CN1934100A - 取代喹唑啉或吡啶并嘧啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)表示的化合物或其可药用盐，[式中，X表示氮原子等，Y表示氧原子等，R1表示可具有取代基的5～6元杂芳基等，R2表示氢原子或氟原子，A环表示可具有式(II)表示的取代基的单环或双环杂芳基]，该化合物或其可药用盐具有葡萄糖激酶活化作用，对于糖尿病等的预防或治疗有用。

Description

取代喹唑啉或吡啶并嘧啶衍生物
技术领域
本发明涉及取代喹唑啉或吡啶并嘧啶衍生物。
背景技术
葡萄糖激酶(GK)(ATP：D-己糖6-磷酸转移酶，EC2.7.1.1)是哺乳类的4种己糖激酶种的一种(己糖激酶IV)。己糖激酶为糖酵解***中最初阶段的酶，催化由葡萄糖向葡萄糖六磷酸的反应。
葡萄糖激酶的表达主要局限于肝脏和胰导β细胞，通过控制这些细胞的葡萄糖代谢的速率阶段，对整个机体的糖代谢起到重要作用。肝脏和胰导β细胞的葡萄糖激酶由于各自拼接的不同N末端15个氨基酸的序列不同，但是酶性质相同。葡萄糖激酶以外的3个己糖激酶(I，II，III)在1mM以下的葡萄糖浓度时酶活性饱和，而葡萄糖激酶对葡萄糖的Km为8mM，与生理血糖值相近。
因此，由正常血糖(5mM)，以与餐后血糖上升(10～15mM)的血糖变化相呼应的形式，发生介由葡萄糖激酶的细胞内葡萄糖代谢的亢进。
作为本发明涉及的化合物和结构上相关联的化合物，例如，记载有式(A)表示的化合物(例如参照特表2004-501914号公报)。
但是，上述式(A)表示的化合物在喹唑啉骨架的7位上具有甲氧基，而本发明涉及的化合物为氢原子或氟原子，在这点上二者是不同的。另外，对于喹唑啉骨架的7位为氢或氟原子时的化合物没有具体的记载。
作为具有喹唑啉骨架、且在记载中将糖尿病作为对象疾病的化合物，记载有例如式(B)表示的化合物(例如参照特表2002-536414号公报等)。
上式(B)表示的化合物具有喹唑啉骨架，在喹唑啉环的6位上具有甲氧基，在这点上与本发明涉及的化合物是相同的。但是，式(B)表示的化合物在喹唑啉环的7位上具有羟基，且与结合于喹唑啉环的4位的氨基结合的基团与本发明涉及的化合物不同。
发明内容
本发明的目的在于，提供具有葡萄糖激酶活化作用的新型物质。
本发明人发现特定的取代喹唑啉或吡咯并嘧啶衍生物具有葡萄糖激酶活化作用，完成了本发明。
即，本发明为了达成上述目的，提供下述(a)～(I)记载的化合物或其可药用盐。
(a)式(I)表示的化合物或其可药用盐，
[式中，X表示氮原子或CH，Y表示氧原子或硫原子，R1表示任意选自以下(1)、(2)、(3)、(4)、(5)和(6)中的一个基团或原子(其中，R1为以下(1)～(5)时，R1可具有1～3个相同或不同的选自取代基组α中的基团)，
(1)环内具有1～3个选自氮原子、硫原子和氧原子中的杂原子的5～6元的杂芳基(该杂芳基可与苯基形成稠环)，
(2)芳基，
(3)直链或支链的低级烷基，
(4)碳原子数3～7的环烷基(构成该基团的碳原子(除了与Y结合的碳原子)的1个或2个可被氧原子、氮原子、N-烷酰基或羰氧基取代，或者在环内可具有1个或2个双键)，
(5)直链或支链的低级链烯基，和
(6)氢原子，
R2表示氢原子或氟原子，
A环表示式(II)
Figure A20058000944700171
表示的单环或双环的杂芳基(该杂芳基可具有1或3个相同或不同的、选自取代基组β中的基团)]。
取代基组α：低级烷基(该低级烷基可被1～3个卤原子取代)、碳原子数3～7的环烷基、低级烷氧基、羟基、羟基烷基(该羟基烷基中的羟基的氢原子可被低级烷基取代)、烷酰基、卤原子、氧基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰氨基、单或二低级烷基氨基甲酰基、单或二低级烷基氨基甲酰基烷基、单或二低级烷基氨磺酰基、氨基、单或二低级烷氨基、氰基、和环内可具有1～3个选自氮原子、硫原子、氧原子中的杂原子的5～6元杂芳基。
取代基组β：低级烷基、低级烷氧基、卤原子、三氟甲基、羟基烷基(该羟基烷基中的羟基的氢原子可进一步被低级烷基取代)、氨基烷基(该氨基烷基中的氨基可进一步被低级烷基取代)、烷酰基、羧基、烷氧羰基和氰基。
(b)上述(a)记载的化合物或其可药用盐，其中，R1表示任意选自以下(1)、(2)、(3)和(4)中的一个基团(其中，该R1为可具有1～3个相同或不同的选自上述取代基组α中的基团)，
(1)环内具有1～3个选自氮原子、硫原子和氧原子中的杂原子的5～6元的杂芳基(该杂芳基可与苯基形成稠环)，
(2)芳基，
(3)直链或支链的低级烷基，和
(4)碳原子数3～7的环烷基(构成该基团的碳原子(除了与Y结合的碳原子)的1个或2个可被氧原子、氮原子、N-烷酰基或羰氧基取代，或者在环内可具有1个或2个双键)。
(c)上述(a)记载的化合物或其可药用盐，其中，R1表示任意选自以下(1)和(2)中的一个基团(其中，该R1为可具有1～3个相同或不同的选自上述取代基组α中的基团)，
(1)环内具有1～3个选自氮原子、硫原子和氧原子中的杂原子的5～6元的杂芳基(该杂芳基可与苯基形成稠环)，和
(2)芳基。
(d)上述(c)记载的化合物或其可药用盐，其中，A环为可具有1或3个相同或不同的选自取代基组β中的取代基的、噻唑并[5，4-b]吡啶基、吡嗪基、噻二唑基或吡唑基。
(e)上述(c)或(d)记载的化合物或其可药用盐，其中，式(I)为式(I-1)，
Figure A20058000944700181
[式中，各符号含义与上述相同]。
(f)上述(c)或(d)记载的化合物或其可药用盐，其中，式(I)为式(I-2)，
[式中，各符号含义与上述相同]。
(g)上述(e)记载的化合物或其可药用盐，其中，Y为氧原子。
(h)上述(f)记载的化合物或其可药用盐，其中，Y为硫原子。
(i)上述(a)记载的化合物或其可药用盐，其中，式(I)表示的化合物为：
[6-(4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-噻唑-2-基-胺、
[6-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-吡嗪-2-基-胺、
(6-苯氧基喹唑啉-4-基)-吡嗪-2-基-胺、
[6-(4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-吡嗪-2-基-胺、
[6-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
(6-苯氧基-喹唑啉-4-基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(2-氟-苯氧基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(吡啶-2-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基-胺、
[6-(嘧啶-2-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[4，5-b]吡嗪-2-基-胺、
苯并噻唑-2-基-[6-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-胺、
[6-(3H-[1，2，3]***-4-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-[6-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-胺、
[6-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-嘧啶-4-基-胺、
(5-甲基-吡嗪-2-基)-[6-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-胺、
[6-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-吡啶-2-基-胺、
(5-氯-噻唑-2-基)-[6-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-胺、
[6-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
(6-异丙氧基-喹唑啉-4-基)-吡嗪-2-基-胺、
(6-异丙氧基-喹唑啉-4-基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(2-羟基-(1S)-甲基-乙氧基-喹唑啉-4-基)]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
(6-环戊基氧基-喹唑啉-4-基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺、
[6-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-异唑-3-基-胺、
[6-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-(5-氟-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-胺、
[6-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-胺、
[6-(4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
(6-苯氧基-吡啶并[3，2-b]嘧啶-4-基)-噻唑-2-基-胺、
[6-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-噻唑-2-基-胺、
[6-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(5-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-[6-(3H-[1，2，3]***-4-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺、
(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-吡嗪-2-基-胺、
(6-羟基-喹唑啉-4-基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
6-(1-甲基吡唑-3-基硫烷基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺、
(6-乙基硫烷基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺、
(5-甲氧基甲基-1，2，4-***-3-基硫烷基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺、
(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(1，2，4-***-3-基硫烷基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺、
6-(1-甲基咪唑-2-基硫烷基)-(5-甲基吡嗪-2-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺、
6-(咪唑-2-基硫烷基)-(5-甲基吡嗪-2-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺、
6-(1-乙基咪唑-2-基硫烷基)-(5-甲基吡嗪-2-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺、
(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(1-甲基吡唑-3-基硫烷基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺、
6-(1，5-二甲基咪唑-2-基硫烷基)-(5-甲基吡嗪-2-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺、
6-(4-甲基咪唑-2-基硫烷基)-(5-甲基吡嗪-2-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺、
(5-甲基吡啶-2-基)-6-(1，2，4-***-3-基硫烷基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺、
(5-氟吡啶-2-基)-6-(1，2，4-***-3-基硫烷基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺、
[6-(吡啶-2-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(1，3，4-噻二唑-2-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基-胺、
[6-(4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺、
[6-(3-氟-苯甲腈-2-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基-胺、
[6-(3H-[1，2，3]***-4-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺、
[6-(5-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺、
[6-(3-氯-吡啶-2-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺、
[6-(3-氰基-吡啶-2-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺、
[6-(3-酰氨基-吡啶-2-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺、
[6-(1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺、
6-[(5-氨基-4H-1，2，4-***-3-基)硫烷基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺、
N-吡嗪-2-基-6-(4H-1，2，4-***-3-基硫烷基)吡啶并(3，2-d)嘧啶-4-基-胺、
N-异唑-3-基-6-(4H-1，2，4-***-3-基硫烷基)吡啶并(3，2-d)嘧啶-4-基-胺、
6-{[6-(4H-1，2，4-***-3-基硫烷基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}-3-氰基吡啶、
(4-甲基-1，3-噻二唑-2-基)-6-(4-甲基-1，2，4-***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基-胺、
(5-甲基-1，3-噻二唑-2-基)-6-(4-甲基-1，2，4-***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基-胺、
6-(苯甲酸甲酯-2-基硫烷基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基喹唑啉-4-基-胺、
6-(2-羟基甲基苯基硫烷基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基喹唑啉-4-基-胺、
6-(吡嗪-2-基硫烷基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基喹唑啉-4-基-胺、
6-(3-氟吡啶-2-基硫烷基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基喹唑啉-4-基-胺、
6-(苯甲酸-2-基硫烷基酯)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基喹唑啉-4-基-胺、
6-(3-氯吡啶-2-基硫烷基)-(1-甲基吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、
[6-(2-二甲基氨基-乙基硫烷基)喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(环戊基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(2-氟苯基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(2-甲氧基苯基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(3-氯吡啶-2-基氧基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(3-氰基吡啶-2-基氧基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(3-甲酰氨基吡啶-2-基氧基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(吡啶-2-基氧基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(3-甲基吡啶-2-基氧基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(甲基氨基甲酰基-甲基氧基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(3-甲基磺酰基吡啶-2-基氧基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(3-氯吡啶-2-基氧基)-喹唑啉-4-基]-3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基-胺、
[6-(3-氟吡啶-2-基氧基)-喹唑啉-4-基]-3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基-胺、
[6-(3-氯吡啶-2-基氧基)-喹唑啉-4-基]-吡啶-2-基-胺、
[6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-喹唑啉-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺、
[6-(3，5-二氟吡啶-2-基氧基)-喹唑啉-4-基]-3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基-胺、
[6-(2-氯-6-(甲基磺酰基)苯氧基)-喹唑啉-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺、
[6-(2，4-二氟苯氧基)-喹唑啉-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺、
[6-(2-氟-6-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)苯氧基)-喹唑啉-4-基]-3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基-胺、
[6-(2-氟-4-(甲基磺酰基苯氧基)-喹唑啉-4-基]-3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基-胺、
[6-(2-氟-6-(甲基磺酰基)苯氧基)-喹唑啉-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺、
[6-(2-氟-6-(甲基磺酰基)苯氧基)-喹唑啉-4-基]-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-胺、
[6-(2-氟-6-(甲基磺酰基)苯氧基)-喹唑啉-4-基]-吡嗪-2-基-胺、
[6-(2-氯-6-(甲烷磺酰氨基)苯氧基)-喹唑啉-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺、
3-氟-2-({4-[(吡嗪-2-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)苯甲腈、
[6-(丁基内酯-2-基氧基)-喹唑啉-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺、
[6-(2，4-二氟-6-(甲基磺酰基)苯氧基)-喹唑啉-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺、
[6-(2-氟-6-(甲基磺酰基)苯氧基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-[2-(甲基磺酰基)苯氧基]喹唑啉-4-基-胺、
3-氟-2-({4-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)苯甲腈、
[6-(3-氯吡啶-2-基硫烷基)-(1-甲基吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、
[6-(3-氯吡啶-2-基硫烷基)-(5-甲基-吡嗪-2-基)喹唑啉-4-基-胺、
[6-(3-氯吡啶-2-基硫烷基)-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、
6-(乙酰基哌啶-4-基)氧基-N-[1，3]噻唑并[5，4-d]吡啶-2-基喹唑啉-4-基-胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(吡嗪-2-基氧基)喹唑啉-4-基-胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(嘧啶-4-基氧基)喹唑啉-4-基-胺、
6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-N-[1，3]噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基喹唑啉-4-基-胺、
6-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]-N-1，3-噻唑-2-基喹唑啉-4-胺(1-甲基吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、
6-(1，3-苯并噻唑-2-基氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(喹唑啉-2-基氧基)喹唑啉-4-基-胺、
6-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、
6-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(吡啶-3-基氧基)-喹唑啉-4-基-胺、
6-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]-N-4H-[1，2，4]-***-3-基喹唑啉-4-基-胺、
6-[(5-氟吡啶-3-基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、
6-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]-N-[1，2，4]-噻二唑-5-基喹唑啉-4-基-胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-[(3-甲基吡啶-2-基)氧基]喹唑啉-4-基-胺、
6-{[3-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹唑啉-4-基-胺、
[2-({4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)吡啶-3-基]甲醇、
6-{[3-(氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、
1-[2-({4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)吡啶-3-基]乙酮、
5-氯-2-甲基-4-({4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)哒嗪-3(2H)-酮、
6-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、
[3-氟-2-({4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)苯基]甲醇、
6-[2-氟-6-(氟甲基)苯氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、
[3-氯-4-({4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)苯基]甲醇、
5-(甲基磺酰基)-2-({4-[(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)苯甲酸甲酯、
3-氟-2-({4-[(1-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)苯甲腈、
1-[3-氟-2-({4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)苯基]乙酮、
6-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]-N-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基]喹唑啉-4-基-胺、
3-氯-N，N-二甲基-2-({4-[(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)苯磺酰胺、
6-[2-氯-6-(乙基磺酰基)苯氧基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)喹唑啉-4-基-胺、
6-[2-氟-6-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)喹唑啉-4-基-胺、
6-[2-氯-6-(环丙基磺酰基)苯氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、
6-[2-氟-6-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-1H-吡唑-3-基喹唑啉-4-基-胺、
6-[3-环丙基吡啶-2-基]氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、
[2-({4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)-3-(三氟甲基)苯基]甲醇、
6-[2-氟-6-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-哒嗪-3-基喹唑啉-4-基-胺、
N-(5-氯吡嗪-2-基)-6-[2-氟-6-(甲基磺酰基)苯氧基]喹唑啉-4-基-胺、
[3，5-二氟-4-({4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)苯基]甲醇、
3-氟-2-({4-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)苯甲腈、
6-[4-甲基-2-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、
6-(2，6-二氟苯氧基)-N-(1-甲基-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、
1-[3-甲基-2-([4-[(1-甲基-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-6-基]氧基)苯基]乙酮、
6-[2-(氟甲基)-6-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-(1-甲基-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、
3-甲基-2-({4-[(1-甲基-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)苯甲腈、
环丙基[3-氟-2-([4-[{1-甲基-吡唑-3-基}氨基]喹唑啉-6-基]氧基)苯基]甲酮、
6-[2-氟-6-(甲氧基甲基)苯氧基]-N-(1-甲基-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、
[6-(5-氯-3-氟吡啶-2-基氧基)-喹唑啉-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺、
[6-(3-氟吡啶-2-基氧基)-喹唑啉-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺、
6-[2-甲基-6-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-(1-甲基-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、
6-[2-(氟甲基)-6-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、或
[6-(2-氟-6-(甲烷磺酰氨基)苯氧基)-喹唑啉-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺。
上述(a)～(i)的化合物或其可药用盐具有葡萄糖激酶活化作用。即，本发明提供含有(a)～(i)记载的化合物或其可药用盐的葡萄糖激酶活化剂。
大约10年前，有人提出了葡萄糖激酶起到胰导β细胞和葡萄糖传感器的作用的假说(例如参照Garfinkel D等人著，Computer modelingidentifies glucokinase as glucose sensor of pancreatic beta-cells，American Journal Physiology，第247卷(3Pt2)1984年，p527-536等)。由最近的葡萄糖激酶基因操作小鼠的结果，弄清了葡萄糖激酶实际上对全身的葡萄糖稳态起到重要的作用。破坏了葡萄糖激酶基因的小鼠在产后立即死亡(例如参照Grupe A等人著，Transgenicknockouts reveal a critical requirement for pancreatic beta cellglucokinase in maintaining glucose homeostasis，Cell，第83卷，1995年，p69-78等)，另一方面，使葡萄糖激酶过度表达的正常和糖尿病小鼠的血糖值降低(例如参照Ferre T等人著，Correction of diabeticalterations by glucokinase，Proceedings of the National Academy ofSciences of the U.S.A)，第93卷，1996年，p7225-7230等)。虽然葡萄糖浓度上升引起的胰岛β细胞和肝细胞的反应不同，但是均对应于使血糖降低的方向。胰岛β细胞使更多的胰岛素分泌，肝脏摄取糖并作为糖原贮藏的同时使糖的释放减少。
由此，葡萄糖激酶酶活性的变动，在肝脏和胰岛β细胞介导的哺乳类的葡萄糖稳态中起到重要的作用。在被称作MODY2(青少年的成人发病型糖尿病Maturity-onset diabetes of the young)的年轻时糖尿病发病的病例中发现葡萄糖激酶基因的突变，葡萄糖激酶活性的降低导致血糖上升(例如参照Vionnet N等人著，Nonsense mutation in theglucokinase gene causes early-onset non-insulin-dependent diabetesmellitus，Nature Genetics，第356卷，1992年，p721-722)。另一方面，还发现了具有使葡萄糖激酶活性上升的突变的家族，这些人表现出低血糖症状(例如参照Glaser B等人著，Familial hyperinsulinismcaused by an activating glucokinase mutation，New England JournalMedicine，第338卷，1998年，p226-230等)。
这些认识表明葡萄糖激酶即使在人体中也作为葡萄糖传感器起作用，对于葡萄糖稳态起到重要的作用。另一方面，在众多II型糖尿病患者中，一般认为可利用葡萄糖激酶传感器***调节血糖。由于葡萄糖激酶活化物质被期望具有胰岛β细胞的胰岛素分泌促进作用和肝脏的糖摄取亢进以及糖释放抑制作用，可认为本发明涉及的(a)～(i)记载的化合物或其可药用盐作为II型糖尿病患者的治疗和/或预防剂有用。
近年来，弄清了胰岛β细胞型葡萄糖激酶限于大鼠的脑、特别是摄食中枢(下丘脑腹内侧核，以下简称“VMH”)而表达。VMH的约2成的神经细胞被称为葡萄糖反应神经元，一直被认为起到控制体重的重要作用。如果在大鼠的脑内进行葡萄糖给药，则摄食量下降，而如果进行脑内的葡萄糖类似物的葡萄糖胺给药来抑制葡萄糖代谢，则贪食。由电生理学实验可发现葡萄糖反应神经元对应于生理性葡萄糖浓度变化(5～20mM)被活化，但是如果被葡萄糖胺等抑制葡萄糖代谢则发生活性抑制。据推测VHM的葡萄糖浓度感知***的机理是介导与胰岛β细胞的胰岛素分泌相同的葡萄糖激酶。
这些认识揭示了除了肝脏、胰岛β细胞，具有VHM葡萄糖激酶活化作用的物质不仅具有血糖调整效果，还可纠正众多II型糖尿病患者中出现的肥胖问题，可认为本发明涉及的化合物不仅对于I型胰岛素依赖型糖尿病有用，对于靠以往的糖尿病药无法实现充分的血糖值降低的II型糖尿病也有用。
因此，可认为本发明涉及的(a)～(i)记载的化合物或其可药用盐对于肥胖的治疗和/或预防有用。
由以上可知，本发明涉及的(a)～(i)记载的化合物或其可药用盐具有葡萄糖激酶活化作用，作为糖尿病的治疗和/或预防剂，或者视网膜病、肾病、神经病、缺血性心脏病、动脉硬化等糖尿病的慢性并发症的治疗和/或预防剂，以及肥胖的治疗和/或预防剂有用。
在此，糖尿病的并发症是指由于糖尿病的发病而并发的疾病，所述糖尿病的并发症可列举出，例如糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病或糖尿病性动脉硬化等。
具体实施方式
首先，对于本说明书中所使用的术语的含义进行说明，然后对于本发明涉及的化合物进行说明。
“芳基”可列举出碳原子数6～14的碳氢环芳基等，例如苯基或萘基等。
“低级烷基”是指碳原子数1～6的直链或具有支链的烷基，可列举出，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、异戊基、1，1-二甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。
“环烷基”是指碳原子数3～7的环烷基，可列举出，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
“低级链烯基”是指碳原子数1～6的直链或支链的低级链烯基，可列举出，例如乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基等。
“低级烷氧基”是指羟基的氢原子被上述低级烷基取代的基团，可列举出，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基等。
“杂芳基”是指环内具有1～3个选自氧原子、硫原子和氮原子中的杂原子的5元或6元单环，或者该单环的杂环基与苯或吡啶环稠合而成的双环杂环基，可列举出，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、***基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹嗪基、喹喔啉基、肉啉基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、苯并呋喃基、萘啶基、1，2-苯并异唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噻唑并吡嗪基、异噻唑并吡啶基和苯并噻吩基。
“卤原子”是指例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
“羟烷基”是指上述烷基中的一个氢原子被羟基取代的基团，可列举出，例如羟甲基、2-羟乙基、1-羟丙基、1-羟乙基、2-羟丙基、2-羟基-1-甲基-乙基等。
“氨基烷基”是指上述烷基中的一个氢原子被氨基取代的基团，可列举出，例如氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基等。
“烷酰基”是指上述低级烷基与羰基结合而成的基团，可列举出，例如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基等。
“烷氧羰基”是指羧基的氢原子被上述低级烷基取代而成的基团，可列举出，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基等。
“低级烷基磺酰基“是指上述定义的低级烷基与磺酰基结合而成的基团，可列举出，例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基等。
“环烷基磺酰基”是指上述环烷基与磺酰基结合而成的基团，可列举出，例如环丙基磺酰基、环丁基磺酰基、环戊基磺酰基等。
“单低级烷基氨基甲酰基”是指被上述低级烷基单取代的氨基甲酰基，可列举出，例如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、丁基氨基甲酰基、仲丁基氨基甲酰基、叔丁基氨基甲酰基等。
“二低级烷基氨基甲酰基”是指被相同或不同的上述低级烷基二取代的氨基甲酰基，可列举出，例如二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲酰基、二丙基氨基甲酰基、甲基丙基氨基甲酰基、二异丙基氨基甲酰基等。
“单低级烷氨基”是指被上述低级烷基单取代的氨基，可列举出，例如，甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、仲丁氨基或叔丁氨基等。
“二低级烷氨基”是指被相同或不同的上述低级烷基二取代的氨基，可列举出，例如，二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、甲基丙基氨基或二异丙氨基等。
“氨基烷基”可列举出，例如氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基等。
下面，为了更具体地公开本发明涉及的式(I)表示的化合物，对式(I)中所使用的符号进行说明。
Figure A20058000944700321
[式中，各符号含义与上述相同]
R1表示任意选自下面(1)、(2)、(3)、(4)、(5)和(6)中的一个基团或原子。
(1)环内具有1～3个选自氮原子、硫原子和氧原子中的杂原子的5～6元的杂芳基(该杂芳基可与苯基形成稠环)，
(2)芳基，
(3)直链或支链的低级烷基，
(4)碳原子数3～7的环烷基(构成该基团的碳原子(除了与Y结合的碳原子)的1个或2个可被氧原子、氮原子、N-烷酰基或羰氧基取代，或者在环内可具有1个或2个双键)，
(5)直链或支链的低级链烯基，和
(6)氢原子，
R1表示的“环内具有1～3个选自氮原子、硫原子和氧原子中的杂原子的5～6元的杂芳基”具体可列举出，例如异噻唑基、咪唑基、唑基、噻二唑基、噻吩基、***基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻唑基、异唑基或吡唑基等，其中优选***基、咪唑基、噻唑基、吡啶基，更优选***基。
该杂芳基也可与相同或不同的杂芳基或者芳基形成稠合的9～10元双环的杂芳基。
该9～10元的双环杂芳基可列举出，例如异喹啉基、异吲哚基、吲哚基、喹啉基、噻唑并吡啶基、噻唑并吡嗪基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并***基、苯并呋喃基、咪唑并吡啶基、***并吡啶基等。
R1表示的“芳基”具体可列举出，例如苯基、萘基、联苯基等，其中优选苯基或萘基，更优选苯基。
R1表示的“直链或支链的低级烷基”可列举出，例如甲基、乙基、丙基、异丙基等。
R1表示的“碳原子数3～7的环烷基”是指与上述定义的环烷基相同的基团，或者构成上述定义的碳原子数3～7的环烷基的碳原子(除了与Y结合的碳原子)的1个或2个可被氧原子、氮原子、N-烷酰基或羰氧基取代，或者在环内可具有1个或2个双键。
该R1可列举出，例如四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、N-乙酰基哌啶基、3，4-二氢-哒嗪基等，其中优选四氢呋喃基、四氢吡喃基、N-乙酰基哌啶基或3，4-二氢-哒嗪基等。
R1表示的“直链或支链的低级链烯基”优选例如丙烯基、异丙烯基、异丁烯基，更优选异丙烯基。
在上述(1)～(6)中，R1优选
(1)环内具有1～3个选自氮原子、硫原子和氧原子中的杂原子的5～6元的杂芳基(该杂芳基可与苯基形成稠环)，
(2)芳基，
(3)直链或支链的低级烷基，或
(4)碳原子数3～7的环烷基(构成该基团的碳原子(除了与Y结合的碳原子)的1个或2个可被氧原子、氮原子、N-烷酰基或羰氧基取代，或者在环内可具有1个或2个双键)，
更优选(1)环内具有1～3个选自氮原子、硫原子和氧原子中的杂原子的5～6元的杂芳基(该杂芳基可与苯基形成稠环)，或
(2)芳基。
R1为上述(1)～(5)的场合，R1可具有相同或不同的1～3个选自下述取代基组α的基团。
取代基组α：低级烷基(该低级烷基可被1～3个卤原子取代)、碳原子数3～7的环烷基、低级烷氧基、羟基、羟基烷基(该羟基烷基中的羟基的氢原子可被低级烷基取代)、烷酰基、卤原子、氧基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰氨基、单或二低级烷基氨基甲酰基、单或二低级烷基氨基甲酰基烷基、单或二低级烷基氨磺酰基、氨基、单或二低级烷氨基、氰基、和环内可具有1～3个选自氮原子、硫原子和氧原子中的杂原子的5～6元杂芳基。
该取代基的“低级烷基”是指与上述定义的低级烷基相同的基团，或者上述定义的低级烷基被1～3个卤原子取代的基团。
该低级烷基可列举出，例如甲基、乙基、异丙基、丙基、2-氟-1-氟甲基-乙基、三氟甲基或氟甲基等。
该取代基的“碳原子数3～7的环烷基”是指与上述定义的环烷基相同的基团，具体可列举出，例如环丙基、环丁基、环戊基等。
该取代基的“低级烷氧基”是指与上述定义的低级烷氧基相同的基团，具体可列举出，例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基等。
该取代基的“羟基低级烷基”是指与上述定义的羟基烷基相同的基团，或者上述定义的羟基烷基中的羟基的氢原子被低级烷基取代的基团，具体可列举出，例如2-羟乙基、1-羟丙基或1-羟乙基、甲氧基甲基或乙氧基甲基等。
该取代基的“烷酰基”是指与上述定义的烷酰基相同的基团，或者上述定义的环烷基与羰基结合而成的基团，具体可列举出，例如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、环丙基羰基等。
该取代基的“卤原子”是指与上述定义的卤原子相同的基团，具体可列举出，例如氟原子、氯原子、溴原子等。
该取代基的“低级烷基磺酰基”是指与上述定义的低级烷基磺酰基相同的基团，具体可列举出，例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基等。
该取代基的“低级烷基磺酰氨基”是指上述定义的低级烷基磺酰基与氨基结合而成的基团，具体可列举出，例如甲基磺酰氨基、乙烷磺酰氨基、异丙基磺酰氨基等。
该取代基的“单低级烷基氨基甲酰基”是指与上述定义的单低级烷基氨基甲酰基相同的基团，具体可列举出，例如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、丁基氨基甲酰基、仲丁基氨基甲酰基、叔丁基氨基甲酰基等。
该取代基的“二低级烷基氨基甲酰基”是指与上述定义的二低级烷基氨基甲酰基相同的基团，具体可列举出，例如二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲酰基、二丙基氨基甲酰基、甲基丙基氨基甲酰基、二异丙基氨基甲酰基等。
该取代基的“单低级烷基氨基甲酰基烷基”是指上述定义的单低级烷基氨基甲酰基与烷基结合而成的基团，具体可列举出，例如甲基氨基甲酰基甲基、乙基氨基甲酰基甲基、丙基氨基甲酰基甲基等。
该取代基的“二低级烷基氨基甲酰基烷基”是指上述定义的二低级烷基氨基甲酰基与烷基结合而成的基团，具体可列举出，例如二甲基氨基甲酰基甲基、二乙基氨基甲酰基甲基、乙基甲基氨基甲酰基甲基等。
该取代基的“单低级烷基氨磺酰基”是指氨磺酰基的NH中的一个氢原子被上述低级烷基取代的基团，具体可列举出，例如甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基、异丙基氨磺酰基等。
该取代基的“二低级烷基氨磺酰基“是指氨磺酰基的NH中的2个氢原子被上述低级烷基取代的基团，具体可列举出，例如二甲基氨磺酰基、乙基甲基氨磺酰基、二乙基氨磺酰基、二异丙基氨磺酰基等。
该取代基的“单低级烷氨基”是指与上述定义的单低级烷氨基相同的基团，具体可列举出，例如，甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基等。
该取代基的“二低级烷氨基”是指与上述定义的二低级烷氨基相同的基团，具体可列举出，例如，二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、甲基丙基氨基等。
Y表示氧原子或硫原子。
由以上可知，-Y-R1-具体可列举出，例如，
[1，2，4]***-3-基硫烷基、
4-甲基-[1，2，4]***-3-基硫烷基、
5-甲基-[1，2，4]***-3-基硫烷基、
5-甲氧基甲基-[1，2，4]***-3-基硫烷基、
5-氨基-[1，2，4]***-3-基硫烷基、
[1，2，3]***-3-基硫烷基、
[1，3，4]噻二唑-3-基硫烷基、
1-乙基-咪唑-2-基硫烷基、
1-甲基-咪唑-2-基硫烷基、
1，5-二甲基-咪唑-2-基硫烷基、
咪唑-2-基硫烷基、
3-甲基-咪唑-2-基硫烷基、
1-甲基吡唑-3-基硫烷基、
吡啶-2-基硫烷基、
嘧啶-2-基硫烷基、
吡嗪-2-基硫烷基、
3-氰基吡啶-2-基硫烷基、
3-氨基甲酰基吡啶-3-基硫烷基、
3-氟吡啶-3-基硫烷基、
3-氯吡啶-3-基硫烷基、
1-甲基-1H-四唑-5-基硫烷基、
苯基硫烷基、
2-氟苯基硫烷基、
2-甲氧羰基苯基硫烷基、
2-氰基苯基硫烷基、
2-甲氧基苯基硫烷基、
2-羟甲基苯基硫烷基、
安息香酸-2-基硫烷基酯、
甲基硫烷基、
乙基硫烷基、
异丙基硫烷基、
环戊基硫烷基、
环己基硫烷基、
2-二甲基氨基-乙基硫烷基、
苯并咪唑-2-基硫烷基、
3-氯吡啶-2-基氧基、
4-氯吡啶-2-基氧基、
3-氨基甲酰基吡啶-2-基氧基、
3-氰基吡啶-2-基氧基、
3-甲基吡啶-2-基氧基、
3-甲基磺酰基吡啶-2-基氧基、
3-二氟甲基吡啶-2-基氧基、
吡啶-2-基氧基、
吡啶-3-基氧基、
4-三氟甲基-吡啶-3-基氧基、
3-羟甲基-吡啶-2-基氧基、
3-氟甲基-吡啶-2-基氧基、
3-环丙基-吡啶-2-基氧基、
3-甲氧羰基吡啶-2-基氧基、
3-氟吡啶-2-基氧基、
5-氟吡啶-2-基氧基、
5-氟吡啶-3-基氧基、
2，5-二氟吡啶-2-基氧基、
3，5-氯-3-氟吡啶-2-基氧基、
嘧啶-2-基氧基、
吡嗪-2-基氧基、
苯氧基、
2-氟苯氧基、
2，4-二氯苯氧基、
2，6-二氟苯氧基、
2-乙酰基-6-甲基苯氧基、
2-氟-6-羟基甲基苯氧基、
2-氟-6-氟甲基苯氧基、
2-氰基-6-氟苯氧基、
2-氰基-6-甲基苯氧基、
2-氯-4-羟基甲基苯氧基、
2-乙酰基-6-氟-苯氧基、
2-氯-6-甲基磺酰基苯氧基、
2-氯-6-乙烷磺酰基苯氧基、
2-氯-6-环丙基磺酰基苯氧基、
2-甲基磺酰基苯氧基、
2-氟-6-甲基磺酰基苯氧基、
2-氟-4-甲基磺酰基苯氧基、
2-氟甲基-6-甲基磺酰基苯氧基、
2-甲基磺酰基-4-甲基苯氧基、
4-甲基磺酰基-2-甲氧基羰基苯氧基、
2-环丙基羰基-6-氟苯氧基、
2-氯-6-(甲基磺酰氨基)苯氧基、
2，6-二氟-4-羟基甲基苯氧基、
2-氟-6-(5-甲基[1，2，4]二唑-3-基)苯氧基、
乙氧基、
异丙氧基、
2-甲氧基-1-甲基-乙氧基、
1-甲氧基甲基-丙氧基、
3-羟基-1-甲基-丙氧基、
1-羟基甲基-丙氧基、
2-氨基-1-乙氧基、
2-羟基-丙氧基、
2-甲氧基丙氧基、
2-羟基-1-甲基-乙氧基、
2-羟基-乙氧基、
2-二甲基氨基-1-甲基-乙氧基、
2-氟-1-氟甲基-乙氧基、
2-氟-1-甲基-乙氧基、
甲基氨基甲酰基甲基氧基、
环戊基氧基、
环己基氧基、
环庚基氧基、
2-羟基-环戊基氧基、
四氢吡喃-4-基氧基、
丁内酯-2-基氧基、
1-乙酰基哌啶-4-基氧基、
3-烯丙基氧基、
3-异丙烯基氧基、
1-甲基-烯丙基氧基、
羟基、
苯并噻唑-2-基氧基、
喹唑啉-2-基氧基、
5-氯-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基氧基等，
其中优选例如环戊基氧基、异丙氧基、2-甲氧基-1-甲基-乙氧基、2-羟基-1-甲基-乙氧基、2-氟-1-氟甲基-乙氧基、苯基-磺酰基、苯氧基、2-氟-苯氧基、4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基、5-甲基-[1，2，4]***-3-基硫烷基、4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基、3H-[1，2，3]***-4-基硫烷基、咪唑-2-基硫烷基、吡啶-2-基硫烷基、1-甲基吡唑-3-基硫烷基、3-氯吡啶-3-基氧基、2-氟-6-(甲基磺酰基)苯氧基、2-氯-6-(甲基磺酰氨基)苯氧基、5-氯-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基氧基、2-氟-6-氟甲基苯氧基、2-氰基-6-氟苯氧基、2-氟-6-甲基磺酰基苯氧基、2，6-二氟-4-羟基甲基苯氧基、2，6-二氟苯氧基、2-氟甲基-6-甲基磺酰基苯氧基、2-环丙基羰基-6-氟苯氧基、3-氟吡啶-2-基氧基等，更优选2-羟基-1-甲基-乙氧基、2-氟-1-氟甲基-乙氧基、2-氟-苯氧基、4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基、5-甲基-[1，2，4]***-3-基硫烷基、4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基、2-氟-6-(甲基磺酰基)苯氧基、2-氯-6-(甲基磺酰氨基)苯氧基、3-氯吡啶-2-基氧基、5-氯-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基氧基、2-氟-6-氟甲基苯氧基、2-氰基-6-氟苯氧基、2-氟-6-甲基磺酰基苯氧基、2，6-二氟-4-羟基甲基苯氧基、2，6-二氟苯氧基、2-氟甲基-6-甲基磺酰基苯氧基、2-氰基-6-甲基苯氧基、2-环丙基羰基-6-氟苯氧基、3-氟吡啶-2-基氧基等。
X表示氮原子或CH。
X和Y优选X为CH、且Y为氧原子，或者X为氮原子、且Y为硫原子。
R2表示氢原子或氟原子，其中优选氢原子。
A环表示的“单环或双环的杂芳基”是指上述R1表示的杂芳基中，式(I)中的喹唑啉或吡啶并嘧啶骨架的4位上结合的式(II)表示的单环或双环的杂芳基。
Figure A20058000944700401
该杂芳基是指各环可具有1～3个选自氮原子、硫原子和氧原子中的杂原子的、5或6元的单环杂芳基，或者9～10元的双环杂芳基。
该A环具体可列举出，例如，噻唑基、咪唑基、异噻唑基、噻二唑基、***基、唑基、异唑基、吡嗪基、吡啶基、哒嗪基、吡唑基、嘧啶基、噻唑并吡啶基、噻唑并吡嗪基或苯并噻唑基等，其中优选噻唑基、噻二唑基、异唑基、吡嗪基、噻唑并吡啶基、吡唑基或吡啶基，更优选噻唑并吡啶基、噻二唑基、吡嗪基或吡唑基。
该A环也可具有1～3个相同或不同的选自上述取代基组β的取代基。
该取代基的“低级烷基”是指与上述定义的低级烷基相同的基团，可列举出，例如甲基、乙基、丙基或异丙基等。
该取代基的“低级烷氧基”是指与上述定义的低级烷氧基相同的基团，可列举出，例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、异丙氧基等。
该取代基的“卤原子”是指与上述定义的卤原子相同的基团，可列举出，例如氟原子、氯原子、溴原子等。
该取代基的“羟基烷基”是指与上述定义的羟基烷基相同的基团，或者上述定义的羟基烷基中的羟基的氢原子进一步被上述定义的低级烷基取代的基团，可列举出，例如羟甲基、羟乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基等。
该取代基的“氨基烷基”是指与上述定义的氨基烷基相同的基团，或者上述定义的氨基烷基中氨基进一步被上述定义的低级烷基取代的基团，可列举出，例如氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、甲基氨基乙基、二甲基氨基乙基等。
该取代基的“烷酰基”是指与上述定义的烷酰基相同的基团，可列举出，例如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基等。
该取代基的“烷氧羰基“是指与上述定义的低级烷氧基与羰基结合而成的基团，可列举出，例如甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧基羰基、丙氧羰基等。
由以上可知，可具有1～3个选自取代基组β中的取代基的下述式(II-1)表示的基团，
Figure A20058000944700411
具体可列举出，例如噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨基、5-氟-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨基、5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨基、噻唑-2-基氨基、吡嗪-2-基氨基、3-甲基-[1，2，4]***-5-基氨基、嘧啶-4-基氨基、5-甲基-吡嗪-2-基氨基、5-氯吡嗪-2-基氨基、1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基、1-乙基-1H-吡唑-3-基氨基、5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基、1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基氨基、1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基氨基、1-甲基-1H-吡唑-5-基氨基、吡啶-2-基氨基、5-甲基吡啶-2-基氨基、5-氟吡啶-2-基氨基、5-氯-噻唑-2-基氨基、异唑-3-基氨基、[1，2，4]噻二唑-5-基氨基、3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基氨基、5-氰基吡啶-2-基氨基、4-甲基噻唑-2-基氨基、4H-[1，2，4]***-3-基氨基或哒嗪-3-基氨基等，其中优选噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨基、5-氟-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨基、5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨基、吡嗪-2-基氨基、5-甲基-吡嗪-2-基氨基、5-氯吡嗪-2-基氨基、1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基、1-乙基-1H-吡唑-3-基氨基、5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基、1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基氨基、1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基氨基、1-甲基-1H-吡唑-5-基氨基、[1，2，4]噻二唑-5-基氨基或3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基氨基。
式(I)表示的本发明涉及的化合物具体可列举出，例如，
[6-(4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-噻唑-2-基-胺、
[6-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-吡嗪-2-基-胺、
(6-苯氧基喹唑啉-4-基)-吡嗪-2-基-胺、
[6-(4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-吡嗪-2-基-胺、
[6-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
(6-苯氧基-喹唑啉-4-基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(2-氟-苯氧基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(吡啶-2-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基-胺、
[6-(嘧啶-2-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4b]吡啶-2-基-胺、
[6-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[4，5-b]吡嗪-2-基-胺、
苯并噻唑-2-基-[6-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-胺、
[6-(3H-[1，2，3]***-4-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-[6-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-胺、
[6-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-嘧啶-4-基-胺、
(5-甲基-吡嗪-2-基)-[6-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-胺、
[6-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-吡啶-2-基-胺、
(5-氯-噻唑-2-基)-[6-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-胺、
[6-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
(6-异丙氧基-喹唑啉-4-基)-吡嗪-2-基-胺、
(6-异丙氧基-喹唑啉-4-基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(2-羟基-(1S)-甲基-乙氧基-喹唑啉-4-基)]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
(6-环戊基氧基-喹唑啉-4-基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺、
[6-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-异唑-3-基-胺、
[6-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-(5-氟-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-胺、
[6-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-胺、
[6-(4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
(6-苯氧基-吡啶并[3，2-b]嘧啶-4-基)-噻唑-2-基-胺、
[6-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-噻唑-2-基-胺、
[6-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(5-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-[6-(3H-[1，2，3]***-4-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺、
(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-吡嗪-2-基-胺、
(6-羟基-喹唑啉-4-基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
6-(1-甲基吡唑-3-基硫烷基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺、
(6-乙基硫烷基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺、
(5-甲氧基甲基-1，2，4-***-3-基硫烷基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺、
(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(1，2，4-***-3-基硫烷基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺、
6-(1-甲基咪唑-2-基硫烷基)-(5-甲基吡嗪-2-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺、
6-(咪唑-2-基硫烷基)-(5-甲基吡嗪-2-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺、
6-(1-乙基咪唑-2-基硫烷基)-(5-甲基吡嗪-2-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺、
(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(1-甲基吡唑-3-基硫烷基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺、
6-(1，5-二甲基咪唑-2-基硫烷基)-(5-甲基吡嗪-2-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺、
6-(4-甲基咪唑-2-基硫烷基)-(5-甲基吡嗪-2-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺、
(5-甲基吡啶-2-基)-6-(1，2，4-***-3-基硫烷基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺、
(5-氟吡啶-2-基)-6-(1，2，4-***-3-基硫烷基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺、
[6-(吡啶-2-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(1，3，4-噻二唑-2-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基-胺、
[6-(4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺、
[6-(3-氟-苯甲腈-2-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基-胺、
[6-(3H-[1，2，3]***-4-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺、
[6-(5-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺、
[6-(3-氯-吡啶-2-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺、
[6-(3-氰基-吡啶-2-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺、
[6-(3-酰氨基-吡啶-2-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺、
[6-(1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶并(3，2-d)嘧啶-4-基-胺、
6-[(5-氨基-4H-1，2，4-***-3-基)硫烷基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶并(3，2-d)嘧啶-4-基-胺、
N-吡嗪-2-基-6-(4H-1，2，4-***-3-基硫烷基)吡啶并(3，2-d)嘧啶-4-基-胺、
N-异唑-3-基-6-(4H-1，2，4-***-3-基硫烷基)吡啶并(3，2-d)嘧啶-4-基-胺、
6-{[6-(4H-1，2，4-***-3-基硫烷基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}-3-氰基吡啶、
(4-甲基-1，3-噻二唑-2-基)-6-(4-甲基-1，2，4-***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基-胺、
(5-甲基-1，3-噻二唑-2-基)-6-(4-甲基-1，2，4-***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基-胺、
6-(苯甲酸甲酯-2-基硫烷基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基喹唑啉-4-基-胺、
6-(2-羟基甲基苯基硫烷基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基喹唑啉-4-基-胺、
6-(吡嗪-2-基硫烷基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基喹唑啉-4-基-胺、
6-(3-氟吡啶-2-基硫烷基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基喹唑啉-4-基-胺、
6-(苯甲酸-2-基硫烷基酯)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基喹唑啉-4-基-胺、
6-(3-氯吡啶-2-基硫烷基)-(1-甲基吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、
[6-(2-二甲基氨基-乙基硫烷基)喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(环戊基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(2-氟苯基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(2-甲氧基苯基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(3-氯吡啶-2-基氧基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(3-氰基吡啶-2-基氧基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(3-甲酰氨基吡啶-2-基氧基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(吡啶-2-基氧基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(3-甲基吡啶-2-基氧基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(甲基氨基甲酰基-甲基氧基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(3-甲基磺酰基吡啶-2-基氧基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(3-氯吡啶-2-基氧基)-喹唑啉-4-基]-3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基-胺、
[6-(3-氟吡啶-2-基氧基)-喹唑啉-4-基]-3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基-胺、
[6-(3-氯吡啶-2-基氧基)-喹唑啉-4-基]-吡啶-2-基-胺、
[6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-喹唑啉-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺、
[6-(3，5-二氟吡啶-2-基氧基)-喹唑啉-4-基]-3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基-胺、
[6-(2-氯-6-(甲基磺酰基)苯氧基)-喹唑啉-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺、
[6-(2，4-二氟苯氧基)-喹唑啉-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺、
[6-(2-氟-6-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)苯氧基)-喹唑啉-4-基]-3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基-胺、
[6-(2-氟-4-(甲基磺酰基苯氧基)-喹唑啉-4-基]-3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基-胺、
[6-(2-氟-6-(甲基磺酰基)苯氧基)-喹唑啉-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺、
[6-(2-氟-6-(甲基磺酰基)苯氧基)-喹唑啉-4-基]-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-胺、
[6-(2-氟-6-(甲基磺酰基)苯氧基)-喹唑啉-4-基]-吡嗪-2-基-胺、
[6-(2-氯-6-(甲烷磺酰氨基)苯氧基)-喹唑啉-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺、
3-氟-2-({4-[(吡嗪-2-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)苯甲腈、
[6-(丁基内酯-2-基氧基)-喹唑啉-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺、
[6-(2，4-二氟-6-(甲基磺酰基)苯氧基)-喹唑啉-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺、
[6-(2-氟-6-(甲基磺酰基)苯氧基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-[2-(甲基磺酰基)苯氧基]喹唑啉-4-基-胺、
3-氟-2-({4-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)苯甲腈、
[6-(3-氯吡啶-2-基硫烷基)-(1-甲基吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、
[6-(3-氯吡啶-2-基硫烷基)-(5-甲基-吡嗪-2-基)喹唑啉-4-基-胺、
[6-(3-氯吡啶-2-基硫烷基)-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、
6-(乙酰基哌啶-4-基)氧基-N-[1，3]噻唑并[5，4-d]吡啶-2-基喹唑啉-4-基-胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(吡嗪-2-基氧基)喹唑啉-4-基-胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(嘧啶-4-基氧基)喹唑啉-4-基-胺、
6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-N-[1，3]噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基喹唑啉-4-基-胺、
6-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]-N-1，3-噻唑-2-基喹唑啉-4-胺(1-甲基吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、
6-(1，3-苯并噻唑-2-基氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(喹唑啉-2-基氧基)喹唑啉-4-基-胺、
6-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、
6-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(吡啶-3-基氧基)-喹唑啉-4-基-胺、
6-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]-N-4H-[1，2，4]-***-3-基喹唑啉-4-基-胺、
6-[(5-氟吡啶-3-基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、
6-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]-N-[1，2，4]-噻二唑-5-基喹唑啉-4-基-胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-[(3-甲基吡啶-2-基)氧基]喹唑啉-4-基-胺、
6-{[3-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹唑啉-4-基-胺、
[2-({4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)吡啶-3-基]甲醇、
6-{[3-(氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、
1-[2-({4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)吡啶-3-基]乙酮、
5-氯-2-甲基-4-({4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)哒嗪-3(2H)-酮、
6-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、
[3-氟-2-({4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)苯基]甲醇、
6-[2-氟-6-(氟甲基)苯氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、
[3-氯-4-({4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)苯基]甲醇、
5-(甲基磺酰基)-2-({4-[(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)苯甲酸甲酯、
3-氟-2-({4-[(1-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)苯甲腈、
1-[3-氟-2-({4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)苯基]乙酮、
6-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]-N-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基]喹唑啉-4-基-胺、
3-氯-N，N-二甲基-2-({4-[(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)苯磺酰胺、
6-[2-氯-6-(乙基磺酰基)苯氧基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)喹唑啉-4-基-胺、
6-[2-氟-6-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)喹唑啉-4-基-胺、
6-[2-氯-6-(环丙基磺酰基)苯氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、
6-[2-氟-6-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-1H-吡唑-3-基喹唑啉-4-基-胺、
6-[3-环丙基吡啶-2-基]氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、
[2-({4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)-3-(三氟甲基)苯基]甲醇、
6-[2-氟-6-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-哒嗪-3-基喹唑啉-4-基-胺、
N-(5-氯吡嗪-2-基)-6-[2-氟-6-(甲基磺酰基)苯氧基]喹唑啉-4-基-胺、
[3，5-二氟-4-({4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)苯基]甲醇、
3-氟-2-({4-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)苯甲腈、
6-[4-甲基-2-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、
6-(2，6-二氟苯氧基)-N-(1-甲基-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、
1-[3-甲基-2-([4-[(1-甲基-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-6-基]氧基)苯基]乙酮、
6-[2-(氟甲基)-6-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-(1-甲基-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、
3-甲基-2-({4-[(1-甲基-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)苯甲腈、
环丙基[3-氟-2-([4-[{1-甲基-吡唑-3-基}氨基]喹唑啉-6-基]氧基)苯基]甲酮、
6-[2-氟-6-(甲氧基甲基)苯氧基]-N-(1-甲基-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、
[6-(5-氯-3-氟吡啶-2-基氧基)-喹唑啉-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺、
[6-(3-氟吡啶-2-基氧基)-喹唑啉-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺、
6-[2-甲基-6-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-(1-甲基-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、
6-[2-(氟甲基)-6-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、或
[6-(2-氟-6-(甲烷磺酰氨基)苯氧基)-喹唑啉-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺等，其中，优选例如
[6-(4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(3H-[1，2，3]***-4-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(2-羟基-(1S)-甲基-乙氧基-喹唑啉-4-基)]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(1，2，4-***-3-基硫烷基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺、
(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(1-甲基吡唑-3-基硫烷基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺、
[6-(4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺、
[6-(2-氟-6-(甲基磺酰基)苯氧基)-喹唑啉-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺、
[6-(2-氟-6-(甲基磺酰基)苯氧基)-喹唑啉-4-基]-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-胺、
[6-(2-氯-6-(甲烷磺酰氨基)苯氧基)-喹唑啉-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺、
[6-(3-氯吡啶-2-基硫烷基)-(1-甲基吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、
[6-(3-氯吡啶-2-基)硫烷基-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、
5-氯-2-甲基-4-({4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)哒嗪-3(2H)-酮、
6-[2-氟-6-(氟甲基)苯氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、
1-[3-氟-2-({4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)苯基]乙酮、
6-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]-N-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基]喹唑啉-4-基-胺、
6-[2-氯-6-(乙基磺酰基)苯氧基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)喹唑啉-4-基-胺、
6-[2-氟-6-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)喹唑啉-4-基-胺、
6-[2-氟-6-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-1H-吡唑-3-基喹唑啉-4-基-胺、
[3，5-二氟-4-({4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)苯基]甲醇、
6-(2，6-二氟苯氧基)-N-(1-甲基-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、
1-[3-甲基-2-([4-[(1-甲基-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-6-基]氧基)苯基]乙酮、
6-[2-(氟甲基)-6-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-(1-甲基-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、
3-甲基-2-({4-[(1-甲基-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)苯甲腈、
环丙基[3-氟-2-([4-[{1-甲基-吡唑-3-基}氨基]喹唑啉-6-基]氧基)苯基]甲酮、
[6-(3-氟吡啶-2-基氧基)-喹唑啉-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺、
3-氟-2-({4-[(吡嗪-2-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)苯甲腈、
6-[2-甲基-6-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-(1-甲基-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、
6-[2-(氟甲基)-6-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、或
[6-(2-氟-6-(甲烷磺酰氨基)苯氧基)-喹唑啉-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺。
应说明的是，以上说明的R1、R2、X、Y、A环、取代基组α、取代基组β的优选方式，可以进行任意的组合。
本发明涉及的化合物中，式(I-3)表示的化合物，例如可利用以下的方法来制备。
Figure A20058000944700531
[式中，X1表示卤原子，其他符号含义与上述相同]
(工序1)本工序为使化合物(1)和化合物(2)反应来制备化合物(3)的方法。
化合物(2)中的X1优选氯原子。
本工序中化合物(2)的使用量相对于化合物(1)1当量，通常为0.5～10当量，优选1～3当量。
反应时间通常为0.1～24小时，优选1～10小时。
反应温度通常为室温～溶剂的沸点温度或200度，优选80～150度。
本工序中使用的反应溶剂只要不影响反应即可，无特别限定，具体可列举出，例如苯酚、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(下面简称为DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(下面简称为DMA)、N-甲基吡咯烷酮(下面简称为NMP)、四氢呋喃(下面简称为THF)、二烷、二甲氧基乙烷、乙醇、异丙醇、丁醇、二氯甲烷、氯仿等，其中优选苯酚、乙醇、异丙醇，更优选苯酚。
如此得到的化合物(3)可通过公知的分离精制方法、如浓缩、减压浓缩、重沉淀、溶剂提取、结晶、色谱法等进行分离精制或者不经分离精制就用于下一工序。
(工序2)本工序为在碱和铜盐的存在下使化合物(3)与硫醇化合物(4)反应来制备本发明化合物(I-3)的方法。
本工序中所使用的铜盐，可列举出，例如碘化铜、溴化铜、氯化铜、氧化铜等。
本工序中所使用的铜盐的使用量相对于化合物(3)1当量，通常为0.01～20当量，优选为0.1～3当量，更优选为0.2～1当量。
本发明中所使用的盐可列举出，例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N，N-二甲基苯胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)等脂肪叔胺；例如吡啶、4-二甲基氨基吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、喹啉或异喹啉等芳香胺；例如叔丁醇钾、乙醇钠或甲醇钠等碱金属醇盐；例如氢氧化钾、氢氧化钠等碱金属氢氧化物；例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等碱金属碳酸盐等，其中优选例如碱金属碳酸盐和吡啶等芳香胺，特别优选例如碳酸钾、碳酸铯、吡啶。
本工序中碱的使用量根据化合物(3)的使用量和溶剂的种类不同，相对于化合物(3)1当量，通常为0.5～10当量，优选为1～5当量，更优选为1～3当量。
反应时间通常为0.1～50小时，优选为0.5～20小时，更优选为1～10小时。
反应温度通常为50～200度，优选为80～170度，更优选为100～160度。
反应溶剂只要不影响反应即可，无特别限定，可列举出，例如DMA、DMF、NMP、吡啶、喹啉、乙醇、异丙醇、二甲氧基乙烷等，其中优选DMA、DMF、NMP、吡啶、喹啉，更优选DMA或DMF。
如此得到的本发明涉及的化合物(I-3)可通过公知的分离精制方法、如浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重沉淀、色谱法等进行分离精制。
本发明涉及的化合物(I-4)可通过例如以下的方法来制备。
[式中，各符号与上述定义相同]。
(工序3)本工序为使化合物(5)和化合物(6)反应来制备化合物(7)的反应。本反应为Mitsunobu反应，可在膦化合物和偶氮化合物的存在下，通过文献记载的方法(例如Mitsunobu.O著，The useof diethyl azodicarboxylate and triphenylphosphine in synthesis andtransformation of natural products，Synthesis，第1卷，1981年，p1-28)、基于其的方法或它们与常法的组合来进行。
本工序中化合物(6)的使用量相对于化合物(5)1当量，通常为0.5～10当量，优选为1～3当量。
本工序中所使用的膦化合物通常可列举出，例如三苯基膦、三丁基膦等。
膦化合物的使用量相对于化合物(5)1当量，通常为0.5～10当量，优选为1～3当量。
所使用的偶氮化合物可列举出，例如偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯等。
偶氮化合物的使用量相对于化合物(5)1当量，通常为0.5～10当量，优选为1～3当量。
反应时间通常为1～48小时，优选为4～12小时。
反应温度通常为0～反应溶剂的回流温度，优选为15～30度。
本工序中使用的反应溶剂只要不影响反应即可，无特别限定，具体可列举出，例如THF、甲苯等。
如此得到的化合物(7)可通过公知的分离精制方法、如浓缩、减压浓缩、重沉淀、溶剂提取、结晶、色谱法等进行分离精制。
(工序4)本发明为通过使化合物(7)和上述化合物(2)反应来制备本发明涉及的化合物(I-4)的方法。
本发明中化合物的当量数、反应温度、反应溶剂等反应条件与上述工序1相同。
如此得到的本发明涉及的化合物(I-4)可通过公知的分离精制方法、如浓缩、减压浓缩、重沉淀、溶剂提取、结晶、色谱法等进行分离精制。
本发明涉及的化合物(I-5)可通过例如以下的方法来制备。
[式中，各符号与上述定义相同]。
(工序5)本发明为通过使化合物(8)和上述化合物(2)反应来制备化合物(9)的方法。
X1优选氯原子。
本发明中化合物的当量数、反应温度、反应溶剂等反应条件与上述工序1相同。
如此得到的本发明涉及的化合物(9)可通过公知的分离精制方法、如浓缩、减压浓缩、重沉淀、溶剂提取、结晶、色谱法等进行分离精制，或者不经分离就用于下一工序。
(工序6)本工序为在碱的存在下使化合物(9)与化合物(4)或(6)反应来制备本发明涉及的化合物(I-5)的方法。
本工序中化合物(4)或(6)的使用量相对于化合物(9)1当量，通常为0.2～10当量，优选为1～3当量。
本发明中所使用的碱可列举出，例如三甲胺、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N，N-二甲基苯胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)等脂肪叔胺；例如吡啶、4-二甲基氨基吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、喹啉或异喹啉等芳香胺；例如金属钾、金属钠、金属锂等碱金属；例如氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物；例如丁基锂等碱金属烷基化物；例如叔丁醇钾、乙醇钠或甲醇钠等碱金属醇盐；例如氢氧化钾、氢氧化钠等碱金属氢氧化物；例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等碱金属碳酸盐等，其中优选例如脂肪族叔胺、碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或碱金属醇盐，特别优选例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、氢氧化钠或碳酸钾、叔丁醇钾、乙醇钠或甲醇钠等碱金属醇盐。
本工序中碱的使用量相对于化合物(9)1当量，通常为0.2～10当量，优选为1～5当量。
所使用的反应溶剂只要不影响反应即可，无特别限定，例如优选惰性溶剂，具体可列举出，例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、DMF、DMA、NMP、丙酮、乙醇、异丙醇、叔丁醇、叔戊醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、苯、二甲苯、甲苯、1，4-二烷、THF、二甲氧基乙烷或它们的混合溶剂，优选DMF、DMA、NMP、乙腈、异丙醇、叔戊醇等，更优选DMF或DMA等。
反应时间通常为0.2～100小时，优选为1～40小时。
反应温度通常为-20度～溶剂的沸点温度，优选为0度～溶剂的沸点温度。
如此得到的本发明涉及的化合物(I-5)可通过公知的分离精制方法、如浓缩、减压浓缩、重沉淀、溶剂提取、结晶、色谱法等进行分离精制。
本发明提供的取代喹唑啉或吡啶并嘧啶衍生物可作为可药用盐而存在，该盐可以使用本发明涉及的化合物(I)中包含的上述式(I-3)、(I-4)或(I-5)的化合物依照常法来制备。
本发明涉及的化合物通过常法可制成可药用盐或酯，相反依照常法也可由盐或酯转化为游离化合物。
该酸加成盐可列举出，例如盐酸盐、氢氟酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸等氢卤酸盐；硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐、碳酸盐等无机酸盐；甲烷磺酸盐、三氟甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐等低级烷基磺酸盐；苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等芳基磺酸盐；富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等有机酸盐；和谷氨酸盐、天冬氨酸盐等氨基酸等有机酸的酸加成盐。
本发明的化合物在该基团内具有酸性基时，例如具有羧基等时，通过用碱处理该化合物也可转换为相应的可药用盐。该碱加成盐可列举出，例如钠、钾等碱金属盐，钙、镁等碱土金属盐，铵盐、胍、三乙胺、二环己胺等有机碱形成的盐。
本发明的化合物也可作为游离化合物或其盐的任意水合物或溶剂合物存在。
相反，通过常法也可由盐或酯转化为游离化合物。
本发明涉及的化合物根据其取代基的形态，有时存在光学异构体、非对映异构体、几何异构体等立体异构体或互变异构体。本发明涉及的化合物中自然包括所有的这些异构体。本发明涉及的化合物中也自然包括这些异构体的任意混合物。
临床上使用本发明的化合物时，根据其给药方式，也可加入药剂学上允许使用的添加剂来制剂化。此时的添加剂可使用制剂领域中通常使用的各种添加剂，可列举出，例如明胶、乳糖、白糖、氧化钛、淀粉、结晶纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素、玉米淀粉、微晶蜡、白色凡士林、硅酸铝镁、无水磷酸钙、柠檬酸、柠檬酸三钠、羟丙基纤维素、山梨糖醇、山梨醇苷脂肪酸酯、聚山梨酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯、氢化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、轻质无水硅酸、滑石、植物油、苄醇、***胶、丙二醇、聚烷二醇、环糊精、羟丙基环糊精等。
本发明的化合物与上述添加剂的混合物可用作固体制剂(片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、栓剂等)或液体制剂(糖浆剂、酏剂、注射剂等)。这些制剂可根据制剂领域中常用的方法来制备。应说明的是，液体制剂也可以是在使用时在水或其他适当的介质中溶解或混悬的制剂。特别是注射剂时，根据需要，可在生理盐水或葡萄糖溶液中溶解或混悬，还可添加缓冲剂、保存剂。这些制剂可以以1.0～100重量％、优选1.0～60重量％的比例含有本发明的化合物。
本发明的化合物的制剂化可例如通过下述制剂例来进行。
(制剂例1)
均匀混合后述实施例1的化合物10份、重质氧化镁15份和乳糖75份，制成350μm以下的粉末状或细粒状的散剂。将这些散剂装入胶囊中，制成胶囊剂。
(制剂例2)
均匀混合后述实施例1的化合物45份、淀粉15份、乳糖16份、结晶纤维素21份、聚乙烯醇3份和蒸馏水30份，然后粉碎造粒，干燥，接着筛分，制成直径为1410～177μm大小的颗粒剂。
(制剂例3)
用与制剂例2相同的方法制备颗粒剂后，对该颗粒剂96份，加入硬脂酸钙3份，进行压缩成形，制备直径为10mm的片剂。
(制剂例4)
相对于用制剂例2的方法制得的颗粒剂90份，加入结晶性纤维素10份和硬脂酸钙3份，进行压缩成形，制成直径为8mm的片剂后，在其中加入糖浆明胶、沉淀性碳酸钙混合混悬液，制备糖衣片。
临床上使用本发明的化合物时，其给药量和给药次数根据患者的性别、年龄、体重、症状的程度、目标处置效果的种类·范围等不同。一般在口服给药时，成人每天约0.001～100mg/kg，优选约0.01～50mg/kg，更优选约0.1～10mg。有时也需要使用超出这些限制的范围内的给药量。
作为适当的口服给药量的例子，有单次或平均每天2～4次的多次给药最少约0.01mg至最多2.0g。优选的给药量范围是每天1次或2次给药约1.0mg～约200mg。更优选的给药范围是每天1次给药约10mg～100mg。
使用静脉内给药或口服给药时，代表性的给药范围是平均每天、每1kg体重给药式(I)的化合物约0.001mg～约100mg(优选0.01mg～约10mg)，更优选平均每天、每1kg体重给药(I)的化合物约0.1mg～10mg。
如上所述，医药组合物包括式(I)的化合物和可药用载体。“组合物”这一用语不仅包括直接或间接地组合、复合或凝集2种或2种以上的任何成分而成的物质，解离1种或1种以上的成分而成的物质，或者通过成分间的其他类型的作用或相互作用的结果而形成的物质，还包括构成载体的活性和惰性成分(可药用赋形剂)。
优选含有与可药用载体组合、2型糖尿病的治疗、预防或延缓其发病所需的有效量的式(I)的化合物的组合物。
为了对哺乳类、特别是人进行给药，可通过任何适当的给药途径使用有效量的本发明涉及的化合物。例如可使用口服、直肠、局部、静脉、眼、肺、鼻等。作为给药方式的例子，有片剂、含片、散剂、混悬液、溶液、胶囊剂、膏、气雾剂等，优选口服用片剂。
制备口服用组合物时，可使用任何通常的医药用介质，可列举出，例如水、甘油、油、醇、香料添加剂、保存料、着色料等，制备口服用的液体组合物时，可列举出，例如混悬液、酏剂及溶液，载体可列举出，例如淀粉、砂糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等，制备口服用固体组合物时，可列举出，例如粉末、胶囊剂、片剂等，其中优选口服用固体组合物。
考虑到给药的难易程度，片剂和胶囊剂为最有利的口服给药方式。根据需要，片剂可利用标准的水性或非水性技术包衣。
除了上述通常的给药方式，利用例如U.S.专利号3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、3,630,200和4,008,719中记载的释放控制手段和/或输送装置也可以进行式(I)涉及化合物的给药。
适合口服给药的本发明涉及的医药组合物，可列举出粉末或颗粒的、或者水溶性的液体、非水溶性的液体、水包油型乳液或油包水型乳液的含有各自事先决定量的活性成分的胶囊剂、扁囊剂或片剂。这种组合物可使用药剂学上的任何方法来制备，所有的方法也包括共有活性成分和含有1种或2种以上的必要成分的载体的方法。
一般如下制备组合物，即，均匀且充分地混合活性成分和液体的载体或分离良好的固体的载体或者二者，然后根据需要将产物制成适当的形状。例如通过压缩和成形，根据需要将1种或2种以上的副成分一起制备为片剂。用适当的机械，根据需要将粘合剂、润滑剂、惰性赋形剂、表面活性剂或分散剂混合，将活性成分随意压缩为粉末或颗粒等形状，由此制备压缩片剂。通过用适当机械将粉末状的湿的化合物和惰性液体的稀释剂的混合物成形，来制备经成形的片剂。
优选各片剂含有约1mg～1g活性成分，各扁囊剂或胶囊剂含有约1mg～500mg活性成分。
式(I)的化合物的医药上的给药方式的例子如下所示。
(表1)
注射用悬浮液(I.M.)
  mg/ml
  式(I)的化合物   10
  甲基纤维素   5.0
  吐温80   0.5
  苄醇   9.0
  苯扎氯铵   1.0
加入注射用水，制成1.0ml。
(表2)
片剂
  mg/片
 式(I)的化合物   25
 甲基纤维素   415
 吐温80   14.0
 苄醇   43.5
 硬脂酸镁   2.5
合计        500mg
(表3)
胶囊剂
  mg/胶囊
 式(I)的化合物   25
 乳糖粉末   573.5
 硬脂酸镁   1.5
合计      600mg
(表4)
气雾剂
  每1容器
  式(I)的化合物   24mg
  卵磷脂，NF Liq.Conc.   1.2mg
  三氯氟甲烷，NF   4.025g
  二氯二氟甲烷，NF   12.15g
式(I)的化合物可以和与2型糖尿病相关的疾病或症状、2型糖尿病发病的治疗/预防/延缓所使用的其他药剂组合使用。这些其他药剂可以用通常使用的给药途径或给药量同时或分别进行式(I)的化合物的给药。
式(I)的化合物与1种或2种以上的药剂同时使用时，优选含有式(I)的化合物与这些其他的药剂的医药组合物。因此，本发明涉及的医药组合物除了式(I)的化合物，还包括1种或2种以上的其他活性成分。作为与式(I)的化合物组合使用的活性成分的例子，可以是分别给药或者以相同的医药组合物给药，并不限于以下物质。
(a)其他的葡萄糖激酶活化剂
(b)双胍(丁福明、甲福明、苯乙双胍)
(c)PPAR激动剂(例如曲格列酮、吡格列酮、罗格列酮)
(d)胰岛素
(e)生长抑素
(f)α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如伏格列波糖、米格列醇、阿卡波糖)、和
(g)胰岛素分泌促进剂(例如醋磺己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列波脲、格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、glisoxepid、格列本脲、格列己脲、格列平脲、苯磺丁脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、甲磺环己脲、那格列奈、瑞格列奈)
式(I)的化合物与第2号活性成分的重量比在界限广泛的范围内变动，依赖于各活性成分的有效量。因此，将式(I)的化合物与PPAR激动剂组合使用时，式(I)的化合物与PPAR激动剂的重量比一般约为1000∶1～1∶1000，优选约为200∶1～1∶200。式(I)的化合物与其他活性成分的组合虽然在上述范围内，但是在任何情况下，应该使用各活性成分的有效量。
通常的内科医生、兽医或临床医生可容易地决定阻止、抑制或终止病情发展所需的有效药物量。
(实施例)
下面列举实施例对本发明进行更具体的说明，但是本发明并不受到这些实施例的任何限定。
实施例的硅胶柱色谱使用的是和光纯药公司制造的Wakogel(注册商标)C-300或Biotage公司制造的KP-Sil(注册商标)硅胶预装柱。制备用薄层色谱使用了Merck公司制造的KieselgelTM60F254，Art.5744。碱性硅胶柱色谱使用了富士Silysia化学公司制造的Chromatorex(注册商标)NH(100～250目或200～350目)。
质谱是利用使用了Waters公司制造的mircomass ZQ的电喷雾离子化法(ESI)或大气压化学离子法(APCI)测定的。
NMR谱使用以氘代二甲基亚砜溶液测定时作为内标物的二甲基亚砜，使用Gemini-200(200MHz；Varian)、Gemini-300(300MHz；Varian)、Mercury400(400MHz；Varian)或Inova400(400MHz；Varian)型色谱仪测定，所有的6值用ppm表示。
下面说明后面实施例中的略语的含义。
i-Bu：异丁基
n-Bu：正丁基
t-Bu：叔丁基
Me：甲基
Et：乙基
Ph：苯基
i-Pr：异丙基
n-Pr：正丙基
CDCl3：氘代氯仿
CD3OD：氘代甲醇
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜
下面说明核磁共振谱中略语的含义。
s：单峰
d：双峰
dd：双二重峰
t：三重峰
m：多重峰
br：宽峰
q：四重峰
J：偶合常数
Hz：赫兹
实施例1
Figure A20058000944700651
[6-(4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺
在苯酚(10mg)中，在135度下将4-氯-6-碘-喹唑啉1.00g(3.44mmol)和噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺0.70g(4.64mmol)加热搅拌4小时。在反应液中加入氯仿，用1N氢氧化钠水溶液洗涤。干燥、浓缩有机层后，用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝50∶1)精制得到的残渣，得到黄色固体的(6-碘-喹唑啉-4-基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺486mg(收率：35％)。
在得到的碘化物80mg(0.197mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(2ml)中加入碘化铜38mg(0.197mmol)、碳酸铯128mg(0.394mmol)和3-巯基-1，2，4-***30mg(0.295mmol)后，140度下搅拌5小时。在反应液中加入水后，用氯仿萃取。干燥和浓缩有机层后，用薄层硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝8∶1)精制得到的残渣，得到黄色固体的标题化合物15mg(收率：20％)。
1HNMR(CDCl3)δ：7.43-7.46(1H，m)，7.82(1H，d，J＝8.8Hz)，7.90(1H，d，J＝8.8Hz)，8.05(1H，d，J＝8.0Hz)，8.18(1H，s)，8.31(1H，s)，8.43(1H，d，J＝3.6Hz)，8.69(1H，s)
ESI-MS(m/e)：379[M+H]+
利用与上述实施例1相同的方法，得到实施例2～21的化合物。以下示出这些化合物的分析数据。
实施例2
[6-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-噻唑-2-基-胺
使用4-氯-6-碘-喹唑啉、2-氨基-噻唑和3-巯基-4-甲基-1，2，4-***，利用与实施例1相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例2的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：3.66(3H，s)，7.02(1H，d，J＝3.6Hz)，7.51(1H，d，J＝3.6Hz)，7.60-7.80(2H，m)，8.00-8.35(2H，m)，8.49(1H，brs)
ESI-MS(m/e)：342[M+H]+
实施例3
[6-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-吡嗪-2-基-胺
使用4-氯-6-碘-喹唑啉、2-氨基-吡嗪和3-巯基-4-甲基-1，2，4-***，利用与实施例1相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例3的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：3.68(3H×2/3，s)，3.70(3H×1/3，s)，7.38-7.70(2H×2/3，m)，7.77-7.98(2H×1/3，m)，8.03-8.62(4H，m)，8.62(1H×2/3，brs)，8.70(1H×2/3，brs)，8.99(1H×1/3，brs)，10.00(1H×1/3，brs)
ESI-MS(m/e)：337[M+H]+
实施例4
Figure A20058000944700672
(6-苯氧基喹唑啉-4-基)-吡嗪-2-基-胺
使用4-氯-6-碘-喹唑啉、2-氨基-吡嗪和苯酚，利用与实施例1相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例4的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：7.06-7.20(2H，m)，7.35-7.52(3H，m)，7.60-8.30(5H，m)，8.37(1H×1/2，brs)，8.62(1H×1/2，brs)，8.89(1H×1/2，brs)，10.07(1H×1/2，brs)
ESI-MS(m/e)：316[M+H]+
实施例5
Figure A20058000944700681
[6-(4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-吡嗪-2-基-胺
使用4-氯-6-碘-喹唑啉、2-氨基-吡嗪和3-巯基-4-甲基-1，2，4-***，利用与实施例1相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例5的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：7.85-7.98(2H，m)，8.04-8.60(4H，m)，8.63(1H×1/3，brs)，8.74(1H×1/3，brs)，8.85(1H×2/3，brs)，9.95(1H×2/3，brs)
ESI-MS(m/e)：323[M+H]+
实施例6
Figure A20058000944700682
[6-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺
使用4-氯-6-碘-喹唑啉、噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺和3-巯基-4-甲基-1，2，4-***，利用与实施例1相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例6的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：3.72(3H，s)，7.38(1H，dd，J＝8.0，4.4Hz)，7.70-7.83(3H，m)，7.98(1H，d，J＝8.0Hz)，8.35(1H，s)，8.45(1H，dd，J＝4.4，1.6Hz)，8.57(1H，s)
ESI-MS(m/e)：393[M+H]+
实施例7
(6-苯氧基-喹唑啉-4-基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺
使用4-氯-6-碘-喹唑啉、噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺和苯酚，利用与实施例1相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例7的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：7.07-7.27(3H，m)，7.32-7.58(4H，m)，7.77(1H，d，J＝8.7Hz)，7.99(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，8.13(1H，d，J＝3.0Hz)，8.23(1H，s)，8.44(1H，dd，J＝4.7，1.5Hz)ESI-MS(m/e)：372[M+H]+
实施例8
[6-(2-氟-苯氧基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺
使用4-氯-6-碘-喹唑啉、噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺和2-氟苯酚，利用与实施例1相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例8的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：7.19-7.77(6H，m)，7.77(1H，d，J＝9.0Hz)，7.99(1H，br-d，J＝7.5Hz)，8.04(1H，m)，8.22(1H，s)，8.45(1H，m)
ESI-MS(m/e)：390[M+H]+
实施例9
Figure A20058000944700701
[6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺
使用4-氯-6-碘-喹唑啉、噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺和2-巯基-1-甲基-咪唑，利用与实施例1相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例9的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：3.74(3H，s)，7.15(1H，brs)，7.41(1H，brs)，7.41(1H，dd，J＝8.1，4.8Hz)，7.43-8.00(3H，m)，8.03(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，8.40-8.52(2H，m)
ESI-MS(m/e)：392[M+H]+
实施例10
Figure A20058000944700711
[6-(吡啶-2-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺
使用4-氯-6-碘-喹唑啉、噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺和2-巯基吡啶，利用与实施例1相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例10的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：7.04-7.16(2H，m)，7.39(1H，dd，J＝8.1，4.8Hz)，7.64(1H，m)，7.78(1H，br-d，J＝8.7)，7.90-8.04(2H，m)，8.29(1H，brs)，8.41-8.52(2H，m)，8.33(1H，brs)
ESI-MS(m/e)：389[M+H]+
实施例11
Figure A20058000944700712
[6-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基-胺
使用4-氯-6-碘-喹唑啉、5-氨基-2-甲基-1，2，4-噻二唑和3-巯基-4-甲基-1，2，4-***，利用与实施例1相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例11的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.59(3H，s)，3.73(3H，s)，7.87(1H，d，J＝8.8Hz)，7.95(1H，d，J＝8.8Hz)，8.37(1H，s)，8.55(1H，s)，8.97(1H，s)
ESI-MS(m/e)：357[M+H]+
实施例12
[6-(嘧啶-2-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺
使用4-氯-6-碘-喹唑啉、噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺和2-巯基嘧啶，利用与实施例1相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例12的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：7.07(1H，t，J＝4.8)，7.39(1H，dd，J＝8.1，4.8Hz)，7.80-8.12(3H，m)，8.40-8.60(4H，m)，8.78(1H，m)
ESI-MS(m/e)：390[M+H]+
实施例13
Figure A20058000944700722
[6-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺
使用4-氯-7-氟-6-碘-喹唑啉、噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺和3-巯基-4-甲基-1，2，4-***，利用与实施例1相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例13的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：3.82(3H，s)，7.41(1H，dd，J＝8.1，4.8Hz)，7.59(1H，br-d，J＝11.1Hz)，7.98(1H，br-d，J＝8.1Hz)，8.37(1H，s)，8.46(1H，br-d，J＝4.8Hz)，8.60-8.90(2H，m)
ESI-MS(m/e)：411[M+H]+
实施例14
Figure A20058000944700731
[6-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[4，5-b]吡嗪-2-基-胺
使用4-氯-6-碘-喹唑啉、噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺和3-巯基-4-甲基-1，2，4-***，利用与实施例1相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例14的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：3.72(3H，s)，7.74-7.81(2H，m)，8.26(1H，d，J＝2.8Hz)，8.37(1H，d，J＝2.8Hz)，8.49(1H，s)，8.62(1H，d，J＝1.6Hz)，8.77(1H，s)
ESI-MS(m/e)：394[M+H]+
实施例15
Figure A20058000944700732
苯并噻唑-2-基-[6-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-胺
使用4-氯-6-碘-喹唑啉、2-氨基-苯并噻唑和3-巯基-4-甲基-1，2，4-***，利用与实施例1相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例15的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ3.68(3H，s)，7.32(1H，m)，7.45(1H，m)，7.67-7.72(2H，m)，7.79-7.81(2H，m)，8.31-8.34(2H，m)8.60(1H，s)
ESI-MS(m/e)：392[M+H]+
实施例16
Figure A20058000944700741
[6-(3H-[1，2，3]***-4-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺
使用4-氯-6-碘-喹唑啉、噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺和3H-[1，2，3]***-4-硫醇，利用与实施例1相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例16的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：7.43(1H，dd，J＝8.1，4.8Hz)，7.65-7.86(2H，m)，7.88(1H，s)，8.03(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，8.39-8.60(3H，m)
ESI-MS(m/e)：379[M+H]+
实施例17
Figure A20058000944700742
(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-[6-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-胺
使用4-氯-6-碘-喹唑啉、3-氨基-1-甲基-1H-[1，2]吡唑和3-巯基-4-甲基-1，2，4-***，利用与实施例1相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例17的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ3.74(3H，s)，3.91(3H，s)，6.88(1H，d，J＝2.4Hz)，7.42(1H，d，J＝2.4Hz)，7.89(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，8.03(1H，d，J＝8.4Hz)，8.36(1H，s)，8.56(1H，d，J＝2.0Hz)，8.78(1H，s)
ESI-MS(m/e)：339[M+H]+
实施例18
Figure A20058000944700751
[6-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-嘧啶-4-基-胺
使用4-氯-6-碘-喹唑啉、4-氨基嘧啶和3-巯基-4-甲基-1，2，4-***，利用与实施例1相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例18的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：3.82(3H，s)，7.45(1H，m)，7.59-7.63(2H，m)，7.95(1H，dd，J＝8.8，1.6Hz)，7.69(1H，d，J＝8.0Hz)，7.92(1H，brs)，8.07(1H，d，J＝8.8Hz)，8.45(1H，s)，8.50(1H，d，J＝1.6Hz)，8.87(1H，s)
ESI-MS(m/e)：336[M+H]+
实施例19
Figure A20058000944700752
(5-甲基-吡嗪-2-基)-[6-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-胺
使用4-氯-6-碘-喹唑啉、2-氨基-5-甲基吡嗪和3-巯基-4-甲基-1，2，4-***，利用与实施例1相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例19的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：2.61(3H，s)，3.78(3H，s)，7.87(1H，d，J＝8.8Hz)，7.95(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，8.44(1H，brs)，8.70(1H，s)，8.74(1H，d，J＝2.0Hz)，8.83(1H，s)，9.35(1H，s)
ESI-MS(m/e)：351[M+H]+
实施例20
[6-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-吡啶-2-基-胺
使用4-氯-6-碘-喹唑啉、2-氨基吡啶和3-巯基-4-甲基-1，2，4-***，利用与实施例1相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例20的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ3.76(3H，s)，7.33(1H，m)，7.85-7.95(2H，m)，8.12(1H，m)，8.26-8.37(2H，m)，8.42(1H，s)，8.63(1H，s)，8.83(1H，s)
ESI-MS(m/e)：336[M+H]+
实施例21
Figure A20058000944700771
(5-氯-噻唑-2-基)-[6-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-胺
使用4-氯-6-碘-喹唑啉、2-氨基-5-氯噻唑和3-巯基-4-甲基-1，2，4-***，利用与实施例1相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例21的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：3.72(3H，s)，7.35(1H，s)，7.70-7.78(2H，m)，8.48(1H，s)，8.53(1H，d，J＝1.6Hz)，8.68(1H，s)
ESI-MS(m/e)：376[M+H]+
实施例22
Figure A20058000944700772
[6-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺
在THF30ml中溶解4-氯-6-羟基-喹唑啉500mg(2.78mmol)、1，3-二氟-2-丙醇800mg(8.33mmol)和三苯基膦2.18g(8.33mmol)，室温下加入偶氮二甲酸二乙酯3.62g(8.33mmol)。进一步在室温下搅拌反应液3小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。干燥、浓缩有机层后，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)精制得到的残渣，得到黄色固体的4-氯-6-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)喹唑啉530mg(收率：74％)。
在苯酚(0.2ml)中，140度下将得到的氯化物38mg(0.147mmol)和噻唑并[5，4b]吡啶-2-基-胺22mg(0.147mmol)加热搅拌2小时。在反应液中加入氯仿，用1N氢氧化钠水溶液洗涤。干燥、浓缩有机层后，用薄层硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝10∶1)精制得到的残渣，得到黄色固体的标题化合物15mg(收率：27％)。
1HNMR(CDCl3)δ：4.70-4.73(2H，m)，4.84-4.86(2H，m)，4.90-5.02(2H，m)，7.36(1H，dd，J＝8.0，4.4Hz)，7.49(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.74(1H，d，J＝8.8Hz)，7.98(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，8.04(1H，d，J＝2.8Hz)，8.22(1H，s)，8.45(1H，dd，J＝4.4，1.2Hz)
ESI-MS(m/e)：374[M+H]+
实施例23
(6-异丙氧基-喹唑啉-4-基)-吡嗪-2-基-胺
使用4-氯-6-羟基-喹唑啉、2-丙醇和2-氨基-吡嗪，利用与实施例22相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例23的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.43(6H，d，J＝6.0Hz)，4.70-4.90(1H，m)，7.19-7.68(2H，m)，7.89-8.08(1H×3/2，m)，8.18-8.40(2H，m)，8.71(1H×1/2，brs)，8.83(1H×1/2，brs)，10.10(1H×1/2，brs)
ESI-MS(m/e)：282[M+H]+
实施例24
Figure A20058000944700791
(6-异丙氧基-喹唑啉-4-基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺
使用4-氯-6-羟基-喹唑啉、2-丙醇和噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺，利用与实施例22相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例24的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.43(6H，d，J＝6.0Hz)，4.85(1H，brs)，7.34(1H，dd，J＝8.4，4.0Hz)，7.38(1H，d，J＝8.0Hz)，7.71(1H，brs)，7.90(1H，brs)，7.95(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)，8.20(1H，brs)，8.43(1H，d，J＝4.0Hz)
ESI-MS(m/e)：338[M+H]+
实施例25
Figure A20058000944700792
[6-(2-羟基-(1S)-甲基-乙氧基-喹唑啉-4-基)]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺
使用4-氯-6-羟基-喹唑啉、(2S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)2-丙醇和噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺，利用与实施例22相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例25的化合物。
1HNMR(DMSO)δ：1.35(3H，d，J＝6.0Hz)，3.61-3.67(2H，m)，4.75(1H，m)，7.61(1H，dd，J＝8.0，4.8Hz)，7.76(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，8.04(1H，d，J＝8.8Hz)，8.14(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，8.19(1H，d，J＝2.4Hz)，8.58(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz)，9.27(1H，s)
ESI-MS(m/e)：354[M+H]+
实施例26
Figure A20058000944700801
(6-环戊基氧基-喹唑啉-4-基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺
使用4-氯-6-羟基-喹唑啉、环丙醇和噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺，利用与实施例22相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例26的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.69-2.05(8H，m)，5.00(1H，m)，7.34(1H，dd，J＝8.0，6.4Hz)，7.37(1H，brs)，7.69(1H，d，J＝8.0Hz)，7.92(1H，brs)，7.94(1H，d，J＝8.0Hz)，8.17(1H，brs)，8.43(1H，brs)
ESI-MS(m/e)：364[M+H]+
实施例27
Figure A20058000944700802
[6-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺
使用4-氯-6-羟基-喹唑啉、1，3-二氟-2-丙醇和3-氨基-1-甲基-1H-[1，2]吡唑，利用与实施例22相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例27的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：3.86(3H，s)，4.60-4.70(2H，m)，4.74-4.85(2H，m)，4.90(1H，m)，7.00(1H，d，J＝2.4Hz)，7.38(1H，d，J＝2.4Hz)，7.49(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.61(1H，d，J＝2.4Hz)，7.83(1H，d，J＝8.8Hz)，8.66(1H，s)
ESI-MS(m/e)：307[M+H]+
实施例28
[6-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-异唑-3-基-胺
使用4-氯-6-羟基-喹唑啉、1，3-二氟-2-丙醇和3-氨基异唑，利用与实施例22相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例28的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：4.72-4.84(2H，m)，4.85-4.88(2H，m)，5.05(1H，m)，7.35(1H，s)，7.58(1H，d，J＝8.8Hz)，7.85(1H，d，J＝8.8Hz)，7.94(1H，s)，8.45(1H，s)，8.69(1H，s)
ESI-MS(m/e)：307[M+H]+
实施例29
Figure A20058000944700821
[6-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-(5-氟-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-胺
使用4-氯-6-羟基-喹唑啉、1，3-二氟-2-丙醇和5-氟-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺，利用与实施例22相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例29的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：4.71-4.73(2H，m)，4.83-4.85(2H，m)，5.00(1H，m)，7.00(1H，dd，J＝8.8，1.6Hz)，7.47(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.73(1H，d，J＝8.8Hz)，8.01(1H，d，J＝2.8Hz)，8.04(1H，dd，J＝8.8，1.6Hz)，8.20(1H，s)
ESI-MS(m/e)：392[M+H]+
实施例30
Figure A20058000944700822
[6-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-胺
使用4-氯-6-羟基-喹唑啉、1，3-二氟-2-丙醇和5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺，利用与实施例22相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例30的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：4.04(3H，s)，4.70-4.75(2H，m)，4.80-4.86(2H，m)，5.08(1H，m)，6.94(1H，d，J＝8.4Hz)，7.70(1H，d，J＝8.4Hz)，7.78-7.91(2H，m)，8.12(1H，d，J＝2.8Hz)，8.80(1H，s)
ESI-MS(m/e)：404[M+H]+
实施例31
Figure A20058000944700831
[6-(4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺
在苯酚(0.3ml)中，140度下将4，6-二氯-吡啶并[3，2-d]嘧啶100mg(0.503mmol)和噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺76mg(0.503mmol)加热搅拌2小时。在反应液中加入乙酸乙酯，进一步用薄层硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝10∶1)精制生成的固体，得到黄色固体的(6-氯-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺78mg(收率：45％)。
在得到的氯化物25mg(0.080mmol)的N，N-二甲基乙酰胺溶液(1ml)中加入DBU 18mg(0.120mmol)和3-巯基-1，2，4-***12mg(0.120mmol)后，140度下搅拌3小时。减压浓缩反应液后，用反相制备HPLC(0.1％含TFA的水∶乙腈＝90∶10→10∶90)精制得到的残渣，得到黄色固体的标题化合物4mg(收率：13％)。
1HNMR(CD3OD)δ：7.70(1H，dd，J＝8.0，4.8Hz)，7.81(1H，d，J＝8.4Hz)，8.26(1H，d，J＝8.4Hz)，8.35(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，8.61-8.63(2H，m)，9.07(1H，s)
ESI-MS(m/e)：380.[M+H]+
实施例32
(6-苯氧基-吡啶并[3，2-b]嘧啶-4-基)-噻唑-2-基-胺
使用4，6-二氯-吡啶并[3，2-d]嘧啶、2-氨基噻唑和苯酚，利用与实施例31相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例32的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：7.04(1H，d，J＝3.6Hz)，7.23(2H，d，J＝8.4Hz)，7.33(1H，t，J＝7.2Hz)，7.48-7.52(3H，m)，8.24(1H，d，J＝8.8Hz)，8.88(1H，s)，9.53(1H，s)
ESI-MS(m/e)：322[M+H]+
实施例33
Figure A20058000944700842
[6-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-噻唑-2-基-胺
使用4，6-二氯-吡啶并[3，2-d]嘧啶、2-氨基噻唑和3-巯基-4-甲基-1，2，4-***，利用与实施例31相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例33的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：3.82(3H，s)，7.12(1H，d，J＝3.6Hz)，7.53(1H，d，J＝3.6Hz)，7.63(1H，d，J＝8.8Hz)，8.14(1H，d，J＝8.8Hz)，8.63(1H，s)，8.89(1H，s)
ESI-MS(m/e)：343[M+H]+
实施例34
[6-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺
使用4，6-二氯-吡啶并[3，2-d]嘧啶、噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺和3-巯基-4-甲基-1，2，4-***，利用与实施例31相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例34的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：3.85(3H，s)，7.47(1H，m)，7.68(1H，d，J＝8.8Hz)，8.09(1H，m)，8.20(1H，d，J＝8.8Hz)，8.46(1H，brs)，8.74(1H，brs)，8.95(1H，brs)
ESI-MS(m/e)：394[M+H]+
实施例35
Figure A20058000944700852
[6-(5-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺
使用4，6-二氯-吡啶并[3，2-d]嘧啶、噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺和3-巯基-5-甲基-1，2，4-***，利用与实施例31相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例35的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：3.85(3H，s)，7.47(1H，m)，7.68(1H，d，J＝8.8Hz)，8.09(1H，m)，8.20(1H，d，J＝8.8Hz)，8.46(1H，brs)，8.74(1H，brs)，8.95(1H，brs)
ESI-MS(m/e)：394[M+H]+
实施例36
Figure A20058000944700861
噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-[6-(3H-[1，2，3]***-4-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺
使用4，6-二氯-吡啶并[3，2-d]嘧啶、噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺和3H-[1，2，3]-***-4-硫醇，利用与实施例31相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例36的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：7.42(1H，brs)，7.50(1H，brs)，8.03-8.06(2H，m)，8.13(1H，d，J＝8.4Hz)，8.48(1H，brs)，8.90(1H，s)
ESI-MS(m/e)：380[M+H]+
实施例37
Figure A20058000944700862
(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-吡嗪-2-基-胺
使用4-氯-6-甲氧基-喹唑啉和2-氨基吡嗪，利用与实施例1中制备(6-碘-喹唑啉-4-基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺所使用的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例37的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：3.99(3H×1/2，s)，4.01(3H×1/2，s)，7.14-8.35(5H，m)，8.39(1H×1/2，brs)，8.72(1H×1/2，brs)，8.85(1H×1/2，brs)，10.10(1H×1/2，brs)
ESI-MS(m/e)：255[M+H]+
实施例38
Figure A20058000944700871
(6-羟基-喹唑啉-4-基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺
使用6-乙氧基-4-氯-喹唑啉和噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺，利用与实施例1中制备(6-碘-喹唑啉-4-基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺所使用的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例38的化合物。
1HNMR(DMSO)δ：7.49-7.53(2H，m)，7.77(1H，brs)，7.98(1H，brs)，8.07(1H，brs)，8.45(1H，d，J＝3.6Hz)，10.31(1H，s)
ESI-MS(m/e)：296[M+H]+
实施例39
Figure A20058000944700872
6-(1-甲基吡唑-3-基硫烷基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺
使用3-巯基-1-甲基吡唑、噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺和4，6-二氯-吡啶并[3，2-d]嘧啶，利用与实施例31相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例39的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：4.09(3H，s)，6.67(1H，d，J＝2.0Hz)，7.49(1H，dd，J＝8.0，4.8Hz)，7.53(1H，d，J＝8.8Hz)，7.76(1H，d，J＝2.0Hz)，8.06(1H，d，J＝8.8Hz)，8.13(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，8.47(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz)，8.92(1H，s)
ESI-MS(m/e)：393[M+H]+
实施例40
Figure A20058000944700881
(6-乙基硫烷基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺
使用乙硫醇、4，6-二氯-吡啶并[3，2-d]嘧啶和噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺，利用与实施例31相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例40的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.53(3H，t，J＝7.2Hz)，3.40(2H，q，J＝7.2Hz)，7.41(1H，dd，J＝8.0，4.8Hz)，7.61(1H，d，J＝8.8Hz)，8.02(1H，d，J＝8.8Hz)，8.05(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，8.51(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz)，8.95(1H，s)
ESI-MS(m/e)：341[M+H]+
实施例41
Figure A20058000944700891
(5-甲氧基甲基-1，2，4-***-3-基硫烷基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺
使用3-巯基-5-甲氧基甲基[1，2，4]***、4，6-二氯-吡啶并[3，2-d]嘧啶和噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺，利用与实施例31相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例41的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：3.55(3H，s)，4.75(2H，s)，7.49(1H，dd，J＝8.0，4.8Hz)，7.73(1H，d，J＝8.8Hz)，8.10(1H，d，J＝8.0Hz)，8.14(1H，d，J＝8.8Hz)，8.48(1H，d，J＝4.8Hz)，8.96(1H，s)
ESI-MS(m/e)：424[M+H]+
实施例42
(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(1，2，4-***-3-基硫烷基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺
使用3-巯基-[1，2，4]***、4，6-二氯-吡啶并[3，2-d]嘧啶和2-氨基-5-甲基-吡嗪，利用与实施例31相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例42的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：2.60(3H，s)，7.64(1H，d，J＝9.20Hz)，8.06(1H，d，J＝9.20Hz)，8.23(1H，s)，8.52(1H，s)，8.80(1H，s)，9.88(1H，d，J＝1.6Hz)
ESI-MS(m/e)：338[M+H]+
实施例43
Figure A20058000944700901
6-(1-甲基咪唑-2-基硫烷基)-(5-甲基吡嗪-2-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺
使用2-巯基-1-甲基咪唑、2-氨基-5-甲基吡嗪和4，6-二氯-吡啶并[3，2-d]嘧啶，利用与实施例31相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例43的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：2.60(3H，s)，3.82(3H，s)，7.34(1H，d，J＝1.2Hz)，7.39-7.43(2H，m)，8.07(1H，d，J＝8.8Hz)，8.29(1H，s)，8.80(1H，s)，9.85(1H，d，J＝1.2Hz)
ESI-MS(m/e)：351[M+H]+
实施例44
6-(咪唑-2-基硫烷基)-(5-甲基吡嗪-2-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺
使用2-巯基咪唑、2-氨基-5-甲基吡嗪和4，6-二氯-吡啶并[3，2-d]嘧啶，利用与实施例31相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例44的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：2.59(3H，s)，7.32(1H，d，J＝8.8Hz)，7.35(2H，s)，8.00(1H，d，J＝8.8Hz)，8.27(1H，d，J＝1.2Hz)，8.76(1H，s)，9.83(1H，d，J＝1.2Hz)
ESI-MS(m/e)：337[M+H]+
实施例45
Figure A20058000944700911
6-(1-乙基咪唑-2-基硫烷基)-(5-甲基吡嗪-2-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺
使用1-乙基-2-巯基咪唑、2-氨基-5-甲基-吡嗪和4，6-二氯-吡啶并[3，2-d]嘧啶，利用与实施例31相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例45的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：1.42(3H，t，J＝7.2Hz)，2.59(3H，s)，4.21(2H，q，J＝7.2Hz)，7.37(1H，s)，7.49(1H，d，J＝8.8Hz)，7.54(1H，d，J＝1.2Hz)，8.10(1H，d，J＝8.8Hz)，8.33(1H，s)，8.80(1H，s)，9.83(1H，d，J＝1.2Hz)
ESI-MS(m/e)：365[M+H]+
实施例46
Figure A20058000944700921
(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(1-甲基吡唑-3-基硫烷基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺
使用3-巯基-1-甲基吡唑、2-氨基-5-甲基吡嗪和4，6-二氯-吡啶并[3，2-d]嘧啶，利用与实施例31相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例46的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：2.59(3H，s)，4.08(3H，s)，6.66(1H，d，J＝2.0Hz)，7.55(1H，d，J＝8.8Hz)，7.80(1H，d，J＝2.0Hz)，8.00(1H，d，J＝8.8Hz)，8.33(1H，s)，8.77(1H，s)，9.85(1H，d，J＝1.2Hz)
ESI-MS(m/e)：351[M+H]+
实施例47
Figure A20058000944700922
6-(1，5-二甲基咪唑-2-基硫烷基)-(5-甲基吡嗪-2-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺
使用2-巯基-1，5-二甲基咪唑、2-氨基-5-甲基吡嗪和4，6-二氯-吡啶并[3，2-d]嘧啶，利用与实施例31相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例47的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：2.44(3H，s)，2.60(3H，s)，3.70(3H，s)，7.10(1H，s)，7.48(1H，d，J＝8.8Hz)，8.08(1H，d，J＝8.8Hz)，8.31(1H，s)，8.80(1H，s)，9.84(1H，d，J＝1.2Hz)
ESI-MS(m/e)：365[M+H]+
实施例48
6-(4-甲基咪唑-2-基硫烷基)-(5-甲基吡嗪-2-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺
使用2-巯基-4-甲基咪唑、2-氨基-5-甲基吡嗪和4，6-二氯-吡啶并[3，2-d]嘧啶，利用与实施例31相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例48的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：2.37(3H，s)，2.59(3H，s)，7.04(1H，s)，7.37(1H，d，J＝8.8Hz)，8.00(1H，d，J＝8.8Hz)，8.29(1H，s)，8.76(1H，s)，9.83(1H，d，J＝1.2Hz)
ESI-MS(m/e)：351[M+H]+
实施例49
Figure A20058000944700932
(5-甲基吡啶-2-基)-6-(1，2，4-***-3-基硫烷基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺
使用3-巯基-[1，2，4]***、2-氨基-5-甲基吡嗪和4，6-二氯-吡啶并[3，2-d]嘧啶，利用与实施例31相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例49的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：2.28(3H，s)，7.53(1H，d，J＝8.8Hz)，7.57(1H，dd，J＝8.8，3.2Hz)，7.93(1H，d，J＝8.8Hz)，8.08(1H，s)，8.33(1H，s)，8.54(1H，d，J＝8.8Hz)，8.65(1H，s)
ESI-MS(m/e)：337[M+H]+
实施例50
(5-氟吡啶-2-基)-6-(1，2，4-***-3-基硫烷基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺
使用3-巯基-[1，2，4]***、2-氨基-5-氟吡啶和4，6-二氯-吡啶并[3，2-d]嘧啶，利用与实施例31相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例50的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：7.51-7.60(2H，m)，7.63(1H，d，J＝8.8Hz)，8.04(1H，d，J＝8.8Hz)，8.24(1H，d，J＝2.4Hz)，8.75(1H，s)，8.77-8.81(1H，m)
ESI-MS(m/e)：341[M+H]+
实施例51
[6-(吡啶-2-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺
使用2-巯基-吡啶、噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺和4，6-二氯-吡啶并[3，2-d]嘧啶，利用与实施例31相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例51的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ7.39-7.45(2H，m)，7.67-7.70(1H，m)，7.80(1H，d，J＝8.8Hz)，7.82-7.87(1H，m)，8.06-8.08(1H，m)，8.14(1H，d，J＝8.8Hz)，8.48-8.50(1H，m)，8.67-8.69(1H，m)，8.97(1H，s)
ESI-MS(m/e)：390[M+H]+
实施例52
Figure A20058000944700952
[6-(1，3，4-噻二唑-2-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺
使用2-巯基-[1，3，4]噻二唑、噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺和4，6-二氯-吡啶并[3，2-d]嘧啶，利用与实施例31相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例52的化合物。
1HNMR(DMSO)δ7.46(1H，dd，J＝4.8，8.4Hz)，7.91(1H，d，J＝8.8Hz)，8.10(1H，dd，J＝1.6，8.4Hz)，8.29(1H，d，J＝8.8Hz)，8.53(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)，9.04(1H，s)，9.52(1H，s)
ESI-MS(m/e)：397[M+H]+
实施例53
Figure A20058000944700961
[6-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺
使用5-巯基-1-甲基-1H-四唑、噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺和4，6-二氯-吡啶并[3，2-d]嘧啶，利用与实施例31相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例53的化合物。
1HNMR(DMSO)δ4.15(3H，s)，7.56(1H，dd，J＝4.6，8.2Hz)，7.96(1H，d，J＝8.8Hz)，8.19-8.22(1H，m)，8.37(1H，d，J＝8.8Hz)，8.52(1H，dd，J＝1.6，4.6Hz)，9.03(1H，s)
ESI-MS(m/e)：395[M+H]+
实施例54
Figure A20058000944700962
[6-(4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基-胺
使用3-巯基-4H-[1，2，4]***、5-氨基-3-甲基-[1，2，4]噻二唑和4，6-二氯-吡啶并[3，2-d]嘧啶，利用与实施例31相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例54的化合物。
在叔丁氧基钾80mg(0.72mmol)的N，N-二甲基乙酰胺溶液(3ml)中加入3-巯基-4H-[1，2，4]***54mg(0.54mmol)和(6-氯-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基-胺100mg(0.36mmol)后，130度下搅拌16小时。在反应液中加入水，用氯仿萃取，干燥和浓缩有机层后，用反向制备HPLC(0.1％含TFA的水∶乙腈＝90∶10→10∶90)精制得到的残渣，得到黄色固体的标题化合物3mg(收率：2％)。
1HNMR(DMSO)δ2.53(3H，s)，7.61(1H，s)，8.25-8.27(2H，m)，8.94(1H，s)
ESI-MS(m/e)：344[M+H]+
实施例55
Figure A20058000944700971
[6-(4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺
使用3-巯基-[1，2，4]***、3-氨基-1-甲基-1H-噻唑和4，6-二氯-吡啶并[3，2-d]嘧啶，利用与实施例31相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例55的化合物。
在叔丁氧基钾120mg(1.06mmol)的N，N-二甲基乙酰胺溶液(5ml)中加入3-巯基-4H-[1，2，4]***128mg(1.27mmol)和(6-氯-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)-3-氨基-1-甲基-1H-吡唑110mg(0.42mmol)后，130度下搅拌5小时。在反应液中加入水，用氯仿萃取，干燥和浓缩有机层后，用反向制备HPLC(0.1％含TFA的水∶乙腈＝90∶10→10∶90)精制得到的残渣，得到黄色固体的标题化合物57mg(收率：33％)。
1HNMR(DMSO)δ3.84(3H，s)，6，79(1H，d，J＝3.6Hz)，7.62(1H，d，J＝8.8Hz)，7.73(1H，d，J＝3.6Hz)，8.12(1H，d，J＝8.8Hz)，8.73(1H，s)，8.84(1H，s)ESI-MS(m/e)：326[M+H]+
实施例56
Figure A20058000944700981
[6-(3-氟-苯甲腈-2-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基-胺
使用3-氟-2-巯基-苯甲腈、5-氨基-3-甲基-[1，2，4]噻二唑和4，6-二氯-吡啶并[3，2-d]嘧啶，利用与实施例31相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例56的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：2.59(3H，s)，7.59-7.64(1H，m)，7.68(1H，d，J＝9.0Hz)，7.75-7.79(2H，m)，8.20(1H，d，J＝9.0Hz)，8.98(1H，s)
ESI-MS(m/e)：396[M+H]+
实施例57
16-(3H-[1，2，3]***-4-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺
使用4-巯基-3H-[1，2，3]***、3-氨基-1-甲基-1H-吡唑和4，6-二氯-吡啶并[3，2-d]嘧啶，利用与实施例31相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例57的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：3.90(3H，s)，7，03(1H，d，J＝2.3Hz)，7.38(1H，d，J＝2.3Hz)，7.49(1H，d，J＝9.0Hz)，7.98-8.00(2H，m)，8.69(1H，s)
ESI-MS(m/e)：326[M+H]+
实施例58
Figure A20058000944700991
[6-(5-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺
使用3-巯基-5-甲基-4H-[1，2，4]***、3-氨基-1-甲基-1H-吡唑和4，6-二氯-吡啶并[3，2-d]嘧啶，利用与实施例31相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例58的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：2.57(3H，s)，3.90(3H，s)，7.04(1H，d，J＝2.3Hz)，7.38(1H，d，J＝2.3Hz)，7.62(1H，d，J＝8.8Hz)，8.00(1H，d，J＝8.8Hz)，8.70(1H，s)
ESI-MS(m/e)：340[M+H]+
实施例59
[6-(3-氯-吡啶-2-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺
使用3-氯-2-巯基-吡啶、3-氨基-1-甲基-1H-吡唑和4，6-二氯-吡啶并[3，2-d]嘧啶，利用与实施例31相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例59的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：3.86(3H，s)，6.98(1H，d，J＝2.3Hz)，7.17-7.18(1H，m)，7.34(1H，d，J＝2.3Hz)，7.74(1H，dd，J＝8.2，1.6Hz)，7.81(1H，d，J＝8.6Hz)，8.06(1H，d，J＝8.6Hz)，8.35(1H，dd，J＝4.5，1.6Hz)，8.75(1H，s)，9.24(1H，s)
ESI-MS(m/e)：370[M+H]+
实施例60
Figure A20058000944701001
[6-(3-氰基-吡啶-2-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺
使用3-氰基-2-巯基-吡啶、3-氨基-1-甲基-1H-吡唑和4，6-二氯-吡啶并[3，2-d]嘧啶，利用与实施例31相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例60的化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ：3.82(3H，s)，6.78(1H，d，J＝2.2Hz)，7.63-7.65(1H，m)，7.72(1H，d，J＝2.2Hz)，8.03(1H，d，J＝8.8Hz)，8.21(1H，d，J＝8.8Hz)，8.48-8.50(1H，m)，8.76(1H，s)，8.79-8.79(1H，m)
ESI-MS(m/e)：361[M+H]+
实施例61
Figure A20058000944701011
[6-(3-酰氨基-吡啶-2-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺
使用3-氨基甲酰基-2-巯基-吡啶、3-氨基-1-甲基-1H-吡唑和4，6-二氯-吡啶并[3，2-d]嘧啶，利用与实施例31相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例61的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：3.80(3H，s)，6.86(1H，d，J＝2.2Hz)，7.27-7.30(2H，m)，7.71(1H，d，J＝8.8Hz)，7.95(1H，d，J＝8.8Hz)，8.00-8.02(1H，m)，8.46-8.48(1H，m)，8.60(1H，s).
ESI-MS(m/e)：379[M+H]+
实施例62
Figure A20058000944701012
[6-(1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺
使用2-巯基-1H-苯并咪唑、3-氨基-1-甲基-1H-吡唑和4，6-二氯-吡啶并[3，2-d]嘧啶，利用与实施例31相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例62的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：3.94(3H，s)，6.99(1H，d，J＝3.1Hz)，7.45-7.51(3H，m)，7.70-7.73(2H，m)，7.99(1H，d，J＝8.6Hz)，8.34(1H，d，J＝8.6Hz)，8.75(1H，s)
ESI-MS(m/e)：375[M+H]+
实施例63
Figure A20058000944701021
6-[(5-氨基-4H-1，2，4-***-3-基)硫烷基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺
使用5-氨基-3-巯基-4H-[1，2，4]***、3-氨基-1-甲基-1H-吡唑和4，6-二氯-吡啶并[3，2-d]嘧啶，利用与实施例31相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例63的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：3.89(3H，s)，6.93(1H，d，J＝2.0Hz)，7.59(1H，d，J＝2.0Hz)，7.68(1H，d，J＝9.0Hz)，8.03(1H，d，J＝9.0Hz)，8.63(1H，s)
ESI-MS(m/e)：341[M+H]
实施例64
N-吡嗪-2-基-6-(4H-1，2，4-***-3-基硫烷基)吡啶并(3，2-d)嘧啶-4-基-胺
使用3-巯基-4H-[1，2，4]***、2-氨基-吡嗪和4，6-二氯-吡啶并[3，2-d]嘧啶，利用与实施例31相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例64的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：7.77(1H，d，J＝9.0Hz)，8.15(1H，d，J＝9.0Hz)，8.39(1H，d，J＝2.3Hz)，8.45-8.48(1H，m)，8.75(1H，s)，8.84(1H，s)，9.99(1H，s)
ESI-MS(m/e)：324[M+H]
实施例65
N-异唑-3-基-6-(4H-1，2，4-***-3-基硫烷基)吡啶并(3，2-d)嘧啶-4-基-胺
使用3-巯基-4H-[1，2，4]***、3-氨基唑和4，6-二氯-吡啶并[3，2-d]嘧啶，利用与实施例31相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例65的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：7.37(1H，d，J＝1.6Hz)，7.69(1H，d，J＝8.6Hz)，8.10(1H，d，J＝9.0Hz)，8.65(1H，d，J＝1.6Hz)，8.72(1H，s)，8.75(1H，s)
ESI-MS(m/e)：313[M+H]
实施例66
Figure A20058000944701032
6-{[6-(4H-1，2，4-***-3-基硫烷基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}-3-氰基吡啶
使用3-巯基-4H-[1，2，4]***、2-氨基-5-氰基-吡啶和4，6-二氯-吡啶并[3，2-d]嘧啶，利用与实施例31相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例66的化合物.
1HNMR(DMSO-d6)δ：7.72-7.75(1H，m)，8.24(1H，d，J＝9.0Hz)，8.39-8.41(1H，m)，8.80(1H，d，J＝9.0Hz)，8.85-8.93(2H，m)，9.62(1H，s)
ESI-MS(m/e)：348[M+H]
实施例67
Figure A20058000944701041
(4-甲基-1，3-噻二唑-2-基)-6-(4-甲基-1，2，4-***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基-胺
使用3-巯基-4-甲基-[1，2，4]***、2-氨基-4-甲基-1，3-噻二唑和4-氯-6-碘喹唑啉，利用与实施例1相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例67的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：2.40(3H，s)，3.66(3H，s)，6.55(1H，s)，7.64(2H，brs)，8.25(1H，brs)，8.31(1H，s)，8.46(1H，s)
ESI-MS(m/e)：354[M+H]+
实施例68
Figure A20058000944701042
(5-甲基-1，3-噻二唑-2-基)-6-(4-甲基-1，2，4-***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基-胺
使用3-巯基-4-甲基-[1，2，4]***、2-氨基-5-甲基-1，3-噻二唑和4-氯-6-碘喹唑啉，利用与实施例1相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例68的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：2.43(3H，s)，3.65(3H，s)，7.13(1H，s)，7.62(2H，brs)，8.25(1H，brs)，8.31(1H，s)，8.46(1H，s)
ESI-MS(m/e)：354[M+H]+
实施例69
Figure A20058000944701051
6-(苯甲酸甲酯-2-基硫烷基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基喹唑啉-4-基-胺
使用2-巯基-安息香酸甲酯、噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺和4-氯-6-碘喹唑啉，利用与实施例1相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例69的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：3.99(3H，s)，6.96(1H，d，J＝8.4Hz)，7.23-7.27(1H，m)，7.32-7.36(1H，m)，7.44-7.48(1H，m)，7.91(1H，brs)，8.02-8.08(4H，m)，8.45-8.46(1H，s)，8.78(1H，s)
ESI-MS(m/e)：446[M+H]+
实施例70
Figure A20058000944701052
6-(2-羟基甲基苯基硫烷基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基喹唑啉-4-基-胺
使用2-羟基甲基-硫代苯酚、噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺和4-氯-6-碘喹唑啉，利用与实施例1相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例70的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：4.83(2H，s)，7.32(1H，t，J＝7.2Hz)，7.46-7.48(3H，m)，7.57(1H，d，J＝8.4Hz)，7.67(1H，d，J＝7.2Hz)，7.72(1H，d，J＝8.4Hz)，8.04(1H，brs)，8.37(1H，brs)，8.43(1H，brs)，8.67(1H，brs)
ESI-MS(m/e)：418[M+H]+
实施例71
Figure A20058000944701061
6-(吡嗪-2-基硫烷基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基喹唑啉-4-基-胺
使用2-巯基-吡嗪、噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺和4-氯-6-碘喹唑啉，利用与实施例1相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例71的化合物。
1HNMR(DMSO)δ：7.51-7.54(1H，m)，7.97(1H，brs)，8.07-8.34(3H，m)，8.48-8.52(3H，m)，8.60(1H，d，J＝1.6Hz)，8.99(1H，brs)ESI-MS(m/e)：390[M+H]+
实施例72
6-(3-氟吡啶-2-基硫烷基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基喹唑啉-4-基-胺
使用3-氟-2-巯基-吡啶、噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺和4，6-二氯-吡啶并[3，2-d]嘧啶，利用与实施例1相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例72的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：7.21-7.25(1H，m)，7.43-7.48(3H，m)，7.86-7.96(2H，m)，8.06(1H，d，J＝7.2Hz)，8.21-8.24(1H，m)，8.43(1H，d，J＝4.8Hz)，8.73(1H，d，J＝1.6Hz)
ESI-MS(m/e)：407[M+H]+
实施例73
6-(苯甲酸-2-基硫烷基酯)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基喹唑啉-4-基-胺
使用2-巯基-安息香酸、噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺和4-氯-6-碘喹唑啉，利用与实施例1相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例73的化合物。
1HNMR(DMSO)δ：6.89(1H，d，J＝8.0Hz)，7.28(1H，t，J＝8.0Hz)，7.39(1H，t，J＝8.0Hz)，7.55(1H，dd，J＝8.0，4.8Hz)，7.95-8.08(4H，m)，8.52(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz)，8.90(1H，brs)，9.13(1H，s)
ESI-MS(m/e)：432[M+H]+
实施例74
Figure A20058000944701081
6-(3-氯吡啶-2-基硫烷基)-(1-甲基吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺
使用3-氯-2-巯基-吡啶、3-氨基-1-甲基吡唑和4-氯-6-碘喹唑啉，利用与实施例1相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例74的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：3.88(1H，s)，6.88(1H，d，J＝2.0Hz)，7.07-7.10(1H，m)，7.43(1H，d，J＝2.0Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.85(1H，d，J＝8.8Hz)，7.90(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，8.20(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz)，8.49(1H，d，J＝1.6Hz)，8.69(1H，s)
ESI-MS(m/e)：369[M+H]+
实施例75
[6-(2-二甲基氨基-乙基硫烷基)喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺
使用2-二甲基氨基乙硫醇、噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺和4-氯-6-碘喹唑啉，利用与实施例1相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例75的化合物。
1HNMR(DMSO)δ2.86(6H，s)，3.36-3.38(2H，m)，3.53-3.56(2H，m)，7.54(1H，dd，J＝4.0，8.0Hz)，7.89(1H，d，J＝8.8Hz)，7.98(1H，d，J＝8.8Hz)，8.13(1H，d，J＝8.0Hz)，8.51(1H，d，J＝4.0Hz)，8.69(1H，s)，8.92(1H，s)，9.58(1H，s)
ESI-MS(m/e)：383[M+H]+
实施例76
Figure A20058000944701091
[6-(环戊基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺
使用环戊硫醇、噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺和4-氯-6-碘喹唑啉，利用与实施例1相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例76的化合物。
1HNMR(DMSO)δ1.57-1.78(6H，m)，2.19-2.23(2H，m)，4.04-4.07(1H，m)，7.53-7.57(1H，m)，7.83-7.88(2H，m)，8.11-8.14(1H，m)，8.49-8.51(1H，m)，8.60(1H，s)，8.94(1H，s)
ESI-MS(m/e)：380[M+H]+
实施例77
[6-(2-氟苯基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺
使用2-氟-硫代苯酚、噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺和4-氯-6-碘喹唑啉，利用与实施例1相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例77的化合物。
1HNMR(DMSO)δ7.26-7.30(1H，m)，7.36-7.41(1H，m)，7.46-7.52(3H，m)，7.56-7.84(2H，m)，8.04-8.09(1H，m)，8.45-8.50(1H，m)，8.72-8.88(1H，m)，8.93(1H，s)
ESI-MS(m/e)：406[M+H]+
实施例78
Figure A20058000944701102
[6-(2-甲氧基苯基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺
使用2-甲氧基-硫代苯酚、噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺和4-氯-6-碘喹唑啉，利用与实施例1相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例78的化合物。
1HNMR(DMSO)δ3.83(3H，s)，6.99-7.03(1H，m)，7.19(1H，d，J＝8.0Hz)，7.26(1H，d，J＝8.0Hz)，7.40-7.44(1H，m)，7.52-7.58(1H，m)，7.68-7.74(1H，m)，7.82-7.88(1H，m)，8.06-8.12(1H，m)，8.48-8.54(1H，m)，8.72-8.78(1H，m)，8.92-8.99(1H，m)
ESI-MS(m/e)：418[M+H]+
实施例79
Figure A20058000944701111
[6-(3-氯吡啶-2-基氧基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺
使用2，3-二氯吡啶、噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺和4-氯-6-羟基-喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例79的化合物。
1HNMR(DMSO)δ7.30(1H，dd，J＝4.8，7.6Hz)，7.54(1H，dd，J＝4.8，7.6Hz)，7.91(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，8.01(1H，d，J＝8.8Hz)，8.08-8.10(1H，m)，8.15-8.20(2H，m)，8.51(1H，dd，J＝1.2，4.8Hz)，8.55(1H，s)，9.00(1H，s)
ESI-MS(m/e)：407[M+H]+
实施例80
Figure A20058000944701121
[6-(3-氰基吡啶-2-基氧基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺
使用3-氰基-2-氯吡啶、噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺和4-氯-6-羟基-喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例80的化合物。
1HNMR(DMSO)δ7.41(1H，dd，J＝4.8，7.6Hz)，7.52(1H，dd，J＝4.8，8.4Hz)，7.94-8.02(2H，m)，8.07-8.09(1H，m)，8.44(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)，8.48(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)，8.52(1H，dd，J＝1.6，7.6Hz)，8.64(1H，s)，8.98(1H，s)
ESI-MS(m/e)：398[M+H]+
实施例81
Figure A20058000944701122
[6-(3-甲酰氨基吡啶-2-基氧基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺
使用3-氨基甲酰基-2-氯吡啶、噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺和4-氯-6-羟基-喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例81的化合物。
1HNMR(DMSO)δ7.30-7.33(1H，m)，7.44-7.49(1H，m)，7.80-7.87(2H，m)，7.90-7.97(2H，m)，7.99-8.04(1H，m)，8.23-8.27(2H，m)，8.40-8.44(1H，m)，8.50-8.56(1H，m)，8.84-8.90(1H，m)
ESI-MS(m/e)：416[M+H]+
实施例82
Figure A20058000944701131
[6-(吡啶-2-基氧基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺
使用2-氟吡啶、噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺和4-氯-6-羟基-喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例82的化合物。
1HNMR(DMSO)δ7.24-7.27(2H，m)，7.54(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，7.84(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.96-8.00(2H，m)，8.07-8.09(1H，m)，8.22-8.24(1H，m)，8.50-8.51(2H，m)，8.99(1H，s)
ESI-MS(m/e)：373[M+H]+
实施例83
[6-(3-甲基吡啶-2-基氧基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺
使用2-氯-3-甲基吡啶、噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺和4-氯-6-羟基-喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例83的化合物。
1HNMR(DMSO)δ2.45(3H，s)，7.19-7.22(1H，m)，7.59-7.62(1H，m)，7.83-7.85(1H，m)，7.93-7.95(2H，m)，8.03-8.06(2H，m)，8.34-8.35(1H，m)，8.58-8.59(1H，m)，9.10(1H，s)
ESI-MS(m/e)：387[M+H]+
实施例84
[6-(甲基氨基甲酰基-甲基氧基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺
使用2-羟基-N-甲基-乙酰胺、噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺和4-氯-6-羟基-喹唑啉，利用与实施例22相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例84的化合物。
1HNMR(DMSO)δ2.73(3H，d，J＝4.4Hz)，4.72(2H，s)，7.55(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，7.71-7.74(1H，m)，7.93(1H，d，J＝8.8Hz)，8.12-8.13(1H，m)，8.20-8.24(1H，m)，8.50-8.51(1H，m)，8.92(1H，s)
ESI-MS(m/e)：367[M+H]+
实施例85
Figure A20058000944701151
[6-(3-甲基磺酰基吡啶-2-基氧基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺
使用2-氯-3-甲基磺酰基吡啶，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例85的化合物。
1HNMR(DMSO)δ3.55(3H，s)，7.49-7.55(2H，m)，7.96-8.10(3H，m)，8.44(1H，dd，J＝2.0，7.6Hz)，8.48-8.51(2H，m)，8.64(1H，s)，9.01(1H，s)
ESI-MS(m/e)：451[M+H]+
实施例86
Figure A20058000944701152
[6-(3-氯吡啶-2-基氧基)-喹唑啉-4-基]-3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基-胺
使用2，3-二氯吡啶、5-氨基-3-甲基-[1，2，4]噻二唑和4-氯-6-羟基-喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例86的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.58(3H，s)，7.09-7.12(1H，m)，7.76-7.78(1H，m)，7.86-7.89(1H，m)，8.04-8.08(2H，m)，8.19(1H，s)，8.98(1H，s)
ESI-MS(m/e)：371[M+H]+
实施例87
[6-(3-氟吡啶-2-基氧基)-喹唑啉-4-基]-3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基-胺
使用2-氯-3-氟吡啶、5-氨基-3-甲基-[1，2，4]噻二唑和4-氯-6-羟基-喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例87的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ2.56(3H，s)，7.12-7.16(1H，m)，7.57-7.62(1H，m)，7.78(1H，dd，J＝2.4、8.8Hz)，7.95-7.97(1H，m)，8.09(1H，d，J＝8.8Hz)，8.17(1H，d，J＝2.4Hz)，8.99(1H，s)
ESI-MS(m/e)：355[M+H]+
实施例88
Figure A20058000944701162
[6-(3-氯吡啶-2-基氧基)-喹唑啉-4-基]-吡啶-2-基-胺
使用2，3-二氯吡啶、2-氨基吡啶和4-氯-6-羟基-喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例88的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：7.07(1H，dd，J＝7.6，4.9Hz)，7.25-7.25(1H，m)，7.33-7.35(1H，m)，7.49-7.52(2H，m)，7.77(1H，dd，J＝9.2，2.5Hz)，7.85(1H，dd，J＝7.6，1.8Hz)，8.07-8.10(2H，m)，8.16(1H，d，J＝2.5Hz)，8.78(1H，s)
ESI-MS(m/e)：350[M+H]+
实施例89
Figure A20058000944701171
[6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-喹唑啉-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺
使用4-羟基-四氢-2H-呋喃、3-氨基-1-甲基-1H-吡唑和4-氯-6-羟基-喹唑啉，利用与实施例22相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例89的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.79-1.82(2H，m)，2.1，5-2.18(2H，m)，3.73-3.75(2H，m)，3.91(3H，s)，3.97-4.03(2H，m)，5.00-5.02(1H，m)，6.91-6.93(1H，m)，7.39-7.40(1H，m)，7.52(1H，dd，J＝9.2，2.5Hz)，8.02(1H，d，J＝9.2Hz)，8.25(1H，s)，8.60(1H，s)
ESI-MS(m/e)：326[M+H]+
实施例90
[6-(3，5-二氟吡啶-2-基氧基)-喹唑啉-4-基]-3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基-胺
使用2，3，5-三氟吡啶、5-氨基-3-甲基-[1，2，4]噻二唑和4-氯-6-羟基-喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例90的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：2.59(3H，s)，7.47-7.49(1H，m)，7.77(1H，dd，J＝9.0，2.5Hz)，7.90(1H，d，J＝2.5Hz)，8.09(1H，d，J＝9.0Hz)，8.16(1H，d，J＝2.5Hz)，9.00(1H，s)
ESI-MS(m/e)：373[M+H]+
实施例91
Figure A20058000944701181
[6-(2-氯-6-(甲基磺酰基)苯氧基)-喹唑啉-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺
使用1，2-二氯-3-甲基磺酰基苯、3-氨基-1-甲基-1H-吡唑和4-氯-6-羟基-喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例91的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：3.31(3H，s)，3.84(3H，s)，6.78(1H，d，J＝2.2Hz)，7.31(1H，d，J＝2.2Hz)，7.45-7.55(2H，m)，7.79(2H，dd，J＝8.0，1.7Hz)，7.95(1H，d，J＝9.0Hz)，8.08(1H，dd，J＝8.0，1.7Hz)，8.63(1H，s)
ESI-MS(m/e)：430[M+H]+
实施例92
Figure A20058000944701191
[6-(2，4-二氟苯氧基)-喹唑啉-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺
使用1，2，4-三氟苯、3-氨基-1-甲基-1H-吡唑和4-氯-6-羟基-喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例92的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：3.86(3H，s)，6.86-7.00(3H，m)，7.19-7.34(2H，m)，7.57-7.7.95(3H，m)，8.77(1H，s)
ESI-MS(m/e)：354[M+H]+
实施例93
Figure A20058000944701192
[6-(2-氟-6-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)苯氧基)-喹唑啉-4-基]-3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基-胺
使用3-(2，3-二氟苯基)-5-甲基-1，2，4-二唑、5-氨基-3-甲基-[1，2，4]噻二唑和4-氯-6-羟基-喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例93的化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ：1.63(3H，s)，1.69(3H，s)，6.68-6.70(2H，m)，6.91(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)，6.98-7.00(1H，m)，7.07-7.09(1H，m)，7.14-7.15(1H，m)，7.99(1H，s)
ESI-MS(m/e)：436[M+H]+
实施例94
Figure A20058000944701201
[6-(2-氟-4-(甲基磺酰基苯氧基)-喹唑啉-4-基)-3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基-胺
使用1，2-二氟-4-甲烷磺酰基苯、5-氨基-3-甲基-[1，2，4]噻二唑和4-氯-6-羟基-喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例94的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：2.57(3H，s)，3.16(3H，s)，7.33-7.35(1H，m)，7.72(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)，7.81-7.83(1H，m)，7.88-7.91(2H，m)，8.10(1H，d，J＝9.0Hz)，9.00(1H，s)
ESI-MS(m/e)：432[M+H]+
实施例95
[6-(2-氟-6-(甲基磺酰基)苯氧基)-喹唑啉-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺
在N，N-二甲基乙酰胺(50ml)中溶解1，2-二氟-3-碘苯1.70g(7.08mmol)、甲烷磺酸钠2.17g(21.2mmol)和碘化铜4.03g(21.2mmol)，111度下加热搅拌20小时。滤出反应液后，在滤液中加入氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。干燥、浓缩有机层后，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制得到的残渣，得到无色透明的1，2-二氟-3-甲烷磺酰基苯987mg(收率：72％)。
在叔丁氧基钾320mg(2.857mmol)的N，N-二甲基乙酰胺溶液(24ml)中加入4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-6-醇250mg(1.033mmol)和得到的砜体424mg(2.219mmol)后，77度下搅拌12小时。在反应液中加入水，用氯仿萃取，干燥和浓缩有机层后，用反向制备HPLC(0.1％含TFA的水∶乙腈＝90∶10→10∶90)精制得到的残渣，得到黄色固体的标题化合物120mg(收率：28％)。
1HNMR(CDCl3)δ：3.32(3H，s)，3.85(3H，s)，6.87(1H，d，J＝2.3Hz)，7.36(1H，d，J＝2.3Hz)，7.51-7.54(2H，m)，7.71(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)，7.82(1H，d，J＝2.7Hz)，7.93-7.95(1H，m)，8.12(1H，d，J＝9.0Hz)，8.76(1H，s)
ESI-MS(m/e)；414[M+H]+
实施例96
Figure A20058000944701211
[6-(2-氟-6-(甲基磺酰基)苯氧基)-喹唑啉-4-基]-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-胺
使用1，2-二氟-3-甲烷磺酰基苯、3-氨基-1-乙基-1H-吡唑和4-氯-6-羟基-喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例96的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：1.48(3H，t，J＝7.4Hz)，3.30(3H，s)，4.12(2H，q，J＝7.4Hz)，6.82(1H，d，J＝2.3Hz)，7.37(1H，d，J＝2.3Hz)，7.49-7.57(3H，m)，7.85-7.95(3H，m)，8.58(1H，s)
ESI-MS(m/e)：428[M+H]+
实施例97
[6-(2-氟-6-(甲基磺酰基)苯氧基)-喹唑啉-4-基]-吡嗪-2-基-胺
使用1，2-二氟-3-甲烷磺酰基苯、2-氨基-吡嗪和4-氯-6-羟基-喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例97的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：3.31(3H，s)，7.48-7.53(3H，m)，7.85-7.96(3H，m)，8.31-8.34(2H，m)，8.57(1H，s)，9.31(1H，s)
ESI-MS(m/e)：412[M+H]+
实施例98
Figure A20058000944701222
[6-(2-氯-6-(甲烷磺酰氨基)苯氧基)-喹唑啉-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺
使用N-(3-氟-2-氟苯基)甲烷磺酰胺、3-氨基-1-甲基-1H-吡唑和4-氯-6-羟基-喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例98的化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ：2.95(3H，s)，3.82(3H，s)，6.74(1H，s)，7.40-7.42(1H，m)，7.47-7.49(1H，m)，7.60(1H，d，J＝8.3Hz)，7.70-7.72(2H，m)，7.87(1H，d，J＝8.3Hz)，7.96(1H，s)，8.79(1H，s)，9.71(1H，s)
ESI-MS(m/e)：445[M+H]+
实施例99
Figure A20058000944701231
3-氟-2-({4-[(吡嗪-2-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)苯甲腈
在4-氯-6-乙酸酯-喹唑啉3.50g(15.8mmol)的甲苯溶液(180ml)中加入2-氨基吡嗪2.20g(23.7mmol)、2，2-双二苯基膦-1，1-联萘0.49g(0.8mmol)、碳酸铯10.2g(31.5mmol)和三(二亚苄基丙酮)钯0.82g(0.8mmol)后，111度下搅拌20小时。滤出反应液后，在滤液中加入水，用氯仿萃取。干燥和浓缩有机层后，在得到的残渣中加入四氢呋喃100ml和甲醇100ml，在得到的溶液中加入氨水10ml，搅拌30分钟。浓缩反应液后，在乙酸乙酯溶液中搅拌得到的残渣后，滤出反应溶液，干燥残渣，得到黄色固体的6-羟基-(吡嗪-2-基)喹唑啉-4-基-胺1.63g(收率：43％)。
在叔丁氧基钾89mg(0.75mmol)的N，N-二甲基乙酰胺溶液(3ml)中加入得到的羟基化物60mg(0.25mmol)和1，2-二氟-苯甲腈105mg(0.75mmol)后，室温下搅拌45分钟。在反应液中加入水，用氯仿萃取。干燥和浓缩有机层后，用薄层硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝9∶1)精制得到的残渣，得到黄色固体的标题化合物36mg(收率：40％)。
1HNMR(DMSO-d6)δ：7.57-7.59(1H，m)，7.87-7.92(4H，m)，8.09-8.12(1H，m)，8.34-8.37(1H，m)，8.43-8.43(1H，m)，8.70-8.72(1H，m)，9.55(1H，s)，10.64(1H，s)
ESI-MS(m/e)：359[M+H]+
实施例100
[6-(丁基内酯-2-基氧基)-喹唑啉-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺
在THF 7ml中溶解4-氯-6-羟基-喹唑啉77mg(0.43mmol)、2-羟基-丁基内酯131mg(1.28mmol)和三苯基膦336mg(1.28mmol)，室温下加入偶氮二甲酸二乙酯558mg(1.28mmol)。室温下进一步搅拌10小时，加入水，用氯仿萃取。干燥、浓缩有机层后，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制得到的残渣，得到4-氯-6-(丁基内酯-2-基氧基)-喹唑啉。
在苯酚(0.2ml)中，140度下将得到的氯化物和1-甲基-1H-吡唑-3-胺60mg(0.147mmol)加热搅拌30分钟。在反应液中加入氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。干燥、浓缩有机层后，用反向制备HPLC(0.1％含TFA的水∶乙腈＝90∶10→10∶90)精制得到的残渣，得到黄色固体的标题化合物1mg(收率：1％)。
1HNMR(CDCl3)δ：2.39-2.44(1H，m)，2.95-2.96(1H，m)，3.89(3H，s)，4.39-4.46(1H，m)，4.51-4.53(1H，m)，5.35-5.38(1H，m)，6.73-6.75(1H，m)，7.32-7.33(1H，m)，7.52-7.53(1H，m)，7.85(1H，d，J＝8.6Hz)，8.17(1H，s)，8.51(1H，s)
ESI-MS(m/e)：326[M+H]+
实施例101
Figure A20058000944701251
[6-(2，4-二氟-6-(甲基磺酰基)苯氧基)-喹唑啉-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺
使用1，2，5-三氟-6-(甲烷磺酰基)苯、3-氨基-1-甲基-1H-吡唑和4-氯-6-羟基-喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例101的化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ：3.69(3H，s)，4.09(3H，s)，7.02(1H，d，J＝2.0Hz)，7.97-7.99(2H，m)，8.15-8.17(2H，m)，8.33-8.36(2H，m)，9.08(1H，s)
ESI-MS(m/e)：432[M+H]+
实施例102
[6-(2-氟-6-(甲基磺酰基)苯氧基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺
在叔丁氧基钾120mg(0.61mmol)的N，N-二甲基乙酰胺溶液(5ml)中加入(6-羟基-喹唑啉-4-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺100mg(0.34mmol)和1，2-二氟-3-甲烷磺酰基苯116mg(0.61mmol)后，室温下搅拌1小时。在反应液中加入水，用氯仿萃取。干燥和浓缩有机层后，用薄层硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝10∶1)精制得到的残渣，得到黄色固体的标题化合物81mg(收率：51％)。
1HNMR(DMSO-d6)δ：3.41(3H，s)，7.47-7.48(1H，m)，7.67-7.69(1H，m)，7.83-7.85(1H，m)，7.92-7.97(5H，m)，8.43-8.44(1H，m)，8.87(1H，s)
ESI-MS(m/e)：468[M+H]+
实施例103
N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-[2-(甲基磺酰基)苯氧基]喹唑啉-4-基-胺
使用2-甲基磺酰基氟苯，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例103的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：3.39(3H，s)，3.87(3H，s)，6.70(1H，s)，7.15(1H，d，J＝8.2Hz)，7.41(1H，t，J＝7.6Hz)，7.56(1H，d，J＝2.0Hz)，7.69-7.73(2H，m)，7.88(1H，d，J＝9.0Hz)，8.07-8.10(1H，m)，8.12(1H，d，J＝2.0Hz)，8.54(1H，s)
ESI-MS(m/e)：396[M+H]
实施例104
Figure A20058000944701262
3-氟-2-({4-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)苯甲腈
使用2，3-二氟苯甲腈、2-氨基-5-甲基吡嗪和4-氯-6-羟基-喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例157的化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ：2.49(8H，s)，7.59-7.61(1H，m)，7.87-7.97(4H，m)，8.15(1H，d，J＝2.4Hz)，8.37-8.40(1H，m)，8.76-8.79(1H，m)，9.28(1H，s)
ESI-MS(m/e)：373[M+H]+
实施例105
Figure A20058000944701271
[6-(3-氯吡啶-2-基硫烷基)-(1-甲基吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺
在氢氧化钠(含60％)33mg(1.375mmol)的N，N-二甲基乙酰胺溶液(7ml)中加入4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-6-醇80mg(0.332mmol)和2-氟-3-甲基苯甲腈147mg(0.993mmol)后，130度下搅拌3小时。在反应液中加入水，用氯仿萃取。干燥和浓缩有机层后，用硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝9∶1)精制得到的残渣，得到无色固体的标题化合物60mg(收率：51％)。
1HNMR(CD3OD)δ：3.88(3H，s)，6.79(1H，m)，7.09-7.12(1H，m)，7.44(1H，d，J＝2.4Hz)，7.64(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.86-7.90(2H，m)，8.04(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz)，8.07(1H，d，J＝2.0Hz)，8.59(1H，brs)
ESI-MS(m/e)：353[M+H]+
实施例106
[6-(3-氯吡啶-2-基硫烷基)-(5-甲基-吡嗪-2-基)喹唑啉-4-基-胺
使用2，3-二氯吡啶、2-氨基-5-甲基吡嗪和4-氯-6-羟基-喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例106的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：2.58(3H，s)，7.11-7.15(1H，m)，7.43(1H，d，J＝2.0Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.73(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.91(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.97(1H，d，J＝8.8Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz)，8.16(1H，d，J＝2.4Hz)，8.27(1H，s)，9.72(1H，s)
ESI-MS(m/e)：365[M+H]+
实施例107
Figure A20058000944701282
[6-(3-氯吡啶-2-基)硫烷基-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺
使用2，3-二氯吡啶、3-氨基-1H-吡唑和4-氯-6-羟基-喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例107的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：7.12-7.16(1H，m)，7.59(1H，brs)，7.67(1H，d，J＝8.8Hz)，7.87(1H，d，J＝8.8Hz)，7.94(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，8.03(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz)，8.16(1H，d，J＝2.0Hz)，8.62(1H，brs)
ESI-MS(m/e)：339[M+H]+
实施例108
6-(乙酰基哌啶-4-基)氧基-N-[1，3]噻唑并[5，4-d]吡啶-2-基喹唑啉-4-基-胺
使用4-羟基-1-乙酰基哌啶、噻唑并[5，4-d]吡啶-2-基-胺和4-氯-6-羟基-喹唑啉，利用与实施例22相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例108的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：1.87-1.98(2H，m)，2.05-2.19(2H，m)，3.54-3.69(2H，m)，3.79-4.68(2H，m)，4.87-4.91(1H，m)，7.41-7.44(1H，m)，7.51(1H，d，J＝8.0Hz)，7.78(1H，d，J＝8.0Hz)，7.97(1H，d，J＝2.4Hz)，8.03(1H，d，J＝7.2Hz)，8.39(1H，dd，J＝4.8，1.2Hz)，8.66(1H，brs)
ESI-MS(m/e)：421[M+H]+
实施例109
Figure A20058000944701301
N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(吡嗪-2-基氧基)喹唑啉-4-基-胺
使用2-氯吡嗪、3-氨基-1-甲基-1H-吡唑和4-氯-6-羟基喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例109的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：3.88(3H，s)，6.83(1H，d，J＝2.4Hz)，7.46(1H，d，J＝2.4Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.91(1H，d，J＝8.8Hz)，8.13(1H，d，J＝2.4Hz)，8.17-8.18(1H，m)，8.34(1H，d，J＝2.8Hz)，8.53(1H，d，J＝1.2Hz)，8.65(1H，s)
ESI-MS(m/e)：320[M+H]+
实施例110
Figure A20058000944701302
N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(嘧啶-4-基氧基)喹唑啉-4-基-胺
使用4-氯嘧啶、3-氨基-1-甲基-1H-吡唑和4-氯-6-羟基喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例110的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：3.88(3H，s)，6.83(1H，brs)，7.15(1H，d，J＝5.2Hz)，7.46(1H，brs)，7.66(1H，d，J＝8.8Hz)，7.92(1H，d，J＝8.8Hz)，8.16(1H，d，J＝2.4Hz)，8.64-8.66(2H，m)，8.75(1H，s)
ESI-MS(m/e)：320[M+H]+
实施例111
6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-N-[1，3]噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基喹唑啉-4-基-胺
使用2-氟-1-(氟甲基)乙醇、噻唑并[5，4-d]吡啶-2-基-胺和4-氯-6-羟基喹唑啉，利用与实施例22相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例111的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：4.71-4.82(2H，m)，4.83-4.91(2H，m)，5.05-5.14(1H，m)，7.61-7.64(1H，m)，7.07-7.10(1H，m)，7.83(1H，brs)，8.13(1H，d，J＝2.4Hz)，8.80(1H，brs)，8.94(1H，s)，9.04(1H，s)
ESI-MS(m/e)：375[M+H]+
实施例112
6-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]-N-1，3-噻唑-2-基喹唑啉-4-胺(1-甲基吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺
使用2，3-二氯吡啶、2-氨基-噻唑和4-氯-6-羟基喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例112的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：7.08-7.13(3H，m)，7.50(1H，d，J＝2.8Hz)，7.69-7.74(1H，m)，7.90(1H，dd，J＝6.0，2.0Hz)，7.91-7.94(1H，m)，8.05(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz)，8.22(1H，d，J＝2.8Hz)
ESI-MS(m/e)：356[M+H]+
实施例113
Figure A20058000944701321
6-(1，3-苯并噻唑-2-基氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺
使用2-氯-1，3-苯并噻唑、3-氨基-1-甲基-1H-吡唑和4-氯-6-羟基喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例113的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：3.87(3H，s)，6.86(1H，d，J＝2.4Hz)，7.34(1H，t，J＝8.4Hz)，7.41-7.46(2H，m)，7.74(1H，t，J＝8.4Hz)，7.84(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.95(1H，d，J＝8.8Hz)，8.33(1H，d，J＝2.8Hz)，8.68(1H，s)
ESI-MS(m/e)：375[M+H]+
实施例114
N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(喹唑啉-2-基氧基)喹唑啉-4-基-胺
使用2-氯喹唑啉、3-氨基-1-甲基-1H-吡唑和4-氯-6-羟基喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例114的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：3.86(3H，s)，6.82(1H，brs)，7.45(1H，d，J＝2.4Hz)，7.57-7.79(3H，m)，7.90-7.95(1H，m)，8.06-8.09(1H，m)，8.24(1H，d，J＝2.4Hz)，8.65(1H，brs)，8.78(1H，s)
ESI-MS(m/e)：370[M+H]+
实施例115
Figure A20058000944701331
6-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺
使用2，5-二氟吡啶、3-氨基-1-甲基吡唑和4-氯-6-羟基喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例115的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：3.88(3H，s)，6.78(1H，d，J＝2.4Hz)，7.10(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.48(1H，d，J＝2.4Hz)，7.62-7.66(2H，m)，7.86(1H，d，J＝8.8Hz)，8.03(1H，d，J＝2.8Hz)，8.06(1H，d，J＝2.4Hz)，8.61(1H，s)
ESI-MS(m/e)：337[M+H]+
实施例116
Figure A20058000944701341
6-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺
使用2，3-二氯吡啶、3-氨基-5-甲基-1H-吡唑和4-氯-6-羟基-喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例116的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：2.33(3H，s)，7.09-7.12(1H，m)，7.66(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.90(1H，d，J＝8.8Hz)，8.04(1H，dd，J＝5.2，2.0Hz)，8.11(1H，d，J＝2.4Hz)，8.66(1H，s)
ESI-MS(m/e)：353[M+H]+
实施例117
N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(吡啶-3-基氧基)-喹唑啉-4-基-胺
使用3-氟吡啶、3-氨基-1-甲基-1H-吡唑和4-氯-6-羟基-喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例117的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：3.87(3H，s)，6.85(1H，d，J＝2.4Hz)，7.42-7.47(3H，m)，7.58(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.87-7.90(2H，m)，8.39(1H，dd，J＝4.4，1.2Hz)，8.43(1H，d，J＝2.8Hz)，8.64(1H，s)
ESI-MS(m/e)：319[M+H]+
实施例118
6-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]-N-4H-[1，2，4]-***-3-基喹唑啉-4-基-胺
使用2，3-二氯吡啶、3-氨基-4H-[1，2，4]-***和4-氯-6-羟基-喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例118的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：7.10-7.13(1H，m)，7.69(2H，br)，7.88(2H，br)，7.90(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz)，8.22(1H，d，J＝2.4Hz)
ESI-MS(m/e)：340[M+H]+
实施例119
Figure A20058000944701352
6-[(5-氟吡啶-3-基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺
使用3，5-二氟吡啶、3-氨基-1-甲基-1H-吡唑和4-氯-6-羟基-喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例119的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：3.87(1H，s)，6.74(1H，d，J＝2.4Hz)，7.32-7.36(1H，m)，7.51(1H，d，J＝2.0Hz)，7.66(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.90(1H，d，J＝8.8Hz)，8.05(1H，d，J＝2.4Hz)，8.29-8.30(2H，m)，8.59(1H，s)
ESI-MS(m/e)：337[M+H]+
实施例120
6-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]-N-[1，2，4]-噻二唑-5-基喹唑啉-4-基-胺
使用2，3-二氯吡啶、3-氨基-[1，2.4]噻二唑和4-氯-6-羟基-喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例120的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：7.14-7.18(1H，m)，7.74-7.77(1H，m)，7.93-7.96(1H，m)，8.00(1H，d，J＝8.4Hz)，8.05-8.06(1H，m)，8.33-8.34(1H，m)，8.36(1H，d，J＝1.6Hz)，8.91(1H，d，J＝1.2Hz)
ESI-MS(m/e)：357[M+H]+
实施例121
Figure A20058000944701362
N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-[(3-甲基吡啶-2-基)氧基]喹唑啉-4-基-胺
使用2-氯-3-甲基吡啶、3-氨基-1-甲基-1H-吡唑和4-氯-6-羟基喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例121的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：2.42(3H，s)，3.87(3H，s)，6.82(1H，d，J＝2.4Hz)，7.04-7.08(1H，m)，7.46(1H，d，J＝2.4Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.68(1H，dd，J＝7.2，1.6Hz)，7.87(1H，d，J＝8.8Hz)，7.96-7.99(2H，m)，8.61(1H，s)
ESI-MS(m/e)：333[M+H]+
实施例122
Figure A20058000944701371
6-{[3-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺
使用2-氯-3-(二氟甲基)吡啶、3-氨基-1-甲基-1H-吡唑和4-氯-6-羟基-喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例122的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：3.86(3H，s)，6.88(1H，d，J＝2.0Hz)，7.11(1H，t，J＝55Hz)，7.20-7.24(1H，m)，7.42(1H，d，J＝2.0Hz)，7.65(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.90(1H，d，J＝8.8Hz)，8.06-8.09(2H，m)，8.22-8.24(1H，m)，8.66(1H，s)
ESI-MS(m/e)：369[M+H]+
实施例123
Figure A20058000944701381
N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹唑啉-4-基-胺
使用2-氯-3-(三氟甲基)吡啶、3-氨基-1-甲基-1H-吡唑和4-氯-6-羟基-喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例123的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：3.87(3H，s)，6.89(1H，brs)，7.21-7.24(1H，m)，7.42(1H，brs)，7.66(1H，d，J＝8.8Hz)，7.90(1H，d，J＝8.8Hz)，8.07-8.11(2H，m)，8.30(1H，d，J＝3.6Hz)，8.67(1H，s)
ESI-MS(m/e)：387[M+H]+
实施例124
Figure A20058000944701382
[2-({4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)吡啶-3-基]甲醇
使用2-氯-3-羟基甲基吡啶、3-氨基-1-甲基-1H-吡唑和4-氯-6-羟基-喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例124的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：3.87(3H，s)，4.85(2H，s)，6.81(1H，d，J＝2.4Hz)，7.13-7.16(1H，m)，7.44(1H，d，J＝2.4Hz)，7.63(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，7.86(1H，d，J＝8.8Hz)，7.96(1H，dd，J＝6.4，2.0Hz)，8.01(1H，d，J＝2.0Hz)，8.03(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz)，8.62(1H，s)
ESI-MS(m/e)：349[M+H]+
实施例125
Figure A20058000944701391
6-{[3-(氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺
使用2-氯-3-氟甲基吡啶、3-氨基-1-甲基-1H-吡唑和4-氯-6-羟基-喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例125的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：3.87(1H，s)，5.64(2H，d，J＝47Hz)，6.84(1H，d，J＝2.4Hz)，7.16-7.19(1H，m)，7.45(1H，d，J＝2.4Hz)，7.65(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.88(1H，d，J＝8.8Hz)，7.93(1H，d，J＝6.4Hz)，8.05(1H，d，J＝2.0Hz)，8.13(1H，d，J＝4.8Hz)，8.64(1H，s)
ESI-MS(m/e)：351[M+H]+
实施例126
Figure A20058000944701392
1-[2-({4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)吡啶-3-基]乙酮
使用3-乙酰基-2-氯吡啶、3-氨基-1-甲基-1H-吡唑和4-氯-6-羟基-喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例126的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：2.83(3H，s)，3.88(3H，s)，6.87(1H，br)，7.20-7.24(1H，m)，7.43(1H，d，J＝2.4Hz)，7.65(1H，d，J＝8.8Hz)，7.90(1H，d，J＝8.8Hz)，8.10(1H，d，J＝2.4Hz)，8.26-8.30(2H，m)，8.63(1H，s)
ESI-MS(m/e)：361[M+H]+
实施例127
Figure A20058000944701401
5-氯-2-甲基-4-({4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)哒嗪-3(2H)-酮
使用4，5-二氯-2-甲基-3(2H)哒嗪酮、3-氨基-1-甲基-1H-吡唑和4-氯-6-羟基-喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例127的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：3.82(3H，s)，3.87(3H，s)，6.83(1H，d，J＝2.4Hz)，7.44(1H，d，J＝2.4Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.71(1H，d，J＝2.4Hz)，7.85(1H，d，J＝8.8Hz)，7.99(1H，s)，8.60(1H，s)
ESI-MS(m/e)：384[M+H]+
实施例128
Figure A20058000944701402
6-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺
使用2，6-二氟吡啶、3-氨基-1-甲基-1H-吡唑和4-氯-6-羟基-喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例128的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：3.89(3H，s)，6.74(1H，dd，J＝8.0，2.4Hz)，6.79(1H，d，J＝2.4Hz)，6.91(1H，d，J＝8.0Hz)，7.47(1H，d，J＝2.4Hz)，7.68(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.88(1H，d，J＝8.8Hz)，7.89-7.96(1H，s)，8.15(1H，d，J＝2.8Hz)，8.62((1H，s)
ESI-MS(m/e)：337[M+H]+
实施例129
Figure A20058000944701411
[3-氟-2-({4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)苯基]甲醇
使用2，3-二氟苯甲醇、3-氨基-1-甲基-1H-吡唑和4-氯-6-羟基-喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例129的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：3.85(3H，s)，4.72(2H，s)，6.75(1H，br)，7.14-7.19(1H，m)，7.27-7.33(1H，m)，7.69(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.85(1H，d，J＝8.8Hz)，7，41-7.44(2H，m)，7.56(2H，br)，7.79(1H，br)，8.55(1H，s)
ESI-MS(m/e)：366[M+H]+
实施例130
Figure A20058000944701421
6-[2-氟-6-(氟甲基)苯氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺
使用1，2-二氟-3-(氟甲基)苯、3-氨基-1-甲基-1H-吡唑和4-氯-6-羟基-喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例130的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：3.85(3H，s)，5.47(2H，d，J＝47Hz)，6.82(1H，d，J＝2.4Hz)，7.25-7.42(4H，m)，7.52(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.59(1H，d，J＝2.4Hz)，7.82(1H，d，J＝8.8Hz)，8.59(1H，s)
ESI-MS(m/e)：368[M+H]+
实施例131
Figure A20058000944701422
[3-氯-4-({4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)苯基]甲醇
使用4-氟-3-氯苯甲醇、3-氨基-1-甲基-1H-吡唑和4-氯-6-羟基-喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例131的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：3.87(3H，s)，4.67(2H，s)，6.80(1H，br)，7.13(1H，d，J＝8.8Hz)，7.42(1H，d，J＝2.4Hz)，7.52(1H，d，J＝8.0Hz)，7.55(1H，d，J＝2.4Hz)，7.66(1H，br)，7.83(1H，d，J＝8.4Hz)，8.58(1H，s)
ESI-MS(m/e)：382[M+H]+
实施例132
5-(甲基磺酰基)-2-({4-[(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)苯甲酸甲酯
使用2-氟-5-甲基磺酰基-安息香酸甲酯、5-氨基-3-甲基-[1，2，4]噻二唑和4-氯-6-羟基-喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例132的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：2.55(3H，s)，3.19(3H，s)，3.91(3H，s)，7.25(1H，d，J＝8.8Hz)，7.72(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，8.03(1H，d，J＝2.8Hz)，8.05(1H，d，J＝8.8Hz)，8.11(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，8.58(1H，d，J＝2.4Hz)，8.95(1H，s)
ESI-MS(m/e)：472[M+H]+
实施例133
Figure A20058000944701432
3-氟-2-({4-[(1-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)苯甲腈
使用2，3-二氟苯甲腈、3-氨基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑和4-氯-6-羟基-喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例133的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：7.23-7.26(2H，m)，7.47-7.51(1H，m)，7.43(1H，d，J＝2.0Hz)，7.69(1H，dd，8.0，1.6Hz)，7.60-7.67(4H，m)，7.84-7.90(2H，s)，7.93(1H，d，J＝2.8Hz)，8.41(1H，d，J＝5.2Hz)，8.52(1H，d，J＝2.8Hz)，8.66(1H，s)
ESI-MS(m/e)：424[M+H]+
实施例134
Figure A20058000944701441
1-[3-氟-2-({4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)苯基]乙酮
使用1-(2，3-二氟苯基)乙酮、3-氨基-1-甲基-1H-吡唑和4-氯-6-羟基-喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例134的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：2.60(3H，s)，3.85(3H，s)，6.85(1H，d，J＝2.4Hz)，7.37-7.43(3H，m)，7.55(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.61(1H，d，J＝2.8Hz)，7.69-7.71(1H，m)，7.86(1H，d，J＝8.8Hz)，8.61(1H，s)
ESI-MS(m/e)：378[M+H]+
实施例135
Figure A20058000944701442
6-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]-N-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基]喹唑啉-4-基-胺
使用2，3-二氯吡啶、3-氨基-1-(二氟甲基)-1H-吡唑和4-氯-6-羟基-喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例135的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：7.12-7.15(1H，m)，7.21(1H，d，J＝2.8Hz)，7.31(1H，t，J＝60Hz)，7.70(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.90-7.94(3H，m)，8.04(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz)，8.17(1H，d，J＝2.4Hz)，8.68(1H，s)
ESI-MS(m/e)：389[M+H]+
实施例136
Figure A20058000944701451
3-氯-N，N-二甲基-2-({4-[(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)苯磺酰胺
使用2，3-二氯-N，N-二甲基-苯磺酰胺、5-氨基-3-甲基-[1，2，4]噻二唑和4-氯-6-羟基-喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例136的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：2.54(3H，s)，2.92(6H，s)，7.53(1H，t，J＝8.0Hz)，7.62(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.76(1H，d，J＝2.8Hz)，7.80(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，8.00(1H，d，J＝8.8Hz)，8.02(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)，8.89(1H，s)
ESI-MS(m/e)：477[M+H]+
实施例137
Figure A20058000944701461
6-[2-氯-6-(乙基磺酰基)苯氧基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)喹唑啉-4-基-胺
使用1，2-二氯-3-(乙烷磺酰基)苯、5-氨基-3-甲基-[1，2，4]噻二唑和4-氯-6-羟基-喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例137的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，2.54(3H，s)，3.47(2H，q，J＝7.2Hz)，7.56(1H，t，J＝8.0Hz)，7.65(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.71(1H，d，J＝2.4Hz)，7.86(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.98(1H，d，J＝8.8Hz)，8.09(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，8.89(1H，s)
ESI-MS(m/e)：356[M+H]+
实施例138
Figure A20058000944701462
6-[2-氟-6-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)喹唑啉-4-基-胺
在4-氯-6-乙酸酯-喹唑啉2.70g(12.0mmol)的甲苯溶液(150ml)中加入5-甲基吡嗪-2-胺1.70g(15.6mmol)、2，2-双二苯基膦-1，1-联萘0.37g(0.6mmol)、碳酸铯7.80g(24.0mmol)和三(二亚苄基丙酮)钯后，111度下搅拌18小时。滤出反应液后，在滤液中加入水，用氯仿萃取。干燥和浓缩有机层后，在得到的残渣中加入四氢呋喃100ml和甲醇100ml，在得到的溶液中加入氨水10ml，搅拌30分钟。浓缩反应液后，在甲醇溶液中搅拌得到的残渣一夜后，滤出反应溶液，干燥残渣，得到黄色固体的6-羟基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)喹唑啉-4-基-胺1.30g(收率：42％)。
在叔丁氧基钾57mg(0.50mmol)的N，N-二甲基乙酰胺溶液(3ml)中加入得到的羟基化物50mg(0.20mmol)和1，2-二氟-3-甲烷磺酰基苯94mg(0.50mmol)后，77度下搅拌4小时。在反应液中加入水，用氯仿萃取。干燥和浓缩有机层后，用反相制备HPLC(0.1％含TFA的水∶乙腈＝90∶10→10∶90)精制得到的残渣，得到黄色固体的标题化合物24mg(收率：29％)。
1HNMR(CD3OD)δ：2.56(3H，s)，3.34(3H，s)，7.54-7.70(3H，m)，7.90-7.95(3H，m)，8.27(1H，s)，8.70(1H，s)，9.61(1H，s)
ESI-MS(m/e)：426[M+H]+
实施例139
Figure A20058000944701471
6-[2-氯-6-(环丙基磺酰基)苯氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺
使用1，2-二氯-3-(环丙基磺酰基)苯、3-氨基-1-甲基-1H-吡唑和4-氯-6-羟基-喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例139的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：1.10-1.13(2H，m)，1.28-1.31(2H，m)，2.97-3.03(1H，m)，3.85(3H，s)，6.71(1H，br)，7.47-7.55(3H，m)，7.68(1H，brs)，7.84-7.87(2H，m)，7.98(1H，dd，J＝8.8，1.6Hz)，8.54(1H，s)
ESI-MS(m/e)：456[M+H]+
实施例140
Figure A20058000944701481
6-[2-氟-6-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-1H-吡唑-3-基喹唑啉-4-基-胺
使用1，2-二氯-3-(甲基磺酰基)苯、3-氨基-1H-吡唑和4-氯-6-羟基-喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例140的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：3.35(3H，s)，7.48-7.58(4H，m)，7.61(1H，d，J＝8.8Hz)，7.77(1H，brs)，7.87(1H，d，J＝8.8Hz)，7.93(1H，d，J＝7.6Hz)，8.65(1H，s)
ESI-MS(m/e)：400[M+H]+
实施例141
Figure A20058000944701482
6-[3-环丙基吡啶-2-基]氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺
使用3-环丙基-2-氯吡啶、3-氨基-1-甲基-1H-吡唑和4-氯-6-羟基-喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例141的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：0.79-0.89(2H，m)，1.03-1.08(2H，m)，2.21-2.25(1H，m)，3.88(3H，s)，6.77(1H，brs)，7.06-7.09(1H，m)，7.43(1H，dd，J＝7.4，1.6Hz)，7.49(1H，brs)，7.63(1H，d，J＝8.4Hz)，7.86(1H，d，J＝8.4Hz)，7.93(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz)，8.04(1H，d，J＝2.4Hz)，8.59(1H，s)
ESI-MS(m/e)：359[M+H]+
实施例142
Figure A20058000944701491
[2-({4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)-3-(三氟甲基)苯基]甲醇
使用2-氟-3-(三氟甲基)-苯甲醇、3-氨基-1-甲基-1H-吡唑和4-氯-6-羟基-喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例142的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：3.85(3H，s)，4.53(2H，s)，6.77(1H，d，J＝2.4Hz)，7.41-7.52(4H，m)，7.72(1H，d，J＝7.6Hz)，7.80(1H，d，J＝8.8Hz)，7.93(1H，d，J＝7.6Hz)，8.56(1H，s)
ESI-MS(m/e)：416[M+H]+
实施例143
Figure A20058000944701492
6-[2-氟-6-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-哒嗪-3-基喹唑啉-4-基-胺
使用1，2-二氟-3-(甲基磺酰基)苯、3-氨基-哒嗪和4-氯-6-羟基-喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例143的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：3.37(3H，s)，7.51-7.66(4H，m)，7.90(1H，d，J＝8.8Hz)，7.94-7.96(3H，m)，8.64(1H，br)，8.84(1H，s)
ESI-MS(m/e)：412[M+H]+
实施例144
Figure A20058000944701501
N-(5-氯吡嗪-2-基)-6-[2-氟-6-(甲基磺酰基)苯氧基]喹唑啉-4-基-胺
使用1，2-二氟-3-(甲基磺酰基)苯、2-氨基-5-氯吡嗪和4-氯-6-羟基-喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例144的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：3.37(3H，s)，7.54-7.60(2H，m)，7.71(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.80.(1H，d，J＝2.8Hz)，7.95(1H，s)，7.96(1H，d，J＝8.8Hz)，8.29(1H，s)，8.79(1H，s)，9.84(1H，s)
ESI-MS(m/e)：446[M+H]+
实施例145
Figure A20058000944701502
[3，5-二氟-4-({4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)苯基]甲醇
使用3，4，5-三氟-苯甲醇、3-氨基-1-甲基-1H-吡唑和4-氯-6-羟基-喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例145的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：3.83(3H，s)，4.65(2H，s)，6.80(1H，d，J＝2.0Hz)，7.07-7.09(2H，m)，7.42(1H，d，J＝2.0Hz)，7.57(1H，dd，J＝8.8，2.0H z)，7.67(1H，d，J＝2.4Hz)，7.83(1H，d，J＝8.8Hz)，8.59(1H，s)
ESI-MS(m/e)：384[M+H]+
实施例146
3-氟-2-({4-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)苯甲腈
使用2，3-二氟苯甲腈、5-氨基-1-甲基-1H-吡唑和4-氯-6-羟基-喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例146的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：3.70(3H，s)，7.38-7.44(1H，m)，7.53-7.60(3H，m)，7.66-7.69(3H，m)，8.00(1H，d，J＝9.2Hz)，9.00(1H，s)
ESI-MS(m/e)：361[M+H]+
实施例147
6-[4-甲基-2-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺
使用1-氟-4-甲基-2-(甲基磺酰基)苯、3-氨基-1-甲基-1H-吡唑和4-氯-6-羟基-喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例147的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：2.46(3H，s)，3.87(3H，s)，6.75(1H，brs)，7.00(1H，d，J＝8.8Hz)，7.49(1H，brs)，7.65(1H，s)，7.87(1H，d，J＝8.8Hz)，7.88(1H，s)，7.99(1H，brs)，8.59(1H，s)
ESI-MS(m/e)：410[M+H]+
实施例148
Figure A20058000944701521
6-(2，6-二氟苯氧基)-N-(1-甲基-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺
使用1，2，3-三氟苯、3-氨基-1-甲基-1H-吡唑和4-氯-6-羟基-喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例148的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：3.80(3H，s)，7.03(2H，t，J＝8.4Hz)，7.14-7.17(1H，m)，7.33(1H，br)，7.50-7.61(1H，m)，7.91-7.94(2H，m)，8.02(1H，brs)，8.75(1H，s)
ESI-MS(m/e)：354[M+H]+
实施例149
Figure A20058000944701522
1-[3-甲基-2-([4-[(1-甲基-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-6-基]氧基)苯基]乙酮
在叔丁氧基钾82mg(0.732mmol)的N，N-二甲基乙酰胺溶液(5ml)中加入4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-6-醇71mg(0.295mmol)和1-(2-氟-3-甲基苯基)乙酮90mg(0.592mmol)后，130度下搅拌5小时。在反应液中加入水，用氯仿萃取。干燥和浓缩有机层后，用硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝12∶1)精制得到的残渣，得到无色固体的标题化合物6mg(收率：5％)。
1HNMR(CD3OD)δ：2.16(3H，s)，2.54(3H，s)，3.83(3H，s)6.90(1H，br)，7.16(1H，br)，7.33-7.35(2H，m)，7.45-7.53(2H，m)，7.70(1H，d，J＝6.8Hz)，7.86(1H，d，J＝8.8Hz)，8.64(1H，s)
ESI-MS(m/e)：374[M+H]+
实施例150
Figure A20058000944701531
6-[2-(氟甲基)-6-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-(1-甲基-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺
使用2-氟-1-(氟甲基)-3-(甲基磺酰基)苯、3-氨基-1-甲基-1H-吡唑和4-氯-6-羟基-喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例150的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：3.30(3H，s)，3.82(3H，s)，5.23(2H，d，J＝47Hz)，6.88(1H，d，J＝2.0Hz)，7.43(1H，d，J＝2.0Hz)，7.51(1H，dd，J＝8.8，3.2Hz)，7.60(1H，d，J＝8.0Hz)，7.86-7.91(3H，m)，8.16(1H，d，J＝7.2Hz)，8.64(1H，s)
ESI-MS(m/e)：428[M+H]+
实施例151
Figure A20058000944701541
3-甲基-2-({4-[(1-甲基-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)苯甲腈
在叔丁氧基钾105mg(0.937mmol)的N，N-二甲基乙酰胺溶液(5ml)中加入4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-6-醇90mg(0.373mmol)和2-氟-3-甲基苯甲腈100mg(0.741mmol)后，110度下搅拌4小时。在反应液中加入水，用氯仿萃取。干燥和浓缩有机层后，用硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝12∶1)精制得到的残渣，得到无色固体的标题化合物31mg(收率：23％)。
1HNMR(CD3OD)δ：2.20(3H，s)，3.82(3H，s)，6.80(1H，brs)，7.28-7.33(1H，m)，7.43-7.45(2H，m)，7.56-7.60(3H，m)，7.81(1H，d，J＝8.4Hz)，8.55(1H，brs)
ESI-MS(m/e)：357[M+H]+
实施例152
Figure A20058000944701542
环丙基[3-氟-2-([4-[{1-甲基-吡唑-3-基}氨基]喹唑啉-6-基]氧基)苯基]甲酮
在叔丁氧基钾81mg(0.723mmol)的N，N-二甲基乙酰胺溶液(6ml)中加入4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-6-醇70mg(0.290mmol)和环丙基(2，3-二氟苯基)甲酮63mg(0.346mmol)后，110度下搅拌1小时。在反应液中加入水，用氯仿萃取。干燥和浓缩有机层后，用硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝10∶1)精制得到的残渣，得到无色固体的标题化合物36mg(收率：31％)。
1HNMR(CD3OD)δ：0.95-1.00(2H，m)，1.14-1.18(2H，m)，2.55-2.59(1H，m)，3.84(3H，s)，6.92(1H，brs)，7.33-7.57(6H，m)，7.87(1H，d，J＝8.8Hz)，8，66(1H，s)
ESI-MS(m/e)：404[M+H]+
实施例153
Figure A20058000944701551
6-[2-氟-6-(甲氧基甲基)苯氧基]-N-(1-甲基-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺
使用1，2-二氟-3-(甲氧基甲基)苯、3-氨基-1-甲基-1H-吡唑和4-氯-6-羟基-喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例153的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：3.34(3H，s)，3.82(3H，s)，6.95(1H，brs)，7.12-7.17(2H，m)，7.22-7.27(1H，m)，7.31-7.34(1H，m)，7.53(1H，brs)，7.87(1H，brs)，8.08(1H，brs)，8.72(1H，s)
ESI-MS(m/e)：380[M+H]+
实施例154
Figure A20058000944701552
[6-(5-氯-3-氟吡啶-2-基氧基)-喹唑啉-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺
使用2，5-二氯-3-氟吡啶、3-氨基-1-甲基-1H-吡唑和4-氯-6-羟基-喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例154的化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ：3.81(3H，s)，6.79(1H，d，J＝2.4Hz)，7.69(1H，d，J＝2.4Hz)，7.81(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.86(1H，d，J＝8.8Hz)，8.13(1H，d，J＝2.4Hz)，8.33(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，8.51(1H，d，J＝2.4Hz)，8.70(1H，s)
ESI-MS(m/e)：371[M+H]+
实施例155
[6-(3-氟吡啶-2-基氧基)-喹唑啉-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺
使用2-氯-3-氟吡啶、3-氨基-1-甲基-1H-吡唑和4-氯-6-羟基-喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例155的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：3.86(3H，s)，6.93(1H，d，J＝2.3Hz)，7.09-7.13(1H，m)，7.39(1H，d，J＝2.3Hz)，7.54-7.59(1H，m)，7.76(1H，dd，J＝9.0，2.3Hz)，7.91-7.92(1H，m)，8.10(1H，d，J＝9.0Hz)，8.15(1H，d，J＝2.3Hz)，8.79(1H，s)
ESI-MS(m/e)：337[M+H]+
实施例156
Figure A20058000944701571
6-[2-甲基-6-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-(1-甲基-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺
使用2-氟-1-甲基-3-(甲基磺酰基)苯、3-氨基-1-甲基-1H-吡唑和4-氯-6-羟基-喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例156的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：2.09(3H，s)，3.26(3H，s)，3.81(3H，s)，6.88-7.00(1H，br)，7.02-7.12(1H，br)，7.31(1H，d，J＝2.0Hz)，7.38(1H，t，J＝8.0Hz)，7.46-7.54(1H，br)，7.55(1H，d，J＝8.0Hz)，7.82-7.96(1H，br)，7.98(1H，d，J＝8.0Hz)，8.00-8.12(1H，br)
ESI-MS(m/e)：409[M+H]+
实施例157
Figure A20058000944701572
6-[2-(氟甲基)-6-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺
使用2-氟-1-(氟甲基)-3-(甲基磺酰基)苯、3-氨基-1-甲基-1H-吡唑和4-氯-6-羟基-喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例157的化合物。
1HNMR(CD3OD)δ：3.34(3H，s)，5.33(2H，d，J＝47Hz)，7.60-7.77(4H，m)，7.82-7.90(1H，m)，8.00-8.04(1H，m)，8.16-8.21(2H，m)，8.50(1H，br)
ESI-MS(m/e)：414[M+H]+
实施例158
[6-(2-氟-6-(甲烷磺酰氨基)苯氧基)-喹唑啉-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺
使用N-(2，3-二氟苯基)甲烷磺酰胺、3-氨基-1-甲基-1H-吡唑和4-氯-6-羟基-喹唑啉，利用与实施例95相同的方法、基于其的方法或它们与常法的组合来制备实施例158的化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：3.04(3H，s)，3.85(3H，s)，6.83(1H，d，J＝2.3Hz)，7.01-7.03(1H，m)，7.26-7.28(1H，m)，7.36(1H，d，J＝2.3Hz)，7.45(1H，d，J＝8.5Hz)，7.58-7.60(1H，m)，7.79(1H，d，J＝2.3Hz)，8.03(1H，d，J＝8.5Hz)，8.68(1H，s)
ESI-MS(m/e)：429[M+H]+
下面示出了将本发明涉及的化合物作为供试化合物进行的药理试验例。
(药理试验例1：葡萄糖激酶活化作用)
上式(I)表示的化合物所具有的优良的葡萄糖激酶活化作用的测定可利用文献记载的方法(例如，Diabetes，第45卷，第1671页-1677页，1996年等)或基于其的方法进行。
葡萄糖激酶活性并不是通过直接测定葡萄糖-6-磷酸，而是当作为报告酶的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶由葡萄糖-6-磷酸生成磷酸葡萄糖内酯时，通过测定生成的Thio-NADH的量，来考察葡萄糖激酶的活化程度。
该测定中使用的重组人肝GK是作为FLAG融合蛋白在E.coli中表达，用ANTIFLAG M2 AFFINITY GEL(Sigma)精制的。
测定使用平底96孔板在30℃下进行。分注69μl的分析缓冲液(25mM的Hepes缓冲液：pH＝7.2、2mM的MgCl2、1mM的ATP、0.5mM的TNAD、1mM的二硫苏糖醇)，加入1μl的DMSO作为化合物的DMSO溶液或对照组。然后，分注20μl的在冰中预先冷却的酶混合物(FLAG-GK，20U/mlG6PDH)后，加入作为基质的25mM葡萄糖10μl，引发反应(最终葡萄糖浓度＝2.5mM)。
反应开始后，每隔30秒测定10分钟405nm处吸光度的增加，使用最初的5分钟的增加量进行化合物的评价。加入FLAG-GK，以使1％DMSO存在下5分钟后的吸光度增加量位于0.05～0.1之间。
以DMSO对照组下的OD值为100％，测定评价化合物的各浓度下的OD值。由各浓度的OD值算出Emax(％)和EC50(μM)，作为化合物的GK活化能力的指标来使用。
测定本发明涉及的化合物的GK活化能力。其结果见表5。
(表5)
  本发明化合物的GK活化能力
  化合物编号   Emax(％)   EC50(μM)
  实施例1   1000   0.18
  实施例22   860   0.08
  实施例31   1050   0.09
如上述表5所示，本发明涉及的化合物以Emax和EC50为指标，具有优异的GK活化能力，对糖尿病、糖尿病的并发症或者肥胖的治疗和/或预防有用。
本发明提供具有葡萄糖激酶活化作用的新型物质。
本发明提供的式(I)表示的取代喹唑啉或吡啶并嘧啶衍生物或其可药用盐具有优异的葡萄糖激酶活化能力，对糖尿病、糖尿病的并发症或者肥胖的治疗和/或预防有用。

Claims (13)

1.式(I)表示的化合物或其可药用盐，
Figure A2005800094470002C1
式(I)中，X表示氮原子或CH，Y表示氧原子或硫原子，R1表示任意选自以下(1)、(2)、(3)、(4)、(5)和(6)中的一个基团或原子，其中，R1为以下(1)～(5)时，R1可具有1～3个相同或不同的选自取代基组α中的基团，
(1)环内具有1～3个选自氮原子、硫原子和氧原子中的杂原子的5～6元的杂芳基，该杂芳基可与苯基形成稠环，
(2)芳基，
(3)直链或支链的低级烷基，
(4)碳原子数3～7的环烷基，构成该基团的碳原子的1个可被氧原子、NH、N-烷酰基或羰氧基取代，但所述碳原子不包括与Y结合的碳原子，
(5)直链或支链的低级链烯基，和
(6)氢原子，
R2表示氢原子或氟原子，
A环表示式(II)
Figure A2005800094470002C2
表示的单环或双环的杂芳基，该杂芳基可具有1或3个相同或不同的、选自取代基组β中的基团，
取代基组α：可被1～3个卤原子取代的低级烷基、碳原子数3～7的环烷基、低级烷氧基、羟基、羟基的氢原子可被低级烷基取代的羟基烷基、烷酰基、卤原子、氧基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰氨基、单或二低级烷基氨基甲酰基、单或二低级烷基氨基甲酰基烷基、单或二低级烷基氨磺酰基、氨基、单或二低级烷氨基、氰基、和环内可具有1～3个选自氮原子、硫原子和氧原子中的杂原子的5～6元杂芳基，
取代基组β：低级烷基、低级烷氧基、卤原子、三氟甲基、羟基的氢原子可进一步被低级烷基取代的羟基烷基、氨基可进一步被低级烷基取代的氨基烷基、烷酰基、羧基、烷氧羰基和氰基。
2.权利要求1中记载的化合物或其可药用盐，其中，R1表示任意选自以下(1)、(2)、(3)和(4)中的一个基团，其中，该R1为可具有1～3个相同或不同的选自上述取代基组α中的基团，
(1)环内具有1～3个选自氮原子、硫原子和氧原子中的杂原子的5～6元的杂芳基，该杂芳基可与苯基形成稠环，
(2)芳基，
(3)直链或支链的低级烷基，和
(4)碳原子数3～7的环烷基，构成该基团的碳原子的1个可被氧原子、NH、N-烷酰基或羰氧基取代，但所述碳原子不包括与Y结合的碳原子。
3.权利要求1中记载的化合物或其可药用盐，其中，R1表示任意选自以下(1)和(2)中的一个基团，其中，该R1为可具有1～3个相同或不同的选自上述取代基组α中的基团，
(1)环内具有1～3个选自氮原子、硫原子和氧原子中的杂原子的5～6元的杂芳基，该杂芳基可与苯基形成稠环，和
(2)芳基。
4.权利要求3中记载的化合物或其可药用盐，其中，A环为可具有1或3个相同或不同的选自取代基组β中的取代基的、噻唑并[5，4-b]吡啶基、吡嗪基、噻二唑基或吡唑基。
5.权利要求3或4中记载的化合物或其可药用盐，其中，式(I)为式(I-1)，
Figure A2005800094470004C1
式(I-1)中，各符号含义与上述相同。
6.权利要求3或4中记载的化合物或其可药用盐，其中，式(I)为式(I-2)，
式(I-2)中，各符号含义与上述相同。
7.权利要求5中记载的化合物或其可药用盐，其中，Y为氧原子。
8.权利要求6中记载的化合物或其可药用盐，其中，Y为硫原子。
9.权利要求1中记载的化合物或其可药用盐，其中，式(I)表示的化合物为：
[6-(4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-噻唑-2-基-胺、
[6-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-吡嗪-2-基-胺、
(6-苯氧基喹唑啉-4-基)-吡嗪-2-基-胺、
[6-(4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-吡嗪-2-基-胺、
[6-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
(6-苯氧基-喹唑啉-4-基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(2-氟-苯氧基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(吡啶-2-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基-胺、
[6-(嘧啶-2-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[4，5-b]吡嗪-2-基-胺、
苯并噻唑-2-基-[6-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-胺、
[6-(3H-[1，2，3]***-4-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-[6-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-胺、
[6-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-嘧啶-4-基-胺、
(5-甲基-吡嗪-2-基)-[6-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-胺、
[6-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-吡啶-2-基-胺、
(5-氯-噻唑-2-基)-[6-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-胺、
[6-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
(6-异丙氧基-喹唑啉-4-基)-吡嗪-2-基-胺、
(6-异丙氧基-喹唑啉-4-基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(2-羟基-(1S)-甲基-乙氧基-喹唑啉-4-基)]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
(6-环戊基氧基-喹唑啉-4-基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺、
[6-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-异唑-3-基-胺、
[6-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-(5-氟-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-胺、
[6-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-胺、
[6-(4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
(6-苯氧基-吡啶并[3，2-b]嘧啶-4-基)-噻唑-2-基-胺、
[6-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-噻唑-2-基-胺、
[6-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(5-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-[6-(3H-[1，2，3]***-4-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺、
(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-吡嗪-2-基-胺、
(6-羟基-喹唑啉-4-基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
6-(1-甲基吡唑-3-基硫烷基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺、
(6-乙基硫烷基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺、
(5-甲氧基甲基-1，2，4-***-3-基硫烷基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺、
(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(1，2，4-***-3-基硫烷基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺、
6-(1-甲基咪唑-2-基硫烷基)-(5-甲基吡嗪-2-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺、
6-(咪唑-2-基硫烷基)-(5-甲基吡嗪-2-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺、
6-(1-乙基咪唑-2-基硫烷基)-(5-甲基吡嗪-2-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺、
(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(1-甲基吡唑-3-基硫烷基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺、
6-(1，5-二甲基咪唑-2-基硫烷基)-(5-甲基吡嗪-2-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺、
6-(4-甲基咪唑-2-基硫烷基)-(5-甲基吡嗪-2-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺、
(5-甲基吡啶-2-基)-6-(1，2，4-***-3-基硫烷基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺、
(5-氟吡啶-2-基)-6-(1，2，4-***-3-基硫烷基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺、
[6-(吡啶-2-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(1，3，4-噻二唑-2-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基-胺、
[6-(4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺、
[6-(3-氟-苯甲腈-2-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基-胺、
[6-(3H-[1，2，3]***-4-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺、
[6-(5-甲基-4H-[1，2，4]***-3-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺、
[6-(3-氯-吡啶-2-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺、
[6-(3-氰基-吡啶-2-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺、
[6-(3-酰氨基-吡啶-2-基硫烷基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺、
[6-(1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺、
6-[(5-氨基-4H-1，2，4-***-3-基)硫烷基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺、
N-吡嗪-2-基-6-(4H-1，2，4-***-3-基硫烷基)吡啶并(3，2-d)嘧啶-4-基-胺、
N-异唑-3-基-6-(4H-1，2，4-***-3-基硫烷基)吡啶并(3，2-d)嘧啶-4-基-胺、
6-{[6-(4H-1，2，4-***-3-基硫烷基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}-3-氰基吡啶、
(4-甲基-1，3-噻二唑-2-基)-6-(4-甲基-1，2，4-***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基-胺、
(5-甲基-1，3-噻二唑-2-基)-6-(4-甲基-1，2，4-***-3-基硫烷基)-喹唑啉-4-基-胺、
6-(苯甲酸甲酯-2-基)硫烷基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基喹唑啉-4-基-胺、
6-(2-羟基甲基苯基硫烷基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基喹唑啉-4-基-胺、
6-(吡嗪-2-基硫烷基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基喹唑啉-4-基-胺、
6-(3-氟吡啶-2-基硫烷基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基喹唑啉-4-基-胺、
6-(苯甲酸-2-基硫烷基酯)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基喹唑啉-4-基-胺、
6-(3-氯吡啶-2-基硫烷基)-(1-甲基吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、
[6-(2-二甲基氨基-乙基硫烷基)喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(环戊基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(2-氟苯基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(2-甲氧基苯基硫烷基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(3-氯吡啶-2-基氧基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(3-氰基吡啶-2-基氧基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(3-甲酰氨基吡啶-2-基氧基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(吡啶-2-基氧基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(3-甲基吡啶-2-基氧基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(甲基氨基甲酰基-甲基氧基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(3-甲基磺酰基吡啶-2-基氧基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
[6-(3-氯吡啶-2-基氧基)-喹唑啉-4-基]-3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基-胺、
[6-(3-氟吡啶-2-基氧基)-喹唑啉-4-基]-3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基-胺、
[6-(3-氯吡啶-2-基氧基)-喹唑啉-4-基]-吡啶-2-基-胺、
[6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-喹唑啉-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺、
[6-(3，5-二氟吡啶-2-基氧基)-喹唑啉-4-基]-3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基-胺、
[6-(2-氯-6-(甲基磺酰基)苯氧基)-喹唑啉-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺、
[6-(2，4-二氟苯氧基)-喹唑啉-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺、
[6-(2-氟-6-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)苯氧基)-喹唑啉-4-基]-3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基-胺、
[6-(2-氟-4-(甲基磺酰基苯氧基)-喹唑啉-4-基]-3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基-胺、
[6-(2-氟-6-(甲基磺酰基)苯氧基)-喹唑啉-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺、
[6-(2-氟-6-(甲基磺酰基)苯氧基)-喹唑啉-4-基]-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-胺、
[6-(2-氟-6-(甲基磺酰基)苯氧基)-喹唑啉-4-基]-吡嗪-2-基-胺、
[6-(2-氯-6-(甲烷磺酰氨基)苯氧基)-喹唑啉-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺、
3-氟-2-({4-[(吡嗪-2-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)苯甲腈、
[6-(丁基内酯-2-基氧基)-喹唑啉-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺、
[6-(2，4-二氟-6-(甲基磺酰基)苯氧基)-喹唑啉-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺、
[6-(2-氟-6-(甲基磺酰基)苯氧基)-喹唑啉-4-基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-[2-(甲基磺酰基)苯氧基]喹唑啉-4-基-胺、
3-氟-2-({4-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)苯甲腈、
[6-(3-氯吡啶-2-基硫烷基)-(1-甲基吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、
[6-(3-氯吡啶-2-基硫烷基)-(5-甲基-吡嗪-2-基)喹唑啉-4-基-胺、
[6-(3-氯吡啶-2-基硫烷基)-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、
6-(乙酰基哌啶-4-基)氧基-N-[1，3]噻唑并[5，4-d]吡啶-2-基喹唑啉-4-基-胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(吡嗪-2-基氧基)喹唑啉-4-基-胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(嘧啶-4-基氧基)喹唑啉-4-基-胺、
6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-N-[1，3]噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基喹唑啉-4-基-胺、
6-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]-N-1，3-噻唑-2-基喹唑啉-4-胺(1-甲基吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、
6-(1，3-苯并噻唑-2-基氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(喹唑啉-2-基氧基)喹唑啉-4-基-胺、
6-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、
6-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(吡啶-3-基氧基)-喹唑啉-4-基-胺、
6-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]-N-4H-[1，2，4]-***-3-基喹唑啉-4-基-胺、
6-[(5-氟吡啶-3-基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、
6-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]-N-[1，2，4]-噻二唑-5-基喹唑啉-4-基-胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-[(3-甲基吡啶-2-基)氧基]喹唑啉-4-基-胺、
6-{[3-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、
N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}喹唑啉-4-基-胺、
[2-({4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)吡啶-3-基]甲醇、
6-{[3-(氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、
1-[2-({4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)吡啶-3-基]乙酮、
5-氯-2-甲基-4-({4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)哒嗪-3(2H)-酮、
6-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、
[3-氟-2-({4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)苯基]甲醇、
6-[2-氟-6-(氟甲基)苯氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、
[3-氯-4-({4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)苯基]甲醇、
5-(甲基磺酰基)-2-({4-[(3-甲基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)苯甲酸甲酯、
3-氟-2-({4-[(1-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)苯甲腈、
1-[3-氟-2-({4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)苯基]乙酮、
6-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]-N-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基]喹唑啉-4-基-胺、
3-氯-N，N-二甲基-2-({4-[(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)苯磺酰胺、
6-[2-氯-6-(乙基磺酰基)苯氧基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)喹唑啉-4-基-胺、
6-[2-氟-6-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)喹唑啉-4-基-胺、
6-[2-氯-6-(环丙基磺酰基)苯氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、
6-[2-氟-6-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-1H-吡唑-3-基喹唑啉-4-基-胺、
6-[3-环丙基吡啶-2-基]氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、
[2-({4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)-3-(三氟甲基)苯基]甲醇、
6-[2-氟-6-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-哒嗪-3-基喹唑啉-4-基-胺、
N-(5-氯吡嗪-2-基)-6-[2-氟-6-(甲基磺酰基)苯氧基]喹唑啉-4-基-胺、
[3，5-二氟-4-({4-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)苯基]甲醇、
3-氟-2-({4-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)苯甲腈、
6-[4-甲基-2-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、
6-(2，6-二氟苯氧基)-N-(1-甲基-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、
1-[3-甲基-2-([4-[(1-甲基-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-6-基]氧基)苯基]乙酮、
6-[2-(氟甲基)-6-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-(1-甲基-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、
3-甲基-2-({4-[(1-甲基-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-6-基}氧基)苯甲腈、
环丙基[3-氟-2-([4-[{1-甲基-吡唑-3-基}氨基]喹唑啉-6-基]氧基)苯基]甲酮、
6-[2-氟-6-(甲氧基甲基)苯氧基]-N-(1-甲基-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、
[6-(5-氯-3-氟吡啶-2-基氧基)-喹唑啉-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺、
[6-(3-氟吡啶-2-基氧基)-喹唑啉-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺、
6-[2-甲基-6-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-(1-甲基-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、
6-[2-(氟甲基)-6-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-基-胺、或
[6-(2-氟-6-(甲烷磺酰氨基)苯氧基)-喹唑啉-4-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺。
10.含有下述(i)、(ii)和(iii)的医药组合物，该组合物用于2型糖尿病的治疗、预防和/或延缓其发病，
(i)权利要求1～9中任一项记载的化合物或其可药用盐，
(ii)选自以下(a)～(g)中至少一种，
(a)其他的葡萄糖激酶活化剂
(b)双胍
(c)PPAR激动剂
(d)胰岛素
(e)生长抑素
(f)α-葡萄糖苷酶抑制剂
(g)胰岛素分泌促进剂
(iii)可药用载体。
11.葡萄糖激酶活化剂，其以上述权利要求1～10中任一项记载的化合物或其可药用盐作为有效成分。
12.糖尿病的治疗和/或预防剂，其以上述权利要求1～10中任一项记载的化合物或其可药用盐作为有效成分。
13.肥胖的治疗和/或预防剂，其以上述权利要求1～10中任一项记载的化合物或其可药用盐作为有效成分。
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