CN101351211A - 三萜烯醌和三萜烯酚衍生物及其在***和寄生虫病中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及作为胆碱激酶的选择性阻断剂的三萜烯醌和三萜烯酚衍生物、其药物可接受的盐、前药、溶剂化物或立体异构体,含有它们的药物组合物,以及它们在***和寄生虫病或由病毒、细菌或真菌引起的疾病中的用途。
Description
发明领域
本发明主要涉及通过选择性阻断肿瘤细胞或受寄生虫感染的细胞中的胆碱激酶来阻断磷酸胆碱的生物合成,从而适用于治疗包括人类的动物体内的肿瘤和寄生虫病或由病毒、细菌和真菌引起的疾病的三萜烯醌和三萜烯酚衍生物;以及还涉及制备本发明所述化合物的方法。
发明背景
胆碱激酶在肯尼迪途径(Kennedy pathway)或磷脂酰胆碱(PC)合成途径中是第一酶,其使用腺苷5’-三磷酸(ATP)为磷酸基供体,将胆碱磷酸化为磷酸胆碱(PCho)。RAS基因形成了称为致癌基因的家族,其得到了广泛的研究,这是由于致癌基因在25-30%的全部人类肿瘤中被活化,以及某些致癌基因在90%的全部人类肿瘤中被活化。由于RAS蛋白涉及调节细胞增殖、终末分化和衰老,因此其在细胞内信号传递中起着重要作用。由各种致癌基因,其中ras致癌基因尤其突出,介导的转化诱导了高水平的胆碱激酶活性,这导致其产物PCho的细胞内水平异常增加。由于使用核磁共振(NMR)技术的研究显示,相对于正常组织,在包括但不限于乳腺、结肠、肺和***肿瘤的人肿瘤组织中存在着高水平的PCho,因此补充的事实支持了ChoK在人肿瘤产生中的作用。众所周知,ras是在人的致癌作用方面研究得最深入的致癌基因之一,以及ChoK抑制显示为在由致癌基因转化的细胞中的新的有效抗肿瘤策略。这些起初的发现随后外推到裸鼠体内。
根据该资料,设计以单独方式或以结合方式直接影响胆碱激酶活性或直接影响由磷酸胆碱活化的酶的化合物将促使开发有效的抗肿瘤治疗。
在此意义上,关于ChoK抑制剂的研究确定密胆碱-3(HC-3)为相对有效的和选择性的阻断剂[Cuadrado A.,Carnero A.,Dolfi F.,JiménezB.and Lacal J.C.Oncogene 8,2959-2968(1993);Jiménez B.,del Peso L.,Montaner S.,Esteve P.and Lacal J.C.J.Cell Biochem.57,141-149(1995);Hernández-Alcoceba,R.,Saniger,L.,Campos,J.,,M.C.,Khaless,F.,Gallo,M..,Espinosa,A.,Lacal,J.C.Oncogene,15,2289-2301(1997)]。该具有联苯结构的胆碱同系物已用于设计新的抗肿瘤药物。然而,由于HC-3是有效的呼吸麻痹剂,因此其在临床实践中不是良好的候选者。某些衍生物的合成是基于HC-3的结构修饰,改进了ChoK酶的抑制活性并部分削除了其毒性作用。
还使用了由吡啶鎓衍生的双季铵化的对称化合物,并且评价了其在整个细胞中抑制PCho产生的能力(WO 98/05644)。然而,这些衍生物具有高水平的毒性,这限制了其长期的治疗应用。
另一方面,已知由五环三萜烯结构形成的、被称为南蛇藤醇和扁蒴藤素的化合物诱导细胞凋亡,所述活性已在患有白血病的人体模型中得到证实[Nagase,M.,Oto,J.,Sugiyama,S.,Yube,K.,Takaishi,andSakato,N.,Biosci.Biotechnol.Biochem 67,1883(2003)]。然而,这些化合物在细胞水平时显示了严重的毒性,使其不可能发展为***疾病状态的有用药物。在此意义上,第2004/0220267号美国申请描述了使毒性问题得到改善的南蛇藤醇和扁蒴藤素衍生物。
然而,亟需开发对ChoK酶具有高抑制活性的化合物,以使其能够用于***,同时该化合物与现有技术中的化合物相比相当大地降低了其毒性。
发明概述
经过勤勉的研究,本发明的发明人发现,对先前描述的化合物-南蛇藤醇和扁蒴藤素的结构进行某些修饰,能够得到通过选择性阻断胆碱激酶(ChoK)起作用的用作磷酸胆碱的生物合成阻断剂的化合物,并且其在人肿瘤细胞中显示为新的有效抗肿瘤策略。
因此,本发明的一方面涉及通式(I)的化合物或其药物可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物或立体异构体在制备用于治疗和/或预防ChoK介导的疾病或疾病状态的药物中的用途。
其中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11和R12独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(R’)(R”)氨基基团,其中R’和R”独立地为氢或C1-C12烷基基团;OCOR基团,其中R是(CH2)2COOH或(CH2)2CO2CH2CH3;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R9和R10独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;C6-C10芳基;COR’”基团(其中R’”是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;O-C1-C12烷基;或N(RIV)(RV)氨基,其中RIV和RV独立地为氢或C1-C12烷基基团);(CH2)n-OH甲醇基团(其中n是被包含在1至10以内的整数);或R9和R10一起形成亚甲基基团;
以及其中三环结构
选自以下结构:
其中:
R13、R14、R15、R16、R21、R22和R23独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(RVI)(RVII)氨基基团,其中RVI和RVII独立地为氢或C1-C12烷基基团;OCORVIII基团,其中RVIII为(CH2)2COOH或(CH2)2CO2CH2CH3;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团,或每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R17是氢或甲基;
R18和R18’独立地为氢;羟基;卤素;C1-C12烷基;C6-C10芳基;CORIX(其中RIX是氢;羟基;C1-C12烷基;N(RX)(RXI)氨基,其中RX和RXI独立地为氢或C1-C12烷基基团;或C1-C12烷氧);或三氟甲基;
R19、R19’、R20和R20’独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);三氟甲基;或者每一对19-19’或20-20’能够与它们所连接的碳一起形成C=O基团;
R24和R25独立地为氢、羟基或卤素。
另一方面,本发明涉及通式(II)的化合物或其药物可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物或立体异构体在制备用于治疗和/或预防ChoK介导的疾病或疾病状态的药物中的用途。
其中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(RXV)(RXVI)氨基基团,其中RXV和RXVI独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成羧基(C=O)基团;
R7和R8独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;C6-C10芳基;CORXVII基团(其中RXVII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;O-C1-C12烷基;或N(RXVIII)(RXIX)氨基,其中RXVIII和RXIX独立地为氢或C1-C12烷基基团);(CH2)n-OH甲醇基团(其中n是被包含在1至10以内的整数);或R7和R8一起形成亚甲基基团,
R21和R24独立地为取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXX基团(其中RXX是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXXI)(RXXII)氨基,其中RXXI和RXXII独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n是1至3);或三氟甲基;
R22和R23:
-是氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXXIII基团(其中RXXIII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXXIV)(RXXV)氨基,其中RXXIV和RXXV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n是1至3);或当R24位于R20的对位时,R22和R23是三氟甲基;或者
-分别是OR22’和OR23’,其中R22’和R23’独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXXVI基团(其中RXXVI是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXXVII)(RXXVIII)氨基,其中RXXVII和RXXVIII独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n是1至3);或当R24位于R20的问位时,R22’和R23’是三氟甲基。
在具体的实施方案中,所述疾病或疾病状态是癌症。在另一具体的实施方案中,所述疾病是寄生虫病。在另一具体的实施方案中,所述疾病是细菌性疾病。最后,在另一具体的实施方案中,所述疾病是真菌性疾病。
在另一方面,本发明涉及通式(I)化合物,或其药物可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物或立体异构体:
其中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11和R12独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(R’)(R”)氨基基团,其中R’和R”独立地为氢或C1-C12烷基基团;OCOR基团,其中R是(CH2)2COOH或(CH2)2CO2CH2CH3;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R9和R10独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;C6-C10芳基;COR’”基团(其中R’”是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;O-C1-C12烷基;或N(RIV)(RV)氨基,其中RIV和RV独立地为氢或C1-C12烷基基团);(CH2)n-OH甲醇基团(其中n是被包含在1至10以内的整数);或R9和R10一起形成亚甲基基团;
以及其中三环结构
选自以下结构:
其中:
R13、R14、R15、R16、R21、R22和R23独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(RVI)(RVII)氨基基团,其中RVI和RVII独立地为氢或C1-C12烷基基团;OCORVIII基团,其中RVIII为(CH2)2COOH或(CH2)2CO2CH2CH3;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团,或每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R17是氢或甲基;
R18和R18’独立地为氢;羟基;卤素;C1-C12烷基;C6-C10芳基;CORIX(其中RIX是氢;羟基;C1-C12烷基;N(RX)(RXI)氨基,其中RX和RXI独立地为氢或C1-C12烷基基团;或C1-C12烷氧);或三氟甲基;
R19、R19’、R20和R20’独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);三氟甲基;或者每一对19-19’或20-20’能够与它们所连接的碳一起形成C=O基团;
R24和R25独立地为氢、羟基或卤素;
并具有以下前提:
-当所述三环结构是(a)时,则通式(I)的化合物不是:
-10-羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-2-羧酸;
-10-羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-2-羧酸甲酯;
-3,10-二羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-2-羧酸甲酯;
-3-羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-十氢化-6bH,9H-苉-2,10-二酮;
-3,9-二羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-十氢化-6bH,9H-苉-2,10-二酮;
-3,7,9-三羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-十氢化-6bH,9H-苉-2,10-二酮;
-14-溴-3,7,9-三羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-十氢化-6bH,9H-苉-2,10-二酮;
-琥珀酸单-(10-羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-3,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-4-基)酯;
-琥珀酸乙酯10-羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-3,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-4-基酯;
-乙酸9-羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基酯;
-十二烷酸9-羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基酯;
-二甲基-氨基甲酸9-羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基酯;
-烟酸9-羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基酯;
-3,10-二羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-2-羧酸甲酯;
-10-羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-2-羧酸甲酯。
-当所述三环结构是(b)以及R19和R20独立地为氢或酰基基团时,则:
-R5是羟基;或者
-R21和R22与它们所连接的碳一起形成C=O基团且R10不是COOH。
-当所述三环结构是(c)以及R19和R20均为CH3时,则R15和R16不与它们所连接的碳一起形成C=O基团。
在另一方面,本发明涉及通式(II)化合物,或其药物可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物或立体异构体:
其中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(RXV)(RXVI)氨基基团,其中RXV和RXVI独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成羧基(C=O)基团;
R7和R8独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;C6-C10芳基;CORXVII基团(其中RXVII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;O-C1-C12烷基;或N(RXVIII)(RXIX)氨基,其中RXVIII和RXIX独立地为氢或C1-C12烷基基团);(CH2)n-OH甲醇基团(其中n是被包含在1至10以内的整数);或R7和R8一起形成亚甲基基团,
R21和R24独立地为取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXX基团(其中RXX是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXXI)(RXXII)氨基,其中RXXI和RXXII独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n是1至3);或三氟甲基;
R22和R23:
-是氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXXIII基团(其中RXXIII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXXIV)(RXXV)氨基,其中RXXIV和RXXV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n是1至3);或当R24位于R20的对位时,R22和R23是三氟甲基;或者
-分别是OR22’和OR23’,其中R22’和R23’独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXXVI基团(其中RXXVI是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXXVII)(RXXVIII)氨基,其中RXXVII和RXXVIII独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n是1至3);或当R24位于R20的间位时,R22’和R23’是三氟甲基。
在另一方面,本发明涉及用于向患者给药的药物组合物,其包含通式(I)化合物、或通式(II)化合物、或它们的混合物,或它们的药物可接受的盐,衍生物,前药,溶剂化物或立体异构体以及药物可接受的载体、佐剂或介质(vehicle)。
发明的详细描述
本发明的一目的在于通式(I)化合物或其药物可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物或立体异构体在制备用于治疗和/或预防ChoK介导的疾病或疾病状态的药物中的用途。
其中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11和R12独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(R’)(R”)氨基基团,其中R’和R”独立地为氢或C1-C12烷基基团;OCOR基团,其中R是(CH2)2COOH或(CH2)2CO2CH2CH3;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R9和R10独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;C6-C10芳基;COR’”基团(其中R’”是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;O-C1-C12烷基;或N(RIV)(RV)氨基,其中RIV和RV独立地为氢或C1-C12烷基基团);(CH2)n-OH甲醇基团(其中n是被包含在1至10以内的整数);或R9和R10一起形成亚甲基基团;
以及其中三环结构
选自以下结构:
其中:
R13、R14、R15、R16、R21、R22和R23独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(RVI)(RVII)氨基基团,其中RVI和RVII独立地为氢或C1-C12烷基基团;OCORVIII基团,其中RVIII为(CH2)2COOH或(CH2)2CO2CH2CH3;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团,或每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R17是氢或甲基;
R18和R18’独立地为氢;羟基;卤素;C1-C12烷基;C6-C10芳基;CORIX(其中RIX是氢;羟基;C1-C12烷基;N(RX)(RXI)氨基,其中RX和RXI独立地为氢或C1-C12烷基基团;或C1-C12烷氧);或三氟甲基;
R19、R19’、R20和R20’独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);三氟甲基;或者每一对19-19’或20-20’能够与它们所连接的碳一起形成C=O基团;
R24和R25独立地为氢、羟基或卤素。
在本发明的具体实施方案中,用于预防和/或治疗ChoK介导的疾病或疾病状态的通式(I)化合物是通式(Ia)化合物:
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11和R12独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(R’)(R”)氨基基团,其中R’和R”独立地为氢或C1-C12烷基基团;OCOR基团,其中R是(CH2)2COOH或(CH2)2CO2CH2CH3;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R9和R10独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;C6-C10芳基;COR”’基团(其中R’”为氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;O-C1-C12烷基;或N(RIV)(RV)氨基,其中RIV和RV独立地为氢或C1-C12烷基基团);(CH2)n-OH甲醇基团(其中n是被包含在1至10以内的整数);或者R9和R10一起形成亚甲基基团,
R13、R14、R15和R16独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(RVI)(RVII)氨基基团,其中RVI和RVII独立地为氢或C1-C12烷基基团;OCORVIII基团,其中RVIII是(CH2)2COOH或(CH2)2CO2CH2CH3;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R17是氢或甲基;
R18是氢;羟基;卤素;C1-C12烷基;C6-C10芳基;CORIX(其中RIX是氢;羟基;C1-C12烷基;N(RX)(RXI)氨基,其中RX和RXI独立地为氢或C1-C12烷基基团;或C1-C12烷氧);或三氟甲基;
R19是氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);或三氟甲基;以及
在优选的实施方案中,本发明中使用的通式(Ia)化合物包含具有以下通式(Ia’)的亚结构:
其中
R5是羟基或OCOR基团,其中R是(CH2)2COOH或(CH2)2CO2CH2CH3;
R7和R8独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(R’)(R”)氨基基团,其中R’和R”独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R12独立地为氢或卤素;以及
R19是氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);或三氟甲基;以及
该亚结构(Ia’)的具体实例为:
-3,9-二羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-十氢化-6bH,9H-苉-2,10-二酮;
-乙酸9-羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基酯;
-9-羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基丙酸酯(C1);
-十二烷酸9-羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基酯;
-二甲基-氨基甲酸9-羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基酯;
-烟酸9-羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基酯;
-4-溴-(9-羟基-6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基)苯甲酸酯(C2);
-14-溴-3,7,9-三羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-十氢化-6bH,9H-苉-2,10-二酮;
-12-溴-9-羟基-6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基二甲基-氨基甲酸酯(C4);
-4-溴-(12-溴-9-羟基-6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基)苯甲酸酯(C5);
-12-溴-3,9-二羟基-6b,8a,11,12b,14a-六甲基-7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-十氢化-6bH,9H-苉-2,10-二酮(C3);
-3,9,10-三羟基-6b,8a,11,12b,14a-六甲基-7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十二氢化-6bH-苉-2-酮(C6);
-琥珀酸单-(10-羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-3,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-4-基)酯;
-琥珀酸乙酯10-羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-3,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-4-基酯。
在另一优选的实施方案中,本发明中使用的通式(Ia)化合物包含具有以下通式(Ia”)的亚结构:
其中:
R7和R8独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(R’)(R”)氨基基团,其中R’和R”独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R15是氢或卤素;
R19是氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);或三氟甲基;以及
该亚结构(Ia”)的具体实例为:
-14-溴-3-羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-十氢化-6bH,9H-苉-2,10-二酮(C7);
-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基乙酸酯(C8);
-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基烟酸酯(C9);
-3,10-二羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十二氢化-6bH-苉-2-酮(C10);
-3-羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-7,8,8a,12a,12b,13,14,14a-八氢化-6bH,9H-苉-2,10-二酮(C11)。
在另一优选的实施方案中,本发明中使用的通式(Ia)化合物包含具有以下通式(Ia’”)的亚结构:
其中:
R7是氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(R’)(R”)氨基基团,其中R’和R”独立地为氢或C1-C12烷基基团;以及
R19是取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);或三氟甲基。
该亚结构(Ia”’)的具体实例为:
-10-羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-2-羧酸甲酯;
-3,10-二羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-2-羧酸甲酯(C12);
-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-10-丙酸基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-2-羧酸甲酯(C13);
-10-二甲基氨基甲酰基氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-2-羧酸甲酯(C14)。
在本发明的另一具体实施方案中,用于预防和/或治疗ChoK介导的疾病或疾病状态的通式(I)化合物是通式(Ib)化合物:
其中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11和R12独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(R’)(R”)氨基基团,其中R’和R”独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R9和R10独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;C6-C10芳基;COR’”基团(其中R’”是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;O-C1-C12烷基;或N(RIV)(RV)氨基,其中RIV和RV独立地为氢或C1-C12烷基基团);(CH2)n-OH甲醇基团(其中n是被包含在1至10以内的整数);或者R9和R10一起形成亚甲基基团,
R13、R14、R15、R16、R21、R22和R23独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(RVI)(RVII)氨基基团,其中RVI和RVII独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R17是氢或甲基;
R18是氢;羟基;卤素;C1-C12烷基;C6-C10芳基;CORIX(其中RIX是氢;羟基;C1-C12烷基;N(RX)(RXI)氨基,其中RX和RXI独立地为氢或C1-C12烷基基团;或C1-C12烷氧);或三氟甲基;
R19和R20独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);或三氟甲基;以及
在优选的实施方案中,本发明中使用的通式(Ib)化合物包含具有以下通式(Ib’)的亚结构:
其中:
R19和R20独立地为取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);或三氟甲基。
该亚结构(Ib’)的具体实例是4-硝基-(3-二甲基氨基甲酰基氧基-5,9-二羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-10-氧代-5,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-2-基)苯甲酸酯(C15)。
在另一优选的实施方案中,通式(Ib)化合物包含具有以下通式(Ib”)的亚结构:
其中:
R18是氢;羟基;卤素;C1-C12烷基;C6-C10芳基;CORIX(其中RIX是氢;羟基;C1-C12烷基;N(RX)(RXI)氨基,其中RX和RXI独立地为氢或C1-C12烷基基团;或C1-C12烷氧);或三氟甲基;
R19是氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);或三氟甲基;
R23是氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(RVI)(RVII)氨基基团,其中RVI和RVII独立地为氢或C1-C12烷基基团。
该亚结构(Ib”)的具体实例为:
-7,10,11-三羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-8-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,8,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-2-羧酸甲酯(F16);
-9-甲酰基-10,11-二羟基-2,4a,6a,12b,14a-五甲基-8-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,8,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-2-羧酸甲酯(C17);
-11-羟基-10-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-8-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,8,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-2-羧酸甲酯(C18)。
在本发明的另一具体实施方案中,用于预防和/或治疗ChoK介导的疾病或疾病状态的通式(I)化合物是通式(Ic)化合物:
其中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11和R12独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(R’)(R”)氨基基团,其中R’和R”独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R9和R10独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;C6-C10芳基;COR’”基团(其中R’”是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;O-C1-C12烷基;或N(RIV)(RV)氨基,其中RIV和RV独立地为氢或C1-C12烷基基团);(CH2)n-OH甲醇基团(其中n是被包含在1至10以内的整数);或者R9和R10一起形成亚甲基基团;
R13、R14、R15、R16、R21和R23独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(RVI)(RVII)氨基基团,其中RVI和RVII独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R18是氢;羟基;卤素;C1-C12烷基;C6-C10芳基;CORIX(其中RIX是氢;羟基;C1-C12烷基;N(RX)(RXI)氨基,其中RX和RXI独立地为氢或C1-C12烷基基团;或C1-C12烷氧);或三氟甲基;
R19和R20独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);或三氟甲基;以及
在实施方案中,本发明中使用的通式(Ic)化合物包含具有以下通式(Ic’)的亚结构:
其中:
R19和R20独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3)或三氟甲基;以及
该亚结构(Ic’)的具体实例为:
-10,11-二羟基-2,4a,6a,9,14a-五甲基-1,4,4a,5,6,6a,13,14,14a,14b-十氢化-2H-苉-3-酮(C19);
-10,11-二羟基-2,4a,6a,9,14a-五甲基-4a,5,6,6a,13,14,14a,14b-八氢化-4H-苉-3-酮(C20)。
在另一优选的实施方案中,本发明中使用的通式(Ic)化合物包含具有以下通式(Ic”)的亚结构:
其中:
R19和R20独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);或三氟甲基。
该亚结构(Ic”)的具体实例是10,11-二羟基-2,4a,6a,9,14a-五甲基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,13,14,14a,14b-十二氢化-苉-2-羧酸甲酯。
在本发明的另一具体实施方案中,用于预防和/或治疗ChoK介导的疾病或疾病状态的通式(I)化合物是通式(Id)化合物:
其中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11和R12独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(R’)(R”)氨基基团,其中R’和R”独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R9和R10独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;C6-C10芳基;COR’”基团(其中R”’是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;O-C1-C12烷基;或N(RIV)(RV)氨基,其中RIV和RV独立地为氢或C1-C12烷基基团);(CH2)n-OH甲醇基团(其中n是被包含在1至10以内的整数);或它们一起形成亚甲基基团,
R13、R15、R21和R23独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(RVI)(RVII)氨基基团,其中RVI和RVII独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R18是氢;羟基;卤素;C1-C12烷基;C6-C10芳基;CORIX(其中RIX是氢;羟基;C1-C12烷基;N(RX)(RXI)氨基,其中RX和RXI独立地为氢或C1-C12烷基基团;或C1-C12烷氧);或三氟甲基;
R19、R19’、R20和R20’独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);三氟甲基;或者每一对19-19’或20-20’能够与它们所连接的碳一起形成C=O基团;
R24和R25独立地为氢,羟基或卤素;以及
在优选的实施方案中,本发明中使用的通式(Id)化合物包含具有以下通式(Id’)的亚结构:
其中:
R5和R6独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(R’)(R”)氨基基团,其中R’和R”独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R19、R19’、R20和R20’独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);三氟甲基;或者每一对19-19’或20-20’能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R24和R25独立地为氢,羟基或卤素。
该亚结构(Id’)的具体实例为:
-1-溴-9-羟基-4,6b,8a,11,12b,14b-六甲基-6b,7,8,8a,9,11,12,12a,12b,14b-十氢化-1H-苉-2,3,10-三酮(C22);
-1-溴-4,6b,8a,11,12b,14b-六甲基-6b,7,8,8a,9,11,12,12a,12b,14b-十氢化-1H-苉-2,3,10-三酮(C23)。
在另一优选的实施方案中,本发明中使用的通式(Id)化合物包含具有以下通式(Id”)的亚结构:
其中:
R19、R19’、R20和R20’独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);三氟甲基;或者每一对19-19’或20-20’能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R24和R25独立地为氢,羟基或卤素。
该亚结构(Id”)的具体实例是12-溴-2,4a,6a,9,12a,14a-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,10,11,12,12a,14a,14b-十四氢化-苉-2-羧酸甲酯(C24)。
在本发明的另一具体实施方案中,用于预防和/或治疗ChoK介导的疾病或疾病状态的通式(I)化合物是通式(Ie)化合物:
其中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11和R12独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(R’)(R”)氨基基团,其中R’和R”独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R9和R10独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;C6-C10芳基;COR’”基团(其中R’”是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;O-C1-C12烷基;或N(RIV)(RV)氨基,其中RIV和RV独立地为氢或C1-C12烷基基团);甲醇基团(CH2)n-OH(其中n是被包含在1至10以内的整数);或者R9和R10一起形成亚甲基基团;
R13、R14、R15、R16、R21和R23独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(RVI)(RVII)氨基基团,其中RVI和RVII独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R18和R18’独立地为氢;羟基;卤素;C1-C12烷基;C6-C10芳基;CORIX(其中RIX是氢;羟基;C1-C12烷基;N(RX)(RXI)氨基,其中RX和RXI独立地为氢或C1-C12烷基基团;或C1-C12烷氧);或三氟甲基;
R19、R19’、R20和R20’独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);三氟甲基;或者每一对19-19’或20-20’能够与它们所连接的碳一起形成C=O基团;
R24是氢、羟基或卤素;以及
在优选的实施方案中,本发明中使用的通式(Ie)化合物包含具有以下通式(Ie’)的亚结构:
其中:
R18和R18’独立地为氢;羟基;卤素;C1-C12烷基;C6-C10芳基;CORIX(其中RIX是氢;羟基;C1-C12烷基;N(RX)(RXI)氨基,其中RX和RXI独立地为氢或C1-C12烷基基团;或C1-C12烷氧);或三氟甲基;
R19、R19’、R20和R20’独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);三氟甲基;或者每一对19-19’或20-20’能够与它们所连接的碳一起形成C=O基团;
R24是氢、羟基或卤素。
该亚结构(Ie’)的具体实例是9-羟基-2,4a,6a,9,12b-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化-苉-2-羧酸甲酯(C25)。
在本发明的另一具体实施方案中,用于预防和/或治疗ChoK介导的疾病或疾病状态的通式(I)化合物是通式(If)化合物:
其中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11和R12独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(R’)(R”)氨基基团,其中R’和R”独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R9和R10独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;C6-C10芳基;COR’”基团(其中R’”是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;O-C1-C12烷基;或N(RIV)(RV)氨基,其中RIV和RV独立地为氢或C1-C12烷基基团);(CH2)n-OH甲醇基团(其中n是被包含在1至10以内的整数);或者R9和R10一起形成亚甲基基团,
R13、R14、R15、R21和R23独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(RVI)(RVII)氨基基团,其中RVI和RVII独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R18和R18’独立地为氢;羟基;卤素;C1-C12烷基;C6-C10芳基;CORIX(其中RIX是氢;羟基;C1-C12烷基;N(RX)(RXI)氨基,其中RX和RXI独立地为氢或C1-C12烷基基团;或C1-C12烷氧);或三氟甲基;
R19、R19’、R20和R20’独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);三氟甲基;或者每一对19-19’或20-20’能够与它们所连接的碳一起形成C=O基团;
R24是氢、羟基或卤素;以及
在优选的实施方案中,本发明中使用的通式(If)化合物包含具有以下通式(If’)的亚结构:
其中:
R18和R19’独立地为氢;羟基;卤素;C1-C12烷基;C6-C10芳基;CORIX(其中RIX是氢;羟基;C1-C12烷基;N(RX)(RXI)氨基,其中RX和RXI独立地为氢或C1-C12烷基基团;或C1-C12烷氧);或三氟甲基;
R19、R19’、R20和R20’独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);三氟甲基;或者每一对19-19’或20-20’能够与它们所连接的碳一起形成C=O基团;
R24是氢、羟基或卤素。
该亚结构(If’)的具体实例是9-羟基-2,4a,6a,6b,9-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,8a,9,10,11,14,14a,14b-十六氢化-苉-2-羧酸甲酯(C26)。
在本发明的另一具体实施方案中,用于预防和/或治疗ChoK介导的疾病或疾病状态的通式(II)化合物是通式(IIa)的化合物:
其中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(RXV)(RXVI)氨基基团,其中RXV和RXVI独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成羧基(C=O)基团;
R7和R8独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;C6-C10芳基;CORXVII基团(其中RXVII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;O-C1-C12烷基;或N(RXVIII)(RXIX)氨基,其中RXVIII和RXIX独立地为氢或C1-C12烷基基团);(CH2)n-OH甲醇基团(其中n是被包含在1至10以内的整数);或R7和R8一起形成亚甲基基团,
R21和R24独立地为取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXX基团(其中RXX是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXXI)(RXXII)氨基,其中RXXI和RXXII独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);或三氟甲基;
R22和R23:
-是氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXXIII基团(其中RXXIII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXXIV)(RXXV)氨基,其中RXXIV和RXXV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n是1至3);或当R24位于R20的对位时,R22和R23是三氟甲基;或者
-分别是OR22’和OR23’,其中R22’和R23’独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXXVI基团(其中RXXVI是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXXVII)(RXXVIII)氨基,其中RXXVII和RXXVIII独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n是1至3);或当R24位于R20的问位时,R22’和R23’是三氟甲基。
在优选的实施方案中,本发明中使用的通式(IIa)化合物包含具有以下通式(IIa’)的亚结构:
其中:
R19和R20独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(RXV)(RXVI)氨基基团,其中RXV和RXVI独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成羧基(C=O)基团;
R21和R24独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(RXXI)(RXXII)氨基基团,其中RXXI和RXXII独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)羧基基团;
R22和R23独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(RXXIV)(RXXV)氨基基团,其中RXXIV和RXXV独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)羧基基团。
该亚结构(IIa’)的具体实例是:
-8-[2-(6,7-二羟基-1,5-二甲基-萘(naphthalen)-2-基)-乙基]-2,4a-四甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢化-萘-2-羧酸甲酯(C27)。
本发明的化合物通过选择性阻断胆碱激酶(ChoK),用作磷酸胆碱的生物合成的阻断剂,并且其显示出对转化某些致癌基因所必需的信号途径有选择性作用,该化合物在相同的强度下不影响正常细胞,因此在肿瘤治疗中为更大的效力留下了充足的空间。
因此,在具体的实施方案中,待预防或治疗的Chok介导的疾病或疾病状态是癌症,优选地选自乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌或胰腺癌。
另一方面,所实施的生物测定允许将本发明所述化合物的用途扩展至对病毒、寄生虫、细菌及真菌的疾病状态的治疗,这是由于诸如恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)或克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)的某些寄生虫,诸如腺病毒(adenovirus)的某些病毒,诸如肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)的某些细菌以及诸如白色念珠菌(Candidaalbicans)的真菌需要通过胆碱激酶的磷脂酰胆碱合成的代谢途径来完成其在人和动物体内的感染周期。在此意义上,文献中的背景支持了ChoK酶在Hep-G2细胞中的某些核苷的细胞内代谢中所起的作用,所述酶在寄生虫病中作为酶标记物的应用,以及其参与病毒、细菌及真菌中重要磷脂的生物合成。
因此,在另一实施方案中,待预防和/或治疗的ChoK介导的疾病或疾病状态是病毒性疾病,优选由腺病毒(adenovirus)引起的病毒性疾病。
在另一实施方案中,待预防和/或治疗的ChoK介导的疾病或疾病状态是寄生虫病,优选由疟原虫(Plasmodium)或锥虫(Trypanosoma)引起的寄生虫病。
在另一实施方案中,待预防和/或治疗的ChoK介导的疾病或疾病状态是细菌性疾病,优选由链球菌(Streptococcus)引起的细菌性疾病。
在另一实施方案中,待预防和/或治疗的ChoK介导的疾病或疾病状态是真菌性疾病,优选由念珠菌(Candida)引起的真菌性疾病。
本发明的另一目的在于通式(I)化合物,或其药物可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物或立体异构体:
其中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11和R12独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(R’)(R”)氨基基团,其中R’和R”独立地为氢或C1-C12烷基基团;OCOR基团,其中R是(CH2)2COOH或(CH2)2CO2CH2CH3;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R9和R10独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;C6-C10芳基;COR’”基团(其中R’”是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;O-C1-C12烷基;或N(RIV)(RV)氨基,其中RIV和RV独立地为氢或C1-C12烷基基团);(CH2)n-OH甲醇基团(其中n是被包含在1至10以内的整数);或R9和R10一起形成亚甲基基团;
所述键意为双键或单键;
以及其中所述三环结构
选自以下结构:
其中:
R13、R14、R15、R16、R21、R22和R23独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(RVI)(RVII)氨基基团,其中RVI和RVII独立地为氢或C1-C12烷基基团;OCORVIII基团,其中RVIII为(CH2)2COOH或(CH2)2CO2CH2CH3;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团或每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R17是氢或甲基;
R18和R18’独立地为氢;羟基;卤素;C1-C12烷基;C6-C10芳基;CORIX(其中RIX是氢;羟基;C1-C12烷基;N(RX)(RXI)氨基,其中RX和RXI独立地为氢或C1-C12烷基基团;或C1-C12烷氧);或三氟甲基;
R19、R19’、R20和R20’独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);三氟甲基;或者每一对19-19’或20-20’能够与它们所连接的碳一起形成C=O基团;
R24和R25独立地为氢、羟基或卤素;
并具有以下前提:
-当所述三环结构是(a)时,则通式(I)化合物不是:
-10-羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-2-羧酸;
-10-羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-2-羧酸甲酯;
-3,10-二羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-2-羧酸甲酯;
-3-羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-十氢化-6bH,9H-苉-2,10-二酮;
-3,9-二羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-十氢化-6bH,9H-苉-2,10-二酮;
-3,7,9-三羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-十氢化-6bH,9H-苉-2,10-二酮;
-14-溴-3,7,9-三羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-十氢化-6bH,9H-苉-2,10-二酮;
-琥珀酸单-(10-羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-3,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-4-基)酯;
-琥珀酸乙酯10-羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-3,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-4-基酯;
-乙酸9-羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基酯;
-十二烷酸9-羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基酯;
-二甲基-氨基甲酸9-羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基酯;
-烟酸9-羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基酯;
-3,10-二羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-2-羧酸甲酯;
-10-羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-2-羧酸甲酯;
-当所述三环结构是(b)以及R19和R20独立地为氢或酰基基团时,则:
-R5是羟基;或者
-R21和R22与它们所连接的碳一起形成C=O基团且R10不是COOH;
-当所述三环结构是(c)以及R19和R20均为CH3时,则R15和R16不与它们所连接的碳一起形成C=O基团。
在一具体的方面,本发明涉及通式(Ia)化合物:
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11和R12独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(R’)(R”)氨基基团,其中R’和R”独立地为氢或C1-C12烷基基团;OCOR基团,其中R是(CH2)2COOH或(CH2)2CO2CH2CH3;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R9和R10独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;C6-C10芳基;COR’”基团(其中R’”为氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;O-C1-C12烷基;或N(RIV)(RV)氨基,其中RIV和RV独立地为氢或C1-C12烷基基团);(CH2)n-OH甲醇基团(其中n是被包含在1至10以内的整数);或者R9和R10一起形成亚甲基基团,
R13、R14、R15和R16独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(RVI)(RVII)氨基基团,其中RVI和RVII独立地为氢或C1-C12烷基基团;OCORVIII基团,其中RVIII是(CH2)2COOH或(CH2)2CO2CH2CH3;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R17是氢或甲基;
R18是氢;羟基;卤素;C1-C12烷基;C6-C10芳基;CORIX(其中RIX是氢;羟基;C1-C12烷基;N(RX)(RXI)氨基,其中RX和RXI独立地为氢或C1-C12烷基基团;或C1-C12烷氧);或三氟甲基;
R19是氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);或三氟甲基;以及
前提是通式(Ia)化合物不是:
-10-羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-2-羧酸;
-10-羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-2-羧酸甲酯;
-3,10-二羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-2-羧酸甲酯;
-3-羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-十氢化-6bH,9H-苉-2,10-二酮;
-3,9-二羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-十氢化-6bH,9H-苉-2,10-二酮;
-3,7,9-三羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-十氢化-6bH,9H-苉-2,10-二酮;
-14-溴-3,7,9-三羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-十氢化-6bH,9H-苉-2,10-二酮;
-琥珀酸单-(10-羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-3,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-4-基)酯;
-琥珀酸乙酯10-羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-3,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-4-基酯;
-乙酸9-羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基酯;
-十二烷酸9-羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基酯;
-二甲基-氨基甲酸9-羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基酯;
-烟酸9-羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基酯。
在优选的实施方案中,通式(Ia)化合物包含具有以下通式(Ia’)的亚结构:
其中
R5是羟基或OCOR基团,其中R是(CH2)2COOH或(CH2)2CO2CH2CH3;
R7和R8独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(R’)(R”)氨基基团,其中R’和R”独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R12独立地为氢或卤素;以及
R19是氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);或三氟甲基;以及
前提是通式(Ia’)化合物不是:
-10-羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-2-羧酸;
-10-羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-2-羧酸甲酯;
-3,10-二羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-2-羧酸甲酯;
-3-羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-十氢化-6bH,9H-苉-2,10-二酮;
-3,9-二羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-十氢化-6bH,9H-苉-2,10-二酮;
-3,7,9-三羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-十氢化-6bH,9H-苉-2,10-二酮;
-14-溴-3,7,9-三羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-十氢化-6bH,9H-苉-2,10-二酮;
-琥珀酸单-(10-羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-3,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-4-基)酯;
-琥珀酸乙酯10-羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-3,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-4-基酯;
-乙酸9-羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基酯;
-十二烷酸9-羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基酯;
-二甲基-氨基甲酸9-羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基酯;
-烟酸9-羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基酯;
-3,10-二羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-2-羧酸甲酯;
-10-羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-2-羧酸甲酯。
该亚结构(Ia’)的具体实例为:
-9-羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基丙酸酯(C1);
-4-溴-(9-羟基-6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基)苯甲酸酯(C2);
-12-溴-3,9-二羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-十氢化-6bH,9H-苉-2,10-二酮(C3);
-12-溴-9-羟基-6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基二甲基-氨基甲酸酯(C4);
-4-溴-(12-溴-9-羟基-6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基)苯甲酸酯(C5);
-3,9,10-三羟基-6b,8a,11,12b,14a-六甲基-7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十二氢化-6bH-苉-2-酮(C6)。
在另一优选的实施方案中,通式(Ia)化合物包含具有以下通式(Ia”)的亚结构:
其中:
R7和R8独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(R’)(R”)氨基基团,其中R’和R”独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R15是氢或卤素;
R19是氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);或三氟甲基;以及
前提是通式(Ia”)化合物不是:
-3-羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十二氢化-6bH-苉-2-酮;
-3-羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-十氢化-6bH,9H-苉-2,10-二酮。
该亚结构(Ia”)的具体实例是:
-14-溴-3-羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-十氢化-6bH,9H-苉-2,10-二酮(C7);
-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基乙酸酯(C8);
-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基烟酸酯(C9);
-3,10-二羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十二氢化-6bH-苉-2-酮(C10);
-3-羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-7,8,8a,12a,12b,13,14,14a-八氢化-6bH,9H-苉-2,10-二酮(C11)。
在另一优选的实施方案中,通式(Ia)化合物包含具有以下通式(Ia’”)的亚结构:
其中:
R7是氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(R’)(R”)氨基基团,其中R’和R”独立地为氢或C1-C12烷基基团;以及
R19是取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);或三氟甲基;
前提是通式(Ia”’)化合物不是:
-3,10-二羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-2-羧酸甲酯;
-10-羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-2-羧酸甲酯。
该亚结构(Ia”’)的具体实例为:
-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-10-丙酸基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-2-羧酸甲酯(C13);
-10-二甲基氨基甲酰基氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-2-羧酸甲酯(C14)。
在另一具体方面,本发明涉及通式(Ib)化合物:
其中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11和R12独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(R’)(R”)氨基基团,其中R’和R”独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R9和R10独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;C6-C10芳基;COR’”基团(其中R’”是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;O-C1-C12烷基;或N(RIV)(RV)氨基,其中RIV和RV独立地为氢或C1-C12烷基基团);(CH2)n-OH甲醇基团(其中n是被包含在1至10以内的整数);或者R9和R10一起形成亚甲基基团,
R13、R14、R15、R16、R21、R22和R23独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(RVI)(RVII)氨基基团,其中RVI和RVII独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团,
R17是氢或甲基;
R18是氢;羟基;卤素;C1-C12烷基;C6-C10芳基;CORIX(其中RIX是氢;羟基;C1-C12烷基;N(RX)(RXI)氨基,其中RX和RXI独立地为氢或C1-C12烷基基团;或C1-C12烷氧);或三氟甲基;
R19和R20独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);或三氟甲基;以及
所述键意为双键或单键,
前提是当R19和R20独立地为氢或酰基基团时,则:
R5是羟基;或者
R21和R22与它们所连接的碳一起形成C=O基团且R10不是COOH。
在另一优选的实施方案中,通式(Ib)化合物包含具有以下通式(Ib’)的亚结构:
其中:
R19和R20独立地为取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);或三氟甲基。
该亚结构(Ib’)的具体实例是4-硝基-(3-二甲基氨基甲酰基氧基-5,9-二羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-10-氧代-5,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-2-基)苯甲酸酯(C15)。
在另一优选的实施方案中,通式(Ib)化合物包含具有以下通式(Ib”)的亚结构:
其中:
R18是氢;羟基;卤素;C1-C12烷基;C6-C10芳基;CORIX(其中RIX是氢;羟基;C1-C12烷基;N(RX)(RXI)氨基,其中RX和RXI独立地为氢或C1-C12烷基基团;或C1-C12烷氧);或三氟甲基;
R19是氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);或三氟甲基;
R23是氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(RVI)(RVII)氨基基团,其中RVI和RVII独立地为氢或C1-C12烷基基团。
该亚结构(Ib”)的具体实例为:
-7,10,11-三羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-8-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,8,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-2-羧酸甲酯(F16);
-9-甲酰基-10,11-二羟基-2,4a,6a,12b,14a-五甲基-8-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,8,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-2-羧酸甲酯(C17);
-11-羟基-10-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-8-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,8,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-2-羧酸甲酯(C18)。
在另一具体方面,本发明涉及通式(Ic)化合物:
其中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11和R12独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(R’)(R”)氨基基团,其中R’和R”独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R9和R10独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;C6-C10芳基;COR’”基团(其中R’”是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;O-C1-C12烷基;或N(RIV)(RV)氨基,其中RIV和RV独立地为氢或C1-C12烷基基团);(CH2)n-OH甲醇基团(其中n是被包含在1至10以内的整数);或者R9和R10一起形成亚甲基基团;
R13、R14、R15、R16、R21和R23独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(RVI)(RVII)氨基基团,其中RVI和RVII独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R18是氢;羟基;卤素;C1-C12烷基;C6-C10芳基;CORIX(其中RIX是氢;羟基;C1-C12烷基;N(RX)(RXI)氨基,其中RX和RXI独立地为氢或C1-C12烷基基团;或C1-C12烷氧);或三氟甲基;
R19和R20独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);或三氟甲基;以及
前提是当R19和R20均为CH3时,则R15和R16不与它们所连接的碳一起形成C=O基团。
在优选的实施方案中,通式(Ic)化合物包含具有以下通式(Ic’)的亚结构:
其中:
R19和R20独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3)或三氟甲基;以及
该亚结构(Ic’)的具体实例为:
-10,11-二羟基-2,4a,6a,9,14a-五甲基-1,4,4a,5,6,6a,13,14,14a,14b-十氢化-2H-苉-3-酮(C19);
-10,11-二羟基-2,4a,6a,9,14a-五甲基-4a,5,6,6a,13,14,14a,14b-八氢化-4H-苉-3-酮(C20)。
在另一优选的实施方案中,通式(Ic)化合物包含具有以下通式(Ic”)的亚结构:
其中:
R19和R20独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);或三氟甲基。
该亚结构(Ic”)的具体实例是10,11-二羟基-2,4a,6a,9,14a-五甲基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,13,14,14a,14b-十二氢化-苉-2-羧酸甲酯(C21)。
在另一具体方面,本发明涉及通式(Id)化合物:
其中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11和R12独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(R’)(R”)氨基基团,其中R’和R”独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R9和R10独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;C6-C10芳基;COR’”基团(其中R’”是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;O-C1-C12烷基;或N(RIV)(RV)氨基,其中RIV和RV独立地为氢或C1-C12烷基基团);(CH2)n-OH甲醇基团(其中n是被包含在1至10以内的整数);或R9和R10一起形成亚甲基基团,
R13、R15、R21和R23独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(RVI)(RVII)氨基基团,其中RVI和RVII独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R18是氢;羟基;卤素;C1-C12烷基;C6-C10芳基;CORIX(其中RIX是氢;羟基;C1-C12烷基;N(RX)(RXI)氨基,其中RX和RXI独立地为氢或C1-C12烷基基团;或C1-C12烷氧);或三氟甲基;
R19、R19’、R20和R20’独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);三氟甲基;或者每一对19-19’或20-20’能够与它们所连接的碳一起形成C=O基团;
R24和R25独立地为氢、羟基或卤素;以及
所述键意为双键或单键。
在优选的实施方案中,通式(Id)化合物包含具有以下通式(Id’)的亚结构:
其中:
R5和R6独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(R’)(R”)氨基基团,其中R’和R”独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R19、R19’、R20和R20’独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);三氟甲基;或者每一对19-19’或20-20’能够与它们所连接的碳一起形成C=O基团;
R24和R25独立地为氢、羟基或卤素。
该亚结构(Id’)的具体实例为:
-1-溴-9-羟基-4,6b,8a,11,12b,14b-六甲基-6b,7,8,8a,9,11,12,12a,12b,14b-十氢化-1H-苉-2,3,10-三酮(C22);
-1-溴-4,6b,8a,11,12b,14b-六甲基-6b,7,8,8a,9,11,12,12a,12b,14b-十氢化-1H-苉-2,3,10-三酮(C23)。
在另一优选的实施方案中,通式(Id)化合物包含具有以下通式(Id”)的亚结构:
其中:
R19、R19’、R20和R20’独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);三氟甲基;或者每一对19-19’或20-20’能够与它们所连接的碳一起形成C=O基团;
R24和R25独立地为氢、羟基或卤素。
该亚结构(Id”)的具体实例是12-溴-2,4a,6a,9,12a,14a-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,10,11,12,12a,14a,14b-十四氢化-苉-2-羧酸甲酯(C24)。
在另一具体方面,本发明涉及通式(Ie)化合物:
其中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11和R12独立地氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(R’)(R”)氨基基团,其中R’和R”独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R9和R10独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;C6-C10芳基;COR’”基团(其中R’”是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;O-C1-C12烷基;或N(RIV)(RV)氨基,其中RIV和RV独立地为氢或C1-C12烷基基团);甲醇基团(CH2)n-OH(其中n是被包含在1至10以内的整数);或者R9和R10一起形成亚甲基基团;
R13、R14、R15、R16、R21和R23独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(RVI)(RVII)氨基基团,其中RVI和RVII独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R18和R18’独立地为氢;羟基;卤素;C1-C12烷基;C6-C10芳基;CORIX(其中RIX是氢;羟基;C1-C12烷基;N(RX)(RXI)氨基,其中RX和RXI独立地为氢或C1-C12烷基基团;或C1-C12烷氧);或三氟甲基;
R19、R19’、R20和R20’独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);三氟甲基;或者每一对19-19’或20-20’能够与它们所连接的碳一起形成C=O基团;
R24是氢、羟基或卤素;以及
所述键意为双键或单键。
在优选的实施方案中,通式(Ie)化合物包含具有以下通式(Ie’)的亚结构:
其中:
R18和R18’独立地为氢;羟基;卤素;C1-C12烷基;C6-C10芳基;CORIX(其中RIX是氢;羟基;C1-C12烷基;N(RX)(RXI)氨基,其中RX和RXI独立地为氢或C1-C12烷基基团;或C1-C12烷氧);或三氟甲基;
R19、R19’、R20和R20’独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);三氟甲基;或者每一对19-19’或20-20’能够与它们所连接的碳一起形成C=O基团;
R24是氢、羟基或卤素。
该亚结构(Ie’)的具体实例是9-羟基-2,4a,6a,9,12b-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化-苉-2-羧酸甲酯(C25)。
在另一具体方面,本发明涉及通式(If)化合物:
其中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11和R12独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(R’)(R”)氨基基团,其中R’和R”独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R9和R10独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;C6-C10芳基;COR’”基团(其中R’”是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;O-C1-C12烷基;或N(RIV)(RV)氨基,其中RIV和RV独立地为氢或C1-C12烷基基团);(CH2)n-OH甲醇基团(其中n是被包含在1至10以内的整数);或者R9和R10一起形成亚甲基基团,
R13、R14、R15、R21和R23独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(RVI)(RVII)氨基基团,其中RVI和RVII独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R18和R18’独立地为氢;羟基;卤素;C1-C12烷基;C6-C10芳基;CORIX(其中RIX是氢;羟基;C1-C12烷基;N(RX)(RXI)氨基,其中RX和RXI独立地为氢或C1-C12烷基基团;或C1-C12烷氧);或三氟甲基;
R19、R19’、R20和R20’独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);三氟甲基;或者每一对19-19’或20-20’能够与它们所连接的碳一起形成C=O基团;
R24是氢、羟基或卤素;以及
在优选的实施方案中,通式(If)化合物包含具有以下通式(If’)的亚结构:
其中:
R18和R18’独立地为氢;羟基;卤素;C1-C12烷基;C6-C10芳基;CORIX(其中RIX是氢;羟基;C1-C12烷基;N(RX)(RXI)氨基,其中RX和RXI独立地为氢或C1-C12烷基基团;或C1-C12烷氧);或三氟甲基;
R19、R19’、R20和R20’独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);三氟甲基;或者每一对19-19’或20-20’能够与它们所连接的碳一起形成C=O基团;
R24是氢、羟基或卤素。
该亚结构(If’)的具体实例是9-羟基-2,4a,6a,6b,9-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,8a,9,10,11,14,14a,14b-十六氢化-苉-2-羧酸甲酯(C26)。
本发明的另一方面是由通式(II)化合物或其药物可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物或立体异构体组成:
其中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(RXV)(RXVI)氨基基团,其中RXV和RXVI独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成羧基(C=O)基团;
R7和R8独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;C6-C10芳基;CORXVII基团(其中RXVII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;O-C1-C12烷基;或N(RXVIII)(RXIX)氨基,其中RXVIII和RXIX独立地为氢或C1-C12烷基基团);(CH2)n-OH甲醇基团(其中n是被包含在1至10以内的整数);或R7和R8一起形成亚甲基基团,
R21和R24独立地为取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXX基团(其中RXX是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXXI)(RXXII)氨基,其中RXXI和RXXII独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n是1至3);或三氟甲基;
R22和R23:
-是氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXXIII基团(其中RXXIII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXXIV)(RXXV)氨基,其中RXXIV和RXXV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n是1至3);或当R24位于R20的对位时,R22和R23是三氟甲基;或者
-分别是OR22’和OR23’,其中R22’和R23’独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXXVI基团(其中RXXVI是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXXVII)(RXXVIII)氨基,其中RXXVII和RXXVIII独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n是1至3);或当R24位于R20的间位时,R22’和R23’是三氟甲基。
在另一具体方面,本发明涉及通式(IIa)化合物:
其中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(RXV)(RXVI)氨基基团,其中RXV和RXVI独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成羧基(C=O)基团;
R7和R8独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;C6-C10芳基;CORXVII基团(其中RXVII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;O-C1-C12烷基;或N(RXVIII)(RXIX)氨基,其中RXVIII和RXIX独立地为氢或C1-C12烷基基团);(CH2)n-OH甲醇基团(其中n是被包含在1至10以内的整数);或R7和R8一起形成亚甲基基团,
R21和R24独立地为取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXX基团(其中RXX是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXXI)(RXXII)氨基,其中RXXI和RXXII独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);或三氟甲基;
R22和R23:
-是氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXXIII基团(其中RXXIII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXXIV)(RXXV)氨基,其中RXXIV和RXXV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n是1至3);或当R24位于R20的对位时,R22和R23是三氟甲基;或者
-分别是OR22’和OR23’,其中R22’和R23’独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXXVI基团(其中RXXVI是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXXVII)(RXXVIII)氨基,其中RXXVII和RXXVIII独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n是1至3);或当R24位于R20的间位时,R22’和R23’是三氟甲基。
在优选的实施方案中,通式(IIa)化合物包含具有以下通式(IIa’)的亚结构:
其中:
R19和R20独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(RXV)(RXVI)氨基基团,其中RXV和RXVI独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)羧基基团;
R21和R24独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(RXXI)(RXXII)氨基基团,其中RXXI和RXXII独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)羧基基团;
R22和R23独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(RXXIV)(RXXV)氨基基团,其中RXXIV和RXXV独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)羧基基团。
该亚结构(IIa’)的具体实例是:
-8-[2-(6,7-二羟基-1,5-二甲基-萘-2-基)-乙基]-2,4a-四甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢化-萘-2-羧酸甲酯(C27)。
另一方面,本发明涉及制备通式(I)化合物的方法,其包括以下要点:
a)在与扁蒴藤素相关的亚甲基三萜烯醌化学族的天然木栓烷衍生物的C-3位羟基中进行化学选择性引入的常规方法需要对提取酚质子的碱度条件以及随后与指示的酰化试剂或另一类型试剂进行反应的碱度条件进行分析。相关联地,如果pH控制得不合适,则C-6上的反应使合成过程变得复杂。
b)在指示基团的C-23位进行化学选择性引入的方法是通过用特定试剂对烯丙基芳香体系进行控制氧化以及随后对由此获得官能团进行转化来实施。
c)根据所研究的方法,C-25在氟甲基基团中被转化以及随后的官能团转化可获得所指明的基团。
d)异裂卤化反应和均裂卤化反应的使用连同化学选择性氧化步骤,以及通过使用叠氮化物将氮引入构成了任何用于获得目的物的方法的一部分。
e)利用C-11位的官能化,前述研究的方法用于获得C11-C12双键,出于制备所设计的化合物的目的,该双键将用作官能团以对其实施FGT(官能团转化)。
f)通过对环E或环C的双键处实施烯丙基氧化反应,紧接着应用FGT而对C-15和C16位置进行官能化。
g)在某些起始物(starting substrates)中C-19、C-20、C-21和C-22位置能够被部分官能化,在该环中引入官能团的化学已得到广泛详尽的阐述。
本发明的具体实例将在制备实施例部分进行描述,然而本领域技术人员会通过现有技术中的常规合成化合物来合成出任一所述的化合物。
术语“药物可接受的盐、溶剂化物、前药”指任何药用的盐、酯、溶剂化物或任何其它化合物,当将其对受体给药时其能够(直接或间接)提供本文件所述的化合物。然而,应当注意,药物不可接受的盐也在本发明的范围内,这是由于药物不可接受的盐能够用于制备药物可接受的盐。盐、前药以及衍生物的制备能够通过本领域已知的方法进行。
例如,本发明提供的化合物的药物可接受的盐由含有碱性或酸性基团(residue)的初始化合物通过常规化学方法来合成。这样的盐通常例如通过所述化合物的游离的酸或碱形式在水中或有机溶剂中或两者的混合物中与化学计量量的适合的碱或酸反应来制备。诸如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈的非水介质通常是优选的。酸加成盐的实例包括诸如盐酸盐、氢溴酸盐(bromohydrate)、氢碘酸盐(iodohydrate)、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐的无机酸加成盐和诸如醋酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐的有机酸加成盐。碱加成盐的实例包括诸如钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、镁盐、铝盐和锂盐的无机盐和诸如乙二胺、乙醇胺、N,N-二烯基乙醇胺、三乙醇胺、葡糖胺和碱性氨基酸的有机碱的盐。
特别优选的衍生物或前药是当将其向患者给药时增强本发明化合物的生物利用度的那些衍生物或前药(例如通过使口服给药的化合物更容易被血液吸收),或者是与原始的化合物相比,提高初始化合物在生物隔室(例如脑或淋巴***)中的释放的那些衍生物或前药。
作为通式(I)或通式(II)化合物的前药的任何化合物均在本发明的范围内。术语“前药”以其最广泛的含义使用并包括体内转化为本发明化合物的那些衍生物。这样的衍生物对于本领域技术人员是显而易见的,其取决于存在于分子中的官能团且不受限制,包括本发明化合物的以下衍生物:酯、氨基酸酯、磷酸酯、金属盐磺酸酯、氨基甲酸酯和酰胺。用于产生所给定的活性化合物的前药的方法的实例是本领域技术人员所公知的,其能够在例如Krogsgaard-Larsen等人“Textbookof Drug design and Discovery(药物设计与发现的手册)”Taylor&Francis(2002年四月)中找到。
本发明化合物可以游离化合物的晶体形式或溶剂化物的晶体形式存在,并且旨在将这两种形式均包括在本发明范围内。溶剂化方法通常是本领域已知的。适合的溶剂化物是药物可接受的溶剂化物。在具体的实施方案中,溶剂化物是水合物。
前述的通式(I)所示的本发明化合物能够包括对映异构体,这取决于C上是否存在手性中心;或包括异构体,这取决于是否存在多重键(例如Z、E)。单个的异构体、对映异构体或非对映异构体及其混合均包括在本发明范围内。
对于不同的本发明化合物所选择的不同取代基提供了在相当大的程度上影响log P值的一系列因素。因此,羟基基团起氢键供体的作用,分子内或分子间连接甚至能够在存在酚的情况下建立。羰基或羧基基团的存在在分子中产生了质子接受体基团。卤素的存在造成碳严重不足,且相当大的程度上改变了生物学性质。氨基基团在分子上产生了良好的亲核物质,且在大多数情况下显著改变其极性和极化性。另外,烷基和/或芳基基团的存在增强了分子的亲脂性。
本发明还提供了药物组合物,其包含通式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ia”’)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)、(Id’)、(Id”)、(Ie)、(Ie’)、(If)、(If’)、(II)、(IIa)、(IIa’)化合物或它们的混合物,上述通式化合物的药物可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物或立体异构体以及用于向患者给药的药物可接受的载体、佐剂或介质。
药物组合物能够通过任何合适的给药途径进行给药,例如口服、局部、直肠或肠胃外途径(包括皮下、腹膜内、皮内、肌内和静脉内途径)。
用于口服给药的合适的药物形式包括任何固体组合物(片剂、锭剂、胶囊、颗粒等)或液体组合物(溶液、混悬液、乳液、糖浆剂等)以及其能够包含本领域公知的常规赋形剂,例如,粘合剂,如糖浆、***胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮;填充剂,如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙(calcium fosfate)、山梨糖醇或甘氨酸;用于制备片剂的润滑剂,例如硬脂酸镁;崩解剂,例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠或微晶纤维素;或药物可接受的湿润剂,例如月桂硫酸钠。
能够通过常规的混合、填充或制备片剂的方法来制备固体口服组合物。能够使用重复的混合操作以通过使用大量的填充剂使活性成分分布在整个组合物中。这样的操作在本领域中是常见的。片剂能够例如通过湿法制粒或干法制粒来制备,并且根据常规药物实践中公知的方法可将该片剂任选被包衣,特别是使用肠溶衣进行包衣。
药物组合物还可适于肠胃外给药,例如合适的单元药物形式的无菌溶液、混悬液或冻干产品。能够使用适合的赋形剂,如填充剂;缓冲剂或表面活性剂。
使用常规的方法,例如在Spanish Pharmacopoeia(西班牙药典)和the Pharmacopoeia of the United States(美国药典)以及类似的参考文献中所描述或引用的方法来制备所提及的制剂。
可以通过任何合适的方法将用于本发明的化合物或组合物进行给药,例如静脉输注、口服制剂以及腹膜内和静脉内给药。然而,优选的给药途径取决于患者的状态。由于对患者的舒适性以及待治疗的疾病的慢性特征,优选口服给药。
为了将其用于治疗,通式(I)化合物和通式(II)化合物优选以药物可接受的形式或基本上是纯的形式存在,即,除了药物可接受的赋形剂外,通式(I)化合物和通式(II)化合物具有药物可接受的纯度水平且不包含在正常的剂量水平被认为有毒的物质。通式(I)化合物或通式(II)化合物的纯度水平优选大于50%、更优选大于70%,更优选大于90%。在优选的实施方案中,其大于95%。
除了其它因素外,待给药的通式(I)化合物或通式(II)化合物的治疗有效量还通常取决于待治疗的个体、所述个体所患疾病的严重程度、所选择的给药形式等因素。出于该原因,本发明提及的剂量应当被认为是对本领域技术人员的指南手册,本领域技术人员应当根据前述的变量来调节所述剂量。尽管如此,还是能够将通式(I)化合物每天给药一次或多次,如按常规的日总量每天给药1、2、3或4次,该常规的日总量为1mg/kg体重/天至200mg/kg体重/天,优选1mg/kg体重/天至10mg/kg体重/天。同样,能够将通式(II)化合物每天给药一次或多次,如按常规的日总量每天给药1、2、3或4次,该常规的日总量为1mg/kg体重/天至200mg/kg体重/天,优选1mg/kg体重/天至10mg/kg体重/天。
本发明所述的化合物、其药物可接受的盐、前药和/或溶剂化物,以及含有它们的药物组合物能够与其它另外的药物一起使用以提供联合治疗。所述另外的药物能够构成同一药物组合物的一部分,或者可选择地能够以分开的组合物的形式被提供以便与包含通式(I)化合物或通式(II)化合物、或其药物可接受的前药、溶剂化物或盐的药物组合物同时给药或不同时给药。
其它药物能够构成同一化合物的一部分或作为分开的组合物被提供以将其同时或不同时给药。
本发明最后的一个目的在于用于治疗癌症、寄生虫病、细菌性疾病或真菌性疾病的通式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ia”’)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)、(Id’)、(Id”)、(Ie)、(Ie’)、(If)、(If’)、(II)、(IIa)、(IIa’)化合物或它们的混合物,或者它们的药物可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物或立体异构体。
给出以下实施例仅作为本发明的附加说明,它们不应被解释为如在权利要求中所定义的那样来限制本发明。
实施例
制备实施例
实施例1
化合物C3:12-溴-3,9-二羟基-6b,8a,11,12b,14a-六甲基-7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-十氢化-6bH,9H-苉-2,10-二酮
在索格利特(soxhlet)装置中,在2升的正己烷-***1∶1的溶剂混合物中经48小时回流提取300g的Maytenus amazonica根皮,蒸发该溶剂后获得70克微红的固体。将该提取物在葡聚糖凝胶LH-20柱中进行色谱分离,使用正己烷-CHCl3-MeOH 2∶1∶1的混合物作为洗脱剂。获得总共41个部分,根据薄层色谱法,将其聚集为7组(A,B,C,D,E,F和G)。这些组在葡聚糖凝胶LH-20柱、中等压力硅胶柱和制备板中依次进行分离,由此获得起始化合物22β-羟基-卫矛酮或[3,9-二羟基-6b,8a,11,12b,14a-六甲基-7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-十氢化-6bH,9H-苉-2,10-二酮]。
在惰性气氛下,在0℃下,在50ml干燥CH2Cl2中用1.5当量的BBr3(1M)处理342mg(0.78毫摩尔)的22β-羟基-卫矛酮。用薄层色谱法监测反应混合物,并保持搅拌30分钟直至起始产物被用完。在这之后,加入50ml冷的蒸馏水并对该混合物再搅拌30分钟。然后,用CH2Cl2进行萃取。用无水硫酸镁干燥有机相并减压蒸发该溶剂。使用正己烷∶氯仿∶甲醇2∶1∶1的混合物作为洗脱剂,通过LH-20葡聚糖凝胶色谱法,以及使用正己烷-乙酸乙酯7∶3作为洗脱剂在硅胶色谱柱中纯化残余物。获得111mg(27%)的产物C3。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.50(3H,s,Me-27);1.16(3H,d,J=5.9Hz,Me-30);1.29(3H,s,Me-26);1.36(3H,s,Me-28);1.44(3H,s,Me-25);2.20(3H,s,Me-23);2.61(1H,m,H-20);3.70(1H,d,J=2.9Hz,H-22);4.03(1H,dd,J1=2.6,J2=10.2Hz,H-19);6.32(1H,d,J=7.2Hz,H-7);6.50(1H,d,J=1.3Hz,H-1);7.00(1H,dd,J1=1.3,J2=7.1Hz,H-6)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ10.2(c,C-23);20.3(c,C-27);20.9(c,C-30);21.7(c,C-26);27.9(t,C-16);28.0(t,C-15);28.9(t,C-12);30.9(c,C-28);33.4(t,C-11);37.9(c,C-25);40.0(d,C-20);40.4(s,C-14);42.7(s,C-9);44.4(s,C-13);45.5(s,C-17);48.7(d,C-18);76.6(d,C-19);77.2(d,C-22);118.6(d,C-7);119.6(d,C-1);127.7(s,C-5);133.7(d,C-6);146.1(s,C-4);149.5(s,C-3);164.1(s,C-10);167.9(s,C-8);178.4(s,C-2);216.5(s,C-21)。高分辨率MS:计算为(M+-Br)C28H36O4 436.2614,实际为436.2695。
实施例2
化合物C7:14-溴-3-羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-十氢化-6bH,9H-苉-2,10-二酮
将根据实施例1得到的100mg(0.23毫摩尔)的22β-羟基-卫矛酮溶解在10ml的CH2Cl2中,并用82mg的NBS(2当量)在室温下对其处理2h。然后用TLC监测反应混合物,当不再有起始产物时,用CH2Cl2进行萃取。用无水硫酸镁干燥有机相并减压蒸发该溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物,使用极性由10%升至60%的正己烷∶AcOEt混合物作为洗脱剂以获得:1.2mg(1%)的化合物C7和其它化合物的混合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.99(3H,s,Me-28);1.00(3H,d,J=5.2Hz,Me-30);1.01(3H,s,Me-27);1.38(3H,s,Me-26);1.76(3H,s,Me-25);2.20(3H,s,Me-23);4.81(1H,dd,J1=6.7Hz,J2=12.0Hz,H-11);6.28(1H,d,J=7.0Hz,H-7);6.89(1H,d,J=7.0Hz,H-6);7.35(1H,s,H-1)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ10.2(c,C-23);14.9(c,C-30);19.5(c,C-27);21.2(c,C-26);28.3(t,C-15);31.7(t,C-16);32.0(c,C-28);35.0(t,C-19);37.6(c,C-25);38.1(s,C-13);41.6(d,C-18);42.4(s,C-14);42.8(d,C-20);44.3(s,C-17);44.9(t,C-12);46.8(s,C-9);51.6(t,C-22);58.3(d,C-11);117.9(s,C-4);118.4(d,C-7);121.1(d,C-1);129.6(s,C-5);131.4(d,C-6);152.9(s,C-3);162.7(s,C-10);165.4(s,C-8);178.3(s,C-2);212.8(s,C-21)。高分辨率MS计算为:C28H35BrO3 498.1770,实际为:498.1801。
实施例3
化合物C8:(4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基)乙酸酯
在索格利特装置中,在2升的正己烷-***1∶1的溶剂混合物中经48小时回流提取300g的Maytenus amazonica根皮,蒸发该溶剂后获得70克微红的固体。将该提取物在葡聚糖凝胶LH-20柱中进行色谱分离,使用正己烷-CHCl3-MeOH 2∶1∶1的混合物作为洗脱剂。获得总共41个部分,根据薄层色谱法,将其聚集为7组(A,B,C,D,E,F和G)。这些组在葡聚糖凝胶LH-20柱、中等压力硅胶柱和制备板中依次进行分离,从而获得称为卫矛酮的起始化合物。
用0.04ml(3当量)的干燥Et3N和0.01ml(1.5当量)的乙酰氯处理在10ml干燥CH2Cl2中的40mg(0.096毫摩尔)卫矛酮。该反应在室温下进行,通过TLC监测并搅拌2h。然后进行前述反应中所述的步骤。通过制备性硅胶色谱法纯化粗产物,使用正己烷∶AcOEt(2∶3)作为流动相,得到24mg(54%)的产物C8。所述残余物为起始产物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.08(1H,dd,J1=1.3,J2=7.0Hz,H-6);6.50(1H,d,J=1.4Hz,H-1);6.35(1H,d,J=7.1Hz,H-7);2.49(1H,m,H-20);2.36(3H,s,Me-COO);2.16(3H,s,Me-23);1.52(3H,s,Me-25);1.35(3H,s,Me-26);1.00(3H,s,Me-27);0.99(3H,d,J=6.2Hz,Me-30);0.98(3H,s,Me-28)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ11.1(c,C-23);14.8(c,C-30);19.5(c,C-27);20.3(c,CH3COO);21.6(c,C-26);28.2(t,C-15);29.6(t,C-12);31.8(t,C-19);32.3(c,C-28);33.6(t,C-11);35.2(t,C-16);37.9(s,C-17);38.8(c,C-25);40.2(s,C-13);41.7(d,C-20);42.2(s,C-9);43.3(d,C-18);44.6(s,C-14);52.3(t,C-22);117.6(d,C-7);122.9(d,C-1);126.4(s,C-5);133.5(s,C-4);134.9(d,C-6);142.8(s,C-3);162.9(s,C-10);168.5(s,CH3COO);170.4(s,C-8);177.3(s,C-2);213.4(s,C-21)。高分辨率MS计算为:C30H38O4 462.2770,实际为462.2784。
实施例4
化合物C9:(4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基)烟酸酯
将98mg(0.23毫摩尔)的卫矛酮(根据实施例3得到的)溶解在10ml干燥CH2Cl2中,并用0.097ml(3当量)的干燥Et3N、62.12mg(1.5当量)的烟酰氯以及催化剂量的DMAP对其进行处理。该反应在室温下进行,通过TLC监测并搅拌20分钟。然后进行前述反应中所述的步骤,通过制备性硅胶色谱法纯化粗产物,使用CH2Cl2∶AcOEt(1∶1)作为流动相,得到55mg(46%)的产物C9。所述残余物为起始产物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.37(1H,dd,J1=0.9,J2=2.1Hz,Ha);8.81(1H,dd,J1=1.7,J2=4.9Hz,Hd);8.43(1H,dd,J1=1.9,J2=8.2Hz,Hb);7.44(1H,m,Hc);7.13(1H,dd,J1=1.2,J2=7.0Hz,H-6);6.53(1H,d,J=1.3Hz,H-1);6.38(1H,d,J=7.1Hz,H-7);2.49(1H,m,H-20);2.22(3H,s,Me-23);1.54(3H,s,Me-25);1.35(3H,s,Me-26);0.99(3H,s,Me-27);0.97(3H,d,J=6.6Hz,Me-30);0.95(3H,s,Me-28)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ11.23(c,C-23);14.84(c,C-30);19.54(c,C-27);21.59(c,C-26);28.26(t,C-15);29.63(t,C-12);31.78(t,C-19);32.30(c,C-28);33.69(t,C-11);35.23(t,C-16);37.91(s,C-17);38.81(c,C-25);40.23(s,C-13);41.65(d,C-20);42.29(s,C-9);43.26(d,C-18);44.64(s,C-14);52.26(t,C-22);117.6(d,C-7);123.0(d,C-1);123.2(d,CH-Ar);125.0(s,C-Ar);126.3(s,C-5);133.8(s,C-4);135.2(d,C-6);137.6(d,CH-Ar);142.7(s,C-3);151.3(d,N-CH);153.7(d,N-CH);162.8(s,C-10);162.9(s,OCO-Nic);170.7(s,C-8);176.8(s,C-2);213.3(s,C-21)。高分辨率MS计算为:C34H39NO4 525.2879,计算为:525.2899。
实施例5
化合物C12:3,10-二羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-2-羧酸甲酯
在2升正己烷-***1∶1的溶剂混合物中提取1500g的Salacia根皮,蒸发该溶剂后获得5克微红的提取物。将该提取物在多个硅胶柱中进行色谱分离,由此得到化合物C12。
实施例6
化合物C14:10-二甲基氨基甲酰基氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-2-羧酸甲酯
在索格利特装置中,在2升正己烷-***1∶1的溶剂混合物中经48小时回流提取300g的Maytenus amazonica根皮,蒸发该溶剂后获得70克微红的固体。将该提取物在葡聚糖凝胶LH-20柱中进行色谱分离,使用正己烷-CHCl3-MeOH 2∶1∶1的混合物作为洗脱剂。获得总共41个部分,根据薄层色谱法,将其聚集为7组(A,B,C,D,E,F和G)。这些组在葡聚糖凝胶LH-20柱、中等压力硅胶柱和制备板中依次进行分离,由此获得被称为扁蒴藤素的起始化合物。
用0.062ml(3当量)的干燥Et3N、0.02ml(1.5当量)的N,N-二甲基氨基甲酰氯和催化剂量的DMAP处理在5ml干燥CH2Cl2中的65mg(0.14毫摩尔)的扁蒴藤素。该反应在0℃、惰性气氛下进行,通过TLC监测并搅拌24h。然后加入5%的稀盐酸直至中和。再用CH2Cl2萃取有机相并用无水硫酸镁干燥。过滤并且减压蒸发该溶剂。通过制备色谱法纯化粗产物,使用正己烷∶AcOEt(2∶3)作为流动相,得到36mg(48%)的产物C14。所述残余物对应于起始产物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.00(1H,dd,J1=1.4,J2=7.0Hz,H-6);6.46(1H,d,J=1.4Hz,H-1);6.29(1H,d,J=7.2Hz,H-7);3.56(3H,s,OMe);3.13(s,N-CH3);3.00(s,N-CH3);2.17(3H,s,Me-23);1.46(3H,s,Me-25);1.26(3H,s,Me-26);1.17(3H,s,Me-30);1.09(3H,s,Me-28);0.54(3H,s,Me-27)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ10.97(c,C-23);18.09(c,C-27);21.63(c,C-26);28.39(t,C-15);29.38(t,C-12);29.67(t,C-21);30.29(s,C-17);30.61(t,C-19);31.34(c,C-28);32.40(c,C-30);33.45(t,C-11);34.49(t,C-22);36.15(t,C-16);36.57(c,N-CH3);36.58(c,N-CH3);37.99(c,C-25);38.99(s,C-13);40.14(s,C-20);42.23(s,C-9);44.07(d,C-1 8);44.87(s,C-14);51.34(q,OCH3);117.5(d,C-7);122.9(d,C-1);126.5(s,C-4);133.1(s,C-5);134.5(d,C-6);143.0(s,C-3);153.9(s,OCON);162.6(s,C-10);170.8(s,C-8);178.3(s,C-2);178.4(s,C-29)。高分辨率MS计算为:C33H45NO5 535.3298,实际为:535.3294。
人CHOK活性的体外测定
在缓冲液(100mM Tris-HCl pH 8.0、100mM MgCl2、10mM ATP和200μM胆碱,存在有甲基[14C]-氯化胆碱(50-60μCi/mmol))分析中,在大肠杆菌(E.coli)中表达的重组人α-1胆碱激酶用于所述体外测定中。该反应在37℃下进行30分钟,并用冰冷却的三氯乙酸停止反应,终浓度为16%。用水饱和的二***洗涤样品并冻干。根据已描述的方法在薄层色谱板中解析亲水的胆碱衍生物:[Ramírez,A.,Penalva,V.,Lucas,L.,Lacal,J.C.Oncogene 21,937-946(2002)]。
用本发明化合物C3、C7、C8、C9、C10、C12和C14以及现有技术公知的另外八种化合物(IS 2 117 950)实施这些分析。所述结果总结于表I中。
从所得的结果得知,本发明的化合物在相当大的程度上选择性降低细胞膜型中胆碱激酶(ChoK)的活性。
细胞增殖分析
将HT-29细胞接种在24孔板中(35×103细胞/孔)并孵育24小时。然后在普通的培养基中用不同浓度的ChoK抑制剂处理该细胞。三天后,抽吸所述的孔并加入新鲜的培养基和更多量的药物,使所述细胞维持至少三天。利用具有一些改进的[Hernández-Alcoceba,R.,Saniger,L.,Campos,J.,M.C.,Khaless,F.,Gallo,M.Espinosa,A.,Lacal,J.C.Oncogene,15,2289-2301(1997)]结晶紫方法[Gillies,R.J.,Didier,N.,Denton,M.Anal.Biochem.159,109-113(1986)]来量化每孔中剩余的细胞。简而言之,所述细胞用TD缓冲液洗涤,并用1%的戊二醛固定15分钟。用TD再次洗涤后,用0.1%结晶紫对所述细胞核至少染色30分钟,并用蒸馏水洗涤三次。使染了色的细胞核重新悬浮在10%的醋酸中,并在分光计中测定595nm处的吸光度。所得结果以IC50值(即产生50%抑制作用所需要的化合物浓度)的形式进行概述。通过反复调整曲线来确定该值。对该曲线中的每个点要测定两个值,所述试验重复两或三次,并估算平均值。在所述两个值之间的差异大于50%的少数情况中,进行第三次试验以确定实际值。作为效能量度的IC50值用于将化合物的生物活性与其化学结构相关联。
用本发明化合物C3、C7、C8、C9、C10、C12和C14以及现有技术公知的另外八种化合物(IS 2117950)进行这些分析。所述结果总结于表I中。
下表概述了实施测定所得到的结果,该结果被示为实施例。
表I
编号 | 代码 | 体外IC50(μM) | IC50 HT-29(μM) |
1 | C3 | 3.3 | 8.8 |
2 | C7 | 13.6 | 27.5 |
3 | C8 | 5.3 | 26.4 |
4 | C9 | 8.8 | 13.3 |
5 | C10 | 11.2 | 25.9 |
6 | C12 | 7.4 | 3.8 |
7 | C14 | 7.1 | 11.3 |
8 | 3,9-二羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-十氢化-6bH,9H-苉-2,10-二酮 | 4.9 | 6.5 |
9 | (9-羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基)乙酸甲酯 | 4.8 | 11.1 |
10 | 9-羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基十二烷酸酯 | 5.2 | 9.6 |
11 | (9-羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基)二甲基-氨基甲酸酯 | 14.6 | 17.0 |
12 | (9-羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化 | 8.6 | 7.2 |
-苉-3-基)烟酸酯 | |||
13 | 14-溴-3,9-二羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-十氢化-6bH,9H-苉-2,10-二酮 | 10.8 | 12.1 |
14 | 单-(13-溴-10-羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-3,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-4-基)琥珀酸酯 | 4.7 | 11.3 |
15 | 13-溴-10-羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-3,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-4-基乙基琥珀酸酯 | 2.1 | 4.1 |
从表I的数据中可以看出,本发明化合物对来自于肿瘤培养物的细胞具有相似的抗增殖价值。
Claims (71)
1.通式(I)化合物或其药物可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物或立体异构体在制备用于预防和/或治疗ChoK介导的疾病或疾病状态的药物中的用途:
其中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11和R12独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(R’)(R”)氨基基团,其中R’和R”独立地为氢或C1-C12烷基基团;OCOR基团,其中R是(CH2)2COOH或(CH2)2CO2CH2CH3;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R9和R10独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;C6-C10芳基;COR”’基团(其中R”’是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;O-C1-C12烷基;或N(RIV)(RV)氨基,其中RIV和RV独立地为氢或C1-C12烷基基团);(CH2)n-OH甲醇基团(其中n是被包含在1至10以内的整数);或R9和R10一起形成亚甲基基团;
以及其中三环结构
选自以下结构:
其中:
R13、R14、R15、R16、R21、R22和R23独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(RVI)(RVII)氨基基团,其中RVI和RVII独立地为氢或C1-C12烷基基团;OCORVIII基团,其中RVIII为(CH2)2COOH或(CH2)2CO2CH2CH3;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团或每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R17是氢或甲基;
R18和R18’独立地为氢;羟基;卤素;C1-C12烷基;C6-C10芳基;CORIX(其中RIX是氢;羟基;C1-C12烷基;N(RX)(RXI)氨基,其中RX和RXI独立地为氢或C1-C12烷基基团;或C1-C12烷氧);或三氟甲基;
R19、R19’、R20和R20’独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);三氟甲基;或者每一对19-19’或20-20’能够与它们所连接的碳一起形成C=O基团;
R24和R25独立地为氢、羟基或卤素。
2.如权利要求1所述的用途,其中所述通式(I)化合物是通式(Ia)化合物:
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11和R12独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(R’)(R”)氨基基团,其中R’和R”独立地为氢或C1-C12烷基基团;OCOR基团,其中R是(CH2)2COOH或(CH2)2CO2CH2CH3;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R9和R10独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;C6-C10芳基;COR”’基团(其中R”’为氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;O-C1-C12烷基;或N(RIV)(RV)氨基,其中RIV和RV独立地为氢或C1-C12烷基基团);(CH2)n-OH甲醇基团(其中n是被包含在1至10以内的整数);或者R9和R10一起形成亚甲基基团,
R13、R14、R15和R16独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(RVI)(RVII)氨基基团,其中RVI和RVII独立地为氢或C1-C12烷基基团;OCORVIII基团,其中RVIII是(CH2)2COOH或(CH2)2CO2CH2CH3;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R17是氢或甲基;
R18是氢;羟基;卤素;C1-C12烷基;C6-C10芳基;CORIX(其中RIX是氢;羟基;C1-C12烷基;N(RX)(RXI)氨基,其中RX和RXI独立地为氢或C1-C12烷基基团;或C1-C12烷氧);或三氟甲基;
R19是氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);或三氟甲基;以及
3.如权利要求2所述的用途,其中所述通式(Ia)化合物为通式(Ia’)化合物:
其中
R5是羟基或OCOR基团,其中R是(CH2)2COOH或(CH2)2CO2CH2CH3;
R7和R8独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(R’)(R”)氨基基团,其中R’和R”独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R12独立地为氢或卤素;以及
R19是氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);或三氟甲基;以及
4.如权利要求3所述的用途,其中通式(Ia’)化合物是:
-3,9-二羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-十氢化-6bH,9H-苉-2,10-二酮;
-乙酸9-羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基酯;
-9-羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基丙酸酯;
-十二烷酸9-羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基酯;
-二甲基-氨基甲酸9-羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基酯;
-烟酸9-羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基酯;
-4-溴-(9-羟基-6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基)苯甲酸酯;
-14-溴-3,7,9-三羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-十氢化-6bH,9H-苉-2,10-二酮;
-12-溴-9-羟基-6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基二甲基-氨基甲酸酯;
-4-溴-(12-溴-9-羟基-6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基)苯甲酸酯;
-12-溴-3,9-二羟基-6b,8a,11,12b,14a-六甲基-7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-十氢化-6bH,9H-苉-2,10-二酮;
-3,9,10-三羟基-6b,8a,11,12b,14a-六甲基-7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十二氢化-6bH-苉-2-酮;
-琥珀酸单-(10-羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-3,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-4-基)酯;
-琥珀酸乙酯10-羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-3,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-4-基酯。
5.如权利要求2所述的用途,其中所述通式(Ia)化合物是通式(Ia”)化合物:
其中:
R7和R8独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(R’)(R”)氨基基团,其中R’和R”独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R15是氢或卤素;
R19是氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);或三氟甲基;以及
6.如权利要求5所述的用途,其中所述通式(Ia”)化合物是:
-14-溴-3-羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-十氢化-6bH,9H-苉-2,10-二酮;
-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基乙酸酯;
-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基烟酸酯;
-3,10-二羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十二氢化-6bH-苉-2-酮;
-3-羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-7,8,8a,12a,12b,13,14,14a-八氢化-6bH,9H-苉-2,10-二酮。
7.如权利要求2所述的用途,其中所述通式(Ia)化合物是通式(Ia”’)化合物:
其中:
R7是氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(R’)(R”)氨基基团,其中R’和R”独立地为氢或C1-C12烷基基团;以及
R19是取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);或三氟甲基;
前提是当R19是氢时,R7不是氢。
8.如权利要求7所述的用途,其中所述通式(Ia”’)化合物是:
-10-羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-2-羧酸甲酯;
-3,10-二羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-2-羧酸甲酯;
-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-10-丙酸基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-2-羧酸甲酯;
-(10-二甲基氨基甲酰基氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-2-羧酸)甲酯。
9.如权利要求1所述的用途,其中所述通式(I)化合物是通式(Ib)化合物:
其中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11和R12独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(R’)(R”)氨基基团,其中R’和R”独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R9和R10独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;C6-C10芳基;COR”’基团(其中R”’是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;O-C1-C12烷基;或N(RIV)(RV)氨基,其中RIV和RV独立地为氢或C1-C12烷基基团);(CH2)n-OH甲醇基团(其中n是被包含在1至10以内的整数);或者R9和R10一起形成亚甲基基团,
R13、R14、R15、R16、R21、R22和R23独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(RVI)(RVII)氨基基团,其中RVI和RVII独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R17是氢或甲基;
R18是氢;羟基;卤素;C1-C12烷基;C6-C10芳基;CORIX(其中RIX是氢;羟基;C1-C12烷基;N(RX)(RXI)氨基,其中RX和RXI独立地为氢或C1-C12烷基基团;或C1-C12烷氧);或三氟甲基;
R19和R20独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);或三氟甲基;以及
11.如权利要求10所述的用途,其中所述通式(Ib’)化合物是4-硝基-(3-二甲基氨基甲酰基氧基-5,9-二羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-10-氧代-5,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-2-基)苯甲酸酯。
12.如权利要求9所述的用途,其中所述通式(Ib)化合物是通式(Ib”)化合物:
其中:
R18是氢;羟基;卤素;C1-C12烷基;C6-C10芳基;CORIX(其中RIX是氢;羟基;C1-C12烷基;N(RX)(RXI)氨基,其中RX和RXI独立地为氢或C1-C12烷基基团;或C1-C12烷氧);或三氟甲基;
R19是氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);或三氟甲基;
R23是氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(RVI)(RVII)氨基基团,其中RVI和RVII独立地为氢或C1-C12烷基基团。
13.如权利要求12所述的用途,其中所述通式(Ib”)化合物是:
-7,10,11-三羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-8-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,8,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-2-羧酸甲酯;
-9-甲酰基-10,11-二羟基-2,4a,6a,12b,14a-五甲基-8-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,8,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-2-羧酸甲酯;
-11-羟基-10-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-8-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,8,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-2-羧酸甲酯。
14.如权利要求1所述的用途,其中所述通式(I)化合物是通式(Ic)化合物:
其中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11和R12独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(R’)(R”)氨基基团,其中R’和R”独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R9和R10独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;C6-C10芳基;COR”’基团(其中R”’是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;O-C1-C12烷基;或N(RIV)(RV)氨基,其中RIV和RV独立地为氢或C1-C12烷基基团);(CH2)n-OH甲醇基团(其中n是被包含在1至10以内的整数);或者R9和R10一起形成亚甲基基团;
R13、R14、R15、R16、R21和R23独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(RVI)(RVII)氨基基团,其中RVI和RVII独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R18是氢;羟基;卤素;C1-C12烷基;C6-C10芳基;CORIX(其中RIX是氢;羟基;C1-C12烷基;N(RX)(RXI)氨基,其中RX和RXI独立地为氢或C1-C12烷基基团;或C1-C12烷氧);或三氟甲基;
R19和R20独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);或三氟甲基;以及
16.如权利要求15所述的用途,其中所述通式(Ic’)化合物是:
-10,11-二羟基-2,4a,6a,9,14a-五甲基-1,4,4a,5,6,6a,13,14,14a,14b-十氢化-2H-苉-3-酮;
-10,11-二羟基-2,4a,6a,9,14a-五甲基-4a,5,6,6a,13,14,14a,14b-八氢化-4H-苉-3-酮。
18.如权利要求17所述的用途,其中所述通式(Ic”)化合物是10,11-二羟基-2,4a,6a,9,14a-五甲基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,13,14,14a,14b-十二氢化-苉-2-羧酸甲酯。
19.如权利要求1所述的用途,其中所述通式(I)化合物是通式(Id)化合物:
其中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11和R12独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(R’)(R”)氨基基团,其中R’和R”独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R9和R10独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;C6-C10芳基;COR”’基团(其中R”’是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;O-C1-C12烷基;或N(RIV)(RV)氨基,其中RIV和RV独立地为氢或C1-C12烷基基团);(CH2)n-OH甲醇基团(其中n是被包含在1至10以内的整数);或R9和R10一起形成亚甲基基团,
R13、R15、R21和R23独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(RVI)(RVII)氨基基团,其中RVI和RVII独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R18是氢;羟基;卤素;C1-C12烷基;C6-C10芳基;CORIX(其中RIX是氢;羟基;C1-C12烷基;N(RX)(RXI)氨基,其中RX和RXI独立地为氢或C1-C12烷基基团;或C1-C12烷氧);或三氟甲基;
R19、R19’、R20和R20’独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);三氟甲基;或者每一对19-19’或20-20’能够与它们所连接的碳一起形成C=O基团;
R24和R25独立地为氢、羟基或卤素;以及
20.如权利要求19所述的用途,其中所述通式(Id)化合物是通式(Id’)化合物:
其中:
R5和R6独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(R’)(R”)氨基基团,其中R’和R”独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R19、R19’、R20和R20’独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);三氟甲基;或者每一对19-19’或20-20’能够与它们所连接的碳一起形成C=O基团;
R24和R25独立地为氢、羟基或卤素。
21.如权利要求20所述的用途,其中所述通式(Id’)化合物是:
-1-溴-9-羟基-4,6b,8a,11,12b,14b-六甲基-6b,7,8,8a,9,11,12,12a,12b,14b-十氢化-1H-苉-2,3,10-三酮;
-1-溴-4,6b,8a,11,12b,14b-六甲基-6b,7,8,8a,9,11,12,12a,12b,14b-十氢化-1H-苉-2,3,10-三酮。
23.如权利要求22所述的用途,其中所述通式(Id”)化合物是12-溴-2,4a,6a,9,12a,14a-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,10,11,12,12a,14a,14b-十四氢化-苉-2-羧酸甲酯。
24.如权利要求1所述的用途,其中所述通式(I)化合物是通式(Ie)化合物:
其中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11和R12独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(R’)(R”)氨基基团,其中R’和R”独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R9和R10独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;C6-C10芳基;COR”’基团(其中R”’是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;O-C1-C12烷基;或N(RIV)(RV)氨基,其中RIV和RV独立地为氢或C1-C12烷基基团);甲醇基团(CH2)n-OH(其中n是被包含在1至10以内的整数);或者R9和R10一起形成亚甲基基团;
R13、R14、R15、R16、R21和R23独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(RVI)(RVII)氨基基团,其中RVI和RVII独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R18和R18’独立地为氢;羟基;卤素;C1-C12烷基;C6-C10芳基;CORIX(其中RIX是氢;羟基;C1-C12烷基;N(RX)(RXI)氨基,其中RX和RXI独立地为氢或C1-C12烷基基团;或C1-C12烷氧);或三氟甲基;
R19、R19’、R20和R20’独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);三氟甲基;或者每一对19-19’或20-20’能够与它们所连接的碳一起形成C=O基团;
R24是氢、羟基或卤素;以及
25.如权利要求24所述的用途,其中所述通式(Ie)化合物是通式(Ie’)化合物:
其中:
R18和R18’独立地为氢;羟基;卤素;C1-C12烷基;C6-C10芳基;CORIX(其中RIX是氢;羟基;C1-C12烷基;N(RX)(RXI)氨基,其中RX和RXI独立地为氢或C1-C12烷基基团;或C1-C12烷氧);或三氟甲基;
R19、R19’、R20和R20’独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);三氟甲基;或者每一对19-19’或20-20’能够与它们所连接的碳一起形成C=O基团;
R24是氢、羟基或卤素。
26.如权利要求25所述的用途,其中所述通式(Ie’)化合物是9-羟基-2,4a,6a,9,12b-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化-苉-2-羧酸甲酯。
27.如权利要求1所述的用途,其中所述通式(I)化合物是通式(If)化合物:
其中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11和R120独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(R’)(R”)氨基基团,其中R’和R”独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R9和R10独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;C6-C10芳基;COR”’基团(其中R”’是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;O-C1-C12烷基;或N(RIV)(RV)氨基,其中RIV和RV独立地为氢或C1-C12烷基基团);(CH2)n-OH甲醇基团(其中n是被包含在1至10以内的整数);或者R9和R10一起形成亚甲基基团,
R13、R14、R15、R21和R23独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(RVI)(RVII)氨基基团,其中RVI和RVII独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R18和R18’独立地为氢;羟基;卤素;C1-C12烷基;C6-C10芳基;CORIX(其中RIX是氢;羟基;C1-C12烷基;N(RX)(RXI)氨基,其中RX和RXI独立地为氢或C1-C12烷基基团;或C1-C12烷氧);或三氟甲基;
R19、R19’、R20和R20’独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);三氟甲基;或者每一对19-19’或20-20’能够与它们所连接的碳一起形成C=O基团;
R24是氢、羟基或卤素;以及
28.如权利要求27所述的用途,其中所述通式(If)化合物是通式(If’)化合物:
其中:
R18和R18’独立地为氢;羟基;卤素;C1-C12烷基;C6-C10芳基;CORIX(其中RIX是氢;羟基;C1-C12烷基;N(RX)(RXI)氨基,其中RX和RXI独立地为氢或C1-C12烷基基团;或C1-C12烷氧);或三氟甲基;
R19、R19’、R20和R20’独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);三氟甲基;或者每一对19-19’或20-20’能够与它们所连接的碳一起形成C=O基团;
R24是氢、羟基或卤素。
29.如权利要求28所述的用途,其中所述通式(If’)化合物是9-羟基-2,4a,6a,6b,9-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,8a,9,10,11,14,14a,14b-十六氢化-苉-2-羧酸甲酯。
30.通式(II)化合物或其药物可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物或立体异构体在制备用于预防和/或治疗ChoK介导的疾病或疾病状态的药物中的用途:
其中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(RXV)(RXVI)氨基基团,其中RXV和RXVI独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成羧基(C=O)基团;
R7和R8独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;C6-C10芳基;CORXVII基团(其中RXVII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;O-C1-C12烷基;或N(RXVIII)(RXIX)氨基,其中RXVIII和RXIX独立地为氢或C1-C12烷基基团);(CH2)n-OH甲醇基团(其中n是被包含在1至10以内的整数);或R7和R8一起形成亚甲基基团,
R21和R24独立地为取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXX基团(其中RXX是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXXI)(RXXII)氨基,其中RXXI和RXXII独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n是1至3);或三氟甲基;
R22和R23:
-是氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXXIII基团(其中RXXIII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXXIV)(RXXV)氨基,其中RXXIV和RXXV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n是1至3);或当R24位于R20的对位时,R22和R23是三氟甲基;或者
-分别是OR22’和OR23’,其中R22’和R23’独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXXVI基团(其中RXXVI是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXXVII)(RXXVIII)氨基,其中RXXVII和RXXVIII独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n是1至3);或当R24位于R20的间位时,R22’和R23’是三氟甲基。
31.如权利要求30所述的用途,其中所述通式(II)化合物是通式(IIa)化合物:
其中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(RXV)(RXVI)氨基基团,其中RXV和RXVI独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成羧基(C=O)基团;
R7和R8独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;C6-C10芳基;CORXVII基团(其中RXVII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;O-C1-C12烷基;或N(RXVIII)(RXIX)氨基,其中RXVIII和RXIX独立地为氢或C1-C12烷基基团);(CH2)n-OH甲醇基团(其中n是被包含在1至10以内的整数);或R7和R8一起形成亚甲基基团,
R21和R24独立地为取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXX基团(其中RXX是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXXI)(RXXII)氨基,其中RXXI和RXXII独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);或三氟甲基;
R22和R23:
-是氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXXIII基团(其中RXXIII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXXIV)(RXXV)氨基,其中RXXIV和RXXV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n是1至3);或当R24位于R20的对位时,R22和R23是三氟甲基;或者
-分别是OR22’和OR23’,其中R22’和R23’独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXXVI基团(其中RXXVI是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXXVII)(RXXVIII)氨基,其中RXXVII和RXXVIII独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n是1至3);或当R24位于R20的间位时,R22’和R23’是三氟甲基。
32.如权利要求31所述的用途,其中所述通式(IIa)化合物是通式(IIa’)化合物:
其中:
R19和R20独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(RXV)(RXVI)氨基基团,其中RXV和RXVI独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成羧基(C=O)基团;
R21和R24独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(RXXI)(RXXII)氨基基团,其中RXXI和RXXII独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)羧基基团;
R22和R23独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(RXXIV)(RXXV)氨基基团,其中RXXIV和RXXV独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)羧基基团。
33.如权利要求32所述的用途,其中所述通式(IIa’)化合物是8-[2-(6,7-二羟基-1,5-二甲基-萘-2-基)-乙基]-2,4a-四甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢化-萘-2-羧酸甲酯。
34.如权利要求1至33中任一权利要求所述的用途,其中所述待预防和/或治疗的ChoK介导的疾病或疾病状态是癌症,优选地选自乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌或胰腺癌。
35.如权利要求1至33中任一权利要求所述的用途,其中所述待预防和/或治疗的ChoK介导的疾病或疾病状态是寄生虫病,更优选由疟原虫或锥虫引起的寄生虫病。
36.如权利要求1至33中任一权利要求所述的用途,其中所述待预防和/或治疗的ChoK介导的疾病或疾病状态是寄生虫病,更优选由细菌性疾病引起的寄生虫病,优选由链球菌引起的细菌性疾病。
37.如权利要求1至33中任一权利要求所述的用途,其中所述待预防和/或治疗的ChoK介导的疾病或疾病状态是真菌性疾病,优选由念珠菌引起的真菌性疾病。
38.通式(I)化合物,或其药物可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物或立体异构体:
其中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11和R12独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(R’)(R”)氨基基团,其中R’和R”独立地为氢或C1-C12烷基基团;OCOR基团,其中R是(CH2)2COOH或(CH2)2CO2CH2CH3;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R9和R10独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;C6-C10芳基;COR”’基团(其中R”’是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;O-C1-C12烷基;或N(RIV)(RV)氨基,其中RIV和RV独立地为氢或C1-C12烷基基团);(CH2)n-OH甲醇基团(其中n是被包含在1至10以内的整数);或R9和R10一起形成亚甲基基团;
键意为双键或单键;
以及其中三环结构
选自以下结构:
其中:
R13、R14、R15、R16、R21、R22和R23独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(RVI)(RVII)氨基基团,其中RVI和RVII独立地为氢或C1-C12烷基基团;OCORVIII基团,其中RVIII为(CH2)2COOH或(CH2)2CO2CH2CH3;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团或每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R17是氢或甲基;
R18和R18’独立地为氢;羟基;卤素;C1-C12烷基;C6-C10芳基;CORIX(其中RIX是氢;羟基;C1-C12烷基;N(RX)(RXI)氨基,其中RX和RXI独立地为氢或C1-C12烷基基团;或C1-C12烷氧);或三氟甲基;
R19、R19’、R20和R20’独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);三氟甲基;或者每一对19-19’或20-20’能够与它们所连接的碳一起形成C=O基团;
R24和R25独立地为氢、羟基或卤素,
并具有以下前提:
-当所述三环结构是(a)时,则所述通式(I)化合物不是:
-10-羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-2-羧酸;
-10-羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-2-羧酸甲酯;
-3,10-二羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-2-羧酸甲酯;
-3-羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-十氢化-6bH,9H-苉-2,10-二酮;
-3,9-二羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-十氢化-6bH,9H-苉-2,10-二酮;
-3,7,9-三羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-十氢化-6bH,9H-苉-2,10-二酮;
-14-溴-3,7,9-三羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-十氢化-6bH,9H-苉-2,10-二酮;
-琥珀酸单-(10-羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-3,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-4-基)酯;
-琥珀酸乙酯10-羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-3,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-4-基酯;
-乙酸9-羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基酯;
-十二烷酸9-羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基酯;
-二甲基-氨基甲酸9-羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基酯;
-烟酸9-羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基酯;
-3,10-二羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-2-羧酸甲酯;
-10-羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-2-羧酸甲酯;
-当所述三环结构是(b)以及R19和R20独立地为氢或酰基基团时,则:
-R5是羟基;或者
-R21和R22与它们所连接的碳一起形成C=O基团且R10不是COOH;
-当所述三环结构是(c)以及R19和R20均为CH3时,则R15和R16不与它们所连接的碳一起形成C=O基团。
39.如权利要求38所述的化合物,其位为通式(Ia):
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11和R12独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(R’)(R”)氨基基团,其中R’和R”独立地为氢或C1-C12烷基基团;OCOR基团,其中R是(CH2)2COOH或(CH2)2CO2CH2CH3;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R9和R10独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;C6-C10芳基;COR”’基团(其中R”’为氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;O-C1-C12烷基;或N(RIV)(RV)氨基,其中RIV和RV独立地为氢或C1-C12烷基基团);(CH2)n-OH甲醇基团(其中n是被包含在1至10以内的整数);或者R9和R10一起形成亚甲基基团,
R13、R14、R15和R16独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(RVI)(RVII)氨基基团,其中RVI和RVII独立地为氢或C1-C12烷基基团;OCORVIII基团,其中RVIII是(CH2)2COOH或(CH2)2CO2CH2CH3;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R17是氢或甲基;
R18是氢;羟基;卤素;C1-C12烷基;C6-C10芳基;CORIX(其中RIX是氢;羟基;C1-C12烷基;N(RX)(RXI)氨基,其中RX和RXI独立地为氢或C1-C12烷基基团;或C1-C12烷氧);或三氟甲基;
R19是氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);或三氟甲基;以及
所述键意为双键或单键,
前提是通式(Ia)化合物不是:
-10-羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-2-羧酸;
-10-羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-2-羧酸甲酯;
-3,10-二羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-2-羧酸甲酯;
-3-羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-十氢化-6bH,9H-苉-2,10-二酮;
-3,9-二羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-十氢化-6bH,9H-苉-2,10-二酮;
-3,7,9-三羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-十氢化-6bH,9H-苉-2,10-二酮;
-14-溴-3,7,9-三羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-十氢化-6bH,9H-苉-2,10-二酮;
-琥珀酸单-(10-羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-3,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-4-基)酯;
-琥珀酸乙酯10-羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-3,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-4-基酯;
-乙酸9-羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基酯;
-十二烷酸9-羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基酯;
-二甲基-氨基甲酸9-羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基酯;
-烟酸9-羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基酯;
-3,10-二羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-2-羧酸甲酯;
-10-羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-2-羧酸甲酯。
40.如权利要求39所述的化合物,其为通式(Ia’):
其中
R5是羟基或OCOR基团,其中R是(CH2)2COOH或(CH2)2CO2CH2CH3;
R7和R8独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(R’)(R”)氨基基团,其中R’和R”独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R12独立地为氢或卤素;以及
R19是氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);或三氟甲基;以及
前提是所述通式(Ia’)化合物不是:
-3,9-二羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-十氢化-6bH,9H-苉-2,10-二酮;
-14-溴-3,7,9-三羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-十氢化-6bH,9H-苉-2,10-二酮;
-琥珀酸单-(10-羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-3,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-4-基)酯;
-琥珀酸乙酯10-羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-3,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-4-基酯;
-乙酸9-羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基酯;
-十二烷酸9-羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基酯;
-二甲基-氨基甲酸9-羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基酯;
-烟酸9-羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基酯。
41.如权利要求40所述的化合物,其为:
-9-羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基丙酸酯;
-4-溴-(9-羟基-6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基)苯甲酸酯;
-12-溴-3,9-二羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-十氢化-6bH,9H-苉-2,10-二酮;
-12-溴-9-羟基-6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基二甲基-氨基甲酸酯;
-4-溴-(12-溴-9-羟基-6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基)苯甲酸酯;
-3,9,10-三羟基-6b,8a,11,12b,14a-六甲基-7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十二氢化-6bH-苉-2-酮。
42.如权利要求39所述的化合物,其为通式(Ia”):
其中:
R7和R8独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(R’)(R”)氨基基团,其中R’和R”独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R15是氢或卤素;
R19是氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);或三氟甲基;以及
前提是通式(Ia”)化合物不是:
-3-羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十二氢化-6bH-苉-2-酮;
-3-羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-十氢化-6bH,9H-苉-2,10-二酮。
43.如权利要求42所述的化合物,其为:
-14-溴-3-羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-7,8,8a,11,12,12a,12b,13,14,14a-十氢化-6bH,9H-苉-2,10-二酮;
-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基乙酸酯;
-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,10-二氧代-2,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-3-基烟酸酯;
-3,10-二羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十二氢化-6bH-苉-2-酮;
-3-羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-7,8,8a,12a,12b,13,14,14a-八氢化-6bH,9H-苉-2,10-二酮。
44.如权利要求39所述的化合物,其为通式(Ia”’):
其中:
R7是氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(R’)(R”)氨基基团,其中R’和R”独立地为氢或C1-C12烷基基团;以及
R19是取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);或三氟甲基;
前提是所述通式(Ia”’)化合物不是:
-3,10-二羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-2-羧酸甲酯;
-10-羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-2-羧酸甲酯。
45.如权利要求44所述的化合物,其为:
-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-10-丙酸基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-2-羧酸甲酯;
-10-二甲基氨基甲酰基氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-2-羧酸甲酯。
46.如权利要求38所述的化合物,其为通式(Ib):
其中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11和R12独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(R’)(R”)氨基基团,其中R’和R”独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R9和R10独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;C6-C10芳基;COR”’基团(其中R”’是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;O-C1-C12烷基;或N(RIV)(RV)氨基,其中RIV和RV独立地为氢或C1-C12烷基基团);(CH2)n-OH甲醇基团(其中n是被包含在1至10以内的整数);或者R9和R10一起形成亚甲基基团,
R13、R14、R15、R16、R21、R22和R23独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(RVI)(RVII)氨基基团,其中RVI和RVII独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团,
R17是氢或甲基;
R18是氢;羟基;卤素;C1-C12烷基;C6-C10芳基;CORIX(其中RIX是氢;羟基;C1-C12烷基;N(RX)(RXI)氨基,其中RX和RXI独立地为氢或C1-C12烷基基团;或C1-C12烷氧);或三氟甲基;
R19和R20独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);或三氟甲基;以及
前提是当R19和R20独立地为氢或酰基基团时,则:
R5是羟基;或者
R21和R22与它们所连接的碳一起形成C=O基团且R10不是COOH。
48.如权利要求47所述的化合物,其为4-硝基-(3-二甲基氨基甲酰基氧基-5,9-二羟基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-10-氧代-5,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化-苉-2-基)苯甲酸酯。
49.如权利要求46所述的化合物,其为通式(Ib”):
其中:
R18是氢;羟基;卤素;C1-C12烷基;C6-C10芳基;CORIX(其中RIX是氢;羟基;C1-C12烷基;N(RX)(RXI)氨基,其中RX和RXI独立地为氢或C1-C12烷基基团;或C1-C12烷氧);或三氟甲基;
R19是氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);或三氟甲基;
R23是氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(RVI)(RVII)氨基基团,其中RVI和RVII独立地为氢或C1-C12烷基基团。
50.如权利要求49所述的化合物,其为:
-7,10,11-三羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-8-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,8,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-2-羧酸甲酯;
-9-甲酰基-10,11-二羟基-2,4a,6a,12b,14a-五甲基-8-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,8,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-2-羧酸甲酯;
-11-羟基-10-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-8-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,8,12b,13,14,14a,14b-十四氢化-苉-2-羧酸甲酯。
51.如权利要求38所述的化合物,其为通式(Ic):
其中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11和R12独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(R’)(R”)氨基基团,其中R’和R”独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R9和R10独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;C6-C10芳基;COR”’基团(其中R”’是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;O-C1-C12烷基;或N(RIV)(RV)氨基,其中RIV和RV独立地为氢或C1-C12烷基基团);(CH2)n-OH甲醇基团(其中n是被包含在1至10以内的整数);或者R9和R10一起形成亚甲基基团;
R13、R14、R15、R16、R21和R23独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(RVI)(RVII)氨基基团,其中RVI和RVII独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R18是氢;羟基;卤素;C1-C12烷基;C6-C10芳基;CORIX(其中RIX是氢;羟基;C1-C12烷基;N(RX)(RXI)氨基,其中RX和RXI独立地为氢或C1-C12烷基基团;或C1-C12烷氧);或三氟甲基;
R19和R20独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);或三氟甲基;以及
所述键意为双键或单键,
前提是当R19和R20均为CH3时,则R15和R16不与它们所连接的碳一起形成C=O基团。
53.如权利要求52所述的化合物,其为:
-10,11-二羟基-2,4a,6a,9,14a-五甲基-1,4,4a,5,6,6a,13,14,14a,14b-十氢化-2H-苉-3-酮;
-10,11-二羟基-2,4a,6a,9,14a-五甲基-4a,5,6,6a,13,14,14a,14b-八氢化-4H-苉-3-酮。
55.如权利要求54所述的化合物,其为10,11-二羟基-2,4a,6a,9,14a-五甲基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,13,14,14a,14b-十二氢化-苉-2-羧酸甲酯。
56.如权利要求38所述的化合物,其为通式(Id):
其中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11和R12独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(R’)(R”)氨基基团,其中R’和R”独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R9和R10独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;C6-C10芳基;COR”’基团(其中R”’是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;O-C1-C12烷基;或N(RIV)(RV)氨基,其中RIV和RV独立地为氢或C1-C12烷基基团);(CH2)n-OH甲醇基团(其中n是被包含在1至10以内的整数);或R9和R10一起形成亚甲基基团,
R13、R15、R21和R23独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(RVI)(RVII)氨基基团,其中RVI和RVII独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R18是氢;羟基;卤素;C1-C12烷基;C6-C10芳基;CORIX(其中RIX是氢;羟基;C1-C12烷基;N(RX)(RXI)氨基,其中RX和RXI独立地为氢或C1-C12烷基基团;或C1-C12烷氧);或三氟甲基;
R19、R19’、R20和R20’独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);三氟甲基;或者每一对19-19’或20-20’能够与它们所连接的碳一起形成C=O基团;
R24和R25独立地为氢、羟基或卤素;以及
57.如权利要求56所述的化合物,其为通式(Id’):
其中:
R5和R6独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(R’)(R”)氨基基团,其中R’和R”独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R19、R19’、R20和R20’独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);三氟甲基;或者每一对19-19’或20-20’能够与它们所连接的碳一起形成C=O基团;
R24和R25独立地为氢、羟基或卤素。
58.如权利要求57所述的化合物,其为:
-1-溴-9-羟基-4,6b,8a,11,12b,14b-六甲基-6b,7,8,8a,9,11,12,12a,12b,14b-十氢化-1H-苉-2,3,10-三酮;
-1-溴-4,6b,8a,11,12b,14b-六甲基-6b,7,8,8a,9,11,12,12a,12b,14b-十氢化-1H-苉-2,3,10-三酮。
59.如权利要求56所述的化合物,其为通式(Id”):
其中:
R19、R19’、R20和R20’独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);三氟甲基;或者每一对19-19’或20-20’能够与它们所连接的碳一起形成C=O基团;
R24和R25独立地为氢、羟基或卤素。
60.如权利要求59所述的化合物,其为12-溴-2,4a,6a,9,12a,14a-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,10,11,12,12a,14a,14b-十四氢化-苉-2-羧酸甲酯。
61.如权利要求38所述的化合物,其为通式(Ie):
其中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11和R12独立地氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(R’)(R”)氨基基团,其中R’和R”独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R9和R10独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;C6-C10芳基;COR”’基团(其中R”’是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;O-C1-C12烷基;或N(RIV)(RV)氨基,其中RIV和RV独立地为氢或C1-C12烷基基团);甲醇基团(CH2)n-OH(其中n是被包含在1至10以内的整数);或者R9和R10一起形成亚甲基基团;
R13、R14、R15、R16、R21和R23独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(RVI)(RVII)氨基基团,其中RVI和RVII独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R18和R18’独立地为氢;羟基;卤素;C1-C12烷基;C6-C10芳基;CORIX(其中RIX是氢;羟基;C1-C12烷基;N(RX)(RXI)氨基,其中RX和RXI独立地为氢或C1-C12烷基基团;或C1-C12烷氧);或三氟甲基;
R19、R19’、R20和R20’独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);三氟甲基;或者每一对19-19’或20-20’能够与它们所连接的碳一起形成C=O基团;
R24是氢、羟基或卤素;以及
62.如权利要求61所述的化合物,其为通式(Ie’):
其中:
R18和R18’独立地为氢;羟基;卤素;C1-C12烷基;C6-C10芳基;CORIX(其中RIX是氢;羟基;C1-C12烷基;N(RX)(RXI)氨基,其中RX和RXI独立地为氢或C1-C12烷基基团;或C1-C12烷氧);或三氟甲基;
R19、R19’、R20和R20’独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);三氟甲基;或者每一对19-19’或20-20’能够与它们所连接的碳一起形成C=O基团;
R24是氢、羟基或卤素。
63.如权利要求62所述的化合物,其为9-羟基-2,4a,6a,9,12b-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化-苉-2-羧酸甲酯。
64.如权利要求38所述的化合物,其为通式(If):
其中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11和R12独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(R’)(R”)氨基基团,其中R’和R”独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R9和R10独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;C6-C10芳基;COR”’基团(其中R”’是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;O-C1-C12烷基;或N(RIV)(RV)氨基,其中RIV和RV独立地为氢或C1-C12烷基基团);(CH2)n-OH甲醇基团(其中n是被包含在1至10以内的整数);或者R9和R10一起形成亚甲基基团,
R13、R14、R15、R21和R23独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(RVI)(RVII)氨基基团,其中RVI和RVII独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)基团;
R18和R18’独立地为氢;羟基;卤素;C1-C12烷基;C6-C10芳基;CORIX(其中RIX是氢;羟基;C1-C12烷基;N(RX)(RXI)氨基,其中RX和RXI独立地为氢或C1-C12烷基基团;或C1-C12烷氧);或三氟甲基;
R19、R19’、R20和R20’独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);三氟甲基;或者每一对19-19’或20-20’能够与它们所连接的碳一起形成C=O基团;
R24是氢、羟基或卤素;以及
所述键意为双键或单键。
65.如权利要求38所述的化合物,其为通式(If’):
其中:
R18和R18’独立地为氢;羟基;卤素;C1-C12烷基;C6-C10芳基;CORIX(其中RIX是氢;羟基;C1-C12烷基;N(RX)(RXI)氨基,其中RX和RXI独立地为氢或C1-C12烷基基团;或C1-C12烷氧);或三氟甲基;
R19、R19’、R20和R20’独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXII基团(其中RXII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXIII)(RXIV)氨基,其中RXIII和RXIV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);三氟甲基;或者每一对19-19’或20-20’能够与它们所连接的碳一起形成C=O基团;
R24是氢、羟基或卤素。
66.如权利要求65所述的化合物,其为9-羟基-2,4a,6a,6b,9-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,8a,9,10,11,14,14a,14b-十六氢化-苉-2-羧酸甲酯。
67.通式(II)化合物或其药物可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物或立体异构体:
其中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(RXV)(RXVI)氨基基团,其中RXV和RXVI独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成羧基(C=O)基团;
R7和R8独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;C6-C10芳基;CORXVII基团(其中RXVII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;O-C1-C12烷基;或N(RXVIII)(RXIX)氨基,其中RXVIII和RXIX独立地为氢或C1-C12烷基基团);(CH2)n-OH甲醇基团(其中n是被包含在1至10以内的整数);或R7和R8一起形成亚甲基基团,
R21和R24独立地为取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXX基团(其中RXX是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXXI)(RXXII)氨基,其中RXXI和RXXII独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n是1至3);或三氟甲基;
R22和R23:
-是氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXXIII基团(其中RXXIII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXXIV)(RXXV)氨基,其中RXXIV和RXXV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n是1至3);或当R24位于R20的对位时,R22和R23是三氟甲基;或者
-分别是OR22’和OR23’,其中R22’和R23’独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXXVI基团(其中RXXVI是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXXVII)(RXXVIII)氨基,其中RXXVII和RXXVIII独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n是1至3);或当R24位于R20的间位时,R22’和R23’是三氟甲基。
68.如权利要求67所述的化合物,其为通式(IIa):
其中:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(RXV)(RXVI)氨基基团,其中RXV和RXVI独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成羧基(C=O)基团;
R7和R8独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;C6-C10芳基;CORXVII基团(其中RXVII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;O-C1-C12烷基;或N(RXVIII)(RXIX)氨基,其中RXVIII和RXIX独立地为氢或C1-C12烷基基团);(CH2)n-OH甲醇基团(其中n是被包含在1至10以内的整数);或R7和R8一起形成亚甲基基团,
R21和R24独立地为取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXX基团(其中RXX是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXXI)(RXXII)氨基,其中RXXI和RXXII独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n为1至3);或三氟甲基;
R22和R23:
-是氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXXIII基团(其中RXXIII是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXXIV)(RXXV)氨基,其中RXXIV和RXXV独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n是1至3);或当R24位于R20的对位时,R22和R23是三氟甲基;或者
-分别是OR22’和OR23’,其中R22’和R23’独立地为氢;取代的或未取代的C1-C12烷基;CORXXVI基团(其中RXXVI是氢;羟基;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;或N(RXXVII)(RXXVIII)氨基,其中RXXVII和RXXVIII独立地为氢或C1-C12烷基基团);[(C1-C12)烷基-O-(C1-C12)烷基-]n基团(其中n是1至3);或当R24位于R20的间位时,R22’和R23’是三氟甲基。
69.如权利要求68所述的化合物,其为通式(IIa’):
其中:
R19和R20独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(RXV)(RXVI)氨基基团,其中RXV和RXVI独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)羧基基团;
R21和R24独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(RXXI)(RXXII)氨基基团,其中RXXI和RXXII独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)羧基基团;
R22和R23独立地为氢;羟基;卤素;取代的或未取代的C1-C12烷基;取代的或未取代的C6-C10芳基;N(RXXIV)(RXXV)氨基基团,其中RXXIV和RXXV独立地为氢或C1-C12烷基基团;或者每一对能够与它们所连接的碳一起形成(C=O)羧基基团。
70.药物组合物,其包含权利要求38至69中任一权利要求所定义的通式(I)或(II)化合物或其混合物,或它们的药物可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物或立体异构体,以及用于向患者给药的药物可接受的载体、佐剂或介质。
71.用于治疗ChoK介导的疾病或疾病状态的权利要求38至69中任一权利要求所定义的化合物或其混合物,或它们的药物可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物或立体异构体。
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