添加してよい。暗褐色の反応混合物をアルゴン下で24時間80℃に加熱した。反応混合物をRTに冷まし、10%のNaCl水溶液(100mL)に注いだ。褐色懸濁液をEtOAc(150mL)で抽出した。抽出液を水(2×50mL)と食塩水(100mL)で洗浄し、乾燥させ、50mLに濃縮した。冷蔵庫内で2時間冷却して得られたベージュ色の沈殿をろ過で収集し、小量のEtOAcで洗浄して乾燥させた。ろ液を真空下で濃縮し、残留物をアセトン(20mL)でスラリーにし、加熱して沸騰させ、冷蔵庫内で一晩冷却した。固体をろ過し、混ぜ合わせた固体をさらに、溶媒としてCHCl₃を用いてクロマトグラフィーで精製して所望のインドールエステル19-2をベージュ色の固体として収率77%で得た。
工程2：
エステル19-2(300mg,0.72mmol)をDMSO(10mL)に懸濁させ、懸濁液を穏やかに温めて固体を溶かした。このわずかに濁った黄色溶液を冷却し、2.5N NaOH(2.0mL,5.0mmol,8.6当量)を添加しながら撹拌し、RTで4時間撹拌を続けた。混合物をゆっくり0.5N HCl(200mL)に注いだ。黄色の沈殿をろ過で集め、水洗し、乾燥させて化合物19-3(273mg,収率94%,100%の均質性)を得た。
実施例20
3-シクロペンチル-1,2-ジメチル-6-インドールカルボン酸.

2-ブロモインドール誘導体19-1(1.009g,3.00mmol, WO 03/010141の実施例12に記載に記載されているとおりに調製)を無水THF(25mL)にアルゴン雰囲気下で溶かし、溶液を-78℃に冷却した。n-BuLi(ヘキサン中2.0M,1.60mL,3.20mmol)を一滴ずつ加え、混合物を15分間撹拌した。MeI(0.37mL,2.00mmol)を加え、撹拌をさらに30分続けた。反応混合物をRTに戻し、減圧下揮発分を除去した。残留物をTBME(100mL)に溶かし、溶液を食塩水(2×25mL)で洗浄した。抽出液を乾燥させ(MgSO₄)、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで(溶出液としてヘキサン中の0〜15%のEtOAcを用いて)精製した。蝋様の固体として所望の2-メチルインドール誘導体20-1を得た(0.658g,収率80)：MS-ES m/z 272.1(MH⁺)。該メチルエステル20-1を常法(NaOH/DMSO)で鹸化して対応するカルボン酸20-2を96%の収率で得た：MS-ES m/z 258.1 (MH⁺)。
実施例21
3-シクロペンチル-2-エテニル-1-メチル-6-インドールカルボン酸.

2-ブロモインドール19-1(WO 03/010141の実施例12に記載されているとおりに調製した)(5.000g,14.87mmol)を乾燥ジオキサン(50mL)に溶かし、ビニルトリブチルスズ(4.82mL,16.50mmol)を加えた。この溶液に15分間N₂を通して泡立てて脱気した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(0.350g,0.50mmol)を加え、混合物を窒素雰囲気下で一晩100℃に加熱した。さらに触媒(0.350g,0.50mmol)を添加し、さらに48時間加熱を続行すると、この時点でTLC分析が反応のほぼ完了を示した。反応混合物をRTに冷まし、シリカゲルの小パッドを通し、洗浄液としてTHFを用いてろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで(溶出液としてヘキサン中の5〜15%のEtOAcを用いて)精製した。所望の2-ビニルインドールエステル21-1を褐色がかった固体として得た(2.92g,収率69%)：MS-ES m/z 284.1 (MH⁺)。該メチルエステル21-1を常法(NaOH/DMSO)で鹸化して対応するカルボン酸21-2を93%の収率で得た：MS-ES m/z 270.1 (MH⁺)。
実施例22
3-シクロペンチル-2-エチル-1-メチル-6-インドールカルボン酸

2-ビニルインドールエステル21-1(実施例21)(0.250g,0.88mmol)をMeOH(15mL)に溶かし、この溶液を10% Pd(OH)₂/C(50mg)上で18時間水素化(1atmのH₂ガス)した。触媒をろ過で除去し、ろ液を減圧下でエバポレートして粗製エステル22-1を得た。この残留物をDMSOに溶かし、常法でNaOHにて鹸化して所望の2-エチルインドール誘導体22-2を白色固体として得た(0.211g,収率88%)：MS-ES m/z 272.1 (MH⁺)。
実施例23
3-シクロペンチル-2-(2-プロペニル)-1-メチル-6-インドールカルボン酸.

2-スタンニルインドール23-1(1.280g,2.34mmol;WO 03/010141に記載されている方法で調製した)、トリフェニルホスフィン(0.065g,0.25mmol)、CuI(0.045g,0.24mmol)、LiCl(0.200g,4.72mmol)及び2-ブロモプロペン(0.444mL,5.00mmol)をDMF(6mL)に溶かし、Arを20分間泡立てることによって該懸濁液を脱気した。Pd₂(dba)₃(0.035g,0.034mmol)を加え、さらに10分間脱気後、反応混合物を一晩100℃に加熱した。この懸濁液をTBME(100mL)で希釈し、食塩水(2×25mL)で洗浄した。抽出液を乾燥させ(MgSO₄)、減圧下で濃縮して得た残留物をフラッシュクロマトグラフィーで(溶出液としてヘキサン中の5〜10%のEtOAcを用いて)精製した。所望の2-(2-プロペニル)インドール23-2をベージュ色固体として得た(0.57g,収率81%)：MS-ES m/z 298.1 (MH⁺)。このメチルエステル23-2を常法(NaOH/DMSO)で鹸化して対応するカルボン酸23-3を96%の収率で得た：MS-ES m/z 284.1 (MH⁺)。
実施例24
3-シクロペンチル-2-イソプロピル-1-メチル-6-インドールカルボン酸.

2-エチル類似体について実施例22で述べた手順と同様の手順に従って2-イソプロピルインドール誘導体24-2を白色固体(収率88%)として得た：MS-ES m/z 286.1 (MH⁺)。
実施例25
3-シクロペンチル-2-シクロプロピル-1-メチル-6-インドールカルボン酸.

臭化シクロプロピル(0.471g,3.90mmol)を無水THF(20mL)に溶かし、該溶液をAr雰囲気下で-78℃に冷却した。nBuLi(ヘキサン中1.0M,3.60mL,3.60mmol)を加え、混合物を15分間撹拌した。THF(15mL)中のZnBr₂(0.878g,3.90mmol)を加え、混合物をRTに戻し、反応を15分間撹拌した。THF(15mL)中の2-ブロモインドール19-1(WO 03/010141の実施例12に記載されているとおりに調製した)(1.009g,3.00mmol)を添加後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.289g,0.25mmol)を加えた。混合物を24時間還流させながら撹拌し、この時点でまだ出発原料が存在していたが、AcOH(2mL)を添加して反応をクエンチした。減圧下揮発分を除去し、残留物をTBME(100mL)に取った。抽出液をNaHCO₃飽和水溶液で洗浄し、乾燥させた(MgSO₄)。減圧下エバポレートして得た残留物をフラッシュクロマトグラフィーで(溶出液としてヘキサン中の0〜15%のEtOAcを用いて)精製して所望の2-シクロプロピルインドールエステル25-1を明緑色固体として得た(0.540g,収率60%)：MS-ES m/z 298.1 (MH⁺)。該メチルエステル25-1を常法(NaOH/DMSO)で鹸化し、対応するカルボン酸25-2を、80%の収率で得た：MS-ES m/z 284.1 (MH⁺)。
実施例26
3-シクロペンチル-1-メチル-2-(1-ピラゾリル)-6-インドールカルボン酸.

2-ブロモインドール19-1(WO 03/010141の実施例12に記載されているとおりに調製した)(1.00g,2.97mmol)とピラゾール(2.00g,20.4mmol,9.9当量)を封管に充填し、該混合物を72時間160℃に加熱した。反応混合物をRTに戻し、フラッシュクロマトグラフィーカラムに装填した。溶出液としてヘキサン中の40〜100%のEtOAcを用いて生成物を溶出した。ピラゾールが混入している回収物質(1.60g)をTHF/MeOH/水の混合物に溶かし、1N NaOHで塩基性にした。有機物を減圧下エバポレートし、残留物を濃HClで処理して所望の2-ピラゾリルインドールカルボン酸26-1を沈殿させた(0.400g,収率43%)。
同様に、イミダゾール及びトリアゾールのような窒素ベースのヘテロ環で出発して、インドール環のC-2に他のN-連結ヘテロ環式置換基を含有する類似体を調製した。
実施例27
(E)-3-[2-(1-アミノシクロブチル)-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アクリル酸メチルエステル

工程1：
2,4-ジクロロニトロベンゼン(27-1)(61g,0.32mol)、トリエチルアミン(68mL,0.48mol)、及びTHF中2.0Mのメチルアミン(500mL,1.0 mol)を、アルゴン圧下、Graham冷却管を備えた3-Lの丸底フラスコ内で混合した。この溶液を撹拌しながら40℃で加熱すると、白色固体が生成し始めた(Et₃NH⁺Cl^-)。約6時間加熱後、TLC(ヘキサン中の20%の酢酸エチル中)が反応の約60%の完了を示した。THF(330mL)中の2当量のメチルアミン溶液をさらに加え、撹拌しながらさらに16時間混合物を40℃で加熱した。TLCは、すべての出発原料が消費されたことを示した。反応混合物を室温に冷まし、白色固体をろ過で除去し、THFで完全に洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、再び800mLのジクロロメタンに溶かし、水と食塩水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させた。真空中溶媒を除去して化合物27-2を橙色固体として得(59.5g,定量的)、次工程で使用するのに十分純粋だった。
工程2：
乾燥圧力管に化合物27-2(2.88g,15mmol)、Pd₂(dba)₃(414mg,0.45mmol)、P(t-Bu)₃(ジオキサン中0.1Mの溶液,18mL,1.8mmol)、及びN,N-ジシクロヘキシルメチルアミン(3.6mL,16.5mmol)をアルゴン雰囲気下で添加した。n-ブチルアクリレート(2.4mL,16.5mmol)を35分間アルゴンで脱気後、前記混合物に加えた。管を封止し、週末を通じて撹拌しながら110℃で混合物を加熱した。反応を周囲温度に冷まし、酢酸エチル(200mL)で希釈した。シリカゲルパッドによる該混合物のろ過で固形残留物を除去し、それを酢酸エチル(700mL)で洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、ヘキサンと共に３回エバポレートした。赤色固体をヘキサン(40mL)と60℃で撹拌した。この混合物を15分間0℃に冷却し、赤色固体をろ過で集め、ヘキサンで洗浄し、さらに高真空下で乾燥させた(3.4g,収率81%)。生成物27-3は、NMRで約90%の純度だった。該ろ液から、フラッシュカラムで精製してさらに生成物を得ることができる。
工程3：
実施例11、工程5の方法を用いて化合物27-3を化合物27-4に変換した。
工程4：
実施例3の方法を用いて化合物27-4を化合物27-5に変換した。
実施例28
(E)-3-[2-(1-アミノシクロブチル)-7-クロロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アクリル酸メチルエステル.

工程1：
4-アミノ-3-ニトロ安息香酸28-1(15.00g,82mmol)をAcOH(200mL)に溶かし、塩化スルフリル(6.62mL,82mmol)を加えた。混合物をRTで2時間撹拌後、さらに塩化スルフリル(1.5mL)を加えて反応を完了させた。RTでさらに1時間撹拌後、反応混合物を氷上に注ぎ、沈殿した固体をろ過で集めた。この生成物28-2を水洗し、空気乾燥させ、次工程で直接用いた。
工程2：
粗生成物28-2をMeOH(300mL)に溶かし、濃H₂SO₄(1mL)を加えた。混合物を2日間還流させた後の時点で変換は約75%完了していた。減圧下揮発分を除去し、残留物をEtOAcと水に分配した。Na₂CO₃飽和水溶液をゆっくり添加して混合物を塩基性にして有機相を分離した。
この抽出液を食塩水で洗浄した、乾燥させ(Na₂SO₄)、濃縮して化合物28-3をベージュ色固体として得(12.32g)、次工程で直接用いた。
工程3：
該ニトロアニリン28-3(11.32g,49mmol)、ヒドロ亜硫酸ナトリウム(35.54g,204mmol)及びNaHCO₃(17.15g,204mmol)を3:2のEtOH-水(600mL)に溶かした。この有機混合物をRTで20時間撹拌した。減圧下EtOHを除去し、生成物をEtOAcで抽出した。抽出液を水と食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、エバポレートして化合物28-4を褐色固体として得(4.60g,収率46%)、精製せずに次工程で用いた。

工程4：
ジアミン28-4(1.00g,5.0mmol)、N-Boc-1-アミノシクロブタンカルボン酸(1.07g,5.0mmol)、HATU(2.20g,5.8mmol)及びEt₃N(2.10mL,15.0mmol)をDMF(30mL)に溶かし、混合物をRTで2日間撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、沈殿した固体をろ過で集めた。この物質を水洗し、EtOAcに溶かし、食塩水で抽出した。溶液を乾燥させ(Na₂SO₄)、減圧下濃縮した。残留物をAcOHに溶かし、80℃に3時間加熱した。HPLC分析は、所望のベンズイミダゾール誘導体への完全な変換を示した。減圧下でAcOHを除去し、残留物をEtOAcに取り、この溶液をNaHCO₃水溶液と食塩水で洗浄した。乾燥(MgSO₄)後、溶媒を除去して化合物28-5を橙色固体として得(563mg)、直接次工程で使用した。
工程5：
ベンズイミダゾール28-5(1.63g,4.29mmol)とK₂CO₃(2.96g,21.45mmol)をDMF(10mL)に懸濁させ、ヨードメタン(0.27mL,4.30mmol)を加えた。混合物をRTで3時間撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、沈殿した固体をろ過で集めた。この物質を水洗し、EtOAcに溶かし、該溶液を5%のクエン酸水溶液と食塩水で２回洗浄した。乾燥(MgSO₄)後、減圧下揮発分を除去して化合物28-6を褐色固体として得(1.44g)、直接次工程で使用した。
工程6：
メチルエステル28-6(1.22g,3.10mmol)をTHF(30mL)に溶かし、LiBH₄(0.243g,11.14mmol)をRTで少しずつ添加した。混合物を40℃で16時間撹拌した。変換がまだ完了していなかったので、さらにLiBH₄(0.100g,4.6mmol)を加え、混合物をさらに3時間70℃で撹拌した。反応混合物をRTに冷まし、残留物をEtOAcで希釈した。水を慎重に添加し、有機相を分離した。該抽出液を水と食塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO₄)。この粗製アルコール28-7(961mg)を他のバッチのものと混ぜ合わせて、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。

工程7：
上記の精製アルコール28-7(0.450g,1.02mmol)をDCM(20mL)に溶かし、Dess-Martinペルヨージナン(0.551g,1.30mmol)を加えた。混合物をRTで2時間撹拌した。(カルボエトキシメチレン)トリフェニルホスホラン(0.550g,1.58mmol)を加え、混合物を20時間還流させた。減圧下で揮発分を除去し、残留物を1:1のTFA-DCMに溶かしてBoc保護基の除去を果たした。RTで1時間撹拌後、減圧下で揮発分を除去し、残留物をEtOAcと1N HClに分配した。生成物を含有する水相を分け、2M Na₂CO₃で中和し、EtOAcで２回抽出した、抽出液を乾燥させ(Na₂SO₄)、濃縮して化合物28-8を白色泡として得(212mg)、フラッシュクロマトグラフィーで(溶出液としてヘキサン中の80〜100%のEtOAcを用いて)精製した。所望のベンズイミダゾールフラグメントを白色固体として得た(66mg)。
実施例29
5-[2-(1-アミノシクロブチル)-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-3H-[1,3,4]オキサジアゾール-2-オン

工程1：
300mLのMeOH中の3-フルオロ-4-ニトロ-安息香酸(29-1)(10g,54.0mmol)の溶液に10N HCl(2mL)を加え、この溶液を15時間還流させた。該混合物を濃縮し、残留物をEtOAcで希釈し、有機相を２回水とNaHCO₃飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、ろ過かつエバポレートして10.45g(収率97%)の化合物29-2を白色固体として得た。この化合物をそのまま次反応に使用した。
工程2：
0℃の100mLのTHF中の化合物29-2(10g,50.2mmol)の溶液にメチルアミン(80mL,THF中2N溶液)を一滴ずつ加えた。混合物をさらに20分間0℃で撹拌してから室温で15時間撹拌した。
揮発分を蒸発させ、残留物をEtOAcで希釈し、有機相を2回水、NaHCO₃飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、ろ過かつエバポレートして10.21g(収率96%)の化合物29-3を橙色固体として得た。この化合物をそのまま次反応に使用した。
工程3：
THF-無水EtOHの1/1混合物(400mL)中の化合物29-3(10g,47.6mmol)の溶液にパラジウム(木炭上10%,1g)を添加した。混合物を水素雰囲気下で16時間撹拌してから溶液をろ過して触媒を除去し、濃縮して8.5g(収率99%)の化合物29-4をオフホワイトの固体として得た。
この化合物をそのまま次反応に使用した。

工程4：
実施例7の方法を用いて化合物29-4を化合物29-5に変換した。
工程5：
5mLのエタノール中の化合物29-5(730mg,2.03mmol)とヒドラジン一水和物(500μL,10.3mmol)の混合物をネジ蓋バイアル内で85℃にて72時間加熱した。該溶液を濃縮し、CH₂Cl₂で希釈し、有機層を水洗した。有機層を乾燥させ(Na₂SO₄)、ろ過かつエバポレートして642mg(88%)の化合物29-6を灰-白色固体として得、そのまま次の工程で使用した。
工程6：
化合物29-6(350mg,0.97mmol)と1,1’-カルボニルジイミダゾール(190mg,1.17mmol)のTHF(5mL)中の溶液にトリエチルアミン(190μL,1.36mmol)を加えた。混合物を室温で15時間撹拌した。揮発分を除去し、残留物をEtOAcで希釈し、水、食塩水で洗浄し、有機層を乾燥させ(Na₂SO₄)、ろ過かつエバポレートして318mg(収率85%)の化合物29-7を蝋様の白色固体として得、そのまま次工程で使用した。
工程7：
化合物29-7(150mg,0.39mmol)のジクロロメタン(10mL)中の懸濁液にTFA(3mL)を添加し、結果の溶液を1時間撹拌した。揮発分を蒸発させて所望化合物29-8のトリフルオロ酢酸塩をベージュ色固体として150mg(定量的収率)得た。
実施例30
5-[2-(1-アミノシクロブチル)-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-3-メチル-3H-1,3,4-オキサジアゾール-2-オン

化合物29.7(80mg,0.21mmol)のDMF(1mL)中の溶液に炭酸カリウム(32mg,0.23mmol)を加えた。この懸濁液を室温で15分間撹拌した。ヨードメタン(12.5μL,0.2mmol)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水(3×)、食塩水で洗浄してから有機相を乾燥させ(MgSO₄)、ろ過かつエバポレートして67mg(収率81%)のベージュ色固体を得た。実施例29、工程7で記載したとおりにTFAで処理し、所望化合物30-1のトリフルオロ酢酸塩をベージュ色固体として57mg(定量的収率)得た。
実施例4及び34、工程1の手順を用い、化合物30-1を一般式IIのインドール中間体に結合して式Ｉの化合物を得ることができる。
実施例31
5-[2-(1-アミノシクロブチル)-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-2-メチル-2H-ピラゾール-3-オール

工程1：
THF、MeOH及び水の3:2:1混合物(180mL)中の化合物29-5(5.0g,13.9mmol)の溶液に、NaOH(10N,11mL,110mmol)を加え、この溶液を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、1NのHClでpHを4に調整し、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、ろ過かつエバポレートして化合物31-1(3.94g,収率82%)を白色固体として得た。この化合物をそのまま次反応に用いた。
工程2：
化合物31-1(1g,2.90mmol)のTHF(24mL)中の溶液に1,1'-カルボニルジイミダゾール(702mg,4.33mmol)を加えた。この溶液を15時間撹拌してから、0℃のマロン酸アニオンの溶液(アセトニトリル(10mL)中のモノエチルマロン酸カリウム(1g,5.96mmol)の溶液にEt₃N(0.81mL,5.80mmol)とMgCl₂(690mg,7.25mmol)を添加後、室温で2.5時間撹拌して調製した)に一滴ずつ添加した。結果の混合物をゆっくり室温に戻し、全部で48時間撹拌した。混合物を濃縮し、トルエンを加えた。混合物を10〜15℃に冷却し、pHが3〜4に達するまで1MのHClを添加してゆっくり加水分解した。層を分け、有機層をEtOAcで希釈し、水洗し、乾燥させ、エバポレートして黄色油を得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して(溶出液は4:6のヘキサン:AcOEt)885mg(収率74%)の化合物31-2を白色固体として得た。
工程3：
化合物31-2(100mg,0.24mmol)のEtOH(2.5mL)中の溶液にメチルヒドラジン(29μL,0.55mmol)を加えた。混合物を80℃で15時間撹拌した。混合物を濃縮し、水を添加後、1N HClを加えてpHを6〜7に調整した。水層を3回EtOAcで抽出し、有機相を乾燥させ(MgSO₄)、濃縮して94mg(収率98%)の淡黄色固体を得た。実施例29、工程7で述べたように、ジクロロメタン中のTFAで処理して、化合物31-3のトリフルオロ酢酸塩93mg(定量的収率)を得た。
実施例4及び34、工程1の手順を用いて、化合物31-3を一般式IIのインドール中間体に結合して式Ｉの化合物を得ることができる。
実施例32
5-[2-(1-アミノシクロブチル)-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-3H-1,3,4-チアジアゾール-2-オン

工程1：
DMF(5mL)中の化合物31-1(350mg,1.01mmol)とカルバジン酸エチル(120mg,1.15mmol)の溶液にTBTU(380mg,1.18mmol)とトリエチルアミン(380μL,2.73mmol)を加えた。混合物を室温で15時間撹拌してからEtOAcで希釈した。結果の有機懸濁液を水で2回、NaHCO₃飽和水溶液で1回洗浄した。有機層にTHFを加えて得た溶液を乾燥させ(MgSO₄)、ろ過かつ濃縮した。残留物をEtOAcと摩砕して290mg(66%)の化合物32-1をベージュ色固体として得た。この化合物をそのまま次反応に使用した。
工程2：
100℃でジオキサン(10mL)中の化合物32-1(150mg,0.35mmol)の溶液にLawesson試薬(70mg,0.17mmol)を添加した。結果の混合物を100℃で8時間、次に140℃で4時間撹拌した。混合物を100℃に冷まし、追加分のLawesson試薬(70mg,0.17mmol)を添加した。100℃で15時間溶液を加熱した。混合物を濃縮乾固させ、固形残留物をEtOAcと摩砕してろ過した。結果のベージュ色固体(100mg)を、実施例29、工程7で述べたようにTFAで処理して、化合物32-2のトリフルオロ酢酸塩93mgを得た。
実施例4及び34、工程1の手順を用いて、化合物32-2を一般式IIのインドール中間体に結合して式Ｉの化合物を得ることができる。
実施例33
[1-(1-メチル-6-ピリミジン-2-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロブチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル

工程1：
市販の1,3-ジブロモベンゼン33-1(4.1mL,33.9mmol)を、氷浴で冷却した濃硫酸(35mL)に溶かした。硝酸カリウム(3.4g,33.9mmol)を、内部反応温度を10℃未満に維持するようにゆっくり(少しずつ)添加した。反応混合物をさらに30分間撹拌してから1Lの氷に注いだ。
生じた黄色の沈殿(33-2)をろ過し、水洗し、減圧下で乾燥させ、次の工程で直接用いた。
工程2：
DMF(50mL)中の化合物33-2(6.3g,22.4mmol)とメチルアミン塩酸塩(3.0g,44.8mmol)の混合物を0℃に冷却した。トリエチルアミン(9.4mL,67mmol)を加え、混合物をRTで3.5時間撹拌してから70℃で一晩加熱した。混合物を水中に注ぎ、生じた沈殿をろ過した。ろ液をEtOAcで抽出し(3X)、抽出液を水(3X)と飽和NaClで洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、ろ過かつ濃縮して化合物33-3と33-4の混合物を橙色固体として得(4.8g)、そのまま次工程で使用した。
工程3：
実施例11、工程5に記載の方法でニトロ化合物33-3のNa₂S₂O₄/K₂CO₃による還元を行った。この反応混合物から、ヘキサン中17%から25%のEtOAcの溶媒勾配を用いるてカラムクロマトグラフィー後に化合物33-5(1.5g,３工程全体で約20%の収率)が単離された。

工程4：
実施例7で述べた方法を用いてジアニリン33-5を化合物33-6に変換した。
工程5：
DMF(6.0mL)中の化合物33-6(300mg,0.79mmol)、塩化リチウム(67mg,1.6mmol)、PPh₃(31mg,0.12mmol)及び2-トリブチルスタンニルピリミジン(365mg,0.99mmol)の混合物に15分間アルゴンを泡立てた。Pd(PPh₃)₄(91mg,0.079mmol)とCuI(15mg,0.079mmol)を加え、該混合物を100℃で24時間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、有機相を水と食塩水で洗浄してから乾燥させ(MgSO₄)、濃縮して黄色油を得、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 3:7→2:8)で精製して化合物33-7を黄色固体として得た(100mg,24%)。
実施例29、工程7で述べたとおりの標準条件を用いて化合物33-7を脱保護し、結果のアミンを実施例4及び34、工程1の手順で式IIのインドール中間体に結合して式Ｉの化合物を得ることができる。
当業者には、この手順又はその変形を用いて同様のヘテロ環部分又は芳香族部分を有する類似中間体の調製を実施できることが明白だろう。或いは、周知のSuzuki反応(A. Suzuki, Pure Appl. Chem. (1994) 66, 213; N. Miyaura and A. Suzuki, Chem. Rev. (1995) 95, 2457.)の典型的な条件を用いて工程5のカップリング反応を実施することができる。
実施例34
(E)-3-[2-(1-{[2-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-3-シクロペンチル-1-メチル-1H-インドール-6-カルボニル]-アミノ}-シクロブチル)-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-アクリル酸

化合物19-3(実施例19)と化合物34-1(実施例3の手順を用いて化合物10-2から調製)を実施例4の方法で結合して化合物34-2(化合物3085,表3)を暗黄色固体として得た(9.3%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆), δ 1.63 (bs, 2H), 1.80-1.95 (m, 6H), 1.95-2.10 (m, 2H), 2.70 (ddd, J = 9.3 & 10.6 Hz, 2H), 2.99 (m, 2H), 3.65-3.75 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.54 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 9.18 (s, 2H), 9.20 (s, 1H), 12.25 (s, 1H)。
実施例35
3-シクロペンチル-1-メチル-2-ピリジン-2-イル-1H-インドール-6-カルボン酸{1-[1-メチル-6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-シクロブチル}-アミド

工程1：
化合物35-1(化合物1025,表1)(487mg,0.89mmol)とカルバジン酸tert-ブチル(130mg,0.98mmol)のDMF(8mL)中の溶液にTBTU(350mg,1.09mmol)とトリエチルアミン(380mL,2.73mmol)を添加した。この混合物を室温で2時間撹拌してからEtOAcで希釈した。結果の有機懸濁液を水で2回及びNaHCO₃飽和水溶液で1回洗浄した。有機層にTHFを加え、結果の溶液を乾燥させ(MgSO₄)、ろ過かつ濃縮した。残留物をEtOAcと摩砕して421mg(72%)の化合物35-2をベージュ色の固体として得た。この化合物をそのまま次反応に用いた。
工程2：
化合物35-2(200mg,0.3mmol)のジクロロメタン(3mL)中の溶液にTFA(3mL)を一滴ずつ加え、結果の溶液を2時間撹拌した。揮発分を蒸発させて化合物35-3のトリフルオロ酢酸塩170mg(定量的収率)を得、さらに精製せずに使用した。
工程3：
2mLのTHF中の化合物35-3(100mg,0.13mmol)とトリエチルアミン(80μL,0.57mmol)の溶液に1,1’-カルボニルジイミダゾール(25mg,0.15mmol)を少しずつ加え、結果の溶液を室温で4時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、4mLのDMSOで希釈し、逆相C₁₈、半-分取用HPLCカラム上で直接精製して(MeCN中の5% H₂Oから100% MeCNの溶媒勾配を用いて)化合物35-4(化合物1128,表1)を黄色の非晶質固体として95％を超える均質性で得た(29mg,収率39%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 1.54-1.68 (m, 2H), 1.79-1.93 (m, 6H), 1.94-2.05 (m, 1H), 2.09-2.21 (m, 1H), 2.75-2.85 (m, 2H), 3.05-3.25 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.49 (m, 1H), 7.57-7.72 (m, 3H), 7.82-7.92 (m, 2H), 7.94-8.02 (m, 1H), 8.06-8.15 (m, 2H), 8.78 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 9.45 (s, 1H), 12.62 (s, 1H)。
実施例36
3-シクロペンチル-1-メチル-2-ピリジン-2-イル-1H-インドール-6-カルボン酸{1-[6-(5-アミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]シクロブチル}アミド

THF(4mL)中の化合物35-3(実施例35)(80mg,0.14mmol)の溶液にC-(ジ-イミダゾール-1-イル)-メチレンアミン(25mg,0.16mmol)を一度に加えた。結果の溶液を70℃に16時間加熱後、白色沈殿が観察された。反応を減圧下で濃縮し、4mLのDMSOに溶かし、直接逆相C₁₈、半-分取用HPLCカラムで直接(MeCN中5%のH₂Oから100%のMeCNの溶媒勾配を用いて)精製して化
合物36-1(化合物1129,表1)を黄色の非晶質固体として95%を超える均質性で単離した(19mg,収率23%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 1.54-1.67 (m, 2H), 1.79-1.94 (m, 6H), 1.95-2.06 (m, 1H), 2.11-2.23 (m, 1H), 2.74-2.84 (m, 2H), 3.19-3.05 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 7.49 (dd, J = 1.8 & 5.7 Hz, 1H), 7.59-7.71 (m, 3H), 7.86-7.92 (m, 2H) 7.96-8.01 (m, 1H), 8.06-8.10 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.78 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 9.51 (s, 1H)。
実施例37
3 -シクロペンチル-1-メチル-2-ピリジン-2-イル-1H-インドール-6-カルボン酸[1-(1-メチル-6-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロブチル]アミド

ジオキサン(3mL)中の化合物35-3(実施例27)(50mg,0.09mmol)及びトリエチルオルトホルメート(1mL,6mmol)の懸濁液を18時間加熱還流させた。結果のほぼ清澄な溶液を蒸発乾固させ、残留物をDMSO(1mL)に溶かし、逆相C₁₈、半-分取用HPLCカラムで(MeCN中5%のH₂Oから100%のMeCNの溶媒勾配を用いて)精製して化合物37-1(化合物1130,表1)を黄色の非晶質固体として95%を超える均質性で単離した(27mg,収率53%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO):δ 1.55-1.68 (m, 2H), 1.79-1.93 (m, 6H), 1.95-2.04 (m, 1H), 2.12-2.20 (m, 1H), 2.82-2.74 (m, 2H), 3.15-3.05 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.49 (dd, J = 2.2 & 5.3 Hz, 1H), 7.56-7.73 (m, 3H), 7.93-8.05 (m, 3H), 8.11 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.79 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.44 (s, 1H)。
実施例38
3-シクロペンチル-2-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-1-メチル-1H-インドール-6-カルボン酸 {1-[1-メチル-6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-シクロブチル}-アミド

化合物38-1(WO 03/010141に記載されている手順を用いて調製した)(45mg,0.13mmol)と化合物29-8(実施例29)(45mg,0.11mmol)のDMF中の溶液にTBTU(45mg,0.14mmol)とトリエチルアミン(49mL,0.35mmol)を加えた。この溶液を15時間撹拌し、逆相C₁₈、半-分取用HPLCカラムで直接(MeCN中5%のH₂Oから100%のMeCNの溶媒勾配を用いて)精製して化合物38-2(化合物1143,表1)を黄色の非晶質固体として95%を超える均質性で単離した(23mg,収率34%)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 1.54-1.68 (m, 2H), 1.79-1.93 (m, 6H), 1.93-2.04 (m, 1H), 2.07-2.20 (m, 1H), 2.72-2.82 (m, 2H), 3.00-3.15 (m, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 7.57-7.72 (m, 3H), 7.79-7.95 (m, 3H), 8.10 (s, 2H), 8.80 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 9.45 (s, 1H), 12.63 (s, 1H)。

実施例39
NS5B RNA依存性RNAポリメラーゼ活性の阻害
WO 03/010141に記載されているプロトコルに準じて、Ｃ型肝炎ウイルスRNA依存性ポリメラーゼ(NS5B)に対する阻害活性について本発明の化合物を試験した。
実施例40
NS5B RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害の特異性
WO 03/010141に記載されているように、HCV NS5Bポリメラーゼの代わりにポリオウイルスポリメラーゼを使用したこと以外、HCVポリメラーゼについて記載されている様式で、ポリオウイルスRNA依存性RNAポリメラーゼに対する阻害活性について本発明の化合物を試験した。以前に記載されているアッセイ様式で(McKercher et al., 2004 Nucleic Acids Res. 32: 422-431)、子ウシ胸腺DNA依存性RNAポリメラーゼIIの阻害についても本化合物を測定した。

実施例41
細胞ベースルシフェラーゼレポーターHCV RNA複製アッセイ
細胞培養：
レプリコン細胞を0.25 mg/mL G418で選択したこと以外、以前に記載されているように(Lohman et al., 1999. Science 285: 110-113; Vroljik et al., 2003 J.Virol Methods 110:201-209.)、修飾ルシフェラーゼレポーター遺伝子(ルシフェラーゼ-FMDV2A-ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ融合遺伝子と表される)をコードする安定なサブゲノムHCVレプリコンを有するHuh-7細胞を確立した。選択した細胞で発現されたルシフェラーゼの量はHCVの複製レベルと直接関連する。MP-1と命名したこれら細胞を10%のFBSと0.25mg/mLのネオマイシンで補充したダルベッコの変性イーグル培地(DMEM)(標準培地)で維持する。
トリプシン処理で細胞を継代し、90% FBS/10% DMSO内で凍結乾燥する。アッセイの間は、0.5% DMSOを含み、かつネオマイシンを欠いている、10% FBSで補充したDMEM培地(アッセイ培地)を用いた。アッセイの日、MP-1細胞をトリプシン処理し、アッセイ培地で100 000細胞/mLに希釈した。100μLを、ブラック96-ウェルViewPlate^TM(Packard)の各ウェルに分配する。プレートを37℃、5%のCO₂で２時間インキュベートした。

試薬と材料：

試験化合物の調製：
まず、100%のDMSO中の試験化合物を最終DMSO濃度の0.5%にアッセイ培地で希釈した。この溶液を15分間超音波処理し、0.22μM Milliporeろ過装置でろ過した。ポリプロピレンのデイープウェルタイタープレートのカラム3中、適量をアッセイ培地に移して被験開始濃度(2×)を得た。カラム2及び4〜12には、200μLのアッセイ培地(0.5%のDMSO含有)を添加する。カラム3からカラム4に200μL移し、次にカラム4からカラム5、順次カラム11まで移すことによって段階希釈(1/2)を調製する。カラム2とカラム12は非阻害コントロールである。

細胞への試験化合物の添加：
化合物希釈プレートの各ウェルから体積100μLを細胞プレートの対応ウェルに移した(２カラムは“非阻害コントロール”として用い；10カラムは用量反応のために用いる)。
細胞培養プレートを37℃、5%のCO₂で72時間インキュベートした。
ルシフェラーゼアッセイ：
72時間のインキュベーション後、96-ウェルアッセイプレートから培地を吸引し、予め室温に温めた体積100μLの1×Glo Lysis Buffer(Promega)を各ウェルに添加した。プレートを時々振り混ぜながら室温で10分間インキュベートした。プレートの底にブラックテープを付けた。予め室温に温めた100μLのBright-Gloルシフェラーゼ基質(Promega)を各ウェルに添加後、穏やかに混合した。Packard Topcount設備で、１分の計数遅延及び２秒の計数時間でData Mode Luminescence(CPS)を用いてルミネッセンスを定量した。

培養プレートの各ウェルのルミネッセンスの定量は、種々濃度のインヒビターの存在下におけるHCV RNA複製量の尺度だった。％阻害は次式で計算した。
％阻害＝100−[CPS(インヒビター)／CPS(コントロール)×100]
Hillモデルによる非線形曲線フィッティングを阻害-濃度データに適用し、SASソフトウェア(Statistical Software; SAS Institute, Inc. Cary, N.C.)を使用して50％有効濃度(EC₅₀)を計算した。

化合物の表
下表１〜４に列挙したすべての化合物は、実施例41で述べた細胞ベースHCV RNA複製アッセイで予想外に良い活性を有することが分かった。
実施例で述べた標準的な分析用HPLC条件を用いて各化合物の保持時間(t_R)を測定した。
当業者には周知なように、保持時間の値は、特有の測定条件に敏感である。従って、同一条件の溶媒、流速、線形勾配などを用いた場合でさえ、例えば、異なるHPLC設備で測定した場合など、保持時間の値が変化しうる。同じ設備で測定した場合でさえ、例えば、異なる個々のHPLCカラムを用いて測定した場合、或いは同じ設備かつ同じ個々のカラムで測定した場合でさえ、例えば、異なる機会に得た個々の測定間で値が変わりうる。

表１

式中、R²、R³、R⁵、R⁶、R⁹、及びR¹⁰は、以下の表で与えられる。

表２

表３

式中、R²、R⁴、R⁵、R⁸、R⁹、及びR¹⁰は、以下の表で与えられる。

表４

式中、R¹、R²、R³、R⁵、R⁶、R⁹、及びR¹⁰は、以下の表で与えられる。

Claims

下記式Ｉで表される化合物、或いはそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは互変異性体、その塩又はエステル。

（式中：
A又はBのどちらかはNであり、かつB又はAの他方はCであり（2つのC-原子間の-----は二重結合を表し、かつC-原子とN-原子との間の-----は単結合を表す）；
R¹はH又は(C_1-6)アルキルであり；
R²は、ハロゲン、シアノ、(C_1-6)アルキル、(C_2-6)アルケニル、(C_2-6)アルキニル、(C_3-7)シクロアルキル、アリール及びHetから選択され；前記アリール及びHetは、任意にR²¹で置換されていてもよく（ここで、R²¹は、-OH、-CN、-N(R^N2)R^N1、ハロゲン、(C_1-6)アルキル、(C_1-6)アルコキシ、(C_1-6)アルキルチオ、Het及び-CO-N(R^N2)R^N1からそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基であり；前記(C_1-6)アルキル、(C_1-6)アルコキシ及び(C_1-6)アルキルチオは、それぞれ任意に、1、2又は3個のハロゲン原子で置換されていてもよい）;
R³は、(C_5-6)シクロアルキル（任意に1〜4個のハロゲン原子で置換されていてもよい）であり；
R⁴及びR⁷は、H、(C_1-6)アルキル、(C_1-6)アルコキシ、(C_1-6)アルキルチオ、-NH₂、-NH(C_1-6)アルキル、-N((C_1-6)アルキル)₂及びハロゲンからそれぞれ独立に選択され；
R⁵及びR⁶の一方はCOOH、-CO-N(R^N2)R^N1、アリール、Het及び(C_2-6)アルケニルから選択され、このとき、アリール、Het、(C_2-6)アルケニル、R^N1、又はR^N2とR^N1とで形成されるいずれのヘテロ環もそれぞれ任意にR⁵⁰で置換されていてもよく（ここで、R⁵⁰は、(C_1-6)アルキル、-COOH、-OH、オキソ、-N(R^N2)R^N1、-CO-N(R^N2)R^N1及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基であり、該(C_1-6)アルキルは任意にアリール又は-N(R^N2)R^N1で置換されていてもよい）；
かつ、R⁵及びR⁶の他方は、H、(C_1-6)アルキル、(C_1-6)アルコキシ、(C_1-6)アルキルチオ、及びN(R^N2)R^N1から選択され；
R⁸は、(C_1-6)アルキル、(C_3-7)シクロアルキル又は(C_3-7)シクロアルキル-(C_1-6)アルキル-であり（ここで、前記アルキル、シクロアルキル及びシクロアルキル-アルキルは、ハロゲン、(C_1-6)アルコキシ及び(C_1-6)アルキルチオからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基でそれぞれ任意に置換されていてもよい）；
R⁹及びR¹⁰は、それぞれ独立に(C_1-6)アルキルから選択され；或いはR⁹とR¹⁰が、それらが結合しているC原子と一緒に結合して、(C_3-7)シクロアルキル、(C_5-7)シクロアルケニル、又はO、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する4-、5-若しくは6-員ヘテロ環を形成しており（ここで、前記シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロ環は、各場合任意に(C_1-4)アルキルで置換されていてもよい）；
R^N1は、H、(C_1-6)アルキル、(C_3-7)シクロアルキル、(C_3-7)シクロアルキル-(C_1-6)アルキル-、-CO-(C_1-6)アルキル、-CO-O-(C_1-6)アルキル及びHetから選択され（ここで、前記各(C_1-6)アルキル、(C_3-7)シクロアルキル、(C_3-7)シクロアルキル-(C_1-6)アルキル-、-CO-(C_1-6)アルキル及び-CO-O-(C_1-6)アルキルのアルキル及びシクロアルキル部分は、ハロゲン、(C_1-6)アルコキシ及び(C_1-6)アルキルチオからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基でそれぞれ任意に置換されていてもよい）；かつ
R^N2はH又は(C_1-6)アルキルであり、或いは
R^N2とR^N1が、それらが結合しているN原子と一緒に結合して、4-、5-、6-若しくは7-員の飽和、不飽和若しくは芳香族N-含有ヘテロ環又は8-、9-、10-若しくは11-員の飽和、不飽和若しくは芳香族N-含有ヘテロ二環を形成し、それぞれ任意に、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子をさらに有してよく（このとき、R^N2とR^N1で形成されるヘテロ環又はヘテロ二環は、ハロゲン、(C_1-6)アルキル、(C_1-6)アルコキシ及び(C_1-6)アルキルチオからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換されていてもよい）；
ここで、Hetは、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する4-、5-、6-若しくは7-員ヘテロ環（飽和、不飽和若しくは芳香族でよい）、又はO、N及びSからそれぞれ独立に選択される、可能ないずれの場所でも1〜5個のヘテロ原子を有する8-、9-、10-若しくは11-員ヘテロ二環（飽和、不飽和若しくは芳香族でよい）と定義される。）
下記式(Ia)の請求項１記載の化合物。

（式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰及びR²¹は、請求項１で定義したとおりである。）
下記式(Ib)の請求項１記載の化合物。

（式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰及びR²¹は、請求項１で定義したとおりである。）
R¹が、H、メチル及びエチルから成る群より選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
R²が、ハロゲン、シアノ、(C_1-4)アルキル、(C_2-4)アルケニル、(C_2-4)アルキニル、(C_3-6)シクロアルキル、フェニル及び下記式の群より選択されるHetから選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。

（ここで、前記フェニル及びHetは、無置換であるか又はR²¹で置換されており、R²¹は、請求項１で定義したとおりである。）
R²が、Br、Cl、シアノ、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、エテニル、1-メチルエテニル、エチニル、シクロプロピル、フェニル及び下記式の群より選択されるHetから選択される、請求項５記載の化合物。

（ここで、前記フェニル及びHetは、無置換であるか又はR²¹で置換されている。）
R²¹が、以下の置換基：
ハロゲンからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基；及び
以下の基：
a) ヒドロキシ、(C_1-4)アルキル又は(C_1-4)アルコキシ（前記アルキル及びアルコキシは、それぞれ任意に、1、2又は3個のハロゲン原子で置換されていてもよい）；
b) -NR^N2R^N1（式中、
R^N1は、H、(C_1-3)アルキル、-CO-(C_1-3)アルキル、-CO-O-(C_1-3)アルキル及びHetから選択され；前記各(C_1-3)アルキル、-CO-(C_1-3)アルキル、及び-CO-O-(C_1-3)アルキルのアルキル部分は、任意に、ハロゲン及び(C_1-6)アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく；前記Hetは、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を有する5-又は6-員単環式の飽和、不飽和又は芳香族ヘテロ環であり；かつ
R^N2は、H又は(C_1-3)アルキルである）；
c) -CONR^N2R^N1（R^N2及びR^N1は、それぞれ独立にH及び(C_1-3)アルキルから選択される）；及び
d) Het（前記Hetは、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を有する5-又は6-員単環式ヘテロ環である）；
からそれぞれ独立に選択される1〜2個の置換基；
からそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
R²¹が、以下の置換基：
フッ素、塩素及び臭素からそれぞれ独立に選択される1〜2個の置換基；及び
以下の基：
a) ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、メトキシ、エトキシ、エトキシ、プロポキシ又は1-メチルエトキシ（前記メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及び1-メチルエトキシは、それぞれ任意に、1、2又は3個のハロゲン原子で置換されていてもよい）；
b) -N(CH₃)₂又は-NHR^N1（式中、
R^N1は、H、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、-CO-CH₃、2-ピリジル、3-ピリジル及び4-ピリジルから選択され（前記メチル、エチル、プロピル及び1-メチルエチルは、それぞれ任意に、ハロゲン及び(C_1-3)アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい）；
c) -CONH₂；及び
d) 3-ピリジル、4-ピリジル、5-ピリミジニル、2-フリル、1-ピロリル及び1-モルフォリノ；
からそれぞれ独立に選択される1〜2個の置換基；
からそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基である、請求項７記載の化合物。
R³が、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、それぞれ任意に、1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよい、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
R⁴がH又はハロゲンであり、かつR⁷がHである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
R⁴がH又はClであり、かつR⁷がHである、請求項１０記載の化合物。
R⁵及びR⁶の一方が、以下の基：
a) COOH又はCONHR^N1で置換されている(C_2-4)アルケニル（R^N1はH及び(C_1-3)アルキルから選択され、前記アルケニルは、任意に、(C_1-3)アルキル及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基でさらに置換されていてもよい）；
b) フェニル又はHet（それぞれ任意に、以下の基：
i. -OH、オキソ、COOH；
ii. 任意にフェニル又は-N(R^N2)R^N1で置換されていてもよい(C_1-3)アルキル（R^N1及びR^N2は、それぞれ独立にH及び(C_1-3)アルキルから選択され、或いはR^N1とR^N2が、それらが結合しているN原子と一緒に結合して、5-又は6-員単環式の飽和、不飽和又は芳香族N-含有ヘテロ環（任意に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1又は2個のヘテロ原子をさらに有しうる）を形成している）；及び
iii. -N(R^N2)R^N1（R^N1は、H、(C_1-3)アルキル及び-CO(C_1-3)アルキルから選択され、かつR^N2は、H又は(C_1-3)アルキルである）；
からそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、
Hetは、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5-又は6-員単環式の飽和、不飽和又は芳香族ヘテロ環である）；
c) COOH；
から選択され；
かつR⁵及びR⁶の他方が、H、NHR^N1、(C_1-3)アルキル、及び(C_1-3)アルコキシ（R^N1はH及び-CO-O-(C_1-6)アルキルから選択される）から選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
R⁵及びR⁶の一方が以下の基：
a) COOH又は-CONH₂で置換され、かつ任意に、(C_1-3)アルキル及びハロゲンから選択される1又は2個の置換基でさらに置換されていてもよい(C_2-4)アルケニル；及び
b) フェニル又はHet（それぞれ任意に、以下の基：
ｉ. -OH、オキソ、COOH；
ii. (C_1-3)アルキル（任意に、フェニル、-N(CH₃)₂、又は下記基

で置換されていてもよい）；及び
iii. -NH₂、-N(CH₃)₂及び-NHCOCH₃；
からそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；
Hetは、下記式

から選択される）；
c) COOH；
から選択され；
かつR⁵及びR⁶の他方が、H、メチル、メトキシ、エトキシ、-NH₂及び-NHCO-OCH(CH₃)₂から選択される、請求項１２記載の化合物。
R⁵及びR⁶の一方が以下の基：
a) -CH=CH-COOH又は-CH=CH-CONH₂（それぞれ任意に、メチル、エチル及びフルオロから選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）；及び
b) フェニル（任意に、NH₂で置換されていてもよい）又は
Het（任意に、以下の基：
i. -OH、オキソ、COOH；
ii. メチル又はエチル（それぞれ任意に、フェニル、-N(CH₃)₂、又は下記基

で置換されていてもよい）；及び
iii. -NH₂、-N(CH₃)₂及び-NHCOCH₃；
からそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、
Hetは、下記式：

から選択される）；及び
c) COOH；
から選択され；
かつR⁵及びR⁶の他方が、H、メチル、メトキシ、エトキシ、-NH₂及び-NHCO-OCH(CH₃)₂から選択される、請求項１３記載の化合物。
R⁸が、(C_1-5)アルキル、(C_4-6)シクロアルキル、及び(C_3-4)シクロアルキル-(C_1-3)アルキルから選択され、前記(C_1-5)アルキルは、任意に、(C_1-3)アルコキシ又は1〜3個のフルオロ原子で置換されていてもよい、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
R⁸が、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、2-メチルプロピル、3-メチルブチル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、2-フルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル及び2-メトキシエチルから選択される、請求項１５記載の化合物。
R⁹及びR¹⁰が、それぞれ独立に(C_1-3)アルキルから選択され、或いはR⁹とR¹⁰が、それらが結合しているC原子と一緒に結合して、(C_3-6)シクロアルキル、(C_5-6)シクロアルケニル、又はO及びNからそれぞれ独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5-若しくは6-員単環式ヘテロ環を形成しており；前記シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロ環は、それぞれ任意に(C_1-4)アルキルで置換されていてもよい、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
下記基

が、以下の基から選択される、請求項１７記載の化合物。
式中：
A又はBのどちらかがNであり、B又はAの他方がCであり、2個のC-原子間の-----は二重結合を表し、C-原子とN-原子との間の-----は単結合を表し；
R¹はH又は(C_1-6)アルキルであり；
R²はハロゲン、アリール又はHetであり；前記アリール及びHetは、任意にR²¹で置換されていてもよく（ここで、R²¹は、-OH、-CN、-N(R^N2)R^N1、ハロゲン、(C_1-6)アルキル、(C_1-6)アルコキシ、(C_1-6)アルキルチオ、Het及び-CO-N(R^N2)R^N1からそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基であり；前記アルキル、アルコキシ及びアルキルチオは、それぞれ任意に、1、2又は3個のハロゲン原子で置換されていてもよい）；
R³は、任意に1〜4個のハロゲン原子で置換されていてもよい(C_5-6)シクロアルキルであり；
R⁴及びR⁷は、H、(C_1-6)アルキル、(C_1-6)アルコキシ、(C_1-6)アルキルチオ、-NH₂、-NH(C_1-6)アルキル、-N((C_1-6)アルキル)₂及びハロゲンからそれぞれ独立に選択され；
R⁵及びR⁶の一方は、COOH、-CO-N(R^N2)R^N1、Het及び(C_2-6)アルケニルから選択され（ここで、Het、(C_2-6)アルケニル及びR^N1又はR^N2とR^N1との間で形成されるいずれのヘテロ環もそれぞれ任意にR⁵⁰で置換されていてもよく；R⁵⁰は、(C_1-6)アルキル、-COOH、-N(R^N2)R^N1、-CO-N(R^N2)R^N1、及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基であり；
かつ、R⁵及びR⁶の他方は、H、(C_1-6)アルキル、(C_1-6)アルコキシ、(C_1-6)アルキルチオ、及びN(R^N2)R^N1から選択され；
R⁸は、(C_1-6)アルキル、(C_3-7)シクロアルキル又は(C_3-7)シクロアルキル-(C_1-6)アルキル-であり（前記アルキル、シクロアルキル及びシクロアルキル-アルキルは、それぞれ任意に、ハロゲン、(C_1-6)アルコキシ及び(C_1-6)アルキルチオからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい）；
R⁹及びR¹⁰は、それぞれ独立に(C_1-6)アルキルから選択され；或いはR⁹とR¹⁰が、それらが結合しているC原子と一緒に結合して、(C_3-7)シクロアルキル、(C_5-7)シクロアルケニル、又はO、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する4-、5-若しくは6-員ヘテロ環を形成しており（前記シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロ環は、それぞれ任意に(C_1-4)アルキルで置換されていてもよい）；
R^N1は、H、(C_1-6)アルキル、(C_3-7)シクロアルキル、(C_3-7)シクロアルキル-(C_1-6)アルキル-、-CO-(C_1-6)アルキル、-CO-O-(C_1-6)アルキル及びHetから選択され（前記アルキル及びシクロアルキルはすべて任意に、ハロゲン、(C_1-6)アルコキシ及び(C_1-6)アルキルチオからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい）；かつ
R^N2はH又は(C_1-6)アルキルであり、或いは
R^N2とR^N1が、それらが結合してるN原子と一緒に結合して、4-、5-、6-若しくは7-員の飽和若しくは不飽和N-含有ヘテロ環又は8-、9-、10-若しくは11-員のN-含有ヘテロ二環を形成し、それぞれO、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子をさらに有してよく（R^N2とR^N1で形成される前記ヘテロ環又はヘテロ二環は、任意に、ハロゲン、(C_1-6)アルキル、(C_1-6)アルコキシ及び(C_1-6)アルキルチオからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい）；
ここで、Hetは、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する4-、5-、6-若しくは7-員ヘテロ環（飽和、不飽和若しくは芳香族でよい）、又はO、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8-、9-、10-若しくは11-員ヘテロ二環（飽和、不飽和若しくは芳香族でよい）と定義される、
式(Ｉ)の請求項１記載の化合物。
式中、
R¹が、H、メチル及びエチルから成る群より選択され；
R²が、ハロゲン、シアノ、(C_1-4)アルキル、(C_2-4)アルケニル、(C_2-4)アルキニル、(C_3-6)シクロアルキル、フェニル及び下記式の群から選択されるHetから選択され；

ここで、前記フェニル及びHetは、無置換又はR²¹で置換され、R²¹は、以下の置換基：
- ハロゲンからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基；及び
- 以下の基：
a) ヒドロキシ、(C_1-4)アルキル又は(C_1-4)アルコキシ（前記アルキル及びアルコキシは、それぞれ任意に、1、2又は3個のハロゲン原子で置換されていてもよい）；
b) -NR^N2R^N1（式中、R^N1は、H、(C_1-3)アルキル、-CO-(C_1-3)アルキル、-CO-O-(C_1-3)アルキル及びHetから選択され；前記各(C_1-3)アルキル、-CO-(C_1-3)アルキル、及び-CO-O-(C_1-3)アルキルのアルキル部分は、任意に、ハロゲン及び(C_1-6)アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく；かつ前記Hetは、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を有する5-若しくは6-員単環式の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環であり；かつR^N2はH又は(C_1-3)アルキルである）；
c) -CONR^N2R^N1（式中、R^N2及びR^N1は、それぞれ独立にH及び(C_1-3)アルキルから選択される）;及び
d) Het（前記Hetは、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を有する5-若しくは6-員単環式ヘテロ環である）；
からそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基；
からそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基であり；
R³が、シクロぺンチル又はシクロヘキシルであり、それぞれ任意に、1〜4個のフッ素原子で置換されていてもよく；
R⁴がH又はハロゲンであり、かつR⁷がHであり；
R⁵及びR⁶の一方は、以下の基：
a) COOH又はCONHR^N1で置換されている(C_2-4)アルケニル（R^N1は、H及び(C_1-3)アルキルから選択され、前記アルケニルは、任意に、(C_1-3)アルキル及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基でさらに置換されていてもよい）；
b) フェニル又はHet（それぞれ任意に、以下の基：
i. -OH、オキソ、COOH；
ii. 任意にフェニル又は-N(R^N2)R^N1で置換されていてもよい(C_1-3)アルキル（ここで、R^N1及びR^N2は、H及び(C_1-3)アルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR^N1とR^N2が、それらが結合しているN原子と一緒に結合して、5-若しくは6-員単環式の飽和、不飽和若しくは芳香族N-含有ヘテロ環（任意に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1又は2個のヘテロ原子をさらに有しうる）を形成している）；及び
iii. -N(R^N2)R^N1（式中、R^N1は、H、(C_1-3)アルキル及び-CO(C_1-3)アルキルから選択され、かつR^N2は、H又は(C_1-3)アルキルである）；
からそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；
Hetは、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5-若しくは6-員単環式の飽和、不飽和又は芳香族ヘテロ環である）；及び
c) COOH；
から選択され；
かつR⁵及びR⁶の他方は、H、NHR^N1、(C_1-3)アルキル及び(C_1-3)アルコキシから選択され（R^N1はH及び-CO-O-(C_1-6)アルキルから選択される）；
R⁸が、(C_1-5)アルキル、(C_4-6)シクロアルキル、及び(C_3-4)シクロアルキル-(C_1-3)アルキルから選択され（該(C_1-5)アルキルは、任意に、(C_1-3)アルコキシ又は1〜3個のフルオロ原子で置換されていてもよい）；かつ
R⁹及びR¹⁰は、(C_1-3)アルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR⁹とR¹⁰が、それらが結合しているC原子と一緒に結合して、(C_3-6)シクロアルキル、(C_5-6)シクロアルケニル、又はO及びNから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5-若しくは6-員ヘテロ環を形成している（前記シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロ環は、任意に(C_1-4)アルキルで置換されていてもよい）、
式Ｉの請求項１記載の化合物。
式中、
R¹は、H、メチル及びエチルから成る群より選択され；
R²は、Br、Cl、シアノ、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、エテニル、1-メチルエテニル、エチニル、シクロプロピル、フェニル及び下記式の群から選択されるHetから選択され；

前記フェニル及びHetは、無置換又はR²¹で置換されており（R²¹は、以下の置換基：
- フッ素、塩素及び臭素からそれぞれ独立に選択される1〜2個の置換基；及び
- 以下の基：
a) ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又は1-メチルエトキシ（前記メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及び1-メチルエトキシは、それぞれ任意に、1、2又は3個のハロゲン原子で置換されていてもよい）；
b) -N(CH₃)₂又は-NHR^N1（式中、R^N1は、H、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、-CO-CH₃、2-ピリジル、3-ピリジル及び4-ピリジルから選択され；前記メチル、エチル、プロピル及び1-メチルエチルは、それぞれ任意に、ハロゲン及び(C_1-3)アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい）；
c) -CONH₂；及び
d) 3-ピリジル、4-ピリジル、5-ピリミジニル、2-フリル、1-ピロリル及び1-モルフォリノ；
からそれぞれ独立に選択される1〜2個の置換基；
からそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基である）；
R³は、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり（それぞれ任意に1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよい）；
R⁴はH又はハロゲンであり、かつR⁷はHであり；
R⁵及びR⁶の一方は、以下の基：
a) COOH又は-CONH₂で置換され、かつ任意に、(C_1-3)アルキル及びハロゲンから選択される1又は2個の置換基でさらに置換されていてもよい(C_2-4)アルケニル；及び
b) フェニル又はHet（それぞれ任意に、以下の基：
i. -OH、オキソ、COOH；
ii. (C_1-3)アルキル（任意にフェニル、-N(CH₃)₂又は下記基：

で置換されていてもよい）；及び
iii. -NH₂、-N(CH₃)₂及び-NHCOCH₃；
からそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、
Hetは、下記式：

から選択される）；及び
c) COOH；
から選択され；
かつR⁵及びR⁶の他方は、H、メチル、メトキシ、エトキシ、-NH₂及び-NHCO-OCH(CH₃)₂から選択され；
R⁸は、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、2-メチルプロピル、3-メチルブチル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、2-フルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル及び2-メトキシエチルから選択され；かつ
下記基：

は、下記式から選択される、式(Ｉ)の請求項１記載の化合物。
式中、
R¹は、H、メチル及びエチルから成る群より選択され；
R²は、Br、Cl、シアノ、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、エテニル、1-メチルエテニル、エチニル、シクロプロピル、フェニル及び下記式の群から選択されるHetから選択され；

前記フェニル及びHetは、無置換又はR²¹で置換されており（R²¹は、以下の置換基：
- フッ素、塩素及び臭素からそれぞれ独立に選択される1〜2個の置換基；及び
- 以下の基：
a) ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又は1-メチルエトキシ（前記メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及び1-メチルエトキシは、それぞれ任意に、1、2又は3個のハロゲン原子で置換されていてもよい）；
b) -N(CH₃)₂又は-NHR^N1（式中、R^N1は、H、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、-CO-CH₃、2-ピリジル、3-ピリジル及び4-ピリジルから選択され；前記メチル、エチル、プロピル及び1-メチルエチルは、それぞれ任意に、ハロゲン及び(C_1-3)アルコキシから選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい）；
c) -CONH₂；及び
d) 3-ピリジル、4-ピリジル、5-ピリミジニル、2-フリル、1-ピロリル及び1-モルフォリノ；
からそれぞれ独立に選択される1〜2個の置換基；
からそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基である）；
R³は、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり（それぞれ任意に、1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよい）；
R⁴はH又はClであり、かつR⁷はHであり；
R⁵及びR⁶の一方は、以下の基：
a) -CH=CH-COOH又は-CH=CH-CONH₂（それぞれ任意に、メチル、エチル及びフルオロから選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）；及び
b) 任意にNH₂で置換されていてもよいフェニル又は
Het（任意に、以下の基：
i. -OH、オキソ、COOH；
ii. メチル又はエチル（それぞれ任意に、フェニル、-N(CH₃)₂、又は下記基：

で置換されていてもよい）；及び
iii. -NH₂、-N(CH₃)₂及び-NHCOCH₃；
からそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、
Hetは、下記式：

から選択される）；及び
c) COOH；
から選択され；
かつR⁵及びR⁶の他方は、H、メチル、メトキシ、エトキシ、-NH₂及び-NHCO-OCH(CH₃)₂から選択され；
R⁸は、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、2-メチルプロピル、3-メチルブチル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、2-フルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル及び2-メトキシエチルから選択され；かつ
下記基：

は、下記式から選択される、式(Ｉ)の請求項１記載の化合物。
HCV感染症の治療又は予防用医薬組成物であって、有効量の請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルと、薬学的に許容しうる担体とを含む前記組成物。
さらに、治療的に有効量の１種以上の抗ウイルス薬を含む請求項２３記載の組成物。
前記抗ウイルス薬が、リバビリン及びアマンタジンから選択される、請求項２４記載の組成物。
前記抗ウイルス薬が他の抗HCV薬である、請求項２４記載の組成物。
前記他の抗HCV薬が、α-、β-、δ-、γ-、τ-及びω-インターフェロン並びにそのペグ化型から選択される免疫調節薬である、請求項２６記載の医薬組成物。
前記他の抗HCV薬が、HCVポリメラーゼの別のインヒビターである、請求項２６記載の組成物。
前記他の抗HCV薬が、HCV NS3プロテアーゼのインヒビターである、請求項２６記載の組成物。
前記他の抗HCV薬が、HCVライフサイクル内の別の標的のインヒビターである、請求項２６記載の組成物。
前記HCVライフサイクル内の別の標的のインヒビターが、HCVヘリカーゼ、HCV NS2/3プロテアーゼ及びHCV IRESから選択される標的を阻害する薬剤、並びにNS5Aタンパク質の機能を妨げる薬剤から選択される、請求項３０記載の組成物。
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステル、又はその組成物の、HCVポリメラーゼのインヒビターとしての使用。
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステル、又はその組成物の、HCVによってコードされる酵素NS5BのRNA依存性RNAポリメラーゼ活性のインヒビターとしての使用。
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステル、又はその組成物の、HCV複製のインヒビターとしての使用。
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステル、又はその組成物の、哺乳類のHCV感染症の治療又は予防のための使用。
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステル、又はその組成物の、哺乳類のHCV感染症の治療又は予防のための、別の抗ウイルス薬と組み合わせた使用。
HCVによってコードされる酵素NS5BのRNA依存性RNAポリメラーゼ活性の阻害方法であって、前記酵素NS5BのRNA依存性RNAポリメラーゼ活性が阻害される条件下で、有効量の請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物に前記酵素NS5Bをさらすことを含む方法。
HCV複製の阻害方法であって、HCVの複製が阻害される条件下で、有効量の請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物に、HCVに感染した細胞をさらすことを含む方法。
哺乳類のHCV感染症の治療又は予防方法であって、前記哺乳類に、有効量の請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステル、又はその組成物を投与することを含む方法。
哺乳類のHCV感染症の治療又は予防方法であって、前記哺乳類に、有効量の請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステル、又はその組成物を、別の抗ウイルス薬と組み合わせて投与することを含む方法。
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステル、又はその組成物の、フラビウイルス科ウイルス感染症の治療及び／又は予防用薬物の製造のための使用。
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステル、又はその組成物の、HCV感染症の治療及び／又は予防用薬物の製造のための使用。
HCV感染症の治療又はHCVのNS5Bポリメラーゼの阻害に有効な組成物と、
前記組成物を用いてＣ型肝炎ウイルスによる感染症を治療できることを表示するラベルを含むパッケージング材料とを含む製品であって、
前記組成物が、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルを含むことを特徴とする製品。