JP2010189434A - 抗ウイルス剤 - Google Patents
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Abstract
Description
従って、本発明は、式Iの化合物及びその塩並びに医薬的に許容可能なそれらの誘導体を提供するものである:
Aは、O、S、NH、N(C1-6アルキル)、CH2O、直接の結合又は下記式の二価の複素環基:
Zは、N又はCR6(R6は水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ又はアミノである)である;
Z’は、O、S、CHR7又はNR8(R7は水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ又はアミノであり、R8は水素又はC1-6アルキルである)である;
R4は、水素又はC1-6アルキルである;
R5は、水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシである]
であり;
Alkは、C1-7アルキレン又は直接の結合であり;
Wは、O、S、OCH2、直接の結合又はNR9(R9は水素又はC1-6アルキルである)であり;
X1、X2及びX3は、各々独立にN及びCR(Rは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシである)から選択され;
Bは、R10,OR10,SR10,及びNR9R10(R10はC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルケニル、ハロC1-6アルケニル、C1-6アルキニル又はハロC1-6アルキニルである)から選択される、少なくとも1種の置換基で置換された5もしくは6員の不飽和複素環である;
但し、Alkが直接の結合であり、AがO、S、CH2O、又は直接の結合であるときは、Wは、O、S、OCH2、又は直接の結合ではない。
R2及びR3は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲンから各々独立に選択され、(a−1)、(a−4)、(a−7)及び(a−13)の基では、結合したR1及びR2、又はR2及びR3は、式−CH=CH−CH=CH−又は(CH2)p(但し、pは2乃至4の整数である)の二価の基を表し;
Yは、O又はSであり;
Y’は、O、S、SO又はSO2である。
Hetは、式(a−1)、(a−2)又は(a−8)の基である;
R1は、水素、メチル、エチル、塩素、メトキシ、又はトリフルオロメチルである;
R2及びR3は、各々独立に水素、塩素又はメチルである;
Yは、O又はSである;
Aは、O、NH、NMe、直接結合又は式(b−1)の基である;
Zは、CH又はNである;
Alkは、C1-6アルキレン又は直接結合である;
WはOである;
X1、X2及びX3は、各々CHである;
Bは、(c−1)又は(c−2)である。
Yは、O、S、NH又はNMeであり;
Zは、CH又はNであり;
Alkは、C1-6アルキレンであり;
R11は、OR10又はSR10(但し、R10はC1-4アルキルである。)である。
Yは、O、S、NH又はNMeであり;
Zは、CH又はNであり;
Alkは、C1-6アルキレンであり;
R11は、OR10又はSR10(但し、R10はC1-4アルキルである)である。
Aは、結合又はCH2Oであり;
Yは、O、S、NH又はNMeであり;
Alkは、C1-7アルキレンであり;
R11は、OR10又はSR10(但し、R10はC1-4アルキルである)であり;
R12及びR13は、各々独立に水素、ハロゲン、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシである。
Yは、O、S、NH又はNMeであり;
Zは、CH又はNであり;
Alkは、C1-6アルキレンであり;
R11は、OR10又はSR10(但し、R10はC1-4アルキルである)である。
Yは、O、S、NH又はNMeであり;
Zは、CH又はNであり;
Alkは、C1-6アルキレンであり;
R11は、OR10又はSR10(但し、R10はC1-4アルキルである)である。
Yは、O、S、NH又はNMeであり;
Zは、CH又はNであり;
Alkは、C1-6アルキレンであり;
R11は、OR10又はSR10(但し、R10はC1-4アルキルである)である。
Yは、O、S、NH又はNMeであり;
Zは、CH又はNであり;
Alkは、C1-6アルキレンであり;
R11は、OR10又はSR10(但し、R10はC1-4アルキルである)である。
Aは、直接結合、O、NH又はNMeであり;
Yは、O、S、NH又はNMeであり;
Alkは、C1-6アルキレンであり;
R11は、OR10又はSR10(但し、R10はC1-4アルキルである)である。
Aは、直接結合、O、NH又はNMeであり;
Yは、O、S、NH又はNMeであり;
Alkは、C1-6アルキレンであり;
R11は、OR10又はSR10(但し、R10はC1-4アルキルである)である。
6−{2−[1−(6−メチル−3−ピリダジニル)−4−ピペリジニル]エトキシ}−2−メチルチオベンゾオキサゾール(表1の化合物番号4)の調製
(a)2−メルカプト−6−ヒドロキシベンゾオキサゾールの調製(J.Org.Chem.,第19巻、758頁も参照)
アミノレゾルシノール塩酸塩(1.1g)、エチルキサントゲン酸カリウム(1.2g)及び炭酸カリウム(1.0g)の混合物をエタノール/水(1:1、20ml)に溶解し、(アルゴンの気球中)還流下で3時間加熱した。淡黄色の溶液を室温迄冷却し、次いで酢酸(2ml)を加え、溶液を僅かに酸性とした(ガスの発生)。クリーム色の沈殿物がまもなく形成され、密封したフラスコを冷蔵庫に一晩保管した。クリーム色の固体をろ過により収集し、湿潤した生成物(0.9g)を直ちに次の工程で使用した。
6−ヒドロキシ−2−メルカプトベンゾオキサゾール(165mg)、炭酸水素ナトリウム(84mg)、及び硫酸ジメチル(94μl)の混合物を攪拌下、アルゴンの雰囲気中で水(2ml)に溶解した。反応混合物を室温で一晩攪拌した結果、HPLC(高速液体クロマトグラフィー)は、全ての出発物質が消失したことを示した。反応混合物を蒸発乾固し、暗褐色の固体を得た(或いは、反応混合物をクロロホルムで抽出し、粗生成物を得ることもできる)。10%酢酸エチル/ヘキサンを使用してのシリカゲルによるクロマトグラフィーで、ほぼ白色の結晶状の固体(45mg、25%)である純粋な生成物を得た。
6−ヒドロキシ−2−メチルチオベンゾオキサゾール(100mg)、
3−[4−(2−クロロエチル)−1−ピペリジニル]−6−メチルピリダジン(130mg)及び炭酸カリウム(100ml)の混合物を加熱し、DMF(3ml)中、90乃至100℃、アルゴン雰囲気下で20時間攪拌した。TLC(薄層クロマトグラフィー)は、反応が実質的に完了したことを示した。DMFを減圧下で除去し、残渣を水とクロロホルム間に分配した。クロロホルム抽出物を蒸発し、残渣をシリカ/クロロホルム上でクロマトグラフィーにかけ、淡いクリーム色の固体(110mg、50%)である生成物を得た。1Hnmrスペクトルを下記の表6に示す。
2−エトキシ−6−{2−[N−(6−メチル−3−ピリダジニル)ピペリジニル]−4−エトキシ}−ベンゾオキサゾール(化合物番号5)の調製
金属ナトリウム(100mg)をエタノール(5ml)に溶解し、その溶液をメチルチオベンゾオキサゾール(化合物番号4)(74mg)のTHF(2ml)溶液中に添加した。その結果得られた溶液を室温で24時間攪拌した結果、HPLC(高速液体クロマトグラフィー)は、全ての出発物質が消失したことを示した。反応混合物を蒸発乾固して、残渣を水とジクロロメタン間に分配した。粗有機生成物を、シリカ/CH2Cl2上でクロマトグラフィーにより精製し、淡いクリーム色の固体(46mg)である化合物番号5を得た。1Hnmr及びMS(マススペクトル)のデータを下記の表6に示す。
適切なHet−A−Alk−Cl又はHet−A−Alk−OHと、必要な2−置換の5−又は6−ヒドロキシベンズ−アゾール(ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール又はベンゾイミダゾール)を実施例1(c)項の記載と同様の条件で反応することによって、化合物番号1、2、3、6、7、8、9、17、19、22、25、26、及び27を調製した。1Hnmr及び/又はMSデータを下記の表6に示す。
本質的に実施例2の記載と同様の条件に従って適切なナトリウムアルコキシドとの反応によって、2−アルコキシベンズ−アゾール誘導体類、化合物番号10、11、12、13、14、15、18、20、21及び23を、対応する2−メチルチオ又は2−エチルチオベンゾオキサゾール又はベンゾチアゾールから調製した。1Hnmr及び/又はMSデータを下記の表6に示す。
2−エチルチオ−3−メチル−6−{2−[N−(6−メチル−3−ピリダジニル)ピペリジニル]−4−エトキシ}−ベンゾイミダゾール及び2−エチルチオ−3−メチル−5−{2−[N−(6−メチル−3−ピリダジニル)ピペリジニル]−4−エトキシ}−ベンゾイミダゾールの混合物(化合物番号16)の調製
2−エチルチオ−5−ヒドロキシベンゾイミダゾールのメチル化により、容易に分離し得ない、2−エチルチオ−3−メチル−5−ヒドロキシベンゾイミダゾール及び2−エチルチオ−3−メチル−6−ヒドロキシベンゾイミダゾールのほぼ1:1の混合物を得た。実施例1に記された方法に従って、このヒドロキシ化合物の混合物と3−[4−(2−クロロエチル)−1−ピペリジニル]−6−メチルピリダジンとの反応により、異性化生成物の1:1の混合物(化合物番号16)を得た。
6−{2−[1−(6−メチル−3−ピリダジニル)−4−ピペリジニル]エトキシ}−3−エトキシ−1,2−ベンゾイソオキサゾール(表3の化合物番号35)の調製
(a)2−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾヒドロオキサミド酸の調製[文献、Chem.Ber.第100巻、954〜960頁(1967)の方法による]
水(3.5ml)中に塩酸ヒドロキシルアミン(292mg、4.21mmol)を含む攪拌溶液に、水(1.6ml)中に水酸化ナトリウム(393mg、9.82mmol)を含む溶液を添加することによってヒドロキシルアミン溶液を調製した。直ちに、1,4−ジオキサン(1.5ml)中に2−ヒドロキシ−4―メトキシ安息香酸メチル(511mg、2.81mmol)を含む溶液をゆっくりと添加した。得られた反応混合物を室温で18時間、アルゴン雰囲気中で攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターを用いて当初の体積の半分迄濃縮し、濃塩酸を添加した後、フラスコを氷浴中で冷却することによって生成物を沈殿させた。懸濁液をろ過し、淡褐色の固体である2−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾヒドロオキサミド酸(476mg、92%)を得た。
THF(6ml)中にヒドロオキサミド酸(602mg、3.29mmol)を含む攪拌沸騰溶液に、カルボニルジイミダゾール(1.07mg、6.57mmol)を無水THF(8ml)中に含む溶液を添加した。得られた反応溶液を還流下でおよそ8乃至10時間加熱し、次いで室温迄冷却し、アルゴン雰囲気中で一晩攪拌した。薄層クロマトグラフィー(TLC)(シリカ、ヘキサン/酢酸エチル1:1)の結果は、最小の出発物質及び新たな非極性物質を示した。溶液をロータリーエバポレーターで蒸発し、橙色の油状物を得た。水(6ml)を加え、内容物を冷却(氷浴)し、濃塩酸でpH2迄酸性にした。クリーム状の橙色の固体である、未精製の湿潤した3−ヒドロキシ−6―メトキシ−1,2−ベンゾイソオキサゾール(645mg)が沈殿した。
LCMS(ESI)(M+1)+:166。
(b)項からのベンゾイソオキサゾール(193mg、1.17mmol)、エタノール(75μl、1.29mmol)及びトリフェニルフォスフィン(460mg、1.75mmol)を無水THF(4ml)に溶解し、冷却(0℃)した。ジイソプロピルアゾジカルボン酸エステル(345μl、1.75mmol)をゆっくりと添加し、10乃至15分後に反応フラスコを氷浴から除去した。反応混合物を室温でアルゴン雰囲気中一晩攪拌した。溶液を蒸発乾個し、残渣をシリカ上に予備吸収させて、溶離剤としてヘキサン(300ml)、10〜30%酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカ(19g)のクロマトグラフィーにかけ、白い結晶である3−エトキシ−6−メトキシ−1,2−ベンゾイソオキサゾール(101mg、44%)を得た。
LCMS(ESI)(M+1)+:194。
アルゴン雰囲気で、ジクロロメタン(4ml)に(c)項からのベンゾイソオキサゾール(179mg、928μmol)を攪拌し、−78℃に冷却した溶液に、三臭化ホウ素(ジクロロメタン中の1.0M溶液;1.39ml、1.39mmol)を添加した。反応混合物の温度を徐々におよそ2時間かけて室温迄上げ、一晩攪拌した。TLC(シリカ、2:1ヘキサン/酢酸エチル)は、未反応の出発物質の他に新たな極性物質を示した。水(5ml)及び氷を添加することにより反応を完了させた。水相に飽和NaHCO3溶液を添加して中和し、NaClを飽和させた。水相をジクロロメタン(3×60ml)で抽出し、有機相の抽出物を合わせてブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。生成物は、シリカ(18g;溶離剤:ヘキサン2.5%、5%、次いで15%の酢酸エチル/ヘキサン)でクロマトグラフィーにより精製した。最初の溶離物は未反応の3−エトキシ−6−メトキシ−1,2−ベンゾイソオキサゾール(46mg)であり、続いて3−エトキシ−6−ヒドロキシ−1,2−ベンゾイソオキサゾール108mg(65%)を得た。
LCMS(ESI)(M+1)+:180。
2−[1−(6−メチル−3−ピリダジニル)−4−ピペリジニル]エタノール(42mg、188μmol)、(d)項からのベンゾイソオキサゾール(28mg、156μmol)及び重合体に担持されたトリフェニルフォスフィン(145mg、234μmol)の混合物の無水THF(3ml)溶液を冷却(0℃)し、アルゴン雰囲気中で攪拌した。純粋のジイソプロピルアゾジカルボン酸エステル(46μml、234μmol)をゆっくりと添加し、反応混合物の温度を室温迄上げ一晩攪拌した。反応混合物をろ過し、次いでシリカ上に予備吸着させてシリカ(およそ5g)上でクロマトグラフィーにかけた。溶離剤として、最初は2:1のヘキサン/酢酸エチルを使用し、その後徐々に70%酢酸エチル/ヘキサンに迄増加して、白い粉末の化合物番号35(44mg、73%)を得た。1Hnmr及びMSのデータを下記の表6に示す。
適切なHet−A−Alk−OH又はHet−A−Alk−OHと、必要な3−置換の6−ヒドロキシ−1,2−ベンゾイソオキサゾール(又は1,2−ベンゾチアゾール)を実施例6の記載と同様の条件に従って反応させることによって、化合物番号36、37、38、39、40、41、42、49、50、56及び57を調製した。1Hnmr及び/又はMSデータを下記の表6に示す。
対応する2−メトキシ−ベンゾチアゾール(化合物番号14)を過剰のn−プロピルアミンと加熱することにより、n−プロピルアミノベンゾチアゾール誘導体、化合物番号24を調製した。1Hnmr及び/又はMSデータを下記の表6に示す。
2−エトキシ−6−{2−[N−(5,6−ジメチル−3−ピリダジニル)ピペリジニル]−4−エトキシ}−ベンゾオキサゾール(化合物番号28)の調製
(a)2−エトキシ−6−ヒドロキシベンゾオキサゾールの調製
無水エタノール中4−アミノレゾルシノール塩酸塩と無水炭酸ナトリウムとの等量混合物を、僅かに過剰のオルト炭酸四エチルと共に16時間、室温で攪拌し、2−エトキシ−6−ヒドロキシベンゾオキサゾールを60%の収率で得た。
適切なHet−A−Alk−Cl又はHet−A−Alk−OHと、2−エトキシ−6―ヒドロキシベンゾキサゾールを、実施例1(c)項又は実施例6(e)項の記載と同様の条件に従って反応させることによって、化合物番号29、30、31、32、33、34、47及び48を調製した。1Hnmr及び/又はMSデータを下記の表6に示す。
6−{2−[1−(6−メチル−3−ピリダジニル)−4−ピペリジニル]エトキシ}−4−エトキシシンノリン(表5の化合物番号53)の調製
(a)4−クロロ−6−メトキシシンノリンの調製
6−メトキシ−4−ヒドロキシシンノリン(Osborn,A.R.及びSchofield,K.,J.Chem.Soc.,1955,2,100頁)を、2−アミノ−6−メトキシアセトフェノンのジアゾ化によって調製した。
6−メトキシ−4−クロロシンノリン(135mg、0.7mmol)のトルエン(7ml)溶液を、攪拌下で三塩化アルミニウム(231mg、1.73mmol)のトルエン(7ml)懸濁液に添加し、その赤褐色の懸濁液を1時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水(20ml)と10%エタノール/クロロホルム(2×100ml)間に分配した。有機相をブラインで洗浄し乾燥(Na2SO4)した。減圧下で溶媒を除去し、TLC(1:1酢酸エチル/ヘキサン)により、6−ヒドロキシ−4−クロロシンノリン(154mg)を単一成分として得た。δH(CD3OD)=7.33(d,1H);7.56(dd,1H);8.32(d,1H)及び9.15(br s,1H)。
MS(ESI)(M+H)+:181。
DIAD(42mg、0.21mmol)のTHF(0.4ml)溶液を、6−ヒドロキシ−4−クロロシンノリン(30mg、0.17mmol)、トリフェニルフォスフィン(65mg、0.25mmol)及び1−(6−メチル−3−ピリダジニル)−4−(2−ヒドロキシエチル)−ピペリジン(40mg、0.18mmol)のTHF(5ml)溶液を含む懸濁液にゆっくりと添加したところ、懸濁液は透明になった。反応は、一晩攪拌を続け、次いで反応生成物をシリカ(1.5g)に吸着させた。溶離剤として酢酸エチルを使用したシリカゲル(8g)上のクロマトグラフィーにより、生成物(50mg、0.13mmol)を72%の収率で得た。1Hnmr δH(CD3OD)=1.35(m,2H);1.9(m,5H);2.46(s,3H);2.95(m,2H);4.34(m,4H);7.19(d,1H);7.26(d,1H);7.42(d,1H);7.64(dd,1H);8.34(d1H)及び9.24(br s,1H)。MS(ESI)(M+H)+:384。
ナトリウムエトキシド(0.3mmol)のエタノール(0.15ml)溶液を、上記の(c)項の4−クロロシンノリン(23mg、60μmol)の乾燥エタノール(3ml)溶液に滴下しながら加えた。反応を攪拌しながら2時間続けた。飽和の塩化アンモニウム/ブライン(1ml)を加えて反応を停止し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をブライン(5ml)と5%エタノール/酢酸エチル(2×30ml)間に分配し、有機相を乾燥(Na2SO4)し、減圧下で溶媒を除去してシリカ(1g)に吸着させた。溶離剤として5%メタノール/酢酸エチルを使用したシリカゲル(8g)上のクロマトグラフィーにより、化合物番号53(15mg、38μmol)を63%の収率で得た。
7−{2−[1−(6−メチル−3−ピリダジニル)−4−ピペリジニル]エトキシ}−4−エトキシシンノリン(表5の化合物番号52)の調製
4−ヒドロキシ−7−メトキシシンノリン(Osborn,A.R.及びSchofield,K.,J.Chem.Soc.,1955,2,100頁)を、6−位の異性体に関する実施例11に記載された方法と同様の方法に従って調製した。この化合物を、6−位の異性体に関する実施例11に記載された方法と同様の方法に従って化合物番号52に転換した。1Hnmr及びMSデータを下記の表6に示す。
7−{2−[1−(6−メチル−3−ピリダジニル)−4−ピペリジニル]エトキシ}−4−エトキシ−キナゾリン(表5の化合物番号51)の調製
(a)7−ニトロキナゾリン−4−オンの合成
4−ニトロアントラニル酸(2.17g、11.91mmol)及びホルムアミド(1.5mL、38.43mmol)の混合物を、165℃で4時間加熱した。熱い反応混合物を氷/水(30mL)に注ぎ、得られた沈殿物をろ過によって収集し、P2O5上で乾燥して褐色の固体(2.16g、95%の収率)を得た。 この化合物を、更に精製せずに使用した。1Hnmr;8.24(d,1H);8.32(s,1H);8.34(s,1H);8.35(d,1H)。
脱ガスされフラッシュされた(3×Ar)7−ニトロキナゾリン−4−オン(1.15g、6.02mmol)のメタノール(150mL)懸濁液に、Pd/C(100mg)を一度に添加した。得られた黒い混合物を脱ガスし、水素でフラッシュした後4時間攪拌した。混合物をセライトを通してろ過し、メタノールで十分に洗浄し、ろ液を濃縮して黄褐色の固体を得た。これを、10%メタノール/酢酸エチルを溶離剤として使用したカラムクロマトグラフィー(シリカ)により精製した。画分を合わせてベージュ色の固体(949mg、98%の収率)を得た。
亜硝酸ナトリウム(1.40g、20.32mmol)の水(17mL)溶液を、温度をほぼ0℃に保ちながら、7−アミノキナゾリン−4−オン(712mg、4.42mmol)の硫酸/水(4.4mL/18mL)の冷却した懸濁液に滴下しながら添加した。混合物を室温で2時間攪拌した後、水(15mL)で希釈して還流下で15分間加熱した。冷却した混合物を中和し、沈殿物をろ過によって収集し、10%メタノール/酢酸エチルを溶離剤として使用したカラムクロマトグラフィー(シリカ)により精製した。画分を合わせて褐色の固体(541mg、76%)を得た。1Hnmr;6.85−6.91(m,2H);7.87(s,1H);7.92(s,1H)。
7−ヒドロキシキナゾリン−4−オン(105mg、648μmol)、オキシ塩化燐(2mL)及びジメチルアニリン(85μl、671μmol)の混合物を、還流下で15分間アルゴン雰囲気中で加熱した。冷却した混合物を減圧下で濃縮し、加水分解を防ぐためにアルゴン雰囲気中に保った。この残渣をエタノール(無水、3mL)に溶解し、ナトリウム(283mg、12.34mmol)のエタノール(3mL)溶液を滴下しながら添加した。得られた黄色の混合物を、室温、アルゴン雰囲気中で2時間攪拌し、NaH2PO4を使用してpH6迄酸性にした後、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。抽出分を合わせて乾燥(MgSO4)し、ろ過した後濃縮した。白色の固体(156mg、)を、更に精製することなしに使用した。1Hnmr;1.49(t,3H);4.78(q,2H);7.26(d,1H);7.43(s,1H);8.11(d,1H);8.83(s,1H)。
3−[4−(2−クロロエチル)−1−ピペリジニル]−6−メチルピリダジン(76mg、318μmol)、7−ヒドロキシ−4−エトキシキナゾリン(100mg、526μmol)、炭酸カリウム(109mg、789μmol)及びヨウ化カリウム(53mg、319μmol)の混合物のDMF(5ml)溶液を、90℃でアルゴン雰囲気中で一晩加熱した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(100ml)と水(20ml)の間に分配した。有機相を乾燥(MgSO4)した後、ろ過し、濃縮し、勾配溶離法(酢酸エチル−メタノール/酢酸エチル)を使用したカラムクロマトグラフィー(シリカ)により精製した。画分を合わせて、白色の固体(22mg、18%)を得た。1Hnmrデータを下記の表6に示す。
3−[4−(2−クロロエチル)−1−ピペリジニル]−6−メチルピリダジンと適切な6−ヒドロキシキナゾリンとを、実施例13の(e)項に記載された条件と同様の条件に従って反応させることにより、化合物番号54及び55を調製した。1Hnmr及び/又はMSデータを下記の表6に示す。
6−{2−[1−(6−メチル−3−ピリダジニル)−4−ピペリジニル]エトキシ}−2−エトキシキノキサリン(表4の化合物番号43)の調製
(a)2−クロロ−6−ヒドロキシキノキサリンの調製
2−クロロ−6−メトキシキノキサリン(73mg、375μmol)と無水トルエン(3ml)との攪拌混合物に、三塩化アルミニウム(85mg、638μmol)をアルゴン雰囲気中で一度に添加した。反応混合物を還流下でおよそ1時間加熱し、次いで室温で一晩攪拌した。TLC(シリカ、ヘキサン/酢酸エチル2:1)は、残存する出発物質を示さず、新たな極性物質を示した。水(1ml)及び氷を添加して混合物を攪拌した。内容物を水(5ml)と酢酸エチル(100ml)との間に分配した。水相を酢酸エチル(50ml)で抽出し、次いで有機相の抽出物を合わせて、水(10ml)、次いでブライン(10ml)で洗浄し乾燥(Na2SO4)した。濃縮により褐色の固体を得、それをシリカ上に予備吸着させた。次いでシリカ(9g);溶離剤:ヘキサン中20%酢酸エチル、その後ヘキサン中25%酢酸エチル、でクロマトグラフィーにかけ、2−クロロ−6−ヒドロキシキノキサリン54mg(79%)を得た。
2−クロロ−6−ヒドロキシキノキサリン(52mg、288μmol)、3−[4−(2−クロロエチル)−1−ピペリジニル]−6−メチルピリダジン(76mg、317μmol)、ヨウ化カリウム(53mg、317μmol)及び炭酸カリウム(199mg、1.44mmol)の混合物の無水ジメチルホルムアミド(2ml)溶液を、90℃でアルゴン雰囲気中2日間加熱した。TLC(シリカ、酢酸エチル)は、新たな極性物質を示した。高真空下で溶媒を除去し、次いでシリカ(5g;溶離剤:酢酸エチル中30%ヘキサン)によるクロマトグラフィーにより、白色の固体68mg(61%)を得た。
ナトリウム(78mg、3.39mmol)を無水エタノール(2mL)に少しずつ添加した。得られたナトリウムエトキシド溶液を、(b)項のクロロキノキサリン(65mg、169μmol)の無水テトラヒドロフラン(2mL)の攪拌溶液に、アルゴン雰囲気中で添加した。反応混合物を還流下で数時間加熱し、次いで室温で一晩攪拌した。反応混合物に塩化アンモニウムの飽和溶液(1mL)を加えて反応を停止し、次いで内容物を水(3ml)とジクロロメタン(50ml)との間に分配した。水相をジクロロメタン(50ml)で抽出し、有機相の抽出物を合わせてブライン(10ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。粗生成物をシリカ上に予備吸着させ、次いでシリカ(11g;溶離剤2:1の酢酸エチル/ヘキサン)でクロマトグラフィーにかけ、白色の固体の化合物番号43(57mg、86%)を得た。
3−[4−(2−クロロエチル)−1−ピペリジニル]−6−メチルピリダジン又は2−[1−(6−メチル−3−ピリダジニル)−4−ピペリジニル]エタノールと適切な6−ヒドロキシキノキサリンとを、先の実施例に記載の条件と同様の条件に従って反応させることにより、化合物番号44、45及び46を調製した。1Hnmr及び/又はMSデータを下記の表6に示す。
表1乃至5に表示された本発明の化合物類は、一般にシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製され、固体として単離され、1Hnmr及び質量分析により同定された。便宜のため、nmr及びmsデータを下記の表6に示す。
哺乳類細胞培養アッセイにおける抗HRV活性
ウイルス細胞変性効果(CPE)の阻害及び細胞毒性の測定
ウイルス複製を抑制し、それによってHRV誘導CPEから細胞を保護する化合物の能力は、HRV1A型に感染したヒト胚性肺(MRC−5)細胞を用いて測定された。ウシ胎仔血清を補足した通常の哺乳類組織培養培地(例えば最小必須培地)を用いた96穴組織培養プレート中で増殖した細胞を、Sidwell and Huffman(Applied Microiology,22,797−801,1971)に記載されたものと実質的に同様のアッセイにおいて使用した。化合物を100%無水ジメチルスルホキシドに溶解し、組織培養培地で段階的に希釈した。試験化合物の抗ウイルス力価は、同型組織培養穴をアッセイの間に有意なCPEをひき起こすのに十分な試験ウイルスの存在下に6乃至7化合物濃度の間の選択された希釈段階に曝すことによって評価した。対照細胞も又、ウイルスの不存在下で同じ濃度の化合物に曝すか、或いは化合物の不存在下である他は同じ条件でウイルスに感染させた。
Claims (33)
- 式Iの化合物、その塩及び医薬的に許容可能な誘導体:
上記式中、Hetは、任意に置換された5もしくは6員の単環式複素環基又は任意に置換された9もしくは10員の二環式複素環基であり;
Aは、O、S、NH、N(C1-6アルキル)、CH2O、直接の結合又は下記式の二価の複素環基:
[(b−1)乃至(b−4)基内の1個以上の炭素原子は、C1-6アルキルで任意に置換されていてもよく、或いは(b−1)乃至(b−4)基内の2個の炭素原子は、C2-4アルキレン基で橋かけされていてもよい;m及びnは各々独立に1乃至4の整数であるが、(b−1)乃至(b−4)基内のm及びnの和は3、4又は5であり;
Zは、N又はCR6(R6は水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ又はアミノである)である;
Z’は、O、S、CHR7又はNR8(R7は水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ又はアミノであり、R8は水素又はC1-6アルキルである)である;
R4は水素又はC1-6アルキルである;
R5は水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシである]
であり;
Alkは、C1-7アルキレン又は直接の結合であり;
Wは、O、S、OCH2、直接の結合又はNR9(R9は水素又はC1-6アルキルである)であり;
X1、X2及びX3は、各々独立にN及びCR(Rは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシである)から選択され;
Bは、R10、OR10、SR10、及びNR9R10(R10はC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルケニル、ハロC1-6アルケニル、C1-6アルキニル又はハロC1-6アルキニルである)から選択される、少なくとも1種の置換基で置換された5もしくは6員の不飽和複素環基である;
但し、Alkが直接結合であり、AがO、S、CH2O、又は直接結合であるときは、WはO、S、OCH2又は直接結合ではない。 - Hetが下記式を有する基から選択される、請求項に記載の化合物:
上記式中、R1は、水素、C1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ハロC1-6アルキル、アミノ、モノもしくはジ(C1-6アルキル)アミノ、シアノ、フォルミル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-6ハロアルコキシ、アリールオキシ、C1-6アルキルチオ、アリールチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルフォニル、アリールスルフィニル、アリールスルフォニル、−CH=NO−C1-4アルキル、C1-6アルキルオキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニル又はアリールであり;
R2及びR3は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲンから各々独立に選択され、(a−1)、(a−4)、(a−7)及び(a−13)の基では、結合したR1及びR2、又はR2及びR3は、式−CH=CH−CH=CH−又は(CH2)p(但し、pは2乃至4の整数である)の二価の基を表し;
Yは、O又はSであり;
Y’は、O、S、SO又はSO2である。 - Hetが式(a−1)、(a−2)又は(a−8)の基である、請求項2に記載の化合物。
- R1が、水素、メチル、エチル、塩素、メトキシ、及びトリフルオロメチルから選択される請求項2に記載の化合物。
- R2及びR3が、独立に水素、塩素又はメチルである請求項2に記載の化合物。
- Yが、O又はSである請求項2に記載の化合物。
- Aが、O、NH、NMe、直接の結合又は式(b−1)の基である請求項1に記載の化合物。
- ZがCH又はNである請求項1に記載の化合物。
- AlkがC1-6アルキレン又は直接の結合である、請求項1に記載の化合物。
- WがOである請求項1に記載の化合物。
- X1、X2及びX3が、それぞれCHである請求項1に記載の化合物。
- (c−1)乃至(c−11)に於いて、R11が、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルアミノ及び塩素から選択される、請求項3に記載の化合物。
- (c−1)又は(c−2)に於いて、Yが、O又はSである請求項3に記載の化合物。
- 式IVの化合物:
上記式中、R1は、水素、C1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、アミノ、モノもしくはジ(C1-4アルキル)アミノ、シアノ、ホルミル、−CH=NO−C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、アリールオキシ、C1-4アルキルチオ、又はアリールであり;
Aは、結合又はCH2Oであり;
Yは、O、S、NH又はNMeであり;
Alkは、C1-7アルキレンであり;
R11は、OR10又はSR10(但し、R10はC1-4アルキルである。)であり;
R12及びR13は、各々独立に水素、ハロゲン、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシである。 - 表1乃至5のいずれかに記載された式Iの化合物。
- 医薬的に許容可能な担体及び請求項1に記載の式Iの化合物を含む組成物。
- 医薬組成物である請求項27に記載の組成物。
- 式Iの化合物、その塩及び医薬的に許容可能なそれらの誘導体を含む医薬組成物:
上記式中、Hetは、任意に置換された5もしくは6員の単環式複素環基又は任意に置換された9もしくは10員の二環式複素環基であり;
Aは、O、S、NH、N(C1-6アルキル)、CH2O、直接結合又は下記式の二価の複素環基:
[(b−1)乃至(b−4)基内の1個以上の炭素原子は、C1-6アルキルで任意に置換されていてもよく、或いは(b−1)乃至(b−4)基内の2個の炭素原子は、C2-4アルキレン基と橋かけされていてもよい;m及びnは各々独立に1乃至4の整数であるが、(b−1)乃至(b−4)基内のm及びnの和は3、4又は5である;
Zは、N又はCR6(R6は水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ又はアミノである)である;
Z’は、O、S、CHR7又はNR8(R7は水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ又はアミノであり、R8は水素又はC1-6アルキルである)である;
R4は水素又はC1-6アルキルである;
R5は水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシである]
であり;
Alkは、C1-7アルキレン又は直接の結合であり;
Wは、O、S、OCH2、直接の結合又はNR9(R9は水素又はC1-6アルキルである)であり;
X1、X2及びX3は、各々独立にN及びCR(Rは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシである)から選択され;
Bは、R10、OR10、SR10、及びNR9R10(R10はC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルケニル、ハロC1-6アルケニル、C1-6アルキニル又はハロC1-6アルキニルである)から選択される、少なくとも1種の置換基で置換された5もしくは6員の不飽和複素環基であり;
但し、Alkが直接結合であり、AがO、S、CH2O又は直接結合であるときは、Wは、O、S、OCH2又は直接結合ではない。 - 式Iの化合物、その塩及び医薬的に許容可能なそれらの誘導体の有効量を投与するステップを含む、哺乳動物に於けるピコルナウイルス感染の処置又は予防の方法:
上記式中、Hetは、任意に置換された5もしくは6員の単環式複素環基又は任意に置換された9もしくは10員の二環式複素環基であり;
Aは、O、S、NH、N(C1-6アルキル)、CH2O、直接結合又は下記式の二価の複素環基:
[(b−1)乃至(b−4)基内の1個以上の炭素原子は、C1-6アルキルと任意に置換されていてもよく、或いは(b−1)乃至(b−4)基内の2個の炭素原子は、C2-4アルキレン基と橋かけされていてもよい;m及びnは各々独立に1乃至4の整数であるが、(b−1)乃至(b−4)基内のm及びnの和は3、4又は5である;
Zは、N又はCR6(R6は水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ又はアミノである)である;
Z’は、O、S、CHR7又はNR8(R7は水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ又はアミノであり、R8は水素又はC1-6アルキルである)である;
R4は水素又はC1-6アルキルである;
R5は水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシである]
であり;
Alkは、C1-7アルキレン又は直接の結合であり;
Wは、O、S、OCH2、直接の結合又はNR9(R9は水素又はC1-6アルキルである)であり;
X1、X2及びX3は、各々独立にN及びCR(Rは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシである)から選択され;
Bは、R10、OR10、SR10、及びNR9R10(R10はC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C106アルケニル、ハロC1-6アルケニル、C1-6アルキニル又はハロC1-6アルキニルである)から選択される、少なくとも1種の置換基で置換された5もしくは6員の不飽和複素環基であり;
但し、Alkが直接結合であり、AがO、S、CH2O又は直接結合であるときは、Wは、O、S、OCH2又は直接結合でない。 - ピコルナウイルス感染が、一つ以上の血清型のライノウイルスによって引き起こされるものである請求項29の方法。
- 式Iの化合物、その塩及び医薬的に許容可能なそれらの誘導体の使用:
上記式中、Hetは、任意に置換された5もしくは6員の単環式複素環基又は任意に置換された9もしくは10員の二環式複素環基であり;
Aは、O、S、NH、N(C1-6アルキル)、CH2O、直接結合又は下記式の二価の複素環基:
[(b−1)乃至(b−4)基内の1個以上の炭素原子は、C1-6アルキルで任意に置換されていてもよく、或いは(b−1)乃至(b−4)基内の2個の炭素原子は、C2-4アルキレン基と橋かけされていてもよい;m及びnは各々独立に1乃至4の整数であるが、(b−1)乃至(b−4)基内のm及びnの和は3,4又は5である;
Zは、N又はCR6(R6は水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ又はアミノである)である;
Z’は、O、S、CHR7又はNR8(R7は水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ又はアミノであり、R8は水素又はC1-6アルキルである)である;
R4は水素又はC1-6アルキルである;
R5は水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシである]
であり;
Alkは、C1-7アルキレン又は直接の結合であり;
Wは、O、S、OCH2、直接の結合又はNR9(R9は水素又はC1-6アルキルである)であり;
X1、X2及びX3は、各々独立にN及びCR(Rは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシである)から選択され;
Bは、R10、OR10、SR10、及びNR9R10(R10はC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルケニル、ハロC1-6アルケニル、C1-6アルキニル又はハロC1-6アルキニルである)から選択される、少なくとも1種の置換基で置換された5もしくは6員の不飽和複素環基であり;
但し、Alkが直接結合であり、AがO、S、CH2O、又は直接結合であるときは、Wは、O、S、OCH2、又は直接結合ではない。 - ピコルナウイルス感染が、一つ以上の血清型のライノウイルスによって引き起こされるものである、請求項32に記載の使用。
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