JPS62252783A - ベンズ複素環式化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、そのドーパミンオートレセプター７ゴニスト
活性によって有用な神経弛緩作用を有する新規な７エエ
ルーおよび複素環式−テトラヒドロビリジルーおよびピ
ペラジニル−アルコキシベンズ複素環式化合物に関する
。

すなわち本発明は、その目的として精神病例えば***病
の治療および管理のための抗精神病剤としてこれら新規
化合物を使用することにある。

従って本発明は式 （式中、Ｈｅｔは以下の基 から選択され、 ｎは２〜５の整数であり、 ＝は単結合または二重結合を表し１ ＸはＣまたはＮであ）そ゛して Ａ　ハフ　ｘニルであるか、または低級アルキル、低級
アルコキシ、低級チオアルコキシ、ハロゲンもしくはト
リフルオ四メデルで置換されたフェニル；２−１３−ま
たは４−ピリジニルであるか、または低級アルキル、低
級アルコキシもしくはハロゲンで置換された２−１５−
ｔたは４−ピリジニル；２−１４−または５−ピリミジ
ニルであるか、または低級アルキル、低級アルコキシも
しくはハロゲンで置換された２−１４−または５−ピリ
ミジニル；−２−ピラジニルであるか、または低級アル
キル、低級アルコキシもしくはハロゲンで置換された２
−ピラジニル；２−または５−ｙ−エニルであるか、ま
たは低級アルキルもしくはハロゲンで置換された２−ま
たは３−チェニル；２−″または３−フラニルであるか
、または低級アルキルもしくはハロゲンで置換された２
−または３−７ラニル；２−または５−チアゾリルであ
るか、または低級アルキルもしくはハロゲンで置換され
た２−または５−チアゾリルである）を有する化合物ま
たはその医薬的に許容しうる酸付加塩（但し、式中Ｘが
Ｎで除く）に関する。

本発明はまた抗精神病上有効な量の、式■の化合物また
はその医薬的に許容しうる酸付加塩を医薬的に許容しう
る担体とともに含有する医薬組成物にも関する。

本発明はさらに精神病例えば***病の患者に有効量の式
！の化合物またはその医薬的に許容しうる酸付加塩を単
位投与形態で投薬することからなる精神病の治療法にも
関する。

式１の化合物において、「低級アルキル」の用語は１〜
６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキ
ル基例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、５ｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、アミル、イソアミル、ネオはメチル、ヘキシルなど
を包含スることを意味する。

ハロケ゛ンの例としては特に弗素、塩素または臭素を挙
げることができる。

低級アルコキシおよびチオアルコキシは、「低級アルキ
ル」に関して前述で定義した１〜６個の炭素原子を有す
る０−アルキルまたはＳ−アルキルである。

本発明の好ましい実施１１１様はｎが３または４である
式Ｉの化合物である。

別の好ましい態様はｎが３または４であシ、Ａがフェニ
ルであるか、またはメチル、メトキシ、チオメトキシも
しくはクロロで置換されたフェニル：２−１３−または
４−ビリジニルテするか、またはメチル、クロロもしく
はブロモで置換された２−１３−または４−ピリジニル
；２−．４−ｊたは５−ピリミジニル；２−ピラジニル
または２−ｊアゾリルであるが、但し前述ム エニルまたは置換フェニルではないという栄件を有する
式■の化合物である。

さらに別の好ましい態様は、ｎが３または４であシそし
てＡがフェニル、２−．３−または４−ビリジル、２−
１４−または５−ピリミジル、２−ピラジニルまたは２
−チアゾリルである、前述の定義を有する式■の化合物
である。

特に好ましい態様は以下のとおシである。

１−〔３−Ｃ６−ベンゾフラニルオキシ〕プ四ピル）−
４−フェニルピペラジン、 １−（３−（（３，４−ジヒドμｍ２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−７−イル）オキシ〕プロピル〕−４−フェニルピ
ペラジン、 ４−　（５−（３，６−ジヒドロ−４−７エニルー１（
２Ｈ）−ピリジニル）プロポキシ）−１ＥＩ−インドー
ル、 ４−　（４−（３，６−ジヒドロ−４−フエニル−１（
２Ｈ）−ピリジニル）ブトキシ〕−インドール、ル、 ５−Ｃ４−〔３，６−ジヒドμｍ４−フエニル−１（２
Ｈ）−ピリジニル）ブトキシ〕−インドール、６−Ｃ３
−（３，６−ジヒドロ−４−フエニル−１（２Ｈ）−ピ
リジニル）プロポキシ）−１１−インドール、 ６−Ｃ３−（４−フエニル−１−ピはラジニル）プロポ
キシ）　−５−（２Ｈ）−ベンゾフラノン、６−（３−
（４−（２−ピリミジニル）−１−ピメイラジニル〕プ
ロポキシ］−２Ｈ−１，４−ペンソキチジン−３（４Ｈ
）−オン、 ６−〔３−Ｃ４−＜　２−ピリミジニル）−１−ピペラ
ジニル〕プロポキシ〕−１Ｈ−インドール、６−〔３−
＜４−フエニル−１−ピペラジニル）プロポキシ〕キノ
リン、 ６−（４−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
ニル〕ブトキシ〕キノリン、 ６−Ｃ４−（３，６−ジヒドロ−４−フエニル−１（２
Ｈ）−ピリジニル）ブトキシ〕キノリン、５−（４−［
４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕ブトキ
シ〕キノリン、 ５−〔３−　（３，６−ジヒドロ−４−フエニル−１（
２Ｈ）−ピリジニル）プロポキシ］イソキノ７リン、５
−（３−（４−フェニルヒハラジニル）フ四ポキシ〕−
１Ｈ−ベンズイミダゾール、 １．３−ジヒドロ−５−（３−（４−フエニル−１−ピ
ペラジニル）プ四ポキシ〕−２Ｈ−インドール−２−オ
ン、 ５−［３−（４−（２−ピリジニル）−１−ビイラジニ
ル〕プロポキシ〕イソキノリン、　　・５−Ｃ３−Ｃ４
−フエニル−１−ピはラジニル）プロポキシ〕イソキノ
リン、 ５−［３−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
ニル〕フロポキシ〕イソキノリン、５−（４−〔４−（
２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕ブトキシ〕キ
ノリン、 ７−（３−（４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニ
ル〕プロポキシ〕キノリン、 ７−〔３−＜４−フエニル−１−ピペラジニル）プロポ
キシ〕キノリン、 ７−［３−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
ニル〕プロポキシ〕キノリン、 ５−（３−（４−（２−ピリジニル）−１−ピはラジニ
ル〕プロポキシ〕−１−イソキノリツール、３．４−ジ
ヒドロ−５−（３−［４−（２−ピリジニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロポキシ−１（２Ｈ）−イソキノリン、 ７−（３−（４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニ
ル〕プロポキシ〕イソキノリン、７−（３−（４−（２
−ピリミジニル〕−１−ピはラジニル〕プロポキシ〕イ
ソキノリン、またはその医薬的に許容しうる酸付加塩。

本発明化合物は有機酸および無機酸で医薬的に許容しう
る酸付加塩を形成する。塩形成のために適当な酸の例と
しては、塩酸、硫酸、燐酸、酢酸、クエン酸、蓚酸、マ
ロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、
アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸などを
挙げることができる。これらの塩はその遊離塩基形態の
化合物を常套手段で十分量の所望の酸と接触させること
Ｋよシ製造される。

遊離塩基形態の化合物はその塩を塩基で処理することＫ
よシ再生し【作ることができる。例えばうすい塩基水溶
液を用いることができる。

この目的のためＫは水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、
アンモニアおよび炭酸水素ナトリウムの各々の希求溶液
が適当である。遊離塩基形態の化合物は、例えば極性溶
媒中における溶解度のようなある洩の物理学的性質にお
いてそれら各々の塩形態の化合物といく分か異なるが、
しかし該塩は他の点では本発明の目的においてそれら各
々の遊離塩基形態化合物と等価のものである。

本発明化合物は、溶媒和されていない形態並びに溶媒和
された形態例えば水和された形態で存在することができ
る。一般に、例えば水、エタノールなどのような医薬的
に許容しうる溶媒で溶媒和された形態は本発明の目的上
、溶媒和されていない形態と同一である。

式Ｉを有する本発明化合物は、最初に式（式中Ｂｅｔは
前述の定義を有する）のヒドロキシベンズ複素環式化合
物を式 ｚ　−（ＯＨ２）ｎ−Ｙ　　　　ｍ 〔式中ｎは２〜５の整数であシ、２およびＹは同一であ
るかまたは相異なっていて、離脱基例えばハロゲンまた
はスルホニルオキシ基（例工ばメタンスルホニルオキシ
またはｐ−）ルエンスルホニルオキシ基）である〕の化
合物と反応させ、次に式■の生成物 を式 （式中ＸおよびＡは前述の定義を有する）のアミンと反
応させついで所望によシ得られた遊離塩基を既知方法に
よって医薬的に許容しうる酸付加塩に変換することによ
って製造されうる。

式■の化合物と式■の化合物との反応は不活性溶媒好ま
しくは極性溶媒例えばケトン（例えばアセトンまたはメ
デルイソブｆ／Ｉ／ケトン）中において酸スカベンジヤ
ー例えば無水形態の炭酸ナトリウムまたは好適には炭酸
カリウムの存在下、上記溶媒の還流温度で＊施される。

ついで式■の中間体生成物を極性非プロトン溶媒例えば
ジメチルホルムアミド中において例えば炭酸水素ナトリ
ウムのような中和剤の存在下、適当なアミン′と反応さ
せる。この反応は高められた温度例えば約５０〜１５０
℃で行われる。

式■の化合物を製造するための別法は、最初に式　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　ｌ（式中２％Ｘ、
　Ａおよびｎは前述の定義を有する）の化合物を［工ｎ
ｄ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｊ　４３５　（１９８２）　Ｋ記載
の方法に従って製造しそして式■の該化合物を直接式■
を有するベンゾ複素環式化合物と反応させることからな
る。この反応もまた例えばジメチルホルムアミドのよう
な溶媒中において例えば炭酸水素ナトリウムのような酸
中和剤の存在下、高められた温度例えば５０〜１５０℃
で良好に実施される。

式■の化合物である適当なベンズ複素環式誘導体および
式Ｖの化合物であるアミン銹導体は商業的に入手できる
かあるいはよく知られた方法によって製造できる。

本発明化合物は精神病例えば***病の治療用製剤として
有用である新規な化学物質である。

代表的な本発明化合物の抗精神病活性は下記の運動活性
の抑制−スクリーン落下テストによって確認された。

動　　　物 体重２０〜３０ｔの非絶食５ｗ１ｓｓ−Ｗｅｂｓ＋ｔｅ
ｒ系雄マウス（Ｂｕａｋｂｅｒｇ　ＴＪａｂｅより入手
）９匹を各薬物投与量を試験するために等しく３群に分
ける。

すなわち、各投与量水準についてのデータは、各３匹の
マウスよシなる３つの別々の群によシ作成した。

薬　　　物 各薬物について最低３つの投与量水準（１０，３０およ
び１００　ｙｓｇ／ｋｇ　）を試験する。試験の１時間
前に腹腔的投与して処理を施す。すべての投与量は層化
合物として計算する。化合物は凹％メトセルに溶解また
は懸濁する。対照用動物にはメトセルを注射する。

試　　　験 ２部式試験法を注射の１時間後に開始する。

まず、スクリーンテストを行う（「Ｐｈａｒｍｃ−Ｂｉ
ｏｃｈｓｍ、Ｂｅｈａｖ、　Ｊ　６．５５１〜３５５．
１９７７参照）。

簡単にいうと、この試験はマウスを個々のワイヤ製のス
クリーンの上に置き、次にそれ？、６０秒間の観察時間
の開始時Ｉ／Ｃ１８０度回転する。

反転させたスクリーンから落下するマウスの数を記録す
る。

スクリーンテストの直後に最終段階の試験をマウス３匹
よシなる各群を１つのアクト７オトメータ（ａｃｔｏｐ
ｈｏｔｏｍｅｔｅｒ）（［Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅＪ
　２２゜１０６７〜１０７６、（１９７８）参照）に入
れることによｔｙＢ始する。このアクトフォトメータは
円筒状のチェンバーよシなシ、その中心は、チェンバー
の周辺に位置する６個の７オトセルの照射具を含むもう
一つの円筒体に占められている。

光線中断６回で１カウントとする。運動活性はコンピュ
ータによシ１０分間隔で６００分間記載る。

データ スクリーンテストから得られたデータは、スクリーンか
ら落下するマウスのパーセントと゛して表す。薬物処理
されたマウスの運動活性から導かれるデータをビヒクル
処理された動物の活性と比較しそして自発運動の阻害率
（％）として表す。運動阻害について記載されたすべて
の係は１時間に蓄積されたデータに基づく。試験段階評
価は両者とも、Ａ＝６０〜１００！％、Ｃ！＝３１〜５
９％、およびｌ＝＋Ｑ〜３０％とする。全体としての投
与量の格付けは次の基準によシ得られる。

スクリーンテスト Ａ−ＮまたはＣ＝Ａ Ａ・　　−、、Ａ　　　　　＝Ｏ Ｃ−１１または０　　　冨　０ その他の全ての組合せ　　千　Ｎ １００１９／’＃以下の投与量で全体としての投与量格
付けがＡである化合物は活性であると考えられる。この
手順を用いて示された投与量すなわち後記表１に報告の
１Ｄ５Ｑで記載の化合物について全体としての投与量格
付は人が得られた。

代表的な本発明化合物の抗精神病活性はまた「Ｍｏ１．
ＰｈａｒｍａｃｏｌＪ　１２．８００（１９７６）に記
載されてお〕かつ結合量と臨床上の有効性との間におけ
る優れた相関関係を知らせる〔５Ｈ〕ハロペリド一ル結
合検定法によっても確認された。

〔３Ｈ〕−ハロはリドール結合検足 化合物のドーノ署ミン受容体に対する相対親和性は、Ｌ
□ｎｇ−ｋａｎａ系のずきん状冠毛のある（ｈｏ眞醋）
ラットから調製した線状体膜から〔５Ｈ〕−ハロはリド
ールを置換しうる力に基づいて評価した。

ラッ）Ｋ断頭を施し、脳を取シ出しそして線状体を切シ
裂いた。この線状体を４０容の５０ｎＭトリスバッファ
ー（ｐｉ４７．６）中で均質化しついで遠心分離した。

はレットを同一のバッファー５０容中で再び均質化し、
結合検定に用いた。ホモジネートの尿温組織重量２Ｑ／
ｙｄ、　１００μｔの供試剤または溶媒および０．６　
ｎＭの〔３Ｈ〕−ハロＲリドールを含有する１０１１Ｉ
ｔの５０ｎＭ）リスーＨｅｔバッファー（ｐｉ（７，６
）中においてインキュベーションを行った。非特異的結
合はα１μＭの（ト）−ブタクラモルの存在下で測定し
た。試料は振盪水浴中において２５℃で４０分間インキ
ュベートした。インキュベーションはガラス繊維フィル
ター（ワットマンＧＦ’／Ｂ）を通して減圧下に高速ｆ
遇するととＫよシ終結させた。それらフィルタを１０−
のトリス−Ｈｅｔ　バッファーで３回すすいだ。該フィ
ルターを１０１Ｒｔのシンテレーショ、°′ ンカクテル（Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｒｅａｄｅｒ−８ｏ１ｖ
　ＨＰ）中に入れ、１時間振盪した。フィルター上に保
持された放射能を液体シンチレーション分光光度法によ
り測定した。測定された工ＣＳＯは、それぞれ３組で行
った４つの良度から得られたデータにフィツトした非線
屋コンピュータ曲線から計算した。

代表的な本発明化合物の工０５０もまた表１に報告され
ている。

表　　１ １　　　５．９　　３００ ２Ａ　　　　　　　　　４．８　　　　　　　＜１００
２Ｂ　　　　３．７　　１００ ２Ｃ！　　　　　　　　３．５　　　　　　＜１００２
Ｄ　　　　２．７　　　７０ ２Ｈｔｏ　　　　　　　　　ｔｏ００ ２Ｆ２．５　　　　　　　　　　　４０２Ｇ　　　　　
　　　　　　　　ｔ４　　　　　　　　　　　　５０２
Ｈα５　　　　　　　　　　　１０ ２工　　　　　　　　　　　　２．８　　　　　　　　
　　　１００２Ｊ　　　　　　　　　　　３．２　　　
　　　　　　　２００２１　　　　　　　　　　　　０
．５　　　　　　　　　　　　９０２Ｌ　　　　　　　
　　　　　　Ｄ、９　　　　　　　　　　　　５０２Ｍ
　　　　　　　　　　　　１１　　　　　　　　　　　
　１７２　Ｎ　　　　　　　　　　　　７．７　　　　
　　　　　　１８０２０　　　　　　　　　　　α１８
　　　　　　　　　３６２Ｐ　　　　　　　　　　　　
３［６４５２Ｑ　　　　　　　　　　　α２９　　　　
　　　　　２０６２　Ｒ１９，５９４７ ２ｓ　　　　　　　　　　　　７．７　　　　　　　　
　　１８４２Ｔ　　　　　　　　　　　　Ｑ、１７　　
　　　　　　　２３０２Ｕ　　　　　　　　　　　　　
Ｏ，１０５０２７ｔｏ　　　　　　　　　　　９００２
Ｗ　　　　　　　　　　　　６．１　　　　　　　　　
　６５１２Ｘ　　　　　　　　　　　　４．４　　　　
　　　　　　４３１５　　　　　　　　　　　　　４．
９　　　　　　　　　　　１２０４　　　　　　　　　
　　　　　Ｑ、４　　　　　　　　　　　１６０５　　
　　　　　　　　　　　８．８　　　　　　　　　　５
００本発明化合物は、多種の経口および非経口剤形で調
製しかつ投与することができる。当業者に自明のことで
あるが、以下の剤形は活性成分として式Ｉの化合物、そ
れの対応する医薬的に許容しうる塩または、該化合物お
よび／″′！または塩の混合物のいずれかを含有するこ
とができる。

本発明による記載の化合物から医薬組成物を調製するた
めに、不活性な医薬的に許容しうる担体は固形物または
液体のいずれかであることができる。固形形態の製剤例
とし工は、粉剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ
−および生薬を挙げることができる。

液体形態の製剤例としては溶液、懸濁液および乳液を挙
げることができる。例えば、非経口注射用として水溶液
またはプロピレングリコール水溶液が挙けられる。

製剤は単位剤形であるのが好ましい。かかる形態におい
て、製剤は適当量の活性成分を含有する単位投与量に細
分される。この単位剤形はパッケージ製剤であることが
でき、そのパッケージは個別の量の製剤を含有し【おシ
、例えばバイプルまたはアンプル中にバックされた錠剤
、カプセルおよび粉剤である。また、単位剤形はカプセ
ル、カシェ−または錠剤それ自体であることもできるし
、あるいは包装された形態でのこれらのいずれかの適幽
数であることもできる。

単位投与量の製剤中における活性化合物の量は個々の適
用および活性成分の効力によって１ｍｇ〜１００　Ｍｆ
ｌで変えられるかまたは調整されうる。

抗精神病剤として治療に使用する場合、本発明の製薬法
で用いる化合物は１日当たシ体重１ｋｇにつき、約α１
厘９〜約１０１１９の初期投与量で投与される。１日当
た）の投与量は体重１ｋＰＫつき約１．０８９〜約１０
Ｍ９が好ましい。

以下に本発明化合物の製造方法を実施例によル説明する
が、それらは本発明を限定するものではない。

実、施例　１ ２．３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−（３−（４
−フェニル）−１−ビはリジニル）−フロホキシー４Ｈ
−ベンゾピラン−４−オン Ａ法 ５ｔの炭酸水素ナトリウムを含有する１００−のＤＭＦ
中における７ｒ（０，０２６モル）の７−（３−クロロ
ブ胃ポキシ）−２，５−’；ヒドロー２．２−ジメ？ル
ー４．Ｔ１−ベンゾビラン−４−オンおよび４．５ｆ（
０，０１９モル）のＮ−フェニルピペラジンの混合物を
８０〜９０℃で１８時間攪拌した。

この混合物をｒ過し、ｒ液を真空中で蒸発させた。残留
物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥
させついで溶媒を真空中で蒸発させた。

得られた油状物を４０−の２−プロパツールに溶解し、
過剰の２０％イソプロパツール性塩化水素で処理して７
．３　ｆ　（６４％）の生成物をジ塩酸塩とし【得た。

融点２２０〜２２２°。

Ｂ法 １００ｄのＤＭＦ中における５、８Ｆ（１０３モル）の
２．３−ジヒドロ−２，２−ジメデルー７−ヒドロキシ
ー４Ｈ−ベンゾビラン−４−オン、５１の無水炭酸カリ
ウムおよび７ｆ＜０．０５モル）のＮ／−（３−クロロ
プロポキシ）−Ｎ−フェニルピペラジンの混合物を８０
〜９０℃で２０時間攪拌した。この混合物を濾過し、Ｐ
ｆｅＬを真空中で蒸発させた。残留物をＣＢ２０ｔ２１
Ｃ溶解し、ｌＮＮａＯＨ。

水で洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ５ｏ４で〕ついで溶媒を真
空中で蒸発させて１１Ｆの粗生成物を得た。

この物質を４０−の２−プロパツールに溶解しついでＡ
法のように塩化水素で処理して前記と同一のジ塩酸塩を
得た。融点２２０〜２２２℃。収率６０％。

実施例　２ 実施例１のＡ法を用いて以下の化合物を製造した。

１　（２Ｈ）−ピリジニル）プロポキシ）　−２，３−
ジヒドロ−２，２−ジメ？ルー４Ｈ−ベンゾビラン−４
−オン塩酸塩、融点２１４〜２１６℃（プロパツールか
ら）； Ｂ、６−（３−（４−７エニルー１−ピペラジニル）プ
ロポキシ）−３−（２Ｈ）−ベンゾフラノン、融点１２
９〜１３１℃（酢酸エチルから〕：ｃ、６−［３−（３
，６−ジヒド覧−４−フエニル−１（２Ｈ）−ピリジニ
ル）プロポキシ−３（２Ｈ）　−ベンゾフラノン、融点
１１２〜１１４℃（ジエチルエーテルから）； Ｄ、１−［３−（（３，４−ジヒド！：ｌ−２Ｂ−１−
ベンゾピラン−７−イル〕オキシ〕プロピル〕−４−フ
ェニルピペラジン、融点８４〜８６℃（酢酸エテルから
）； Ｌ　　６−（３（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニル〕プロポキシ］−２Ｅｒ−１，４−ベンゾキサ
ジン−５Ｃ４Ｈ）−オン、融点１４３〜１４５℃；Ｆ、
４−［３−（３，６−ジヒドロ−４−フエニル−１（２
Ｈ）−ピリジニル）プロポキシ〕−インドール、融点１
４７〜１５０℃；ａ、４ −（４−（３，６−ジヒドロ−４−７エニルー１（２１
）−ピリジニル〕ブトキシ〕−１Ｈ−インドール、融点
１３０〜１３２℃； Ｈ，５−Ｃ４−（３，６−ジヒドロ−４−フエニル−１
（２Ｈ）−ピリジニル）ブトキシ〕−１Ｈ−インドール
、融点１１７〜１１９℃； 工、６−Ｃ３−（３，６−ジヒドロ−４−フエニル−１
（２）Ｉ）−ピリジニル）プロポキシ〕−１Ｈ−インド
ールー水和物；融点１９８〜２０２℃；：ｒ、６−［３
−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピイラシニル〕プ
ロポキシ）−１８−インドール、融点１５０〜１５１℃
； に、　　６−（３−（４−フエニル−１−ピはラジニル
）プロポキシ）−キノリン−水和物、融点１１４〜１１
６℃： Ｉ、、６−（４−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピ
はラジニル〕ブトキシ〕−キノリントリ塩酸塩手水和物
、融点２４０〜２４６℃； Ｍ、６−（４−（３，６−ジヒドロ−４−７エニルー１
（２Ｈ）−ピリジニル）ブトキシ〕キノリンｔ８塩酸塩
、−水和物、融点１８０〜１９２℃；Ｌ　　５−（４−
（４−（２−ピリミジニル）−１−ピベラシニル〕ブト
キシ〕−キノリンｔ９水和物、融点１０７〜１１０℃； ０．５−（３−（３，６−ジヒドロ−４−フエニル−１
（２Ｈ）−ピリジニル〕プロポキシ〕イソキノリンジ塩
酸塩、融点２３０〜２３２℃； Ｐ、　　５−（３−（４−（２−ピリジニル）−１−ピ
堅うジニル〕プロポキシ〕−イソキノリン□、トリ塩酸
塩、融点２６０〜２６３℃（分解）；Ｑ、、　　５−（
３−（４−フェニルニ１−ピはラジニル）プロポキシ〕
イソキノリン、塩酸塩、融点１２５℃（分解）； Ｒ，５−１：３−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピ
はラジニル〕プロポキシ〕イソキノリン、塩酸塩、融点
２６３〜２６６℃（分解）； Ｅ＋、５−（４−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピ
はラジニル〕ブトキシ〕キノリン、二水和物、融点１０
７〜１１０℃； Ｔ、７−（３−［４−（２−ピリジニル）−１−ピ／％
？、Ｆジニル〕プ日ボキシ〕キノリントリ塩酸塩、−水
和物、融点２５７〜２５９℃（分解〕；０．７−〔３−
＜４−フエニル−１−ピペラジニル〕プロポキシ〕キノ
リン、融点１００〜１０２℃；Ｖ、７−（３−（４−（
２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ〕
キノリン、−水和物、融点２２３〜２２５℃； Ｗ、　　５−〔３−Ｃ４−＜２−ピリジニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロポキシ〕−１−イソキノリツール、融
点１５３〜１５５℃； ！、　　３．４−ジヒドロ−５−Ｃ３−Ｃ４−＜２−ピ
リジニル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ−１（２Ｅ
り−イソキノリン、ジ塩酸塩、融点２３５〜２４０℃；
Ｙ、　　７−（３−（４−（２−ピリジニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロポキシ〕イソキノリン、二水和物、融
点２１２〜２１６℃および ｚ、７−（５−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピは
ラジニル〕プロポキシ〕イソキノリン、三水和物、融点
２２８〜２３１℃。

実施例　３ ５−（３−（４−フェニルヒ堅うジニル〕プロピルオキ
シ〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールトリ塩酸塩、三水和物 ナトリウム金属（０，３７Ｆ、１６ミリモル）１１０−
の無水エタノールに溶解した。この溶液に氷浴中で冷却
しながら２．０１Ｆ（１５ミリモル）の５−ヒドロキシ
−１Ｈ−ベンズイミダゾールを加えた。得られた溶液を
０℃で３０分間攪拌した。

ついで２＋ｄのエタノールに溶解した３、５７ｆ（１５
ミリモル）の１−（３−クロロプロポキシ）−４−フェ
ニルビはラジンの溶液を加え、室温で１６時間攪拌を続
けた。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を溶離剤として
酢酸エチルを使用してシリカゲルでの中圧液体クロマト
グラフィー（Ｍ）Ｋよシ精製した。得られた物質のｔ５
ｆ（３０％）を１０−のイソプロパツールに溶解しそし
てイソプロパツールに溶解した塩化水素の飽和溶液発生
し、それをｒ過し、エーテルで洗浄しついで風乾させた
。５−（３−（４−フェニルピイラジニル）プロピルオ
キシフ−１Ｈ−ベンズイミダゾールトリ塩酸塩、三水和
物としての特性を表す粘着性の白色固形物が得られた。

実施例　４ 実施例３の操作を使用して１．３−）ヒドロ−５−〔３
−＜４−フエニル−１−ピペラジニル）プロポキシ］−
２Ｈ−インドール−２−オンを製造した。融点１６６〜
１７８Ｃ。

実施例　５ １−［３−［６−ペンゾ７ラニルオキシ〕プロピル〕−
４−フェニルピ堅うジン １２５ｍのジオキサン中における６　−〔　３−（４−
フエニル−１−ピペラジニル）プロポキシ〕−３（２Ｈ
）−ベンゾフラン（９１，０，２５モル）を還理した。

この混合物を蒸発させついで水および酢酸エチル中に分
配した。酢酸エチル層を蒸発させてアルコール（７，５
ｆ　）を得た。融点８０〜８５℃。

上記中間体（４ｆ）を１０％塩酸（３ｏｔｗｔ）および
１０ｍのトリフルオロ酢酸中において室温で２時間攪拌
しついで塩基性にした。この反応混合物をメチレンクロ
ライドで抽出しそして蒸発させて４ｆの油状物を得た。

この粗生成物はイソプロパツール性Ｈｏｔで３．ｔｌ（
８５％）のジ塩酸塩に変換された。融点１８７〜１８９
℃。

出発物賞の製法 例　　Ａ 中　２．３−ジヒドロ−２，２−ジメデル−７−ヒドロ
キシベンゾビラン−４−オン 「ｃｈｅｍ、ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、　Ｊ　２５．２７
８８（１９７７）に記載のようにして得られた２、６−
ジヒド”−２ｓ２−ジメチル−７−メドキシベンゾビラ
ンー４−オン２Ｃ１（０，１モル）を１５Ｏｆのピリジ
ン塩酸塩中で１時間還流しついで１ｔの水中に注いだ。

固形物をフィルター上に集め、イソプロパツールから再
結晶させて１１ｆ（６０％）の生成物を得た。

融点１６４〜１６７℃。

叩　２．３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−（３−
クロロプロポキシ）　−４Ｈ−１−ベンゾビラン−４−
オン 前記中で得られた生成物をアセトン中、１１ｔの３−ブ
ロモー１−りｐロプロパンおよび１０ｔの無水炭酸カリ
ウムととも［１６時間還流した。この混合物をｒ過しつ
いで濃縮した。残留物を酢酸エチル中シリカゲル上で沢
過して、油状物として単離される１４２（７０％）の生
成物を得た。

例　　Ｂ ６−（３−クロロプロポキシ）−３−（２２）−ベンゾ
フラノン 「、７．０ｈａｍ、Ｓｏｃ、　Ｊ　１９５０，３２１１
　Ｋ記載のようにして得た６−ヒドロキシ−５−（２Ｈ
）−ベンゾフラノンを例Ａに記載のようにアセトン中に
おいて３−ブロモ−１−クロロプロパンおよび無水炭酸
カリウムとともＦＣ還流して所望の生成物を得た。

融点７８〜８１℃（ジエデルエーテル／石油エーテルか
ら）。

例　　ａ ７−（３−クロロプロポキシ〕ベンゾピラン「Ｊ、ｏｈ
ｅｍ、８ｏｃ、Ｊ　１９５８，１１９１　Ｋ記載のよう
Ｋして得た７−ヒトロキシベンゾビランー４−オンをＰ
ｃｔ／木炭触媒で水素化して対応する７−ヒドロキシベ
ンゾビランを得た。

上記ベンゾピランを前述のようにアセトン中において３
−ブロモ−１−クロロプロパンおよび炭酸カリウムで処
理して７−（３−クロロプロポキシ）ベンゾピランを油
状物として得た。

例　　Ｄ ７−（３−クロロプロポキシ）−２Ｈ−１，４−ベンゾ
キサジン−３（４Ｈ）−オン ７−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−５（
４Ｈ）−オンをエチレンクリコール七ノエチルエーテル
中においテ３−７’ロモー１−クロロプロパンおよびナ
トリウム金属で処理して所望の生成物を６５％収率で得
た。融点９５℃。

例　　１ ６−ヒトロキシインドール ７５−のＤＭＩＦに溶解した５、０ｆＣ２０，６ミリモ
ル）の４−ベンジルオキシ−２−二トロトルエンおよび
５．　ＯｔＣ４１，９ミリモル）のＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドジメチルアセタールの溶液をアルゴン下で１
２時間還流した。この混合物を冷却し、これに１．９１
１ｔｔの濃ＨＣｔを含有する水５０−に溶解した２、４
１Ｆのセミカルバジド塩酸塩の溶液を加えた。直ちに沈
殿が生成した。さらに冷却後沈殿を濾過し、冷水および
エーテルで洗浄した。

ついでその固形物を真空乾燥させた。収量５．Ｏｆ＜７
４．６％）。

上記で得たセミカルバゾーンをエタノール中、１０％Ｐ
Ｃ１／炭素を使用して接触還元して６−ヒドロキシイン
ドール（３８％収率、融点１２４〜１２６℃）および３
−アミノ−４−メチルフェノールの混合物を得、それを
カラムクロマトグラフィーにより分離した。

例　　Ｆ ５−ヒドロキシ−１Ｕ−（ンズイミダゾール２Ｃ１（０
，１１４モル）の４−メトキシ−１，２−フェニレンジ
アミン塩酸ｍ’ｔ−３０ｔの８８％ぎ酸、１５−の濃Ｈ
ｅｔおよび９０−の水とともに８時間還流した。ついで
溶媒を真空中で除去し、残留物を１００−の濃ＮＨ４０
Ｈで処理し、２０〇−のジクロロメタンで２回抽出し、
Ｍｇ５ＯＡで乾燥させついで洟縮して濃厚油状物を得、
これをＨＣｌ塩に変換した。融点２１２〜２１５℃（１
２，８ｆ。

６０％）。この化合物（１２，Ｏｆ、６５ミリモル〕を
アルゴン下、３時間１２５ゴの濃ＨＢｒとともに還流し
た。真空中で蒸発させた後に残留物を水に溶解し、固形
のＮＩＬＨＯＯ５で中和した。沈積した生成物を水から
再結晶させて７．７９　（８８％）の５−ヒドロキシ−
１Ｈ−ベンズイミダゾールを得り。

融点２１６〜２１８℃。

特許出願人　　ワーナーーランバート・コンパニー外２
名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼　 I （式中、Ｈｅｔは以下の基 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学
   式、表等があります▼から選択され、 ｎは２〜５の整数であり、 ■は単結合または二重結合を表し、 ＸはＣまたはＮでありそして Ａはフエニルであるか、または低級アルキ ル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、ハロゲンも
   しくはトリフルオロメチルで置換されたフエニル；２−
   、３−または４−ピリジニルであるか、または低級アル
   キル、低級アルコキシもしくはハロゲンで置換された２
   −、３−または４−ピリジニル；２−、４−または５−
   ピリミジニルであるか、または低級アルキル、低級アル
   コキシもしくはハロゲンで置換された２−、４−または
   ５−ピリミジニル；２−ピラジニルであるか、または低
   級アルキル、低級アルコキシもしくはハロゲンで置換さ
   れた２−ピラジニル；２−または３−チエニルであるか
   、または低級アルキルもしくはハロゲンで置換された２
   −または３−チエニル；２−または３−フラニルである
   か、または低級アルキルもしくはハロゲンで置換された
   ２−または３−フラニル；２−または５−チアゾリルで
   あるか、または低級アルキルもしくはハロゲンで置換さ
   れた２−または５−チアゾリルである）を有する化合物
   またはその医薬的に許容しうる酸付加塩（但し、式中Ｘ
   がＮであり、Ｈｅｔが▲数式、化学式、表等があります
   ▼または▲数式、化学式、表等があります▼でありそし
   てＡがフエニルまたは置換フエニルである化合物を除く
   ）。 ２）ｎが３または４である特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ３）Ａがフエニルであるか、またはメチル、メトキシ、
   チオメトキシもしくはクロロで置換されたフエニル；２
   −、３−または４−ピリジニルであるか、またはメチル
   、クロロもしくはブロモで置換された２−、３−または
   ４−ピリジニル；２−、４−または５−ピリミジニル；
   ２−ピラジニルまたは２−または５−チアゾリルである
   特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４）Ａがフエニル、２−、３−または４−ピリジニル、
   ２−、４−または５−ピリミジニル、２−ピラジニルま
   たは２−または５−チアゾリルである特許請求の範囲第
   ３項記載の化合物。 ５）７−〔３−（３，６−ジヒドロ−４−フエニル−１
   （２Ｈ）−ピリジニル）プロポキシ〕−２，３−ジヒド
   ロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン
   である特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ６）６−〔３−（４−フエニル−１−ピペラジニル）プ
   ロポキシ〕−３−（２Ｈ）−ベンゾフラノンである特許
   請求の範囲第４項記載の化合物。 ７）１−〔３−〔６−ベンゾフラニルオキシ〕プロピル
   〕−４−フエニルピペラジンである特許請求の範囲第４
   項記載の化合物。 ８）１−〔３−〔（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベン
   ゾピラン−７−イル）オキシ〕プロピル〕−４−フエニ
   ルピペラジンである特許請求の範囲第４項記載の化合物
   。 ９）６−〔３−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
   ラジニル〕プロポキシ〕−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジ
   ン−３（４Ｈ）−オンである特許請求の範囲第４項記載
   の化合物。 １０）４−〔３−（３，６−ジヒドロ−４−フエニル−
   １（２Ｂ）−ピリジニル）プロポキシ〕−１Ｈ−インド
   ールである特許請求の範囲第４項記載の化合物。 １１）４−〔４−（３，６−ジヒドロ−４−フエニル−
   １（２Ｈ）−ピリジニル）ブトキシ〕−１Ｈ−インドー
   ルである特許請求の範囲第４項記載の化合物。 １２）５−〔４−（３，６−ジヒドロ−４−フエニル−
   １（２Ｈ）−ピリジニル）ブトキシ〕−１Ｈ−インドー
   ルである特許請求の範囲第４項記載の化合物。 １３）６−〔３−（３，６−ジヒドロ−４−フエニル−
   １（２Ｈ）−ピリジニル）プロポキシ〕−１Ｈ−インド
   ールである特許請求の範囲第４項記載の化合物。 １４）６−〔３−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピ
   ペラジニル〕プロポキシ〕−１Ｈ−インドールである特
   許請求の範囲第４項記載の化合物。 １５）６−〔３−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
   プロポキシ〕キノリンである特許請求の範囲第４項記載
   の化合物。 １６）６−〔４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピ
   ペラジニル〕ブトキシ〕キノリンである特許請求の範囲
   第４項記載の化合物。 １７）６−〔４−（３，６−ジヒドロ−４−フエニル−
   １（２Ｈ）−ピリジニル）ブトキシ〕キノリンである特
   許請求の範囲第４項記載の化合物。 １８）５−〔３−（３，６−ジヒドロ−４−フエニル−
   １（２Ｈ）−ピリジニル）プロポキシ〕イソキノリンで
   ある特許請求の範囲第４項記載の化合物。 １９）５−〔３−（４−フエニルピペラジニル）プロポ
   キシ〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールである特許請求の範
   囲第４項記載の化合物。 ２０）１，３−ジヒドロ−５−〔３−（４−フエニル−
   １−ピペラジニル）プロポキシ〕−２Ｈ−インドール−
   ２−オンである特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ２１〕５−〔３−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペ
   ラジニル〕プロポキシ〕イソキノリンである特許請求の
   範囲第４項記載の化合物。 ２２）５−〔３−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
   プロポキシ〕イソキノリンである特許請求の範囲第４項
   記載の化合物。 ２３）７−〔３−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペ
   ラジニル〕プロポキシ〕キノリンである特許請求の範囲
   第４項記載の化合物。 ２４）７−〔３−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
   プロポキシ〕キノリンである特許請求の範囲第４項記載
   の化合物。 ２５）５−〔３−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペ
   ラジニル〕プロポキシ〕−１−イソキノリノールである
   特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ２６）３，４−ジヒドロ−５−〔３−〔４−（２−ピリ
   ジニル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ−１（２Ｈ）
   −イソキノリンである特許請求の範囲第４項記載の化合
   物。 ２７）７−〔３−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペ
   ラジニル〕プロポキシ〕イソキノリンである特許請求の
   範囲第４項記載の化合物。 ２８）抗精神病上有効な量の、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｈｅｔは以下の基 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化
   学式、表等があります▼から選択され・ ｎは２〜５の整数であり、 ■は単結合または二重結合を表し、 ＸはＣまたはＮでありそして Ａはフエニルであるか、または低級アルキ ル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、ハロゲンも
   しくはトリフルオロメチルで置換されたフエニル；２−
   、３−または４−ピリジニルであるか、または低級アル
   キル、低級アルコキシもしくはハロゲンで置換された２
   −、３−または４−ピリジニル；２−、４−または５−
   ピリミジニルであるか、または低級アルキル、低級アル
   コキシもしくはハロゲンで置換された２−、４−または
   ５−ピリミジニル；２−ピラジニルであるか、または低
   級アルキル、低級アルコキシもしくはハロゲンで置換さ
   れた２−ピラジニル；２−または３−チエニルであるか
   、または低級アルキルもしくはハロゲンで置換された２
   −または３−チエニル；２−または３−フラニルである
   か、または低級アルキルもしくはハロゲンで置換された
   ２−または３−フラニル；２−または５−チアゾリルで
   あるか、または低級アルキルもしくはハロゲンで置換さ
   れた２−または５−チアゾリルである）を有する化合物
   またはその医薬的に許容しうる酸付加塩（但し、式中Ｘ
   がＮであり、Ｈｅｔが▲数式、化学式、表等があります
   ▼または▲数式、化学式、表等があります▼でありそし
   てＡがフエニルまたは置換フエニルである化合物を除く
   ）を医薬的に許容しうる担体とともに含有する、精神病
   治療のための医薬組成物。 ２９）精神病の患者に特許請求の範囲第２８項記載の医
   薬組成物を単位剤形で投与することからなる精神病の治
   療法。