JP2009522239A - トリテルペンキノンおよびトリテルペンフェノール誘導体、ならびに腫瘍および寄生生物性疾患の治療のためのそれらの適用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、コリンキナーゼ酵素の選択的遮断薬としてのトリテルペンキノンおよびトリテルペンフェノール誘導体、それらの薬学上許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または立体異性体、それらを含有する医薬組成物、腫瘍および寄生生物性疾患またはウイルス、細菌もしくは真菌により引き起こされる疾病の治療におけるそれらの使用に関する。
Description
発明の分野
本発明は一般に、腫瘍細胞または寄生生物感染症に罹患した細胞におけるコリンキナーゼ酵素の選択的遮断によりホスホリルコリンの生合成を遮断し、従って、ヒトをはじめとする動物における腫瘍および寄生生物性疾患またはウイルス、細菌および真菌により引き起こされる疾病の治療に適用可能な、トリテルペンキノンおよびトリテルペンフェノール誘導体、ならびに本発明による化合物を製造する方法に関する。
本発明は一般に、腫瘍細胞または寄生生物感染症に罹患した細胞におけるコリンキナーゼ酵素の選択的遮断によりホスホリルコリンの生合成を遮断し、従って、ヒトをはじめとする動物における腫瘍および寄生生物性疾患またはウイルス、細菌および真菌により引き起こされる疾病の治療に適用可能な、トリテルペンキノンおよびトリテルペンフェノール誘導体、ならびに本発明による化合物を製造する方法に関する。
発明の背景
コリンキナーゼは、Kennedy経路またはホスファチジルコリン(PC)合成経路の最初の酵素であり、リン酸基供与体としてアデノシン5’−三リン酸(ATP)を用い、コリンをホスホリルコリン(PCho)へとリン酸化する。Ras遺伝子はいわゆる癌遺伝子の一つのファミリーをなし、あらゆるヒト腫瘍の25〜30%、重篤なものでは90%で活性化されていることから、広く研究されている。Rasタンパク質は、細胞増殖、終末分化および老化の調節に関与することで細胞内シグナルの伝達に重要な役割を果たしている。種々の癌遺伝子により媒介される悪性転換の中でもras癌遺伝子は突出しており、高いコリンキナーゼ活性レベルを誘導し、その結果、その産物PChoの細胞内レベルに異常な上昇をもたらす。核磁気共鳴(NMR)技術を用いた研究により、とりわけ乳癌、結腸癌、肺癌および前立腺癌をはじめとするヒト腫瘍組織において正常組織よりも高いPChoレベルが示されたことから、補足的な事実もヒト腫瘍組織におけるChoKの役割を裏付けている。rasはヒトの発癌において最も深く研究されている癌遺伝子の1つであるということ、また、ChoKの阻害が癌遺伝子により悪性転換された細胞における新たな、そして効果的な抗腫瘍戦略であると示されていることは一般的な見解である。これらの最初の知見は、その後、in vivoにおいてヌードマウスで推定された。
コリンキナーゼは、Kennedy経路またはホスファチジルコリン(PC)合成経路の最初の酵素であり、リン酸基供与体としてアデノシン5’−三リン酸(ATP)を用い、コリンをホスホリルコリン(PCho)へとリン酸化する。Ras遺伝子はいわゆる癌遺伝子の一つのファミリーをなし、あらゆるヒト腫瘍の25〜30%、重篤なものでは90%で活性化されていることから、広く研究されている。Rasタンパク質は、細胞増殖、終末分化および老化の調節に関与することで細胞内シグナルの伝達に重要な役割を果たしている。種々の癌遺伝子により媒介される悪性転換の中でもras癌遺伝子は突出しており、高いコリンキナーゼ活性レベルを誘導し、その結果、その産物PChoの細胞内レベルに異常な上昇をもたらす。核磁気共鳴(NMR)技術を用いた研究により、とりわけ乳癌、結腸癌、肺癌および前立腺癌をはじめとするヒト腫瘍組織において正常組織よりも高いPChoレベルが示されたことから、補足的な事実もヒト腫瘍組織におけるChoKの役割を裏付けている。rasはヒトの発癌において最も深く研究されている癌遺伝子の1つであるということ、また、ChoKの阻害が癌遺伝子により悪性転換された細胞における新たな、そして効果的な抗腫瘍戦略であると示されていることは一般的な見解である。これらの最初の知見は、その後、in vivoにおいてヌードマウスで推定された。
これらのデータに照らし、コリンキナーゼ活性に直接影響する化合物、または個々のもしくは組み合わさった様式でホスホリルコリンにより活性化される酵素のデザインにより、有効な抗腫瘍療法の開発を可能とされるであろう。
この意味で、ChoK阻害剤の研究において、ヘミコリニウム−3(HC−3)が比較的強力かつ選択的なものとして特定されている[Cuadrado A., Carnero A., Dolfi F., Jimenez B. and Lacal J. C. Oncogene 8, 2959-2968 (1993); Jimenez B., del Peso L., Montaner S., Esteve P. and Lacal J. C. J. Cell Biochem. 57, 141-149 (1995); Hernandez-Alcoceba, R., Saniger, L., Campos, J., Nunez, M. C., Khaless, F., Gallo, M. A., Espinosa, A., Lacal, J. C. Oncogene, 15, 2289-2301 (1997)]。ビフェニル構造を有するこのコリンホモログは、新たな抗腫瘍薬をデザインするために用いられてきたが、やはり、HC−3が強力な呼吸器系麻痺剤であることから、臨床現場において使用するための良い候補とはならない。いくつかの誘導体の合成は、ChoK酵素の阻害活性を向上させ、その毒性作用を部分的に除去するHC−3の構造的改変に基づいてきた。
ピリジニウムに由来するビス四級化対称化合物も用いられており、細胞全体においてPCho産生を阻害するそれらの能力が評価されている(WO98/05644)。しかしながら、これらの誘導体は、治療適用の拡大を制限する高レベルの毒性を持っている。
他方、5環のトリテルペン構造により形成されるセラストロールおよびプリスチメリンと呼ばれる化合物はアポトーシスを誘導することが知られ、この活性はヒト白血病モデルで明らかにされている[Nagase, M., Oto, J., Sugiyama, S., Yube, K., Takaishi, and Sakato, N., Biosci. Biotechnol. Biochem 67, 1883 (2003)]。しかしながら、やはり、これらの化合物は細胞レベルで重篤な毒性を示すため、腫瘍症状の治療における薬剤としてのそれらの開発は不可能となっている。この意味で、特許出願US2004/0220267には、毒性問題を改善し得るセラストロールおよびプリスチメリン誘導体が記載されている。
しかしながら、腫瘍の治療に使用することを可能とする目的でChoK酵素の高い阻害活性を提供すると同時に、当技術分野の現状の化合物の毒性を大幅に軽減する化合物を開発することが強く求められている。
鋭意検討を行った結果、本発明者らは、従前に記載されている化合物セラストロールおよびプリスチメリンの構造における特定の修飾により、コリンキナーゼ(ChoK)酵素の選択的遮断によってホスホリルコリンの生合成の遮断薬として作用する化合物の提供が可能となることを見出し、さらには、ヒト腫瘍細胞における新規かつ有効な抗腫瘍戦略となることを示した。
よって、一つの態様において、本発明は、ChoKにより媒介される疾病または症状の治療および/または予防のための薬剤の製造における、式(I):
[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11およびR12は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である);OCOR基(ここで、Rは(CH2)2COOHまたは(CH2)2CO2CH2CH3である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R9およびR10は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;C6−C10アリール;COR’’’基{ここで、R’’’は水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;O−C1−C12アルキル;またはN(RIV)(RV)アミノ(ここで、RIVおよびRVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};(CH2)n−OHカルビノール基(ここで、nは1〜10の間の整数である)であるか;あるいは一緒にメチレン基を形成し;
結合
は二重結合または単結合を意味し;
三環式構造
は、下記の構造:
から選択され、ここで、
R13、R14、R15、R16、R21、R22およびR23は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RVI)(RVII)アミノ基(ここで、RVIおよびRVIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);OCORVIII基(ここで、RVIIIは(CH2)2COOHまたは(CH2)2CO2CH2CH3である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができるか、または各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R17は水素またはメチルであり;
R18およびR18’は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19、R19’、R20およびR20’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(R XIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);トリフルオロメチルであるか;あるいは各19−19’または20−20’対は、それらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成することができ;
R24およびR25は独立に水素、ヒドロキシルまたはハロゲンである]
の化合物、またはその薬学上許容される塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは立体異性体の使用に関する。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11およびR12は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である);OCOR基(ここで、Rは(CH2)2COOHまたは(CH2)2CO2CH2CH3である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R9およびR10は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;C6−C10アリール;COR’’’基{ここで、R’’’は水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;O−C1−C12アルキル;またはN(RIV)(RV)アミノ(ここで、RIVおよびRVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};(CH2)n−OHカルビノール基(ここで、nは1〜10の間の整数である)であるか;あるいは一緒にメチレン基を形成し;
結合
三環式構造
R13、R14、R15、R16、R21、R22およびR23は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RVI)(RVII)アミノ基(ここで、RVIおよびRVIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);OCORVIII基(ここで、RVIIIは(CH2)2COOHまたは(CH2)2CO2CH2CH3である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができるか、または各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R17は水素またはメチルであり;
R18およびR18’は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19、R19’、R20およびR20’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(R XIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);トリフルオロメチルであるか;あるいは各19−19’または20−20’対は、それらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成することができ;
R24およびR25は独立に水素、ヒドロキシルまたはハロゲンである]
の化合物、またはその薬学上許容される塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは立体異性体の使用に関する。
別の態様では、本発明は、ChoKにより媒介される疾病または症状の治療および/または予防のための薬剤の製造における、式(II):
[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19およびR20は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RXXV)(RXVI)アミノ基(ここで、RXVおよびRXVIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒にカルボキシル(C=O)基を形成することができ;
R7およびR8は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORXVII基{ここで、RXVIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;O−C1−C12アルキル;またはN(RXVIII)(RXIX)アミノ(ここで、RXVIIIおよびRXIXは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};(CH2)n−OHカルビノール基(ここで、nは1〜10の間の整数である)であるか;あるいは一緒にメチレン基を形成し、
R21およびR24は独立に置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXX基{ここで、RXXは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXXI)(RXXII)アミノ(ここで、RXXIおよびRXXIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1〜3の間である);またはトリフルオロメチルであり;
R22およびR23は、
R24がR20に対してパラ位にある場合には、水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXXIII基{ここで、RXXIIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXXIV)(RXXV)アミノ(ここで、RXXIVおよびRXXVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1〜3の間である);またはトリフルオロメチルであるか;あるいは
R24がR20に対してメタ位にある場合には、それぞれOR22’およびOR23’(ここで、R22’およびR23’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXXVI基{ここで、RXXVIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXXVII)(RXXVIII)アミノ(ここで、RXXVIIおよびRXXVIIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);またはトリフルオロメチルである]
の化合物、またはその薬学上許容される塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは立体異性体の使用に関する。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19およびR20は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RXXV)(RXVI)アミノ基(ここで、RXVおよびRXVIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒にカルボキシル(C=O)基を形成することができ;
R7およびR8は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORXVII基{ここで、RXVIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;O−C1−C12アルキル;またはN(RXVIII)(RXIX)アミノ(ここで、RXVIIIおよびRXIXは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};(CH2)n−OHカルビノール基(ここで、nは1〜10の間の整数である)であるか;あるいは一緒にメチレン基を形成し、
R21およびR24は独立に置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXX基{ここで、RXXは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXXI)(RXXII)アミノ(ここで、RXXIおよびRXXIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1〜3の間である);またはトリフルオロメチルであり;
R22およびR23は、
R24がR20に対してパラ位にある場合には、水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXXIII基{ここで、RXXIIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXXIV)(RXXV)アミノ(ここで、RXXIVおよびRXXVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1〜3の間である);またはトリフルオロメチルであるか;あるいは
R24がR20に対してメタ位にある場合には、それぞれOR22’およびOR23’(ここで、R22’およびR23’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXXVI基{ここで、RXXVIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXXVII)(RXXVIII)アミノ(ここで、RXXVIIおよびRXXVIIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);またはトリフルオロメチルである]
の化合物、またはその薬学上許容される塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは立体異性体の使用に関する。
特定の実施態様では、疾病または症状は癌である。別の特定の実施態様では、疾病は寄生生物性疾患である。さらに別の特定の実施態様では、疾病は細菌性疾患である。最後に、さらに別の特定の実施態様では、疾病は真菌性疾患である。
別の態様では、本発明は、一般式(I):
[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11およびR12は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である);OCOR基(ここで、Rは(CH2)2COOHまたは(CH2)2CO2CH2CH3である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R9およびR10は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;C6−C10アリール;COR’’’基{ここで、R’’’は水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;O−C1−C12アルキル;またはN(RIV)(RV)アミノ(ここで、RIVおよびRVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};(CH2)n−OHカルビノール基(ここで、nは1〜10の間の整数である)であるか;あるいは一緒にメチレン基を形成し;
結合
は二重結合または単結合を意味し;
三環式構造
は、下記の構造:
から選択され、ここで、
R13、R14、R15、R16、R21、R22およびR23は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RVI)(RVII)アミノ基(ここで、RVIおよびRVIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);OCORVIII基(ここで、RVIIIは(CH2)2COOHまたは(CH2)2CO2CH2CH3である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができるか、または各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R17は水素またはメチルであり;
R18およびR18’は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19、R19’、R20およびR20’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);トリフルオロメチルであるか;あるいは各19−19’または20−20’対は、それらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成することができ;
R24およびR25は独立に水素、ヒドロキシルまたはハロゲンである]
の化合物、またはその薬学上許容される塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは立体異性体
[ただし、
三環式構造が(a)である場合、式(I)の化合物は、
10−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸;
10−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル;
3,10−ジヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル;
3−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン;
3,9−ジヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン;
3,7,9−トリヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン;
14−ブロモ−3,7,9−トリヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン;
コハク酸モノ−(10−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−3,11−ジオキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−4−イル)エステル;
コハク酸エチルエステル10−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−3,11−ジオキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−4−イルエステル;
酢酸9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルエステル;
ドデカン酸9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルエステル;
ジメチル−カルバミン酸9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルエステル;
ニコチン酸9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルエステル;
3,10−ジヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル;
10−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル
でなく、
三環式構造が(b)であり、R19およびR20が独立に水素またはアシル基である場合、
R5はヒドロキシルであるか;または
R21およびR22はそれらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成し、R10はCOOHでなく、
三環式構造が(c)であり、R19およびR20が双方ともCH3である場合、R15およびR16はそれらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成しない]
に関する。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11およびR12は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である);OCOR基(ここで、Rは(CH2)2COOHまたは(CH2)2CO2CH2CH3である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R9およびR10は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;C6−C10アリール;COR’’’基{ここで、R’’’は水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;O−C1−C12アルキル;またはN(RIV)(RV)アミノ(ここで、RIVおよびRVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};(CH2)n−OHカルビノール基(ここで、nは1〜10の間の整数である)であるか;あるいは一緒にメチレン基を形成し;
結合
三環式構造
R13、R14、R15、R16、R21、R22およびR23は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RVI)(RVII)アミノ基(ここで、RVIおよびRVIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);OCORVIII基(ここで、RVIIIは(CH2)2COOHまたは(CH2)2CO2CH2CH3である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができるか、または各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R17は水素またはメチルであり;
R18およびR18’は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19、R19’、R20およびR20’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);トリフルオロメチルであるか;あるいは各19−19’または20−20’対は、それらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成することができ;
R24およびR25は独立に水素、ヒドロキシルまたはハロゲンである]
の化合物、またはその薬学上許容される塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは立体異性体
[ただし、
三環式構造が(a)である場合、式(I)の化合物は、
10−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸;
10−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル;
3,10−ジヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル;
3−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン;
3,9−ジヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン;
3,7,9−トリヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン;
14−ブロモ−3,7,9−トリヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン;
コハク酸モノ−(10−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−3,11−ジオキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−4−イル)エステル;
コハク酸エチルエステル10−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−3,11−ジオキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−4−イルエステル;
酢酸9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルエステル;
ドデカン酸9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルエステル;
ジメチル−カルバミン酸9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルエステル;
ニコチン酸9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルエステル;
3,10−ジヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル;
10−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル
でなく、
三環式構造が(b)であり、R19およびR20が独立に水素またはアシル基である場合、
R5はヒドロキシルであるか;または
R21およびR22はそれらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成し、R10はCOOHでなく、
三環式構造が(c)であり、R19およびR20が双方ともCH3である場合、R15およびR16はそれらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成しない]
に関する。
別の態様では、本発明は、式(II):
[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19およびR20は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RXXV)(RXVI)アミノ基(ここで、RXVおよびRXVIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒にカルボキシル(C=O)基を形成することができ;
R7およびR8は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORXVII基{ここで、RXVIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;O−C1−C12アルキル;またはN(RXVIII)(RXIX)アミノ(ここで、RXVIIIおよびRXIXは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};(CH2)n−OHカルビノール基(ここで、nは1〜10の間の整数である)であるか;あるいは一緒にメチレン基を形成し、
R21およびR24は独立に置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXX基{ここで、RXXは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXXI)(RXXII)アミノ(ここで、RXXIおよびRXXIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1〜3の間である);またはトリフルオロメチルであり;
R22およびR23は、
R24がR20に対してパラ位にある場合には、水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXXIII基{ここで、RXXIIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXXIV)(RXXV)アミノ(ここで、RXXIVおよびRXXVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1〜3の間である);またはトリフルオロメチルであるか;あるいは
R24がR20に対してメタ位にある場合には、それぞれOR22’およびOR23’であり、ここで、R22’およびR23’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXXVI基{ここで、RXXVIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXXVII)(RXXVIII)アミノ(ここで、RXXVIIおよびRXXVIIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);またはトリフルオロメチルである]
の化合物、またはその薬学上許容される塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは立体異性体に関する。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19およびR20は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RXXV)(RXVI)アミノ基(ここで、RXVおよびRXVIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒にカルボキシル(C=O)基を形成することができ;
R7およびR8は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORXVII基{ここで、RXVIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;O−C1−C12アルキル;またはN(RXVIII)(RXIX)アミノ(ここで、RXVIIIおよびRXIXは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};(CH2)n−OHカルビノール基(ここで、nは1〜10の間の整数である)であるか;あるいは一緒にメチレン基を形成し、
R21およびR24は独立に置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXX基{ここで、RXXは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXXI)(RXXII)アミノ(ここで、RXXIおよびRXXIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1〜3の間である);またはトリフルオロメチルであり;
R22およびR23は、
R24がR20に対してパラ位にある場合には、水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXXIII基{ここで、RXXIIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXXIV)(RXXV)アミノ(ここで、RXXIVおよびRXXVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1〜3の間である);またはトリフルオロメチルであるか;あるいは
R24がR20に対してメタ位にある場合には、それぞれOR22’およびOR23’であり、ここで、R22’およびR23’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXXVI基{ここで、RXXVIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXXVII)(RXXVIII)アミノ(ここで、RXXVIIおよびRXXVIIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);またはトリフルオロメチルである]
の化合物、またはその薬学上許容される塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは立体異性体に関する。
別の態様では、本発明は、患者に投与するための、式(I)の化合物もしくは式(II)の化合物、もしくはその混合物、またはその薬学上許容される塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは立体異性体を、薬学上許容される担体、アジュバントまたはビヒクルとともに含んでなる医薬組成物を対象とする。
本発明の1つの目的は、ChoKにより媒介される疾病または症状の治療および/または予防のための薬剤の製造における、式(I):
[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11およびR12は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である);OCOR基(ここで、Rは(CH2)2COOHまたは(CH2)2CO2CH2CH3である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R9およびR10は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;C6−C10アリール;COR’’’基{ここで、R’’’は水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;O−C1−C12アルキル;またはN(RIV)(RV)アミノ(ここで、RIVおよびRVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};(CH2)n−OHカルビノール基(ここで、nは1〜10の間の整数である)であるか;あるいは一緒にメチレン基を形成し;
結合
は二重結合または単結合を意味し;
三環式構造
は、下記の構造:
から選択され、ここで、
R13、R14、R15、R16、R21、R22およびR23は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RVI)(RVII)アミノ基(ここで、RVIおよびRVIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);OCORVIII基(ここで、RVIIIは(CH2)2COOHまたは(CH2)2CO2CH2CH3である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができるか、または各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R17は水素またはメチルであり;
R18およびR18’は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19、R19’、R20およびR20’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);トリフルオロメチルであるか;あるいは各19−19’または20−20’対は、それらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成することができ;
R24およびR25は独立に水素、ヒドロキシルまたはハロゲンである]
の化合物、またはその薬学上許容される塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは立体異性体の使用である。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11およびR12は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である);OCOR基(ここで、Rは(CH2)2COOHまたは(CH2)2CO2CH2CH3である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R9およびR10は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;C6−C10アリール;COR’’’基{ここで、R’’’は水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;O−C1−C12アルキル;またはN(RIV)(RV)アミノ(ここで、RIVおよびRVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};(CH2)n−OHカルビノール基(ここで、nは1〜10の間の整数である)であるか;あるいは一緒にメチレン基を形成し;
結合
三環式構造
R13、R14、R15、R16、R21、R22およびR23は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RVI)(RVII)アミノ基(ここで、RVIおよびRVIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);OCORVIII基(ここで、RVIIIは(CH2)2COOHまたは(CH2)2CO2CH2CH3である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができるか、または各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R17は水素またはメチルであり;
R18およびR18’は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19、R19’、R20およびR20’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);トリフルオロメチルであるか;あるいは各19−19’または20−20’対は、それらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成することができ;
R24およびR25は独立に水素、ヒドロキシルまたはハロゲンである]
の化合物、またはその薬学上許容される塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは立体異性体の使用である。
本発明の特定の実施態様では、ChoKにより媒介される疾病または症状の予防および/または治療に用いられる式(I)の化合物は、式(Ia):
[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11およびR12は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である);OCOR基(ここで、Rは(CH2)2COOHまたは(CH2)2CO2CH2CH3である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R9およびR10は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;C6−C10アリール;COR’’’基{ここで、R’’’は水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;O−C1−C12アルキル;またはN(RIV)(RV)アミノ(ここで、RIVおよびRVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};(CH2)n−OHカルビノール基(ここで、nは1〜10の間の整数である)であるか;あるいは一緒にメチレン基を形成し;
R13、R14、R15およびR16は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RVI)(RVII)アミノ基(ここで、RVIおよびRVIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);OCORVIII基(ここで、RVIIIは(CH2)2COOHまたは(CH2)2CO2CH2CH3である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R17は水素またはメチルであり;
R18は水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19は水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);またはトリフルオロメチルであり;
結合
は二重結合または単結合を意味する]
の化合物である。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11およびR12は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である);OCOR基(ここで、Rは(CH2)2COOHまたは(CH2)2CO2CH2CH3である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R9およびR10は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;C6−C10アリール;COR’’’基{ここで、R’’’は水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;O−C1−C12アルキル;またはN(RIV)(RV)アミノ(ここで、RIVおよびRVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};(CH2)n−OHカルビノール基(ここで、nは1〜10の間の整数である)であるか;あるいは一緒にメチレン基を形成し;
R13、R14、R15およびR16は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RVI)(RVII)アミノ基(ここで、RVIおよびRVIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);OCORVIII基(ここで、RVIIIは(CH2)2COOHまたは(CH2)2CO2CH2CH3である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R17は水素またはメチルであり;
R18は水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19は水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);またはトリフルオロメチルであり;
結合
の化合物である。
好ましい実施態様では、本発明で用いられる式(Ia)の化合物は、式(Ia’):
[式中、
R5はヒドロキシルまたはOCOR基であり、ここでRは(CH2)2COOHまたは(CH2)2CO2CH2CH3であり;
R7およびR8は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R12は独立に水素またはハロゲンであり;かつ、
R19は水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1〜3の間である);またはトリフルオロメチルであり;かつ、
結合
は、二重結合または単結合を意味する]
を有する構造を含んでなる。
R5はヒドロキシルまたはOCOR基であり、ここでRは(CH2)2COOHまたは(CH2)2CO2CH2CH3であり;
R7およびR8は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R12は独立に水素またはハロゲンであり;かつ、
R19は水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1〜3の間である);またはトリフルオロメチルであり;かつ、
結合
を有する構造を含んでなる。
この構造(Ia’)の特定の例としては、
3,9−ジヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン;
酢酸9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルエステル;
9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルプロピオン酸エステル(C1);
ドデカン酸9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルエステル;
−ジメチル−カルバミン酸9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルエステル;
ニコチン酸9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルエステル;
4−ブロモ−(9−ヒドロキシ−6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イル)安息香酸エステル(C2);
14−ブロモ−3,7,9−トリヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン;
12−ブロモ−9−ヒドロキシ−6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルジメチル−カルバミン酸エステル(C4);
4−ブロモ−(12−ブロモ−9−ヒドロキシ−6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イル)安息香酸エステル(C5);
12−ブロモ−3,9−ジヒドロキシ−6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン(C3);
3,9,10−トリヒドロキシ−6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−ドデカヒドロ−6bH−ピセン−2−オン(C6);
コハク酸モノ−(10−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−3,11−ジオキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−4−イル)エステル;
コハク酸エチルエステル10−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−3,11−ジオキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−4−イルエステル
がある。
3,9−ジヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン;
酢酸9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルエステル;
9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルプロピオン酸エステル(C1);
ドデカン酸9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルエステル;
−ジメチル−カルバミン酸9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルエステル;
ニコチン酸9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルエステル;
4−ブロモ−(9−ヒドロキシ−6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イル)安息香酸エステル(C2);
14−ブロモ−3,7,9−トリヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン;
12−ブロモ−9−ヒドロキシ−6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルジメチル−カルバミン酸エステル(C4);
4−ブロモ−(12−ブロモ−9−ヒドロキシ−6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イル)安息香酸エステル(C5);
12−ブロモ−3,9−ジヒドロキシ−6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン(C3);
3,9,10−トリヒドロキシ−6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−ドデカヒドロ−6bH−ピセン−2−オン(C6);
コハク酸モノ−(10−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−3,11−ジオキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−4−イル)エステル;
コハク酸エチルエステル10−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−3,11−ジオキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−4−イルエステル
がある。
別の好ましい実施態様では、本発明で用いられる式(Ia)の化合物は、式(Ia’’):
[式中、
R7およびR8は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R15は水素またはハロゲンであり;
R19は水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1〜3の間である);またはトリフルオロメチルであり;かつ、
結合
は、二重結合または単結合を意味する]
を有する構造を含んでなる。
R7およびR8は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R15は水素またはハロゲンであり;
R19は水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1〜3の間である);またはトリフルオロメチルであり;かつ、
結合
を有する構造を含んでなる。
この構造(Ia’’)の特定の例としては、
14−ブロモ−3−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン(C7);
4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イル酢酸エステル(C8);
4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルニコチン酸エステル(C9);
3,10−ジヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−ドデカヒドロ−6bH−ピセン−2−オン(C10);
3−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,12a,12b,13,14,14a−オクタヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン(C11)
がある。
14−ブロモ−3−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン(C7);
4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イル酢酸エステル(C8);
4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルニコチン酸エステル(C9);
3,10−ジヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−ドデカヒドロ−6bH−ピセン−2−オン(C10);
3−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,12a,12b,13,14,14a−オクタヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン(C11)
がある。
別の好ましい実施態様では、本発明で用いられる式(Ia)の化合物は、式(Ia’’’):
[式中、
R7は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換もしくは非置換C1−C12アルキル、置換もしくは非置換C6−C10アリール、またはN(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であり;かつ、
R19は置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1〜3の間である);またはトリフルオロメチルである]を有する構造を含んでなる。
R7は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換もしくは非置換C1−C12アルキル、置換もしくは非置換C6−C10アリール、またはN(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であり;かつ、
R19は置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1〜3の間である);またはトリフルオロメチルである]を有する構造を含んでなる。
この構造(Ia’’’)の特定の例としては、
10−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル;
3,10−ジヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル(C12);
2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−10−プロピオニルオキシ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル(C13);
10−ジメチルカルバモイルオキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル(C14)
がある。
10−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル;
3,10−ジヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル(C12);
2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−10−プロピオニルオキシ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル(C13);
10−ジメチルカルバモイルオキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル(C14)
がある。
本発明の別の特定の実施態様において、ChoKにより媒介される疾病または症状の予防および/または治療に用いられる式(I)の化合物は、式(Ib):
[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11およびR12は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R9およびR10は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;C6−C10アリール;COR’’’基{ここで、R’’’は水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;O−C1−C12アルキル;またはN(RIV)(RV)アミノ(ここで、RIVおよびRVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};(CH2)n−OHカルビノール基(ここで、nは1〜10の間の整数である)であるか;あるいは一緒にメチレン基を形成し;
R13、R14、R15、R16、R21、R22およびR23は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RVI)(RVII)アミノ基(ここで、RVIおよびRVIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R17は水素またはメチルであり;
R18は水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19およびR20は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);またはトリフルオロメチルであり;
結合
は二重結合または単結合を意味する]
の化合物である。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11およびR12は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R9およびR10は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;C6−C10アリール;COR’’’基{ここで、R’’’は水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;O−C1−C12アルキル;またはN(RIV)(RV)アミノ(ここで、RIVおよびRVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};(CH2)n−OHカルビノール基(ここで、nは1〜10の間の整数である)であるか;あるいは一緒にメチレン基を形成し;
R13、R14、R15、R16、R21、R22およびR23は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RVI)(RVII)アミノ基(ここで、RVIおよびRVIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R17は水素またはメチルであり;
R18は水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19およびR20は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);またはトリフルオロメチルであり;
結合
の化合物である。
好ましい実施態様では、本発明で用いられる式(Ib)の化合物は、式(Ib’):
[式中、
R19およびR20は独立に置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);またはトリフルオロメチルである]
を有する構造を含んでなる。
R19およびR20は独立に置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);またはトリフルオロメチルである]
を有する構造を含んでなる。
この構造(Ib’)の特定の例としては、4−ニトロ−(3−ジメチルカルバモイルオキシ−5,9−ジヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−10−オキソ−5,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−2−イル)安息香酸エステル(C15)がある。
別の好ましい実施態様では、式(Ib)の化合物は、式(Ib’’):
[式中、
R18は水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19は水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);またはトリフルオロメチルであり;
R23は水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RVI)(RVII)アミノ基(ここで、RVIおよびRVIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である]
を有する構造を含んでなる。
R18は水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19は水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);またはトリフルオロメチルであり;
R23は水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RVI)(RVII)アミノ基(ここで、RVIおよびRVIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である]
を有する構造を含んでなる。
この構造(Ib’’)の特定の例としては、
7,10,11−トリヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−8−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,8,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル(F16);
9−ホルミル−10,11−ジヒドロキシ−2,4a,6a,12b,14a−ペンタメチル−8−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,8,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル(C17);
11−ヒドロキシ−10−(2−メトキシ−エトキシメトキシ)−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−8−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,8,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル(C18)
がある。
7,10,11−トリヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−8−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,8,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル(F16);
9−ホルミル−10,11−ジヒドロキシ−2,4a,6a,12b,14a−ペンタメチル−8−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,8,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル(C17);
11−ヒドロキシ−10−(2−メトキシ−エトキシメトキシ)−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−8−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,8,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル(C18)
がある。
本発明の別の特定の実施態様では、ChoKにより媒介される疾病または症状の予防および/または治療に用いられる式(I)の化合物は、式(Ic):
[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11およびR12は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R9およびR10は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;C6−C10アリール;COR’’’基{ここで、R’’’は水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;O−C1−C12アルキル;またはN(RIV)(RV)アミノ(ここで、RIVおよびRVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};(CH2)n−OHカルビノール基(ここで、nは1〜10の間の整数である)であるか;あるいは一緒にメチレン基を形成し;
R13、R14、R15、R16、R21およびR23は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RVI)(RVII)アミノ基(ここで、RVIおよびRVIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R18は水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19およびR20は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);またはトリフルオロメチルであり;
結合
は、二重結合または単結合を意味する]
の化合物である。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11およびR12は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R9およびR10は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;C6−C10アリール;COR’’’基{ここで、R’’’は水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;O−C1−C12アルキル;またはN(RIV)(RV)アミノ(ここで、RIVおよびRVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};(CH2)n−OHカルビノール基(ここで、nは1〜10の間の整数である)であるか;あるいは一緒にメチレン基を形成し;
R13、R14、R15、R16、R21およびR23は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RVI)(RVII)アミノ基(ここで、RVIおよびRVIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R18は水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19およびR20は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);またはトリフルオロメチルであり;
結合
の化合物である。
一つの実施態様では、本発明で用いられる式(Ic)の化合物は、式(Ic’):
[式中、
R19およびR20は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);またはトリフルオロメチルであり;
結合
は、二重結合または単結合を意味する]
を有する構造を含んでなる。
R19およびR20は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);またはトリフルオロメチルであり;
結合
を有する構造を含んでなる。
この構造(Ic’)の特定の例としては、
10,11−ジヒドロキシ−2,4a,6a,9,14a−ペンタメチル−1,4,4a,5,6,6a,13,14,14a,14b−デカヒドロ−2H−ピセン−3−オン(C19);
10,11−ジヒドロキシ−2,4a,6a,9,14a−ペンタメチル−4a,5,6,6a,13,14,14a,14b−オクタヒドロ−4H−ピセン−3−オン(C20)
がある。
10,11−ジヒドロキシ−2,4a,6a,9,14a−ペンタメチル−1,4,4a,5,6,6a,13,14,14a,14b−デカヒドロ−2H−ピセン−3−オン(C19);
10,11−ジヒドロキシ−2,4a,6a,9,14a−ペンタメチル−4a,5,6,6a,13,14,14a,14b−オクタヒドロ−4H−ピセン−3−オン(C20)
がある。
別の好ましい実施態様では、本発明で用いられる式(Ic)の化合物は、式(Ic’’):
[式中、
R19およびR20は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);またはトリフルオロメチルである]
を有する構造を含んでなる。
R19およびR20は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);またはトリフルオロメチルである]
を有する構造を含んでなる。
この構造(Ic’’)の特定の例としては、10,11−ジヒドロキシ−2,4a,6a,9,14a−ペンタメチル−1,2,3,4,4a,5,6,6a,13,14,14a,14b−ドデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステルがある。
本発明の別の特定の実施態様では、ChoKにより媒介される疾病または症状の予防および/または治療に用いられる式(I)の化合物は、式(Id):
[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11およびR12は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R9およびR10は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;C6−C10アリール;COR’’’基{ここで、R’’’は水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;O−C1−C12アルキル;またはN(RIV)(RV)アミノ(ここで、RIVおよびRVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};(CH2)n−OHカルビノール基(ここで、nは1〜10の間の整数である)であるか;あるいは一緒にメチレン基を形成し;
R13、R15、R21およびR23は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RVI)(RVII)アミノ基(ここで、RVIおよびRVIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R18は水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19、R19’、R20およびR20’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);トリフルオロメチルであるか;あるいは各19−19’または20−20’対は、それらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成することができ;
R24およびR25は独立に水素、ヒドロキシルまたはハロゲンであり;
結合
は、二重結合または単結合を意味する]
の化合物である。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11およびR12は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R9およびR10は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;C6−C10アリール;COR’’’基{ここで、R’’’は水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;O−C1−C12アルキル;またはN(RIV)(RV)アミノ(ここで、RIVおよびRVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};(CH2)n−OHカルビノール基(ここで、nは1〜10の間の整数である)であるか;あるいは一緒にメチレン基を形成し;
R13、R15、R21およびR23は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RVI)(RVII)アミノ基(ここで、RVIおよびRVIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R18は水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19、R19’、R20およびR20’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);トリフルオロメチルであるか;あるいは各19−19’または20−20’対は、それらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成することができ;
R24およびR25は独立に水素、ヒドロキシルまたはハロゲンであり;
結合
の化合物である。
好ましい実施態様では、本発明で用いられる式(Id)の化合物は、式(Id’):
[式中、
R5およびR6は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R19、R19’、R20およびR20’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);トリフルオロメチルであるか;あるいは各19−19’または20−20’対は、それらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成することができ;
R24およびR25は独立に水素、ヒドロキシルまたはハロゲンである]
を有する構造を含んでなる。
R5およびR6は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R19、R19’、R20およびR20’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);トリフルオロメチルであるか;あるいは各19−19’または20−20’対は、それらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成することができ;
R24およびR25は独立に水素、ヒドロキシルまたはハロゲンである]
を有する構造を含んでなる。
この構造(Id’)の特定の例としては、
1−ブロモ−9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14b−ヘキサメチル−6b,7,8,8a,9,11,12,12a,12b,14b−デカヒドロ−1H−ピセン−2,3,10−トリオン(C22);
1−ブロモ−4,6b,8a,11,12b,14b−ヘキサメチル−6b,7,8,8a,9,11,12,12a,12b,14b−デカヒドロ−1H−ピセン−2,3,10−トリオン(C23)
がある。
1−ブロモ−9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14b−ヘキサメチル−6b,7,8,8a,9,11,12,12a,12b,14b−デカヒドロ−1H−ピセン−2,3,10−トリオン(C22);
1−ブロモ−4,6b,8a,11,12b,14b−ヘキサメチル−6b,7,8,8a,9,11,12,12a,12b,14b−デカヒドロ−1H−ピセン−2,3,10−トリオン(C23)
がある。
別の好ましい実施態様では、本発明で用いられる式(Id)の化合物は、式(Id’’):
[式中、
R19、R19’、R20およびR20’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);トリフルオロメチルであるか;あるいは各19−19’または20−20’対は、それらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成することができ;
R24およびR25は独立に水素、ヒドロキシルまたはハロゲンである]
を有する構造を含んでなる。
R19、R19’、R20およびR20’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);トリフルオロメチルであるか;あるいは各19−19’または20−20’対は、それらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成することができ;
R24およびR25は独立に水素、ヒドロキシルまたはハロゲンである]
を有する構造を含んでなる。
この構造(Id’’)の特定の例としては、12−ブロモ−2,4a,6a,9,12a,14a−ヘキサメチル−10,11−ジオキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,10,11,12,12a,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル(C24)がある。
本発明の別の特定の実施態様では、ChoKにより媒介される疾病または症状の予防および/または治療に用いられる式(I)の化合物は、式(Ie):
[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11およびR12は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R9およびR10は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;C6−C10アリール;COR’’’基{ここで、R’’’は水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;O−C1−C12アルキル;またはN(RIV)(RV)アミノ(ここで、RIVおよびRVは独立に水素またはアルキル基C1−C12である)である};カルビノール基(CH2)n−OH(ここで、nは1〜10の間の整数である)であるか;あるいは一緒にメチレン基を形成し;
R13、R14、R15、R16、R21およびR23は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RVI)(RVII)アミノ基(ここで、RVIおよびRVIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R18およびR18’は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19、R19’、R20およびR20’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);トリフルオロメチルであるか;あるいは各19−19’または20−20’対は、それらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成することができ;
R24は水素、ヒドロキシルまたはハロゲンであり;
結合
は、二重結合または単結合を意味する]
の化合物である。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11およびR12は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R9およびR10は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;C6−C10アリール;COR’’’基{ここで、R’’’は水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;O−C1−C12アルキル;またはN(RIV)(RV)アミノ(ここで、RIVおよびRVは独立に水素またはアルキル基C1−C12である)である};カルビノール基(CH2)n−OH(ここで、nは1〜10の間の整数である)であるか;あるいは一緒にメチレン基を形成し;
R13、R14、R15、R16、R21およびR23は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RVI)(RVII)アミノ基(ここで、RVIおよびRVIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R18およびR18’は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19、R19’、R20およびR20’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);トリフルオロメチルであるか;あるいは各19−19’または20−20’対は、それらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成することができ;
R24は水素、ヒドロキシルまたはハロゲンであり;
結合
の化合物である。
好ましい実施態様では、本発明で用いられる式(Ie)の化合物は、式(Ie’):
[式中、
R18およびR18’は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19、R19’、R20およびR20’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);トリフルオロメチルであるか;あるいは各19−19’または20−20’対は、それらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成することができ;
R24は水素、ヒドロキシルまたはハロゲンである]
を有する構造を含んでなる。
R18およびR18’は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19、R19’、R20およびR20’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);トリフルオロメチルであるか;あるいは各19−19’または20−20’対は、それらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成することができ;
R24は水素、ヒドロキシルまたはハロゲンである]
を有する構造を含んでなる。
この構造(Ie’)の特定の例としては、9−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b−ヘキサメチル−10,11−ジオキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b−ヘキサデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル(C25)がある。
本発明の別の特定の実施態様では、ChoKにより媒介される疾病または症状の予防および/または治療に用いられる式(I)の化合物は、式(If):
[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11およびR12は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である);であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R9およびR10は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;C6−C10アリール;COR’’’基{ここで、R’’’は水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;O−C1−C12アルキル;またはN(RIV)(RV)アミノ(ここで、RIVおよびRVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};(CH2)n−OHカルビノール基(ここで、nは1〜10の間の整数である)であるか;あるいは一緒にメチレン基を形成し;
R13、R14、R15、R21およびR23は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RVI)(RVII)アミノ基(ここで、RVIおよびRVIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R18およびR18’は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19、R19’、R20およびR20’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基(ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリールである);またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);トリフルオロメチルであるか;あるいは各19−19’または20−20’対は、それらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成することができ;
R24は独立に水素、ヒドロキシルまたはハロゲンであり;
結合
は、二重結合または単結合を意味する]
の化合物である。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11およびR12は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である);であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R9およびR10は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;C6−C10アリール;COR’’’基{ここで、R’’’は水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;O−C1−C12アルキル;またはN(RIV)(RV)アミノ(ここで、RIVおよびRVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};(CH2)n−OHカルビノール基(ここで、nは1〜10の間の整数である)であるか;あるいは一緒にメチレン基を形成し;
R13、R14、R15、R21およびR23は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RVI)(RVII)アミノ基(ここで、RVIおよびRVIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R18およびR18’は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19、R19’、R20およびR20’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基(ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリールである);またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);トリフルオロメチルであるか;あるいは各19−19’または20−20’対は、それらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成することができ;
R24は独立に水素、ヒドロキシルまたはハロゲンであり;
結合
の化合物である。
好ましい実施態様では、本発明で用いられる式(If)の化合物は、式(If’):
[式中、
R18およびR18’は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19、R19’、R20およびR20’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基(ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリールである);またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);トリフルオロメチルであるか;あるいは各19−19’または20−20’対は、それらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成することができ;
R24は独立に水素、ヒドロキシルまたはハロゲンである]
を有する構造を含んでなる。
R18およびR18’は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19、R19’、R20およびR20’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基(ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリールである);またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);トリフルオロメチルであるか;あるいは各19−19’または20−20’対は、それらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成することができ;
R24は独立に水素、ヒドロキシルまたはハロゲンである]
を有する構造を含んでなる。
この構造(If’)の特定の例としては、9−ヒドロキシ−2,4a,6a,6b,9−ヘキサメチル−10,11−ジオキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,8a,9,10,11,14,14a,14b−ヘキサデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル(C26)がある。
本発明の別の特定の実施態様では、ChoKにより媒介される疾病または症状の予防および/または治療に用いられる式(II)の化合物は、式(IIa):
[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19およびR20は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RXV)(RXVI)アミノ基(ここで、RXVおよびRXVIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R7およびR8は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORXVII基{ここで、RXVIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;O−C1−C12アルキル;またはN(RXVIII)(RXIX)アミノ(ここで、RXVIIIおよびRXIXは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};(CH2)n−OHカルビノール基(ここで、nは1〜10の間の整数である)であるか;あるいは一緒にメチレン基を形成し;
R21およびR24は独立に置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXX基(ここで、RXXは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXXI)(RXXII)アミノ(ここで、RXXIおよびRXXIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);またはトリフルオロメチルであり;
R22およびR23は、
R24がR20に対してパラ位にある場合には、水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXXIII基{ここで、RXXIIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXXIV)(RXXV)アミノ(ここで、RXXIVおよびRXXVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1〜3の間である);またはトリフルオロメチルであるか;あるいは
R24がR20に対してメタ位にある場合には、それぞれOR22’およびOR23’であり、ここで、R22’およびR23’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXXVI基{ここで、RXXVIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXXVII)(RXXVIII)アミノ(ここで、RXXVIIおよびRXXVIIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);またはトリフルオロメチルである]
の化合物である。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19およびR20は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RXV)(RXVI)アミノ基(ここで、RXVおよびRXVIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R7およびR8は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORXVII基{ここで、RXVIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;O−C1−C12アルキル;またはN(RXVIII)(RXIX)アミノ(ここで、RXVIIIおよびRXIXは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};(CH2)n−OHカルビノール基(ここで、nは1〜10の間の整数である)であるか;あるいは一緒にメチレン基を形成し;
R21およびR24は独立に置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXX基(ここで、RXXは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXXI)(RXXII)アミノ(ここで、RXXIおよびRXXIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);またはトリフルオロメチルであり;
R22およびR23は、
R24がR20に対してパラ位にある場合には、水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXXIII基{ここで、RXXIIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXXIV)(RXXV)アミノ(ここで、RXXIVおよびRXXVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1〜3の間である);またはトリフルオロメチルであるか;あるいは
R24がR20に対してメタ位にある場合には、それぞれOR22’およびOR23’であり、ここで、R22’およびR23’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXXVI基{ここで、RXXVIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXXVII)(RXXVIII)アミノ(ここで、RXXVIIおよびRXXVIIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);またはトリフルオロメチルである]
の化合物である。
好ましい実施態様では、本発明で用いられる式(IIa)の化合物は、式(IIa’):
[式中、
R19およびR20は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RXV)(RXVI)アミノ基(ここで、RXVおよびRXVIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)カルボキシル基を形成することができ;
R21およびR24は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RXXI)(RXXII)アミノ基(ここで、RXXIおよびRXXIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか、あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)カルボキシル基を形成することができ;
R22およびR23は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RXXIV)(RXXV)アミノ基(ここで、RXXIVおよびRXXVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか、あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)カルボキシル基を形成することができる]
を有する構造を含んでなる。
R19およびR20は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RXV)(RXVI)アミノ基(ここで、RXVおよびRXVIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)カルボキシル基を形成することができ;
R21およびR24は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RXXI)(RXXII)アミノ基(ここで、RXXIおよびRXXIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか、あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)カルボキシル基を形成することができ;
R22およびR23は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RXXIV)(RXXV)アミノ基(ここで、RXXIVおよびRXXVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか、あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)カルボキシル基を形成することができる]
を有する構造を含んでなる。
この構造(IIa’)の特定の例としては、8−[2−(6,7−ジヒドロキシ−1,5−ジメチル−ナフタレン−2−イル)−エチル]−2,4a−テトラメチル−1,2,3,4,4a,5,6,7−オクタヒドロ−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル(C27)がある。
本発明による化合物は、コリンキナーゼ(ChoK)酵素の選択的遮断によりホスホリルコリンの生合成の遮断薬として働き、同じ強度では正常細胞に影響を及ぼさず、従って、腫瘍治療におけるより大きな効力のための十分なマージンを残し、特定の癌遺伝子による悪性転換に必要なシグナル伝達経路に対して選択的作用を示した。
よって、特定の実施態様では、予防または治療するChoKにより媒介される疾病または症状は、癌、好ましくは乳癌、肺癌、結腸直腸癌および膵臓癌から選択される癌である。
他方、熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)またはトリパノソーマ・クルシ(Trypanosoma cruci)などの数種の寄生虫、アデノウイルスなどの数種のウイルス、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)などの細菌、ならびにカンジダ・アルビカンス(Candida slbicans)真菌は、ヒトおよび動物でその感染周期を全うするのに、コリンキナーゼを経た代謝ホスファチジルコリン合成経路を必要とすることから、行われた生物アッセイはウイルス、寄生虫、細菌および真菌症状の治療に対して、本発明に記載される化合物の使用を拡張し得る。この意味で、技術的背景は、Hep−G2細胞内の特定のヌクレオシドの細胞内代謝におけるChoK酵素の役割、寄生生物性疾患における酵素マーカーとしての該酵素の使用、ならびにウイルス、細菌および真菌での重要なリン脂質の生合成におけるその関与を裏付ける。
結果として、別の実施態様では、予防および/または治療されるChoKにより媒介される疾病または症状は、ウイルス性疾患、好ましくはアデノウイルスにより引き起こされるものである。
別の実施態様では、予防および/または治療されるChoKにより媒介される疾病または症状は、寄生生物性疾患、好ましくはプラスモジウム(Plasmodium)またはトリパノソーマ(Trypanosoma)により引き起こされるものである。
別の実施態様では、予防および/または治療されるChoKにより媒介される疾病または症状は、細菌性疾患、好ましくは連鎖球菌(Streptococcus)により引き起こされるものである。
別の実施態様では、予防および/または治療されるChoKにより媒介される疾病または症状は、真菌性疾患、好ましくはカンジダ(Candida)により引き起こされるものである。
本発明のもう1つの目的は、一般式(I):
[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11およびR12は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である);OCOR基(ここで、Rは(CH2)2COOHまたは(CH2)2CO2CH2CH3である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R9およびR10は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;C6−C10アリール;COR’’’基{ここで、R’’’は水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;O−C1−C12アルキル;またはN(RIV)(RV)アミノ(ここで、RIVおよびRVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};(CH2)n−OHカルビノール基(ここで、nは1〜10の間の整数である)であるか;あるいは一緒にメチレン基を形成し;
結合
は二重結合または単結合を意味し;
三環式構造
は、下記の構造:
から選択され、ここで、
R13、R14、R15、R16、R21、R22およびR23は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RVI)(RVII)アミノ基(ここで、RVIおよびRVIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);OCORVIII基(ここで、RVIIIは(CH2)2COOHまたは(CH2)2CO2CH2CH3である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができるか、または各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R17は水素またはメチルであり;
R18およびR18’は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19、R19’、R20およびR20’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);トリフルオロメチルであるか;あるいは各19−19’または20−20’対は、それらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成することができ;
R24およびR25は独立に水素、ヒドロキシルまたはハロゲンである]
の化合物、またはその薬学上許容される塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは立体異性体
[ただし、
三環式構造が(a)である場合、式(I)の化合物は、
10−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸;
10−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル;
3,10−ジヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル;
3−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン;
3,9−ジヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン;
3,7,9−トリヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン;
14−ブロモ−3,7,9−トリヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン;
コハク酸モノ−(10−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−3,11−ジオキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−4−イル)エステル;
コハク酸エチルエステル10−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−3,11−ジオキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−4−イルエステル;
酢酸9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルエステル;
ドデカン酸9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルエステル;
ジメチル−カルバミン酸9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルエステル;
ニコチン酸9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルエステル;
3,10−ジヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル;
10−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル
でなく、
三環式構造が(b)であり、R19およびR20が独立に水素またはアシル基である場合、
R5はヒドロキシルであるか;または
R21およびR22はそれらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成し、R10はCOOHでなく、
三環式構造が(c)であり、R19およびR20が双方ともCH3である場合、R15およびR16はそれらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成しない]
に関する。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11およびR12は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である);OCOR基(ここで、Rは(CH2)2COOHまたは(CH2)2CO2CH2CH3である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R9およびR10は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;C6−C10アリール;COR’’’基{ここで、R’’’は水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;O−C1−C12アルキル;またはN(RIV)(RV)アミノ(ここで、RIVおよびRVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};(CH2)n−OHカルビノール基(ここで、nは1〜10の間の整数である)であるか;あるいは一緒にメチレン基を形成し;
結合
三環式構造
R13、R14、R15、R16、R21、R22およびR23は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RVI)(RVII)アミノ基(ここで、RVIおよびRVIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);OCORVIII基(ここで、RVIIIは(CH2)2COOHまたは(CH2)2CO2CH2CH3である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができるか、または各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R17は水素またはメチルであり;
R18およびR18’は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19、R19’、R20およびR20’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);トリフルオロメチルであるか;あるいは各19−19’または20−20’対は、それらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成することができ;
R24およびR25は独立に水素、ヒドロキシルまたはハロゲンである]
の化合物、またはその薬学上許容される塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは立体異性体
[ただし、
三環式構造が(a)である場合、式(I)の化合物は、
10−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸;
10−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル;
3,10−ジヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル;
3−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン;
3,9−ジヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン;
3,7,9−トリヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン;
14−ブロモ−3,7,9−トリヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン;
コハク酸モノ−(10−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−3,11−ジオキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−4−イル)エステル;
コハク酸エチルエステル10−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−3,11−ジオキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−4−イルエステル;
酢酸9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルエステル;
ドデカン酸9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルエステル;
ジメチル−カルバミン酸9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルエステル;
ニコチン酸9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルエステル;
3,10−ジヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル;
10−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル
でなく、
三環式構造が(b)であり、R19およびR20が独立に水素またはアシル基である場合、
R5はヒドロキシルであるか;または
R21およびR22はそれらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成し、R10はCOOHでなく、
三環式構造が(c)であり、R19およびR20が双方ともCH3である場合、R15およびR16はそれらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成しない]
に関する。
特定の一つの態様では、本発明は、式(Ia):
[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11およびR12は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である);OCOR基(ここで、Rは(CH2)2COOHまたは(CH2)2CO2CH2CH3である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R9およびR10は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;C6−C10アリール;COR’’’基{ここで、R’’’は水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;O−C1−C12アルキル;またはN(RIV)(RV)アミノ(ここで、RIVおよびRVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};(CH2)n−OHカルビノール基(ここで、nは1〜10の間の整数である)であるか;あるいは一緒にメチレン基を形成し;
R13、R14、R15およびR16は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RVI)(RVII)アミノ基(ここで、RVIおよびRVIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);OCORVIII基(ここで、RVIIIは(CH2)2COOHまたは(CH2)2CO2CH2CH3である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R17は水素またはメチルであり;
R18は水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19は水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);またはトリフルオロメチルであり;
結合
は二重結合または単結合を意味する]
の化合物
[ただし、式(Ia)の化合物は、
10−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸;
10−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル;
3,10−ジヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル;
3−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン;
3,9−ジヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン;
3,7,9−トリヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン;
14−ブロモ−3,7,9−トリヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン;
コハク酸モノ−(10−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−3,11−ジオキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−4−イル)エステル;
コハク酸エチルエステル10−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−3,11−ジオキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−4−イルエステル;
酢酸9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルエステル;
ドデカン酸9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルエステル;
ジメチル−カルバミン酸9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルエステル;
ニコチン酸9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルエステル
でない]
を対象とする。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11およびR12は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である);OCOR基(ここで、Rは(CH2)2COOHまたは(CH2)2CO2CH2CH3である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R9およびR10は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;C6−C10アリール;COR’’’基{ここで、R’’’は水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;O−C1−C12アルキル;またはN(RIV)(RV)アミノ(ここで、RIVおよびRVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};(CH2)n−OHカルビノール基(ここで、nは1〜10の間の整数である)であるか;あるいは一緒にメチレン基を形成し;
R13、R14、R15およびR16は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RVI)(RVII)アミノ基(ここで、RVIおよびRVIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);OCORVIII基(ここで、RVIIIは(CH2)2COOHまたは(CH2)2CO2CH2CH3である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R17は水素またはメチルであり;
R18は水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19は水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);またはトリフルオロメチルであり;
結合
の化合物
[ただし、式(Ia)の化合物は、
10−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸;
10−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル;
3,10−ジヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル;
3−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン;
3,9−ジヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン;
3,7,9−トリヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン;
14−ブロモ−3,7,9−トリヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン;
コハク酸モノ−(10−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−3,11−ジオキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−4−イル)エステル;
コハク酸エチルエステル10−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−3,11−ジオキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−4−イルエステル;
酢酸9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルエステル;
ドデカン酸9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルエステル;
ジメチル−カルバミン酸9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルエステル;
ニコチン酸9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルエステル
でない]
を対象とする。
好ましい実施態様では、式(Ia)の化合物は、式(Ia’)
[式中、
R5はヒドロキシルまたはOCOR基であり、ここでRは(CH2)2COOHまたは(CH2)2CO2CH2CH3であり;
R7およびR8は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R12は独立に水素またはハロゲンであり;かつ、
R19は水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1〜3の間である);またはトリフルオロメチルであり;かつ、
結合
は、二重結合または単結合を意味する]
を有する構造を含んでなり、
ただし、式(Ia’)の化合物は、
10−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸;
10−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル;
3,10−ジヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル;
3−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン;
3,9−ジヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン;
3,7,9−トリヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン;
14−ブロモ−3,7,9−トリヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン;
コハク酸モノ−(10−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−3,11−ジオキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−4−イル)エステル;
コハク酸エチルエステル10−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−3,11−ジオキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−4−イルエステル;
酢酸9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルエステル;
ドデカン酸9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルエステル;
ジメチル−カルバミン酸9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルエステル;
ニコチン酸9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルエステル;
3,10−ジヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル;
10−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル
でない。
R5はヒドロキシルまたはOCOR基であり、ここでRは(CH2)2COOHまたは(CH2)2CO2CH2CH3であり;
R7およびR8は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R12は独立に水素またはハロゲンであり;かつ、
R19は水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1〜3の間である);またはトリフルオロメチルであり;かつ、
結合
を有する構造を含んでなり、
ただし、式(Ia’)の化合物は、
10−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸;
10−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル;
3,10−ジヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル;
3−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン;
3,9−ジヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン;
3,7,9−トリヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン;
14−ブロモ−3,7,9−トリヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン;
コハク酸モノ−(10−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−3,11−ジオキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−4−イル)エステル;
コハク酸エチルエステル10−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−3,11−ジオキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−4−イルエステル;
酢酸9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルエステル;
ドデカン酸9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルエステル;
ジメチル−カルバミン酸9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルエステル;
ニコチン酸9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルエステル;
3,10−ジヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル;
10−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル
でない。
この構造(Ia’)の特定の例としては、
9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルプロピオン酸エステル(C1);
4−ブロモ−(9−ヒドロキシ−6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イル)安息香酸エステル(C2);
12−ブロモ−3,9−ジヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン(C3);
12−ブロモ−9−ヒドロキシ−6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルジメチル−カルバミン酸エステル(C4);
4−ブロモ−(12−ブロモ−9−ヒドロキシ−6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イル)安息香酸エステル(C5);
3,9,10−トリヒドロキシ−6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−ドデカヒドロ−6bH−ピセン−2−オン(C6)
がある。
9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルプロピオン酸エステル(C1);
4−ブロモ−(9−ヒドロキシ−6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イル)安息香酸エステル(C2);
12−ブロモ−3,9−ジヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン(C3);
12−ブロモ−9−ヒドロキシ−6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルジメチル−カルバミン酸エステル(C4);
4−ブロモ−(12−ブロモ−9−ヒドロキシ−6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イル)安息香酸エステル(C5);
3,9,10−トリヒドロキシ−6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−ドデカヒドロ−6bH−ピセン−2−オン(C6)
がある。
別の好ましい実施態様では、式(Ia)の化合物は、式(Ia’’):
[式中、
R7およびR8は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R15は水素またはハロゲンであり;
R19は水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1〜3の間である);またはトリフルオロメチルであり;かつ、
結合
は、二重結合または単結合を意味する]
を有する構造を含んでなり、
ただし、式(Ia’’)の化合物は、
3−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−ドデカヒドロ−6bH−ピセン−2−オン;
3−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン
でない。
R7およびR8は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R15は水素またはハロゲンであり;
R19は水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1〜3の間である);またはトリフルオロメチルであり;かつ、
結合
を有する構造を含んでなり、
ただし、式(Ia’’)の化合物は、
3−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−ドデカヒドロ−6bH−ピセン−2−オン;
3−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン
でない。
この構造(Ia’’)の特定の例としては、
14−ブロモ−3−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン(C7);
4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イル酢酸エステル(C8);
4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルニコチン酸エステル(C9);
3,10−ジヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−ドデカヒドロ−6bH−ピセン−2−オン(C10);
3−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,12a,12b,13,14,14a−オクタヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン(C11)
がある。
14−ブロモ−3−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン(C7);
4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イル酢酸エステル(C8);
4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルニコチン酸エステル(C9);
3,10−ジヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−ドデカヒドロ−6bH−ピセン−2−オン(C10);
3−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,12a,12b,13,14,14a−オクタヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン(C11)
がある。
別の好ましい実施態様では、式(Ia)の化合物は、式(Ia’’’):
[式中、
R7は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換もしくは非置換C1−C12アルキル、置換もしくは非置換C6−C10アリール、またはN(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であり;かつ、
R19は置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1〜3の間である);またはトリフルオロメチルである]
を有する構造を含んでなり、
ただし、式(Ia’’’)の化合物は、
3,10−ジヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル;
10−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル
でない。
R7は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換もしくは非置換C1−C12アルキル、置換もしくは非置換C6−C10アリール、またはN(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であり;かつ、
R19は置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1〜3の間である);またはトリフルオロメチルである]
を有する構造を含んでなり、
ただし、式(Ia’’’)の化合物は、
3,10−ジヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル;
10−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル
でない。
この構造(Ia’’’)の特定の例としては、
2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−10−プロピオニルオキシ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル(C13);
10−ジメチルカルバモイルオキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル(C14)
がある。
2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−10−プロピオニルオキシ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル(C13);
10−ジメチルカルバモイルオキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル(C14)
がある。
別の特定の態様では、本発明は、式(Ib):
[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11およびR12は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R9およびR10は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;C6−C10アリール;COR’’’基{ここで、R’’’は水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;O−C1−C12アルキル;またはN(RIV)(RV)アミノ(ここで、RIVおよびRVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};(CH2)n−OHカルビノール基(ここで、nは1〜10の間の整数である)であるか;あるいは一緒にメチレン基を形成し;
R13、R14、R15、R16、R21、R22およびR23は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RVI)(RVII)アミノ基(ここで、RVIおよびRVIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R17は水素またはメチルであり;
R18は水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19およびR20は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);またはトリフルオロメチルであり;
結合
は二重結合または単結合を意味し、
ただし、R19およびR20が独立に水素またはアシル基である場合、
R5はヒドロキシルであるか、または
R21およびR22はそれらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成し、かつ、R10はCOOHでない]
の化合物を対象とする。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11およびR12は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R9およびR10は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;C6−C10アリール;COR’’’基{ここで、R’’’は水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;O−C1−C12アルキル;またはN(RIV)(RV)アミノ(ここで、RIVおよびRVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};(CH2)n−OHカルビノール基(ここで、nは1〜10の間の整数である)であるか;あるいは一緒にメチレン基を形成し;
R13、R14、R15、R16、R21、R22およびR23は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RVI)(RVII)アミノ基(ここで、RVIおよびRVIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R17は水素またはメチルであり;
R18は水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19およびR20は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);またはトリフルオロメチルであり;
結合
ただし、R19およびR20が独立に水素またはアシル基である場合、
R5はヒドロキシルであるか、または
R21およびR22はそれらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成し、かつ、R10はCOOHでない]
の化合物を対象とする。
別の好ましい実施態様では、式(Ib)の化合物は、式(Ib’):
[式中、
R19およびR20は独立に置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);またはトリフルオロメチルである]
を有する構造を含んでなる。
R19およびR20は独立に置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);またはトリフルオロメチルである]
を有する構造を含んでなる。
この構造(Ib’)の特定の例としては、4−ニトロ−(3−ジメチルカルバモイルオキシ−5,9−ジヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−10−オキソ−5,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−2−イル)安息香酸エステル(C15)がある。
別の好ましい実施態様では、式(Ib)の化合物は、式(Ib’’):
[式中、
R18は水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19は水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);またはトリフルオロメチルであり;
R23は水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RVI)(RVII)アミノ基(ここで、RVIおよびRVIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である]
を有する構造を含んでなる。
R18は水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19は水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);またはトリフルオロメチルであり;
R23は水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RVI)(RVII)アミノ基(ここで、RVIおよびRVIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である]
を有する構造を含んでなる。
この構造(Ib’’)の特定の例としては、
7,10,11−トリヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−8−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,8,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル(F16);
9−ホルミル−10,11−ジヒドロキシ−2,4a,6a,12b,14a−ペンタメチル−8−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,8,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル(C17);
11−ヒドロキシ−10−(2−メトキシ−エトキシメトキシ)−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−8−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,8,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル(C18)
がある。
7,10,11−トリヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−8−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,8,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル(F16);
9−ホルミル−10,11−ジヒドロキシ−2,4a,6a,12b,14a−ペンタメチル−8−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,8,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル(C17);
11−ヒドロキシ−10−(2−メトキシ−エトキシメトキシ)−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−8−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,8,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル(C18)
がある。
別の特定の態様では、本発明は、式(Ic):
[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11およびR12は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R9およびR10は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;C6−C10アリール;COR’’’基{ここで、R’’’は水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;O−C1−C12アルキル;またはN(RIV)(RV)アミノ(ここで、RIVおよびRVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};(CH2)n−OHカルビノール基(ここで、nは1〜10の間の整数である)であるか;あるいは一緒にメチレン基を形成し;
R13、R14、R15、R16、R21およびR23は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RVI)(RVII)アミノ基(ここで、RVIおよびRVIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R18は水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19およびR20は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);またはトリフルオロメチルであり;
結合
は、二重結合または単結合を意味し、
ただし、R19およびR20が双方ともCH3である場合、R15およびR16はそれらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成しない]
の化合物を対象とする。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11およびR12は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R9およびR10は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;C6−C10アリール;COR’’’基{ここで、R’’’は水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;O−C1−C12アルキル;またはN(RIV)(RV)アミノ(ここで、RIVおよびRVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};(CH2)n−OHカルビノール基(ここで、nは1〜10の間の整数である)であるか;あるいは一緒にメチレン基を形成し;
R13、R14、R15、R16、R21およびR23は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RVI)(RVII)アミノ基(ここで、RVIおよびRVIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R18は水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19およびR20は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);またはトリフルオロメチルであり;
結合
ただし、R19およびR20が双方ともCH3である場合、R15およびR16はそれらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成しない]
の化合物を対象とする。
好ましい実施態様では、式(Ic)の化合物は、式(Ic’):
[式中、
R19およびR20は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);またはトリフルオロメチルであり;
結合
は、二重結合または単結合を意味する]
を有する構造を含んでなる。
R19およびR20は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);またはトリフルオロメチルであり;
結合
を有する構造を含んでなる。
この構造(Ic’)の特定の例としては、
10,11−ジヒドロキシ−2,4a,6a,9,14a−ペンタメチル−1,4,4a,5,6,6a,13,14,14a,14b−デカヒドロ−2H−ピセン−3−オン(C19);
10,11−ジヒドロキシ−2,4a,6a,9,14a−ペンタメチル−4a,5,6,6a,13,14,14a,14b−オクタヒドロ−4H−ピセン−3−オン(C20)
がある。
10,11−ジヒドロキシ−2,4a,6a,9,14a−ペンタメチル−1,4,4a,5,6,6a,13,14,14a,14b−デカヒドロ−2H−ピセン−3−オン(C19);
10,11−ジヒドロキシ−2,4a,6a,9,14a−ペンタメチル−4a,5,6,6a,13,14,14a,14b−オクタヒドロ−4H−ピセン−3−オン(C20)
がある。
別の好ましい実施態様では、式(Ic)の化合物は、下式(Ic’’):
[式中、
R19およびR20は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);またはトリフルオロメチルである]
を有する構造を含んでなる。
R19およびR20は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);またはトリフルオロメチルである]
を有する構造を含んでなる。
この構造(Ic’’)の特定の例としては、10,11−ジヒドロキシ−2,4a,6a,9,14a−ペンタメチル−1,2,3,4,4a,5,6,6a,13,14,14a,14b−ドデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル(C21)がある。
別の特定の態様では、本発明は、式(Id):
[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11およびR12は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R9およびR10は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;C6−C10アリール;COR’’’基{ここで、R’’’は水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;O−C1−C12アルキル;またはN(RIV)(RV)アミノ(ここで、RIVおよびRVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};(CH2)n−OHカルビノール基(ここで、nは1〜10の間の整数である)であるか;あるいは一緒にメチレン基を形成し;
R13、R15、R21およびR23は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RVI)(RVII)アミノ基(ここで、RVIおよびRVIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R18は水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19、R19’、R20およびR20’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);トリフルオロメチルであるか;あるいは各19−19’または20−20’対は、それらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成することができ;
R24およびR25は独立に水素、ヒドロキシルまたはハロゲンであり;
結合
は、二重結合または単結合を意味する]
の化合物を対象とする。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11およびR12は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R9およびR10は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;C6−C10アリール;COR’’’基{ここで、R’’’は水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;O−C1−C12アルキル;またはN(RIV)(RV)アミノ(ここで、RIVおよびRVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};(CH2)n−OHカルビノール基(ここで、nは1〜10の間の整数である)であるか;あるいは一緒にメチレン基を形成し;
R13、R15、R21およびR23は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RVI)(RVII)アミノ基(ここで、RVIおよびRVIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R18は水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19、R19’、R20およびR20’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);トリフルオロメチルであるか;あるいは各19−19’または20−20’対は、それらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成することができ;
R24およびR25は独立に水素、ヒドロキシルまたはハロゲンであり;
結合
の化合物を対象とする。
好ましい実施態様では、式(Id)の化合物は、式(Id’):
[式中、
R5およびR6は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R19、R19’、R20およびR20’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);トリフルオロメチルであるか;あるいは各19−19’または20−20’対は、それらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成することができ;
R24およびR25は独立に水素、ヒドロキシルまたはハロゲンである]
を有する構造を含んでなる。
R5およびR6は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R19、R19’、R20およびR20’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);トリフルオロメチルであるか;あるいは各19−19’または20−20’対は、それらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成することができ;
R24およびR25は独立に水素、ヒドロキシルまたはハロゲンである]
を有する構造を含んでなる。
この構造(Id’)の特定の例としては、
1−ブロモ−9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14b−ヘキサメチル−6b,7,8,8a,9,11,12,12a,12b,14b−デカヒドロ−1H−ピセン−2,3,10−トリオン(C22);
1−ブロモ−4,6b,8a,11,12b,14b−ヘキサメチル−6b,7,8,8a,9,11,12,12a,12b,14b−デカヒドロ−1H−ピセン−2,3,10−トリオン(C23)
がある。
1−ブロモ−9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14b−ヘキサメチル−6b,7,8,8a,9,11,12,12a,12b,14b−デカヒドロ−1H−ピセン−2,3,10−トリオン(C22);
1−ブロモ−4,6b,8a,11,12b,14b−ヘキサメチル−6b,7,8,8a,9,11,12,12a,12b,14b−デカヒドロ−1H−ピセン−2,3,10−トリオン(C23)
がある。
別の好ましい実施態様では、式(Id)の化合物は、式(Id’’):
[式中、
R19、R19’、R20およびR20’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);トリフルオロメチルであるか;あるいは各19−19’または20−20’対は、それらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成することができ;
R24およびR25は独立に水素、ヒドロキシルまたはハロゲンである]
を有する構造を含んでなる。
R19、R19’、R20およびR20’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);トリフルオロメチルであるか;あるいは各19−19’または20−20’対は、それらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成することができ;
R24およびR25は独立に水素、ヒドロキシルまたはハロゲンである]
を有する構造を含んでなる。
この構造(Id’’)の特定の例としては、12−ブロモ−2,4a,6a,9,12a,14a−ヘキサメチル−10,11−ジオキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,10,11,12,12a,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル(C24)がある。
別の特定の態様では、本発明は、式(Ie):
[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11およびR12は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R9およびR10は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;C6−C10アリール;COR’’’基{ここで、R’’’は水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;O−C1−C12アルキル;またはN(RIV)(RV)アミノ(ここで、RIVおよびRVは独立に水素またはアルキル基C1−C12である)である};カルビノール基(CH2)n−OH(ここで、nは1〜10の間の整数である)であるか;あるいは一緒にメチレン基を形成し;
R13、R14、R15、R16、R21およびR23は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RVI)(RVII)アミノ基(ここで、RVIおよびRVIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R18およびR18’は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19、R19’、R20およびR20’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);トリフルオロメチルであるか;あるいは各19−19’または20−20’対は、それらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成することができ;
R24は水素、ヒドロキシルまたはハロゲンであり;
結合
は、二重結合または単結合を意味する]
の化合物を対象とする。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11およびR12は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R9およびR10は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;C6−C10アリール;COR’’’基{ここで、R’’’は水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;O−C1−C12アルキル;またはN(RIV)(RV)アミノ(ここで、RIVおよびRVは独立に水素またはアルキル基C1−C12である)である};カルビノール基(CH2)n−OH(ここで、nは1〜10の間の整数である)であるか;あるいは一緒にメチレン基を形成し;
R13、R14、R15、R16、R21およびR23は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RVI)(RVII)アミノ基(ここで、RVIおよびRVIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R18およびR18’は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19、R19’、R20およびR20’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);トリフルオロメチルであるか;あるいは各19−19’または20−20’対は、それらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成することができ;
R24は水素、ヒドロキシルまたはハロゲンであり;
結合
の化合物を対象とする。
好ましい実施態様では、式(Ie)の化合物は、式(Ie’):
[式中、
R18およびR18’は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19、R19’、R20およびR20’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);トリフルオロメチルであるか;あるいは各19−19’または20−20’対は、それらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成することができ;
R24は水素、ヒドロキシルまたはハロゲンである]
を有する構造を含んでなる。
R18およびR18’は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19、R19’、R20およびR20’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);トリフルオロメチルであるか;あるいは各19−19’または20−20’対は、それらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成することができ;
R24は水素、ヒドロキシルまたはハロゲンである]
を有する構造を含んでなる。
この構造(Ie’)の特定の例としては、9−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b−ヘキサメチル−10,11−ジオキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b−ヘキサデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル(C25)がある。
別の特定の態様では、本発明は、式(If):
[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11およびR12は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である);であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R9およびR10は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;C6−C10アリール;COR’’’基{ここで、R’’’は水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;O−C1−C12アルキル;またはN(RIV)(RV)アミノ(ここで、RIVおよびRVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};(CH2)n−OHカルビノール基(ここで、nは1〜10の間の整数である)であるか;あるいは一緒にメチレン基を形成し;
R13、R14、R15、R21およびR23は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RVI)(RVII)アミノ基(ここで、RVIおよびRVIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R18およびR18’は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19、R19’、R20およびR20’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基(ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリールである);またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);トリフルオロメチルであるか;あるいは各19−19’または20−20’対は、それらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成することができ;
R24は独立に水素、ヒドロキシルまたはハロゲンであり;
結合
は、二重結合または単結合を意味する]
の化合物を対象とする。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11およびR12は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である);であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R9およびR10は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;C6−C10アリール;COR’’’基{ここで、R’’’は水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;O−C1−C12アルキル;またはN(RIV)(RV)アミノ(ここで、RIVおよびRVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};(CH2)n−OHカルビノール基(ここで、nは1〜10の間の整数である)であるか;あるいは一緒にメチレン基を形成し;
R13、R14、R15、R21およびR23は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RVI)(RVII)アミノ基(ここで、RVIおよびRVIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R18およびR18’は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19、R19’、R20およびR20’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基(ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリールである);またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);トリフルオロメチルであるか;あるいは各19−19’または20−20’対は、それらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成することができ;
R24は独立に水素、ヒドロキシルまたはハロゲンであり;
結合
の化合物を対象とする。
好ましい実施態様では、式(If)の化合物は、式(If’):
[式中、
R18およびR18’は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19、R19’、R20およびR20’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基(ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリールである);またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);トリフルオロメチルであるか;あるいは各19−19’または20−20’対は、それらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成することができ;
R24は独立に水素、ヒドロキシルまたはハロゲンである]
を有する構造を含んでなる。
R18およびR18’は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19、R19’、R20およびR20’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基(ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリールである);またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);トリフルオロメチルであるか;あるいは各19−19’または20−20’対は、それらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成することができ;
R24は独立に水素、ヒドロキシルまたはハロゲンである]
を有する構造を含んでなる。
この構造(If’)の特定の例としては、9−ヒドロキシ−2,4a,6a,6b,9−ヘキサメチル−10,11−ジオキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,8a,9,10,11,14,14a,14b−ヘキサデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル(C26)がある。
本発明の別の態様は、式(II):
[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19およびR20は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RXXV)(RXVI)アミノ基(ここで、RXVおよびRXVIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒にカルボキシル(C=O)基を形成することができ;
R7およびR8は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORXVII基{ここで、RXVIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;O−C1−C12アルキル;またはN(RXVIII)(RXIX)アミノ(ここで、RXVIIIおよびRXIXは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};(CH2)n−OHカルビノール基(ここで、nは1〜10の間の整数である)であるか;あるいは一緒にメチレン基を形成し、
R21およびR24は独立に置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXX基{ここで、RXXは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXXI)(RXXII)アミノ(ここで、RXXIおよびRXXIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1〜3の間である);またはトリフルオロメチルであり;
R22およびR23は、
R24がR20に対してパラ位にある場合には、水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXXIII基{ここで、RXXIIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXXIV)(RXXV)アミノ(ここで、RXXIVおよびRXXVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1〜3の間である);またはトリフルオロメチルであるか;あるいは
R24がR20に対してメタ位にある場合には、それぞれOR22’およびOR23’であり、ここで、R22’およびR23’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXXVI基{ここで、RXXVIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXXVII)(RXXVIII)アミノ(ここで、RXXVIIおよびRXXVIIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);またはトリフルオロメチルである]
の化合物、またはその薬学上許容される塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは立体異性体である。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19およびR20は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RXXV)(RXVI)アミノ基(ここで、RXVおよびRXVIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒にカルボキシル(C=O)基を形成することができ;
R7およびR8は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORXVII基{ここで、RXVIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;O−C1−C12アルキル;またはN(RXVIII)(RXIX)アミノ(ここで、RXVIIIおよびRXIXは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};(CH2)n−OHカルビノール基(ここで、nは1〜10の間の整数である)であるか;あるいは一緒にメチレン基を形成し、
R21およびR24は独立に置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXX基{ここで、RXXは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXXI)(RXXII)アミノ(ここで、RXXIおよびRXXIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1〜3の間である);またはトリフルオロメチルであり;
R22およびR23は、
R24がR20に対してパラ位にある場合には、水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXXIII基{ここで、RXXIIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXXIV)(RXXV)アミノ(ここで、RXXIVおよびRXXVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1〜3の間である);またはトリフルオロメチルであるか;あるいは
R24がR20に対してメタ位にある場合には、それぞれOR22’およびOR23’であり、ここで、R22’およびR23’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXXVI基{ここで、RXXVIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXXVII)(RXXVIII)アミノ(ここで、RXXVIIおよびRXXVIIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);またはトリフルオロメチルである]
の化合物、またはその薬学上許容される塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは立体異性体である。
特定の一つの態様では、本発明は、式(IIa):
[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19およびR20は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RXV)(RXVI)アミノ基(ここで、RXVおよびRXVIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R7およびR8は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORXVII基{ここで、RXVIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;O−C1−C12アルキル;またはN(RXVIII)(RXIX)アミノ(ここで、RXVIIIおよびRXIXは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};(CH2)n−OHカルビノール基(ここで、nは1〜10の間の整数である)であるか;あるいは一緒にメチレン基を形成し;
R21およびR24は独立に置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXX基(ここで、RXXは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXXI)(RXXII)アミノ(ここで、RXXIおよびRXXIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);またはトリフルオロメチルであり;
R22およびR23は、
R24がR20に対してパラ位にある場合には、水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXXIII基{ここで、RXXIIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXXIV)(RXXV)アミノ(ここで、RXXIVおよびRXXVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1〜3の間である);またはトリフルオロメチルであるか;あるいは
R24がR20に対してメタ位にある場合には、それぞれOR22’およびOR23’であり、ここで、R22’およびR23’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXXVI基{ここで、RXXVIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXXVII)(RXXVIII)アミノ(ここで、RXXVIIおよびRXXVIIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);またはトリフルオロメチルである]
の化合物を対象とする。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19およびR20は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RXV)(RXVI)アミノ基(ここで、RXVおよびRXVIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R7およびR8は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORXVII基{ここで、RXVIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;O−C1−C12アルキル;またはN(RXVIII)(RXIX)アミノ(ここで、RXVIIIおよびRXIXは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};(CH2)n−OHカルビノール基(ここで、nは1〜10の間の整数である)であるか;あるいは一緒にメチレン基を形成し;
R21およびR24は独立に置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXX基(ここで、RXXは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXXI)(RXXII)アミノ(ここで、RXXIおよびRXXIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);またはトリフルオロメチルであり;
R22およびR23は、
R24がR20に対してパラ位にある場合には、水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXXIII基{ここで、RXXIIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXXIV)(RXXV)アミノ(ここで、RXXIVおよびRXXVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1〜3の間である);またはトリフルオロメチルであるか;あるいは
R24がR20に対してメタ位にある場合には、それぞれOR22’およびOR23’であり、ここで、R22’およびR23’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXXVI基{ここで、RXXVIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXXVII)(RXXVIII)アミノ(ここで、RXXVIIおよびRXXVIIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);またはトリフルオロメチルである]
の化合物を対象とする。
好ましい実施態様では、式(IIa)の化合物は、式(IIa’):
[式中、
R19およびR20は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RXV)(RXVI)アミノ基(ここで、RXVおよびRXVIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)カルボキシル基を形成することができ;
R21およびR24は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RXXI)(RXXII)アミノ基(ここで、RXXIおよびRXXIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか、あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)カルボキシル基を形成することができ;
R22およびR23は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RXXIV)(RXXV)アミノ基(ここで、RXXIVおよびRXXVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか、あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)カルボキシル基を形成することができる]
を有する構造を含んでなる。
R19およびR20は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RXV)(RXVI)アミノ基(ここで、RXVおよびRXVIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)カルボキシル基を形成することができ;
R21およびR24は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RXXI)(RXXII)アミノ基(ここで、RXXIおよびRXXIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか、あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)カルボキシル基を形成することができ;
R22およびR23は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RXXIV)(RXXV)アミノ基(ここで、RXXIVおよびRXXVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか、あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)カルボキシル基を形成することができる]
を有する構造を含んでなる。
この構造(IIa’)の特定の例としては、8−[2−(6,7−ジヒドロキシ−1,5−ジメチル−ナフタレン−2−イル)−エチル]−2,4a−テトラメチル−1,2,3,4,4a,5,6,7−オクタヒドロ−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル(C27)がある。
別の態様では、本発明は、次の特徴を含む式(I)の化合物の製造方法に関する。
a)この化学ファミリーのプリスチメリン関連メチレントリテルペンキノンの天然Friedelane誘導体のC−3のヒドロキシルにおける化学選択的導入の常法には、フェノールプロトンの抽出のための塩基性条件の分析とその後の示されたアシル化剤または別種の薬剤との反応が必要である。pH制御が適切でなければ、合成プロセスを複雑にするC−6での反応が起こる。
b)示された基のC−23における化学選択的導入の方法は、アリル芳香系に特異的な試薬による制御された酸化とこのようにして得られた官能基のその後の転位によって行われる。
c)すでに研究されている方法により、フルオロメチル基においてC−25を転位させ、その後の官能基の転位により示された基への到達が可能となる。
d)化学選択的酸化プロセスおよびアジドの使用による窒素の導入とともにヘテロリシス的およびホモリシス的ハロゲン化反応を使用することは、目的物を得るために使用されるいずれの方法の一部ともなる。
e)C−11における官能基化を利用し、これまでに研究されている方法論を用いてC11−C12二重結合が得られるが、これは意図した化合物を製造する目的でFGT(官能基転位)をそれらに適用するための官能基として働く。
f)C15位およびC16位は、環Eまたは環Cの二重結合から、また、さらに先のEGTの適用からアリル酸化反応を行うことにより官能基化されたものである。
g)いくつかの出発基質ではこのC−19位、C−20位、C−21位およびC−22位を部分的に官能基化することができ、この環における官能基の導入の化学法は広く詳説されている。
a)この化学ファミリーのプリスチメリン関連メチレントリテルペンキノンの天然Friedelane誘導体のC−3のヒドロキシルにおける化学選択的導入の常法には、フェノールプロトンの抽出のための塩基性条件の分析とその後の示されたアシル化剤または別種の薬剤との反応が必要である。pH制御が適切でなければ、合成プロセスを複雑にするC−6での反応が起こる。
b)示された基のC−23における化学選択的導入の方法は、アリル芳香系に特異的な試薬による制御された酸化とこのようにして得られた官能基のその後の転位によって行われる。
c)すでに研究されている方法により、フルオロメチル基においてC−25を転位させ、その後の官能基の転位により示された基への到達が可能となる。
d)化学選択的酸化プロセスおよびアジドの使用による窒素の導入とともにヘテロリシス的およびホモリシス的ハロゲン化反応を使用することは、目的物を得るために使用されるいずれの方法の一部ともなる。
e)C−11における官能基化を利用し、これまでに研究されている方法論を用いてC11−C12二重結合が得られるが、これは意図した化合物を製造する目的でFGT(官能基転位)をそれらに適用するための官能基として働く。
f)C15位およびC16位は、環Eまたは環Cの二重結合から、また、さらに先のEGTの適用からアリル酸化反応を行うことにより官能基化されたものである。
g)いくつかの出発基質ではこのC−19位、C−20位、C−21位およびC−22位を部分的に官能基化することができ、この環における官能基の導入の化学法は広く詳説されている。
本発明の特定の例を製造例の節に記載するが、当業者ならば当技術分野の現状の従来の合成化合物により記載の化合物の合成を達成することができる。
「薬学上許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ」とは、受容者に投与した際に本明細書に記載されているような化合物を(直接的または間接的に)もたらし得る薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物または他のいずれかの化合物をさす。しかしながら、薬学上許容されない塩も、薬学上許容される塩の製造に有用であり得ることから、本発明の範囲内にあるものとされる。塩、プロドラッグおよび誘導体の製造は当技術分野で公知の方法により行うことができる。
例えば、本明細書で提供される化合物の薬学上許容される塩は、塩基性残基または酸性残基を含む原化合物から通例の化学法により合成される。このような塩は一般に例えば、水または有機溶媒または双方の混合物中で、その化合物の遊離酸または塩基を化学量論的量の好適な塩基または酸と反応させることにより製造される。エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性溶媒が一般に好ましい。酸付加塩の例としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸付加塩、ならびに例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩およびp−トルエンスルホン酸塩などの有機酸付加塩といった酸付加塩が挙げられる。塩基酸付加塩の例としては、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、マグネシウム、アルミニウムおよびリチウムなどの無機酸、ならびに例えばエチレンジアミン、エタノールアミン、N,N−ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミン、グルカミンおよび塩基性アミノ酸塩などの有機塩基塩が挙げられる。
特に好ましい誘導体またはプロドラッグは、そのような化合物を患者に投与した際に本発明の化合物のバイオアベイラビリティを高める(例えば、経口投与した化合物を血液により容易に吸収されるようにすることによる)、または生物学的コンパートメント(例えば、脳またはリンパ系)中での原化合物の放出を原種よりも高めるものである。
式(I)または式(II)の化合物のプロドラッグである化合物はいずれも本発明の範囲内にある。「プロドラッグ」とは、その最も広い意味で用いられ、in vivoで本発明の化合物に変換される誘導体を含む。このような誘導体は当業者には明らかであり、分子中に存在する官能基によって、限定されるものではないが、本化合物の下記の誘導体:エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属スルホン酸エステル、カルバミン酸塩およびアミドを含む。ある有効化合物のプロドラッグを製造する方法の例は当業者に公知であり、例えば、Krogsgaard-Larsen et al . “Textbook of Drug design and Discovery” Taylor & Francis (April 2002)に見出すことができる。
本発明の化合物は、遊離化合物または溶媒和物として結晶形態で存在する可能性があり、双方とも本発明の範囲内にあるものとする。溶媒和法は一般に当技術分野で公知である。好適な溶媒和物は薬学上許容される溶媒和物である。特定の実施態様では、溶媒和物は水和物である。
これまでに記載されている式(I)で示される本発明の化合物は、C上のキラル中心の存在に応じた鏡像異性体、または複数の結合の存在に応じた異性体(例えば、Z、E)を含み得る。個々の異性体、鏡像異性体またはジアステレオ異性体およびその混合物も本発明の範囲内に含まれる。
本発明の種々の化合物に関して選択される種々の置換基は、log Pの値に著しい影響を及ぼす一連の因子をもたらす。よって、ヒドロキシル基は水素結合供与体として働き、フェノールの場合であっても分子間または分子内結合が確立され得る。カルボニル基またはカルボキシル基の存在は、分子内にプロトン受容基を生じさせる。ハロゲンの存在は、極めて不完全な炭素を生じ、生物学的特性を大きく改変する。アミノ基は分子上に良好な求核原子を生じ、ほとんどの場合、その極性および分極性を著しく改変し、付加的なアルキル基および/またはアリール基の存在は分子の親油性を高める。
本発明はさらに、患者に投与するための、式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia’’)、(Ia’’’)、(Ib)、(Ib’)、(Ib’’)、(Ic)、(Ic’)、(Ic’’)、(Id)、(Id’)、(Id’’)、(Ie)、(Ie’)、(If)、(If’)、(II)、(IIa)、(IIa’)またはその混合物、その薬学上許容される塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは立体異性体を、薬学上許容される担体、アジュバントまたはビヒクルとともに含んでなる医薬組成物を提供する。
これらの医薬組成物は、例えば経口、局所、直腸または非経口経路(皮下、腹腔内、皮内、筋肉内および静脈内経路を含む)などのいずれの好適な投与経路によって投与してもよい。
経口投与に好適な剤形としては、固体組成物(錠剤、香錠、カプセル剤、顆粒など)または液体組成物(溶液、懸濁液、エマルション、シロップなど)があり、例えば、シロップ、アラビアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントガムまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤;例えば、ラクトース、糖類、コーンスターチ、リン酸カルシウム(calcium fosfate)、ソルビトールまたはグリシンなどの増量剤;例えばステアリン酸マグネシウムなど、錠剤の製造のための滑沢剤;例えば、デンプン、ポリビニルピロリドン、グリコール酸ナトリウムデンプンまたは微晶質セルロースなどの崩壊剤;またはラウリル硫酸ナトリウムなどの薬学上許容される湿潤剤といった当技術分野で公知の通常の賦形剤を含み得る。
固体経口組成物は、混合、充填または打錠の常法により製造することができる。多量の増量剤を用いることで組成物全体に有効成分を分布させるために反復混合操作が使用できる。このような操作は当技術分野の常法である。錠剤は例えば湿式または乾式造粒により製造することができ、所望により、通常の薬務として周知の方法に従いコーティング、特に腸溶コーティングしてもよい。
これらの医薬組成物はまた、好適な単位医薬形としての無菌溶液、懸濁液または凍結乾燥品などの非経口投与に適合させることができる。原薬、緩衝剤または界面活性剤などの好適な賦形剤が使用可能である。
上述の処方物はスペイン薬局方および米国薬局方ならびに同等の参照教本に記載または参照されているものなどの常法を用いて製造される。
本発明で用いられる化合物または組成物の投与は、静脈注入、経口製剤ならびに腹腔内および静脈内投与などのいずれの好適な方法によっても行うことができる。しかしながら、好ましい投与経路は患者の症状によって異なる。患者の快適性および治療される疾病の慢性性の観点から、経口投与が好ましい。
療法におけるそれらの適用については、式(I)および式(II)の化合物は薬学上許容される、または実質的に純粋な形態で見られる、すなわち、式(I)および式(II)の化合物は薬学上許容される賦形剤を含むが、通常の投与レベルで有毒であると考えられる物質を含まない薬学上許容される純度レベルを有することが好ましい。式(I)の化合物の、または式(II)の化合物の純度レベルは好ましくは50%を超え、より好ましくは70%を超え、より好ましくは90%を超える。好ましい実施態様では、それらは95%を超える。
投与される式(I)または式(II)の化合物の治療上有効な量は一般に、他の因子の中でも、治療される個体、その個体が患っている疾病の重篤度、選択される投与形などによって異なる。このため、本発明に記載される用量は当業者の指針と考えるべきであり、これまでに述べた変数に従って用量を調整しなければならない。しかしながら、式(I)の化合物は1日1回以上、例えば、1回、2回、3回または4回、1〜200mg/kg体重/日、好ましくは1〜10mg/kg体重/日の間の典型的1日総量で投与することができる。同様に、式(II)の化合物も、1日1回以上、例えば、1回、2回、3回または4回、1〜200mg/kg体重/日、好ましくは1〜10mg/kg体重/日の間の典型的1日総量で投与することができる。
本発明に記載される化合物、それらの薬学上許容される塩、プロドラッグおよび/または溶媒和物、ならびにそれらを含有する医薬組成物は、他の付加的薬剤とともに使用して併用療法とすることができる。該付加的薬剤は同じ医薬組成物の一部を形成することもできるし、あるいは式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその薬学上許容されるプロドラッグ、溶媒和物もしくは塩を含む医薬組成物と同時投与または非同時投与するための個別の組成物の形態で提供することもできる。
これらの他の薬剤は同じ組成物の一部を形成することもできるし、あるいは同時または異なる時間に投与するための個別の組成物として提供することもできる。
本発明の最後の目的は、癌、寄生生物性疾患、細菌性疾患または真菌性疾患の治療に用いられる式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia’’)、(Ia’’’)、(Ib)、(Ib’)、(Ib’’)、(Ic)、(Ic’)、(Ic’’)、(Id)、(Id’)、(Id’’)、(Ie)、(Ie’)、(If)、(If’)、(II)、(IIa)、(IIa’)の化合物もしくはその混合物、またはその薬学上許容される塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは立体異性体からなる。
以下の実施例は単に本発明のさらなる例示として示されるものであり、特許請求の範囲で定義される本発明の限定と解釈してはならない。
製造例
実施例1
化合物C3: 12−ブロモ−3,9−ジヒドロキシ−6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン
300gのメイテナス・アマゾニカ(Maytenus amazonica)の根の樹皮を、ソックスレー装置にて48時間還流下、n−ヘキサン−エチルエーテル1:1溶媒混合物2リットルで抽出し、溶媒を蒸発させた後に70gの赤色がかった固体を得た。この抽出液を、溶出剤としてn−ヘキサン−CHCl3−MeOH2:1:1混合物を用いてセファデックスLH−20カラムでクロマトグラフィーに付した。全部で41画分を得、これを薄層クロマトグラフィーによって数群にまとめた(A、B、C、D、E、FおよびG)。次に、これらの群を中圧シリカゲルカラムおよびプレパレーションプレートにてセファデックスLH−20カラムで分画し、それから出発化合物22β−ヒドロキシ−チンゲノンまたは[3,9−ヒドロキシ−6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン]を得た。
実施例1
化合物C3: 12−ブロモ−3,9−ジヒドロキシ−6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン
300gのメイテナス・アマゾニカ(Maytenus amazonica)の根の樹皮を、ソックスレー装置にて48時間還流下、n−ヘキサン−エチルエーテル1:1溶媒混合物2リットルで抽出し、溶媒を蒸発させた後に70gの赤色がかった固体を得た。この抽出液を、溶出剤としてn−ヘキサン−CHCl3−MeOH2:1:1混合物を用いてセファデックスLH−20カラムでクロマトグラフィーに付した。全部で41画分を得、これを薄層クロマトグラフィーによって数群にまとめた(A、B、C、D、E、FおよびG)。次に、これらの群を中圧シリカゲルカラムおよびプレパレーションプレートにてセファデックスLH−20カラムで分画し、それから出発化合物22β−ヒドロキシ−チンゲノンまたは[3,9−ヒドロキシ−6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン]を得た。
不活性雰囲気下、0℃で、50mlの乾燥CH2Cl2中、342mg(0.78ミリモル)の22β−ヒドロキシ−チンゲノンを1.5当量のBBr3(1M)で処理した。この反応混合物を薄層クロマトグラフィーで追跡し、出発生成物が無くなるまで30分間攪拌した。その後、50mlの冷蒸留水を加え、この混合物をさらに30分間攪拌した。次に、CH2Cl2による抽出を行った。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣を、n−ヘキサン:クロロホルム:メタノール2:1:1混合物を溶出剤として用いるLH−20セファデックスクロマトグラフィーおよびn−ヘキサン−酢酸エチル7:3を溶出剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーカラムにより精製した。111mg(27%)の生成物C3を得た。
1 H NMR(300MHz、CDCl 3 )δ 0.50(3H,s、Me−27);1.16(3H,d,J=5.9Hz,Me−30);1.29(3H,s,Me−26);1.36(3H,s,Me−28);1.44(3H,s,Me−25);2.20(3H,s,Me−23);2.61(1H,m,H−20);3.70(1H,d,J=2.9Hz,H−22);4.03(1H,dd,J1=2.6,J2=10.2Hz,H−19);6.32(1H,d,J=7.2Hz,H−7);6.50(1H,d,J=1.3Hz,H−1);7.00(1H,dd,J1=1.3,J2=7.1Hz,H−6). 13 C NMR(75MHz、CDCl 3 )δ 10.2(c,C−23);20.3(c,C−27);20.9(c,C−30);21.7(c,C−26);27.9(t,C−16);28.0(t,C−15);28.9(t,C−12);30.9(c、c−28);33.4(t,C−11);37.9(c,c−25);40.0(d,C−20);40.4(s,C−14);42.7(s,c−9);44.4(s,C−13);45.5(s,C−17);48.7(d,C−18);76.6(d,C−19);77.2(d,C−22);118.6(d,C−7);119.6(d,C−1);127.7(s,C−5);133.7(d,C−6);146.1(s,C−4);149.5(s,C−3);164.1(s,C−10);167.9(s,C−8);178.4(s,C−2);216.5(s,C−21).高分解MS C28H36O4理論値436.2614、測定値436.2695。
実施例2
化合物C7: 14−ブロモ−3−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン
実施例1に従って得られた100mg(0.23ミリモル)の22β−ヒドロキシ−チンゲノンを10mlのCH2Cl2に溶かし、室温で2時間、82mgのNBS(2当量)で処理した。この混合物をTLCで追跡し、出発生成物が無くなったところでCH2Cl2による抽出を行った。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、10%から60%まで極性を増大させたn−ヘキサン:AcOEt混合物を溶出剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、1.2mg(1%)の化合物C7および他の化合物の混合物を得た。
化合物C7: 14−ブロモ−3−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン
実施例1に従って得られた100mg(0.23ミリモル)の22β−ヒドロキシ−チンゲノンを10mlのCH2Cl2に溶かし、室温で2時間、82mgのNBS(2当量)で処理した。この混合物をTLCで追跡し、出発生成物が無くなったところでCH2Cl2による抽出を行った。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、10%から60%まで極性を増大させたn−ヘキサン:AcOEt混合物を溶出剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、1.2mg(1%)の化合物C7および他の化合物の混合物を得た。
1 H NMR(300MHz、CDCl 3 )δ 0.99(3H,s、Me−28);1.00(3H,d,J=5.2Hz,Me−30);1.01(3H,s,Me−27);1.38(3H,s,Me−26);1.76(3H,s,Me−25);2.20(3H,s,Me−23);4.82(1H,dd,J1=6.7Hz,J2=12.0Hz,H−11);6.28(1H,d,J=7.0Hz,H−7);6.89(1H,d,J=7.0Hz,H−6);7.35(1H,s,H−1). 13 C NMR(75MHz、CDCl 3 )δ 10.2(c,C−23);14.9(c,C−30);19.7(c,C−27);21.2(c,C−26);28.3(t,C−15);31.7(t,C−16);32.0(c、c−28);35.0(t,C−19);37.6(c,c−25);38.1(s,C−13);41.6(d,c−18);42.4(s,C−14);42.8(d,C−20);44.3(s,C−17);44.9(t,C−12);42.8(s,C−9);51.6(t,c−22);58.3(d,C−11);117.9(s,C−4);118.4(d,C−7);121.1(d,C−1);129.6(s,C−5);131.4(d,C−6);152.9(s,C−3);162.7(s,C−10);165.4(s,C−8);178.3(s,C−2);212.8(s,C−21).高分解MS C28H35BrO3理論値498.1770、測定値498.1801。
実施例3
化合物C8:(4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イル)酢酸エステル
300gのメイテナス・アマゾニカの根の樹皮を、ソックスレー装置にて48時間還流下、n−ヘキサン−エチルエーテル1:1溶媒混合物2リットルで抽出し、溶媒を蒸発させた後に70gの赤色がかった固体を得た。この抽出液を、溶出剤としてn−ヘキサン−CHCl3−MeOH2:1:1混合物を用いてセファデックスLH−20カラムでクロマトグラフィーに付した。全部で41画分を得、これを薄層クロマトグラフィーによって数群にまとめた(A、B、C、D、E、FおよびG)。次に、これらの群を中圧シリカゲルカラムおよびプレパレーションプレートにてセファデックスLH−20カラムで分画し、それからチンゲノンと呼ばれる出発化合物を得た。
化合物C8:(4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イル)酢酸エステル
300gのメイテナス・アマゾニカの根の樹皮を、ソックスレー装置にて48時間還流下、n−ヘキサン−エチルエーテル1:1溶媒混合物2リットルで抽出し、溶媒を蒸発させた後に70gの赤色がかった固体を得た。この抽出液を、溶出剤としてn−ヘキサン−CHCl3−MeOH2:1:1混合物を用いてセファデックスLH−20カラムでクロマトグラフィーに付した。全部で41画分を得、これを薄層クロマトグラフィーによって数群にまとめた(A、B、C、D、E、FおよびG)。次に、これらの群を中圧シリカゲルカラムおよびプレパレーションプレートにてセファデックスLH−20カラムで分画し、それからチンゲノンと呼ばれる出発化合物を得た。
10mlの乾燥CH2Cl2中、40mg(0.096ミリモル)のチンゲノンを0.04ml(3当量)の乾燥Et3Nおよび0.01ml(1.5当量)の塩化アセチルで処理した。反応は室温で行い、TLCで追跡し、2時間攪拌した。従前の反応で記載した方法に従った。粗生成物を、n−ヘキサン:AcOEt(2:3)を移動相として用いる分取シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、24mg(54%)の生成物C8を得た。残りは出発生成物であった。
1 H NMR(300MHz、CDCl 3 )δ 7.08(1H,dd,J1=1.3,J2=7.0Hz,H−6);6.50(1H,d,J=1.4Hz,H−1);6.35(1H,d,J=7.1Hz,H−7);2.49(1H,m,H−20);2.36(3H,s,Me−COO);2.16(3H,s,Me−23);1.52(3H,s,Me−25);1.35(3H,s,Me−26);1.00(3H,s,Me−27);0.99(3H,d,J=6.2Hz,Me−30);0.98(3H,s,Me−28). 13 C NMR(75MHz、CDCl 3 )δ 11.1(c,C−23);14.8(c,C−30);19.5(c,C−27);20.3(c,CH3COO);21.6(c,C−26);28.2(t,C−15);29.6(t,C−12);31.8(t,C−19);32.3(c、c−28);33.6(t,C−11);35.2(t,c−16);37.9(s,C−17);38.8(c,C−25);40.2(s,C−13);41.7(d,c−20);42.2(s,C−9);43.3(d,C−18);44.6(s,C−14);52.3(t,c−22);117.6(d,C−7);122.9(d,C−1);126.4(s,C−5);133.5(s,C−4);134.9(d,C−6);142.8(s,C−3);162.9(s,C−10);168.5(s,CH3COO);170.4(s,C−8);177.3(s,C−2);213.4(s,C−21).高分解MS C30H38O4理論値462.2770、測定値462.2784。
実施例4
化合物C9:(4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イル)ニコチン酸エステル
98mg(0.23ミリモル)のチンゲノン(実施例3に従って得られたもの)を10mlの乾燥CH2Cl2に溶かし、0.097ml(3当量)の乾燥Et3N、62.12mg(1.5当量)の塩化ニコチルおよび触媒量のDMAPで処理した。反応は室温で行い、TLCで追跡し、20分間攪拌した。従前の反応で記載した方法に従い、粗生成物を、CH2Cl2:AcOEt(1:1)を移動相として用いる分取シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、55mg(46%)の生成物C9を得た。残りは出発生成物であった。
化合物C9:(4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イル)ニコチン酸エステル
98mg(0.23ミリモル)のチンゲノン(実施例3に従って得られたもの)を10mlの乾燥CH2Cl2に溶かし、0.097ml(3当量)の乾燥Et3N、62.12mg(1.5当量)の塩化ニコチルおよび触媒量のDMAPで処理した。反応は室温で行い、TLCで追跡し、20分間攪拌した。従前の反応で記載した方法に従い、粗生成物を、CH2Cl2:AcOEt(1:1)を移動相として用いる分取シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、55mg(46%)の生成物C9を得た。残りは出発生成物であった。
1 H NMR(300MHz、CDCl 3 )δ 9.37(1H,dd,J1=0.9,J2=2.1Hz,Ha);8.81(1H,dd,J1=1.7,J2=4.9Hz,Hd);8.43(1H,dd,J1=1.9,J2=8.2Hz,Hb);7.44(1H,m,Hc);7.13(1H,dd,J1=1.2,J2=7.0Hz,H−6);6.53(1H,d,J=1.3Hz,H−1);6.38(1H,d,J=7.1Hz,H−7);2.49(1H,m,H−20);2.22(3H,s,Me−23);1.54(3H,s,Me−25);1.35(3H,s,Me−26);0.99(3H,s,Me−27);0.99(3H,d,J=6.2Hz,Me−30);0.98(3H,s,Me−27);0.97(3H,d,J=6.6Hz,Me−30);0.95(3H,s,Me−28). 13 C NMR(75MHz、CDCl 3 )δ 11.23(c,C−23);14.84(c,C−30);19.54(c,C−27);21.59(c,C−26);28.26(t,C−15);29.63(t,C−12);31.78(t,C−19);32.30(c、c−28);33.69(t,C−11);35.23(t,c−16);37.91(s,C−17);38.81(c,C−25);40.23(s,C−13);41.65(d,c−20);42.29(s,C−9);43.26(d,C−18);44.64(s,C−14);52.26(t,c−22);117.6(d,C−7);123.0(d,C−1);123.2(d,CH−Ar);125.0(s,C−Ar);126.3(s,c−5);133.8(s,C−4);135.2(d,C−6);137.6(d,CH−Ar);142.7(s,C−3);151.3(d,N−CH);153.7(d,N−CH);162.8(s,C−10);162.9(s,OCO−Nic);170.7(s,C−8);176.8(s,C−2);213.3(s,C−21).高分解MS C34H39NO4理論値525.2879、測定値525.2899。
実施例5
化合物C12:3,10−ジヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル
1500gのサラシア(Salacia)の根の樹皮を、2リットルのn−ヘキサン−エチルエーテル1:1溶媒混合物で抽出し、溶媒を蒸発させた後、5グラムの赤色がかった抽出液を得た。この抽出液を数本のシリカゲルカラムでクロマトグラフィーに付し、そこから化合物C12を得た。
化合物C12:3,10−ジヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル
1500gのサラシア(Salacia)の根の樹皮を、2リットルのn−ヘキサン−エチルエーテル1:1溶媒混合物で抽出し、溶媒を蒸発させた後、5グラムの赤色がかった抽出液を得た。この抽出液を数本のシリカゲルカラムでクロマトグラフィーに付し、そこから化合物C12を得た。
実施例6
化合物C14: 10−ジメチルカルバモイルオキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル
300gのメイテナス・アマゾニカの根の樹皮を、ソックスレー装置にて48時間還流下、n−ヘキサン−エチルエーテル1:1溶媒混合物2リットルで抽出し、溶媒を蒸発させた後に70gの赤色がかった固体を得た。この抽出液を、溶出剤としてn−ヘキサン−CHCl3−MeOH2:1:1混合物を用いてセファデックスLH−20カラムでクロマトグラフィーに付した。全部で41画分を得、これを薄層クロマトグラフィーによって数群にまとめた(A、B、C、D、E、FおよびG)。次に、これらの群を中圧シリカゲルカラムおよびプレパレーションプレートにてセファデックスLH−20カラムで分画し、それからプリスチメリンと呼ばれる出発化合物を得た。
化合物C14: 10−ジメチルカルバモイルオキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル
300gのメイテナス・アマゾニカの根の樹皮を、ソックスレー装置にて48時間還流下、n−ヘキサン−エチルエーテル1:1溶媒混合物2リットルで抽出し、溶媒を蒸発させた後に70gの赤色がかった固体を得た。この抽出液を、溶出剤としてn−ヘキサン−CHCl3−MeOH2:1:1混合物を用いてセファデックスLH−20カラムでクロマトグラフィーに付した。全部で41画分を得、これを薄層クロマトグラフィーによって数群にまとめた(A、B、C、D、E、FおよびG)。次に、これらの群を中圧シリカゲルカラムおよびプレパレーションプレートにてセファデックスLH−20カラムで分画し、それからプリスチメリンと呼ばれる出発化合物を得た。
5mlの乾燥CH2Cl2中、65mg(0.14ミリモル)のプリスチメリンを0.062ml(3当量)の乾燥Et3N、0.02ml(1.5当量)の塩化N,N−ジメチルカルバモイルおよび触媒量のDMAPで処理した。反応は0℃、不活性雰囲気下で行い、TLCで追跡し、24時間攪拌した。次に、5%希塩酸を中和するまで加えた。その後、有機相をCH2Cl2で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。これを濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、n−ヘキサン:AcOEt(2:3)を移動相として用いる分取カラムクロマトグラフィーにより精製し、36mg(48%)の生成物C14を得た。残りは出発生成物であった。
1 H NMR(300MHz、CDCl 3 )δ 7.00(1H,dd,J1=,J2=7.0Hz,H−6);6.46(1H,d,J=1.4Hz,H−1);6.29(1H,d,J=7.2Hz,H−7);3.56(3H,s,OMe);3.13(s,N−CH3);3.00(s,N−CH3);2.17(3H,s,Me−23);1.46(3H,s,Me−25);1.26(3H,s,Me−26);1.17(3H,s,Me−30);1.09(3H,s,Me−28);0.54(3H,s,Me−27). 13 C NMR(75MHz、CDCl 3 )δ 10.97(c,C−23);18.09(c,C−27);21.63(c,C−26);28.39(t,C−15);29.38(t,C−12);29.67(t,C−21);30.29(s,C−17);30.61(t,C−19);31.34(c、c−28);32.40(c,C−30);33.45(t,C−11);34.49(t,c−22);36.15(s,C−16);36.57(c,N−CH3);36.58(c,N−CH3);37.99(c,C−25);38.99(s,C−13);40.14(d,c−20);42.23(s,C−9);44.07(d,C−18);44.87(s,C−14);51.34(q,OCH3);117.5(d,C−7);122.9(d,C−1);126.5(s,C−4);133.1(s,C−5);134.5(d,C−6);143.0(s,C−3);153.9(s,OCON);162.6(s,C−10);170.8(s,C−2);178.4(s,C−29).高分解MS C33H45NO5理論値535.3298、測定値535.3294。
ヒトCHOK活性のex vivoアッセイ
ex vivoアッセイに、アッセイバッファー(100mM Tris−HCl pH8.0、100mM MgCl2、10mM ATPおよび200μMのコリン)中、メチル[14C]−塩化コリン(50〜60μCi/mmol)の存在下、大腸菌で発現させた組換えヒトα−1コリンキナーゼを用いた。37℃で30分間反応を行い、終濃度16%の氷冷トリクロロ酢酸で停止させた。サンプルを水で飽和させたジエチルエーテルで洗浄し、凍結乾燥させた。この親水性コリン誘導体を記載の方法[Ramirez, A., Penalva, V., Lucas, L., Lacal, J. C. Oncogene 21, 937-946 (2002)]に従い、薄層クロマトグラフィープレートで分解した。
ex vivoアッセイに、アッセイバッファー(100mM Tris−HCl pH8.0、100mM MgCl2、10mM ATPおよび200μMのコリン)中、メチル[14C]−塩化コリン(50〜60μCi/mmol)の存在下、大腸菌で発現させた組換えヒトα−1コリンキナーゼを用いた。37℃で30分間反応を行い、終濃度16%の氷冷トリクロロ酢酸で停止させた。サンプルを水で飽和させたジエチルエーテルで洗浄し、凍結乾燥させた。この親水性コリン誘導体を記載の方法[Ramirez, A., Penalva, V., Lucas, L., Lacal, J. C. Oncogene 21, 937-946 (2002)]に従い、薄層クロマトグラフィープレートで分解した。
これらのアッセイを本発明の化合物C3、C7、C8、C9、C10、C12およびC14ならびに当技術分野の現状で既知の別の8化合物(IS 2 117 950)で行った。結果を表Iにまとめる。
得られた結果から、本発明の化合物は細胞モデルにおいてコリンキナーゼ(ChoK)酵素の活性を著しく、かつ選択的に低下させると結論される。
細胞増殖アッセイ
HT−29細胞を24穴プレートに播種し(35H 103細胞/穴)、24時間培養した。その後、これらの細胞を通常の培養培地中、種々の濃度のChoK阻害剤で処理した。3日後、各穴を吸引し、新鮮培地とさらなる薬剤の双方を加え、さらに3日間細胞を維持した。各穴に残存する細胞の定量をクリスタルバイオレット法[Gillies, R. J., Didier, N., Denton, M. Anal. Biochem. 159, 109-113 (1986)]に、若干の修正を施して[Hernandez-Alcoceba, R., Saniger, L., Campos, J., Nunez, M. C, Khaless, F., Gallo, M. A., Espinosa, A., Lacal, J. C. Oncogene, 15, 2289-2301 (1997)]行った。要するに、細胞をTDバッファーで洗浄し、1%グルタルアルデヒドで15分間固定した。再びTDで洗浄した後、細胞核を0.1%クリスタルバイオレットで少なくとも30分間染色し、蒸留水で3回洗浄した。吸収した色素を10%酢酸に再懸濁させ、分光光度計で595nmにて吸光度を測定した。得られた結果をIC50値、すなわち、50%阻害をもたらすに必要な化合物の濃度の形でまとめる。この値は曲線の反復調整によって求める。曲線の各点について2つの値を求め、実験を2または3回繰り返し、平均値を評価した。まれではあるが、これらの2つの値が50%を超えて違う場合には、3回目の実験を行って真の値を決定した。効力の指標としてのIC50値を用い、化合物の生物活性とそれらの化学構造を関連づける。
HT−29細胞を24穴プレートに播種し(35H 103細胞/穴)、24時間培養した。その後、これらの細胞を通常の培養培地中、種々の濃度のChoK阻害剤で処理した。3日後、各穴を吸引し、新鮮培地とさらなる薬剤の双方を加え、さらに3日間細胞を維持した。各穴に残存する細胞の定量をクリスタルバイオレット法[Gillies, R. J., Didier, N., Denton, M. Anal. Biochem. 159, 109-113 (1986)]に、若干の修正を施して[Hernandez-Alcoceba, R., Saniger, L., Campos, J., Nunez, M. C, Khaless, F., Gallo, M. A., Espinosa, A., Lacal, J. C. Oncogene, 15, 2289-2301 (1997)]行った。要するに、細胞をTDバッファーで洗浄し、1%グルタルアルデヒドで15分間固定した。再びTDで洗浄した後、細胞核を0.1%クリスタルバイオレットで少なくとも30分間染色し、蒸留水で3回洗浄した。吸収した色素を10%酢酸に再懸濁させ、分光光度計で595nmにて吸光度を測定した。得られた結果をIC50値、すなわち、50%阻害をもたらすに必要な化合物の濃度の形でまとめる。この値は曲線の反復調整によって求める。曲線の各点について2つの値を求め、実験を2または3回繰り返し、平均値を評価した。まれではあるが、これらの2つの値が50%を超えて違う場合には、3回目の実験を行って真の値を決定した。効力の指標としてのIC50値を用い、化合物の生物活性とそれらの化学構造を関連づける。
これらのアッセイを本発明の化合物C3、C7、C8、C9、C10、C12およびC14ならびに当技術分野の現状で既知の別の8化合物(IS 2 117 950)で行った。結果を表Iにまとめる。
下表は、行ったアッセイで得られ、実施例として示した結果をまとめたものである。
表Iのデータから、本発明の化合物は培養腫瘍に由来する細胞に対して同等の抗増殖値を有するものと見られる。
Claims (71)
- ChoKにより媒介される疾病または症状の治療および/または予防のための薬剤の製造における、式(I):
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11およびR12は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である);OCOR基(ここで、Rは(CH2)2COOHまたは(CH2)2CO2CH2CH3である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R9およびR10は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;C6−C10アリール;COR’’’基{ここで、R’’’は水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;O−C1−C12アルキル;またはN(RIV)(RV)アミノ(ここで、RIVおよびRVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};(CH2)n−OHカルビノール基(ここで、nは1〜10の間の整数である)であるか;あるいは一緒にメチレン基を形成し;
結合
三環式構造
R13、R14、R15、R16、R21、R22およびR23は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RVI)(RVII)アミノ基(ここで、RVIおよびRVIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);OCORVIII基(ここで、RVIIIは(CH2)2COOHまたは(CH2)2CO2CH2CH3である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができるか、または各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R17は水素またはメチルであり;
R18およびR18’は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19、R19’、R20およびR20’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);トリフルオロメチルであるか;あるいは各19−19’または20−20’対は、それらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成することができ;
R24およびR25は独立に水素、ヒドロキシルまたはハロゲンである]
の化合物、またはその薬学上許容される塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは立体異性体の使用。 - 式(I)の化合物が式(Ia):
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11およびR12は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である);OCOR基(ここで、Rは(CH2)2COOHまたは(CH2)2CO2CH2CH3である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R9およびR10は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;C6−C10アリール;COR’’’基{ここで、R’’’は水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;O−C1−C12アルキル;またはN(RIV)(RV)アミノ(ここで、RIVおよびRVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};(CH2)n−OHカルビノール基(ここで、nは1〜10の間の整数である)であるか;あるいは一緒にメチレン基を形成し;
R13、R14、R15およびR16は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RVI)(RVII)アミノ基(ここで、RVIおよびRVIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);OCORVIII基(ここで、RVIIIは(CH2)2COOHまたは(CH2)2CO2CH2CH3である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R17は水素またはメチルであり;
R18は水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19は水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);またはトリフルオロメチルであり;
結合
の化合物である、請求項1に記載の使用。 - 式(Ia)の化合物が式(Ia’):
R5はヒドロキシルまたはOCOR基であり、ここでRは(CH2)2COOHまたは(CH2)2CO2CH2CH3であり;
R7およびR8は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R12は独立に水素またはハロゲンであり;かつ、
R19は水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1〜3の間である);またはトリフルオロメチルであり;かつ、
結合
の化合物である、請求項2に記載の使用。 - 式(Ia’)の化合物が、
3,9−ジヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン;
酢酸9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルエステル;
9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルプロピオン酸エステル;
ドデカン酸9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルエステル;
−ジメチル−カルバミン酸9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルエステル;
ニコチン酸9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルエステル;
4−ブロモ−(9−ヒドロキシ−6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イル)安息香酸エステル;
14−ブロモ−3,7,9−トリヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン;
12−ブロモ−9−ヒドロキシ−6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルジメチル−カルバミン酸エステル;
4−ブロモ−(12−ブロモ−9−ヒドロキシ−6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イル)安息香酸エステル;
12−ブロモ−3,9−ジヒドロキシ−6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン;
3,9,10−トリヒドロキシ−6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−ドデカヒドロ−6bH−ピセン−2−オン;
コハク酸モノ−(10−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−3,11−ジオキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−4−イル)エステル;または
コハク酸エチルエステル10−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−3,11−ジオキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−4−イルエステル
である、請求項3に記載の使用。 - 式(Ia)の化合物が式(Ia’’):
R7およびR8は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R15は水素またはハロゲンであり;
R19は水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1〜3の間である);またはトリフルオロメチルであり;かつ、
結合
の化合物である、請求項2に記載の使用。 - 式(Ia’’)の化合物が、
14−ブロモ−3−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン;
4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イル酢酸エステル;
4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルニコチン酸エステル;
3,10−ジヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−ドデカヒドロ−6bH−ピセン−2−オン;または
3−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,12a,12b,13,14,14a−オクタヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン
である、請求項5に記載の使用。 - 式(Ia)の化合物が式(Ia’’’):
R7は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換もしくは非置換C1−C12アルキル、置換もしくは非置換C6−C10アリール、またはN(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であり;かつ、
R19は置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1〜3の間である);またはトリフルオロメチルであり;
ただし、R19が水素である場合、R7は水素でない]
の化合物である、請求項2に記載の使用。 - 式(Ia’’’)の化合物が、
10−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル;
3,10−ジヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル;
2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−10−プロピオニルオキシ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル;または
10−ジメチルカルバモイルオキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル
である、請求項7に記載の使用。 - 式(I)の化合物が式(Ib):
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11およびR12は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R9およびR10は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;C6−C10アリール;COR’’’基{ここで、R’’’は水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;O−C1−C12アルキル;またはN(RIV)(RV)アミノ(ここで、RIVおよびRVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};(CH2)n−OHカルビノール基(ここで、nは1〜10の間の整数である)であるか;あるいは一緒にメチレン基を形成し;
R13、R14、R15、R16、R21、R22およびR23は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RVI)(RVII)アミノ基(ここで、RVIおよびRVIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R17は水素またはメチルであり;
R18は水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19およびR20は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);またはトリフルオロメチルであり;
結合
の化合物である、請求項1に記載の使用。 - 式(Ib’)の化合物が、4−ニトロ−(3−ジメチルカルバモイルオキシ−5,9−ジヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−10−オキソ−5,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−2−イル)安息香酸エステルである、請求項10に記載の使用。
- 式(Ib)の化合物が式(Ib’’):
R18は水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19は水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);またはトリフルオロメチルであり;
R23は水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RVI)(RVII)アミノ基(ここで、RVIおよびRVIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である]
の化合物である、請求項9に記載の使用。 - 式(Ib’’)の化合物が、
7,10,11−トリヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−8−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,8,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル;
9−ホルミル−10,11−ジヒドロキシ−2,4a,6a,12b,14a−ペンタメチル−8−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,8,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル;または
11−ヒドロキシ−10−(2−メトキシ−エトキシメトキシ)−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−8−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,8,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル
である、請求項12に記載の使用。 - 式(I)の化合物が式(Ic):
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11およびR12は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R9およびR10は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;C6−C10アリール;COR’’’基{ここで、R’’’は水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;O−C1−C12アルキル;またはN(RIV)(RV)アミノ(ここで、RIVおよびRVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};(CH2)n−OHカルビノール基(ここで、nは1〜10の間の整数である)であるか;あるいは一緒にメチレン基を形成し;
R13、R14、R15、R16、R21およびR23は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RVI)(RVII)アミノ基(ここで、RVIおよびRVIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R18は水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19およびR20は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);またはトリフルオロメチルであり;
結合
の化合物である、請求項1に記載の使用。 - 式(Ic)の化合物が式(Ic’):
R19およびR20は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);またはトリフルオロメチルであり;
結合
の化合物である、請求項14に記載の使用。 - 式(Ic’)の化合物が、
10,11−ジヒドロキシ−2,4a,6a,9,14a−ペンタメチル−1,4,4a,5,6,6a,13,14,14a,14b−デカヒドロ−2H−ピセン−3−オン;または
10,11−ジヒドロキシ−2,4a,6a,9,14a−ペンタメチル−4a,5,6,6a,13,14,14a,14b−オクタヒドロ−4H−ピセン−3−オン
である、請求項15に記載の使用。 - 式(Ic’’)の化合物が、10,11−ジヒドロキシ−2,4a,6a,9,14a−ペンタメチル−1,2,3,4,4a,5,6,6a,13,14,14a,14b−ドデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステルである、請求項17に記載の使用。
- 式(I)の化合物が式(Id):
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11およびR12は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R9およびR10は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;C6−C10アリール;COR’’’基{ここで、R’’’は水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;O−C1−C12アルキル;またはN(RIV)(RV)アミノ(ここで、RIVおよびRVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};(CH2)n−OHカルビノール基(ここで、nは1〜10の間の整数である)であるか;あるいは一緒にメチレン基を形成し;
R13、R15、R21およびR23は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RVI)(RVII)アミノ基(ここで、RVIおよびRVIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R18は水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19、R19’、R20およびR20’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);トリフルオロメチルであるか;あるいは各19−19’または20−20’対は、それらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成することができ;
R24およびR25は独立に水素、ヒドロキシルまたはハロゲンであり;
結合
の化合物である、請求項1に記載の使用。 - 式(Id)の化合物が式(Id’):
R5およびR6は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R19、R19’、R20およびR20’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);トリフルオロメチルであるか;あるいは各19−19’または20−20’対は、それらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成することができ;
R24およびR25は独立に水素、ヒドロキシルまたはハロゲンである]
の化合物である、請求項19に記載の使用。 - 式(Id’)の化合物が、
1−ブロモ−9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14b−ヘキサメチル−6b,7,8,8a,9,11,12,12a,12b,14b−デカヒドロ−1H−ピセン−2,3,10−トリオン;または
1−ブロモ−4,6b,8a,11,12b,14b−ヘキサメチル−6b,7,8,8a,9,11,12,12a,12b,14b−デカヒドロ−1H−ピセン−2,3,10−トリオン
である、請求項20に記載の使用。 - 式(Id)の化合物が式(Id’’):
R19、R19’、R20およびR20’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);トリフルオロメチルであるか;あるいは各19−19’または20−20’対は、それらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成することができ;
R24およびR25は独立に水素、ヒドロキシルまたはハロゲンである]
の化合物である、請求項19に記載の使用。 - 式(Id’’)の化合物が、12−ブロモ−2,4a,6a,9,12a,14a−ヘキサメチル−10,11−ジオキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,10,11,12,12a,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステルである、請求項22に記載の使用。
- 式(I)の化合物が式(Ie):
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11およびR12は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R9およびR10は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;C6−C10アリール;COR’’’基{ここで、R’’’は水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;O−C1−C12アルキル;またはN(RIV)(RV)アミノ(ここで、RIVおよびRVは独立に水素またはアルキル基C1−C12である)である};カルビノール基(CH2)n−OH(ここで、nは1〜10の間の整数である)であるか;あるいは一緒にメチレン基を形成し;
R13、R14、R15、R16、R21およびR23は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RVI)(RVII)アミノ基(ここで、RVIおよびRVIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R18およびR18’は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19、R19’、R20およびR20’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);トリフルオロメチルであるか;あるいは各19−19’または20−20’対は、それらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成することができ;
R24は水素、ヒドロキシルまたはハロゲンであり;
結合
の化合物である、請求項1に記載の使用。 - 式(Ie)の化合物が式(Ie’):
R18およびR18’は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19、R19’、R20およびR20’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);トリフルオロメチルであるか;あるいは各19−19’または20−20’対は、それらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成することができ;
R24は水素、ヒドロキシルまたはハロゲンである]
の化合物である、請求項24に記載の使用。 - 式(Ie’)の化合物が、9−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b−ヘキサメチル−10,11−ジオキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b−ヘキサデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステルである、請求項25に記載の使用。
- 式(I)の化合物が式(If):
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11およびR12は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である);であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R9およびR10は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;C6−C10アリール;COR’’’基{ここで、R’’’は水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;O−C1−C12アルキル;またはN(RIV)(RV)アミノ(ここで、RIVおよびRVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};(CH2)n−OHカルビノール基(ここで、nは1〜10の間の整数である)であるか;あるいは一緒にメチレン基を形成し;
R13、R14、R15、R21およびR23は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RVI)(RVII)アミノ基(ここで、RVIおよびRVIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R18およびR18’は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19、R19’、R20およびR20’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基(ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリールである);またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);トリフルオロメチルであるか;あるいは各19−19’または20−20’対は、それらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成することができ;
R24は独立に水素、ヒドロキシルまたはハロゲンであり;
結合
の化合物である、請求項1に記載の使用。 - 式(If)の化合物が式(If’):
R18およびR18’は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19、R19’、R20およびR20’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基(ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリールである);またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);トリフルオロメチルであるか;あるいは各19−19’または20−20’対は、それらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成することができ;
R24は独立に水素、ヒドロキシルまたはハロゲンである]
の化合物である、請求項27に記載の使用。 - 式(If’)の化合物が、9−ヒドロキシ−2,4a,6a,6b,9−ヘキサメチル−10,11−ジオキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,8a,9,10,11,14,14a,14b−ヘキサデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステルである、請求項28に記載の使用。
- ChoKにより媒介される疾病または症状の予防および/または治療のための薬剤の製造における、式(II):
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19およびR20は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RXXV)(RXVI)アミノ基(ここで、RXVおよびRXVIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒にカルボキシル(C=O)基を形成することができ;
R7およびR8は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORXVII基{ここで、RXVIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;O−C1−C12アルキル;またはN(RXVIII)(RXIX)アミノ(ここで、RXVIIIおよびRXIXは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};(CH2)n−OHカルビノール基(ここで、nは1〜10の間の整数である)であるか;あるいは一緒にメチレン基を形成し、
R21およびR24は独立に置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXX基{ここで、RXXは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXXI)(RXXII)アミノ(ここで、RXXIおよびRXXIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1〜3の間である);またはトリフルオロメチルであり;
R22およびR23は、
R24がR20に対してパラ位にある場合には、水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXXIII基{ここで、RXXIIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXXIV)(RXXV)アミノ(ここで、RXXIVおよびRXXVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1〜3の間である);またはトリフルオロメチルであるか;あるいは
R24がR20に対してメタ位にある場合には、それぞれOR22’およびOR23’であり、ここで、R22’およびR23’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXXVI基{ここで、RXXVIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXXVII)(RXXVIII)アミノ(ここで、RXXVIIおよびRXXVIIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);またはトリフルオロメチルである]
の化合物、またはその薬学上許容される塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは立体異性体の使用。 - 式(II)の化合物が式(IIa):
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19およびR20は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RXV)(RXVI)アミノ基(ここで、RXVおよびRXVIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R7およびR8は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORXVII基{ここで、RXVIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;O−C1−C12アルキル;またはN(RXVIII)(RXIX)アミノ(ここで、RXVIIIおよびRXIXは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};(CH2)n−OHカルビノール基(ここで、nは1〜10の間の整数である)であるか;あるいは一緒にメチレン基を形成し;
R21およびR24は独立に置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXX基(ここで、RXXは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXXI)(RXXII)アミノ(ここで、RXXIおよびRXXIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);またはトリフルオロメチルであり;
R22およびR23は、
R24がR20に対してパラ位にある場合には、水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXXIII基{ここで、RXXIIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXXIV)(RXXV)アミノ(ここで、RXXIVおよびRXXVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1〜3の間である);またはトリフルオロメチルであるか;あるいは
R24がR20に対してメタ位にある場合には、それぞれOR22’およびOR23’であり、ここで、R22’およびR23’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXXVI基{ここで、RXXVIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXXVII)(RXXVIII)アミノ(ここで、RXXVIIおよびRXXVIIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);またはトリフルオロメチルである]
の化合物である、請求項30に記載の使用。 - 式(IIa)の化合物が式(IIa’):
R19およびR20は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RXV)(RXVI)アミノ基(ここで、RXVおよびRXVIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)カルボキシル基を形成することができ;
R21およびR24は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RXXI)(RXXII)アミノ基(ここで、RXXIおよびRXXIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか、あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)カルボキシル基を形成することができ;
R22およびR23は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RXXIV)(RXXV)アミノ基(ここで、RXXIVおよびRXXVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか、あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)カルボキシル基を形成することができる]
の化合物である、請求項31に記載の使用。 - 式(IIa’)の化合物が、8−[2−(6,7−ジヒドロキシ−1,5−ジメチル−ナフタレン−2−イル)−エチル]−2,4a−テトラメチル−1,2,3,4,4a,5,6,7−オクタヒドロ−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステルである、請求項32に記載の使用。
- 予防および/または治療するChoKにより媒介される疾病または症状が癌、好ましくは、乳癌、肺癌、結腸直腸癌および膵臓癌から選択される、請求項1〜33のいずれか一項に記載の使用。
- 予防および/または治療されるChoKにより媒介される疾病または症状が寄生生物性疾患、好ましくはプラスモジウムまたはトリパノソーマにより引き起こされる寄生生物性疾患である、請求項1〜33のいずれか一項に記載の使用。
- 予防および/または治療されるChoKにより媒介される疾病または症状が寄生生物性疾患、より好ましくは、細菌性疾患により引き起こされる、好ましくは連鎖球菌により引き起こされる寄生生物性疾患である、請求項1〜33のいずれか一項に記載の使用。
- 予防および/または治療されるChoKにより媒介される疾病または症状が真菌性疾患、好ましくはカンジダにより引き起こされる真菌性疾患である、請求項1〜33のいずれか一項に記載の使用。
- 一般式(I):
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11およびR12は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である);OCOR基(ここで、Rは(CH2)2COOHまたは(CH2)2CO2CH2CH3である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R9およびR10は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;C6−C10アリール;COR’’’基{ここで、R’’’は水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;O−C1−C12アルキル;またはN(RIV)(RV)アミノ(ここで、RIVおよびRVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};(CH2)n−OHカルビノール基(ここで、nは1〜10の間の整数である)であるか;あるいは一緒にメチレン基を形成し;
結合
三環式構造
R13、R14、R15、R16、R21、R22およびR23は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RVI)(RVII)アミノ基(ここで、RVIおよびRVIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);OCORVIII基(ここで、RVIIIは(CH2)2COOHまたは(CH2)2CO2CH2CH3である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができるか、または各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R17は水素またはメチルであり;
R18およびR18’は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19、R19’、R20およびR20’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);トリフルオロメチルであるか;あるいは各19−19’または20−20’対は、それらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成することができ;
R24およびR25は独立に水素、ヒドロキシルまたはハロゲンである]
の化合物、その薬学上許容される塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは立体異性体
[ただし、
三環式構造が(a)である場合、式(I)の化合物は、
10−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸;
10−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル;
3,10−ジヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル;
3−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン;
3,9−ジヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン;
3,7,9−トリヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン;
14−ブロモ−3,7,9−トリヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン;
コハク酸モノ−(10−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−3,11−ジオキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−4−イル)エステル;
コハク酸エチルエステル10−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−3,11−ジオキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−4−イルエステル;
酢酸9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルエステル;
ドデカン酸9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルエステル;
ジメチル−カルバミン酸9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルエステル;
ニコチン酸9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルエステル;
3,10−ジヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル;
10−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル
でなく、
三環式構造が(b)であり、R19およびR20が独立に水素またはアシル基である場合、
R5はヒドロキシルであるか;または
R21およびR22はそれらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成し、R10はCOOHでなく、
三環式構造が(c)であり、R19およびR20が双方ともCH3である場合、R15およびR16はそれらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成しない]。 - 式(Ia):
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11およびR12は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である);OCOR基(ここで、Rは(CH2)2COOHまたは(CH2)2CO2CH2CH3である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R9およびR10は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;C6−C10アリール;COR’’’基{ここで、R’’’は水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;O−C1−C12アルキル;またはN(RIV)(RV)アミノ(ここで、RIVおよびRVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};(CH2)n−OHカルビノール基(ここで、nは1〜10の間の整数である)であるか;あるいは一緒にメチレン基を形成し;
R13、R14、R15およびR16は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RVI)(RVII)アミノ基(ここで、RVIおよびRVIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);OCORVIII基(ここで、RVIIIは(CH2)2COOHまたは(CH2)2CO2CH2CH3である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R17は水素またはメチルであり;
R18は水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19は水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);またはトリフルオロメチルであり;
結合
の請求項38に記載の化合物
[ただし、式(Ia)の化合物は、
10−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸;
10−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル;
3,10−ジヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル;
3−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン;
3,9−ジヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン;
3,7,9−トリヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン;
14−ブロモ−3,7,9−トリヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン;
コハク酸モノ−(10−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−3,11−ジオキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−4−イル)エステル;
コハク酸エチルエステル10−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−3,11−ジオキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−4−イルエステル;
酢酸9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルエステル;
ドデカン酸9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルエステル;
ジメチル−カルバミン酸9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルエステル;
ニコチン酸9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルエステル;
3,10−ジヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル;
10−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル
でない]。 - 式(Ia’):
R5はヒドロキシルまたはOCOR基であり、ここでRは(CH2)2COOHまたは(CH2)2CO2CH2CH3であり;
R7およびR8は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R12は独立に水素またはハロゲンであり;かつ、
R19は水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1〜3の間である);またはトリフルオロメチルであり;かつ、
結合
の請求項39に記載の化合物
[ただし、式(Ia’)の化合物は、
3,9−ジヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン;
14−ブロモ−3,7,9−トリヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン;
コハク酸モノ−(10−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−3,11−ジオキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−4−イル)エステル;
コハク酸エチルエステル10−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−3,11−ジオキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−4−イルエステル;
酢酸9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルエステル;
ドデカン酸9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルエステル;
ジメチル−カルバミン酸9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルエステル;
ニコチン酸9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルエステル
でない]。 - 9−ヒドロキシ−4、6b、8a、11、12b、14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルプロピオン酸エステル;
4−ブロモ−(9−ヒドロキシ−6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イル)安息香酸エステル;
12−ブロモ−3,9−ジヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン;
12−ブロモ−9−ヒドロキシ−6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルジメチル−カルバミン酸エステル;
4−ブロモ−(12−ブロモ−9−ヒドロキシ−6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イル)安息香酸エステル;または
3,9,10−トリヒドロキシ−6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−ドデカヒドロ−6bH−ピセン−2−オン
である、請求項40に記載の化合物。 - 式(Ia’’):
R7およびR8は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R15は水素またはハロゲンであり;
R19は水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1〜3の間である);またはトリフルオロメチルであり;かつ、
結合
の請求項39に記載の化合物
[ただし、式(Ia’’)の化合物は、
3−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−ドデカヒドロ−6bH−ピセン−2−オン;
3−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン
でない]。 - 14−ブロモ−3−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a−デカヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン;
4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イル酢酸エステル;
4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−2,10−ジオキソ−2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−3−イルニコチン酸エステル;
3,10−ジヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−ドデカヒドロ−6bH−ピセン−2−オン;または
3−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−7,8,8a,12a,12b,13,14,14a−オクタヒドロ−6bH,9H−ピセン−2,10−ジオン
である、請求項42に記載の化合物。 - 式(Ia’’’):
R7は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換もしくは非置換C1−C12アルキル、置換もしくは非置換C6−C10アリール、またはN(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であり;かつ、
R19は置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1〜3の間である);またはトリフルオロメチルである]
の請求項39に記載の化合物
[ただし、式(Ia’’’)の化合物は、
3,10−ジヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル;
10−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル
でない]。 - 2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−10−プロピオニルオキシ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル;または
10−ジメチルカルバモイルオキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−11−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル
である、請求項44に記載の化合物。 - 式(Ib):
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11およびR12は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R9およびR10は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;C6−C10アリール;COR’’’基{ここで、R’’’は水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;O−C1−C12アルキル;またはN(RIV)(RV)アミノ(ここで、RIVおよびRVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};(CH2)n−OHカルビノール基(ここで、nは1〜10の間の整数である)であるか;あるいは一緒にメチレン基を形成し;
R13、R14、R15、R16、R21、R22およびR23は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RVI)(RVII)アミノ基(ここで、RVIおよびRVIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R17は水素またはメチルであり;
R18は水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19およびR20は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);またはトリフルオロメチルであり;
結合
ただし、R19およびR20が独立に水素またはアシル基である場合、
R5はヒドロキシルであるか、または
R21およびR22はそれらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成し、かつ、R10はCOOHでない]
の請求項38に記載の化合物。 - 4−ニトロ−(3−ジメチルカルバモイルオキシ−5,9−ジヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14a−ヘキサメチル−10−オキソ−5,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a−テトラデカヒドロ−ピセン−2−イル)安息香酸エステルである、請求項47に記載の化合物。
- 式(Ib’’):
R18は水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19は水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);またはトリフルオロメチルであり;
R23は水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RVI)(RVII)アミノ基(ここで、RVIおよびRVIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である]
の請求項46に記載の化合物。 - 7,10,11−トリヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−8−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,8,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル;
9−ホルミル−10,11−ジヒドロキシ−2,4a,6a,12b,14a−ペンタメチル−8−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,8,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル;または
11−ヒドロキシ−10−(2−メトキシ−エトキシメトキシ)−2,4a,6a,9,12b,14a−ヘキサメチル−8−オキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,8,12b,13,14,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステル
である、請求項49に記載の化合物。 - 式(Ic):
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11およびR12は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R9およびR10は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;C6−C10アリール;COR’’’基{ここで、R’’’は水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;O−C1−C12アルキル;またはN(RIV)(RV)アミノ(ここで、RIVおよびRVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};(CH2)n−OHカルビノール基(ここで、nは1〜10の間の整数である)であるか;あるいは一緒にメチレン基を形成し;
R13、R14、R15、R16、R21およびR23は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RVI)(RVII)アミノ基(ここで、RVIおよびRVIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R18は水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19およびR20は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);またはトリフルオロメチルであり;
結合
ただし、R19およびR20が双方ともCH3である場合、R15およびR16はそれらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成しない]
の請求項38に記載の化合物。 - 10,11−ジヒドロキシ−2,4a,6a,9,14a−ペンタメチル−1,4,4a,5,6,6a,13,14,14a,14b−デカヒドロ−2H−ピセン−3−オン;または
10,11−ジヒドロキシ−2,4a,6a,9,14a−ペンタメチル−4a,5,6,6a,13,14,14a,14b−オクタヒドロ−4H−ピセン−3−オン
である、請求項52に記載の化合物。 - 10,11−ジヒドロキシ−2,4a,6a,9,14a−ペンタメチル−1,2,3,4,4a,5,6,6a,13,14,14a,14b−ドデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステルである、請求項54に記載の化合物。
- 式(Id):
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11およびR12は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R9およびR10は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;C6−C10アリール;COR’’’基{ここで、R’’’は水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;O−C1−C12アルキル;またはN(RIV)(RV)アミノ(ここで、RIVおよびRVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};(CH2)n−OHカルビノール基(ここで、nは1〜10の間の整数である)であるか;あるいは一緒にメチレン基を形成し;
R13、R15、R21およびR23は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RVI)(RVII)アミノ基(ここで、RVIおよびRVIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R18は水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19、R19’、R20およびR20’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);トリフルオロメチルであるか;あるいは各19−19’または20−20’対は、それらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成することができ;
R24およびR25は独立に水素、ヒドロキシルまたはハロゲンであり;
結合
の請求項38に記載の化合物。 - 式(Id’):
R5およびR6は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R19、R19’、R20およびR20’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);トリフルオロメチルであるか;あるいは各19−19’または20−20’対は、それらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成することができ;
R24およびR25は独立に水素、ヒドロキシルまたはハロゲンである]
の請求項56に記載の化合物。 - 1−ブロモ−9−ヒドロキシ−4,6b,8a,11,12b,14b−ヘキサメチル−6b,7,8,8a,9,11,12,12a,12b,14b−デカヒドロ−1H−ピセン−2,3,10−トリオン;または
1−ブロモ−4,6b,8a,11,12b,14b−ヘキサメチル−6b,7,8,8a,9,11,12,12a,12b,14b−デカヒドロ−1H−ピセン−2,3,10−トリオン
である、請求項57に記載の化合物。 - 式(Id’’):
R19、R19’、R20およびR20’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);トリフルオロメチルであるか;あるいは各19−19’または20−20’対は、それらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成することができ;
R24およびR25は独立に水素、ヒドロキシルまたはハロゲンである]
の請求項56に記載の化合物。 - 12−ブロモ−2,4a,6a,9,12a,14a−ヘキサメチル−10,11−ジオキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,10,11,12,12a,14a,14b−テトラデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステルである、請求項59に記載の化合物。
- 式(Ie):
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11およびR12は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R9およびR10は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;C6−C10アリール;COR’’’基{ここで、R’’’は水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;O−C1−C12アルキル;またはN(RIV)(RV)アミノ(ここで、RIVおよびRVは独立に水素またはアルキル基C1−C12である)である};カルビノール基(CH2)n−OH(ここで、nは1〜10の間の整数である)であるか;あるいは一緒にメチレン基を形成し;
R13、R14、R15、R16、R21およびR23は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RVI)(RVII)アミノ基(ここで、RVIおよびRVIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R18およびR18’は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19、R19’、R20およびR20’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);トリフルオロメチルであるか;あるいは各19−19’または20−20’対は、それらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成することができ;
R24は水素、ヒドロキシルまたはハロゲンであり;
結合
の請求項38に記載の化合物。 - 式(Ie’):
R18およびR18’は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19、R19’、R20およびR20’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基{ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);トリフルオロメチルであるか;あるいは各19−19’または20−20’対は、それらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成することができ;
R24は水素、ヒドロキシルまたはハロゲンである]
の請求項61に記載の化合物。 - 9−ヒドロキシ−2,4a,6a,9,12b−ヘキサメチル−10,11−ジオキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b−ヘキサデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステルである、請求項62に記載の化合物。
- 式(If):
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11およびR12は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(R’)(R’’)アミノ基(ここで、R’およびR’’は独立に水素またはC1−C12アルキル基である);であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R9およびR10は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;C6−C10アリール;COR’’’基{ここで、R’’’は水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;O−C1−C12アルキル;またはN(RIV)(RV)アミノ(ここで、RIVおよびRVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};(CH2)n−OHカルビノール基(ここで、nは1〜10の間の整数である)であるか;あるいは一緒にメチレン基を形成し;
R13、R14、R15、R21およびR23は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RVI)(RVII)アミノ基(ここで、RVIおよびRVIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R18およびR18’は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19、R19’、R20およびR20’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基(ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリールである);またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);トリフルオロメチルであるか;あるいは各19−19’または20−20’対は、それらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成することができ;
R24は独立に水素、ヒドロキシルまたはハロゲンであり;
結合
の請求項38に記載の化合物。 - 式(If’):
R18およびR18’は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORIX{ここで、RIXは水素;ヒドロキシル;C1−C12アルキル;N(RX)(RXI)アミノ(ここで、RXおよびRXIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);またはC1−C12アルコキシルである};またはトリフルオロメチルであり;
R19、R19’、R20およびR20’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXII基(ここで、RXIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリールである);またはN(RXIII)(RXIV)アミノ(ここで、RXIIIおよびRXIVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);トリフルオロメチルであるか;あるいは各19−19’または20−20’対は、それらが結合している炭素と一緒にC=O基を形成することができ;
R24は独立に水素、ヒドロキシルまたはハロゲンである]
の請求項64に記載の化合物。 - 9−ヒドロキシ−2,4a,6a,6b,9−ヘキサメチル−10,11−ジオキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,8a,9,10,11,14,14a,14b−ヘキサデカヒドロ−ピセン−2−カルボン酸メチルエステルである、請求項65に記載の化合物。
- 式(II):
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19およびR20は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RXXV)(RXVI)アミノ基(ここで、RXVおよびRXVIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒にカルボキシル(C=O)基を形成することができ;
R7およびR8は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORXVII基{ここで、RXVIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;O−C1−C12アルキル;またはN(RXVIII)(RXIX)アミノ(ここで、RXVIIIおよびRXIXは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};(CH2)n−OHカルビノール基(ここで、nは1〜10の間の整数である)であるか;あるいは一緒にメチレン基を形成し、
R21およびR24は独立に置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXX基{ここで、RXXは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXXI)(RXXII)アミノ(ここで、RXXIおよびRXXIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1〜3の間である);またはトリフルオロメチルであり;
R22およびR23は、
R24がR20に対してパラ位にある場合には、水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXXIII基{ここで、RXXIIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXXIV)(RXXV)アミノ(ここで、RXXIVおよびRXXVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1〜3の間である);またはトリフルオロメチルであるか;あるいは
R24がR20に対してメタ位にある場合には、それぞれOR22’およびOR23’であり、ここで、R22’およびR23’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXXVI基{ここで、RXXVIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXXVII)(RXXVIII)アミノ(ここで、RXXVIIおよびRXXVIIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);またはトリフルオロメチルである]
の化合物、またはその薬学上許容される塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは立体異性体。 - 式(IIa):
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19およびR20は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RXV)(RXVI)アミノ基(ここで、RXVおよびRXVIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)基を形成することができ;
R7およびR8は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;C6−C10アリール;CORXVII基{ここで、RXVIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;O−C1−C12アルキル;またはN(RXVIII)(RXIX)アミノ(ここで、RXVIIIおよびRXIXは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};(CH2)n−OHカルビノール基(ここで、nは1〜10の間の整数である)であるか;あるいは一緒にメチレン基を形成し;
R21およびR24は独立に置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXX基(ここで、RXXは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXXI)(RXXII)アミノ(ここで、RXXIおよびRXXIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である);[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);またはトリフルオロメチルであり;
R22およびR23は、
R24がR20に対してパラ位にある場合には、水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXXIII基{ここで、RXXIIIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXXIV)(RXXV)アミノ(ここで、RXXIVおよびRXXVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1〜3の間である);またはトリフルオロメチルであるか;あるいは
R24がR20に対してメタ位にある場合には、それぞれOR22’およびOR23’であり、ここで、R22’およびR23’は独立に水素;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;CORXXVI基{ここで、RXXVIは水素;ヒドロキシル;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;またはN(RXXVII)(RXXVIII)アミノ(ここで、RXXVIIおよびRXXVIIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)である};[(C1−C12)アルキル−O−(C1−C12)アルキル−]n基(ここで、nは1から3の間である);またはトリフルオロメチルである]
の請求項67に記載の化合物。 - 式(IIa’):
R19およびR20は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RXV)(RXVI)アミノ基(ここで、RXVおよびRXVIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか;あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)カルボキシル基を形成することができ;
R21およびR24は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RXXI)(RXXII)アミノ基(ここで、RXXIおよびRXXIIは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか、あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)カルボキシル基を形成することができ;
R22およびR23は独立に水素;ヒドロキシル;ハロゲン;置換もしくは非置換C1−C12アルキル;置換もしくは非置換C6−C10アリール;N(RXXIV)(RXXV)アミノ基(ここで、RXXIVおよびRXXVは独立に水素またはC1−C12アルキル基である)であるか、あるいは各対は、それらが結合している炭素と一緒に(C=O)カルボキシル基を形成することができる]
の請求項68に記載の化合物。 - 患者に投与するための、請求項38〜69のいずれか一項で定義された式(I)または(II)の化合物もしくはその混合物、またはその薬学上許容される塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは立体異性体を、薬学上許容される担体、アジュバントまたはビヒクルとともに含んでなる、医薬組成物。
- ChoKにより媒介される疾病または症状の治療に用いるための、請求項38〜69のいずれか一項で定義された化合物もしくはその混合物、またはその薬学上許容される塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは立体異性体。
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