CN105884627A - 一种氧烯洛尔药物中间体邻氨基苯酚的合成方法 - Google Patents

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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups

Abstract

本发明公开了一种氧烯洛尔药物中间体邻氨基苯酚的合成方法，通过在硝酸钾、2‑噻吩基乙酰腈、硫酸铈铵混合溶液中通入氮气后，加入邻硝基苯酚和碳酸钾溶液进行反应，然后再经过提取、脱水和重结晶得到邻氨基苯酚。该方法不用通入可燃气体氢气，提高了反应安全性，同时反应时间大大缩短，本发明提供了一种新的合成路线，为进一步提升反应收率打下了良好的基础。

Description

一种氧烯洛尔药物中间体邻氨基苯酚的合成方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的制备方法，属于有机合成领域，尤其涉及一种氧烯洛尔药物中间体邻氨基苯酚的合成方法。
背景技术
氧烯洛尔药物主要用于窦性心动过速，阵发性室上性和室性心动过速、室性早搏、心绞痛、高血压等。除对心脏的β受体(β1受体)有阻断作用外，对支气管及血管平滑肌的β受体(β2受体)亦有阻断作用，可引起支气管痉挛及鼻粘膜微细血管收缩，故忌用于哮喘及过敏性鼻炎病人。忌用于窦性心动过缓、重度房室传导阻滞、心源性休克、低血压症病人。充血性心力衰竭病人(继发于心动过速者除外)，须等心衰得到控制后始可用本品。不宜与抑制心脏的***(如***)合用。有增加洋地黄毒性的作用，对已洋地黄化而心脏高度扩大、心率又较不平稳的病人忌用。不宜与单胺氧化酶抑制剂(如帕吉林)合用。为无选择性的β阻断剂，具有内在交感活性及膜稳定性。其阻断作用与***相似。另外，它还可降低血浆肾素活性、减少肾血流量及肾小球滤过率。邻氨基苯酚作为氧烯洛尔药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
陈金芳(陈金芳,曲凡歧,黄筱玲.常压催化加氢合成邻氨基苯酚的研究[J].武汉大学学报(自然科学版),1998,06:16-18.)用硅溶胶改性的漆原镍催化剂，在常压液相催化条件下，氢化邻硝基苯酚制备邻氨基苯酚，但是这种合成方法在制备过程中要先用氮气排赶空气，再用氢气排赶氮气，用氢气使催化剂活化，整个制备过程过于复杂，而且反应时间超过8小时，虽然反应收率较高，文献中提到可以达到97％，实际操作中也可以达到90-93％，但是为了简便制备步骤，提高安全性，缩短反应时间，有必要提出一种新的合成方法。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种氧烯洛尔药物中间体邻氨基苯酚的合成方法。
一种氧烯洛尔药物中间体邻氨基苯酚的合成方法，包括如下步骤：
A、在反应容器中加入硝酸钾溶液120—150ml,2-噻吩基乙酰腈溶液300ml,硫酸铈铵溶液130—160ml,通入氮气，控制搅拌速度210—260rpm,加入邻硝基苯酚0.31mol,碳酸钾溶液310ml,升高溶液温度至40—45℃，维持70—90min；
B、过滤，滤液中加入500ml草酸溶液，再加入130—150ml亚硫酸氢钠溶液，二甲胺提取5—7次，合并提取液，脱水剂脱水，在三氟代乙酸溶液中重结晶，得晶体邻氨基苯酚(1)。
优选的，硝酸钾溶液质量分数为30—37％。
优选的，2-噻吩基乙酰腈溶液质量分数为50—56％。
优选的，硫酸铈铵溶液质量分数为45—53％。
优选的，碳酸钾溶液质量分数为25—33％。
优选的，草酸溶液质量分数为33—39％。
优选的，亚硫酸氢钠溶液质量分数为40—47％。
优选的，脱水剂为活性氧化铝、无水硫酸镁中的任意一种。
优选的，三氟代乙酸溶液质量分数为60—67％。
整个反应过程可用如下反应式表示：
相比于背景技术公开的合成方法，本发明提供的氧烯洛尔药物中间体邻氨基苯酚的合成方法中不用通入可燃气体氢气，提高了反应安全性，同时反应时间大大缩短，同时本发明提供了一种新的合成路线，为进一步提升反应收率打下了良好的基础。
具体实施方式
实施例1：
一种氧烯洛尔药物中间体邻氨基苯酚的合成方法，包括如下步骤：
A、在反应容器中加入质量分数为35％的硝酸钾溶液120ml,质量分数为54％的2-噻吩基乙酰腈溶液300ml,质量分数为50％硫酸铈铵溶液130ml,通入氮气，控制搅拌速度210rpm,加入邻硝基苯酚0.31mol,质量分数为30％碳酸钾溶液310ml,升高溶液温度至40℃，维持70min；
B、过滤，滤液中加入500ml质量分数为35％草酸溶液，再加入130ml质量分数为45％的亚硫酸氢钠溶液，二甲胺提取5次，合并提取液，活性氧化铝脱水剂脱水，在质量分数为63％三氟代乙酸溶液中重结晶，得晶体邻氨基苯酚31.58g,收率93％。
实施例2：
一种氧烯洛尔药物中间体邻氨基苯酚的合成方法，包括如下步骤：
A、在反应容器中加入质量分数为33％硝酸钾溶液130ml,质量分数为53％的2-噻吩基乙酰腈溶液300ml,质量分数为48％的硫酸铈铵溶液140ml,通入氮气，控制搅拌速度230rpm,加入邻硝基苯酚0.31mol,质量分数为28％的碳酸钾溶液310ml,升高溶液温度至42℃，维持80min,
B、过滤，滤液中加入500ml质量分数为36％的草酸溶液，再加入140ml质量分数为43％的亚硫酸氢钠溶液，二甲胺提取6次，合并提取液，无水硫酸镁脱水剂脱水，在质量分数为63％的三氟代乙酸溶液中重结晶，得晶体邻氨基苯酚31.43g,收率93％。
实施例3：
一种氧烯洛尔药物中间体邻氨基苯酚的合成方法，包括如下步骤：
A、在反应容器中加入质量分数为37％的硝酸钾溶液150ml,质量分数为56％的2-噻吩基乙酰腈溶液300ml,质量分数为53％的硫酸铈铵溶液160ml,通入氮气，控制搅拌速度260rpm,加入邻硝基苯酚0.31mol,质量分数为33％的碳酸钾溶液310ml,升高溶液温度至45℃，维持90min,
B、过滤，滤液中加入500ml质量分数为39％草酸溶液，再加入150ml质量分数为46％的亚硫酸氢钠溶液，二甲胺提取7次，合并提取液，活性氧化铝脱水剂脱水，在质量分数为67％的三氟代乙酸溶液中重结晶，得晶体邻氨基苯酚30.41g,收率90％。
实施例1-3的反应时间均不超过4小时，且收率均高于90％，故本发明所提供的合成方法比背景技术中的合成方法，反应时间大大缩短。
下面将实施例4-17与实施例1进行对比，研究反应中各溶液的质量百分比对收率的影响。
实施例4:
将实施例1中的硝酸钠溶液的质量分数调节为20％、25％、28％、30％，其余制备条件与原料配比与实施例1相同，所得收率分别为65％、73％、83％、91％。
实施例5:
将实施例1中的硝酸钠溶液的质量分数调节为37％、39％、42％、47％，其余制备条件与原料配比与实施例1相同，所得收率分别为90％、82％、75％、71％。
由实施例4和5可知，硝酸钠溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收率，其与反应收率成正态分布，峰值出现在质量分数为30-37％。
实施例6:
将实施例1中的2-噻吩基乙酰腈溶液的质量分数调节为40％、45％、48％、50％，其余制备条件与原料配比与实施例1相同，所得收率分别为75％、78％、83％、90％。
实施例7:
将实施例1中的2-噻吩基乙酰腈溶液的质量分数调节为56％、58％、61％、66％，其余制备条件与原料配比与实施例1相同，所得收率分别为91％、85％、79％、72％。
由实施例6和7可知，2-噻吩基乙酰腈溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收率，其与反应收率成正态分布，峰值出现在质量分数为50-56％。
实施例8:
将实施例1中的硫酸铈铵溶液的质量分数调节为35％、40％、43％、45％，其余制备条件与原料配比与实施例1相同，所得收率分别为77％、81％、85％、91％。
实施例9:
将实施例1中的硫酸铈铵溶液的质量分数调节为53％、55％、58％、63％，其余制备条件与原料配比与实施例1相同，所得收率分别为92％、85％、79％、74％。
由实施例8和9可知，硫酸铈铵溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收率，其与反应收率成正态分布，峰值出现在质量分数为45-53％。
实施例10:
将实施例1中的碳酸钾溶液的质量分数调节为15％、20％、23％、25％，其余制备条件与原料配比与实施例1相同，所得收率分别为74％、81％、85％、90％。
实施例11:
将实施例1中的碳酸钾溶液的质量分数调节为33％、35％、38％、43％，其余制备条件与原料配比与实施例1相同，所得收率分别为91％、85％、80％、76％。
由实施例10和11可知，碳酸钾溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收率，其与反应收率成正态分布，峰值出现在质量分数为25-33％。
实施例12:
将实施例1中的草酸溶液的质量分数调节为23％、25％、28％、33％，其余制备条件与原料配比与实施例1相同，所得收率分别为70％、75％、82％、91％。
实施例13:
将实施例1中的草酸溶液的质量分数调节为39％、41％、44％、49％，其余制备条件与原料配比与实施例1相同，所得收率分别为90％、82％、77％、73％。
由实施例12和13可知，草酸溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收率，其与反应收率成正态分布，峰值出现在质量分数为33-39％。
实施例14:
将实施例1中的亚硫酸氢钠溶液的质量分数调节为30％、32％、35％、40％，其余制备条件与原料配比与实施例1相同，所得收率分别为91％、82％、77％、73％。
实施例15:
将实施例1中的亚硫酸氢钠溶液的质量分数调节为47％、49％、52％、57％，其余制备条件与原料配比与实施例1相同，所得收率分别为90％、83％、80％、75％。
由实施例14和15可知，亚硫酸氢钠溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收率，其与反应收率成正态分布，峰值出现在质量分数为40-47％。
实施例16:
将实施例1中的三氟代乙酸溶液的质量分数调节为50％、55％、58％、60％，其余制备条件与原料配比与实施例1相同，所得收率分别为75％、83％、87％、90％。
实施例17:
将实施例1中的三氟代乙酸的质量分数调节为67％、69％、72％、77％，其余制备条件与原料配比与实施例1相同，所得收率分别为73％、79％、84％、91％。
由实施例16和17可知，三氟代乙酸溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收率，其与反应收率成正态分布，峰值出现在质量分数为60-67％。
以上实施例所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种氧烯洛尔药物中间体邻氨基苯酚的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
A、在反应容器中加入硝酸钾溶液120—150ml,2-噻吩基乙酰腈溶液300ml,硫酸铈铵溶液130—160ml,通入氮气，控制搅拌速度210—260rpm,加入邻硝基苯酚0.31mol,碳酸钾溶液310ml,升高溶液温度至40—45℃，维持70—90min；
B、过滤，滤液中加入500ml草酸溶液，再加入130—150ml亚硫酸氢钠溶液，二甲胺提取5—7次，合并提取液，脱水剂脱水，在三氟代乙酸溶液中重结晶，得晶体邻氨基苯酚。
2.如权利要求1所述的邻氨基苯酚的合成方法，其特征在于，所述的硝酸钾溶液质量分数为30—37％。
3.如权利要求1所述的邻氨基苯酚的合成方法，其特征在于，所述的2-噻吩基乙酰腈溶液质量分数为50—56％。
4.如权利要求1所述的邻氨基苯酚的合成方法，其特征在于，所述的硫酸铈铵溶液质量分数为45—53％。
5.如权利要求1所述的邻氨基苯酚的合成方法，其特征在于，所述的碳酸钾溶液质量分数为25—33％。
6.如权利要求1所述的邻氨基苯酚的合成方法，其特征在于，所述的草酸溶液质量分数为33—39％。
7.如权利要求1所述的邻氨基苯酚的合成方法，其特征在于，所述的亚硫酸氢钠溶液质量分数为40—47％。
8.如权利要求1所述的邻氨基苯酚的合成方法，其特征在于，所述的脱水剂为活性氧化铝、无水硫酸镁中的任意一种。
9.如权利要求1所述的邻氨基苯酚的合成方法，其特征在于，所述的三氟代乙酸溶液质量分数为60—67％。
10.如权利要求1所述的邻氨基苯酚的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
A、在反应容器中加入质量分数为35％的硝酸钾溶液120ml,质量分数为54％的2-噻吩基乙酰腈溶液300ml,质量分数为50％硫酸铈铵溶液130ml,通入氮气，控制搅拌速度210rpm,加入邻硝基苯酚0.31mol,质量分数为30％碳酸钾溶液310ml,升高溶液温度至40℃，维持70min；
B、过滤，滤液中加入500ml质量分数为35％草酸溶液，再加入130ml质量分数为45％的亚硫酸氢钠溶液，二甲胺提取5次，合并提取液，活性氧化铝脱水剂脱水，在质量分数为63％三氟代乙酸溶液中重结晶，得晶体邻氨基苯酚。
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