KR100383495B1 - 티아디아졸및그의항피코르나바이러스제로서의용도 - Google Patents

티아디아졸및그의항피코르나바이러스제로서의용도 Download PDF

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사노피-신델라보
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Abstract

본 발명은 효과적인 항피코르나바이러스제인 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 1]
상기식에서, Thi는 티아디아졸릴, 또는 알콕시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1,1-디플루오로에틸, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬로 치환된 티아디아졸릴이고; Y는 3개 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 다리이고; R1및 R2는 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 아미노, 알킬티오, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 알킬설피닐알킬, 알킬설포닐알킬, 알콕시, 니트로, 카복시, 알콕시카보닐, 디알킬아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아미노알킬, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 시아노로부터 각각 독립적으로 선택되고; R3는 알콕시카보닐, 페닐, 알킬테트라졸릴, 또는 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 디하이드로이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 푸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐로부터 선택된 헤테로사이클릴, 또는 알킬, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 하이드록시, 푸릴, 티에닐 또는 플루오로알킬로 치환된 페닐 또는 헤테로사이클릴이다.

Description

티아디아졸 및 그의 항피코르나바이러스제로서의 용도
본 발명은 신규의 헤테로사이클성 치환된 페녹시 알킬 티아디아졸, 그의 제조방법 및 그의 항피코르나바이러스제로서의 용도에 관한 것이다.
발명의 요약
이제, 하기 화학식 Ⅰ의 화합물이 효과적인 항피코르나바이러스제임이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다.
상기식에서,
Thi는 티아디아졸릴, 또는 알콕시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1,1-디플루오로에틸, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시 알킬로 치환된 티아디아졸릴이고;
Y는 3개 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 브릿지이고;
R1및 R2는 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 아미노, 알킬티오, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 알킬설피닐알킬, 알킬설포닐알킬, 알콕시, 니트로, 카복시, 알콕시카보닐, 디알킬아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아미노알킬, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 시아노로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R3는 알콕시카보닐, 페닐, 알킬테트라졸릴, 또는 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 디하이드로이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 푸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐로부터 선택된 헤테로사이클릴, 또는 알킬, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 하이드록시, 푸릴, 티에닐 및 플루오로알킬로 치환된 페닐 또는 치환된 헤테로사이클릴이다.
본 발명은 또한 항피코르나바이러스 효과량의 화학식 I의 화합물을 적합한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 피코르나바이러스를 퇴치하기 위한 조성물, 및 포유동물 숙주에서 피코르나바이러스 감염을 치료하기 위한 전신 치료법을 포함한, 상기 조성물을 사용하여 피코르나바이러스를 퇴치하는 방법에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 항피코르나바이러스제로서 유용하고, 하기에 추가로 기술되어 있다.
"알킬" 및 "알콕시"란 1개 내지 5개의 탄소 원자로 이루어진, 분지된 라디칼을 포함하는 지방족 라디칼을 의미한다. 따라서 이러한 라디칼의 알킬 잔기에는 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급 부틸, t-부틸, 펜틸 등이포함된다.
"사이클로알킬"이란 3개 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 지환족 라디칼을 의미하며, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헵틸 및 사이클로헥실이다.
"할로"란 브로모, 클로로, 요오도 또는 플루오로를 의미한다.
"헤테로사이클릴" 또는 "Het"란 1개 내지 약 4개의 질소 원자 및/또는 1개의 산소 또는 황 원자를 가지나 2개의 산소 및/또는 황 원자가 헤테로사이클내에서 서로 인접하지 않는, 5- 또는 6-원 탄소계 헤테로사이클 라디칼을 의미한다. 예를 들면, 푸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라질, 이미다졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 피리딜, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아지닐, 피리미디닐 등이다. "헤테로사이클릴"이란 상응하는 화합물을 의미한다.
"헤테로사이클릴"이란 용어는 달리 언급이 없는한, 전술된 헤테로사이클의 모든 공지된 이성질체형 라디칼을 포괄한다. 예를 들면, 티아디아졸릴은 1,3,4-티아디아졸-2-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 및 1,2,4-티아디아졸-3-일을 포괄하고; 티아졸릴은 2-티아졸릴, 4-티아졸릴 및 5-티아졸릴, 및 공지된 헤테로사이클릴 라디칼의 기타 공지된 변형체를 포괄한다. 따라서, 언급된 헤테로사이클 라디칼의 임의의 이성질체를 고려한다. 이들 헤테로사이클 라디칼은 임의의 이용가능한 질소 또는 탄소를 통해 결합될 수 있는데, 예를 들면 테트라졸릴은 테트라졸릴 고리의 임의의 이용가능한 질소를 통해 결합된 5-테트라졸릴 또는 테트라졸릴이고; 푸릴은 임의의 이용가능한 탄소 등을 통해 결합된 푸릴이다. 이러한 이성질체의 제조방법은 의화학 또는 유기 화학의 숙련된 기술자들에게 잘 공지되어 있다.
어떤 헤테로사이클은 호변이성질체로서 존재할 수 있고, 이들 호변이성질체 각각을 뚜렷하게 기술할 수는 없지만 기술된 화합물들은 각각의 모든 호변이성질체를 포괄한다. 예를 들면, 피리디논 및 그의 호변이성질체 하이드록시피리딘은 동일한 잔기를 의미한다. 본 발명의 헤테로사이클 잔기가 하이드록시-치환된 경우, 이러한 하이드록시-치환된 헤테로사이클은 상응하는 호변이성질체를 포함함을 이해해야 한다.
"하이드록시알킬" 및 "알콕시알킬"이라는 용어를 사용하는 경우, 하이드록시 및 알콕시 그룹은 알킬의 임의의 가능한 위치에 있을 수 있다는 것을 이해해야 한다. 따라서, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬은 예를 들면 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 2-하이드록시이소프로필, 2-, 3-, 4- 및 5-하이드록시펜틸 등을 포함하고, 알콕시란 상응하는 그의 알킬 에테르를 말한다.
"하이드록시알콕시"란 용어를 사용하는 경우, 하이드록시 그룹은 알콕시의 C-1 위치(시작되는 위치)를 제외한 임의의 가능한 위치에 있을 수 있다는 것을 이해해야 한다. 따라서, 하이드록시알콕시에는 예를 들면 2-하이드록시에톡시, 2-하이드록시프로폭시, 2-하이드록시이소프로폭시, 5-하이드록시펜톡시 등이 포함된다.
"알킬렌"이란 1개 내지 약 5개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 2가 탄화수소 라디칼을 말하며, 예를 들면 메틸렌, 1,2-에틸렌, 1,3-프로필렌, 1,4-부틸렌, 1,5-펜틸렌, 1,4-(2-메틸)부틸렌 등이다. 알킬렌은 또한 알케닐 또는 알키닐결합을 함유할 수 있다.
"할로겐"이란 통상적인 할로겐인 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 말한다.
본원에서 사용된 "할로알킬"이란 용어는 수소가 하나이상의 동일하거나 상이한 할로겐으로 치환된 할로-치환된 알킬을 말하며, 예를 들면 플루오로알킬, 클로로플루오로알킬, 브로모클로로알킬, 브로모플루오로알킬, 브로모알킬, 요오도알킬, 클로로알킬 등이다. 할로알킬의 예에는 클로로디플루오로메틸, 1-클로로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 1,1-디클로로에틸, 2-클로로-1,1,1,2-테트라플루오로에틸, 브로모에틸 등이 포함된다.
본원에서 사용된 "플루오로알킬"이란 용어는 할로알킬의 바람직한 하위 그룹이고, 플루오르화되거나 퍼플루오르화된 알킬을 말하며, 예를 들면 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 1,1,2,3-테트라플루오로부틸 등이다.
R3가 질소-함유 헤테로사이클인 화학식 I의 화합물은 산 부가염을 형성하기에 충분히 염기성이고 유리 염기형 및 산 부가염형 둘다에 유용하고, 상기 두 형태 모두 본 발명의 범주에 속한다. 어떤 경우에는 산 부가염이 사용하기에 보다 편리하지만 실제로는 산 부가염을 사용하는 것이나 염기형을 사용하는 것이나 본질적으로는 마찬가지다. 산 부가염을 제조하는데 사용할 수 있는 산에는, 바람직하게는 유리 염기와 결합될때 약학적으로 허용가능한 염을 생성할 수 있는 산, 즉 약학적 투여량의 상기 염의 음이온이 동물체에게 비교적 무독성이어서 유리 염기가 갖는장점들이 음이온으로 인한 부작용으로 인해 손상되지 않는 염을 생성할 수 있는 산이 포함된다. 적당한 산 부가염의 예에는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 산 설페이트, 말레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 도데실 설페이트, 사이클로헥산설파메이트 등이 포함된다. 그러나, 본 발명의 범주에 속하는 기타 적당한 약학적으로 허용가능한 염으로는 기타 무기 및 유기 산으로부터 유도된 염일 수 있다. 염기성 화합물의 산 부가염을 제조하는 방법은 적당한 산을 함유하는 알콜 수용액에 유리 염기를 용해시키고 용액을 증발시킴으로써 염을 단리시키거나, 유리 염기와 산을 유기 용매중에서 반응시키고 염을 직접 분리하거나 2차로 유기 용매로 처리하여 침전시키거나 용액을 농축시키거나 기타 공지된 임의의 방법을 사용함으로써 염을 단리시키는 것이다. 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하지만, 모든 산 부가염이 본 발명의 범주에 속한다. 특정 염이 그 자체로 중간 생성물로서만 필요할 경우, 예를 들면 염을 단지 정제 또는 정성 목적을 위해서 제조한 경우, 또는 이온 교환 과정에 의해 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 과정에서 염을 중간체로서 사용하는 경우일지라도, 모든 산 부가염이 유리 염기형의 공급원으로서 유용하다.
본 발명의 화합물의 구조를 합성 방법, 원소 분석 및 적외선, 자외선, 핵자기공명 및 질량 분광분석법에 의해서 결정한다. 반응 과정, 및 생성물의 종류와 균일성을 박층 크로마토그래피(TLC) 또는 기체-액체 크로마토그래피(GLC) 또는 기타 기술적으로 허용되는, 유기 화학 반응을 모니터하는 방법에 의해서 분석한다.
본원에서 기술된 비반응성 용매는 N-메틸 피롤리디논(NMP), 메틸렌 클로라이드(CH2Cl2), 테트라하이드로푸란(THF), 벤젠 또는 반응에 참여하지 않는 기타 임의의 용매일 수 있다. 바람직한 방법에서는, 본 발명의 화합물을 불활성 대기하에서 무수 용매중에서 제조한다. 실시예의 제조에서 사용되는 특정 시약을 약자로 표시한다: 트리페닐포스핀(TPP), 트리에틸아민(TEA), 디이소프로필에틸아민(DIPEA) 및 디에틸 아조디카복실레이트(DEAD). 에테르는 달리 언급이 없는한 디에틸 에테르이다.
화학식 I의 화합물을 몇몇 상이한 방법에 의해서 제조할 수 있다.
본원에서 참고문헌으로서 인용된 미국특허 제 5,242,924 호에 기술된 바와 같이, 적당한 하이드록시-Y-티아디아졸과 적당한 R1-R2-R3-페놀을 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
본원에서 참고문헌으로서 인용된 미국특허 제 4,942,241 호에 기술된 바와 같이, 적당한 R1-R2-R3-페놀과 적당한 할로-Y-티아디아졸을 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
티아디아졸릴(Thi) 잔기를 합성의 최종 단계에서 생성시킴으로써 화학식 I의 화합물을 또한 제조할 수 있다.
Thi가 1,2,4-티아디아졸릴인 화학식 I의 화합물은 작용기 X가 적당히 작용화된 1,2,4-티아디아졸로 대체된 X-Y-0-[R1-R2-4-R3-페닐] 화합물이다. X-Y-0-[R1-R2-4-R3-페닐] 화합물을 전술된 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법과 동일한 방법에따라서 R1-R2-4-R3-페놀 및 하이드록시-Y-X 또는 할로-Y-X 화합물로부터 제조한다. 전형적으로 X는 Y의 ω-위치(즉, 페녹시에서 가장 멀리 떨어진 알킬렌 브릿지상의 위치)에 있다. 달리는, X는 작용화된 티아디아졸과 반응하기 직전에 Y-0-[R1-R2-R3-페놀] 화합물상에 위치할 수 있다. 예를 들면, Y가 ω-알켄 또는 알킨을 함유하는 경우, 상기 화합물은 적합한 주석 유도체와 반응하여 X가 예를 들면 트리부틸인 화합물을 생성할 수 있다. 이어서 주석-Y-0-[R1-R2-R3-페닐] 화합물은 할로-1,2,4-티아디아졸, 바람직하게는 요오도-1,2,4-티아디아졸과 반응하여 화학식 I의 화합물을 형성한다.
또다른 방법으로, 1,2,4-티아디아졸을 Y에 결합된 작용기, 전형적으로는 전술한 ω-위치에 있는 작용기로부터 제조할 수 있다. 1,2,4-티아디아졸을 제조하는 방법은 당해 분야에 잘 공지되어 있다(예를 들면 문헌[카트리츠키(Katritzky) 및 리스(Rees) 저, Comprehensive Heterocyclic Chemistry(1985)]을 참조).
Thi가 1,3,4-티아디아졸인 화학식 I의 화합물의 경우, 1,3,4-티아디아졸은 바람직하게는 최종 단계에서 Y상에 있는 작용기로부터 제조할 수 있다. 예를 들면, [알콕시카보닐]-Y-0-[R1-R2-4-R3-페닐] 화합물을 반응시켜 카바지드를 형성하고, 이어서 로웨슨(Lawesson) 시약(P4S10) 등과 같은 활성화된 황 화합물과 반응시켜 1,3,4-티아디아졸을 형성한다. X가 작용기인 X-Y-0-[R1-R2-R3-페닐] 화합물을 제조하는 방법은 전술되어 있다.
또다른 방법으로, 적당히 작용화된 1,3,4-티아디아졸을 X-Y-0-[R1-R2-R3-페닐] 화합물(X가 1,3,4-티아디아졸로 대체된 작용기인 경우)과 반응시켜 Thi가 1,3,4-티아디아졸인 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
하이드록시-Y-티아디아졸 또는 할로-Y-티아디아졸을 R1-R2-4-작용화된 페놀과 반응시킨후 최종 단계에서 작용기를 피리딜, 푸릴 등과 같은 페닐 또는 헤테로사이클릴기로 치환시킴으로써 R3가 페닐 또는 헤테로사이클릴인 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들면, Thi-Y-0[R1-R2-페닐] 보레이트를 할로피리딘과 반응시켜 R3가 피리딜인 화학식 I의 화합물을 형성한다. 달리는, 특정 R3헤테로사이클을 "동일반응계"에서 페닐 고리상의 작용기를 헤테로사이클로 변환시킴으로써 보다 용이하게 제조할 수 있다. 상기 방법은 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴 등과 같은 2개 이상의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클을 제조하는데 바람직하다.
예를 들면, R3가 헤테로사이클 고리인 경우, 화학식 I의 화합물의 헤테로사이클 고리를 적당한 R1-R2-작용화된 페녹시-Y-티아디아졸, (또는 Z가 (Thi)-Y-인 Z0-R1-R2-4-작용화된 페닐 잔기)로부터 제조할 수 있다. 상기 방법에서, 본원에서 참고문헌으로서 인용된 미국 특허 제 5,075,187 호에 기술된 바와 같이, 페녹시 고리상의 헤테로사이클을 최종 단계에서 제조할 수 있다. 4-페녹시 위치의 적당한 치환체는 최종 생성물에 있는 헤테로사이클에 따라 달라진다. 예를 들면, Het가
와 같은 1,2,4-옥사디아졸릴인 화합물을 바람직하게는 비반응성 용매중에서, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, n-부탄올 등과 같은 알카놀중에서 적당한 4-Z-0-R1-R2-벤조니트릴(여기서, Z는 -Y-티아디아졸이다)을 예를 들면 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이와 같이 수득한 생성물을 화학식(R'CO)2O의 산 무수물(여기서, R'은 알킬, 할로알킬 등임)과 반응시키거나, R'이 하이드록시 또는 알콕시인 경우에는 오르토포르메이트 또는 오르토포르메이트 에스테르와 반응시킨다. R'은 최종 생성물의 R3헤테로사이클상에 나타난다. 주위 온도 내지 피리딘과 같은 염기성 용매중에서의 반응 혼합물의 비등점 사이의 온도에서 반응이 일어난다. 생성물은 R3가 5-R'-1,2,4-옥사디아졸릴인 화학식 I의 화합물이고 기타 화합물도 유사하게 제조한다.
화학식 I의 화합물을 제조하는데 사용되는 R1-R2-R3-페놀은 당해 분야에 공지되어 있다. 본원에서 참고문헌으로 인용된 미국 특허 제 4,942,241 호, 제 4,945,164 호, 제 5,051,437 호, 제 5,002,960 호, 제 5,110,821 호, 제 4,939,267 호, 제 4,861,971 호, 제 4,857,539 호, 제 5,242,924 호 또는 제 4,843,087 호에 기술된 바와 같이, 전형적으로는 상기 화합물을 4 위치에 시아나이드, 알데히드, 할라이드, 산 클로라이드기와 같은 작용기를 갖는 적당히 보호된 페놀을 반응시켜 상응하는 적당히 보호된 헤테로사이클릴 페놀을 수득하고 이를 당해 분야에 공지된방법에 의해 탈보호시킴으로써 제조한다. 마찬가지로, 기타 공지된 페놀을 사용하여 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있는데, 예를 들면 임의의 4-페닐페놀, 치환되거나 비치환된 4-알콕시카보닐페놀을 전술된 바와 같이 사용할 수 있다.
임의의 R1-R2-R3-페놀을 하이드록시-Y-티아디아졸과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있으리라 기대된다.
임의의 방법으로 헤테로사이클의 측기의 조작과 일치하도록 R'을 조작할 수 있는데, 예를 들면, 하이드록시를 클로로로 대체하거나 에테르를 절단하여 하이드록시로 만들거나 그외의 경우를 생각할 수 있다.
헤테로사이클 치환체 또는 피리다진을 제조하는 시기 또는 중간체 조립 순서 둘다가 화학식 I의 화합물을 성공적으로 합성하는데 있어서 그리 중요하지 않다는 것을 알아야 한다. 따라서, 반응물을 적절하게 선택하여 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
또다른 방법으로, Z를 보호기로서 갖는 4-ZO-Rl-R2-벤조니트릴의 경우, 탈보호시킨 생성물은 R1-R2-R3-(헤테로사이클릴) 페놀이다. 상기 페놀을 티아디아졸릴알킬 할라이드, 티아디아졸릴 알카놀, 할로-Y-X 또는 하이드록시-Y-X과 반응시킨다(여기서, 티아디아졸은 화학식 1의 화합물의 합성시 이후의 단계에서 치환되거나 제조된다).
본 발명에서 사용되는 하이드록시 Y-티아디아졸은 공지되어 있거나 시판되거나 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 시판되는 할로-1,2,4-티아디아졸을 ω-할로알케닐 에스테르 또는 할로알킨 에스테르와 표준 방법에 의해 커플링시키고, 예를 들면 주석-요오다이드 커플링시키고, 바람직하게는 공지된 방법에 의해서 알카놀로 환원시킬 수 있다.
또다른 방법으로는, 화학식 I의 제조에 대해서 전술한 바와 같이 표준 조건하에서 적당한 페녹시-Y-카바지드를 예를 들면 로웨슨 시약과 반응시킴으로써 1,3,4-티아디아졸릴 알킬 할라이드, 1,3,4-티아디아졸릴 알카놀 또는 R1-R2-R3-페녹시-Y-1,3,4-티아디아졸 화합물을 제조할 수 있다. 카바지드를 공지된 페녹시알킬산 할라이드 또는 페녹시알킬 에스테르를 R'-하이드라지드(여기서, R'은 티아디아졸 고리를 위한 치환체 또는 치환체 전구체를 형성한다)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학 분야의 숙련자들에게 잘 공지되어 있는 편리하고 단순한 화학적 변환을 사용하여 본 발명의 화합물에 있는 작용기를 변화시킬 수 있다. 예를 들면, 하이드록시- 또는 아미노-치환된 종을 아실화시켜 각각 상응하는 에스테르 또는 아미드를 제조하고, 페닐 또는 푸릴 치환체를 알킬화시키고, 알킬 또는 벤질 에테르를 절단시켜 상응하는 알콜 또는 페놀을 제조하고, 에스테르 또는 아미드를 가수분해하여 상응하는 산, 알콜 또는 아민을 제조하고, 무수물, 산 할라이드, 알데히드를 제조하고, 단순 방향족 알킬화시키고, 카바지드를 설폰화시키고, 하이드록시 알킬 또는 케토 화합물로부터 클로로 또는 플루오로 알킬을 형성시키고, 하이드록시를 헤테로사이클 고리상의 할로로 치환하고, 원하는 기타 헤테로사이클을 형성시킬 수 있다.
헤테로사이클 화학에 사용되는 통상적인 반응을 완전히 개괄하기 위해서는 예를 들면 문헌[카트리츠키 및 리스 저, Comprehensive Heterocyclic Chemistry], 문헌[Castle Heterocyclic Compounds] 또는 상기 주제에 대한 임의의 기타 광범위한 문헌을 참조하도록 한다.
더우기, 특정 작용기를 차단시키거나 비반응성으로 만들면 원하는 생성물을 몇몇 반응에 의해서 수득하는 일이 보다 용이해진다는 것을 알아야 한다. 상기 방법은 당해 분야에 잘 공지되어 있으며, 예를 들면 문헌[테오도라 그리네(Theodora Greene) 저, Protective Groups in Organic Synthesis(1991)]을 참조하도록 한다. 따라서, 반응 조건이 분자의 기타 부분과 원치 않는 반응을 야기시키는 조건인 경우, 숙련된 기술자는 분자의 상기 반응성 부분을 보호시켜 적당히 작용시킬 필요가 있다는 것을 알 것이다.
화학식 I의 화합물을 제조하는데 사용되는 출발물질은 시판되거나 당해 분야에 공지되어 있거나 공지된 방법에 의해서 제조할 수 있다. 본원의 출발물질을 제조하는 많은 방법이 참고 특허 문헌으로부터 인용된 것이다.
본원에서 사용된 R1, R2, R3, R4, X, Y 및 Het의 정의는 화학식 I의 화합물에서와 동일하게 중간체를 기술할때도 적용된다.
화학식 I의 화합물에서의 치환체를 명명하기 위해서, 화학식 I의 임의의 화합물의 페닐 고리를 하기 화학식 2에서 와 같이 번호 매긴다:
따라서, 화학식 I의 화합물이 페닐 고리에 치환체를 갖는 경우, 상기 화합물의 실제 이름과는 상관없이 상기 화합물을 본 번호 매김 방법에 의해서 칭한다. 예를 들면, R1및 R2가 3,5-디메틸인 화합물이 제조된 경우, 상기 화합물의 이름이 3,5-디메틸인지 2,6-디메틸인지에 상관없이 하기 화학식 3의 구조를 가짐을 의미한다:
화학식 I의 화합물의 치환체를 명명하기 위해서, 1,3,4-티아디아졸릴의 2-위치에 있는 치환체가 무엇이든간에, 화학 명명법에 대해서 아는 바가 별로 없는 독자가 일으킬 수 있는 임의의 혼동을 없애기 위해, 본원에서 기술된 1,3,4-티아디아졸 고리를 하기 화학식 4에서 같이 번호 매긴다:
그러므로, 허용되는 명명법상으로는 달리 명명할 수 있다 하더라도, 하기 화학식 5는 2-아세틸-1,3,4-티아디아졸-5-일이고 하기 화학식 6은 1,3,4-티아디아졸-5-일이라고 표시한다.
배합
화학식 I의 화합물을, 숙련된 제약화학자에게 잘 공지된 배합법을 이용한 감염의 치료 또는 예방용 조성물을 제조하기 위한 종래의 배합 기술을 사용하여, 하나이상의 무독성의 생리학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 비히클(본원에서는 포괄적으로 담체라고 일컬어짐)과 함께, 임의의 통상적인 형태로, 고체 또는 액체 형태의 비경구용 주사액, 경구용 또는 비강 투여용 배합물, 또는 직장 또는 국소 투여용 배합물 등으로서 서방성 조성물과 같은 조성물로 배합시킬 수 있다.
조성물을 인간 및 동물에게 경구, 직장, 비경구(정맥내, 근육내 또는 피하), 강(腔)내, 질내, 복강내, 국소(분말, 연고 또는 드롭) 경로 또는 에어로졸(예를 들면 비강 또는 협측 스프레이)로서 투여할 수 있다.
비경구적 주사에 적합한 조성물은 생리학적으로 허용가능한 멸균수 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 유화액, 및 멸균 주사용수 또는 분산액에 용해시켜 재배합하기 위한 멸균 분말을 포함할 수 있다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예에는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤, 폴리알킬렌 글리콜 등), 이들의 적합한 혼합물, 식물성유(예: 올리브유), 및 주사용 유기 에스테르(예: 에틸 올레이트)가 포함된다. 분산액인 경우에 레시틴과 같은 코팅제를 사용하여 필요한 입자 크기를 유지시키거나, 계면 활성제를 사용하여 적당한 유동성을 유지할 수도 있다.
조성물은 또한 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수도 있다. 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들면 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등을 사용하여 미생물의 작용을 방지할 수 있다. 조성물은 또한 등장화제, 예를 들면 당, 염화나트륨 등을 함유하는 것이 바람직할 수 있다. 흡수를 지연시키는 주사용 약제, 예를 들면 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 사용하여 주사용 약제의 흡수를 지연시킬 수 있다.
경구 투여용 고체 제형에는 구강을 적시고 활성 성분의 용액과 함께 통과하기 위해서 구강내에서 서서히 용해될 수 있는 캡슐, 정제, 환제, 분말, 로젠지 및 과립이 포함된다. 이러한 고체 제형에서는 활성 화합물을 하나이상의 통상적인 불활성 부형제(또는 담체), 예를 들면 시트르산 나트륨 또는 인산이칼슘 또는 (a) 충진제 또는 증량제, 예를 들면 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 실릭산, (b) 결합제, 예를 들면 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아, (c) 보습제, 예를 들면 글리세롤, (d) 붕해제, 예를 들면 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 복합 실리케이트 및 탄산나트륨, (e) 용해 지연제, 예를 들면 파라핀, (f) 흡수 추진제, 예를 들면 4급 암모늄 화합물, (g) 습윤제, 예를 들면 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, (h) 흡수제, 예를 들면 카올린 및 벤토나이트 및 (i) 윤활제, 예를 들면 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 또는 그의 혼합물과 혼합할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 제형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.
디소디움 크로모글리케이트(INTAL)을 전달하는데 사용되는 SPIN-HALER과 같은 장치를 사용하거나 분말을 수동 흡입시킴으로써 특정 고체 제형을 전달할 수 있다. 전자와 같은 장치를 사용하는 경우, 분말을 캡슐화시킬 수 있다. 액체 조성물을 사용하는 경우 약제를 분무기, 에어로졸 비히클, 또는 조성물을 개별적인 부분으로 분할할 수 있는 임의의 장치, 예를 들면 약제 적하기 또는 미세분무기를 통해 전달시킬 수 있다.
락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 유사한 유형의 고체 조성물을 연질 및 경질 젤라틴 캡슐에 사용하도록 배합시킬 수 있다.
정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립과 같은 고체 제형을 장용성 코팅제 및 기타 당해 분야에 공지된 것들과 같은 코팅제 및 쉘을 사용하여 제조할 수 있다. 이들은 혼탁제를 함유할 수 있고, 이들은 또한 활성 화합물(들)을 장관의 특정 부위에서 지연된 방식으로 방출할 수 있는 조성물일 수 있다.
활성 화합물은 또한 경우에 따라서는 하나이상의 전술된 부형제를 포함하는 마이크로-캡슐화된 형태일 수 있다.
경구 투여용 액체 제형은 약학적으로 허용가능한 유화제, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르제를 포함할 수 있다. 또한 고체 배합물을 액체 제형을 위한 기본재로서 제조할 수 있다. 활성 화합물외에도, 액체 제형은 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면 물 또는 기타 용매, 용해제 및 유화제, 예를 들면 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드, 오일, 특히 면실유, 견과유, 옥수수씨유, 올리브유, 카스터유 및 호마유, 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 또는 상기 계면활성제의 혼합물 등을 함유할 수 있다. 상기 불활성 희석제외에도, 조성물은 또한 보조제, 예를 들면 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제 및 향료를 포함할 수 있다.
현탁액은 활성 화합물외에도, 현탁제, 예를 들면 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨, 다양한 분자량 및 소르비탄 에스테르의 폴리에틸렌 글리콜, 미세정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가및 트라가칸트 또는 이들 계면활성제의 혼합물 등을 포함할 수 있다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 적합한 무자극성 부형제 또는 담체, 예를 들면 코코아 버터, 폴리에틸렌글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합시킴으로써 제조할 수 있는 좌제이고, 상기 좌제는 상온에서는 고체이나 체온에서는 액체이므로 직장 또는 질강에서 녹아 활성 성분을 방출할 수 있다.
에어로졸 투여용 조성물은 화학식 I의 화합물을 물 또는 적합한 용매, 예를 들면 알콜 에테르 또는 기타 불활성 용매에 용해시키고, 휘발성 추진제와 혼합시키고, 물질을 유용한 적하 분량으로 방출할 수 있는 계량 밸브를 갖는 가압 용기에 넣어 제조한다.
액화 추진제는 전형적으로 대기압에서 주위 온도 미만의 비등점을 갖는 것이 사용된다. 약제용 에어로졸을 제조하기 위한 조성물에 사용하는 액화 추진제는 무독성이어야 한다. 사용할 수 있는 적합한 액화 추진제는 5개 이하의 탄소 원자를 갖는 저급 알칸, 예를 들면 부탄 및 펜탄, 또는 알킬 클로라이드, 예를 들면 메틸, 에틸 또는 프로필 클로라이드이다. 추가로 적합한 액화 추진제는 상표명 "Freon" 및 "Genetron"으로서 판매되는 불화 및 불염화된 알칸이다. 전술된 추진제의 혼합물 또한 적당하게 사용할 수 있다.
바람직한 액화 추진제는 염소가 없는 추진제, 예를 들면 전술된 바와 같이 사용할 수 있는 134a(테트라플루오로에탄) 및 227c(헵타플루오로프로판)이다. 전형적으로 이와 같은 에어로졸 제형에는 에테르, 알콜 또는 글리콜과 같은 조용매를 사용한다.
본 발명의 양태이며 본 명세서에 상세하게 기술되어 있는 바와 같이, 본 발명의 단위 제형의 세부사항은 (a) 활성 물질의 특성 및 이들이 발휘하는 특정 효과 및 (b) 상기 활성 물질을 인간 및 동물에 사용하기 위해 배합하는 분야에 고유한 제한사항에 따라 결정되고 달라진다. 본 발명에 따른 적합한 단위 제형의 예에는 소화가능한 캡슐 또는 계량되어 분출되도록 되어 있는 에어로졸, 임의의 전술한 제형의 복합 제형 및 전술된 기타 제형이 포함된다.
본 발명의 화합물은 무균성 수막염, 상부 호흡기 감염, 엔테로바이러스 감염, 콕삭키바이러스, 엔테로바이러스와 같은 피코르나바이러스로 인한 감염을 예방 및 치료하는데 유용하다. 본 화합물의 효과적이면서 무독성인 양을 치료에 사용한다. 치료에서 사용되는 화합물의 투여량은 투여 경로(예를 들면 비강내, 기관지내 투여) 및 특정 화합물의 역가에 따라 달라진다.
국소 투여용 제형은 연고, 분말, 스프레이 및 흡입제를 포함한다. 활성 성분을 멸균 조건하에서 생리학적으로 허용가능한 담체 및 임의의 보존제, 완충제, 또는 경우에 따라, 추진제와 혼합시킨다. 안과용 제제, 안연고, 분말 및 용액을 또한 고려할 수 있다.
피코르나바이러스의 예방 및 치료를 위한 투여량을 결정하기 위한 출발점은 실험실에서 결정한 화합물의 대략적인 최소 저해 농도에서 화합물의 혈장 수준을 기준으로 한다. 예를 들면, MIC가 1㎍/㎖일 경우 필요한 출발 혈장 수준은 0.1mg/㎗이고 평균 70kg의 포유 동물에 대한 투여량은 약 5mg이다. 구체적으로 투여량은 0.01 내지 1000mg의 범위에 있을 수 있다.
조성물내에 있는 활성 성분의 실제 투여량은 특정 조성물 및 투여 방법에 요구되는 치료 효과를 얻는데 효과적인 양의 활성 성분을 얻기 위해서 변화시킬 수 있다. 따라서 투여량 선택은 요구되는 치료 효과, 투여 경로, 요구되는 치료 기간, 및 기타 요인에 따라 변할 수 있고 당해 분야의 숙련자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
최적의 생체내 이용효율 및 최장 혈장 반감기 등을 이루기 위해서 배합물에 사용하기 위한 적당한 성분을 결정하고 활성 성분의 적당한 수준을 결정하는 것을 포함하는 약학적 제형의 배합은 치료 용도로 약학적 조성물을 사용할때 생체내 투여량-반응 관계를 이해하는 숙련된 기술자들에게 잘 공지되어 있다.
또한, 최적의 치료 효과를 이루기 위한 적당한 투여량은 조성물을 치료용으로 사용할때 투여량-반응 관계를 알고 있는 숙련된 기술자들에게 잘 공지되어 있다. 예를 들면 숙련된 기술자들은 시험관내 최소 저해 농도를 약제의 효과적인 혈장 수준을 결정하기 위한 지침으로 고려하고 있다. 그러나, 상기 방법 및 그외의 방법은 약학적 조성물을 사용하는 숙련된 기술자에게 모두 잘 공지되어 있다.
임의의 특정 환자의 구체적인 투여량은 체중, 일반 건강상태, 성별, 식이, 시간 및 투여 경로, 흡수 및 배출 속도, 기타 약제와의 혼합 및 치료할 질환의 중증도와 같은 다양한 요인에 따라 달라지고 숙련된 임상의에 의해 결정된다는 것을 이해해야 한다.
감염되기 전에 투여할 경우, 즉 예방을 목적으로 할 경우, 숙주 동물이 병원성 피코르나바이러스로 감염되기 전 약 0 내지 48 시간전에 투여하는 것이 바람직하다. 감염을 저해하기 위해서 치료 목적으로 투여할때 병원성 바이러스로 감염된 후 약 1일 또는 2일내에 투여하는 것이 바람직하다.
투여할 투여 단위는 치료 또는 예방해야 할 피코르나바이러스의 종류, 치료받을 동물의 종류, 그의 연령, 건강, 체중, 감염 정도, 병행하는 치료의 종류, 경우에 따라서는 치료 횟수 및 요구되는 효과의 종류에 따라서 달라질 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 피코르나바이러스 감염의 확산을 방지하는 유용성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 화합물을 에어로졸 스프레이에 넣어 티슈 등과 같이 감염된 자가 사용하는 일회용품의 오염된 표면에 도포시킬 수 있다. 또한, 피코르나바이러스를 불활성화시켜 감염의 확산을 방지하기 위해서 화합물을 티슈, 기타 종이 제품, 일회용 면봉 등과 같은 가정용품에 함입시켜 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물을 피코르나바이러스가 자라는 배지에 첨가하면 피코르나바이러스의 성장이 억제되기 때문에, 본 발명의 화합물을 살균 용액, 예를 들면 계면활성제가 함유된 수용액으로서, 폴리오, 콕삭키, 리노바이러스 및/또는 기타 피코르나바이러스가 존재하는 표면, 예를 들면 병원용 유리 제품, 병원용품 표면, 식탁, 식기 표면, 화장실 수세대 및 피코르나바이러스가 증식할 수 있는 임의의 표면을 정화시키기 위해서 사용할 수 있다.
비강 점막을 손으로 접촉하는 것은 리노바이러스 감염의 가장 중요한 경로이다. 리노바이러스로 감염된 환자와 접하는 사람들은 손을 멸균하여 질환이 더욱 확산되는 것을 방지해야 한다. 본 발명의 화합물을 손을 세척하거나 손을 보호하는 과정에 또는 이를 위한 제품에 도입시켜 리노바이러스의 생성을 방지하고 상기 질환의 전염을 감소시키는 것을 생각해 볼 수 있다.
실시예 1
A. 4-[(4-시아노-2,6-디메틸)페녹시]부티르산
120㎖의 N-메틸-피롤리디논중 5g(34mmol)의 4-시아노-2,6-디메틸페놀의 용액에 5.86g(42mmol)의 탄산칼륨, 0.58g(3mmol)의 요오드화칼륨 및 4.8㎖(34mmol)의 에틸 4-브로모부티레이트를 첨가하고, 그 결과 수득된 혼합물을 60℃에서 24시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고, 여과시키고, 백색 고체 잔여물을 물로 세척하여 8.9g(정량적 수율)의 에틸 4-[(4-시아노-2,6-디메틸)]페녹시]부티레이트를 수득하였다. 상기 에스테르를 실온에서 820mg(34mmol)의 LiOH를 함유하는 120㎖의 에탄올/물(4:1)과 함께 교반하고, 에탄올을 진공중에서 제거하고, 수성층을 물로 세척하였다. 수성층을 산성화시키고, 백색 고체를 여과시키고 건조시켜 6.93g(88%)의 4-[(4-시아노-2,6-디메틸)페녹시]부티르산을 수득하였다.
B. t-부틸 N-[4-[(4-시아노-2,6-디메틸)페녹시]부티릴]카바제이트
15㎖의 메틸렌 클로라이드중 4-[(4-시아노-2,6-디메틸)페녹시]부티르산(654mg, 2.81mmol)의 용액에 1.2㎖(16.86mmol)의 티오닐 클로라이드를 첨가하고 혼합물을 3시간동안 환류하였다. 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 20㎖의 THF중 담황색 잔여 오일을 409mg(3.09mmol)의 t-부틸 카바제이트 및 수방울의 트리에틸아민과 혼합한후, 혼합물을 1.5시간동안 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공중에서 농축시키고,물로 희석하고, 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 유기층을 합한 것을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공중에서 농축시켜 899mg(92%)의 t-부틸 N-[4-[(4-시아노-2,6-디메틸)페녹시]부티릴]카바제이트를 수득하였다.
C. N-[4-[(4-시아노-2,6-디메틸)페녹시]부티릴]하이드라진
100㎖의 메틸렌 클로라이드중 6.73g(19.4mmol)의 t-부틸 N-[4-[(4-시아노-2,6-디메틸)페녹시]부티로일]카바제이트 및 25㎖의 트리플루오로아세트산의 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반시키고, 진공중에서 농축 건조시켰다. 잔여물을 물에 용해시키고, 에테르로 세척하고, 수산화나트륨 용액을 사용하여 수성층을 염기성(pH 9)으로 만들었다. 백색 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공중에서 건조시켜 3.65g(76.2%)의 N-[4-[(4-시아노-2,6-디메틸)페녹시]부티릴]하이드라진을 수득하였다.
D. N-아세틸-N'-[4-[(4-시아노-2,6-디메틸)페녹시]부티릴]하이드라진
120㎖의 메틸렌 클로라이드중 3.9g(16.74mmol)의 4-[(4-시아노-2,6-디메틸)페녹시]부티르산의 용액에 6㎖의 티오닐 클로라이드를 첨가하고 그 결과 수득되는 혼합물을 3시간동안 환류시키고, 냉각시키고, 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 황색 오일에 120㎖의 THF, 1.22g(16,74mmol)의 아세틸 하이드라지드 및 5방울의 트리에틸아민을 첨가하고 혼합물을 3시간동안 환류하였다. 혼합물을 냉각시키고, 백색 고체를 여과시키고, 물로 세척하고, 진공중에서 건조시켜 3.5g(42%)의 N-아세틸-N'-[4-[(4-시아노-2,6-디메틸)페녹시]부티릴]하이드라진을 수득하였다.
E. 2-메틸-5[3-(4-시아노-2,6-디메틸페녹시)프로필]-1,3,4-티아디아졸
150㎖의 THF중 2.79g(6.92mmol)의 로웨슨 시약의 용액에 1.57g(5.43mmol)의 N-아세틸-N'-[4-[(4-시아노-2,6-디메틸)페녹시]부티릴]하이드라진을 첨가하고 혼합물을 3시간동안 환류시킨후 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 잔여물을 실리카 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(60% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 700mg의 황색 오일을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시킨후 플래쉬 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 추가로 정제하여 750mg(48%)의 2-메틸-5-[3-(4-시아노-2,6-디메틸페녹시)프로필]-1,3,4-티아디아졸을 수득하였다.
F. 2-메틸-5-[3-(4-아미노하이드록스이미노메틸-2,6-디메틸페녹시)프로필]-1,3,4-티아디아졸
75㎖의 에탄올중 2-메틸-5-[3-(4-시아노-2,6-디메틸페녹시)프로필]-1,3,4-티아디아졸(0.69g, 2.4mmol)의 용액에 1.65g(12mmol)의 탄산칼륨 및 0.34g(12mmol)의 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 첨가하고 혼합물을 50℃에서 14시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 잔여물을 뜨거운 에탄올로 수회 세척하고, 여액을 진공중에서 농축시켜 0.98g의 2-메틸-5-[3-(4-아미노하이드록스이미노메틸-2,6-디메틸페녹시)프로필]-1,3,4-티아디아졸(융점 79-80℃)을 수득하였다.
G. 2-메틸-5-[3-[4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페녹시]프로필]-1,3,4-티아디아졸(Y=1,3-프로필렌, R 1 =R 2 =3,5-디메틸, Thi=2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일, R 3 =5-메틸-1,2,4-옥사디아졸릴)
10㎖의 피리딘중 980mg의 2-메틸-5-[3-(4-아미노하이드록스이미노메틸-2,6-디메틸페녹시)프로필]-1,3,4-티아디아졸의 용액에 0.3㎖(4.2mmol)의 아세틸 클로라이드를 첨가하고, 그 결과 수득되는 혼합물을 1시간동안 환류시키고, 냉각시키고, 물로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 4회 추출하고, 유기층을 HCl 수용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 유기층을 진공중에서 농축시키고 황색 잔여 오일을 MPLC(헥산중 75% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 342mg(42%)의 2-메틸-5-[3-[4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페녹시]프로필]-1,3,4-티아디아졸(융점 83-84℃)을 에테르/펜탄으로부터 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 2
A. N-프로피오닐-N'-[4-[(4-시아노-2,6-디메틸)페녹시]부티릴]하이드라진
THF중 N-[4-[(4-시아노-2,6-디메틸)페녹시]부티릴]하이드라진(2.3g, 9.31mmol, 실시예 1의 방법에 따라 제조됨)의 용액에 0.81㎖(9.31mmol)의 프로피오닐 클로라이드 및 1㎖의 트리에틸아민을 첨가하고 그 결과의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 백색 고체 생성물을 물로 연마하고, 여과시키고, 에테르로 세척하고, 건조시켜 2.569g(91%)의 N-프로피오닐-N'-[4-[(4-시아노-2,6-디메틸)페녹시]부티릴]하이드라진을 수득하였다.
B. 2-에틸-5-[3-(4-시아노-2,6-디메틸페녹시)프로필]-1,3,4-티아디아졸
200㎖의 무수 THF중 2.58g(8.51mmol)의 N-프로피오닐-N'-[4-[(4-시아노-2,6-디메틸)페녹시]부티릴]하이드라진의 현탁액에 3.44g(8.51mmol)의 로웨슨 시약을 첨가하고, 혼합물을 20시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 황색 잔여 오일을 단축 실리카 칼럼 플래쉬 크로마토그래피(핵산/에틸 아세테이트, 2:1) 및 MPLC(헥산/에틸 아세테이트, 1:1)에 의해 정제하여 2.09g(82%)의 2-에틸-5-[3-(4-시아노-2,6-디메틸페녹시)프로필]-1,3,4-티아디아졸을 수득하였다.
C. 2-에틸-5-[3-(4-아미노하이드록스이미노메틸-2,6-디메틸페녹시)프로필]-1,3,4-티아디아졸
에탄올중 2-에틸-5-[3-(4-시아노-2,6-디메틸페녹시)프로필]-1,3,4-티아디아졸(1.6g, 5.32mmol)의 용액에 3.67g(26.58mmol)의 탄산칼륨 및 1.85g(26.58mmol)의 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5일동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공중에서 농축시켜 1.12g의 2-에틸-5-[3-(4-아미노하이드록스이미노메틸-2,6-디메틸페녹시)프로필]-1,3,4-티아디아졸(융점 158-160℃)을 수득하였다.
D. 2-에틸-5-[3-(4-(5-디플루오로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페녹시]프로필]-1,3,4-티아디아졸(Y=1,3-프로필렌, R 1 =R 2 =3,5-디메틸, Thi=2-에틸-1,3,4-티아디아졸, R 3 =5-디플루오로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)
N-메틸-피롤리디논(3㎖)중 2-에틸-5-[3-(4-아미노하이드록스이미노메틸-2,6-디메틸페녹시)프로필]-1,3,4-티아디아졸(800mg, 2.4mmol)의 용액에 1.44㎖(14.46mmol)의 에틸 디플루오로아세테이트를 첨가하고, 그 결과의 혼합물을 95℃에서 4시간동안 가열하고, 냉각시키고, 물로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 4회 추출하고, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 유기층을 진공중에서 농축시키고 잔여물을 MPLC(헥산중 25-40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 500mg(55%)의 2-에틸-5-[3-(4-(5-디플루오로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페녹시]프로필]-1,3,4-티아디아졸(융점 83-84℃)을 메틸렌 클로라이드 및 헥산으로부터 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 3
A. 300㎖의 CH2Cl2중 에틸 숙시닐 클로라이드(25g)의 0℃ 용액에 100㎖의 CH2Cl2및 27.4㎖의 디이소프로필에틸아민의 혼합물중 13.2g의 프로피오닐하이드라지드를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 물로 급냉시키고, 에틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기층을 건조시키고 진공중에서 농축시켰다. 상기 고체를 EtOAc/헥산(5:1)으로부터 재결정화시켜 N-프로피오닐-N'-(에틸)숙시닐 하이드라지드를 수득하였다.
B. 28.1g의 실시예 3A의 생성물을 2ℓ의 THF에 용해시켰다. 89.8g의 P4S10을 첨가하고 혼합물을 2시간동안 환류하였다. 냉각시키면서 800㎖의 5% 탄산나트륨 용액 및 1ℓ의 에테르를 첨가하고 혼합물을 여과하였다. 여액을 분리하고 수성층을 750㎖의 Et2O로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켜 22.7g(53%)의 에틸 3-(5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로피오네이트를 수득하였다.
C. 112㎖의 1μ LAH(에테르중)를 수소하에서 -20℃로 냉각시켰다. 3B의 방법에 의해 제조된 동량(24g)의 프로피오네이트를 (에테르중) 현탁액으로서 적가하고 15분동안 교반하였다. 반응을 물 및 염수로 급냉시켰다. 3-(5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일) 프로판올(13.46g)을 78%의 수율로 수득하며, 상기 생성물을 다음 단계 이전에 130 내지 140℃에서 진공(0.1mmHg) 증류시켰다.
D. 본원에서 참고문헌으로서 인용된 미국 특허원 제 07/869,287호에 기술된 9.7g의 2,6-디메틸-4(5-디플루오로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페놀, 15.7g의 트리페닐 포스핀 및 6.9g의 프로판올을 80㎖의 THF에 용해시켰다. 혼합물을 5℃ 미만으로 냉각시켰다. 80㎖의 THF중 10.4g의 DEAD를 질소하에서 적가하고 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 용액을 헥산에 붓고 검과 유사한 고체가 생성될때까지 교반하였다. 혼합물을 여과시켜 고체를 제거하였다. 용액을 진공중에서 농축시켜 담황색 고체를 수득하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피시켜 정제하여 화학식 I의 화합물인 2-에틸-5-[5-[4-(5-디플루오로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페녹시]프로필]-1,3,4-티아디아졸(Y=1,3-프로필렌, R1, R2=3,5-디메틸, Thi=2-에틸-1,3,4-티아디아졸-5-일, R3=5-디플루오로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)(융점 84℃)을 수득하였다.
실시예 4
A. 메틸 N-[4-[(4-시아노-2,6-디메틸)페녹시]부티로일]카바제이트
15㎖의 메틸렌 클로라이드중 4-[(4-시아노-2,6-디메틸)페녹시]부티르산(247mg, 1.06mmol)의 용액에0.4㎖(5.48mmol)의 티오닐 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 3시간동안 환류시켰다. 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 20㎖의 THF중 잔여 오일을 104mg(1.16mmol)의 메틸 카바조에이트 및 3방울의 트리에틸아민과 혼합하고, 혼합물을 2시간동안 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공중에서 농축시키고, 물로 희석시키고, 백색 고체 생성물을 여과시키고, 건조시켜 275mg의 메틸 N-[4-[(4-시아노-2,6-디메틸)페녹시]부티로일]카바제이트(융점 154-155℃)을 수득하였다.
B. 2-옥소-5-[3-(4-시아노-2,6-디메틸페녹시)프로필]-2,3-디하이드로-1,3,4-티아디아졸
100㎖의 THF중 메틸 N-[4-[(4-시아노-2,6-디메틸)페녹시]부티로일]카바제이트(1.72g, 5.65mmol)의 용액에 2.22g(5.50mmol)의 로웨슨 시약을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류하였다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 황색 잔여 오일을 MPLC(헥산/에틸 아세테이트, 1:1)에 의해 정제하여 0.406g(24.5%)의 2-옥소-5-[3-(4-시아노-2,6-디메틸페녹시)프로필]-2,3-디하이드로-1,3,4-티아디아졸을 수득하였다.
C. 2-옥소-5-[3-(4-아미노하이드록스이미노메틸-2,6-디메틸페녹시)프로필]-1,3,4-티아디아졸-3H-2-온
75㎖의 에탄올중 2-옥소-5-[3-(4-시아노-2,6-디메틸페녹시)프로필]-2,3-디하이드로-1,3,4-티아디아졸(801mg, 2.77mmol)의 용액에 963mg(13.86mmol)의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 191.3mg(13.86mmol)의 탄산칼륨을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과시키고 여액을 진공중에서 농축시켜826mg(93%)의 2-옥소-5-[3-(4-아미노하이드록스이미노메틸-2,6-디메틸페녹시)프로필]-1,3,4-티아디아졸-3H-2-온을 수득하였다.
D. 2-옥소-5-[3-[4-(5-디플루오로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페녹시]프로필]-1,2-디하이드로-1,3,4-티아디아졸(Thi=2-하이드록시-1,3,4-티아디아졸-5-일; R 1 =R 2 =3,5-디메틸; Y=1,3-프로필렌; R 3 =5-디플루오로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)
N-메틸-피롤리디논(3㎖)중 2-옥소-5-[3-(4-아미노하이드록스이미노메틸-2,6-디메틸-페녹시)프로필]-1,2-디하이드로-1,3,4-티아디아졸(700mg, 2.17mmol)의 용액에 1.3㎖(13.02mmol)의 에틸 디플루오로아세테이트를 첨가하고, 그 결과의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석시키고, 메틸렌 클로라이드로 4회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 유기층을 진공중에서 농축시키고 잔여 갈색 오일을 MPLC(헥산중 25-35% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 637mg(67%)의 2-옥소-5-[3-[4-(5-디플루오로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페녹시]프로필]-1,2-디하이드로-1,3,4-티아디아졸(융점 110-111℃)을 수득하였다(메틸렌 클로라이드/핵산으로부터 재결정화).
실시예 5
하기 화학식 Ia의 본 발명의 화합물들을 전술된 방법에 따라 제조하였다:
상기식에서,
Y는 1,3-프로필렌이고,
R1및 R2는 3,5-디메틸이고,
R3은 5-R5-1,2,4-옥사디아졸-3-일이고,
Thi는 2-R4-1,3,4-티아디아졸릴이다.
하기 화학식 Ib의 화합물을 제조하였다:
실시예 6
A. 3-메틸-5-트리부틸틴-1,2,4-티아디아졸
-90℃에서 200㎖의 THF중 냉각된(-95℃, 액체 질소 및 헥산중에서) 3-메틸-5-브로모-1,2,4-티아디아졸(9.4g, 52.5mmol)의 용액에 61.8㎖(105mmol)의 1.7 N-부틸리튬을 적가하였다. 그 결과 수득된 분홍색 용액을 추가의 15분동안 교반시키고, -90℃에서 17.8g(55mmol)의 트리부틸틴 클로라이드를 적가하였다. 차가운 용액을 0℃까지 가온시키고 암모늄 클로라이드 용액으로 급냉시켰다. 반응 혼합물을 에테르로 추출하고, 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공중에서 농축시켜 3-메틸-5-트리부틸틴-1,2,4-티아디아졸을 수득하였다.
B. 에틸 β-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)아크릴레이트
160㎖의 크실렌중 3-메틸-5-트리부틸틴-1,2,4-티아디아졸(49mmol)의 용액에 11g(49mmol)의 에틸 β-(요오도)아크릴레이트를 첨가한후 Pd(PPh3)4(2.2g, 2.45mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 18시간동안 가열하고, 냉각시키고, KF 포화 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 (여과지로) 여과시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트로 세척하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 합한 것을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공중에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 크로마토그래피(10cm 칼럼, 15/1 내지 1/10의 메틸렌 클로라이드/아세톤) 및 재크로마토그래피(10cm 실리카 칼럼, 1/5의 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 2g(21%)의 에틸 β-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)아크릴레이트를 백색 고체로서 수득하였다(에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시킴). 아크릴레이트를 LAH를 사용하여 알콜로 환원시키고, 팔라듐 탄소 및 수소를 이용하여 포화 알킬을 제조하였다.
C. 3-메틸-5-[3-[4-(5-디플루오로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페녹시]프로필]-1,2,4-티아디아졸(화학식 I, Thi=3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일; Y=1,3-프로필렌; R 1 =R 2 =메틸; R 3 =5-디플루오로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)
5-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1,2,4-티아디아졸(242mg, 1.53mmol), 본원에서 참고문헌으로서 인용된 미국 특허원 제 07/869,287 호에 기술된 4-(5-디플루오로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페놀(400mg, 1.67mmol) 및 DEAD(290mg, 1.67mmol)의 혼합물을 16㎖의 THF에 용해시켰다. 0℃에서 상기 용액에 트리페닐포스핀(438mg, 1.67mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20℃로 밤새 가온하였다. 용매를 진공중에서 제거하고, 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 7회 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 칼럼 크로마토그래피(10cm 칼럼, 1/6 내지 1/4의 에틸 아세테이트/헥산)시키고 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 정제하여 471mg(81%)의 3-메틸-5-[3-[4-(5-디플루오로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페녹시]프로필]-1,2,4-티아디아졸(융점 62-64℃)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
D. 3-메틸-5-[3-[4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페녹시]프로필]-1,2,4-티아디아졸(화학식 I, Thi=3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일; Y=1,3-프로필렌; R 1 =R 2 =메틸; R 3 =5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)
5-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1,2,4-티아디아졸(66mg, 0.42mmol), 4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페놀(94mg, 0.46mmol) 및 DEAD(80mg, 0.46mmol)의 혼합물을 5㎖의 THF에 용해시켰다. 0℃에서 상기 용액에 트리페닐포스핀(120mg, 0.46mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20℃로 밤새 가온하였다. 용매를 진공중에서 제거하고, 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 칼럼 크로마토그래피(20cm 칼럼, 1/6 내지 1/4의 에틸 아세테이트/헥산)시키고 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 정제하여88mg(61%)의 3-메틸-5-[3-[4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페녹시]프로필]-1,2,4-티아디아졸(융점 67-71℃)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 7
추가의 실시예로서, 지금까지 일반적으로만 기술된 페놀을 전술된 방법을 사용하여 임의의 공지된 티아디아졸릴 알카놀, 티아디아졸릴 알킬 할라이드 또는 본원에 기술된 임의의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 본원에서 참고문헌으로서 인용된 미국 특허원 제 07/869,287 호에 개시된 임의의 페놀을 전술된 방법을 사용하여 화학식 I의 티아디아졸로 형성시킨다. 독자의 편의를 위해서, 화학식 I의 화합물을 기술할때와 동일한 명명법을 사용하며, 공지된 페놀을 기술하는 참고문헌을 나타내었다.
실시예 8
4-하이드록시-3,5-디메틸벤조니트릴을 실시예 2C에 기술된 조건을 사용하여 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시키고 그 결과 수득된 생성물을 에틸클로로 포르메이트 및 아세톤과 반응시켰다. 이렇게 하여 Y가 1,3-프로필렌인 화합물 및 R1및 R2가 3,5-디메틸이고, R3가 5-하이드록시-1,2,4-옥사디아졸-3-일인 페놀을 수득한다. 상기 페놀을 전술한 임의의 티아디아졸릴 알카놀과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 생성시킨다.
전술된 화합물을 환류시키면서(약 4시간 동안) 포스포러스 옥시클로라이드 피리딘과 반응시켜(기저 트랩에서) 화학식 I의 5-클로로-1,2,4-옥사디아졸-3-일 화합물을 수득한다.
생물학적 평가
화학식 I의 대표적인 화합물의 생물학적 평가 결과, 이들은 항피코르나바이러스 활성을 갖는다는 것이 밝혀졌다. 이들은 시험관내에서 피코르나바이러스 복제를 저해하는데 유용하며 주로 엔테로바이러스(enterovirus), 에코바이러스(echovirus) 및 콕삭키 바이러스(coxsackie virus), 특히 리노바이러스(rhinovirus)를 포함하는 피코르나바이러스에 저항하는 활성이 있다. 본 발명의 대표적인 화합물을 시험관내에서 피코르나바이러스에 대해서 시험해본 결과 0.05 내지 7.4 ㎍/㎖의 최소 저해 농도(MIC)에서 바이러스 복제가 저해된다는 것을 알았다.
MIC 값은 자동 조직 배양 감염 투여량 50%(TCID-50) 분석에 의해 결정하였다. 약제를 투여하지 않을 경우 경험적으로 3일내에 80 내지 100%의 세포변성 효과(CPE)를 보이는 것으로 밝혀진 피코르나바이러스의 희석액으로 96-웰 클러스터 플레이트내의 단층으로 있는 HeLa 세포를 감염시켰다. 시험 화합물을 10회의 2배 사이클로 순차적으로 희석시키고 감염된 세포에 첨가하였다. 세포를 3일동안 33℃ 및 2.5% 이산화탄소중에서 배양시킨후, 5%의 글루타르알데히드 용액으로 고정시킨 후 0.25%의 결정 바이올렛 수용액으로 착색시켰다. 이어서 플레이트를 헹구고, 건조시키고, 웰에 남아있는 착색된 세포의 양(손상되지 않은 세포의 양)을 흡광 판독기로 정량하였다. MIC는 처리되지 않은 피코르나바이러스 대조군에 비해 피코르나바이러스-유도된 CPE로부터 세포중 50%를 보호하는 화합물의 농도이다.
상기 시험 과정에서, 화학식 I의 대표적인 화합물을 10개의 인간 리노바이러스(HRV) 항원형, 즉 HRV-3, -4, -5, -9, -16, -18, -38, -66, -75 및 -67 (표에 패널 B로서 나타냄)의 패널로부터의 항원형에 대해 시험하였고, 각 리노바이러스 항원형에 대한 마이크로몰농도로 나타낸 MIC 값을 각 피코르나바이러스에 대해서 결정하였다. 각각 50% 및 80%를 저해하는데 요구되는 화합물의 최소 농도인, 시험 항원형의 MIC50값 및 MIC80값을 결정하였다. 시험 화합물은 하나이상의 상기 항원형에 대해 항피코르나바이러스 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
하기 표는 본 발명의 대표적인 화합물의 시험 결과를 보여준다. 시험에 사용된 피코르나바이러스의 패널을 MIC50값 및 MIC80값의 앞에 나타내었으며 화합물의시험대상인 항원형의 갯수(N)를 MIC50값 및 MIC80값의 뒤에 나타내었다.
* 4개의 항원형에 대해 활성임
전술된 방법을 사용하여 실시예 3d의 화합물을 또한 101개의 인간 리노바이러스(1a, 1b 및 3-100(HRV 74는 제외))에 대해서 시험하였다. 실시예 3d의 화합물에 대한 MIC50및 MIC80은 각각 0.04μM 및 0.19μM이었다.
예비시험 데이타로부터 실시예 3d의 화합물은 콕삭키 바이러스 B3에 대해서 탁월한 시험관내 및 생체내 보호 효과를 갖는다는 것을 알 수 있다. 전술된 방법을 사용할때 실시예 3d의 화합물은 시험관내에서 0.001㎍/㎖의 MIC50을 갖는다.
예비시험 데이타로부터, 실시예의 화합물이 콕삭키 바이러스에 감염된 포유동물에서 이러한 감염을 예방하여 감염으로 인한 사망을 방지할 수 있도록 하는 범위에 PD50(감염된 마우스의 사망율을 50% 방지한 예방 투여량)값이 속함을 알 수 있다.
개를 대상으로 한 예비시험에서 수득한 생체내이용효율 데이터는, 실시예 3d의 화합물을 생체내이용효율은 매우 좋다는 것을 시사한다. 상기 화합물의 용해도는 모의 위액에서 1.1mg/㎖이고 모의 장액에서 0.63mg/㎖이다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    Thi는 티아디아졸릴, 또는 C1-C5알콕시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1,1-디플루오로에틸, 할로, C1-C5알킬, C3-C7사이클로알킬, 하이드록시(C1-C5)알킬 또는 (C1-C5)알콕시(C1-C5)알킬로 치환된 티아디아졸릴이고;
    Y는 3개 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 브릿지이고;
    R1및 R2는 수소, 할로, C1-C5알킬, 아미노, C1-C5알킬티오, 하이드록시, 하이드록시(C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시(C1-C5)알킬, (C1-C5)알킬티오(C1-C5)알킬, (C1-C5)알킬설피닐(C1-C5)알킬, (C1-C5)알킬설포닐(C1-C5)알킬, C1-C5알콕시, 니트로, 카복시, (C1-C5)알콕시카보닐, 디(C1-C5)알킬아미노(C1-C5)알킬, (C1-C5)알킬아미노(C1-C5)알킬, 아미노(C1-C5)알킬, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 시아노로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R3는 옥사디아졸릴이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Y가 3 내지 약 5개의 탄소를 갖는 선형 탄화수소쇄인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R3가 5-디플루오로메틸-1,2,4-옥사디아졸릴, 5-플루오로메틸-1,2,4-옥사디아졸릴 및 5-트리플루오로메틸-1,2,4-옥사디아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R1및 R2가 3 및 5 위치에 있고, R1및 R2가 수소, 메틸, 클로로, 플루오로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R1및 R2가 3,5-디메틸인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R3가 5-디플루오로메틸-1,2,4-옥사디아졸릴이고, R1및 R2가 3,5-디메틸이고, Y가 1,3-프로필렌이고, Thi가 에틸 또는 메톡시메틸로 치환된 1,3,4-티아디아졸릴인 화합물.
  7. 활성 성분으로서 제 1 항에 따른 화합물을 항피코르나바이러스 효과량으로 함유하는 약학 조성물.
  8. 활성 성분으로서 제 2 항에 따른 화합물을 항피코르나바이러스 효과량으로 함유하는 약학 조성물.
  9. 활성 성분으로서 제 4 항에 따른 화합물을 항피코르나바이러스 효과량으로 함유하는 약학 조성물.
  10. 활성 성분으로서 제 6 항에 따른 화합물을 항피코르나바이러스 효과량으로 함유하는 약학 조성물.
  11. 제 5 항에 있어서,
    2-에틸-5-[3-[4-(5-디플루오로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페녹시]프로필]-1,3,4-티아디아졸인 화합물.
  12. 활성 성분으로서 제 11 항에 따른 화합물을 항피코르나바이러스 효과량으로 함유하는 조성물.
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