ES2261437T3 - Derivados de propano-1,3-diona. - Google Patents

Derivados de propano-1,3-diona.

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ES2261437T3
ES2261437T3 ES01949914T ES01949914T ES2261437T3 ES 2261437 T3 ES2261437 T3 ES 2261437T3 ES 01949914 T ES01949914 T ES 01949914T ES 01949914 T ES01949914 T ES 01949914T ES 2261437 T3 ES2261437 T3 ES 2261437T3
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ES
Spain
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aryl
halo
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Masaaki Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Hirano
Eiji Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd Kawaminami
Akira Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd Toyoshima
Hiroyuki Yamanouchi Pharma. Co. Ltd. Moritomo
Norio C/O Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Seki
Ryutaro Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd Wakayama
Minoru Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. OKADA
Toshiyuki Yamanouchi Pharma. Co. Ltd. Kusayama
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Astellas Pharma Inc
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende un derivado de propano-1, 3-diona representado por a la fórmula general (I): (Ver fórmula) (R1, R2, R3 y R4: son iguales o diferentes, H, NO2, CN, Halo, un grupo hidrocarbonado C1-C15 que puede estar sustituido con un ¿grupo a¿, un heterociclo que puede estar sustituido con un ¿grupo b¿, un hidroxi que puede estar sustituido con un ¿grupo b¿, un carboxi que puede estar sustituido con un ¿grupo b¿, un acil-O- que puede estar sustituido con un ¿grupo b¿, un acilo que puede estar sustituido con un ¿grupo b¿, un sustituyente del ¿grupo b¿ -S(O)n101- (n101: un entero de 0 a 2, lo mismo se aplicará más adelante), H-S(O)n101-, un carbamoilo que puede estar sustituido con un ¿grupo b¿, un sulfamoilo que puede estar sustituido con un ¿grupo b¿, o un amino que puede estar sustituido con un ¿grupo c¿, y dos grupos adyacentes seleccionados del grupo formado por R1, R2, R3 y R4 se pueden combinar para formar un arilo C6-C14 o un cicloalquenilo C3-C8; R5 y R6: iguales o diferentes, H, halo, un grupo hidrocarbonado C1-C15 que puede estar sustituido con un ¿grupo a¿ o un amino que puede estar sustituido con un ¿grupo c¿; X1 y X2: iguales o diferentes, un átomo N, S u O; A y B: iguales o diferentes, un arilo C6-C14 que puede estar sustituido con un ¿grupo d¿ o un heterociclo que puede estar sustituido con un ¿grupo d¿; Z1, Z2, Z3 y Z4: C o N; Siempre que 1) cuando X1 y X2 sean cada uno un átomo S u O, uno o ambos de los correspondientes R5 y R6 están ausentes; 2) cuando uno a cuatro de Z1, Z2, Z3 y/o Z4 son un átomo de N, los correspondientes R1, R2, R3 y/o R4 están ausentes, grupo a: iguales o diferentes, uno o más grupos seleccionados del siguiente grupo; OH, NO2, COOH, Halo, arilo C6-C14, grupo heterocíclico, R1013SiO y/o R101-T101 R101: (1) H, (2) cicloalquilo C3-C8, (3) grupo heterocíclico, (4) alquilo C1-C10 que puede estar sustituido con [OH, NO2, COOH, Halo, grupo heterocíclico, alquil(C1-C10)-CO-, alquil(C1-C10)-O-, alquil(C1-C10)-O-CO, y/o (R102)n102arilo C6-C14], (5) R102: H, Halo, NO2, OH, COOH, alquil(C1-C10)-O- o alquil(C1-C10)-O-CO-, n102: un entero de 1 a 5, arilo C6-C14 que puede estar sustituido con [OH, CN, NO2, Halo, y/o alquil(C1-C10)-CONR103-], R103: igual o diferente de R101, (a) H, (b) cicloalquilo C3-C8, (c) grupo heterocíclico, (d) alquilo C1-C10 que puede estar sustituido con [COOH, alquil(C1-C10)-O-CO-, (R104)n102-arilo C6-C14 o (R104)n102-grupo heterocíclico], R104: H, OH, Halo o alquil(C1-C10)-O-, o (e) arilo C6-C14 que puede estar sustituido con [OH, CN, NO2, Halo o alquil(C1-C10)-CONR105-], R105: (a) H, (b) cicloalquilo C3-C8, (c) grupo heterocíclico, (d) alquilo C1-C10 que puede estar sustituido con [COOH, alquil(C1-C10)-O-CO-, arilo C6-C14 o un grupo heterocíclico], o (e) arilo C6-C14 que puede estar sustituido con [OH, CN, NO2 o Halo].

Description

Derivados de propano-1,3-diona.
Campo técnico
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene un derivado de propano-1,3-diona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo y a un derivado de propano-1,3-diona novedoso.
Antecedentes de la invención
Se sabe que la hormona hipotalámica o la hormona pituitaria toma parte en un sistema de control de la secreción de hormonas periféricas. En general, la secreción de hormona pituitaria anterior está regulada por una hormona reguladora de la secreción o una hormona supresora de la secreción secretada desde un centro superior, el hipotálamo, una hormona periférica secretada desde los órganos diana de los mismos.
La hormona liberadora de gonadotropina (abreviada en adelante como GnRH; la GnRH también es denominada hormona liberadora de la hormona luteinizante; LHRH) es conocida como una hormona que controla la secreción de hormonas sexuales en su posición más elevada, y regula la secreción de hormona luteinizante (en adelante, abreviada como LH), hormona estimuladora del folículo (en adelante, abreviada como FSH), y hormonas sexuales en las gónadas a través del intermediario del receptor (en adelante, abreviado como receptor de GnRH) que se considera que está presente en la pituitaria anterior (Horumon to Rinsyo (Hormones and Clinical), 46, 46-57 (1998)). Se espera que un antagonista específico y selectivo contra el receptor GnRH sea un fármaco para prevenir y tratar las enfermedades dependientes de hormonas sexuales puesto que regula la acción de GnRH y controla la secreción de LH inferior, FSH y hormonas sexuales (Horumon to Rinsyo (Hormones and Clinical) (1989), ibid.).
En cuanto a los compuestos que tienen una propiedad antagonista del receptor GnRH, se conocen compuestos peptídicos tales como péptidos lineales, derivados hexapeptídicos cíclicos y derivados peptídicos bicíclicos que son derivados de GnRH. Asimismo, en cuanto a los compuestos no peptídicos que tienen la propiedad, se ha informado acerca de los siguientes derivados de aminobenzimidazol (Patente Japonesa Abierta a la Inspección Pública Núm. 95767/2000), derivados de tienopirimidina (WO 95/28045), o similar.
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(remitirse a las publicaciones anteriores para los símbolos de las fórmulas).
Por otra parte, se ha informado acerca de derivados de propano-1,3-diona conocidos que tienen esqueleto de benzimidazol, benzotiazol o benzoxazol descrito en la siguiente Tabla 1 como reactivos para su uso como fotosensibilizador o similar (EP-A-135348, EP-A-631177, EP-A-368327, EP-A-332044, WO 94/01415, USP 4062686, USP 4119466, Collect. Czech. Chem. Commun. (1971), 36(1), 150-63, Zh. Nauch. Prikl. Fotogr. Kinematogr. (1971), 16(4), 282-8, Collect. Czech. Chem. Commun. (1978), 43(3), 739-45, Collect. Czech. Chem. Commun. (1979), 44(5), 1540-51, y Collect. Czech. Chem. Commun. (1973), 38(12), 3616-22), pero las acciones farmacéuticas, concretamente una acción antagónica del receptor GnRH no ha sido descrita.
Descripción de la invención
Como resultado de estudios intensos sobre compuestos no peptídicos que tienen una excelente acción antagónica del receptor GnRH, los autores de la presente invención han descubierto que los derivados 2-(1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden)-1,3-difenilpropano-1,3-diona son útiles. Además, los autores de la presente invención han desarrollado diversos compuestos basados en los descubrimientos y han descubierto que los derivados de propano-1,3-diona representados por la siguiente fórmula general (I) tienen una excelente acción antagónica del receptor GnRH. Por consiguiente, han completado la invención. Entre los compuestos de la invención, se confirman algunos compuestos que tienen una actividad inhibidora de la unión al receptor GnRH igual a la del antagonista peptídico Cetrorelix que se comercializa en la actualidad. De este modo, la invención hace referencia a compuestos extremadamente útiles como compuestos no peptídicos.
A saber, la invención hace referencia a lo siguiente:
Esto es, una composición farmacéutica que comprende un derivado de propano-1,3-diona representado por la fórmula general (I):
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donde los sustituyentes se definen como en la Reivindicación 1,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo, preferiblemente, la composición farmacéutica que es un antagonista del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina, más preferiblemente, la composición farmacéutica que comprende un derivado de propano-1,3-diona donde al menos uno cualquiera de X^{1} y X^{2} en la fórmula general (I) es N o el derivado de propano-1,3-diona donde X^{1} y X^{2} son N al mismo tiempo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo.
En cuanto a otra realización, la invención se refiere a un derivado de propano-1,3-diona en la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, siempre que estén excluidos los compuestos 1 a 39 mostrados en la siguente Tabla 1, donde el símbolo Ph representa fenilo, Me representa metilo, Et representa etilo, o tBu representa t-butilo.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1
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Preferiblemente, es el derivado de propano-1,3-diona donde al menos uno cualquiera de X^{1} y X^{2} en la fórmula general (I) es N o el derivado de propano-1,3-diona donde X^{1} y X^{2} en la fórmula general son N al mismo tiempo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Además, como otra realización, está el derivado de propano-1,3-diona donde R^{1}, R^{2}, R^{3} o R^{4} es H, un amino que puede estar sustituido o un hidroxi que puede estar sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
La invención se describe adicionalmente con detalle.
En cuanto al grupo "halo" se pueden mencionar los átomos de flúor, cloro, bromo, o yodo.
El "grupo hidrocarbonado" representa un grupo compuesto por C_{1}-C_{15} carbonos e hidrógenos y tiene cualquier forma entre lineales o ramificados, monocíclicos o policíclicos fusionados, y/o saturados o insaturados, y preferiblemente representa alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, o aril-alquilo.
El "alquilo" representa un grupo hidrocarbonado saturado lineal o ramificado, y es preferiblemente alquilo C_{1}-C_{10}, más preferiblemente alquilo C_{1}-C_{6}. Específicamente, es metilo, etilo, isopropilo, decilo, o similar. El "alquenilo" representa un grupo hidrocarbonado lineal o ramificado que tiene al menos uno o más dobles enlaces, y es preferiblemente alquenilo C_{2}-C_{10}. Específicamente, es vinilo, propenilo, alilo, isopropenilo, hexenilo, o similar. El "alquinilo" representa un grupo hidrocarbonado lineal o ramificado que tiene al menos uno o más triples enlaces, y es preferiblemente un alquinilo C_{2}-C_{10}. Específicamente, es etinilo, propinilo, butinilo, o similar. El "cicloalquilo" representa un anillo hidrocarbonado saturado monocíclico, y es preferiblemente un "cicloalquilo C_{3}-C_{8}". Específicamente, es ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o similar. El "cicloalquenilo" representa un anillo hidrocarbonado insaturado monocíclico, y es preferiblemente un "cicloalquenilo C_{3}-C_{8}". Específicamente, es ciclopentenilo, ciclohexenilo, o similar. El "arilo" representa un anillo hidrocarbonado aromático, y es preferiblemente arilo C_{6}-C_{14}. Específicamente, es fenilo, naftilo, 5,6,7,8-tetrahidro-naftilo, indenilo, antrilo, fluorenilo, o similar.
El "grupo heterocíclico" representa un anillo de cinco o seis miembros, monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O. En el anillo insaturado se incluyen anillos aromáticos (heteroarilos) y anillos no aromáticos. En cuanto a los grupos monocíclicos, se pueden mencionar pirrolidinilo, pirazolidinilo, dioxanilo, piperadinilo, piperidinilo, morfolino, tritianilo, dioxolanilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, triazinilo, oxadiazolilo, o similar. En cuanto a los grupos bicíclicos, se pueden mencionar indolinilo, 3,4-metilendioxifenilo, 3,4-etilendioxifenilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzimidazolilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, o similar. Es preferiblemente un heteroarilo monocíclico de cinco o seis miembros, más preferiblemente furilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, o piridilo.
En el "acilo" se incluye HCO-, un grupo hidrocarbonado(C_{1}-C_{15})-CO-, un grupo heterocíclico-CO-, un grupo heterocíclico-alquil-CO-, un grupo heterocíclico-alquenil-CO-, un grupo heterocíclico-alquinil-CO-, un grupo hidrocarbonado(C_{1}-C_{15})-CS-, un grupo heterocíclico -CS-, un grupo heterocíclico-alquilo-CS-, un grupo heterocíclico-alquenilo-CS-, o un grupo heterocíclico-alquinilo-CS-. Es preferiblemente un grupo hidrocarbonado(C_{1}-C_{15})-CO- o un grupo heterocíclico-CO-, específicamente HCO-, acetilo, propionilo, 2-metilbut-2-en-2-oilo, benzoilo, nicotinoilo, tenoilo, pirrolidinilcarbonilo, piperidinil-carbonilo, o similar.
En el grupo "Halohidrocarbonado" se incluyen, por ejemplo, un Haloalquilo C_{1}-C_{10} y Haloarilo C_{6}-C_{14} y específicamente clorometilo, trifluorometilo, fluorofenilo, difluorofenilo, trifluorofenilo, o similar.
El "heterociclo-ilideno" es un grupo en el que están presentes dos "manos de enlace" (bonding hand) desde el átomo de carbono idéntico en un heterociclo, y entre los ejemplos de los mismos se incluyen 3-metil-4-oxo-2-tioxotiazolidin-5-ilideno y similares.
En el "grupo heterocíclico-alquilideno C_{1}-C_{10}" se incluyen piridilmetilideno y similares.
En los ingredientes activos de la invención o los compuestos de la invención, pueden existir isómeros geométricos y tautómeros, por ejemplo, como los mostrados más abajo.
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En la invención se incluyen formas separadas o mixtas de estos isómeros. Además, dependiendo de la clase de sustituyentes, ciertos compuestos de la invención pueden contener uno o varios átomos asimétricos o asimetría axial, y por tanto pueden existir isómeros basados en el átomo o los átomos de carbono asimétricos o similares. En la invención se incluyen formas mixtas o separadas de estos isómeros ópticos. Por otra parte, en la invención también se incluyen compuestos marcados con un isótopo radiactivo.
Además, entre los compuestos de la invención, existen compuestos en los que la isomería geométrica con respecto al doble enlace de la posición 2 del propano puede ser transformable mutuamente como se muestra más abajo por medio de tautomería como se ha mostrado antes.
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Además, los ingredientes activos de la invención o los compuestos de la invención también forman sales de adición de ácido o sales con una base en algunos casos dependiendo de las clases de sustituyentes, y tales sales también están incluidas en la invención con tal que sean sales farmacéuticamente aceptables. Específicamente, se mencionan sales de adición de ácido con un ácido inorgánico tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico o con un ácido orgánico tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido aspártico o ácido glutámico, sales con una base inorgánica tal como sodio, potasio, magnesio, calcio o aluminio o con una base orgánica tal como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina u ornitina, sales de amonio, y similares. Los diversos hidratos y solvatos de los ingredientes activos de la invención o los compuestos de la invención también están incluidos en la invención. Además, también están incluidas las sustancias polimorfas de los mismos.
Por otra parte, entre los ingredientes activos de la invención o los compuestos de la invención también se incluyen todos los compuestos que son metabolizados y convertidos en el organismo vivo, denominados profármacos. Entre los grupos que forman los profármacos de la invención se incluyen los grupos descritos en Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) y "Iyakuhin no Kaihatsu (Development of Pharmaceuticals)", Vol. 7 (Hirokawa Shoten, 1990), Bunshi Sekkei (Molecular Design), págs. 163-198 o similar.
Métodos de producción
Los compuestos de la invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden ser producidos utilizando características basadas en el esqueleto fundamental o la clase de sustituyentes y aplicando diversos métodos sintéticos conocidos.
En ese momento, dependiendo de la clase de grupo funcional, a veces puede ser eficaz desde el punto de vista de las técnicas de producción remplazar el grupo funcional por un grupo protector apropiado (un grupo que pueda ser fácilmente convertido en el grupo funcional) en la fase de materiales de partida o intermedios sintéticos. Entre los ejemplos de tales grupos funcionales se incluyen un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo y similares y entre los ejemplos de sus grupos protectores se incluyen los grupos protectores que se describen en "Protective Groups in Organic Synthesis (3ª Edición)", escrito por Greene y Wuts, que pueden ser opcionalmente seleccionados y utilizados dependiendo de las condiciones de reacción. En estos métodos, la reacción se lleva a cabo tras introducir un grupo protector y después, si fuera necesario, el grupo protector es separado para obtener el compuesto deseado.
Por otra parte, cuando los ingredientes activos de la invención son compuestos conocidos, pueden ser fácilmente asequibles según las publicaciones anteriores (Collect. Czech. Chem. Commun. (1971), 36(1), 150-163 etcétera).
A continuación se describirán los métodos sintéticos representativos de los compuestos de la invención o los intermedios de los mismos.
En las siguientes frases los símbolos son los siguientes.
DMF: N,N-dimetilformamida; DMSO: dimetilsulfóxido; THF: tetrahidrofurano; Tol: tolueno; EtOAc: acetato de etilo; DCE: 1,2-dicloroetano; TEA: trietilamina; Diglima: dimetiléter de dietilenglicol.
Primer método de producción
Reacción de acilación
El presente método de producción es una acilación habitual, que se lleva a cabo específicamente haciendo reaccionar un compuesto alquilo con una cantidad equivalente de un compuesto acilado en un disolvente inerte para la reacción de la temperatura ambiente a una temperatura elevada.
Entre los disolventes inertes para la reacción se incluyen disolventes hidrocarbonados aromáticos tales como benceno o tolueno, disolventes etéricos tales como Diglima, THF, 1,4-dioxano o 1,2-dimetoxietano, disolventes Halohidrocarbonados tales como diclorometano, cloroformo o DCE, disolventes alcalinos tales como TEA, piridina, colidina, morfolina o 2,6 lutidina, y similares. Estos disolventes son utilizados individualmente o en forma de una mezcla de dos o más de ellos. Opcionalmente, se puede añadir una base inorgánica tal como hidruro de sodio.
Como ejemplo representativo, se produce el compuesto de la invención haciendo reaccionar un compuesto de metilimidazol (II) con un compuesto acilado (III) en un disolvente inerte para la reacción de la temperatura ambiente a una temperatura elevada (Etapa i) para obtener un intermedio (IV) o similar y añadiendo una cantidad equivalente de un ácido carboxílico (V) al compuesto (IV) y calentándolos (Etapa ii).
En el método de producción, la reacción también puede ser efectuada añadiendo una cantidad equivalente de un ácido carboxílico (V) o una cantidad equivalente de agua después de la primera etapa sin aislar el intermedio (IV) o similar y calentándolos como antes. Por otra parte, se puede utilizar un anhídrido de ácido del compuesto acilado (III) en lugar del compuesto.
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(donde el símbolo L^{1} en la fórmula representa un grupo eliminable, la 7 anterior representa 8 lo mismo se aplicará en adelante).
En el grupo eliminable L^{1} se incluye Halo, o un resto ácido sulfónico orgánico tal como metanosulfoniloxi o p-toluenosulfoniloxi.
Segundo método de producción
El método de producción se lleva a cabo haciendo reaccionar un compuesto éster (VII) con un compuesto acilado (VIII) para obtener un compuesto dicetona (IX), haciendo reaccionar el compuesto (IX) con un disulfuro de carbono y añadiendo un haluro de alquilo para obtener un compuesto ditioacetal (X), y finalmente haciendo reaccionar el compuesto (X) con un compuesto amina (XI).
El compuesto de la invención (XII) se obtiene haciendo reaccionar el compuesto éster (VII) con una cantidad equivalente del compuesto acilado (VIII) en presencia de una base tal como hidruro de sodio en un disolvente inerte para la reacción, tal como THF, de la temperatura ambiente a una temperatura elevada (Etapa i), haciendo reaccionar el compuesto resultante (IX) con un disulfuro de carbono en presencia de una base inorgánica tal como KF/Al_{2}O_{3} o carbonato de potasio o una base orgánica tal como TEA a una temperatura desde la temperatura de refrigeración a la temperatura ambiente, preferiblemente de 0ºC a la temperatura ambiente, añadiendo después un agente alquilante tal como yoduro de metilo o 1,3-dibromopropano para efectuar la reacción de alquilación (Etapa ii), y finalmente haciendo reaccionar el compuesto diatiocetal resultante (X) con una cantidad equivalente del compuesto amina (XI) en un disolvente inerte para la reacción, tal como etanol o DMSO, desde la temperatura ambiente a la de calentamiento a reflujo (Etapa iii).
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(donde R^{7} representa alquilo C_{1}-C_{6} y X^{1} representa NH, O o S, y la línea discontinua representa la posible formación de un anillo por medio de la combinación de dos grupos alquilo).
Tercer método de producción
El método de producción se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto de 2-metilimidazol (II) con el compuesto acilado (III) (Etapa i), obteniendo un compuesto de imidazol (XIV) en presencia de una base orgánica tal como morfolina en un disolvente inerte para la reacción desde la temperatura ambiente a una temperatura elevada (Etapa ii), y acilando el compuesto (XIV) con un compuesto acilado (XV) (Etapa iii). La Etapa i y la Etapa iii se llevan a cabo según la acilación del Primer método de producción anterior. El intermedio (XIII) o similar puede ser aislado o puede no ser aislado.
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Cuarto método de producción
Reacción de reducción
La reacción de reducción se lleva a cabo según métodos bien conocidos (COMPREHENSIVE ORGANIC SYN-
THESIS 8 REDUCTION (Pergamon Press (1991)). Más preferiblemente, se lleva a cabo mediante (1) reducción catalítica en atmósfera de hidrógeno o en presencia de un donador de hidrógeno tal como formiato de amonio utilizando paladio (Pd), platino (Pt), níquel (Ni), o similar en un disolvente tal como metanol, etanol, cloroformo, EtOAc o ácido acético desde la temperatura ambiente a una temperatura elevada, (2) utilizando un metal tal como Fe o SnCl_{2} en presencia de un ácido tal como ácido acético, ácido clorhídrico o similar, o utilizando un agente reductor tal como hidrosulfito de sodio en un disolvente inerte tal como agua y MeOH o THF desde la temperatura ambiente a una temperatura elevada, o (3) añadiendo un agente reductor tal como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio en un disolvente inerte para la reacción, tal como etanol, a una temperatura desde la temperatura de refrigeración con hielo a una temperatura elevada.
Como ejemplo representativo, se pueden mencionar una reacción a partir de un nitrocompuesto (XVII) a un compuesto amina (XVIII) o una reacción a partir de un compuesto cetona (XIX) a un compuesto alcohólico (XX).
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(el símbolo R^{8} en las fórmulas es un grupo hidrocarbonado que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, m1 o m2 son iguales o diferentes y representan un entero de 0 a 5, m3 representa un entero de 0 a 4, y satisfacen m1+m2+m3\geq1: lo mismo se aplicará en adelante).
Quinto método de producción
La reacción se lleva a cabo agitando un compuesto amina y una cantidad equivalente de un compuesto aldehído en presencia o ausencia de un ácido tal como ácido p-toluenosulfónico en un disolvente inerte para la reacción, tal como etanol, benceno, THF o Tol desde la temperatura ambiente a una temperatura elevada para obtener un compuesto imina, y sometiéndolo después a una reacción de reducción según el cuarto método de producción anterior, preferiblemente la reacción (1) o (3).
Alternativamente, la reacción se lleva a cabo mezclando un compuesto amina y una cantidad equivalente de un compuesto aldehído y añadiendo un agente reductor según el Cuarto método de producción. El agente reductor puede ser añadido inmediatamente después de mezclar el compuesto amina y el compuesto aldehído o a intervalos de cierto período de tiempo. Se puede utilizar una cetona o 1-hidroximetilbenzotriazol en lugar del compuesto aldehído. Como ejemplos representativos, se pueden mencionar una reacción a partir de un compuesto amina (XVIII) y un compuesto aldehído (XXI) a un compuesto alquilamino (XXII) y una reacción desde un compuesto amino (XVIII) al compuesto alquilamino (XXII) por medio de un compuesto imina (XXIII).
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(donde R^{9} tiene el siguiente significado.
R^{9}: R^{10}-T^{1}-
R^{10}: H; R^{107}; 14 (R^{e}, R^{f}: iguales o diferentes, átomo de hidrógeno, o un sustituyente del grupo c anterior, una línea discontinua: R^{e} y R^{f} se pueden combinar para formar el heterociclo anterior (lo mismo se aplicará en adelante); o un grupo hidrocarbonado C_{1}-C_{15} que puede tener de 1 a 5 grupos funcionales seleccionados el grupo formado por alquil(C_{1}-C_{10})-CONH-, alquilo C_{1}-C_{10}, alquil(C_{1}-C_{10})-O-, y carboxi que puede estar sustituido con un sustituyente del grupo b anterior,
T^{1}: alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10} o un enlace sencillo, lo mismo se aplicará en adelante).
Sexto método de producción
Reacción de amidación o sulfonamidación
La reacción se lleva a cabo según los métodos habituales. Por ejemplo, se lleva a cabo según el método en el que se utiliza un reactivo condensante (diciclohexilcarbodiimida, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, 1,1'-carbonildiimidazol, o similar) o el método del anhídrido de ácido mixto en el que se utiliza cloroformiato de etilo, cloroformiato de isobutilo, o similar.
Por otra parte, es posible convertir un ácido carboxílico o un ácido sulfónico en un derivado reactivo tal como un haluro de ácido con un agente halogenante tal como cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo u oxicloruro de fósforo y después se hace reaccionar el derivado con un compuesto amino. La reacción se lleva a cabo adecuadamente normalmente en un disolvente inerte para la reacción, tal como THF, DMF, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo o EtOAc en presencia, si fuera necesario, en una base orgánica tal como TEA o una base inorgánica tal como carbonato de potasio enfriando (preferiblemente de -15 a 0ºC) o a la temperatura ambiente o calentando.
Como ejemplo representativo, se puede mencionar una reacción a partir del compuesto amino (XVIII) y un ácido carboxílico (XXIV) o un derivado reactivo del mismo o un ácido sulfónico (XXVI) o un derivado reactivo del mismo a un compuesto amida (XXV) o un compuesto sulfonamida (XXVII).
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(el símbolo en las fórmulas tiene el siguiente significado.
R^{11}CO: un acilo que puede estar sustituido con R^{113}, lo mismo se aplicará en adelante).
Séptimo método de producción
El método de producción se lleva a cabo haciendo reaccionar un compuesto que tiene un grupo eliminable con una cantidad equivalente de un compuesto amino, un compuesto que tiene un grupo hidroxi (OH) o un compuesto sulfonamida en un disolvente inerte para la reacción, tal como THF, acetona, DMF, acetonitrilo, diclorometano, metanol o DMSO, enfriando o desde la temperatura ambiente a una temperatura elevada, o a reflujo. Opcionalmente, se puede añadir una base inorgánica tal como carbonato de potasio o una base orgánica tal como TEA.
Como ejemplos representativos, se puede mencionar una reacción de aminación a partir de un compuesto alquilo que tiene un grupo eliminable L2 (XXVIII) y un compuesto amino (XXIX) a un compuesto de la invención (XXX) o una reacción de O-alquilación a partir de un compuesto alquilo que tiene un grupo eliminable L2 (XXXIV) y un compuesto hidroxilo (XXXIII) a un compuesto de la invención (XXXV).
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(los símbolos de las fórmulas son los siguientes: L2: el L1 anterior o un grupo diazo (N=N-), L3: cloro (Cl) o bromo (Br), n1, n3: iguales o diferentes, un entero de 0 a 1, n2: un entero de 0 a 4,
siempre que m1+m2+n1+n2+n3\geq1 (lo mismo se aplicará en adelante), o
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(el símbolo R^{12} en las fórmulas es un sustituyente del grupo b, lo mismo se aplicará en adelante).
Octavo método de producción
La presente reacción de hidrólisis se lleva a cabo en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de potasio, más preferiblemente una base orgánica tal como morfolina en un disolvente inerte para la reacción desde la temperatura ambiente a la de calentamiento a reflujo.
Como ejemplo representativo, se puede mencionar una reacción de hidrólisis de un compuesto (XXXI) a un compuesto (XXXII).
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Noveno método de producción
El método de producción se lleva a cabo haciendo reaccionar un compuesto amina con una cantidad equivalente de un compuesto isocianato o un compuesto isotiocianato en un disolvente inerte para la reacción tal como Tol, acetonitrilo, cloroformo o DMF de una temperatura de 0ºC a la de reflujo.
El compuesto isocianato es obtenido sometiendo un ácido carboxílico o un derivado reactivo del mismo (v.g., un cloruro de ácido), que es una sustancia de partida del compuesto isocianato, a una reacción de transposición bien conocida (ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY escrito por J. March (John Wiley & Sons (1992)). El compuesto isotiocianato es obtenido sometiendo un compuesto aminaico, haluro de alquilo, sal de diazonio o isocianuro, que es una sustancia de partida del compuesto isocianato, a una reacción bien conocida (ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY escrito por J. March (John Wiley & Sons (1992)).
El compuesto isocianato o el compuesto isotiocianato se obtiene por medio de la reacción anterior, y el compuesto puede ser sometido a una reacción de formación de urea o una reacción de formación de tiourea in situ, o el compuesto isocianato o el compuesto isotiocianato puede ser sometido a una reacción de formación de urea o una reacción de formación de tiourea una vez aislado. Alternativamente, el método de producción se lleva a cabo haciendo reaccionar un compuesto amina con una cantidad equivalente de un compuesto carbodiimida en lugar del compuesto isocianato o el compuesto isotiocianato en un disolvente inerte para la reacción desde la temperatura ambiente a una temperatura elevada y sometiendo después el producto a una reacción de desprotección. El compuesto carbodiimida es sintetizado mediante una reacción bien conocida (Fieser y Fieser's Reagent for Organic Synthesis, Vol. 8 Wiley) pág. 96). El compuesto carbodiimida puede ser protegido con un grupo protector adecuado. El grupo protector y la reacción de desprotección están en conformidad con "Protective Groups in Organic Synthesis (tercera edición)" mencionado antes.
Como ejemplos representativos, se pueden mencionar una reacción a partir de un compuesto amina (XXXVI) y un compuesto isocianato o isotiocianato a un compuesto urea (XXXVII) o un compuesto tiourea (XXXVIII) o una reacción a partir del compuesto amina (XXXVI) y un compuesto carbodiimida (XXXIX) a un compuesto guanidina (XXXXI).
19
Décimo método de producción
La presente reacción de oxidación se lleva a cabo según métodos bien conocidos (ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY escrito por J. March (John Willy & Sons (1992)). Este se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente inerte para la reacción tal como diclorometano, cloroformo, o similar en presencia de un agente oxidante tal como ácido m-cloroperbenzoico (mcpba), peróxido de hidrógeno o perrutenato de tetrapropilamonio (TPAP).
Como ejemplos representativos, se puede mencionar una reacción de un compuesto sulfuro (XXXXII) y un agente oxidante a un compuesto sulfonilo (XXXXIII), una reacción de un compuesto alcohólico a un compuesto aldehído, o una reacción de un compuesto piridilmetilamino a un compuesto oxidopiridilmetiliden-amino.
20
Se observa que cada esquema de reacción descrito en los métodos de producción anteriores muestra una reacción de un compuesto representativo. Por lo tanto, cuando está presente el mismo sustituyente en los compuestos de la invención en una posición distinta de la posición del esquema de reacción, los compuestos incluidos en el alcance de la invención pueden ser fácilmente producidos mediante una reacción de modificación del sustituyente utilizando el esquema de reacción anterior.
Por otra parte, cuando los compuestos de partida son novedosos, pueden ser obtenidos mediante los siguientes métodos de producción.
Método de producción 1
El método de producción se lleva a cabo condensando un compuesto aldehído o un compuesto cetona con una cantidad equivalente de un compuesto de metileno activo en presencia de una base o un catalizador ácido desde la temperatura ambiente a una temperatura elevada.
Se utiliza ácido acético como disolvente, se emplea preferiblemente una amina secundaria tal como piperidina como base, y una sal tal como cloruro de amonio o se utiliza fluoruro de potasio o un ácido de Lewis tal como TiCl_{4} como catalizador ácido.
21 
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(donde 22 es un heterociclo que tiene oxo y metileno activo, que puede estar sustituido con alquilo C_{1}-C_{10} y/o tioxo).
Método de producción 2
El método de producción se lleva a cabo haciendo reaccionar un compuesto nitrobenceno que tiene un grupo eliminable L^{1} con una cantidad equivalente de amoníaco en un disolvente inerte para la reacción, tal como metanol, desde la temperatura ambiente a una temperatura elevada en un tubo sellado.
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23 
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Método de producción 3
El método de producción se efectúa haciendo reaccionar un compuesto aldehído o un compuesto cetona con una cantidad equivalente de iluro de fósforo en un disolvente inerte para la reacción, tal como DMF, a una temperatura desde 0ºC a una temperatura elevada. El iluro de fósforo puede ser preparado a partir de la correspondiente sal de fosfonio y una base tal como hidruro de sodio según métodos bien conocidos (ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY escrito por J. March (John Willy & Sons (1992)).
24
(donde R^{13} es un grupo heteroarilo o hidrocarbonado que puede estar sustituido).
Método de producción 4
El método de producción se lleva a cabo haciendo reaccionar un compuesto de 1,2-fenilendiamina con un compuesto de ortoacetato de trialquilo en un disolvente inerte para la reacción, tal como etanol, desde la temperatura ambiente a la de reflujo. Según demande la ocasión, se puede añadir un catalizador ácido tal como ácido clorhídrico, o se puede separar agua del sistema de reacción añadiendo tamices moleculares o utilizando un aparato Dean-Stark.
25
Alternativamente, el método de producción se lleva a cabo mediante ciclación-condensación de un compuesto de o-aminoacetanilida obtenible llevando a cabo una reacción de reducción según el Cuarto método de producción en presencia o ausencia de un catalizador ácido tal como ácido acético o ácido clorhídrico. En ese momento, el compuesto de o-aminoacetanilida resultante puede ser aislado o puede no ser aislado.
Método de producción 5
El método de producción se lleva a cabo haciendo reaccionar un compuesto de halobenceno con un compuesto de fenilborano en presencia de un catalizador de paladio tal como tris(dibencilidenacetona)dipaladio o similar y un ligando tal como tris-t-butilfosfina o similar y una base tal como carbonato de cesio en un disolvente inerte para la reacción, tal como dioxano, desde la temperatura ambiente a una temperatura elevada (Angew. Chem. Int. Ed., 37, 3388 (1998)). La reacción se lleva a cabo preferiblemente en atmósfera de un gas inerte tal como gas nitrógeno o argón.
26
Método de producción 6
El método de producción se lleva a cabo haciendo reaccionar un compuesto amina, un compuesto amida o un compuesto imida con una cantidad equivalente de un compuesto de bromo en un disolvente inerte para la reacción, tal como un disolvente Halohidrocarbonado tal como tetraclorometano o DEC o un disolvente hidrocarbonado aromático tal como benceno a una temperatura desde 0ºC a la temperatura de reflujo. Entre los compuestos de bromo se incluyen N-bromosuccinimida, bromo, tBuOBr, AcOBr, y similares. Opcionalmente, se puede añadir un iniciador de radicales tal como azobisisobutironitrilo (AIBN).
27
Los compuestos de la invención son aislados y purificados en forma de compuestos libres, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, hidratos, solvatos o sustancias polimorfas. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención (I) también pueden ser producidas sometiendo el compuesto a una reacción de formación de sales habitual.
El aislamiento y la purificación se llevan a cabo aplicando operaciones químicas generales tales como extracción, recristalización fraccionada, diversos tipos de cromatografía fraccionada y similares.
Cada forma de los isómeros puede ser separada seleccionando un compuesto de partida apropiado o haciendo uso de diferencias fisicoquímicas entre los isómeros. Por ejemplo, los isómeros ópticos se pueden convertir en isómeros estereoquímicamente puros seleccionando compuestos de partida apropiados o un método de resolución óptica convencional (v.g., un método en el cual sean convertidos en sales diastereoisoméricas con una base o un ácido ópticamente activo general y después sometido a resolución óptica).
De una manera similar a las descritas en los métodos de producción, se obtienen los compuestos de los Ejemplos descritos en las siguientes tablas. Asimismo, se obtuvieron parte de los compuestos de las siguientes tablas.
Con respecto a esto, las presentes abreviaturas indican lo siguiente.
Ejr: Ejemplo de Referencia; Ej: Ejemplo; Str: Fórmula estructural; Dat: Propiedades fisicoquímicas; FA: FAB-MS (M+H)^{+}; MS: valor encontrado en la espectrometría de masas; FN: FAB-MS (M-H)^{-}; EI: EI-MS; N1: RMN (DMSO-d_{6}, patrón interno TMS) picos característicos \delta ppm; N2: RMN (CDCl_{3}, patrón interno TMS) picos característicos \delta ppm; Ph: fenilo; Me: metilo; diMe: dimetilo; Et: etilo; Pr: propilo; iPr: isopropilo; iBu: isobutilo; Pen: pentilo; cPr: ciclopropilo; Ac: acetilo; Cl: cloro; diCl: dicloro; CN: ciano; F: fluoro; diF: difluoro; triF: trifluoro; NO_{2}: nitro; MeO: metoxi; diMeo: dimetoxi; Br: bromo; diBr: dibromo; CF_{3}: trifluorometilo; AcO: acetoxi; MeOCO: metoxicarbonilo; Boc: t-butoxicarbonilo; NH_{2}: amino; PhCONH: benzoilamino; EtCONH: etilcarbonilamino; Et_{2}N: dietilamino; TBS: t-butildimetilsililo; biPh: bifenilo; Naph: naftaleno; Thiop: tiofeno; Fu: furano; Py: piridina; IM: imidazol; Pyrazi: pirazina; Piper: piperidina; Pyrazo: pirazol; Pyrim: pirimidina; Pyrr: pirrol; Pyrroli: pirrolidina; Mo: morfolina; Isoquin: isoquinolina; Isoind: isoindolina; Thiaz: tiazol; Tr: trifenilmetilo; TEA: trietilamina; NMO: N-metilmorfolina óxido; TPAP: perrutenato de tetrapropilamonio; Sa: sal de adición; HCl: hidrocloruro; Oxal: oxalato; MS4A: tamices moleculares 4A.
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(Tabla pasa a página siguiente)
28
29
30
TABLA 5 
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31
Compuesto Núm. R^{2}
41a Py-3-ilCH_{2}NHCH_{2}
42a MeOCOCH_{2}
43a Me[MeO(CH_{2})_{3}]NCH_{2}
44a Py-3-ilCH_{2}NHCH_{2}
45a Me_{2}NCOCH_{2}
46a 4-AcNH-PhCH_{2}NH
47a MeCH(Ph)NH
48a 6-CF_{3}-Py-3-ilCH_{2}NH
49a 4-tBuOCONH-Py-3-ilCH_{2}NH
50a 2-Cl-Py-3-ilCH_{2}NH
51a 4-H_{2}N-Py-3-ilCH_{2}NH
52a -6-Me-Py-2-ilCH_{2}NH
53a 3-Cl-4-F_{3}C-Py-2-ilCH_{2}NH
54a 4,6-diMe-Py-2-ilCH_{2}NH
55a 5-CN-6-MeS-Py-2-ilCH_{2}NH
56a 3,6-diCl-4-OH-Py-2-ilCH_{2}NH
57a Py-2-ilCH_{2}NH
58a Py-4-ilCH_{2}NH
59a 2,6-diCl-Py-4-ilCH_{2}NH
60a 3,5-diOH-2-Me-Py-4-ilCH_{2}NH
61a Py-4-ilCONH
62a 3-MeO-CO-PhCONH
63a 4-(iPrNHCO)PhCH_{2}NH
64a 1-Me-IM-4-ilCH_{2}NH
65a Py-2-ilCH_{2}NH
TABLA 5 (continuación)
Compuesto Núm. R^{2}
66a 6-Br-imidazo[1,2-a]Py-3-ilCH_{2}NH
67a 3-Cl-PhCH_{2}NH
68a 3-Br-PhCH_{2}NH
69a 4-Cl-PhCH_{2}NH
70a Naph-1-ilCH_{2}NH
71a 2-Me-PhCH_{2}NH
72a 3-Me-PhCH_{2}NH
73a 4-iPr-PhCH_{2}NH
74a 4-Et-PhCH_{2}NH
75a 2-MeO-PhCH_{2}NH
76a 4-MeO-Naph-1-il-CH_{2}NH
77a 4-MeO-3,6-diMe-PhCH_{2}NH
78a 3,5-diBr-6-HO-PhCH_{2}NH
79a 2-CF_{3}-PhCH_{2}NH
80a 3-Cl-PhCH_{2}NH
81a 4-Cl-PhCH_{2}NH
82a 2-Br-PhCH_{2}NH
83a 2-F-PhCH_{2}NH
84a 3-F-PhCH_{2}NH
85a 4-F-PhCH_{2}NH
86a 2-HO-PhCH_{2}NH
87a 3-HO-PhCH_{2}NH
88a 2-O_{2}N-PhCH_{2}NH
89a 3,5-diMeO-PhCH_{2}NH
90a 2,5-diMeO-PhCH_{2}NH
91a 2,3-diMeO-PhCH_{2}NH
92a 3,4-diF-PhCH_{2}NH
93a 2,4-diF-PhCH_{2}NH
94a Fu-2-ilCH_{2}NH
95a 5-Me-Fu-2-ilCH_{2}NH
96a 4-iBu-PhCH_{2}NH
TABLA 5 (continuación)
Compuesto Núm. R^{2}
97a 4-Br-PhCH_{2}NH
98a 3-MeO-CO-PhCH_{2}NH
99a 4-CN-PhCH_{2}NH
100a 3-PhCH_{2}O-PhCH_{2}NH
101a 2-Cl-4-F-PhCH_{2}NH
102a 2-Cl-5-HO-PhCH_{2}NH
103a 3-Cl-4-MeO-PhCH_{2}NH
104a 3-Cl-6-O_{2}N-PhCH_{2}NH
105a 4-Cl-5-O_{2}N-PhCH_{2}NH
106a 2,3-diHO-PhCH_{2}NH
107a 2,4-diHO-PhCH_{2}NH
108a 4,5-diHO-PhCH_{2}NH
109a 3-HO-4-MeO-PhCH_{2}NH
110a 3-HO-5-O_{2}N-PhCH_{2}NH
111a 3-HO-4-O_{2}N-PhCH_{2}NH
112a 2-HO-6-MeO-PhCH_{2}NH
113a 4-MeO-PhCH_{2}NH
114a 2-EtO-PhCH_{2}NH
115a 4-EtO-PhCH_{2}NH
116a 4-MeO-Naph-1-il-CH_{2}NH
185a 5-Me-IM-4-ilCH_{2}NH
186a IM-2-ilCH_{2}NH
187a 6-Me-Py-2-ilCH_{2}NH
TABLA 6
32
Compuesto Núm. R^{2} B
117a H 1H-1M-4-il
118a H Fu-2-il
119a H 3-PhNHCOPh
120a H 3-H_{2}N-5-F_{3}C-Ph
121a O_{2}N 3,5-diF-Ph
122a O_{2}N 2-Me-Ph
123a O_{2}N 3-F_{3}C-O-Ph
124a O_{2}N 3-Cl-Ph
125a O_{2}N 3,4-diMe-Ph
126a O_{2}N 4-MeO-Ph
127a O_{2}N 2-Cl-Ph
128a O_{2}N 2,5-diF-Ph
129a O_{2}N 2-F_{3}C-Ph
130a O_{2}N 3,5-diMe-Ph
131a O_{2}N 2-F-Ph
132a O_{2}N 3,5-diMeO-Ph
133a O_{2}N 5-Br-Py-3-il
134a O_{2}N 3-Br-Ph
135a O_{2}N 3-Me-Ph
136a H_{2}N 3-F-Ph
137a H_{2}N 4-Me-Ph
138a H_{2}N 4-F_{3}C-O-Ph
139a H_{2}N 2-F_{3}C-O-Ph
140a H_{2}N 4-Cl-Ph
141a H_{2}N 3-Cl-Ph
142a H_{2}N 3,4-diMe-Ph
TABLA 6 (continuación)
Compuesto Núm. R^{2} B
143a H_{2}N 4-MeO-Ph
144a H_{2}N 2-Cl-Ph
145a H_{2}N 2-F_{3}C-Ph
146a H_{2}N 2-F-Ph
147a H_{2}N 3,5-diMeO-Ph
148a H_{2}N 4-F_{3}C-Ph
149a H_{2}N 3-Br-Ph
150a H 5-Me-Py-3-il
151a H 5-MeO-Py-3-il
152a H 2-H_{2}N-Thiaz-4-il
153a H 1-(4-F-PhCH_{2})IM-4-il
154a H 2-Me-Thiaz-4-il
155a H 5-Me-Py-3-il
156a Py-3-ilCH_{2}NH 3-H_{2}NPh
157a H 6-F_{3}C-Py-3-il
158a Py-3-ilCH_{2}NH Py-3-il
159a H 1-Me-Pyrrol-3-il
160a H 1,2,3-Thiadiazol-5-il
161a 4-NO_{2}-PhCONH 3-H_{2}N-Ph
162a H Pirazin-2-il
163a H 1-Me-benzoIM-5-il
164a Py-3-ilCONH 3-Me-Ph
165a 3-Cl-PhSO_{2}NH 3-Me-Ph
166a 4-AcNH-PhCH_{2}NH 3,5-diF-Ph
167a 4-AcNH-PhCH_{2}NH 2-Me-Ph
168a 4-AcNH-PhCH_{2}NH 4-F_{3}C-O-Ph
169a 4-AcNH-PhCH_{2}NH 3-F_{3}C-O-Ph
170a 4-AcNH-PhCH_{2}NH 3-F_{3}C-Ph
171a 4-AcNH-PhCH_{2}NH 4-Cl-Ph
172a 4-AcNH-PhCH_{2}NH 3,4-diMe-Ph
173a 4-AcNH-PhCH_{2}NH 4-MeO-Ph
TABLA 6 (continuación)
Compuesto Núm. R^{2} B
174a 4-AcNH-PhCH_{2}NH 3,5-diMeO-Ph
175a 4-AcNH-PhCH_{2}NH 4-F_{3}C-Ph
176a 3-Cl-PhCH_{2}NH 4-F-Ph
177a 4-HO-PhCH_{2}NH 4-F-Ph
178a 3-CN-PhCH_{2}NH 2-MeO-Ph
179a 3-Cl-PhCH_{2}NH 2-MeO-Ph
180a 4-HOOC-PhCH_{2}NH 2-MeO-Ph
181a 4-HO-PhCH_{2}NH 3-Me-Ph
182a 2-Cl-PhCH_{2}NH 3-Me-Ph
183a 3-Br-PhCH_{2}NH Ph
184a 4-Cl-PhCH_{2}NH Ph
TABLA 7
33
Compuesto Núm. R^{2} B
188a H 3-(Me[MeO(CH_{2})_{3}]N}Ph
189a H 2-H_{2}N-CH_{2}-Ph
190a H 2-(1-HOOC-EtNH)Ph
191a H 3-HOOC-Ph
192a Pipe-1-il 4-H_{2}NCO-IM-1-il
193a H Ph
194a PhNHCO-diMe-C Ph
195a 3-CN-PhNHCOCH_{2} Ph
196a Py-4-ilCH_{2}OCOCH_{2} Ph
197a H 3-H_{2}N-5-F-Ph
198a 3-F-PhCH_{2}NHCH_{2} Ph
199a F 4-cPr-NH-Ph
200a Py-4-ilCONH Ph
201a 3-MeOCOPhCH_{2}CO Ph
202a 6-F_{3}C-Py-3-ilCH_{2}NH 3,5-diF-Ph
203a 4-tBuOCONH-Py-3-ilCH_{2}NH 3,5-diF-Ph
204a 2-Cl-Py-3-ilCH_{2}NH 3,5-diF-Ph
205a 4-H_{2}N-Py-3-ilCH_{2}NH 3,5-diF-Ph
206a 6-Me-Py-2-ilCH_{2}NH 3,5-diF-Ph
207a 3-Cl-4-F_{3}C-Py-2-ilCH_{2}NH 3,5-diF-Ph
208a 4,6-diMe-Py-2-ilCH_{2}NH 3,5-diF-Ph
209a 5-CN-6-Mes-Py-2-ilCH_{2}NH 3,5-diF-Ph
210a 3,6-diCl-4-OH-Py-2-ilCH_{2}NH 3,5-diF-Ph
211a Py-2-ilCH_{2}NH 3,5-diF-Ph
212a Py-4-ilCH_{2}NH 3,5-diF-Ph
213a 2,6-diCl-Py-4-ilCH_{2}NH 3,5-diF-Ph
214a 3,5-diOH-2-Me-Py-4-CH_{2}NH 3,5-diF-Ph
TABLA 8
34
El ingrediente activo de la invención y el compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden ser empleados únicamente como fármaco pero normalmente, uno o dos o más de los ingredientes activos pueden ser formulados mediante un método utilizado generalmente utilizando portadores de fármacos, cargas y similares empleados generalmente en la técnica. Su administración puede ser o bien mediante administración oral por medio de tabletas, píldoras, cápsulas, gránulos, polvos, soluciones y similares, o bien mediante administración parenteral por medio de inyecciones intra-articulares, intravenosas, intramusculares, y similares, supositorios, gotas oculares, pomadas oftálmicas, soluciones percutáneas, pomadas, preparaciones adherentes percutáneas, soluciones transmucosales, preparaciones adherentes transmucosales, inhalaciones y similares.
La composición sólida para su uso en la administración oral según la presente invención es utilizada en forma de tabletas, polvos, gránulos y similares. En semejante composición sólida, se mezclan uno o más ingredientes activos con al menos un diluyente inerte tal como lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona, metasilicato-aluminato de magnesio y/o similares. Según los procedimientos habituales, la composición puede contener aditivos inertes distintos del diluyente, por ejemplo, un lubricante tal como estearato de magnesio, un agente disgregante tal como sal de calcio de glicolato de celulosa, un estabilizador tal como lactosa, y un agente para ayudar a la disolución tal como ácido glutámico o ácido aspártico. Si fuera necesario, las tabletas o píldoras pueden ser recubiertas con un azúcar o una película o sustancia de recubrimiento entérica, tal como sacarosa, gelatina, hidroxipropilcelulosa o ftalato de hidroxipropil-metilcelulosa.
En la composición líquida para la administración oral se incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, elixires y similares farmacéuticamente aceptables y contiene un diluyente inerte utilizado generalmente, v.g., agua purificada o etanol. Además del diluyente inerte, esta composición puede contener adicionalmente un agente coadyuvante tal como un agente de solubilización, un agente humectante, un agente de suspensión o similar, así como un edulcorante, un sabor, un aroma y un conservante.
Entre los inyectables para la administración parenteral se incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones acuosas o no acuosas estériles. Entre los ejemplos de las soluciones o suspensiones acuosas se incluyen agua destilada para inyectables y solución salina. Entre los ejemplos de las soluciones o suspensiones no acuosas se incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales tales como aceite de oliva, alcoholes tales como etanol, Polysorbate 80 (marca registrada) y similares. Semejante composición puede contener adicionalmente agentes coadyuvantes tales como un agente de isotonicidad, un conservante, un agente humectante, un emulsionante, un agente dispersante, un estabilizador (v.g., lactosa) y un agente para ayudar a la disolución (v.g., ácido glutámico o ácido aspártico). Estas composiciones son esterilizadas, v.g., mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, combinación con un germicida o irradiación. Alternativamente, pueden ser utilizadas elaborándolas primero en forma de composiciones sólidas estériles y disolviéndolas o suspendiéndolas después en agua estéril o un disolvente estéril para inyectables antes de su uso.
Las preparaciones transmucosales tales como las preparaciones transnasales son utilizadas en forma de sólido, líquido o semi-sólido, y pueden ser producidas conforme a los métodos conocidos hasta ahora. Por ejemplo, agentes para el ajuste del pH conocidos, conservantes, espesantes y cargas son añadidos opcionalmente y las preparaciones son elaboradas como sólido, líquido o semi-sólido. Las preparaciones transnasales son administradas por medio de un pulverizador habitual, un contenedor nasal, un tubo, un inserto intranasal o similar.
En el caso de la administración oral, la dosis diaria adecuada es normalmente de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg, preferiblemente 0,1 a 30 mg/kg, más preferiblemente 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal, y la dosis es dividida en 1 o 2 a 4 dosis por día. En el caso de la administración intravenosa, la dosis diaria adecuada es de aproximadamente 0,0001 a 10 mg/kg de peso corporal, y la dosis se divide en 1 a varias dosis por día. Y, en el caso de las preparaciones transmucosales, se dividen aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal en 1 a varias dosis por día. La dosis puede ser determinada apropiadamente para cada caso, dependiendo de las condiciones, la edad, el sexo y similares.
Ejemplos
A continuación se explicará la invención con detalle basándose en Ejemplos. Los compuestos de la invención no están limitados a los compuestos descritos en los siguientes Ejemplos. Con respecto a esto, los métodos de producción de los compuestos de partida se muestran en los Ejemplos de Referencia.
Ejemplo de Referencia 1
A una suspensión en ebullición de hidruro de sodio (60% en aceite) (360 mg) en THF anhidro (10 ml) se añadió gota a gota una solución de acetofenona (720 mg) y 2-metiltiazol-4-carboxilato de etilo (1,20 g) en THF anhidro (10 ml), seguido de 10 minutos de calentamiento a reflujo. Una vez que la solución de reacción se hubo enfriado, se añadió a esto una solución mixta de ácido acético (1 ml) y agua (30 ml), y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La solución extraída se lavó con agua y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano:acetato de etilo = 4:1 (v/v)) para obtener 1-(2-metiltiazol-4-il)-3-fenilpropan-1,3-diona (1,3 g, 88%) en forma de cristales de color amarillo. Más adelante, los compuestos de los Ejemplos de Referencia 2 a 10 fueron obtenidos de un modo similar.
Ejemplo de Referencia 11
A una solución del compuesto (674 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 en DMF (8 ml) se añadió carbonato de potasio (1,14 g), seguido de 1 hora de agitación a la temperatura ambiente. Una vez añadido disulfuro de carbono (283 mg) a la solución de reacción y agitada la mezcla resultante a la temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió adicionalmente yoduro de metilo (0,369 ml), seguido de 1,5 horas de agitación a la temperatura ambiente. Se añadió agua a la solución de reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La solución extraída se lavó con agua y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente (v/v): hexano:acetato de etilo = 4:1) para obtener 2-(bismetilesulfanilmetilen)-1-(2-metiltiazol-4-il)-3-fenilpropan-1,3-diona (555 mg, 64%) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo. Más adelante, los compuestos de los Ejemplos de Referencia 12 a 23 se obtuvieron de un modo similar.
Ejemplo de Referencia 24
Se añadió una cantidad catalítica de cloruro de amonio a 100 ml de solución de ácido acético conteniendo tereftaldicarboxaldehído (1,34 g) y 3-metilrrodamina (1,53 g), seguido de aproximadamente 12 horas de calentamiento a 110ºC. Después de enfriar tras el reposo, los cristales formados se recogieron pro filtración, se lavaron con una cantidad apropiada de etanol-agua (10:1), y se secaron para obtener 4-(3-metil-4-oxo-2-tioxitiazolidin-5-ilidenmetil)benzaldehído (1,91 g).
Ejemplo de Referencia 25
En una solución metanólica de amoníaco saturada (60 ml) se añadió 4-cloro-3-nitro-N-(piridin-3-ilmetil)-bencenosulfonamida (2,77 g), seguido de aproximadamente 2 días de calentamiento a 100ºC en un tubo sellado. Tras la reacción, el disolvente se evaporó a presión reducida y los cristales de color amarillo formados se recogieron por filtración y se secaron para obtener 4-amino-3-nitro-N-(piridin-3-ilmetil)bencenosulfonamida (2,51 g). Más adelante, el compuesto del Ejemplo de Referencia 26 se obtuvo de un modo similar.
Ejemplo de Referencia 27
Se añadió una cantidad catalítica de níquel Raney a una solución etanólica de acetato de etilo (1:1) (200 ml) conteniendo el compuesto (2,49 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 25, seguido de una reacción en presencia de gas hidrógeno a una temperatura normal a una presión normal. Tras la reacción, el producto filtrado obtenible separando el catalizador por filtración se evaporó a presión reducida para obtener 3,4-diamino-N-(piridin-3-ilmetil)bencenosulfonamida (2,22 g).
Ejemplo de Referencia 28
A una solución en DMF (150 ml) conteniendo 4-amino-3-nitrofenol (4,72 g) se añadieron sucesivamente carbonato de potasio (12,8 g), yoduro de tetrabutilamonio (0,56 g) e hidrocloruro de 3-clorometilpiridina (5,42 g), seguido de aproximadamente 1,5 horas de calentamiento a 60ºC. La solución de reacción se concentró a presión reducida, se vertieron en esta agua con hielo (250 ml) y una solución acuosa de ácido clorhídrico 1M (30 ml), y los cristales formados se recogieron por filtración y se secaron para obtener 2-nitro-4-(piridin-3-ilmetoxi)anilina (7,39 g). Más adelante, los compuestos de los Ejemplos de Referencia 35 y 60 se obtuvieron de un modo similar.
Ejemplo de Referencia 29
A una solución etanólica de acetato de etilo (1:1) (300 ml) conteniendo el compuesto (3,68 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 28 se añadió paladio sobre carbono al 10%, seguido de una reacción en presencia de gas hidrógeno a una temperatura normal a una presión normal. Tras la reacción, el producto filtrado obtenible separando el catalizador por filtración se evaporó a presión reducida para obtener 4-(piridin-3-ilmetoxi)benceno-1,2-diamina (3,23 g). Más adelante, el compuesto del Ejemplo de Referencia 30 se obtuvo de un modo similar.
Ejemplo de Referencia 31
Se añadió cloruro de trifenilpiridin-3-ilmetilfosfonio (1,95 g) a una suspensión en DMF (40 ml) enfriada con hielo conteniendo hidruro de sodio (60% en aceite) (0,26 g), seguido de 30 minutos de agitación a la temperatura ambiente. La solución de reacción se enfrió a 0ºC y a esto se añadió en porciones 4-cloro-3-nitrobenzaldehído (10,4 g), seguido de 2 horas de agitación a la temperatura ambiente. En el residuo formado por evaporación de la solución de reacción a presión reducida se vertió una cantidad apropiada de agua purificada, seguido de extracción con acetato de etilo. Después de eso, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El producto bruto obtenido mediante evaporación del disolvente se purificó mediante cromatografía en columna del gel de sílice para obtener 3-[2-(4-cloro-3-nitrofenil)vinil]piridina (0,86 g) de las fracciones eluídas con acetato de etilo-hexano (2:1 (v/v)).
Ejemplo de Referencia 32
A una solución en DMF (10 ml) de (2-metil-1H-benzimidazol-5-il)metanol (811 mg) se añadieron cloruro de t-butildimetilsililo (904 mg) e imidazol (680 mg), seguido de 2 horas de agitación a la temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró, a esto se añadió agua, la mezcla se extrajo con cloroformo, y el extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa orgánica se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna del gel de sílice (eluyente: cloroformo:metanol = 10:1 (v/v)) para obtener 5-(t-butildimetilsililoximetil)-2-metil-1H-benzimidazol (1305 mg, 94%).
Ejemplo de Referencia 33
A una solución etanólica (100 ml) conteniendo el compuesto (2,2 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 27 se añadió ortoacetato de trietilo (3,21 g), seguido de aproximadamente 12 horas de calentamiento a reflujo. Se añadió gota a gota ácido clorhídrico concentrado (1 ml) y la totalidad se calentó a reflujo durante otras 2 horas. Después, la solución de reacción se evaporó a presión reducida. El residuo se lavó con agua fría (100 ml) conteniendo una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (10 ml), se recogió por filtración y se secó para obtener (piridin-3-ilmetil)amiduro de ácido 2-metil-1H-benzimidazol-5-sulfónico (1,94 g). Más adelante, los compuestos de los Ejemplos de Referencia 34 y 36 se obtuvieron de un modo similar.
Ejemplo de Referencia 37
(1) Se añadió gota a gota cloruro de benzoilo (32,5 ml) a una mezcla de 2-metil-5-nitrobenzimidazol (12,5 g) y TEA (38,8 ml) en diglima (63 ml) a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 100ºC durante 1 hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción enfriada a la temperatura ambiente y la totalidad se agitó durante 45 minutos. La mezcla de reacción se extrajo con cloroformo, la capa orgánica se extrajo con cloroformo, la capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después el disolvente se evaporó a presión reducida. Los cristales brutos obtenidos se recristalizaron en cloroformo-n-hexano para obtener benzoato de 2-(1-benzoil-1H-5-nitrobenzimidazol-2-il)-1-fenilvinilo (29,7 g, 86%).
(2) El compuesto obtenido en el apartado (1) (29,7 g) y morfolina (15,8 g) se disolvieron en metanol (90 ml), seguido de 30 minutos de calentamiento a reflujo. Una vez que la mezcla de reacción se hubo enfriado a la temperatura ambiente, se añadió agua a esto y la totalidad se agitó durante 2 horas. El producto precipitado formado se recogió por filtración, se lavó con agua fría, y después se secó para obtener 2-(1,3-dihidro-2H-5-nitrobenzimidazol-2-iliden)-1-feniletan-1-ona (16,7 g, 84%). En adelante, los compuestos de los Ejemplos de Referencia 38 a 54 y de los Ejemplos de Referencia 61 a 64 se obtuvieron de un modo similar.
Ejemplo de Referencia 55
A una solución en 1,4-dioxano (250 ml) conteniendo 2-amino-4-clorotiazol-5-carbaldehído (10,83 g) se añadió 4-(dimetilamino)piridina (1 g). Después, se añadió gradualmente gota a gota una solución en 1,4-dioxano (100 ml) conteniendo dicarbonato de di-t-butilo (29 g) calentando a 60ºC, y después la totalidad se continuó agitando durante aproximadamente 30 minutos. Una vez que la solución de reacción se hubo enfriado dejándola reposar, el disolvente se evaporó a presión reducida y se vertió una cantidad apropiada de solución acuosa de hidrogenosulfato de potasio al 5% en el residuo obtenido de este modo, seguido de extracción con acetato de etilo. Una vez que la capa orgánica se hubo lavado con agua y se hubo secado sobre sulfato de magnesio anhidro, el producto bruto formado mediante evaporación del disolvente se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener (4-cloro-5-formiltiazol-2-il)carbamato de t-butilo (10,73 g) en forma de cristales de color pardo pálido a partir de las fracciones eluídas con acetato de etilo-tolueno (2:3 (v/v)).
Ejemplo de Referencia 56
En corriente de argón, se añadió una solución en dioxano (10 ml) de tris-t-butilfosfina (240 mg) a una mezcla de ácido p-metoxifenilbórico (4,364 g), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (452 mg), carbonato de cesio (10,561 g),
5-cloro-2-nitroanilina (4505 mg) y dioxano (50 ml), seguido de horas y 10 minutos de calentamiento a 85ºC. Después de enfriar a la temperatura ambiente al dejar en reposo, se añadieron a esto éter dietílico (500 ml) y cloroformo (500 ml). Una vez que la materia insoluble se hubo separado por filtración, el producto filtrado se concentró para obtener el compuesto deseado, 5-(4'-metoxifenil)-2-nitroanilina (6,5 g).
Ejemplo de Referencia 57
Se añadió gota a gota una cantidad catalítica de ácido sulfúrico concentrado a una suspensión en anhídrido acético (55 ml) de 5-(4'-metoxifenil)-2-nitroanilina (2,02 g), seguido de 3 horas y 20 minutos de agitación a 40ºC. Después de enfriar a la temperatura ambiente, se añadió a esto éter dietílico (200 ml) y el polvo precipitado se recogió mediante filtración para obtener N-(4'-metoxi-4-nitrofenil-3-il)acetamida (596 mg).
Ejemplo de Referencia 58
Una mezcla de N-(4'-metoxi-4-nitrofenil-3-il)-acetamida (500 mg), ácido acético (6 ml) y polvo de hierro (308 mg) se agitó a 100ºC durante 50 minutos, y después se enfrió a la temperatura ambiente, y la materia insoluble se separó por filtración utilizando celite. Se añadió una solución acuosa saturada de carbonato de sodio al producto filtrado para rendir el líquido a aproximadamente un pH de 7, seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida para obtener 5-(4'-metoxifenil)-2-metilbenzimidazol (320 mg).
Ejemplo de Referencia 59
A una solución en dimetilformamida (20 ml) de ácido 2-metilbenzimidazol-5-carboxílico (1,00 g) se añadieron hidroxibenzotriazol (844 mg), hidrocloruro de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (1,21 g) y 4-metoxifenilmetilamina (1,33 g) a la temperatura ambiente, y la solución de reacción se agito a la temperatura ambiente durante 18 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se diluyó con cloroformo (20 ml). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo obtenido mediante evaporación del disolvente a presión reducida se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se hizo eluir con cloroformo-metanol (30:1 (v/v)) para obtener (4-metoxifenilmetil)amiduro de ácido 2-metil-1-benzimidazol-5-carboxílico (1,27 g, 99%).
Ejemplo 1
Se disolvió 5-cloro-2-metilbenzimidazol (833 mg) en diglima (4 ml), y a esto se añadió TEA (2,43 ml). Adicionalmente se añadió a esto cloruro de benzoilo (2,0 ml), seguido de 15 minutos de agitación a aproximadamente 100ºC. Se añadió gota a gota agua (0,1 ml) a la solución de reacción y la totalidad se calentó con agitación a 175ºC durante 10 minutos. Una vez que la solución de reacción se hubo enfriado con aire, se añadió agua (15 ml) y la mezcla se agitó, después el sobrenadante se decantó. Se añadió metanol (5 ml) al residuo y los cristales precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con metanol frío, y se secó para obtener 2-(5-cloro-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden)-1,3-difenilpropan-1,3-diona (706 mg, 38%) en forma de cristales pulverulentos de color amarillo pálido. Más adelante, los compuestos de los Ejemplos 2 a 25, 119 y 126 se obtuvieron de una manera similar.
Ejemplo 26
De una manera similar a la del Ejemplo de Referencia 37, se obtuvo benzoato de 2-(1-benzoil-1H-benzimidazol-2-il)-1-fenilvinilo (26,8 g, 86%) en la Etapa (1) y 2-(1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden)-1-feniletan-1-ona (11,9 g, 84%) en la Etapa (2).
(3) A una mezcla de cloruro de 3,5-difluorbenzoilo (1,67 g) y piridina (8,5 ml) se añadió en porciones el compuesto (1,01 g) obtenido en el apartado (2) anterior, seguido de 3 horas de agitación a la temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción, seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica obtenida se lavó con agua, solución acuosa saturada de cloruro de amonio y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3,5-difluorobenzoato de 2-[1-(3,5-difluorobenzoil)-1H-benzimidazol-2-il]-1-fenilvinilo (1,45 g, 65%) en forma de cristales pulverulentos de color blanco amarillento.
(4) Se disolvieron el compuesto (931 mg) obtenido en el apartado (3) y ácido 3,5-difluorobenzoico (570 mg) en diglima (2,5 ml), seguido de 20 minutos de agitación a 175ºC. Se añadió agua a la mezcla de reacción enfriada a la temperatura ambiente, la mezcla se extrajo con cloroformo, la capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener cristales pulverulentos de calor amarillo a partir de las fracciones eluídas con cloroformo-n-hexano. Los cristales se recristalizaron en metanol para obtener 1-(3,5-difluorofenil)-2-(1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden)-3-fenilpropan-1,3-diona (603 mg, 89%). Más adelante, los compuestos de los Ejemplos 27 a 39, 117, 118, 120 a 125, 127 a 166, 425, 431 y 446 se obtuvieron de una manera similar.
Ejemplo 40
Una mezcla del compuesto (317 mg) obtenido en el Ejemplo 35, óxido de platino (IV) (30 mg) y acetato de etilo (30 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 23 horas en atmósfera de hidrógeno. Tras separar un polvo de color negro por filtración, el producto filtrado se concentró y el residuo obtenido se trató con solución de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo para obtener hidrocloruro de 1-(3-aminofenil)-3-(3,5-difluorofenil)-2-(1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden)propano-1,3-diona (245 mg, 76%) en forma de un polvo de color verde. Más adelante, los compuestos de los Ejemplos 41 a 43, 167 a 203, 411, 412 y 432 se obtuvieron de una manera similar.
Ejemplo 44
Se disolvió el compuesto (200 mg) obtenido en el Ejemplo 43 en piridina (2 ml), y a esto se añadió cloruro de propionilo (58 mg) gota a gota enfriando con hielo. La temperatura de reacción se elevó a la temperatura ambiente y la totalidad se agitó durante 1 hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción, seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica obtenida se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3'-[2-(1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden)-3-oxo-3-fenilpropanoil]propanoanilida (204 mg, 88%) en forma de un polvo en espuma de color amarillo a partir de las fracciones eluídas con cloroformo-metanol. Más adelante, los compuestos de los Ejemplos 45 a 78, 204 a 237, 416 a 420, 430, 433, 440 a 442 y 449 se obtuvieron de una manera similar.
Ejemplo 79
Se disolvió el compuesto (162 mg) obtenido en el Ejemplo 39 en DMF (10 ml), y a esto se añadieron 4-(2-aminoetil)piridina (348 mg), carbonato de potasio (591 mg) y yoduro de potasio (473 mg), seguido de 7 horas de agitación a la temperatura ambiente. Se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separó. La capa orgánica obtenida se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después la solución se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y las fracciones eluídas con cloroformo se disolvieron en acetato de etilo, después se añadió a esto ácido clorhídrico etanólico. Los cristales formados se filtraron para obtener hidrocloruro de 2-(1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden)-1-fenil-3-(3-{[(2-piridin-4-iletil)amino]metil}fenil)propano-1,3-diona (417 mg, 51%) en forma de un polvo de color rosa pálido. Más adelante, los compuestos de los Ejemplos 80, 81 y 450 se obtuvieron de una manera similar.
Ejemplo 82
Se disolvió el compuesto (343 mg) obtenido en el Ejemplo 30 disuelto en etanol (8 ml), y a esto se añadió morfolina (0,4 ml), seguido de 2 horas de calentamiento a reflujo. La solución de reacción se enfrió y después se evaporó a presión reducida. Se añadieron cloroformo y agua al residuo obtenido y la capa orgánica se separó. La capa orgánica obtenida se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después la solución se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 2-(1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden)-1-(3-hidroxifenil)-3-fenilpropano-1,3-diona (125 mg, 41%) en forma de un polvo de color amarillo a partir de las fracciones eluídas con cloroformo.
Ejemplo 83
Se disolvió el compuesto (450 mg) obtenido en el Ejemplo 40 en benceno (30 ml), y a esto se añadieron 4-formilimidazol (121 mg) y una cantidad catalítica de ácido p-toluenosulfónico, seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 3 horas, a 50ºC durante 2,5 horas y calentando a reflujo durante 3,5 horas. Tras la evaporación del disolvente el residuo se disolvió en metanol (25 ml), y se añadió borohidruro de sodio (44 mg) enfriando con hielo, seguido de 1 hora y 40 minutos de agitación. Se añadieron agua, cloroformo e isopropanol a la solución de reacción y la capa orgánica se separó. El residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 1-(3,5-difluorofenil)-2-(1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden)-3-{3-[(1H-imidazol-4-ilmetil)amino]fenil}propano-1,3-diona a partir de las fracciones eluídas con cloroformo-metanol. Este compuesto se convirtió en una sal hidrocloruro utilizando una solución de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo 4M para obtener hidrocloruro de 1-(3,5-difluorofenil)-2-(1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden)-3-{3-[(1H-imidazol-4-ilmetil)amino]fenil}propano-1,3-diona (159 mg, 27%) en forma de un polvo de color azul pálido. Más adelante, los compuestos de los Ejemplos 395 a 396 se obtuvieron de una manera similar.
Ejemplo 84
A una solución en cloruro de metileno (3 ml) del compuesto (180 mg) obtenido en el Ejemplo 43 se añadió piridin-3-aldehído (60 mg) y ácido acético (153 mg), y a esto se añadió adicionalmente triacetoxiborohidruro de sodio (215 mg) enfriando con hielo, seguido de 15 horas de agitación a la temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno. Tras lavar con agua y salmuera saturada, el extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa orgánica se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo:metanol = 30:1 (v/v)). El producto purificado se disolvió en cloroformo (3 ml) y se sometió a formación de sal con una solución de HCl-acetato de etilo 4M para obtener hidrocloruro de 2-(1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden)-1-fenil-3-{3-(piridin-3-ilmetilamino)fenil}propano-1,3-diona (186 mg, 76%). Más adelante, los compuestos de los Ejemplos 85 a 100, 238 a 393, 410, 413 a 415, 421 a 424, 426, 428, 429, 435 a 437, 439 y 443 a 445 se obtuvieron de una manera similar.
Ejemplo 101
Se disolvió el compuesto (512 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 11 en etanol (6 ml), y a esto se añadió 1,2-fenilendiamina (237 mg), seguido de 13 horas de calentamiento a reflujo. La solución de reacción se enfrió y los cristales formados se recogieron pro filtración y se lavaron con metanol para obtener 2-(1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden)-1-(2-metiltiazol-4-il)-3-fenilpropano-1,3-diona (171 mg, 32%) en forma de un polvo de color amarillo. Más adelante, los compuestos de los Ejemplos 102 a 111, 397 y 398 se obtuvieron de una manera similar.
Ejemplo 112
(1) Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 19, se obtuvo 1-(5-benciloxipiridin-3-il)-3-(3,5-difluorofenil)-2-(1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden)propano-1,3-diona de una manera similar a la del Ejemplo 101.
(2) Se disolvió el compuesto (121 mg) obtenido en el apartado (1) en etanol (6 ml), y a esto se añadió paladio sobre carbono al 10% (160 mg), seguido de 21 horas de agitación vigorosa en atmósfera de hidrógeno. El catalizador se separó por filtración, el producto filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo:metanol = 10:1 (v/v)). El producto eluido se recristalizó en cloroformo-metanol-hexano para obtener 1-(3,5-difluorofenil)-2-(1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden)-3-(hidroxipiridin-3-il)propano-1,3-diona (61 mg, 62%) en forma de cristales de color amarillo.
Ejemplo 113
Se disolvió el compuesto (150 mg) obtenido en el Ejemplo 20 en diclorometano (4 ml) en atmósfera de argón, y a esto se añadió gota a gota una solución de tribromuro de boro-cloruro de metileno 1,0 M (1,25 ml) enfriando con hielo. Al cabo de 1 hora de agitación a 0ºC, la temperatura de reacción se elevó a la temperatura ambiente y la totalidad se agitó adicionalmente durante otras 4 horas. Se añadió metanol (0,5 ml) a la mezcla de reacción enfriando con hielo, seguido de 40 minutos de agitación. Después, se añadieron a esto cloroformo y agua, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica resultante se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después la solución se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 2-(5-hidroxi-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden)-1,3-bis(3-metilfenil)propano-1,3-diona (39 mg, 27%) en forma de un polvo de color naranja a partir de las fracciones eluídas con cloroformo.
Ejemplo 114
Se añadió cloruro de benzoilo (1,68 g) a una mezcla de 1,2-dimetilbenzimidazol (0,5 g) y TEA (1,21 g) en diglima (5 ml) a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 120ºC durante 1 hora y sucesivamente a 150ºC durante 6 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener cristales brutos a partir de las fracciones eluidas con cloroformo. Los cristales se recristalizaron en acetato de etilo para obtener 2-(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)-1,3-difenilpropano-1,3-diona (0,81 g). Más adelante, el compuesto del Ejemplo 115 se obtuvo de una manera similar.
Ejemplo 116
(1) Se disolvieron el compuesto (1,01 g) obtenido en el Ejemplo 3 y N-bromosuccinimida (609 mg) en tetraclorometano (14 ml), y a esto se añadió azobisisobutironitrilo (47 mg), seguido de 1 hora de calentamiento a reflujo. Una vez que la solución de reacción se hubo enfriado, los cristales precipitados se recogieron y se secaron para obtener 2-(1-bromo-5-metil-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden)-1,3-difenilpropano-1,3-diona (1,22 g, 99%) en forma de cristales en polvo de color crema.
(2) El compuesto obtenido en el apartado (1) (400 mg), carbonato de potasio (153 mg) y dietilamina (0,115 ml) se disolvieron en DMF (4 ml), seguido de 4,5 horas de agitación a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica resultante se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después la solución se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener una sustancia oleosa de color amarillo a partir de las fracciones eluídas con cloroformo. A una solución de esta sustancia disuelta en cloroformo (1 ml) se añadió gota a gota una solución de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo 4M enfriando con hielo, seguido de 30 minutos de agitación a la temperatura ambiente. Los cristales precipitados fueron recogidos por filtración, lavados con cloroformo, y secados para obtener hidrocloruro 2-(1-dietilamino-5-metil-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden)-1,3-difenilpropano-1,3-diona (203 mg, 48%) en forma de un polvo de color amarillo.
Ejemplo 394
A una solución en THF (5 ml) de acetato de 3-{2-[5-(4-acetilaminobencilamino)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden]-3-(3,5-difluorofenil)-3-oxopropionil}fenilo (123 mg) se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 1M, seguido de 24 horas de agitación. A esto se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, seguido de extracción con acetato de etilo y secado sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa orgánica se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo:metanol = 20:1 (v/v)) para obtener N-[4-({2-[1-(3,5-difluorobenzoil)-2-(3-hidroxi-fenil)-2-oxoetiliden]-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-ilamino}metil)fenil]acetamida (98 mg, 86%). Más adelante, el compuesto del Ejemplo 438 se obtuvo de una manera similar.
Ejemplo 399
Una solución en etanol (10 ml) conteniendo el compuesto (0,23 g) obtenido en el Ejemplo 127 se enfrió a -15ºC y a esto se añadió borohidruro de sodio al 90% (30 mg), seguido de 1 hora de agitación a la misma temperatura. Se vertieron cantidades apropiadas de agua purificada y salmuera saturada en la solución de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 1-(3,5-difluorofenil)-2-[5-(1-hidroxietil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden]-3-fenilpropano-1,3-diona (90 mg) a partir de las fracciones eluídas con cloroformo-metanol (50:1 (v/v)). Más adelante, el compuesto del Ejemplo 400 se obtuvo de una manera similar.
Ejemplo 401
A una solución en ácido acético (40 ml) conteniendo el compuesto (0,77 g) obtenido en el Ejemplo 132 se añadió paladio sobre carbono al 10% (80 mg), seguido de agitación en atmósfera de gas hidrógeno a la temperatura normal a una presión normal. Tras la separación del catalizador por filtración, el disolvente se evaporó a presión reducida, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con cantidades apropiadas de solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera saturada sucesivamente y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener 1-(3,5-difluorofenil)-2-(5-hidroxi-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden)-3-fenilpropano-1,3-diona (0,58 g).
Ejemplo 402
A una solución en acetonitrilo (4 ml) conteniendo el compuesto (100 mg) obtenido en el Ejemplo 401 e hidrocloruro de (3-clorometil)piridina (50 mg) se añadieron carbonato de potasio (83 mg) y una cantidad catalítica de yoduro de sodio sucesivamente, seguido de 3,5 horas de calentamiento a 80ºC. Tras la evaporación del disolvente, se vertió una cantidad apropiada de agua purificada, seguido de extracción con acetato de etilo. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro y concentrar, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener una espuma de color amarillo (43 mg) a partir de las fracciones eluídas con cloroformo-metanol (200:1 (v/v)). Esta sustancia se disolvió en acetona (2 ml), y a esto se añadió ácido oxálico (16 mg), seguido de agitación. Los cristales resultantes se recogieron por filtración para obtener oxalato de 1-(3,5-difluorofenil)-2-[5-(piridin-3-ilmetoxi)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden]-3-fenilpropano-1,3-diona (35 mg).
Ejemplo 403
A una solución en diclorometano (5 ml) conteniendo el compuesto (0,13 g) obtenido en el Ejemplo 136 se añadió mcpba al 80% (0,14 g), seguido de 2 horas de agitación a la temperatura ambiente. La solución de reacción se lavó con solución acuosa de hidrogenosulfito de sodio y solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio sucesivamente, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo resultante se recristalizó en acetato de etilo-hexano (1:1 (v/v)) para obtener 1-(3,5-difluorofenil)-3-fenil-2-(5-fenilmetanosulfonil-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden)propano-1,3-diona (94 mg).
Ejemplo 404
Una solución en cloroformo (3 ml) conteniendo el compuesto (145 mg) obtenido en el Ejemplo 239 se enfrió con hielo y a esto se añadió mcpba al 80% (80 mg), seguido de 1 hora de agitación a la temperatura ambiente. La solución de reacción se lavó con una solución acuosa de hidrogenosulfito de sodio y una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio sucesivamente, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. Después, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 1-(3,5-difluorofenil)-3-fenil-2-{5-[(1-oxidopiridin-3-ilmetil)amino]-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ilideno}propano-1,3-diona (92 mg) a partir de las fracciones eluídas con cloroformo-metanol (100:1 (v/v)).
Ejemplo 405
A una solución en THF/agua = 1:1 (4 ml) del compuesto (62 mg) obtenido en el Ejemplo 131 se añadió ácido acético (2 ml), seguido de 4 horas de agitación a la temperatura ambiente. A esto se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, seguido de extracción con cloroformo y secado sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa orgánica se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo:metanol = 20:1 (v/v)) para obtener 1-(3,5-difluorofenil)-2-(5-hidroximetil-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ilideno)-3-fenilpropano-1,3-diona (43 mg, 89%).
Ejemplo 406
A una solución en etanol (6 ml) conteniendo el compuesto (0,30 g) obtenido en el Ejemplo 393 se añadió óxido de platino (0,03 g), seguido de 8,5 horas de agitación a la temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno. Una vez que la materia sólida de la solución de reacción se hubo separado por filtración y el producto filtrado se evaporó a presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo:metanol = 100: 3 (v/v)) para obtener 2-{5-[(1H-benzimidazol-5-ilmetil)amino]-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ilideno}-1-(3,5-difluorofenil)-3-fenilpropano-1,3-diona (24 mg, 12%).
Ejemplo 407
A una solución en acetonitrilo (5 ml) que contenía el compuesto (160 mg) obtenido en el Ejemplo 196 se añadió isotiocianato de fenilo (60 mg), seguido de 5 horas de agitación a la temperatura ambiente. Los cristales formados se recogieron por filtración, se lavaron con una pequeña cantidad de éter dietílico, y se secaron para obtener 1-{2-[1-(3,5-difluorobenzoil)-2-oxo-2-feniletilideno]-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il}-3-feniltiourea (0,19 g).
Ejemplo 408
A una solución en acetonitrilo (10 ml) de hidrocloruro de cloruro de nicotinoilo (356 mg) se añadieron azida de sodio (325 mg) y trietilamina (0,836 ml), seguido de 1,5 horas de agitación enfriando con hielo. A esto se añadió agua, seguido de extracción con éter dietílico. Después de secar con sulfato de magnesio anhidro, la capa orgánica se concentró a presión reducida y se añadió tolueno (10 ml) al residuo obtenido, seguido de 1 hora de calentamiento a reflujo. Después de enfriar a la temperatura ambiente, se añadió una solución en acetonitrilo (5 ml) de compuesto (255 m) obtenido en el Ejemplo 196 y la totalidad se agitó durante 18 horas a la temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo:metanol = 10:1 (v/v)) y se recristalizó (cloroformo:metanol:hexano) para obtener 1-{2-[1-(3,5-difluorobenzoil)-2-oxo-2-feniletilideno]-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il}-3-piridin-3-ilurea (108 mg, 42%).
Ejemplo 409
A una solución en diclorometano (5 ml) del compuesto (174 mg) obtenido en el Ejemplo 405 se añadieron NMO (100 mg) y MS4A, seguido de 10 minutos de agitación a la temperatura ambiente. Adicionalmente se añadió a esto TPAP (8 mg), seguido de 30 minutos de agitación a la temperatura ambiente. La solución de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo:metanol = 40:1 (v/v)) para obtener 2-[1-(3,5-difluorobenzoil)-2-oxo-2-feniletilideno]-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-carbaldehído (76 mg, 44%).
Ejemplo 427
A una solución de N-{2-[1-benzoil-2-(3,5-difluorofenil)-2-oxoetilideno]-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il}-4-metilbencenosulfonamida (376 mg), diclorometano (40 ml) y metanol (10 ml), se añadió una solución en hexano de trimetilsilildiazometano 2M (1,0 ml), y la solución de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 15 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se hizo eluir con cloroformo para obtener N-{2-[1-benzoil-2-(3,5-difluorofenil)-2-oxoetilideno]-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il}-N,4-dimetilbencenosulfonamida (310 mg). Los cristales brutos obtenidos se recristalizaron en acetato de etilo-hexano para obtener cristales (181 mg, 47%).
Ejemplo 434
A una solución de 2-(5-amino-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ilideno)-1-(3,5-difluorofenil)-3-fenilpropano-1,3-diona (400 mg) y etanol (10 ml) se añadió hidroximetilbenzotriazol (168 mg) a la temperatura ambiente, y la solución de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 20 horas. La solución de reacción se filtró y la materia sólida resultante se disolvió en THF (10 ml). A esto se añadió borohidruro de sodio (78 mg) a la temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se hizo eluir con cloroformo-metanol (100:1 (v/v)) para obtener 1-(3,5-difluorofenil)-2-[5-metilamino-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ilideno]-3-fenilpropano-1,3-diona (163 mg, 48%).
Ejemplo 447
A una solución en diclorometano conteniendo 2-[5-(4-aminobencilamino)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ilideno]-1-(3,5-difluorofenil)-3-(3-metilfenil)propano-1,3-diona (0,28 g) y yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio (0,17 g) se añadieron N,N-diisopropiletilamina (0,23 ml) y N,N'-(di-t-butoxicarbonil)tiourea (0,18 g) sucesivamente, seguido de aproximadamente 2 días de agitación a la temperatura ambiente. La solución de reacción se lavó con una cantidad apropiada de agua purificada y después la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener N,N'-(di-t-butoxicarbonil)-N''-[4-({2-[1-(3,5-difluorobenzoil)-2-oxo-2-(3-metilfenil)et-(z)ilideno]-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-ilamino}metil)fenil]guanidina (0,31 g) a partir de las fracciones eluídas con acetato de etilo-hexano (1:2 (v/v)).
Ejemplo 448
A una solución en acetato de etilo (3 ml) conteniendo el compuesto (0,3 g) obtenido en el Ejemplo 447 se añadió gota a gota una solución de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo (3 ml), seguido de aproximadamente 2,5 horas de agitación a la temperatura ambiente. Los cristales de color blanco resultantes se recogieron por filtración para obtener hidrocloruro de N-[4-({2-[1-(3,5-difluorobenzoil)-2-oxo-2-(3-metilfenil)et-(z)-ilideno]-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-ilamino}-metil)fenil]guanidina (0,21 g).
Las siguientes tablas muestran los compuestos obtenidos en los Ejemplos de Referencia y Ejemplos anteriores y las propiedades fisicoquímicas de los mismos.
TABLA 9 
\vskip1.000000\baselineskip
35 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejr A B DAT
1 Ph 2-Me-1,3-Tiaz-4-il FA:246
2 Ph 3-Mo-1-il(CH_{2})_{2}O FA:354
3 Ph 3-Me_{2}N-Ph FA:268
4 Ph Me(PCH_{2})NCH_{2} FA:358
5 Py-3-il 3,5-diF-Ph FA:262
6 Ph 3,5-diF-Ph FA:261
7 5-PhCH_{2}O-Py-3-il 3,5-diF-Ph FA:368
8 5-Me-Py-3-il 3,5-diF-Ph FA:276
9 1-Me-benzoIM-5-il 3,5-diF-Ph FA:315
10 6-Me-Py-3-il 3,5-diF-Ph FA:276 
\newpage
TABLA 10 
\vskip1.000000\baselineskip
36 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejr A B DAT (FA:)
11 Ph 2-Me-1,3-Tiaz-4-il 350
12 Ph Py-4-il 330
13 Ph Py-3-il 330
14 Ph 3-Mo-1-il(CH_{2})_{2}O 458
15 Ph 3-Me_{2}N-Ph 371
16 Ph Me(PhCH_{2})NCH_{2} 462
17 Py-3-il 3,5-diF-Ph 366
18 Ph 3,5-diF-Ph 261
19 5-PhCH_{2}O-Py-3-il 3,5-diF-Ph 368
20 5-Me-Py-3-il 3,5-diF-Ph 380
21 1-Me-benzoIM-5-il 3,5-diF-Ph 419
22 6-Me-Py-3-il 3,5-diF-Ph 380 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 11
37
TABLA 12
38
Ejr R^{2} R^{a} R^{b} DAT
25 Py-3-ilCH_{2}NHSO_{2} NO_{2} NH_{2} FA:309
26 Py-3-ilCH=CH NO_{2} NH_{2} FA:242
27 Py-3-ilCH_{2}NHSO_{2} NH_{2} NH_{2} FA:279
28 Py-3-ilCH_{2}O NO_{2} NH_{2} FA:246
29 Py-3-ilCH_{2}O NH_{2} NH_{2} FA:216
30 Py-3-il(CH_{2})_{2} NH_{2} NH_{2} FA:214
31 Py-3-ilCH=CH NO_{2} Cl FA:261
56 4-MeO-Ph NO_{2} NH_{2} FN:243
57 4-MeO-Ph NO_{2} NHAc FN:285 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 13
39
Ejr R^{2} DAT
32 TBS-OCH_{2} FA:277
33 Py-3-ilCH_{2}NHSO_{2} FA:303
34 Py-3-ilCH_{2}O FA:59
35 4-O_{2}N-PhCH_{2}O FA:60
36 Py-3-il(CH_{2})_{2} FA:238
58 4-MeO-Ph FA:239
59 4-Meo-Ph(Me)NCO FA:296
60 PhCH_{2}O-CO FA:267
TABLA 14
40
Ejr R^{2} R^{3} A DAT (FA:)
37 O_{2}N H Ph 282
38 O_{2}N H 4-MeO-Ph 312
39 O_{2}N H 2-MeO-Ph 312
40 O_{2}N H 2-Cl-Ph 316
41 O_{2}N H 2,3-diMeO-Ph 342
42 O_{2}N H Thiop-2-il 286
43 O_{2}N H 3,5-diF-Ph 318
44 O_{2}N Cl 3,5-diF-Ph 352
45 H H 3,5-diF-Ph 273
46 Ac H Ph 279
47 PhCH_{2}O H Ph 343
48 PhCH_{2}S H PhCH_{2}S 359
49 HOCH_{2} H HOCH_{2} 267
50 TBS-OCH_{2} H TBS-OCH_{2} 381
51 Py-3-ilCH_{2}NHSO_{2} H Py-3-ilCH_{2}NHSO_{2} 407
52 Py-3-ilCH_{2}O H Py-3-ilCH_{2}O 380
53 4-O_{2}N-PhCH_{2}O H 4-O_{2}N-PhCH_{2}O 424
54 Py-3-il(CH_{2})_{2} H Py-3-il(CH_{2})_{2} 378
61 4-MeO-Ph H 4-MeO-Ph 357
62 O_{2}N H O_{2}N 296
63 4-MeO-Ph(Me)NCO H 4-MeO-Ph(Me)NCO 436
64 PhCH_{2}O-CO H PhCH_{2}O-CO 407
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
TABLA 27
77
78
79
80
81
82
83
TABLA 32
84
TABLA 32 (continuación)
85
86
Aplicabilidad industrial
Puesto que los compuestos de la invención tienen un efecto reductor de la hormona sexual basado en el antagonismo del receptor GnRH, son útiles para tratar las enfermedades dependientes de hormonas sexuales, por ejemplo, cáncer de próstata, cáncer de mama, endometriosis, liomioma uterino, y similares (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 7100-7104 (1990)).
A continuación, se evaluó el efecto antagónico del receptor GnRH in vitro de los fármacos farmacéuticos y los compuestos de la invención mediante la inhibición de la unión de ^{125}I-D-Trp^{6}-LHRH al receptor humano GnRH.
1. Ensayo de antagonismo del receptor GnRH in vitro (1) Preparación de células CHO (células de ovario de hámster Chino) que expresan el receptor GnRH humano
Se llevó a cabo la expresión de GnRH humano de una manera similar al método común para la expresión de proteínas (Capítulo 9 En: Current Protocols In Molecular Biology: ed. Por F.M. Ausubel y col., Greene Publishing Associates and Wiley-Interscience, 9.0.1-9.9.6 (1987), S.S. Kaker y col., Biol. Biophys. Res. Commun. 189, 289-295 (1992), R. Grose y col., Mol. Endocrinol. 11, 1305-1318 (1997)). Las células CHO fueron cultivadas (medio: \alphaMEM, FCS al 10%, conteniendo agente antibiótico-antimicótico) con un vector de expresión que tiene el gen del receptor GnRH humano (SEC ID Núm: 1) y un reactivo de transfección FuGENE6 (fabricado por Boehringer-Mannheim) durante 24 horas para la transfección, por medio del cual se obtenían células CHO que expresaban establemente el receptor GnRH humano (SEC ID Núm: 2, S.S. Kaker y col., Biol. Biophys. Res. Commun, 189, 289-295 (1992)). La expresión del receptor deseado fue confirmada mediante el método PCR.
(2) Preparación de fracción de membrana de células CHO que contiene el receptor GnRH humano
Las células CHO que expresaban el receptor GnRH humano (3x10^{8} células), preparadas en el apartado (1) anterior, fueron suspendidas en solución salina tamponada con fosfato (PBS) y centrifugadas durante 3 minutos a 100xG. El sedimento suspendido en 100 ml de un tampón homogeneizado (NaHCO_{3} 10 mM, EDTA (ácido etilendiamino-tetraacético) 5 mM, pH 7,5) fue homogeneizado utilizando un homogeneizador Polytron. Una vez que el producto homogeneizado resultante se hubo centrifugado durante 15 minutos a 400xG, el sobrenadante fue centrifugado durante 1 hora a 100.000xG. La fracción de membrana obtenida en forma de sedimento fue suspendida en 60 ml de tampón de almacenamiento (Tris-HCl 25 mM, EDTA 1 mM, 10 \mug/ml inhibidor de proteasa (Pefabloc SC (fabricado por Merck)), 1 \mug/ml de pepstatina A, 20 \mug/ml de leupeptina, azida de sodio al 0,03%, pH 7,5), y almacenada a -80ºC hasta su uso.
(3) Medida de la inhibición de la unión ^{125}I-D-Trp^{6}-LHRH
Las fracciones de membrana de las células CHO que expresaban el receptor GnRH humano que se habían preparado en el apartado (2) anterior fueron diluidas con tampón de análisis (HBSS (solución salina equilibrada de Hanks)), HEPES 20 mM, BSA al 0,1% (seralbúmina bovina), 100 \mug/ml de bacitracina, pH 7,4) de manera que fueran 20 \mug/tubo, y fueron dispensadas en tubos en una cantidad de 148 \mul. La incubación (a 4ºC durante 3 horas) fue iniciada añadiendo un compuesto de ensayo que tenía una concentración diferente disuelto en DMSO (2 \mul) e ^{125}I-D-Trp^{6}-LHRH 0,1 nM (50 \mul) (SEC ID Núm: 3). Se añadió DMSO (2 \mul) en lugar del compuesto de ensayo para medir la unión total y LHRH 100 \muM (2 \mul) (SEC ID Núm: 4) para la unión no específica. La incubación fue terminada y los ligandos unido y libre fueron separados mediante filtración rápida a través de un filtro de membrana Whatman (GF/B) tratado con polietilenimina al 0,5%. Los filtros fueron lavados tres veces con 1 ml de tampón de análisis y la radiactividad del filtro fue medida utilizando un contador \gamma. La inhibición de la unión (%) (PMB) de cada compuesto de ensayo a diversas concentraciones fueron determinadas según la siguiente ecuación: PMB = (SB-NSB)/(TB-NSB)x100 (donde TB: radiactividad unida total, SB: radiactividad cuando se añadía un compuesto de ensayo, NSB: radiactividad de unión no específica). Se trazó PMB a cada concentración de cada compuesto de ensayo y se determinó la concentración del compuesto de ensayo a la cual PMB es igual al 50% (valor CI_{50}). Como resultado el ensayo, se confirmó que el compuesto Núm. 178a de la Tabla 6 y los compuestos de los Ejemplos 40, 43, 79, 83, 87, 132, 146, 147, 169, 209, 224, 239, 241, 245, 251, 256, 258, 290, 293, 400, 402, 421, 422 y 423 tienen valores de CI_{50} de 10^{-10} M a 10^{-9} M. En particular, los compuestos de la invención que tienen un esqueleto de propano-1,3-diona sustituido con dihidrobenzimidazol-2-ilideno tienen actividades inhibidoras de unión al receptor GnRH iguales a la de Cetrorelix, un antagonista peptídico, que es comercializado en la actualidad.
2. Ensayo de antagonismo del receptor GnRH in vivo
El efecto antagónico de GnRH in vivo de cada compuesto fue evaluado mediante el efecto inhibidor del incremento de la testosterona en suero inducido por la administración de GnRH en ratas.
Se administró GnRH (30 ng/rata; Peptide Institute, LH-RH (humana)) (SEC ID Núm: 4) intramuscularmente a ratas macho Wistar (9 semanas de edad; Japan SLC). Cada compuesto de ensayo fue disuelto o suspendido en DMSO al 6,7%, PEG400 al 6,7%, solución acuosa de Tween80 al 6,7% y administrado oralmente (30 mg/kg) 3 horas antes de la administración de GnRH. Se obtuvieron especimenes de sangre 1 hora después de la administración de GnRH, y se midió la concentración en suero de testosterona por medio de un radioinmunoanálisis específico (IATRON Labs.).
La actividad inhibidora (%) (IA) del compuesto de ensayo fue determinada según la siguiente ecuación: IA = (Tc-Ts)/(Tc-Tn)x100; donde Tn: concentración de testosterona en suero de ratas a las cuales no se había administrado GnRH, Tc: concentración de testosterona en suero de ratas a las cuales se había administrado el disolvente en lugar del compuesto de ensayo, Ts: concentración de testosterona en suero de ratas a las cuales se había administrado el compuesto de ensayo (cuando la concentración disminuía a Tn, IA se volvía el 100%). Como resultado del ensayo, el compuesto Núm. 63a de la Tabla 5, el compuesto Núm. 167a, 169a y 173a, y los compuestos de los Ejemplos 40, 212, 241, 244, 245, 251, 256, 260, 274, 275, 288, 290, 291, 293, 296, 297, 298, 301, 302, 303, 311 y 421 mostraban actividades inhibidoras mayores del 50%.
A partir del ensayo 1 y 2 anteriores, se ha demostrado que los compuestos de la invención tienen un efecto reductor de la hormona sexual basado en un fuerte antagonismo del receptor GnRH, y por tanto son útiles para tratar las enfermedades dependientes de hormonas sexuales, por ejemplo, cáncer de próstata, cáncer de mama, endometriosis, liomioma uterino, y similares (C. Huggins & C.V. Hodges, Cancer Res. 1, 293-297 (1941), L. Bokser y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 7100-7104 (1990)).

Claims (8)

1. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de propano-1,3-diona representado por la fórmula general (I):
87
(R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}: son iguales o diferentes, H, NO_{2}, CN, Halo, un grupo hidrocarbonado C_{1}-C_{15} que puede estar sustituido con un "grupo a", un heterociclo que puede estar sustituido con un "grupo b", un hidroxi que puede estar sustituido con un "grupo b", un carboxi que puede estar sustituido con un "grupo b", un acil-O- que puede estar sustituido con un "grupo b", un acilo que puede estar sustituido con un "grupo b", un sustituyente del "grupo b"
-S(O)n_{101}- (n_{101}: un entero de 0 a 2, lo mismo se aplicará más adelante), H-S(O)n_{101}-, un carbamoilo que puede estar sustituido con un "grupo b", un sulfamoilo que puede estar sustituido con un "grupo b", o un amino que puede estar sustituido con un "grupo c", y dos grupos adyacentes seleccionados del grupo formado por R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se pueden combinar para formar un arilo C_{6}-C_{14} o un cicloalquenilo C_{3}-C_{8};
R^{5} y R^{6}: iguales o diferentes, H, halo, un grupo hidrocarbonado C_{1}-C_{15} que puede estar sustituido con un "grupo a" o un amino que puede estar sustituido con un "grupo c";
X^{1} y X^{2}: iguales o diferentes, un átomo N, S u O;
A y B: iguales o diferentes, un arilo C_{6}-C_{14} que puede estar sustituido con un "grupo d" o un heterociclo que puede estar sustituido con un "grupo d";
Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4}: C o N;
Siempre que 1) cuando X^{1} y X^{2} sean cada uno un átomo S u O, uno o ambos de los correspondientes R^{5} y R^{6} están ausentes; 2) cuando uno a cuatro de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y/o Z^{4} son un átomo de N, los correspondientes R^{1}, R^{2}, R^{3} y/o R^{4} están ausentes,
grupo a: iguales o diferentes, uno o más grupos seleccionados del siguiente grupo;
OH, NO_{2}, COOH, Halo, arilo C_{6}-C_{14}, grupo heterocíclico, R^{101}_{3}SiO y/o R^{101}-T^{101}-
R^{101}:
(1) H, (2) cicloalquilo C_{3}-C_{8}, (3) grupo heterocíclico, (4) alquilo C_{1}-C_{10} que puede estar sustituido con [OH, NO_{2}, COOH, Halo, grupo heterocíclico, alquil(C_{1}-C_{10})-CO-, alquil(C_{1}-C_{10})-O-, alquil(C_{1}-C_{10})-O-CO, y/o (R^{102})n_{102}arilo C_{6}-C_{14}],
\quad
R^{102}: H, Halo, NO_{2}, OH, COOH, alquil(C_{1}-C_{10})-O- o alquil(C_{1}-C_{10})-O-CO-,
\quad
n^{102}: un entero de 1 a 5,
(5)
arilo C_{6}-C_{14} que puede estar sustituido con [OH, CN, NO_{2}, Halo, y/o alquil(C_{1}-C_{10})-CONR^{103}-],
\quad
R^{103}: igual o diferente de R^{101},
\quad
(a) H, (b) cicloalquilo C_{3}-C_{8}, (c) grupo heterocíclico, (d) alquilo C_{1}-C_{10} que puede estar sustituido con [COOH, alquil(C_{1}-C_{10})-O-CO-, (R^{104})n_{102}-arilo C_{6}-C_{14} o (R^{104})n_{102}-grupo heterocíclico],
\quad
R^{104}: H, OH, Halo o alquil(C_{1}-C_{10})-O-, o (e) arilo C_{6}-C_{14} que puede estar sustituido con [OH, CN, NO_{2}, Halo o alquil(C_{1}-C_{10})-CONR^{105}-],
\quad
R^{105}: (a) H, (b) cicloalquilo C_{3}-C_{8}, (c) grupo heterocíclico, (d) alquilo C_{1}-C_{10} que puede estar sustituido con [COOH, alquil(C_{1}-C_{10})-O-CO-, arilo C_{6}-C_{14} o un grupo heterocíclico], o (e) arilo C_{6}-C_{14} que puede estar sustituido con [OH, CN, NO_{2} o Halo],
\quad
T^{101}: -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -NR^{103}-CO- o -NR^{103}-, lo mismo se aplicará más adelante,
grupo b: iguales o diferentes, uno o más grupos seleccionados del siguiente grupo;
(1) H, (2) cicloalquilo C_{3}-C_{8}, (3) arilo C_{6}-C_{14} que puede estar sustituido con alquil(C_{1}-C_{10})-O-, (4) grupo heterocíclico, (5) alquilo C_{1}-C_{10} que puede estar sustituido con [OH, NO_{2}, Halo, grupo heterocíclico, R^{101}R^{103}N, alquil(C_{1}-C_{10})-O-, acilo o (R^{106})n_{102}-arilo C_{6}-C_{14}],
\quad
R^{106}: H, COOH, NO_{2}, R^{101}R^{103}N, acil-NR^{101}- o alquil(C_{1}-C_{10})-O-CO-, lo mismo se aplicará más adelante,
grupo c: iguales o diferentes, uno o más grupos seleccionados del siguiente grupo;
(1) grupo heterocíclico que puede estar sustituido con [alquilo C_{1}-C_{10}, Haloalquilo C_{1}-C_{10} o aril(C_{6}-C_{14})alquilo C_{1}-C_{10}], (2) arilo C_{6}-C_{14} que puede estar sustituido con [cicloalquilo C_{3}-C_{8} o R^{101}R^{103}N], (3) alquilo C_{1}-C_{10} que puede estar sustituido con R^{107},
R^{107}:
(a) cicloalquilo C_{3}-C_{8}, (b) cicloalquenilo C_{3}-C_{8}, (c) R^{108}-O-,
R^{108}:
(i) alquilo C_{1}-C_{10} que puede estar sustituido con [arilo C_{6}-C_{14}, grupo heterocíclico o R^{101}R^{103}N], o (ii) arilo C_{6}-C_{14} que puede estar sustituido con [arilo C_{6}-C_{14} o R^{101}R^{103}N],
(d)
acilo que puede estar sustituido con NO_{2},
(e)
(R^{109})n_{102}-arilo C_{6}-C_{14}
\quad
R^{109}: (i) H, (ii) OH, (iii) CN, (iv) NO_{2}, (v) COOH, (vi) Halo, (vii) oxo (=O), (viii) R^{101}R^{103}N, (ix) alquilo C_{1}-C_{10} que puede estar sustituido con R^{110},
\quad
R^{110}: H, OH, COOH, Halo, arilo C_{6}-C_{14}, heterociclo-ilideno que puede estar sustituido con [alquilo C_{1}-C_{10}, oxo o tioxo (=S), alquil(C_{1}-C_{10})-O-, alquil(C_{1}-C_{10})-O-CO o acil-O-],
\quad
(x) acil-O-, (xi) arilo C_{6}-C_{14} que puede estar sustituido con Halo, (xii) grupo heterocíclico que puede estar sustituido con [Halo, alquilo C_{1}-C_{10} o Haloalquilo C_{1}-C_{10}], y/o (xiii) R^{111}-T^{102}-
R^{111};
(i) H, (ii) cicloalquilo C_{3}-C_{8}, (iii) R^{101}R^{103}N, (iv) arilo C_{6}-C_{14} que puede estar sustituido con [Halo, alquilo C_{1}-C_{10}, Haloalqulo C_{1}-C_{10} o arilo C_{6}-C_{14}], o (v) alquilo C_{1}-C_{10} que puede estar sustituido con [Halo, COOH, alquil(C_{1}-C_{10})-O-, R^{101}R^{103}N, arilo C_{6}-C_{14}, grupo heterocíclico, heterociclo-ilideno, alquil(C_{1}-C_{10})-O-CO- o acil-O-]
T^{102}:
-O-, -CO-, -NR^{101}-, -O-CO-, -CONR^{101}-, -NR^{101}NR^{101}CO-, -O-CONR^{101}-, -S(O)n_{101}- o -S(O)n_{101}NR^{101}- y/o R^{111b}NC(NR^{111b})NR^{101}-,
\quad
R^{111b}: H o alquil(C_{1}-C_{10})-O-CO-
(f)
(R^{112})n_{102}-grupo heterocíclico,
\quad
R^{112}: oxo, óxido o un grupo igual que R^{109}
\quad
(g) alquil(C_{1}-C_{10})-O-CO- (4) grupo heterocíclico-alquilideno C_{1}-C_{10} que puede estar sustituido con [Halo, óxido, alquilo C_{1}-C_{10}, alquil(C_{1}-C_{10})-O- o alquil(C_{1}-C_{10})-O-CO-NR^{101}-],
(5) acilo que puede estar sustituido con R^{113}
R^{113}:
OH, COOH, CN, NO_{2}, Halo, arilo C_{6}-C_{14}, grupo heterocíclico, R^{101}R^{103}N, alquilo C_{1}-C_{10}, Haloalquilo C_{1}-C_{10}, alquil(C_{1}-C_{10})-O-, alquil(C_{1}-C_{10})-O-CO-, alquil(C_{1}-C_{10})-O-arilo C_{6}-C_{14}, acilo, alquil(C_{1}-C_{10})-O-CO, alquil(C_{1}-C_{10})arilo C_{6}-C_{14}, acil-NR^{101}-, acil-NR^{101}-arilo C_{6}-C_{14} o alquil(C_{1}-C_{10})aril(C_{6}-C_{14})-SO_{2}-NR^{101}-,
(6) R^{101}R^{103}NCO
(7) R^{114}-S(O)n_{101}-
\quad
R^{114}: (a) H, (b) alquilo C_{1}-C_{10} que puede estar sustituido con [OH, NO_{2}, Halo, R^{101}R^{103}N, alquil(C_{1}-C_{10})-O-, acil-NR^{101}- o arilo C_{6}-C_{14}], (c) arilo C_{6}-C_{14} que puede estar sustituido con [OH, NO_{2}, Halo, R^{101}R^{103}N, alquilo C_{1}-C_{10}, Haloalquilo C_{1}-C_{10}, alquil(C_{1}-C_{10})-O-, acil-NR^{101}- o arilo C_{6}-C_{14}], (d) grupo heterocíclico que puede estar sustituido con [OH, NO_{2}, Halo, R^{101}R^{103}N, alquilo C_{1}-C_{10}, Haloalquilo C_{1}-C_{10}, alquil(C_{1}-C_{10})-O-, acil-NR^{101}- o arilo C_{6}-C_{14}], o (e) R^{101}R^{103}N, y/o
\newpage
(8) R^{115}-T^{103}-
\quad
R^{115}: (a) alquilo C_{1}-C_{10} que puede estar sustituido con un grupo heterocíclico, (b) arilo C_{6}-C_{14} que puede estar sustituido con [grupo heterocíclico o R^{101}R^{103}N] o (c) grupo heterocíclico,
\quad
T^{103}: -CO-NR^{101}-, -R^{101}-CO-, -NR^{101}-CS-, -O-CO-CO-, -O-CO- o -CO-CO-, lo mismo se aplicará más adelante;
grupo d: igual o diferente, uno o más grupos seleccionados del siguiente grupo;
(1) CN, (2) NO_{2}, (3) Halo, (4) OH, (5) COOH, (6) alquil(C_{1}-C_{10})-T^{104}- que puede estar sustituido con [OH, Halo, grupo heterocíclico, arilo C_{6}-C_{14} que puede estar sustituido con (Halo), R^{101}R^{103}N, R^{101}-CO-, R^{101}-T^{101}-CO- o R^{101}-T^{101}-],
\quad
T^{104}: un enlace, -O-, -CO-O, -O-CO-,
(7) acilo que puede estar sustituido con R^{113}, (8) acil-O- que puede estar sustituido con R^{113}, (9) R^{116}R^{117}N
\quad
R^{116}, R^{117}: iguales o diferentes, H o un sustituyente del grupo c, y/o (10) R^{116}R^{117}NCO, lo mismo se aplicará más adelante)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo.
2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, que es un antagonista del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina.
3. La composición farmacéutica que comprende un derivado de propano-1,3-diona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo según la reivindicación 1 o 2, donde al menos uno cualquiera de X^{1} y X^{2} es un átomo de N.
4. Un derivado de propano-1,3-diona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, siempre que se excluyan los compuestos 1 a 39 mostrados en la siguiente tabla, donde el símbolo Ph representa fenilo, Me representa metilo, Et representa etilo, o tBu representa t-butilo.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1
88 
\vskip1.000000\baselineskip
5. El derivado de propano-1,3-diona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 4, donde al menos uno cualquiera de X^{1} y X^{2} es un átomo de N.
6. El derivado de propano-1,3-diona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 4 o 5, donde X^{1} y X^{2} son un átomo de N al mismo tiempo.
7. El uso del derivado de propano-1,3-diona representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reivindica en la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades dependientes de hormonas sexuales.
8. El uso según se ha reivindicado en la reivindicación 7, donde la enfermedad dependiente de la hormona sexual es el cáncer de próstata, el cáncer de mama, la endometriosis, el liomioma uterino.
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