JP2009106797A - 粗面化処理が施された高密度機能性粒子、その製造方法およびそれを用いた標的物質の処理方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】標的物質が結合できる粒子であって、標的物質を結合させることが可能な物質または官能基が粒子本体の表面に固定化されており、粒子の密度が3.5g/cm3〜9.0g/cm3であり、また、粒子本体の表面が粗面化されており、粒子の比表面積が、かかる粒子と同一の粒径および密度を有する真球粒子の比表面積の1.4〜100倍となっており、粒子本体が貫通孔を有さないことを特徴とする粒子。
【選択図】なし
Description
標的物質が結合できる粒子であって、
「標的物質を結合させることが可能な物質または官能基」が粒子本体の表面に固定化されており、
粒子の密度が3.5g/cm3〜9.0g/cm3であり、また
粒子本体の表面が粗面化されており、粒子の比表面積が、かかる粒子と同一の粒径および密度を有する真球粒子の滑らかな表面の比表面積の1.4〜100倍となっており、粒子本体が貫通孔を有さないことを特徴とする粒子を提供する。本明細書にいう「粗面化」とは、粒子表面の表面積を増加させる処理のことを実質的に意味している。
(I)原料粒子と、塩酸、硫酸および硝酸から成る群から選択される少なくとも1種以上の酸性物質(リン酸を除く)とを接触させる工程、および
(II)「標的物質と結合することが可能な物質または官能基」を原料粒子に固定化する工程
を含んで成る。
(i)標的物質を含んで成る試料と本発明の粒子とを接触させ、粒子と標的物質とを結合させる工程;
(ii)試料を静置に付して、試料中で粒子を自然沈降させる工程;および
(iii)試料中で沈殿した粒子を回収することによって、標的物質を試料から分離する又は標的物質が固定化された粒子を得る工程。
シリカ、活性炭、スルホン酸基、カルボキシル基、ジエチルアミノエチル基、トリエチルアミノエチル基、フェニル基、アルギニン、セルロース、リジン、ポリリジン、ポリアミド、ポリ(N-イソプロピルアクリルアミド)、クラウンエーテルもしくはπ電子を有する環状化合物、または、それらの官能基誘導体、酸素結合体もしくは蛍光プローブ結合体など
(2)標的物質との間に働く親和力が疎水相互作用に起因する「親和性を有する物質または官能基」の例
アルキル基、オクタデシル基、オクチル基、シアノプロピル基もしくはブチル基またはフェニル基、または、それらの官能基誘導体、酸素結合体もしくは蛍光プローブ結合体など
(3)標的物質との間に働く親和力が水素結合に起因する「親和性を有する物質または官能基」の例
DNA、RNA、Oligo(dT)、キチン、キトサン、アミロース、セルロース、デキストリン、デキストラン、プルラン、多糖、リジン、ポリリジン、ポリアミド、ポリ(N-イソプロピルアクリルアミド)もしくはβ-グルカン、または、それらの官能基誘導体、酸素結合体もしくは蛍光プローブ結合体など
(4)標的物質との間に働く親和力が配位結合に起因する「親和性を有する物質または官能基」の例
イミノジ酢酸、ニッケル、ニッケルイオン、ニッケル錯体、コバルト、コバルトイオン、コバルト錯体、銅、銅イオンもしくは銅錯体、または、それらの酸素結合体もしくは蛍光プローブ結合体など
(5)標的物質との間に働く親和力が生化学的相互作用に起因する「親和性を有する物質または官能基」の例(生化学的相互作用:生体分子に関する相互作用を含むものであって、抗原・抗体反応、リガンド・レセプター結合、水素結合、配位結合、疎水相互作用、静電相互作用、π−π相互作用、π−カチオン相互作用、双極子相互作用およびファンデルワールス力などが単独または二種以上で連係して働く相互作用)
抗原、抗体、レセプター、リガンド、ビオチン、アビジン、ストレプトアビジンニュートラアビジン、シリカ、活性炭、ケイ酸マグネシウム、ハイドロキシアパタイト、アルブミン、アミロース、セルロース、レクチン、プロテインA、プロテインG、Sタンパク質、デキストリン、デキストラン、プルラン、多糖、カルモジュリン、ニッケル、ニッケルイオン、ニッケル錯体、コバルト、コバルトイオン、コバルト錯体、銅、銅イオン、銅錯体、ゼラチン、N-アセチルグルコサミン、イミノジ酢酸、アミノフェニルホウ酸、エチレンジアミン二酢酸、アミノベンズアミジン、アルギニン、リジン、ポリリジン、ポリアミド、ジエチルアミノエチル基、トリエチルアミノエチル基、ECTEOLA-セルロース、フィブロネクチン、ビトロネクチン、アルギニン-グリシン-アスパラギン(RGD)酸配列を含むペプチド、ラミニン、ポリ(N-イソプロピルアクリルアミド)、コラーゲン、コンカナバリンA、アデノシン5'リン酸(ATP) 、ADP、ATP、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド、アクリジン色素、アプロチニン、オボムコイド、トリプシンインヒビターやプロテアーゼインヒビター等のインヒビター類、ホスホリルエタノールアミン、フェニルアラニン、プロタミン、シバクロンブルー、プロシオンレッド、ヘパリン、グルタチオン、DIG、DIG抗体、DNA、RNA、Oligo(dT)、キチン、キトサン、β-グルカン、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、ヒアルロン酸、エラスチン、セリシンもしくはフィブロイン、または、それらの官能基誘導体、酸素結合体もしくは蛍光プローブ結合体など
(I)原料粒子(又は前駆体粒子)と塩酸、硫酸および硝酸から成る群から選択される少なくとも1種以上の酸性物質(リン酸を除く)とを接触させる工程、および
(II)「標的物質と結合することが可能な物質または官能基」を原料粒子に固定化する工程
を含んで成る。
この手法は、3-グリシドキシプロピルメチルジエトキシシランなどのシランカップリング剤で原料粒子の表面を被覆する手法である。かかる手法は、シランカップリング剤の末端官能基を変えたものを用いることで、官能基の種類を容易に変更できる利点がある。
(1)原料粒子の表面から重合を開始する手法
(2)原料粒子の存在下で重合を行い、重合物を粒子表面に析出させる手法
(3)モノマーエマルジョン中に原料粒子を内包して重合を行う手法
(4)予め重合して得ておいたポリマーの溶液に原料粒子を混合させ、粒子表面にポリマーを析出させる手法
(1)a.原料粒子へのポリマー被着処理に際して架橋、b.被着処理後に架橋
(2)a.架橋剤を添加(室温や低温で進行する架橋も含む)、b.架橋性官能基をポリマー中に導入
(3)a.熱架橋、b.放射線架橋
(i)標的物質を含んで成る試料と本発明の粒子とを接触させ、粒子と標的物質とを結合させる工程、
(ii)試料を静置に付して、試料中で粒子を自然沈降させる工程、および
(iii)試料中で沈殿した粒子を回収することによって、標的物質を試料から分離する又は標的物質を固定した粒子を得る工程
を含んで成る。
実施例1〜3および比較例1において粒子を以下のように調製した。
(実施例1)
ニイミ産業製のイットリウム添加ジルコニウム粒子p1を用意した。かかる粒子p1は、粒径23μm、比表面積0.056m2/g、密度6g/cm3であった。この粒子p1を耐圧容器内にて25vol%硫酸水溶液と混合し、恒温槽中で200℃で6時間加熱した。この後、洗浄、乾燥を行った。この操作により、粒子の比表面積が0.40m2/gとなった。かかる粒子の電顕写真を図2に示す(図2(a)は粒子全体写真であり、図2(b)は粒子の表面拡大写真である)。この粒子10gを純水25gに分散させ、得られる分散液を攪拌しながら、末端にエポキシ基を有する3−グリシドキシプロピルトリメトキシシラン3gを分散液に添加して更に4時間攪拌した。次いで、アセトンで粒子を洗浄した後、粒子を真空乾燥に付すことによって、エポキシ基を有するイットリウム添加酸化ジルコニウム粒子を得た。引き続いて、得られた粒子100mgに対して、5mgのアビジンが10mMPBS溶液(pH7.2)1mlに溶解している水溶液を供し、一晩攪拌した。その後、10mMPBS溶液(pH7.2)および水で粒子を洗浄した後、粒子を真空乾燥に付すことによって、アビジンが固定化されたイットリウム添加ジルコニウム粒子P1を得た。かかる粒子P1は粒径23μm、比表面積0.40m2/g、密度6g/cm3であった。ここで得られた粒子P1の比表面積0.40m2/gは、粒径23μmの平滑な表面を持つ真球粒子とした際の比表面積(即ち、粒径23μmおよび密度6m2/gから得られる比表面積値0.043m2/g)と比較すると9.3倍大きい値である。
実施例1とは硫酸処理を行う条件を200℃/8時間とした以外は同一である。得られた粒子P2は、粒径23μm、比表面積1.6m2/g、密度6g/cm3であった。ここで得られた粒子P2の比表面積1.6m2/gは、粒径23μmの平滑な表面を持つ真球粒子とした際の比表面積(即ち、粒径23μmおよび密度6m2/gから得られる比表面積値0.043m2/g)と比較すると36倍大きい値である。
実施例1とは硫酸処理を行う条件をマイクロ波による加熱で200℃/2時間とした以外は同一である。得られた粒子P3は粒径23μm、比表面積0.45m2/g、密度6g/cm3であった。ここで得られた粒子P3の比表面積0.45m2/gは、粒径23μmの平滑な表面を持つ真球粒子とした際の比表面積(即ち、粒径23μmおよび密度6m2/gから得られる比表面積値0.043m2/g)と比較すると10倍大きい値である。
実施例1とは硫酸処理を行わなかった以外は同一である。得られた粒子R1は、粒径23μm、比表面積0.056m2/g、密度6g/cm3であり、粒径23μmの平滑な表面を持つ真球粒子とした際の比表面積(即ち、粒径23μmおよび密度6m2/gから得られる比表面積値0.043m2/g)と比較すると1.3倍大きい比表面積の値を得ることができた。比較例1における粒子の電顕写真を図3に示す(図3(a)は粒子全体写真であり、図3(b)は粒子の表面拡大写真である)。
上記硫酸処理の前後で粒子の表面状態がどのように変化したのかを画像により確認した。図4(a)および(b)は、実施例1の原料粒子p1(即ち、硫酸処理に付される前の粒子)の表面近傍の粒子断面図を示している。一方、図5(a)および(b)は、実施例1において原料粒子p1を上記硫酸処理に付した後の表面近傍の粒子断面図を示している。特に粒子表面の近傍がより拡大された図4(b)と図5(b)とを比較すると、上記硫酸処理によって、粒子表面が凹凸形状を有するようになり、粒子表面が粗面化されていることを良く理解できるであろう。
実施例1で得られた粒子P1ならびに比較例1で得られた粒子R1を用いて、粒子の標的物質結合特性を確認した。標的物質としては、ビオチン化HRPを用いた。粒子に固定化されているアビジンは、ビオチン化HRPと特異的に結合する。
Claims (17)
- 標的物質が結合できる粒子であって、
前記標的物質を結合させることが可能な物質または官能基が粒子本体の表面に固定化されており、
前記粒子の密度が3.5g/cm3〜9.0g/cm3であり、また
前記粒子本体の表面が粗面化されており、前記粒子の比表面積が、前記粒子と同一の粒径および密度を有する真球粒子の比表面積の1.4〜100倍となっており、前記粒子本体が貫通孔を有さないことを特徴とする粒子。 - 前記粒子の粒径が1μm〜1mmであることを特徴とする、請求項1に記載の粒子。
- 前記粒子本体が、ジルコニア、イットリウム添加ジルコニア、酸化鉄およびアルミナから成る群から選択される少なくとも1種以上の材料から形成されていることを特徴とする、請求項1または2に記載の粒子。
- 前記粒子が磁性を有することを特徴とする、請求項1〜3のいずれかに記載の粒子。
- 飽和磁化が0.5〜85A・m2/kgであることを特徴とする、請求項4に記載の粒子。
- 前記粒子本体の表面の一部にポリマーが被着しており、
前記標的物質を結合させることが可能な物質または官能基が前記粒子本体または前記ポリマーの表面に固定化されていることを特徴とする、請求項1〜5のいずれかに記載の粒子。 - 前記ポリマーが、前記粒子本体の表面全体を被覆しており、
前記標的物質を結合させることが可能な物質または官能基が前記ポリマーの表面に固定化されていることを特徴とする、請求項6に記載の粒子。 - 前記ポリマーが、ポリスチレン、ポリ(メタ)アクリル酸、ポリ(メタ)アクリル酸エステル、ポリビニルエーテル、ポリウレタン、ポリアミド、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリアリルアミンおよびポリエチレンイミンから成る群から選択される少なくとも1種以上のポリマーであることを特徴とする、請求項6または7に記載の粒子。
- 前記ポリマーが架橋されていることを特徴とする、請求項6〜8のいずれかに記載の粒子。
- 前記標的物質を結合させることが可能な物質が、ビオチン、アビジン、ストレプトアビジンおよびニュートラアビジンから成る群から選択される少なくとも1種以上の物質であることを特徴とする、請求項1〜9のいずれかに記載の粒子。
- 前記標的物質を結合させることが可能な官能基が、カルボキシル基、水酸基、エポキシ基、トシル基、スクシンイミド基、マレイミド基、チオール基、チオエーテル基、ジスルフィド基、アルデヒド基、アジド基、ヒドラジド基、一級アミノ基、二級アミノ基、三級アミノ基、イミドエステル基、カルボジイミド基、イソシアネート基、ヨードアセチル基、カルボキシル基のハロゲン置換体、および、二重結合から成る群から選択される少なくとも1種以上の官能基であることを特徴とする、請求項1〜9のいずれかに記載の粒子。
- 前記粒子本体の表面および/または前記ポリマーの表面の少なくとも一部に珪素含有物質および/またはポリエチレングリコールが存在することを特徴とする、請求項6〜9のいずれかに記載の粒子。
- 前記標的物質を結合させることが可能な物質または官能基と前記標的物質との間に働く吸着力または親和力によって、前記標的物質が前記粒子に結合できることを特徴とする、請求項1〜12のいずれかに記載の粒子。
- 前記標的物質を結合させることが可能な物質または官能基と前記標的物質との間に働く前記親和力が、静電相互作用、π−π相互作用、π−カチオン相互作用、双極子相互作用、疎水相互作用、水素結合、配位結合または生化学的相互作用に起因することを特徴とする、請求項13に記載の粒子。
- 標的物質が結合でき、粒子本体が貫通孔を有さない3.5g/cm3〜9.0g/cm3の密度を有する粒子を製造する方法であって、
(I)原料粒子と、塩酸、硫酸および硝酸から成る群から選択される少なくとも1種以上の酸性物質とを接触させる工程、および
(II)標的物質と結合することが可能な物質または官能基を原料粒子に固定化する工程
を含んで成り、
工程(I)では、原料粒子の表面が粗面化され、前記粒子の比表面積が、前記粒子と同一の粒径および密度を有する真球粒子の比表面積の1.4〜100倍となることを特徴とする方法。 - 工程(I)において、原料粒子と前記酸性物質とを含んで成る混合液を水熱反応に付すことを特徴とする、請求項15に記載の方法。
- 請求項1〜14のいずれかに記載の粒子を用いて、試料中から標的物質を分離する又は標的物質を固定した粒子を得る方法であって、
(i)標的物質を含んで成る試料と前記粒子とを接触させ、前記粒子と前記標的物質とを結合させる工程、
(ii)前記試料を静置に付して、前記試料中で前記粒子を自然沈降させる工程、および
(iii)前記試料中で沈殿した前記粒子を回収することによって、前記試料から前記標的物質を分離する又は前記標的物質を固定した前記粒子を得る工程
を含んで成る方法。
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