JP2010120960A - 塩酸エピナスチンの製造方法 - Google Patents
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- FPKDBVUHIXYLNP-UHFFFAOYSA-N NCC(c1c(C2)cccc1)Nc1c2cccc1 Chemical compound NCC(c1c(C2)cccc1)Nc1c2cccc1 FPKDBVUHIXYLNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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Abstract
Description
本発明は、抗アレルギー及び抗ヒスタミン作用によって特徴付けられる治療学的に有用な塩酸エピナスチンの製造方法に関するものである。
3−アミノ−9,13b−ジヒドロ−1H−ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピン・塩酸塩(以下、塩酸エピナスチンと称する)の製造方法としては、6−アミノメチル−6,11−ジヒドロ−5H−ジベンズ[b,e]アゼピンを臭化シアン(ブロモシアノーゲン)と反応せしめた後、生成する3−アミノ−9,13b−ジヒドロ−1H−ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピン・臭化水素酸塩をフリー化して得られる3−アミノ−9,13b−ジヒドロ−1H−ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピンを、塩化水素と反応せしめ塩酸塩とする製造方法が知られている(特許文献1)。
この方法においては、塩酸エピナスチンをジメチルホルムアミドから結晶化すると同時に精製を行うという方法が記載されているが、3−アミノ−7−クロロ−9,13b−ジヒドロ−1H−ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピン・塩酸塩などの夾雑物が精製されずに結晶中に残存してしまう。また、この方法により得られた塩酸エピナスチン結晶をさらに精製する方法では、純度の向上が僅かであり、精製法が限られる上、高品質の塩酸エピナスチンを得ることができない。
本発明の目的は、夾雑物のない高品質の塩酸エピナスチンの製造方法を提供することにある。
本発明者らは、上記の問題点を解決すべく鋭意検討を行った結果、上記目的は、以下の手段により達成されることを見いだした。
(1)下記式Iで表される3−アミノ−9,13b−ジヒドロ−1H−ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピンを精製した後、塩酸塩とすることを特徴とする下記式IIで示される塩酸エピナスチンの製造方法。
(2)前記3−アミノ−9,13b−ジヒドロ−1H−ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピンを再結晶した後、塩酸塩とすることを特徴とする塩酸エピナスチンの製造方法。
(3)前記3−アミノ−9,13b−ジヒドロ−1H−ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピンをアルコール類から再結晶することを特徴とする前記(2)に記載の塩酸エピナスチンの製造方法。
(4)3−アミノ−7−クロロ−9,13b−ジヒドロ−1H−ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピンを除去することを特徴とする前記(1)〜(3)のいずれか1項に記載の塩酸エピナスチンの製造方法。
(3)前記3−アミノ−9,13b−ジヒドロ−1H−ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピンをアルコール類から再結晶することを特徴とする前記(2)に記載の塩酸エピナスチンの製造方法。
(4)3−アミノ−7−クロロ−9,13b−ジヒドロ−1H−ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピンを除去することを特徴とする前記(1)〜(3)のいずれか1項に記載の塩酸エピナスチンの製造方法。
本発明の方法によれば、夾雑物の除去された高品質の塩酸エピナスチンの製造が容易となり、製造プロセス上の価値が大きい。
以下、本発明を詳細に説明する。
3−アミノ−9,13b−ジヒドロ−1H−ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピンは、特開平4−346988号公報に記載の方法により製造できる化合物であり、塩酸エピナスチンは、前記3−アミノ−9,13b−ジヒドロ−1H−ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピンを、やはり前記特開平4−346988号公報に記載の方法により塩酸塩とすることで製造される。
3−アミノ−9,13b−ジヒドロ−1H−ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピンは、特開平4−346988号公報に記載の方法により製造できる化合物であり、塩酸エピナスチンは、前記3−アミノ−9,13b−ジヒドロ−1H−ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピンを、やはり前記特開平4−346988号公報に記載の方法により塩酸塩とすることで製造される。
本発明者らは、塩酸エピナスチン結晶を精製することでは除去し難い夾雑物は3−アミノ−9,13b−ジヒドロ−1H−ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピン中の不純物が原因であり、3−アミノ−9,13b−ジヒドロ−1H−ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピン中に含有される式IIIで表される3−アミノ−7−クロロ−9,13b−ジヒドロ−1H−ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピンが、塩酸エピナスチンの形成過程で、やはり塩酸塩として塩酸エピナスチンに混入してしまうことによることを見いだした。
一旦塩酸塩として、塩酸エピナスチン中に3−アミノ−7−クロロ−9,13b−ジヒドロ−1H−ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピン塩酸塩が夾雑物として混入すると、塩酸エピナスチンを再結晶等により精製を繰り返しても簡単に取り除けない。
3−アミノ−9,13b−ジヒドロ−1H−ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピンを一旦、精製した後、塩化水素と反応せしめ塩酸塩とすることで、前記夾雑物が除去された高品質の塩酸エピナスチンが製造できる。
3−アミノ−7−クロロ−9,13b−ジヒドロ−1H−ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピン(以下、7−クロル体と略称する)の混入の原因は、前記特開平4−346988号公報に記載の塩酸エピナスチン製造における原料物質である、6−フタルイミドメチル−5H−ジベンズ[b,e]アゼピン(1)のさらに源流の原料由来であると推定される。抗アレルギー及び抗ヒスタミン作用を有する塩酸エピナスチン原体にとってはこれらの夾雑物は少ないことが望ましく、高品質の塩酸エピナスチンが望まれている。
前記特開平4−346988号公報に記載の方法による塩酸エピナスチンにおいては、この夾雑物が、後述するHPLCを用いた純度測定方法による値で、0.1%以上という比較的高い濃度で含まれる。
前記特開平4−346988号公報に記載の方法によれば、塩酸エピナスチンの原料である3−アミノ−9,13b−ジヒドロ−1H−ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピン(前記式I)は、具体的には、6−フタルイミドメチル−5H−ジベンズ[b,e]アゼピン(1)を、接触還元し、6−フタルイミドメチル−6,11−ジヒドロ−5H−ジベンズ[b,e]アゼピン(2)を得た後、ヒドラジン分解し、アミノ体(3)を形成した後、連続してブロモシアノーゲンを作用させることで得ている。
また、欧州特許第0035749号明細書等に記載の方法においても、ブロモシアノーゲンの代わりに、O−アルキルイソ尿素、S−アルキルイソチオ尿素、N−アルコキシカルボニル化O−アルキルイソ尿素等を用いるほかは同様に製造している。
これら6−フタルイミドメチル−5H−ジベンズ[b,e]アゼピン(1)等の共通原料を用いる方法においては、前記の夾雑物は同様に含まれている。
塩酸エピナスチンの製造は、具体的には、得られた3−アミノ−9,13b−ジヒドロ−1H−ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピンを、塩化水素ガスを溶解したジメチルホルムアミド中に加熱溶解し、溶媒を一部留去、濃縮した後、冷却して、析出する結晶を濾過して得ている。塩酸塩形成、そして精製のための溶媒として、アルコール等の溶媒を用いると、塩酸エピナスチンの形成過程で分解が起こることが知られているが、ジメチルホルムアミドは分解もなく、適度な溶解度を有し、塩酸エピナスチン製造、特にその精製に適した溶媒であり、この方法により高い収率で(例えば90%程度)で塩酸エピナスチンが得られる。
しかしながら、この過程で、原料の3−アミノ−9,13b−ジヒドロ−1H−ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピン中に混入した前記7−クロル体が、塩酸エピナスチンの製造過程において、塩酸塩として共析してしまい、前記7−クロル体に関していえば、以後の精製を繰り返しても精製効果があまりなく、純度的によいものが得られない。
本発明による、分解のない、高純度、高品質の塩酸エピナスチンの製造方法は、3−アミノ−9,13b−ジヒドロ−1H−ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピンの塩酸塩形成と精製を一度で行わず、3−アミノ−9,13b−ジヒドロ−1H−ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピンの精製を一旦行って(そこで、7−クロル体の含量が著しく低下する)、その後、精製を行った原料を用いて、塩化水素により塩酸塩の形成を行うことにある。この方法によれば著しい純度の上昇がみられる。
従って、本発明においては、3−アミノ−9,13b−ジヒドロ−1H−ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピンの精製を何らかのかたちで、一旦行えばよく、それにより、塩酸塩ではないフリーの7−クロル体が充分除去されるため、夾雑物としての7−クロル体が少ない3−アミノ−9,13b−ジヒドロ−1H−ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピンが得られる。
精製法としては再結晶、クロマトグラフィー、抽出などを使用することができる。しかしながら、精製の方法としては、再結晶が好ましく、再結晶溶媒としては炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル類、ケトン、アルコール類、エステル類、アミン類、極性非プロトン性溶媒、水、又はその混合溶媒等、種々の溶媒が使用できる。
なかでも好ましいのは、エチレングリコールモノメチルエーテル(メチルセロソルブ)、エチレングリコールモノエチルエーテル(セロソルブ)、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン類、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の極性非プロトン性溶媒、水、又はその混合溶媒であり、なかでも特に好ましい溶媒として、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類が挙げられる。
特に、3−アミノ−9,13b−ジヒドロ−1H−ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピンの前記塩酸塩形成及び精製を同時に行う塩酸エピナスチンの製造において分解が起こることが知られているメタノールのごときアルコール類を使用することが、精製を行う観点から特に好ましいということは意外な効果であった。
本発明においては、塩酸エピナスチンの原料である3−アミノ−9,13b−ジヒドロ−1H−ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピンの再結晶による精製時に、必要に応じて吸着剤(例えば活性炭等)を添加し、濾過で吸着剤を除いてから結晶化してもよい。
本発明によれば、純度の高い塩酸エピナスチンの製造が、容易に、設備上の大きな負荷なく行え、製造プロセス上、利点が大きい。
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
また、実施例における液体クロマトグラフィー純度は、下記条件にて液体クロマトグラフィー分析を行い、各成分ピークの面積%を用いたものであり純度の指標とした。
装置:LC−2000Plus series(日本分光株式会社)
カラム:Inertsil ODS−3
移動層:20mmol−KH2PO4(リン酸にてpH=2.5に調整)水溶液/アセトニトリル=40/60の混合液に、さらに20mmol濃度となるようにオクタンスルホン酸ナトリウムを加えたもの。
検出波長:240nm
装置:LC−2000Plus series(日本分光株式会社)
カラム:Inertsil ODS−3
移動層:20mmol−KH2PO4(リン酸にてpH=2.5に調整)水溶液/アセトニトリル=40/60の混合液に、さらに20mmol濃度となるようにオクタンスルホン酸ナトリウムを加えたもの。
検出波長:240nm
また、前記特開平4−346988号公報に記載の方法と同じ方法により、3−アミノ−9,13b−ジヒドロ−1H−ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピン結晶を得た。融点205℃。
また、比較例1の方法で塩酸エピナスチンを得た。
前記液体クロマトグラフィー条件で、また、いくつかのカラムで前記の3−アミノ−7−クロロ−9,13b−ジヒドロ−1H−ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピン・塩酸塩は塩酸エピナスチンの夾雑物ピークとリテンション・タイムが一致し、夾雑物が3−アミノ−7−クロロ−9,13b−ジヒドロ−1H−ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピン・塩酸塩であることを確認した。
(比較例1)
上記方法により得られた3−アミノ−9,13b−ジヒドロ−1H−ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピン11.5gを、塩化水素含有のジメチルホルムアミドに溶解させた後、氷水冷却して、スラリー状となった内容物を濾過、乾燥して塩酸エピナスチン10.1gを得た。前記条件での液体クロマトグラフィー純度99.21面積%、3−アミノ−7−クロロ−9,13b−ジヒドロ−1H−ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピン・塩酸塩は0.19面積%であった。
上記方法により得られた3−アミノ−9,13b−ジヒドロ−1H−ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピン11.5gを、塩化水素含有のジメチルホルムアミドに溶解させた後、氷水冷却して、スラリー状となった内容物を濾過、乾燥して塩酸エピナスチン10.1gを得た。前記条件での液体クロマトグラフィー純度99.21面積%、3−アミノ−7−クロロ−9,13b−ジヒドロ−1H−ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピン・塩酸塩は0.19面積%であった。
また、得られた塩酸エピナスチン10.1gを、さらに5.5倍のジメチルホルムアミド(DMF)から再結晶した。その結果、7.2gの塩酸エピナスチンが得られた。同様に液体クロマトグラフィーにより純度を測定したところ、前記3−アミノ−7−クロロ−9,13b−ジヒドロ−1H−ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピン・塩酸塩は0.15面積%であった。収率が低下したほどには、純度が向上していないことがわかる。
(実施例1)
攪拌機、還流冷却機、温度計の備わった100mlのフラスコに、3−アミノ−9,13b−ジヒドロ−1H−ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピン11.5g、エタノール53mlを加えた後、30分間還流し、結晶を溶解させた。氷水冷却してスラリー状となった内容物を濾過し白色結晶を得た。塩化水素含有のジメチルホルムアミドに白色結晶を溶解させた後、氷水冷却してスラリー状となった内容物を濾過、乾燥し塩酸エピナスチン8.8gを得た。液体クロマトグラフィー純度99.96面積%、3−アミノ−7−クロロ−9,13b−ジヒドロ−1H−ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピン・塩酸塩は0.01面積%であった。なお、得られた塩酸エピナスチンの融点は272℃(日本薬局方 融点測定法;第1法)であった。
攪拌機、還流冷却機、温度計の備わった100mlのフラスコに、3−アミノ−9,13b−ジヒドロ−1H−ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピン11.5g、エタノール53mlを加えた後、30分間還流し、結晶を溶解させた。氷水冷却してスラリー状となった内容物を濾過し白色結晶を得た。塩化水素含有のジメチルホルムアミドに白色結晶を溶解させた後、氷水冷却してスラリー状となった内容物を濾過、乾燥し塩酸エピナスチン8.8gを得た。液体クロマトグラフィー純度99.96面積%、3−アミノ−7−クロロ−9,13b−ジヒドロ−1H−ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピン・塩酸塩は0.01面積%であった。なお、得られた塩酸エピナスチンの融点は272℃(日本薬局方 融点測定法;第1法)であった。
(実施例2)
攪拌機、還流冷却機、温度計の備わった100mlフラスコに、3−アミノ−9,13b−ジヒドロ−1H−ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピン11.5g、メタノール53mlを加えた後、30分間還流し、結晶を溶解させた。氷水冷却してスラリー状となった内容物を濾過し白色結晶を得た。塩化水素含有のジメチルホルムアミドに白色結晶を溶解させた後、氷水冷却してスラリー状となった内容物を濾過、乾燥し塩酸エピナスチン9.0gを得た。液体クロマトグラフィー純度99.96面積%、3−アミノ−7−クロロ9,13b−ジヒドロ−1H−ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピン・塩酸塩は0.01面積%であった。
攪拌機、還流冷却機、温度計の備わった100mlフラスコに、3−アミノ−9,13b−ジヒドロ−1H−ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピン11.5g、メタノール53mlを加えた後、30分間還流し、結晶を溶解させた。氷水冷却してスラリー状となった内容物を濾過し白色結晶を得た。塩化水素含有のジメチルホルムアミドに白色結晶を溶解させた後、氷水冷却してスラリー状となった内容物を濾過、乾燥し塩酸エピナスチン9.0gを得た。液体クロマトグラフィー純度99.96面積%、3−アミノ−7−クロロ9,13b−ジヒドロ−1H−ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピン・塩酸塩は0.01面積%であった。
(実施例3)
攪拌機、還流冷却機、温度計の備わった100mlフラスコに、3−アミノ−9,13b−ジヒドロ−1H−ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピン11.5g、メタノール42ml、水11mlを加えた後、30分間還流し結晶を溶解させた。氷水冷却してスラリー状となった内容物を濾過し白色結晶を得た。塩化水素含有のジメチルホルムアミドに白色結晶を溶解させた後、氷水冷却してスラリー状となった内容物を濾過、乾燥し塩酸エピナスチン9.1gを得た。液体クロマトグラフィー純度99.95面積%、3−アミノ−7−クロロ9,13b−ジヒドロ−1H−ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピン・塩酸塩は0.01面積%であった。
攪拌機、還流冷却機、温度計の備わった100mlフラスコに、3−アミノ−9,13b−ジヒドロ−1H−ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピン11.5g、メタノール42ml、水11mlを加えた後、30分間還流し結晶を溶解させた。氷水冷却してスラリー状となった内容物を濾過し白色結晶を得た。塩化水素含有のジメチルホルムアミドに白色結晶を溶解させた後、氷水冷却してスラリー状となった内容物を濾過、乾燥し塩酸エピナスチン9.1gを得た。液体クロマトグラフィー純度99.95面積%、3−アミノ−7−クロロ9,13b−ジヒドロ−1H−ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピン・塩酸塩は0.01面積%であった。
(実施例4)
攪拌機、還流冷却機、温度計の備わった100mlフラスコに、3−アミノ−9,13b−ジヒドロ−1H−ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピン11.5g、メタノール53ml、活性炭1gを加えた後、30分間還流し結晶を溶解させた。溶解後に熱時濾過し活性炭を除去後、氷水冷却してスラリー状となった内容物を濾過し白色結晶を得た。塩化水素含有のジメチルホルムアミドに白色結晶を溶解させた後、氷水冷却してスラリー状となった内容物を濾過、乾燥し塩酸エピナスチン9.0gを得た。液体クロマトグラフィー純度99.97面積%、3−アミノ−7−クロロ9,13b−ジヒドロ−1H−ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピン・塩酸塩は0.01面積%であった。
攪拌機、還流冷却機、温度計の備わった100mlフラスコに、3−アミノ−9,13b−ジヒドロ−1H−ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピン11.5g、メタノール53ml、活性炭1gを加えた後、30分間還流し結晶を溶解させた。溶解後に熱時濾過し活性炭を除去後、氷水冷却してスラリー状となった内容物を濾過し白色結晶を得た。塩化水素含有のジメチルホルムアミドに白色結晶を溶解させた後、氷水冷却してスラリー状となった内容物を濾過、乾燥し塩酸エピナスチン9.0gを得た。液体クロマトグラフィー純度99.97面積%、3−アミノ−7−クロロ9,13b−ジヒドロ−1H−ジベンズ[c,f]イミダゾ[1,5−a]アゼピン・塩酸塩は0.01面積%であった。
以上、本発明の方法により、飛躍的に(一桁)夾雑物の濃度が低下し、純度が大きく上がることが示された。
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