MX2007015419A - Compuestos organicos. - Google Patents

Compuestos organicos.

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Mark G Palermo
Zhuoliang Chen
Yaping Wang
Sushil K Sharma
Troy Smith
Christopher S Straub
Run-Ming D Wang
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Abstract

La presente descripcion se refiere a compuestos del inhibidor de XIAP de la formula (I). (ver formula I).

Description

COMPUESTOS ORGÁNICOS Campo de la Invención La presente invención se refiere generalmente a compuestos novedosos que inhiben la unión de la proteína Smac al inhibidor de Proteínas de Apoptosis (lAPs, por sus siglas en inglés) La presente invención incluye compuestos y composiciones novedosos, métodos de uso y métodos de su manufactura, en donde los compuestos son generalmente de manera farmacológica útiles como agentes en terapias cuyo mecanismo de acción depende de la inhibición de lAP/Caspasa 9 o la interacción de Smac/IAP, y más particularmente útiles en terapias para el tratamiento de enfermedades proliferativas, incluyendo el cáncer Antecedentes de la Invención La muerte celular programada juega un rol importante en la regulación del número de células y en la eliminación de células dañadas y estresadas desde los tejidos normales En verdad, la red de mecanismos de señalización apoptopicos inherentes en la mayoría de los tipos de células proporciona una barrera mayor al desarrollo y progreso del cáncer humano Puesto que las radiaciones utilizadas más frecuentemente y las quimioterapias dependen de la activación de rutas apoptopicas para matar las células cancerosas, las células tumorales que son capaces de evadir la muerte celular programada muchas veces se vuelven resistentes al tratamiento Las redes de señalización de apoptosis son clasificadas como extrínsecas cuando son mediadas por las interacciones receptor-ligando de muerte o intrínsecas cuando son mediadas por células estresadas y permeabilización mitocondpal Ambas rutas últimamente se convergen en Caspasas individuales Una vez activadas, las Caspasas dividen un número de substratos relacionados-muertos de células, efectuando la destrucción de células Las células tumorales han ideado un número de estrategias, para eludir la apoptosis Un mecanismo molecular reportado recientemente involucra la sobre expresión de miembros de la familia lAP El apoptosis de sabotaje lAP por medio de interacción directa con y neutralizar las Caspasas Los prototipos lAP, XIAP y clAP tienen tres dominios funcionales que se refieren a los dominios BIR 1, 2 y 3 El dominio BIR3 mteracciona directamente con Caspasa 9 e inhibe su habilidad de unir y dividir su substrato natural, Procaspasa 3 Ha sido reportado que una proteína mitocondpal proapoptopica, Smac (también conocida como DIABLO), es capaz de neutralizar XIAP y/o clAP uniendo a un bolsillo de unión de peptido (sitio de unión Smac) en la superficie de BIR3 y de esta manera excluir la interacción entre XIAP y/o clAP y Caspasa 9 La presente invención se refiere a moléculas terapéuticas que unen al bolsillo de unión Smac y de esta manera promover la activación de Caspasa Las moléculas terapéuticas de este tipo son útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas, incluyendo el cáncer Breve Desciripción de la Invención La presente invención se refiere generalmente a compuestos novedosos que imitan la unión a la proteína Smac al inhibidor de Proteínas Apoptosis (lAPs). La presente invención incluye compuestos y composiciones novedosos, métodos de uso y métodos de su manufactura, en donde los compuestos son generalmente de manera farmacológica útiles como agentes en terapias cuyo mecanismo de acción depende de la inhibición de lAP/Caspasa 9 o la interacción de Smac/IAP, y más particularmente útiles en terapias para el tratamiento de enfermedades proliferatívas, incluyendo el cáncer.
Descripción Detallada de la Invención La presente invención se refiere a compuestos de la formula (I) en donde RT es H o Ct-C-1 alquilo: R2 es H, o alquilo el cual es insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del halógeno -OH, -SH, -OCH3, -SCH3, -CN, -SCN y nitro; R3 es H, Ci-C-, alquilo, -CF3,- C2F5, -CH2-Z o R2 y R3 juntos con el nitrógeno forman un anillo heteroalifático C3-C6; Z es H, -OH, F, Cl, -CH3; -CF3, -CH2CI, -CH2F o -CH2OH; X es una estructura monociclica o biciclica seleccionada del grupo que consiste de: 19 en donde A es -CH2, -CH-, N, O, o S; ^= O, S, o NRa; R , Ra y R son independientemente, H; d-C16 es alquilo de cadena recta o ramificada; d-Ci6 alquenilo, d-C16 alquinilo, o d-de cicloalquilo; -(CH2)0.6-fenil; (CH2)0-6-het; -O-d-de alquilo de cadena recta o ramificada, -S-d-d6 alquilo de cadena recta o ramificada; -N-d-C16 alquilo de cadena recta o ramificada; alquenilo -O- C?-C?ß; -S- Cr C16 alquenilo; -N- d-C16 alquenilo -O- CrC16 cicloalquilo; -N- CrC16 cicloalquílo; -S- d-de cicloalquilo; -O-(CH2)0-6 -fenil; -N-(CH2)0.6-fenil; - S-(CH2)o-6-fen.l, -O-(CH2)06-het, -N-(CH2)0.6-het y -S--(CH2)0-6-het en donde el alquilo, cicloalquilo y fenil son msustituidos o sustituidos, o R y Ra pueden formar un anillo, U es -R5, -CH(R5)(Rß), -CO-N(R5)(Rß), -CO-O(R5),-CO-S(R5), -CS-N(R5)(Rß), -N(R5)-CO-N(R5)(R6),-C1-C5-alqu?lo-N(R5)(R6),-d-C5-alqu?lo-O(R6) o -C1-C5-alqu?lo-S(O)n(R6) en donde n es 0, 1 o 2, R5 es H, CT-do-alquilo, C3-C7 cicloalquilo, -(CH2)? 6-C3-C7c?cloalqu?lo, -d-C10-alqu?lar?lo, -(CH2)0.6-fen?l, -(CH2)o-6-C3- C7c?cloalqu?lo-(CH2)06-fen?l, -(CH2)o-4CH-((CH2)1.4-fen?l)2, -(CH2)0.6-CH(fen?l)2, -C(O)-d-C10alqu?lo, -C(O)-(CH2)1 6-C3-C7c?lcoalqu?lo, -C(O-CH2)0 ß-fenil.íCHa), 6-het,-C(O)-(CH2)1 6-het, -(CR7R8)0-2-Ar?lo-V-Ar?lo, CHR6C(O)N(R12)(R13) C(O)-NH-CH(Rn)(R14) o R5 es un residuo de un amino ácido, en donde el alquilo, cicloalquilo, fenil y sustituyentes de aplo son msustituidos o sustituidos, o en donde U es -CO-N(R5)(R6), -CS-N(R5)(R6), -N(R5)-CO-N(R5)(Rß), o N(R5)-CO-N(R5)(R6), R5 y R6 juntos con el átomo N forman heterociclo aromático o alifático, R7 y R8 son independientemente H, halógeno, C1. alqu?lo, -OC?-7alq uilo, C?.7c?loalqu?lo, o -OCi 7c?cloalqu?lo en donde los sustituyentes de alquilo, cicloalquilo pueden ser sustituidos o msustituidos, V es R9, R10, CR9R10, -C(O)-, C(hal)2, -O-, N(H)-, N(alqu?lo), N(ar?lo), S, SO, o S(O)2, R9 y R?0 son independientemente H, halógeno, d.7alqu?lo, -Od.7alqu?lo, d.7c?cloalqu?lo, o -OC?. c?cloalqu?lo en donde los sustituyentes de alquilo, cicloalquilo pueden ser sustituidos o insustituidos, R6 es H, -d-C10alqu?lo, -OH, -O-d-C10-alqu?lo, -(CH2)0.6-C3-C7-cicloalquilo, -O-(CH2)o e-aplo, -(CH2)06-ar?lo, fenil, -(CH2)1.6-het, -O-(CH2)1.6-het, -N(R12)(R13),-CNOR12, -S-R12, -S(O)-R12, -S(O)2-R12, o -S(O)2-NR12Ri3 en donde los sustituyentes de alquilo, cicloalquilo y aplo son sustituidos o insustituidos, ?2 y R.3 es independientemente H, d-Cio alquilo, -(CH2)06-C3-C7-c?cloalqu?lo, -(CH2)0.6-(CH)o arilo)! 2, -C(O)-d-C10alqu?lo, -C(O)-(CH2)1.6-C3-C7-c?lcoalqu?lo, -C(O)-O-(CH2)06-ar?lo, -C(O)-(CH2)0-6-O-fluorenilo, -C(O)-NH-(CH2)0 ß-aplo, -C(O)-(CH2)0 ß-aplo, o -C(O)-(CH2)0.6-het, en donde los sustituyentes de alquilo, cicloalquilo y aplo son insustituidos o sustituidos, o un sustituyente que facilita el transporte de moléculas a través de la membrana celular, o R12 y R13 juntos con el nitrógeno forman un heterociclo aromático o alifático, en donde Rn y R?4 son d 7 alquilo, -(CH2)06-fen?l, o amida, aplo es fenil, naftilo, o mdanilo el cual es insustituido o sustituido, y en donde los sustituyentes de alquilo pueden ser sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de una doble unión, halógeno (hal), OH, SH, -O-d-C6alqu?lo especialmente -OCH3, -S-d-C6alqu?lo especialmente -SCH3, -CN, -SCN, nitro, -N(R (R2) y -CF3, alquilo como se utiliza en esa solicitud incluye heteroalquilo en donde uno de los átomos de carbono en la cadena de alquilo es sustituida con N, O o S, sustituyentes de cicloalquilo pueden ser sustituidos por uno o mas sustituyentes seleccionados de una doble unión, d-C6 alquilo, halógeno, OH, SH, -O-d-C6alqu?lo especialmente -OCH3, -S-d-C6 alquilo especialmente -SCH3, -CN-SCN, nitro y -CF3, y fenil sustituido o aplo son sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, d-d alquilo, C1-C4 alcoxi, nitro, -CN, -O-C(O)-C1-C alquilo (sustituido o insustituido) y -C(O)-O-C1-C4 alquilo (sustituido o insustituido), y sales aceptables farmacéuticamente del mismo La presente invención también se refiere a un método de tratamiento de enfermedad proliferativa que comprende administrar un compuesto de la formula (I) a un animal de sangre caliente, especialmente a un humano, y el uso del compuesto de la formula (I), especialmente para el tratamiento de una enfermedad proliferativa La presente invención también se refiere a preparaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la formula (I), especialmente para el tratamiento de una enfermedad pro ferativa, un proceso para la manufactura del compuesto de la formula (I), y materiales novedosos principiantes y intermediarios para su manufactura La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de la formula (I) en la manufactura de la preparación farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad pro ferativa En una modalidad particularmente importante de la presente invención, R3 tiene la estereoquímica indicada en la formula (II), con las definiciones de sustituyentes variables y preferencias descritas para ser aplicada a compuestos que tienen la estereoquímica indicada en la formula (II) lodalidades Preferidas Una modalidad de la presente invención comprende un compuesto de la formula (I) en donde RT es H o d-C4 alquilo R2 es H o d-C4 alquilo R3 es H o d-C4 alquilo X es une estructura monocic ca o biciclica seleccionada del grupo que consiste de en donde A es -CH2, -CH-, N, O, o S, X, es O, S, o NRa, R4, Ra y R son independientemente H, C1-C16 alquilo de cadena recta o ramificada o -(CH2)06-fen?l, en donde el fenil puede ser insustituido o sustituido, preferiblemente con halo, U es -R5, -CH(R5)(Rß), o -CO-N(R5)(Rß), R5 es H, d-do-alqu?lo, -(CH2)0.6-fen?l, -C(O)-d-C10 alquilo, -C(O)-(CH2)o-6-fen?l,-(CR7R8)o-2-Ar?lo-V-Ar?lo, CHR6C(O)N(R12)(Rl3), o C(O)-NH- R7 y R8 son independientemente H, halógeno, C?. alquilo, -Od.7 alquilo; d. cicloalquilo, o -Od-7 cicloalquilo, V es -C(O)-, C(hal)2, -O-, -N(H)-, N(alqu?lo), N(ar?lo), S, SO, o S(O)2, R9 y R10 son independientemente H, halógeno, C1-7 alquilo, -OCL/ alquilo, d-7 cicloalquilo, o -Od 7 cicloalquilo, R6 es H, -C1-C10 alquilo, -OH, -O-d-do-alquilo, -(CH2)0-6-fen?l, -(CH2)o-ß-ar?lo, -O-(CH2)o.ß-ar?lo, fenil, -(CH^ 6-het, -O-(CH2)1.6-het, -N(R?2)(Ri3), -CNOR12, -S-R12, -S(O)-Ri2, -S(O)2-R12, o -S(O)2-NR12R13, R12 y R13 son independientemente H, o d-C10 alquilo, en donde Rn y R? son d.7 alquilo, -(CH2)o.6-fen?l, o amida, aplo es fenil, naftilo, o indanilo el cual es insustituido o sustituido, y sus sales aceptadas farmacéuticamente En una modalidad preferida especialmente es un compuesto de la formula (I) en donde Ri, R2 y R3 son ¡ndependientemente H o d-d alquilo; X es une estructura monociclica o biciclíca seleccionada del grupo que consiste de: 19 en donde A es -CH2, -CH-, N, O, o S; XT es O, S, o NRa; R4, Ra y R son independientemente, H, d-d6 alquilo de cadena recta o ramificada, o -(CH2)06-fen?l, U es -R5, -CH(R5)(Rß), o -CO-N(R5)(R6) R5 es H, -(CH2)0-6-fen?l, d-C3alqu?lo, -Aplo-V-Aplo-, o -C(O)-NH-CH(Rn)(R14) en donde el aplo o fenil puede ser msustituido o sustituido, preferiblemente con halo, V es -O-, R6 es H, -d-C10 alquilo, -OH, -O-d-do-alqu?lo, -O-(CH2)0.6-fen?l, -(CH2)06-fen?l, indanilo, o fenil, en donde Rn y R14 son Ci 7 alquilo, -(CH2)06-fen?l, o amida, aplo es fenil, naftilo, o mdanilo el cual es insustituido o substituido, y sus sales aceptables farmacéuticamente En otra modalidad preferida de la presente invención el compuesto de la formula (I) tiene lo siguiente R, es H o alquilo R2 es especialmente H, metilo o etilo, particularmente H o metilo, el cual grupo de metilo es insustituido o sustituido, particularmente metilo insustituido R2 como metilo sustituido especialmente incluye clorometilo, diclorometilo y especialmente tpfluorometilo R3 es especialmente metilo o etilo En una modalidad particular, R2 y R3 juntos con el nitrógeno forman un anillo heteroalifático, incluyendo de 3 a 6 anillos no aromáticos integrados saturados o insaturados, por ejemplo, azipdma, azetidina, azol, pipepdina, piperazina, y similares, especialmente azipdina y azetidina R es preferiblemente H, Me, n-Bu, benzil, fenil o halo sustituido por fenil Ra es preferiblemente H, Me, n-Bu, benzil, fenil o halo sustituido por fenil Rb es preferiblemente H R5 es -(CH2)06-C3-C7-c?cloalqu?lo-(CH2)o 6-fen?l incluye anillos cicloalquilo-fenil fusionados, tal como indanilo, cuando no hay metlleno entre los anillos de cicloalquilo y fenil R5 como -(CH2)04CH-((CH2)1 4-fen?l)2 es especialmente -CH2CH2-fenil, indanilo, R5 como -(CR7R8)02Ar?lo-V-Ar?lo es especialmente -(CH2)-Ph-O-Ph o -PH-O-Ph, Ph-C-(O)-Ph, Ph-NH-Ph, Ph-N(Me)-Ph, Ph-S-Ph, Ph-SO2-Ph, Ph-SO-Ph puede ser insustituido o sustituido, preferiblemente con halo R6 es especialmente H Una modalidad particularmente importante incluye los compuestos en donde R5 es -d-C4 alquilo-fenil, especialmente aquellos en donde R5 es -C2H4-fen?l y R6 es H En una modalidad particular de la presente invención, uno o ambos R7 y R8 son H Si uno de R7 y R8 es diferente a H, es especialmente hidroxi, -N(R12)(R13), especialmente en donde R12 es -C(O)-(CH2)1-6-C3-C7-c?cloalqu?lo, por ejemplo, en donde (CH2)1-6-C3-C7-cicloalquilo es ciclohexilmetilo, -O-(CH2)06-ar?lo, por ejemplo, en donde (CH2)0 6-ar?lo es benzil Si uno de R7 y R8 es diferente a H, se prefiere para que R8 sea el sustituyente diferente a H En una modalidad preferida, R6 es H y R5 es -d-doalqu?laplo, particularmente femlmetilo, feniletilo y fenilpropilo, indonilo especialmente feniletilo e indanilo Los términos generales anteriormente utilizados y que se utilizarán posteriormente tiene, dentro de la descripción, los siguientes significados, al menos que se indique diferente Insustituido, se pretende que se entienda que el hidrógeno es el único sustituyente Halógeno es fluór, cloro, bromo o yodo, especialmente fluór o cloro Al menos que se especifique diferente los sustituyentes de alquilo incluyen alquilo de cadena recta o ramificada, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, Pert-butilo, n-pentilo y pentilo ramificado, n-hexil y hexil ramificado, y similares Sustituyentes de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexil, y cicloheptilo Los sustituyentes het incluyen anillos heterocichcos aromáticos y no aromáticos y anillos fusionados que contienen anillos heterocíclicos no-aromáticos Los sustituyentes het apropiados incluyen pirrolidil, tetrahidrofupl, tetrahidrotiofuranil, pipepdil, piperazil, tetrahidropiranil, morfilin, 1 ,3-d?azapan, 1 ,4-d?azapan, 1 ,4-oxazepan, 1 ,4-oxat?apan, fupl, tienil, pirrol, pirazol, tpazol, tetrazol, tlazol, oxazol, pipdina, pipmidina, isoxazo l, pirazina, quinolma, isoquinolma, pipdopirazina, pirrolopipdma, furopipdina, indol, benzofurano, benzotiofurano, benzindol, benzoxazol, pirroloqumolma insustituidos o sustituidos, y similares Los sustituyentes het son insustituidos o sustituidos en un átomo de carbono por halógeno especialmente fluór, o cloro, hidroxi, d-C alquilo, tal como metilo y etilo, d-C alcoxi, especialmente metoxi y etoxi, nitro, -O-C(O)-d-C alquilo o -C(O)-O-C1-C4-alqu?lo o en un nitrógeno por d-C4alqu?lo, especialmente metilo o etilo, -O-C(O)-C1-dalquilo o -C(O)-O-C1-C4alqu?lo, tal como carbometoxi o carboetoxi Cuando dos sustituyentes juntos con un nitrógeno unido comúnmente, son het, se entiende que el anillo heterocíc co resultante es un anillo que contiene nitrógeno, tal como azipdina, azetidina, azol, pipepdma, piperazma, morfilina, pirrol, pirazol, tlazol, oxazol, pipdina, pipmidina, isoxazolil y similares Los sustituyentes que facilitan el transporte de las moléculas a través de la membrana celular son conocidos a los expertos en las técnicas químicas medicinales (ver, por ejemplo Gangewar S , Pauletti G M , Wang B , Siahaan T J , Stella V J , Borchardt R T , Drug Discovery Today, vol 2. p 148-155 (1997) y Bunghaard H y Moss J , Pharmaceutical Research, vol 7, p 885 (1990)) Generalmente, los sustituyentes mencionados son sustituyentes lipofihcos Los sustituyentes pofilicos incluyen un C6-C30 alquilo el cual es saturado, monoinsaturado, polnnsaturado, incluyendo polieno interrumpido por metlleno, fenil, fenil el cual sustituido por uno o dos grupos d-C8 alquilo, C5-C9 cicloalquilo, C5-C9 cicloalquilo el cual sustituido por uno o dos grupos d-C8 alquilo, -XT-fenil, -X?-feml el cual está sustituido en el anillo fenil por uno o dos grupos d-C8 alquilo, cicloalquilo o cicloalquilo el cual esta sustituido por uno o dos grupos de Ci- C8 alquilo, en donde ^ es C 1 -C2 alq uilo el cual es saturado , monoinsaturado o polnnsaturado y de cadena recta o ram ificada Es obvio para un experto en la técn ica cuando un compuesto de la invención puede existir en forma de sal , especialmente como una sal de adición de ácido o una sal de adición de base Cuando un com puesto puede existir en forma de sal , las formas de sal se incl uyen dentro del alcance de la invención Au nq ue todas las formas de sal se pueden utilizar en man ipu laciones qu ím icas, tales como procedi m ientos de purificación , ún icamente las sales aceptables farmacéuticamente son útiles para productos farmacéuticos Las sales aceptables farmacéuticamente incluyen , cuando es apropiado, sales de adición base aceptables farmacéuticamente y sales de adición de ácido , por ejemplo, sales de metal , tales como metales alcalinos y sales de metales terrestres alcalinos, sales de amonio sales de adición de amina orgánica , y sales de adición de am ino ácido, y sales sulfatadas Las sales de adición de ácido incluyen sales de adición inorgánicas tales como hidrocloruro , sulfuro y fosfato, y sales de adición de ácido orgánicas tales como sulfonato alq uilo, aplsulfonato, acetato, maleato, fumarato, tartro , citrato y lactato Ejemplo de sales metálicas son las sales de metales alcalinos, ta les como sal de litio, sal de sodio y sal de potasio, sales de metales terrestres alcalinos tales como sal de magnesio y sal de calcio, sal de alum inio, y sal de zinc Ejemplos de sales de amonio es la sal de amonio y sal de tetrametilamonio Ejem plos de sales de adición de amino ácido son sales como morfol ina y pipepdina Ejem plos de sales de adición de amino ácido son sales con glicina, fenilalanina, ácido glutámico y lisma Las sales sulfuradas incluyen mesilato, tosilato, y sales de ácido sulfonico de benzeno Para propósitos de insolación o purificación, tanto como en caso de compuestos que son utilizados más adelante como intermediarios, es también posible usar sales aceptables farmacéuticamente, es decir, los picratos Únicamente los sales no-toxicas, aceptables farmacéuticamente pueden ser utilizados para propósitos terapéuticos, sin embargo, estas sales son las preferidas Procedimiento sintético Abreviaciones CH2CL2 cloruro de metlleno CH3CN acetonitplo DIBAL hidruro de dnsobutilaluminio DIPEA dnsopropiletilamina DME éter dimetil g t icol etileno DMF N,N-d?met?lformam?da DTBB 4,4'-d?-tert-but?lb?fen?l EtOAc acétate de etilo HBTU O-benz?ltr?azol-1-?l-N,N,N',N'-tetramet?luron?o hexafluorofosfato HOBt 1-h?drox?benzotr?azol HPLC cromatografía liquida de alto rendimiento KOTMS tpmetisilanoato de potasio MeOH metanol MgSO4 sulfato de magnesio MnO2 dióxido de manganeso Na2CO3 carbonato de sodio NaHCO3 bicarbonato de sod io NaOH hidróxido de sodio Tetrakis tetrakis(trifenolfosfana)paladio (0) TFA ácido trifluoroacetico TH F tetrahidrofurano Los compuestos de la form ula ( I ) pueden ser preparados como se describe más adelante en el Esquema de reacción 1 : Esquema de reacción 11 Paso A Paso B R1 = H Paso A: Este paso incluye un acoplamiento de una amina HXU (preparada en esta invención o conseguida de fuentes comerciales) con t-Boc-L-ami noácido o su derivado utilizando agentes de acoplamiento de péptido estándar tal como DCC/HOBt o HBTU/HOBt Paso B Este paso incluye la eliminación del grupo t-Boc con ácido tpfluoroacético (TFA) Como se ha discutido anteriormente, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de enfermedades pro ferativas De esta manera, la presente invención además se refiere a un método para tratar una enfermedad proliferativa la cual comprende administrar una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la invención a un mamífero, preferiblemente a un humano, que necesita de este tratamiento Una enfermedad pro ferativa es principalmente una enfermedad tumoral (o cáncer) (y/o cualquier metástasis) Los compuestos inventivos son particularmente útiles para el tratamiento de un tumor el cual es cáncer de mama, cáncer genitourinario, cáncer de pulmón, cáncer gastrointestinal, cáncer epidermoide, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, neuroblastoma, cáncer de cabeza y/o cuello o cáncer de vejiga, en un sentido renal más amplio, cáncer de cerebro o gástrico, en particular (i) tumor de mama, un tumor epidermoide, tal como un tumor de cabeza y/o cuello epidermoide o tumor de boca, un tumor de pulmón, por ejemplo, un tumor de pulmón de célula pequeña o no-pequeña, un tumor gastrointestinal, por ejemplo, un tumor colorectal, o un tumor genitoupnartio, por ejemplo, un tumor de próstata (especialmente tumor de próstata refractario de hormona), (ii) una enfermedad pro ferativa que es refractaria al tratamiento con otras q uimioterapias, o (ni) un tumor que es refractario al tratamiento con otras quimioterapias debido a la resistencia a m ulti- medicamento En un sentido mas ampl io de la invención , una enfermedad pro ferativa puede ademas ser una condición hiperproliferativa tal como leucemias, hiperplasias, fibrosis (especialmente pulmonar, pero también otros tipos de fibrosis , tal como fibrosis renal) , ang iogenesis, psoriasis, aterosclerosis y proliferación m uscular lisa en vasos sanguíneos, tal como estenosis o restenosis después de angioplastía Cuando se menciona un tumor, una enfermedad tumoral , un carcinoma o el cáncer, también se aplica la metástasis en el órgano o tejido orig inal y/o en cualquier otra ubicación alternativamente o en adición, cualq uiera q ue sea la u bicación del tumor y/o metástasis El compuesto inventivo es selectivamente toxico o más toxico para células proliferadas rápidamente que células normales, particularmente en células ca ncerosas humanas , es decir , tumores cancerígenos, el compuesto tiene efectos antiproliferativos significantes y promueve diferenciación , es decir, arresto de cél ulas o apoptosis La presente i nvención además se refiere a un método de promover apoptosis en células pro feradas rápidamente , las cuales comprenden células proliferadas rápidamente con una cantidad promotora de apoptosis de un com puesto que no ocu rre naturalmente que une al sitio de unión Smac de proteínas XIAP y/o clAP Preferiblemente, el compuesto que no ocurre naturalmente es un compuesto de la formula (I) o (II) Composiciones Farmacéuticas La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la formula (I), su uso en el tratamiento terapéutico (en un aspecto más amplio de la invención también profiláctico) o un método de tratamiento de una enfermedad dependiente de cinasa, especialmente las enfermedades preferidas mencionadas anteriormente, los compuestos para el uso y preparaciones farmacéuticas y su preparación, especialmente para esos usos La presente invención también se refiere a pro-medicamentos de un compuesto de la formula (I) que convierte in vivo al compuesto de la formula (I) Cualquier referencia al compuesto de la formula (I) se debe de entender que se refiere también a los pro-medicamentos correspondientes de la formula (I), como apropiados y valiosos Los compuestos aceptables farmacológicamente de la presente invención pueden ser presentes en o utilizados, por ejemplo, para la preparación de composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto de la formula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo junto con un aditivo con uno o más portadores orgánicos o inorgánicos, sólidos o líquidos, farmacéuticamente aceptables (materiales portadores) La invención se refiere también a una composición farmacéutica que es apropiada para la administración a un animal de sangre caliente, especialmente un humano (o a células o líneas de células derivadas de un animal de sangre caliente, especialmente un humano, es decir linfocitos), para el tratamiento de (esto, en un aspecto más amplio de la invención, también incluye la prevención de ( = prof?la??s en contra)) una enfermedad que responde a la inhibición de actividad de cinasa de proteína, que comprende una cantidad de un compuesto de la formula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, preferiblemente que es efectiva para la inhibición, junto con al menos un portador farmacéuticamente aceptable Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son aquellas para la administración enteral, tal como nasal, rectal u oral, o parenteral tal como la administración intramuscular o intravenosa a animales de sangre caliente (especialmente humano), que comprende una dosis efectiva de ingrediente activo farmacológicamente, solo o en conjunto con una cantidad significativa de un portador farmacéuticamente aceptable La dosis del ingrediente activo depende de las especies del animal de sangre caliente, el peso corporal, la edad y la condición individual, información farmacocinética individual, la enfermedad para ser tratada y el modo de administración La invención se refiere también a un método de tratamiento para una enfermedad que responde a la inhibición de cmasa de proteína y/o enfermedad pro ferativa, la cual comprende administrar (al contrario de las enfermedades mencionadas) una cantidad efectiva terapéuticamente ~)1 o como profiláctica , especial de un compuesto de la formula (I ) de acuerdo con la invención , o un tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable, especialmente a un anima l de sangre caliente, por ejem plo, un humano, que, en cuenta de enfermedades mencionadas , requiere del tratamiento antes mencionado.
La dosis de un compuesto de la formula (I ) o una sal farmacéuticamente aceptable para ser admin istrada a animales de sangre caliente, por ejemplo , humanos de aproximadamente 70 kg de peso corporal, preferiblemente es desde 3 mg a aproximadamente 1 0g , más preferiblemente desde 1 0 mg hasta aproximadamente 1 .5 g , aún más preferiblemente desde 1 00 mg hasta aproximadamente 1 , 000 mg/persona/d ía, dividido preferiblemente en 1 -3 dosis ún icas las cuales pueden , por ejem plo, ser del m ismo tamaño. Usualmente, los niños reciben la mitad de la dosis para los adultos. Las composiciones farmacéuticas com prenden desde 1 % hasta aproximadamente 95%, preferiblemente desde 20% hasta aproximadamente 90% de ingred iente activo. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden ser, por ejemplo, en forma de dosis única, tal como en forma de ampollas, frascos, grageas, tabletas o cápsulas Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan de una manera conocida per se, por ejemplo, por medios de procesos convencionales de disolución , liofilización , mezcla , granulación o confección.
Ejemplos Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar la invención sin limitar el alcance de la misma Los siguientes ejemplos son destinados para ilustrar, pero no posteriormente limitar la invención Ejemplo 1 Síntesis de (1S, 9S)-)-((S)-2-Wlet¡Iamino-butirilamino)-6, 10-dio?o-octahid o-piridazino[1,2-a][1,2]diazepi a-1l- ácido carboxílico fenetil-atnida(H) El compuesto base 1 (formula 1) está preparado de acuerdo con el procedimiento establecido en la Esquema de reacción 2 Esquema de reacción 2 1G (S)-4-Benz?l-3-( bromo-bu ti riIo)-oxazoI id i n-2-one (1 A) A una solución de S-(-)-benzil-2-oxazolidinon (8.0 g, 45.1 mmol) en THF (75 ml) a -70°C, se agrega n-Buli (19.8 ml, 49.6 mmol, 2.5 M en hexano) lentamente. Después de agitar a -70°C durante una hora, se agrega 5-bromovaler?lo cloruro (11 7 g, 587 mmol) gota a gota Después de agitar a -70°C por 20 minutos, el baño frío es removido y la mezcla de reacción es calentada a 25°C y agitada por 2 horas La solución es diluida con 150 ml de éter, y lavada con 2 x 100 ml de agua Los planos orgánicos combinados son secados con Na2SO4 y concentrados El producto crudo es purificado por cromatografía (hexano/EtOAc 85/15) para obtener un solido blanco (153 g, 997 %) (Datos de RMN y EM confirmados, U-3133-51-24) (S)-3-((S)-4-Benzil-2-oxo-o?azolidona-3-carbonil)-tetrahDdro-pirídazina-1,2-ácido dicarboxílico di-tert-butil éster (1B) A una solución de dnsopropilamina (077 ml, 553 mmol) en THF (4 ml) a 0°C se agrega BuLi (217 ml, 542 mmol, 25 M en hexano) gota a gota La solución es agitada a 0°C por 30 minutos para formar una solución LDA La solución LDA es enfriada a -70°C y adicionada a una solución de (S)-4-benz?l-3-(4-bromo-but?r?l)-oxazol?d?n-2-uno (1 72 g, 507 mmol) en THF ( 4 ml) a -70°C gota a gota Después de agitar a -70°C por 2 horas, se agrega lentamente una solución de di-t-butilo azodicarboxilato (1 40 g, 608 mmol) en CH2CI2 (4 ml) Después de agitar a -70°C por 15 minutos, se adiciona BU4NI (028 g, 076 mmol) en una porción Después de agitar a -70°C por 10 minutos, el matraz con la mezcla de reacción es movido a un baño de -20°C y agitado durante la noche (16 horas) La mezcla de reacción es reducida a éter (50 ml) con solución tampón (50ml, PH = 7), y la mezcla es extraída con éter (3x50 ml) El plano orgánico es secado con Na2SO4 y concentrado El producto crudo es purificado por cromatografía (hexano/EtOAc 70/30) para resultar (S)-3-((S)-4-benz?l-2-oxo-oxazol?dona-3-carbon?lo)-tetrah?dro-p?r?daz?na-1 ,2-ác?do dicarboxíhco di-tert-butil éster como sólido blanco (1 22 g, 493%) (Datos de RMN y EM confirmados, U-3131-55-30) (S)-tetrahidro-piridazina-1,2,3-ácido tricarboxílico 1,2-di-tert butil éster (1C) A una solución de (S)-3-((S)-4-benz?l-2-oxo-oxazol?d?na-3-carbamo?l)-tetrah?dro-p?r?daz?na-1 ,2-ác?do dicarboxilico di-tert-butil éster (1 22 g, 25 mmol) en THF (15 ml) a O°C, se adiciona una solución de LiOH (7 ml, 5% en H2O) Después de agitar a 0°C por 2 horas, la mezcla de reacción es diluida con 15 ml de agua y extraída con 20 ml de éter El plano de éter es extraído con 10 ml de NaHCO3 saturado Los planos acuosos combinados son acidificados con NaHSO5 saturado a Ph=2, y extraído con CH2CI2 (3X20 ml) Los planos orgánicos combinados son secados con Na2SO4 y concentrados para obtener producto visual (083 g) como una goma pálida sin purificación posteriormente para el siguiente paso de reacción (Datos de RMN y EM confirmados, U-3131-56-22) (S)-3-fenetilca bamoil-tetrahidro-piridazina-1,2-áci o dicarboxílico di-tert butil éster (1D) A una solución de (S)-tetrah?dro-p?r?daz?na-l ,2,2-ác?do tpcarboxilico 1 ,2-d?-tert-but?l éster (83 mg, 25 mmol) en DMF (10 ml) a temperatura ambiental, se agrega lentamente despacio dnsopropiletilamina (1 4 ml) Después de agitar a una temperatura ambiental durante 20 minutos, se agrega a la mezcla de reacción fenetilamina (445 mg, 367 mmol), y seguido por una solución de HOBT (545 mg, 404 mmol) y HBTU (1 53, 404 mmol) en DMF (10 ml) Después de agitar por 1 5 horas a una temperatura ambiental, la solución de reacción es diluida con éter (100 ml), y lavada con agua (2x50 ml) La solución orgánica combinada es concentrada El producto crudo es diluido con CH2CI2 y secado a través de Na2SO4, y purificado por cromatografía (CH2CI2/MeOH 97/3) para obtener (S)-3-fenet?l carbamo?l-tetrah?dro-p?r?daz?na-1 ,2-ác?do dicarboxilico di-tert-butil éster como goma pálida (920 mg, 836 % en dos pasos) (Datos de RMN y EM confirmados, U-3133-57-26) (S)-Hexahidro-piridazina-3-ácido carboxilico fenetil-amida (1E) A una solución de (S)-3-fenet?l carbamo?l-tetrah?dro-p?r?daz?na-1 ,2-ácido dicarboxilico di-tert-butil éster (920 mg, 212 mmol) en CH2CI2 (2 ml) a -20°C se agrega lentamente TFA (4 ml, pre-enfpado a -20°C) Después de agitar a 0°C por 30 minutos, la mezcla de reacción es concentrada por rota vaporación bajo temperatura ambiental El residuo es diluido con CH2CI2/H2O (20 ml, 8/2), y neutralizado con 10% NH4OH a Ph=7 Después del secado y concentrado para obtener crudo (S)-hexah?drop?r?daz?na-3-ác?do carboxíllco fenetil-amida (376 mg, 764 %) como goma pálida sin purificación posterior para el siguiente paso de reacción (Datos de RMN y EM confirmados, U-3133-58-18) (S)-3-Feneti lea rbamoi I -tetra h id ro-piridazina-1 -ácido carboxílico benzil éster (1F) A una solución de (S)-hexah?dro p?r?daz?na-3-ác?do carboxíllco fenetil-amida (376 mg, 1 59 mmol) y Et3N (066 ml) en CH2CI2 (10 ml) a 0°C, se adiciona benzilcloroformato (270 mg, 1 59 mmol) gota a gota Después de agitar a -5°C por 1 5 horas, la mezcla de reacción es diluida con CH2CI2 (50 ml) y lavada con 10 ml de agua El plano orgánico es secado a través de Na2SO4 y concentrado para obtener (S)-3-fenet?lcarbamo?l-tetrah?dro-p?r?daz?na-1-ác?do carboxíllco benzil éster (580 mg) como goma pálida sin purificación posterior para el siguiente paso de reacción (Datos de RMN y EM confirmados, U-3133-59) (S)-2-[(S)-4-Benzi loxicarboni l-2-(1, 3-d ioxo-1, 3-d i hid ro-isoindoI-2-i l )-buti ril] -3-f en eti Ica rba oil-tetrah id ro-piridazina-1 -ácido carboxí I ico benzil éster (1G) A una solución de (S)-2-(1 ,3-d?oxo-1 ,3-d?h?dro-?so?ndol-2-?l)-ác?do pentanodioico 5-benz?l éster (580 mg, 1 59 mmol) en éter (25 ml) a 0°C, se agrega PCI5 (920 mg, 438 mmol) en una porción Después de agitar a 25°C durante 40 minutos, el éter es removido por evaporación, y el residuo es disuelto en 20 ml de THF, y se agrega a una solución de (S)-3-fenet?lcarbamo?l-tetrah?dro-p?r?daz?na-1-ác?do carboxíllco benzil éster (580 mg) y N-metilmorfolma (074 ml, 677 mmol) en THF (10 ml) a 0°C lentamente Después de agitar a temperatura ambiental durante 2 horas, la mezcla de reacción es diluida con 100 ml de éter y lavada con 2 x 20 ml de agua Los planos orgánicos combinados son secados a través de Na2SO4 y concentrados, y purificados por cromatografía (CH2CI2/MeOH 97/3) para obtener (S)-2-[(S)-4-Benz?lox?carbon?l-2-(1 ,3-d?oxo-l ,3-d?h?dro-?so?ndol-2-?l)-but?r?l]-3-fenet?lcarbamo?l-tetrah?dro-p?r?daz?na-1-ác?do carboxíllco benzil éster (1 13 g, 992 %) como sólido pálido (Datos de RMN y EM confirmados, U-3133-62) (S)-4-(1,3-Dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-5-oxo-5-((S)-6-fenetilc rbamoil-tetrar?idro-piridazina-1-il)-áci o pentanoico (1H) Una solución/suspensión de (S)-2-[(S)-4-benz?lox?carbon?l-2-(1 ,3-d?oxo-1 ,3-d?h?dro-?so?ndol-2-?l)-but?r?l]-3-fenet?lcarbamo?l-tetrah?dro-p?r?daz?na-1-ác?do carboxíllco benzil éster (1 13 g) y Pd/C (350 mg, 10% en carbón) en MeOH (15 mi, con 2 gotas de ácido acético) en un matraz redondo de 1,000 ml es vigorosamente agitado a temperatura ambiental, bajo gas de hidrógeno (a presión atmosférica) desde un tanque durante 3 horas Después de haber sacado el gas por medio de una aspiradora casera por 10 minutos, la mezcla de reacción es filtrada para remover el catalizador y se concentra El producto crudo es diluido con CH2CI2/H2O (10 ml, 8/2) y neutralizado con 10% NH4OH a Ph = 7 Después de haberlo secado y concentrado, el producto crudo es purificado por cromatografía (CH2CI2/MeOH 97/3) para obtener (S)-4- (1 ,3- Di oxo-1 ,3-d?h?dro-?so?ndol-2-?l)-5-oxo-5-((S)-6-fenet?lcarbamo?l-tetrah?dro-p?r?daz?na-1-?l)-ác?do pentanoico (074 g, 953%) como sólido pálido (Datos de RMN y EM confirmados, U-3133-63) (US, 9S )-9-( 1,3, -Dioxo-1, 3-di fo id ro-isoindol -2-il )-S,10-d ioxo-octa hid ro-piridazino[1l,2-a][1l,2]diazepina-1-ácido carboxílico fenetil-amida (11) A una solución de (S)-4-(1 ,3-d?oxo-1 ,3-d?h?dro-?so?ndol-2-?l)-5-oxo- 5-((S)-6-fenet?lcarbamo?l-tetrah?dro-p?r?daz?n-1-?l)-ac?do pentanoico (074 g, 1 5 mmol) y N-metilmorfolina (06 g, 60 mmol) en THF (20 ml) a 0°C, se agrega PCI5 (470 mg, 225 mmol) en una porción Después de agitar a 0°C por 3 horas, la mezcla de reacción es concentrada y purificada por cromatografía (CH2CI2/MeOH:97/3) para obtener (1S, 9S)-9-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-¡l)-6,10-dioxo-octahidro-piridazino[1 ,2-a][1 ,2]diazepina-1-ácido carboxílico fenetil-amida (310 mg, 43.6%) como sólido blanco. (Datos de RMN y EM confirmados, U-3133-65).
( S,9S)-9-Am i no-6,10-d ioxo-octa hid ro-piridazino[1, 2] [1,2] dia?ep i nal-ácido carboxílico fenetil-amida (1J) A una mezcla/suspensión de (1S,9S)-9-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dih id ro-isoi ndo l-2-il)-6,10-d ioxo-octa h id ro-.piridaz¡no[1 ,2-a][1 ,2]diazepina-1-ácido carboxílico fenetil-amida (310 mg, 0.70 mmol) y hidrozinehidrato (70 mg, 1.40 mmol) en etanol (10 ml) es agitado a 60°C por 2 horas. Después de haber sido enfriada a temperatura ambiental y concentrada, la mezcla de reacción es purificada por cromatografía (CH2CI2/MeOH:97/3) para obtener (1S,9S)-9-Amíno-6,10-dioxo-octahídro-piridazino[1 ,2][1,2]diazepina-1-ácido carboxílico fenetil-amida (240 mg, 99 %) como sólido blanco. (Datos de RMN y EM confirmados, U-3133-67).
[(S)-1 -((4S,7S)-6, 10-D ioxo-4-feneti Icarbamoi l-octa hid ropo ridazino[1, 2-a] [1 ,2]diazepin-7-i Icarbamoi I ) -prop i l] -meti I-ácido carbámico tert-butil éster (1K) A una solución de (S)-2-(tert-butoxicarbonil-metil-amino)-ácido butírico (167 mg, 0.77 mmol) en DMF (5 ml) a temperatura ambiental, se agrega diisopropiletilamina (0.48) lentamente. Después de agitarla a temperatura ambiental por 20 minutos, la solución se transfiere a otro matraz que contiene (1S,9S)-9-am?no-6,10-d?oxo-octah?dro-p?r?daz?no[1 ,2-a][1 ,2]d?azep?na-1-ác?do carboxíllco fenetil-amida (240 mg, 070 mmol), y después una solución de HOBT (125 mg, 092 mmol) y HBTU (350 mg, 092 mmol) en DMF (5 ml) se adiciona a la mezcla de reacción Después de agitar durante 1 5 horas, la solución de reacción es diluida con éter (20 ml), y lavada con agua (2 x 10 ml) El plano orgánico combinado es concentrado El producto crudo es diluido con CH2CI2 (10 ml) y secado a través de Na2SO , y purificado por cromatografía (CH2CI2/MeOH 97/3) para obtener (S)-1-((4S,7S)-6,10-d?oxo-4-fenet?lcarbamo?l-octah?dro-p?r?daz?no[1 ,2-a][1 ,2]d?azep?n-7-?lcarbamo?l)-prop?l]-met?l-ác?do carbámico tert-butil éster (270 mg, 71 3%) como sólido pálido (Datos de RMN y EM confirmados, U-3133-69) ( 1S,9S)-9-((S)-2-Meti la i no-butiri lami no)-6,10-d ioxo-octa hid ro-pipdazino[1,2-a][1,2]diazepina-1-ácido carboxílico fenetil-amida (1) A una solución de (S)-1-((4S,7S)-6,10-d?oxo-4-fenet?lcarbamo?l-octahidro-pi rid az?no[1,2-a][1,2]d?azep?n-7-?lcarbamo?l)-prop?l]-met il-a cido carbámico tert-butil éster (270 mg, 050 mmol) en CH2CI2 (1 ml) a -20°C se adiciona TFA (5 ml, pre-enfpado a -20°C) lentamente Después de agitar a 0°C por 30 minutos, la mezcla de reacción es concentrada y purificada por HPLC elaborado (columna, aguas elaboradas C1840 x 300 mm, fase móvil, condición gradiente, empezado en CH3CN 10%H2O 90% con 0 1 TFA, 10 minutos cambió hnealmente a CH3CN 100 % con 0 1 TFA, velocidad de flujo 25 ml/mín) para obtener (1S,9S)-9-((S)-2-met?lam?no-but?r?lam?no)-6,10-d?oxo-octah?dro-p?r?daz?no[1,2-a][1 ,2]d?azep?na-1-ác?do carboxilico fenetil-amida (1) (230 mg) como sólido blanco/sal TFA (Datos de RMN y EM confirmados, U-3133-73) Ejemplo 2 Síntesis de (Z)-(2S,5S)-5-etiI-1 [(S)-2-metilamino- propionilamino)-pentanoil]-pirrolidina-2 -ácido carboxílico fenetil-amida (11) y (Z)-(3S,6S,10aR)-6-((S)-2- meti lamino-pro pión i lami no)-5-oxo-1,2, 3, 5,6, 7, 10, 10a - octahidro-pirrolo[1,2-a]azocina-3-ácido carboxílico fenetilamida (12) Los compuestos base 11 y 12 (formula 1) son preparados de acuerdo con el procedimiento establecido en la Esquema de reacción 3 Esquema de reacción 3 11A 11B 11C 11D 11E 11F 11G 11H 111 12 11 (S)-2-Oxo-5-íeneti Icarbamoi I -pirrol id i na-1 -ácido carboxílico benzil éster (11A) (S)-5-Oxo-p?rrol?d?na-1 ,2-ác?do dicarboxilico 1-benz?l éster (14,9 g, 57 mmol) es suspendida en dielorometano (100 ml) y se adiciona DMAP (7 1 g, 58 mmol) mientras se enfríe en hielo (0-5°C) La suspensión inmediatamente se aclara Se adiciona EDCl (11 1 g, 58 mmol) que resulta en precipitación la cual rápidamente se aclara de nuevo Se adiciona fenetilamma (68 ml, 54 mmol) lentamente con una jeringa La reacción es completa en una media hora El plano de dielorometano es lavado con ácido cítrico acuoso de 10%, agua y bicarbonato saturado, después secado con sulfato de sodio anhidro, filtrado y concentrado a un sólido blanco LCEM caracterización ES + 367 1 (m + 1) (S)-5-Hidroxi-1-metil-pirrolidina-2-ácido carboxílico fenetil -amida (11B) Una solución THF de 11A piroglutamida (39 g, 11 mmol) es enfriada a -78°C Después de 15 minutos, se agrega lentamente una solución 1M super-hidpda (13 ml, 13 mmol) Después de una hora, es cuidadosamente enfpada con bicarbonato saturado y se agrega 4 ml de peróxido de hidrogeno de 30% y se concentra a medio volumen y se reconstituye con acetato de etilo, después se lava con bicarbonato saturado y suero salino y secado con sulfato de sodio anhidro, filtrado y concentrado a aceite claro LCEM caracterización ES + 3691 (m + 1) (S)-5-W]etoxi-1- etiIo-pirrolidina-2-ácido carboxílico fe etil -a mi i da (11C) El producto 11B es disuelto hemi-ammal en 10 ml de metanol anhidro y se agrega 100 mg de 10-ác?do canforsulfonico La metanólisis es completa en una hora El material que resulta es filtrado y concentrado, después reconstituido con acetato de etilo y lavado con bicarbonato saturado seguido por el secado con sulfato de sodio anhidro, filtrado y concentrado LCEM caracterización ES + 3831 (m + 1) (2S,5 )-S-Alil-1-metil-pirroDidina-2-ácido carboxí I ico fe net i I -a mi da (11D). Una solución de dielorometano (20 ml) de 11C metilaminal (77 g, 20 mmol) es enfriado a -78°C Después de 20 minutos, se agrega aliltpmetilsalina (65 ml, 40 mmol) Después de 10 minutos mas se agrega 1 M cloruro de titanio (IV) (24 ml, 24 mmol) lentamente con una jeringa La reacción es completa en una hora El material que resulta es cuidadosamente enfriado (agitación) con bicarbonato saturado y extraído con dielorometano, después lavado son suero salmo, secado con sulfato de magnesio anhidro, filtrado y concentrado El producto es isolado por medio de cromatografía de secado (S?O2), y se cristaliza en reposo LCEM caracterización ES + 3931 (m + 1) (2S,SR)-5-ADiI-pirrolidina-2-ácido carboxílico fenetil-amida (11E) Disuelto 11D Cbz-homoalilprohn amida (43 g, 11 mmol) en dielorometano (11 ml, 1M) es enfriado a 0°C Se agrega lodotpmetilsilano (5 ml, 37 mmol) por medio de una jeringa Después de la reacción completa, se diluye con éter dietil y se lava con 1 N HCl Después es concentrado acuoso con ajuste de metanol para obtener sal HCl del producto LCEM caracterización ES + 259 1 (m + 1) (2S,5R)-5-Alil-((S)-2-metilamino-pent-4-enoil)-pirrolidina-2-ác?do carboxílico fenetil-amida (11F) AlilGIyOH (105 g, 264 mmol) es suspendido en dielorometano (200 ml) y EDCl (5 1 g, 264 mmol) y se agrega DMAP (32 g, 264 mmol) para obtener una solución clara Se agrega 11E homoalilprolina amida en dielorometano (50 ml) y se agita durante la noche El producto es enfriado con bicarbonato saturado y extraído con dielorometano, seguido por el lavado con suero salino, secado con sulfato de magnesio anhidro, filtrado y concentrado El crudo es utilizado en la siguiente deprotección LCEM caracterización ES+4561 (m + 1) (2S,5R)-S-Alil-1-((S)-2-a ino-pent-4-enoil)-pirrolidina-2-ácido carboxílico fenetil-amida (11G) El producto 11F es reconstituido en dielorometano (40 ml) y se agrega ácido tpfluoroacetico (10 ml) Agitación antes de la reacción completa por medio de HPLC Se agrega tolueno y se concentra a un aceite ámbar El producto es disuelto en dielorometano y lavado con bicarbonato saturado seguido por secado con sulfato de magnesio anhidro, filtrado y concentrado a un sólido ámbar LCEM caracterización ES+3561 (m+1) (2S,5R)-5-Al il-1 -[(S)-2-((S)-2-d imeti lam i no-pro pión i lamí no)-pent-4-enoii)-pirrolidina-2-ácido carboxílico fenetil-amida (11H) Boc-N-MeAlaOH (536 g, 264 mmol) es suspendido en dielorometano (200 m) y se agregan EDCl (54 g, 28 mmol) y DMAP (34 g, 28 mmol) para obtener una solución clara Se agrega 11G en dielorometano (50 ml) y se agita durante la noche seguido por enfriamiento con bicarbonato saturado y extracción con dielorometano y después se lava con suero salino, se seca con sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra LCEM caracterización ES+541 1 (m + 1) (Z)-(3S,6S,10a )-d-((S)-2-Di etilamino-propionila ino)-5-oxo-1,2,3,5,S,7,10,10a-octahidro-pirrolo[1,2-a3azocina-3-ácido carboxílico fenetiO amida (1 tl) Se disuelve producto 11G (894 mg) en dielorometano (50 ml) en un tubo sellado con argón Se agrega catalizador 2 de generación instantánea (160 mg) y se calienta a 50°C, ventilado cada media hora Después de 6 horas, el producto es concentrado y filtrado a través de S?O2 con 10 % de metanol en acetato de etilo Se concentra y se isola el producto por medio de purificación HPLC LCEM caracterización ES + 5132 (m + 1) (Z)-(3S,6S,10aR)-6-((S)-Wietilamino-propionilamino)-5-oxo-1,2,3,5,6,7, 0,10a-octal?idro-pirrolo[1,2-1]azocina-3-ácido carboxílico fenetil-amida (12) El producto 111 es reconstituido en ácido tpfluoroacetatico de 20% en dielorometano (50 ml) Agitación antes de la reacción completa por medio de HPLC Se agrega tolueno y se concentra a un aceite ámbar El producto es disuelto en dielorometano y lavado con bicarbonato saturado seguido por secado con sulfato de magnesio anhidro, filtrado y concentrado Purificación HPLC para obtener 12 LCEM caracterización ES+4131 (m + 1) (Z)-( 2S,5S)-5-Eí il-1 -[(S)-2-((S)-2-meti lami no-propion i lami no)-pentanoiD]-pirrolidina-2-ácido carboxílico fenetil-amida (11) El producto 12 olefma bicichca (5 mg) se disuelve en acetato de etilo (2 ml) bajo atmósfera N2 y agregado a paladio en carbón de 10% (20 mg) El mismo es purgado con H2 y agitado vigorosamente durante 1 hora seguido por el filtrado y concentrado para obtener 11 LCEM caracterización ES+4151 (m + 1) Ejemplo 3 Síntesis de (S)-2-metilamino-N-2[2-oxo-1- (feneti Icarbamoi l-metil )-6-f en i 1-1, 2-d i id ro i ridin -3 -i l] - propionamida (15) El compuesto base 15 (formula 1) es preparado de acuerdo con el procedimiento establecido en la Esquema de reacción 4 Esquema de reacción 15A 15B [6-(2-Cloro-fe il)-2-oxo-1-(fenetilcarmaoil-metilo)-1,2-dirtidropi?ridin- 3-ilj-ácido carbámico benzil éster (15B) A una suspensión de NaH (60 % en aceite mineral, 287 mg, 7 17 mmol, 1.2 eq ) en DMF anhidro (12 ml) se agrega [6-(2-clorofenil)-2-oxo- 1 ,2-dihidro-pirid?n-3-il)-ác?do carbámico benzil éster (15A) (Bernstein, P.R. y al, J.Med. Chem , vol. 37, p. 3313-3326(1994))(2.121 g, 5.98 mmol) Después de agitar durante 30 minutos, la solución naranja es enfriada a 0°C y se agrega 2-yodo-N-fenetil-acetamida (1.902 g, 6.58 mmol, 1.1 eq ). La mezcla es agitada a temperatura ambiental por 3 horas y es enfriada con 1 N HCl (8 ml), extraído con acetato de etilo (3 x). El plan orgánico es lavado en secuencia con 1 N HCl, Na2SO2O3 saturado, agua y suero salino; es secado con Na2SO4 anhidro y concentrado. El residuo es purificado por medio de cromatografía de gel de sílice (2-10% acetato de etilo en diclorometano) para obtener el compuesto 15B como un sólido amarillo (605 mg, 20%). 1H RMN (400 MHz, DEMO); d 8.52 (bs, 1H), 7,96 (m, 1H), 7.93 (d, J = 8H, 1H), 7.63-7.07 (m, 14H), 6.22 (d, J = -8 Hz, 1H), 5.20 (bs, 2H), 4.89-3.75 (AB q, 2H), 3.20-3.11 (m, 2H), 2.57 (t, J = 8 Hz, 2H); 13C RMN (100 MHz, EMO); d 165.7, 157.0, 153.2, 139.1, 138.8, 136.4, 133.1, 132.6, 132.1, 131.4, 129.3, 128.5, 128.4, 128.3, 127.9, 129.8, 127.7, 127.5, 126.0, 121.0, 107.1, 66.1, 47.7, 40.2, 34.8; EM (ESI) m/e 516 (M + H+), 395.
WletiI-{(S)-1-[2-oxo-1-(fenetilca bamoil-metil)-6-fe il-1,2-dih5dropi idin-3-iIcarbamoil]-etil}-ácido carbámico tert-butil -éter (15C) Al compuesto 15B (595 mg, 1.15 mmol) antes mencionado en etanol anhidro (24 ml) se agrega metoxido de sodio (65 mgh, 1.21 mmol) y paladio en carbón (10 %, 236 mg, 40%). La mezcla es hidrolizada bajo hidrógeno (1 atm) por 4 días. La mezcla es filtrada y lavada con metanol. El filtrado es concentrado y el residuo que resulta es disuelto en DMF anhidro (2ml) seguido por el tratamiento a 0°C con una solución preparado como sigue: a (S)-N-metil-N-Boc-alanina (240 mg, 1.18 mmol, 1.05 eq.) en acetonitrilo anhidro (2 ml) se agrega base Hunig (390 µl, 224 mmol, 2 eq ) y HBTU (447 mg, 1 18 mmol, 1 05 eq ) a 0°Cy mantenido a esta temperatura durante 30 minutos Toda la mezcla de reacción es agitada a temperatura ambiental por 36 horas y a 50°C por 7 horas, y enfriada con agua y 1 N HCl (2 ml) La mezcla es extraída con acetato de etilo (3 x) El plano orgánico es lavado con agua y suero salino, secado con Na2SO4 anhidro Después de concentración el residuo es purificado por medio de cromatografía de gel de sílice (20-30% de acetato de etilo en hexano) para obtener el compuesto 15C como un sólido blanco (86 mg, 15 %) 1H RMN (400 MHZ, CDCI3) d 870 (bs, 1H), 834 (d, J = 8 Hz, 1H), 735-704 (m, 10H),619 (bs, 1H), 613 (d, J = 8H), 435 (AB q, 2H), 406 (q, J=4 Hz, 1H), 342 (m, 2H), 279 (bs, 3H), 271 (t, J=4 HZ, 2H), 1 36 (d, J = 8 Hz, 3H), 13C RMN (100 MHz, CDCI3) d 1707, 1670, 1581, 1555, 1428, 1386, 1345, 1294, 1293, 1287, 1286, 1285, 1278, 1265, 1223, 1086, 809, 408, 355, 293, 283, 141, 137, EM (ESI) m/e 522 (M + H + ) (S )-2-Wleti lami no-N-[2-oxo-1 -fe net i Icarbamoi l-mettil)-S-f en i 1-1, 2-dihidro pi idin -3 -i l] -propionamida (15) El compuesto 15C (74 mgm 014 mmol) anteriormente mencionado es tratado con anisol (45 µl, 042 mmol) y TFA (1 ml) en dielorometano anhidro (1 ml) durante 4 horas La mezcla es concentrada y el residuo es tratado con dielorometano (1 ml) La solución es agregada gota a gota a una mezcla agitada rápidamente de hexano y éter anhidro (105 ml) La mezcla resultante es filtrada, dejando un sólido blanco que es 4 lavado con la misma mezcla solvente dos veces y secada en vacío para obtener el compuesto 1 como sal TFA (45 mg, 59%): 1H RMN (400 MHZ, DEMO) d 1008 (s, 1H), 8.83 (bs, 2H), 8.22 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.05 (t, J = 4 Hz,1H), 744-708 (m, 10H), 6.18 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.18 (q, J=4 Hz), 319 (m, 2H), 2.59 (t, J = 8 Hz), 2.43. (bs, 3H), 1.39 (d, J = 3 Hz, 3H), 13C RMN (100 MHz, DEMO): d 168.5, 166.4, 157.6, 157.1, 144.1, 1392, 134.7, 129.3, 1287, 128.6, 1285, 1283, 126.6, 126.1, 124.1, 106.6, 56.7, 490, 350, 30.9, 16.0 EM (ESI) m/e 433 (M + H + ), 312. Ejemplo 4 Síntesis de (S)-N-[6-fenil-2-oxo-1-(3-fenoxi-benzil)-1,2- di idro iridin-3-il]-2-metilamino-propionamida (20!) El compuesto base 20 (formula 1) es preparado de acuerdo con el procedimiento establecido en la Esquema de reacción 5: Esquema de reacción 5 (6-CDoro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-ácido carbámico tert-butiO éster (20A) Una suspensión de polvo de estaño (2g, 17.20 mmol), cloruro de amonio (2.576 g, 48.16 mmol, 7 eq.) y 6-cloro-3-nitro-1 H-piridien-2-one (1.201 g, 6.88 mmol, Moody, C.J. y al.m, J.Chem. Soc. Perkin Trans I, p 955 (2001)) en metanol anhidro (14 ml) es sonicado por 3 horas. El solvente es removido de la mezcla por evaporación rotoria. El residuo es tratado con THF anhidro (14 ml) y anhídrido Boc (3.00 g, 13.76 mmol. 2 eq.) y la mezcla es calentada a reflujo durante 18 horas. Más anhídrido Boc (0.90 g, 0.6 mmol) es agregado a la mezcla y el reflujo continuó durante 14 horas. La mezcla es filtrada a través de una gasa de gel de sílice con metanol de 2% en lavado de cloruro de metileno. El filtrado es concentrado y el residuo es purificado por medio de cromatografía de gel de sílice (0-2 % metanol en cloruro de metileno) para obtener el compuesto base 20A (1.12 g, 58.9%). 1H RMN (400 MHZ, CDCI3): d 7.95 (bd, J=8 Hz, 1H), 7.33 (bs, 1H), 71.45 (s, 9H); 13C RMN (100 MHz, CDCI3): d 158.9, 152.6, 127.8, 126.5, 122.6, 107.6, 81.2, 28.3; EM (ESI) m/e 245 (M + H + ),191, 189 (U3910-65).
S-Cloro-2-oxo-1-(3-fenoxibenzil)-1,2-dihidropiridin-3-il]-ácido carbámico tert-butil éster (20B) Al hídrido de litio (53 g, 6.67 mmol) en DMF/DME (7.6/2. ml) anhidro se agrega a 0°C piridona de 20A (1.255 g, 5.13 mmol). La mezcla es agitada a temperatura ambiental durante 30 minutos, después se agrega 3-fenoxibenzil ioduro (1.43 ml, 7.19 mmol) y la mezcla es calentada a 75°C por 3 horas La mezcla de reacción es enfriada con agua helada y extraída con acetato de etilo (3 x) La fase orgánica es lavada con suero salino (5 x), secado con sulfato de sodio anhidro Después de filtración y concentración el residuo muestra presencia de ca 80/20 de N-/O-productos de alquilación por 1H RMN (las dos estructuras fueron distinguidas por HMBC) El producto crudo es purificado por medio de cromatografía de gel de sílice (25-50 % acetato de etilo en hexano) para obtener la pipdona deseada 20B (1 544 g, 705 %) 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 788 (bs, d, J = 8Hz, 1H), 751 (bs, 1H), 71 28-681 (m, 9H), 628 (d, J = 8 Hz, 1H), 13C RMN (100 MHz, CDCI3) d 1581, 1576, 1569, 1527, 1376,1300, 1298, 1286, 1277, 1234, m 121 9m, 1192, 1179, 1178, 1073, 81 0, 495, 282, EM (ESI) m/e 427 (M + H + ), 371 (U3910-76) {(S)-1-[6-CIoroi-2-oxo-1(3=fenoxibenzil)-1,2-dihidropipdin-3-iDcarbamoiD]°etiD}-metiI-ácido carbámico benzil éster (20C) Al compuesto 20B (410 mg, 0836 mmol) en cloruro de metlleno anhidro (066 ml) se agrega anisol (031 ml) y TFA (20 ml) La mezcla es agitada durante 2 horas y es agregada gota a gota a una mezcla de cloruro de metlleno éter anhidro (15/1 ml) que es agitada rápidamente La mejor solución es trasvasada y el aceite resultante es secado en vacío El residuo de amino verdoso es disuelto en cloruro de metlleno anhidro (25 ml) con 2,4,6-tr?met?lp?r?d?na (039 ml, 293 mmol) En otro matraz se coloca L-N-metil Z-anahna (536 mg, 226 mmol) y cloruro de metlleno (25 ml) La mezcla es tratada a 0°C con 1-clor?na-N,N,2-tr?met?lpropen?lam?na (030 ml, 226 mmol) La mezcla de reacción es agitada a 0°C durante 20 minutos y a la misma temperatura, es tratada con la anteriormente mencionada solución de amina Después de haber sido agitada a 0°C por 2 horas y a temperatura ambiental por 1 hora, la mezcla de reacción es concentrada El residuo es enfriado con agua y extraído con acetato de etilo (3 x) La fase orgánica es lavada con ácido saturado, bicarbonato de sodio saturado y suero salmo (3 x), secado con sulfato de sodio anhidro Después de la filtración, concentración y purificación por medio de cromatografía de gel de sílice (15-20% acetato de etilo en hexano) se obtiene el compuesto deseado 20C (363 mg, 750%) 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 884 (bs, 1H), 830 (bs, 1H), 735-686 (m, 14H), 636 (d, J=8 Hz, 1H), 546 (AB, 2H), 529 (br, 2H), 519-498 (b, 1H), 292 (bs, 3H), 1 43 (d, J=8 Hz, 3H) 13C RMN (100 MHz, CDCI3) d 1704, 1582, 1576, 1568, 1374, 1363, 130 1, 1298, 1296, 1285, 1281, 1277, 1235, 1220, 121 8, 1191, 1178, 1072, 679, 558, 496, 300, 144, EM (ESI) m/e 546 (M + H + ) (U3910-80, 83 y 100) {(S)-1-[6-Fenil-2-oxo-1-(3-fenoxibenzil)-1,2-dihidropi i in-3-ilcarbamoiD]-etil}-metil-ácido carbámico benziO éster (20D) A una mezcla del compuesto 20C (37 mg, 0068 mmol), se agregan ácido fenil boronico (12 mg, 010 mmol) tp-tert-butilfosfonio tetra fluoroborato (16 mg, 0054 mmol), tris (dibenziledeneacetona) dipaladio (12 mg, 0027 mmol) y fluopdo de potasio (61 mg, 1 0 mmol), bajo THF anhidro de atmósfera de nitrógeno (1.0 ml). La mezcla es calentada a reflujo durante 20 horas y es concentrada. El residuo es purificado por medio de TLC preparativo de gel de sílice (40 % acetato de etilo en hexano) para obtener el compuesto base 20D (32 mg, 80%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.90 (bs, 1H), 8.32 (bs, 1H), 7.33-7.00 (m, 14H), 6.86 (m, 2H), 6.75 (dd, J=8,8 Hz, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.43 (bs, 1H), 6.10 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.18-4.75 (m, 5H), 2.88 (bs, 3H), 1.39 (d, J = 8 Hz, 3H); 13C RMN (100 MHz, CDCI3): d 170.5, 158.0, 157.5, 156.8, 142.7, m 138.7, 134.9, 129.9, 129.7, 129.2, 129.1, 128.5, 128.4, 128.1, 123.4, 122.0, 121.4, 119.1, 117.5, 117.0, 108.5, 34.8, 55.8, 49.2, 30.1, 13.8; EM (ESI) m/e 588 (M + H + ) (U3910-108).
(S)-N-[6-Fenil-2-oxo-1-(3-fenoxibenzil)-1,2-dihidropiridin-3-il]-2- etilamino-propionamida (20) El compuesto 20D (55mg, 0.094 mmol) en etanol (2 ml) es hidrogenado bajo paladio en carbón de 10 % (10 mg) y hidrógeno (presión de tanque). La reacción es monitoreada por LCEM. Una vez completa, la mezcla es filtrada y el filtrado es concentrado y purificado por HPLC para obtener el compuesto base (5 mg, 12%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.96 (bs, 1H), 8.33 (d, J = Hz, 1H), 7.36-7.02 (m, 9H), 6.85 (d, J=8Hz, 2H), 6.75 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 6.56 (d, J=8 Hz, 1H), 6.42 (bs, 1H), 6.17 (d, J = 6, 1H), 5.12 (bs, 2H), 4.06 (bs, 1H), 2.70 (bs, 3H), 1.62 (d, J=4 Hz, 3 H); EM (ESI) m/e 454 (M + H + ), (U3910-116).
Ejemplos 1 -30 Los siguientes compuestos son preparados por métodos análogos a los descritos anteriormente utilizando materiales principiantes análogos Estructura del compuesto Ejemplo Número ' 0 OJO Ejemplo 32 MS ESI 378 17 (M + H) + Para poder med ir la habil idad del compuesto inventivo de u nir la bolsa de unión de péptido BI R3, se utiliza un ensayo en fase de solución en plataforma de tecnolog ía FMAT o ELI SA Fmat El péptido Smac 7-mer biotmilado (AVPIAQK, el grupo de e-amino lisina es biotmilado) es inmovi lizado en perlas cubiertas de streptavidin La proteína de fusión GST-BI R3 es precipitada con perlas FMAT y es detectado utilizando anticuerpos anti-GST marcados fluorescentes Muy importante, el péptido Smac no-biotini lado es altamente efectivo para eliminar el GST-BI R3 de las perlas de FMAT (Figura 2) El IC50 para Smac no-biotmilado es 400 nM Los valores de IC50 de los compuestos listados en la Tabla 1 en el ensayo de FMAT descrito tuvieron un rango de 0 025- 10 µM Elisa Los compuestos son incubados con la prote ína de fusión GST- BI R3 y péptido SMAC biotmilado (AVPFAQK) en placas de 96 pozos cubiertas de streptavid m Para XIAP BI R3 Smac Elisa , se utilizó una fusión de GST-BI R3 que contiene aminoácidos 248-358 desde XIAP Para CIAP 1 BI R3 Smac Elisa , se utiliza una fusión que contiene aminoácidos 259-364 desde CIAP 1 Después de una incubación de 30 minutos, los pozos son lavados am pliamente La proteína de fusión GST BI R3 restante es monitoreada por ensayo ELISA que incluye primeramente la incubación de anticuerpos anti-GST de ca bra seg u ido por el lavado y la incubación con anticuerpos anti-cabra conjugados de fosfatasa alcalina La señal es amplificada utilizando Attophos (Promega) y se lee con Cytoflour Ex 450 nm/40 y Em 580 nm I C50 corresponde a la concentración del com puesto la cual desvi a mitad de la señal GST-BI R3 I C50 para Smac no-biotmilado es 400 nM Los va lores IC50 de los com puestos l istados en la Tabla 1 en los ensayos ELISA descritos tienen un rango entre 0 005- 1 0 µM Ensayo de prol iferación cel u lar La habilidad de los compuestos para inhibir el crecimiento de de células tumorales m vitro fue momtoreada utilizando el Ensayo de proliferación celular No-rad ioactivo CelITiter 96® AQue0 us (Promega) Este ensayo es com puesto de soluciones de un compuesto de tetrazolio novedoso [3-(4, 5-d?met? lt?azol-2-?l)-5-(3-carbo??metox?fen ?l-2-(4-sulfofen?l)-2H-tetrazol ?o, sal interior, MTS] y un reactivo de acoplamiento de electrón (metosulfato de fenazma) PEM MTS es bioreducido por células en un producto de formazan , cuya absorbencia es medida en 490 nm La conversión de producto de formazan es medida por la cantidad de 490 nm de absorbencia , es directamente proporcional al número de células vivas en el cultivo Los valores IC50 de los compuestos listados en la Tabla 1 en los ensayos de células descritas tienen un rango entre 0 005-50 µM

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la formula (I): en donde R-i es H o C?-C4 alquilo: R2 es H, o C!-C4 alquilo el cual es insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del halógeno -OH, -SH, -OCH3, -SCH3, -CN, -SCN y nitro; R3 es H, alquilo C-,-C4, -CF3)- C2F5, -CH2-Z o R2 y R3 juntos con el nitrógeno forman un anillo heteroalifatico C3-C6; Z es H, -OH, F, Cl, -CH3; -CF3, -CH2CI, -CH2F o -CH2OH; X es una estructura monociclica o biciclica seleccionada del grupo que consiste de: 19 en donde A es -CH2, -CH-, N, O, o S, X^ O, S, o NRa; R4, Ra y Rb son independientes, H; C?-C16 es alquilo de cadena recta o ramificada; alquenilo d-C16, alqumilo C1-C16, o cicloalquilo Ci-C16; -(CH2)o-6-fenil, (CH2)0.6-het, -O-C-?-C?6 alquilo de cadena recta o ramificada, -S-C?-C16 alquilo de cadena recta o ramificada; -N- C?-C?6 alquilo de cadena recta o ramificada; alquenilo -O- -S- C?-C16 alquenilo, -N- CrC16 alquenilo -O- d-C^ cicloalquilo; -N- d-C16 cicloalquilo; -S- d-de cicloalquilo, -O-(CH2)0-6 -fenil; -N-(CH2)0-6-fenil, - S— (CH2)06-fen?l, -O-(CH2)0 ß-het, -N-(CH2)06-het y -S-(CH2)06-het en donde el alquilo, cicloalquilo y fenil son no sustituidos o sustituidos, o R4 y Ra pueden formar un anillo, U es -R5, -CH(R5)(R6), -CO-N(R5)(R6), -CO-O(R5),-CO-S(R5), -CS-N(R5)(R6), -N(R5)-CO-N(R5)(R6),-C1-C5-alqu?lo-N(R5)(Rß),-C?-C5-alqu?lo-O(R6) o -d-C5-alqu?lo-S(O)n(R6) en donde n es 0, 1 o 2, R5 es H, d-C10-alqu?lo, C3-C7 cicloalquilo, -(CH^ 6-C3-C7c?cloalqu?lo, -d-do-alqu?lar?lo, -(CH2)06-fen?l, -(CH2)06-C3- C7c?cloalqu?lo-(CH2)06-fen?l -(CH2)04CH-((CH2)1 4-fen?l)2, -(CH2)06- CH(fen?l)2, -C(O)-d-C10alqu?lo, -dOMCH;,)! 6-C3-C7c?lcoalqu?lo, -C(O-CH2)06-fen?l,(CH2)? 6-het,-C(O)-(CH2)? 6-het, -(CR7R8)02-Ar?lo-V-Ar?lo, CHR6C(O)N(R12)(R13) C(O)-NH-CH(Rn)(R14) o R5 es un residuo de un amino ácido, en donde el alquilo, cicloalquilo, fenil y sustituyentes de aplo son insustituidos o sustituidos, o en donde U es -CO-N(R5)(R6),-CS-N(R5)(R6), -N(R5)-CO-N(R5)(R6), o N(R5)-CO-N(R5)(R6), Rs y R6 juntos con el átomo N forman heterociclo aromático o alifatico R7 y R8 son independientemente H, halógeno, d 7alqu?lo, -Od 7alqu?lo, d 7c?loalqu?lo o -OCi 7c?cloalqu?lo en donde los sustituyentes de alquilo, cicloalquilo pueden ser sustituidos o insustituidos, V es R9, R10, CR9R10, -C(O)- C(hal)2, -O-, N(H)-, N(alqu?lo), N(ar?lo), S, SO, o S(O)2, R9 y Río son independientemente H, halógeno, d alqu?lo, -Od 7alqu?lo, Ci 7c?cloalqu?lo, o -Od 7c?cloalqu?lo en donde los sustituyentes de alquilo, cicloalquilo pueden ser sustituidos o insustituidos, R5 es H, -d-C10alqu?lo, -OH, -O-d-C10-alqu?lo, -(CH2)o-6-C3-C7-cicloalquilo, -O-(CH2)06-ar?lo, -(CH2)06-ar?lo, fenil, -(CH2)1 6-het, -O-(CH,)! 6-het, -N(R12)(R13),-CNOR12, -S-R12, -S(O)-R12, -S(O)2-R12, o -S(O)2-NR12R13 en donde los sustituyentes de alquilo, cicloalquilo y aplo son sustituidos o insustituidos, R.2 y R13 es independientemente H, d-Cio alquilo, -(CH2)0.6-C3-C7-c?cloalqu?lo, -(CH2)0 e-(CH)0 ^aplo)! 2, -C(O)-C1-C10alqu?lo, -C(O)-(CH2)1.6-C3-C7-c?lcoalqu?lo, -C(O)-O-(CH2)06-ar?lo, -C(O)-(CH2)0.ß-O-fluorenilo, -C(O)-NH-(CH2)0 ß-aplo, -C(O)-(CH2)o ß-aplo, o -C(O)-(CH2), 6-het, en donde los sustituyentes de alquilo, cicloalquilo y aplo son insustituidos o sustituidos, o un sustituyente que facilita el transporte de moléculas a través de la membrana celular, o R?2 y R13 juntos con el nitrógeno forman un heterociclo aromático o a fático, en donde Rn y R1 son d i alquilo, -(CH2)0.6-fen?l, o amida, aplo es fenil, naftilo, o indanilo el cual es insustituido o sustituido, y sus sales aceptables farmacéuticamente
2 Un compuesto de la formula (I) de conformidad con la reivindicación 1 en donde en donde Ri es H o d-C4 alquilo R2 es H o d-C alquilo R3 es H o d-C alquilo X es une estructura monociclica o biciclica seleccionada del grupo que consiste de en donde A es -CH2, -CH-, N, O, o S, R , Ra y Rb son independientemente H, d-C16 alquilo de cadena recta o ramificada o -(CH2)06-fen?l, en donde el fenil puede ser insustituido o sustituido, preferiblemente con halo, U es -R5, -CH(R5)(Rß), o -CO-N(R5)(R6), R5 es H, d-do-alquilo, -(CH2)o-ß-fen?l, -C(O)-d-C?o alquilo, -C(O)-(CH2)0.6-fen?l,-(CR7R8)o 2-Ar?lo-V-Ar?lo, CHR6C(O)N(R12)(R13)I o C(O)-NH- CHIRUKRH), R7 y R8 son independientemente H, haiógeno, d-7 alquilo, -Od-7 alquilo, d.7 cicloalquilo, o -Od.7 cicloalquilo, V es -C(O)-, C(hal)2, -O-, -N(H)-, N(alqu?lo), N(ar?lo), S, SO, o S(O)2, R9 y R10 son independientemente H, halógeno, Ci 7 alquilo, -OC?.7 alquilo, C?.7 cicloalquilo, o -Od 7 cicloalquilo, R6 es H, -d-do alquilo, -OH, -O-d-C10-alqu?lo, -(CH2)0.6-fen?l, -(CH2)o-ß-aplo, -O-(CH2)0.6-ar?lo, fenil, -(CH2)1.6-het, -O-(CH2)1.6-het, -N(R12)(R13), -CNOR12, -S-R12, -S(O)-R12, -S(O)2-R12, o -S(O)2-NR12R13, R?2 y R.3 son independientemente H, o d-C?0 alquilo, en donde Rn y R14 son d 7 alquilo, -(CH2)0.6-fen?l, o amida, aplo es fenil, naftilo, o indanilo el cual es insustituido o sustituido, y sus sales aceptadas farmacéuticamente
3 Un compuesto de la formula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde R-i, R2 y R3 son independientemente H o d-C alquilo, X es una estructura monociclica o bicic ca del grupo que consiste de 15 16 17 18 19 en donde A es -CH2, -CH-, N, O, o S; R , Ra y Rb son independientemente, H; d-C16 alquilo de cadena recta o ramificada; o -(CH2)0-6-fen?l; U es -R5; -CH(R5)(Rß); o -CO-N(R5)(R6) R5 es H, -(CH2)0-6-fenil; d-C3alquilo; -Arilo-V-Arilo-; o -C(O)-NH- CH(R-p)(R? ) en donde el arilo o fenil puede ser ¡nsustituido o sustituido, preferiblemente con halo, V es -O-; R6 es H; -d-do alquilo; -OH, -O-d-do-alquilo; -O-(CH2)0-6-fen¡l; -(CH2)0-6-fenil; indanilo; o fenil; en donde Rn y R?4 son d-7 alquilo; -(CH2)0-6-fen¡l; o amida; arilo es fenil, naftilo, o indanilo el cual es insustituido o substituido; y sus sales aceptables farmacéuticamente.
4. Un compuesto de la formula (I) de conformidad con la reivindicación 1, que tiene la siguiente estereoquímica:
5. El uso de un compuesto de la formula (I) de conformidad con la reivindicación 1 para tratar una enfermedad proliferativa.
6. Una composición farmacéutica la cual comprende un portador aceptable farmacéuticamente y una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la formula (I) de conformidad con la reivindicación 1.
7. Un método para tratar una enfermedad proliferativa el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la formula (I) de conformidad con la reivindicación 1 a un mamífero que necesita de este tratamiento.
8. Un método de conformidad con la reivindicación 7, en donde el mamífero es humano.
9. Un proceso para preparar el compuesto de la formula (I) que comprende: (a) acoplar una amina HXU con un t-Boc-L-amino acido o su derivado utilizando agentes de acoplamiento de péptido, tales como DCC/HOBt o HBTU/HOBt (b) retirar t-Boc con ácido tpfluoroacético 10 El proceso de conformidad con la reivindicación 9, en donde los agentes de acoplamiento son DCC/HOBt o HBTU/HOBt 11 Un compuesto seleccionado de (1S,9S)-9-((S)-2-Met?lam?no-but?r?lam?no)-6,10-d?oxo-octah?dro-p?r?daz?no[1,2-1][1,2-d?azep?na-1-ác?do carboxíllco fenetilamida, ( 1S,9S)-9-( (S)-2-Met i lamí no-propioni lamí no)-6,10-d?oxo-octah id rop?r?daz?no[1 ,2][1 ,2]d?azep?na-1-ác?do carboxíllco fenetilamida, (1S,9S)-9-((S)-2-Met?lam?no-prop?on?lam?no)-10-oxo-octah?dro-p?r?daz?no[1,2-a][1,2]d?azep?na-1-ác?do carboxíllco fenetilamida, (1S,8S)-8-((S)-2-Met?lam?no-prop?on?lam?no)-9-oxo-hexah?dro-p?razolo[1 ,2-1 ][1 ,2]d?azep?na-1-ác?do carboxíllco fenetilamida, (1S,8S)-8-((S)-2-Met?lam?no-but?r?lam?no)-5,9-d?oxo-hexah?dro-p?razolo[1 ,2-a][1 ,2]d?azep?na-1-ác?do carboxíllco fenetilamida, (1S,8S)-8-((S)-2-Met?lam?no-prop?on?lam?no)-5,9-d?oxo-hexah?dro-p?razolo[1 ,2-a][1 ,2]d?azep?na-1-ac?do carboxíllco fenetilamida, (1S,8S)-8-((S)-2-Met?lam?no-but?r?lam?no)-9-oxo-hexah?dro-p?razolo[1 ,2-a][1 ,2]d?azep?na-1-ác?do carboxíllco fenetilamida, (2S,5S)-5-((S)-2-Met?lam?no-prop?on?lam?no)-4-oxo-1,2,4,5,6,7-hexah?dro-azep?no[3,2,1-h?]?ndole-2-ác?do carboxíllco fenetilamida, (3S,6S,8aS)6-((S)-2-Met?lam?no-prop?on?lam?no)-5-oxo-octah?dro-?ndol?z?na-3-ác?do carboxíllco fenetilamida, (3R,6S,8aS)-6-((S)-2-Met?lam?no-prop?on?lam?no)-5-oxo-hexah?dro- t?azolo[3,2,a]p?r?d?na-3-ác?do carboxilico fenetilamida, (6S,10aS)-6-((S)-2-Met?lam?no-prop?on?lam?no)-5-oxo-decah?dro-p?rrolo[1 ,2-a]azoc?na-3-ác?do carboxíllco fenetilamida, (Z)-(3S,6S,10aR)-6-((S)-2-Met?lam?no-prop?on?lam?no)-5-oxo-1,2,3,5,6,7,10,10a-octah?dro-p?rrolo[1,2-a]azoc?na-3-ác?do carboxíllco fenetilamida, (S)-2-Am?no-N-{1-[((S)-1-carbamo?l-2-fen?l-et?lcarbamo?l)-met?l]-2-oxo-1 ,2-d?h?drop?r?d?n-3-?l}-prop?onam?da, (S)-2-Met?lam?no-N-[2-oxo-1-fenet?lcarbamo?l-met?l)-1,2-d?h?drop?r?d?n-3-?l]-prop?onam?da, (S)-2-Met?lam?no-N-[2-oxo-1-(fenet?lcarbamo?l-met?l)-6-fen?l-1,2-d?h?drop?r?d?n-3-?l]-prop?onam?da, 2-Met?lam i no-N-[6-met? l-2-oxo-1 -(fenet?lcarbamo?l-met?l)-5-f en 11-1,2-d?h?drop?r?d?n-3-?l]-prop?onam?da, (S)-N-[6-But?l-2-oxo-1-(fenet?lcarbamo?l-met?l)-1,2-d?h?drop?r?d?n-3-?l]-2-met?lam?no-prop?onam?da, 2-Met?lam?no-N-[6-met?l-2-oxo-1-(fenet?lcarbamo?l-met?l)-1 ,2-d?h?drop?r?d?n-3-?l]-prop?onam?da, (S)-N-[6-Benz?l-2-oxo-1-(fenet?lcarbamo?l-met?l)-1 ,2-d?h?drop?r?d?n-3 - 11 ] -2-met ilamino-propionamida, (S)-2-Met?lam?no-N-[2-oxo-1-(3-fenox?benz?l)-6-fen?l-1,2-d?h?drop?r?d?n-3-?l]-prop?onam?da, (S)-2-Met?lam?no-N-[2-oxo-1-(3-fenox?benz?l)-1,2-d?h?drop?r?d?n-3-?l]-but?ram?da, (S)-6-((S)-2-Met?lam?no-but?r?lam?no)-5-oxo-1,2,3,5-tetrah?dro- ?ndol?z?na-3-ác?do carboxíllco fenetilamida, (S)-6-((S)-2-Met i lamino-propio ni lam ?no)-5-oxo-1 ,2,3,5 tetrah id ro-?ndol?z?na-3-ác?do carboxíllco fenetilamida, (S)-6-((S)-2-Met?lam?no-prop?on?lam?no)-5-oxo-1 ,2,3,5-tetrah?dro-?ndol?z?na-3-ác?do carboxíllco (2-c?clohex?l-et?l)-am?da, (S)-2-Met? lam ?no-N-[(S)-2-oxo-1-(f enet i Ica rba moi l-met?l)-azepan-3-?l]-prop?onam?da, S-[/S)-3-((S)-2-Met?lam?no-prop?on?lam?no)-2-oxo-azepan-1-?l]-N-fenetil-propionamida, (S)-N-((S)-1-{[2-(2-Metox?fen?l)-et?lcarbamo?l]-met?l}-2-oxo-azepan- 3-?l)-2-met? lam ino-propí ona mida, (S)-2-Am?no-N-{(S)-1-[((S)-1-carbamo?l-2-fen?l-et?lcarbamo?l)-met?l]-2-oxo-azepan-3-?l}-prop?onam?da, (S)-2-Am?no-N-{1-[((S)-1-carbamo?l-2-fen?l-et?lcarbamo?l)-met?l]-2-oxo-2,3,4,5-tetrah?dro-1H-benzo[b]azep?n-3-?l}-prop?onam?da, (S)-2-Am?no-N-{1-[((S)-1-carbamo?l-2-fen?l-et?lcarbamo?l)-met?l]-2-oxo-2,3,4,5-tetrah?dro-1H-benzo[b]azep?n-3-?l}-prop?ona ?da, (S)-2-Met?lam?no-N-[6-met?l-2-oxo-1-(3-fenox?benz?l)-1,2-d?h?drop?r?d?n-3-?l]-prop?onam?da, (S)-2-Met?lam?no-N-[2-oxo-1-(3-fenox?benz?l)-1,2-d?h?drop?r?d?n-3-?l]-prop?onam?da, (S)-N-[6-Fen?l-2-oxo-1-(3-fenox?benz?l)-1,2,-d?h?drop?pd?n-3-?l]-2-metilammo-propionamida, (Z)-(2S,5S)-5-Et?l-1-[(S)-2-((S)-2-met?lam?no-prop?on?lam?no)-pentano?l]-p?rrol?d?na-2-ác?do carboxíllco fenetilamida, y sus sales aceptables farmacéuticamente 12 Un compuesto seleccionado de (S)-N-{1-[3-(4-Fluorobenzo?l)-benz?l]-2-oxo-6-fen?l-1,2-d?h?drop?r?d?n-3-?l}-2-et?lam?no-prop?onam?da, (S)-N-{1-[3-(4-Fluorobenzo?l)-benzo?l]-2-oxo-6-fen?l-1 ,2-d?h?drop?r?d?n-3-?l}-2-met?lam?no-prop?onam?da, (S)-N-{1-[3-(4-Fluoro-fen?lam?no)-benz?l]-2-oxo-6-fen?l-1,2-d?h?drop?r?d?n-3-?l}-2-et?lam?no-prop?onam?da, (S)-N-{1-[3-(4-Fluoro-fen?lam?no)-benzo?l]-2-oxo-6-fen?l-1,2-d?h?drop?r?d?n-3-?l}-2-et?larn?no-prop?onam?da, (S)-N-(1-{3-[(4-Fluorofen?l)-met?l-am?no]-benz?l}-2-oxo-6-fen?l-1,2-d?h?drop?r?d?n-3-?l)-2-met?lam?no-prop?onam?da, (S)-N-(1-{3-[(4-Fluorofen?l)-met?lam?no]-benzo?l}-2-oxo-6-fen?l-1,2,-d?h?drop?r?d?n-3-?l)-2-met?lam?no-prop?onam?da, (S)-N-{1-[3-(5-Fluoro-fen?lsulfan?l)-benz?l]-2-oxo-6-fen?l-1,2-d?h?drop?r?d?n-3-?l}-2-met?lam?no-prop?onam?da, (S)-N-{1-[3-(4-Fluoro-benzenosulfon?l)-benz?l]-2-oxo-6-fen?l-1,2-d?h?drop?r?d?n-3-?l}-2-met?lam?no-prop?onam?da, (S)-N-{1-[3-(4-Fluoro-fen?lsulfan?l)-benzo?l]-2-Oxo-6-fen?l-1,2,-d?h?drop?r?d?n-3-?l}-2-met?lam?no-prop ion amida, (S)-N-{1-[3-(4-Fluoro-benzenosulfon?l)-benzo?l]-2-oxo-6-fen?l-1 ,2-d?h?drop?r?d?n-3-?l}-2-met?lam?no-prop?onam?da, (S)-N-{1-[3-(4-Fluorofenox?)-benz?l]-2-oxo-6-fen?l-1,2-d?h?drop?r?d?n-3-?l}-2-met?lam?no-prop?onam?da, (S)-N-{1-[3-(4-Fluorofenox?)-benzo?l]-2-oxo-6-fen?l-1,2- d?h?drop?r?d?n-3-?l}-2-met?lam?no-prop?onam?da, (S)-N-{1-[3-(4-Fluorofenox?)-benz?l]-6-(4-fluorofen?l)-2-oxo-1,2-d?h?drop?r?d?n-3-?l]-2-met?lam?no-prop?onam?da, (S)-N-{1-[3-(4-Fluorobenz?l)-benz?l]-6-(4-fluorofen?l)-2-oxo-1,2-d?h?drop?r?d?n-3-?l]-2-met?lam?no-prop?onam?da, (S)-N-{6-[5-Fluorofen?l)-1-[3-(4-fluoroam?no)-benz?l]-2-oxo-1,2-d?h?drop?r?d?n-3-?l]-2-met?lam?no-prop?onam?da, (S)-N-(6-(4-Fluorofen?l)-1-{3-[(4-fluorofen?l)-met?lam?no]-benz?l}-2-oxo-1 ,2-d?h?drop?r?d?n-3-?l)-2-met?lam?no-prop?onamda, (S)-N-{6-(4-Fluorofen?l)-1-[3-(4-fluoro-fen?lsulfan?l)-benz?l]-2-oxo-1 ,2-d?h?drop?r?d?n-3-?l}-met?lam?no-prop?onam?da, (S)-N-{1-[3-(5-Fluoro-benzenosulfon?l)-benz?l-6-(4-fluorofen?l)-2-oxo-1, 2-d ?h?drop?r?d?n-3-?l]-met?lam?no-prop?onam?da, (S)-N-[1-[(2,2,-D?fen?l-et?lcarbamo?l)-met?l]-6-(4-fluorofen?l)-2-oxo-1,2-d?h?drop?r?d?n-3-?l]-2-met?lam?no-prop?onam?da, (S)-N-[1-[(D?fenet?lcarbamo?l)-met?l]-6-(4-f luorof en?l)-2-oxo-1, 2-d?h?drop?r?d?n-3-?l]-2-met?lam?no-prop?onam?da, (S)-N-{6-(4-Fluorofen?l)-2-oxo-1 -[(1,2,3, 4-tetrah?dro-naftaleno- 1 -?lcarbamo?l)-met?l]-1 ,2-d?h?drop?r?d?n-3-?l}-2-met?lam?no-prop?onam?da, (S)-2-Met?lam?no-N-{2-oxo-6-fen?l- 1-[( 1,2,3, 4-tetrah?dro-naftaleno-1-?lcarbamo?l)-met?l]-1 , 2-d ?h?drop?r?d?n-3-?l}-prop? ona mida, (S)-N-{1-[(4-Fluoro-benz?lcarbamo?l)-met?l]-2-oxo-6-fen?l-1,2-d?h?drop?r?d?n-3-?l}-2-met?lam?no-prop?onam?da, (S)-N-[ 1-[(4-Fluoro-benz?lcarbamo?l)-met?l]-6-(4-f luorof en?l)-2-oxo-1,2-d?h?drop?r?d?n-3-?l]-2-met?lam?no-prop?onam?da, (S)-N-{6-(4-Fluorofen?l)-2-oxo-1-[2-( 1,2,3, 4-tetrah?dro-naftaleno-1 -?lam?no)-acet?l]-1 ,2-d?h?drop?r?d?n-3-?l}-2-met?lam?no-prop?onam?da (S)-N-[6-(4-Fluorofen?l)-2-oxo- 1-( 1,2,3, 4-tetrah?dro-naftaleno- 1 -?lam?noxal?l)-1,2-d?h?drop?r?d?n-3-?l]-2-met?lam?no-prop?onam?da, (S)-N-{6-(4-Fluorof en?l)-2-oxo-1 -[2-( 1,2,3, 4-tetrah?dro-naftaleno- 1 -?lam?no)-et?l]-1,2,d?h?drop?pd?n-3-?l}-2-met?lam?no-prop?onam?da, (S)-N-[1-{2-[Et?l-( 1,2,3, 4-tetrah?dro-naftaleno- 1-?l)-am ?no]-et? l}-6-(4-f luorof en?l)-2-oxo-1 ,2-d?h?drop?r?d?n-3-?l]-2-met?lam?no-prop?onam?da, (S)-N-[1-{[Et?l-( 1,2,3, 4-tetrah?dro-naftaleno-1 -?l)-carbamo?l]-met?l}-6-(4-fluorofen?l)-2-oxo-1 ,2-d?h?drop?r?d?n-3-?l]-2-met?lam?no-prop?onam?da, (S)-N-[1 -{2-[Et?l-( 1,2,3, 4-tetrah?dro-naftaleno- 1-?l)-am ?no]-acet?l}-6-(4-fluorofen?l)-2-oxo-1,2-d?h?drop?r?d?n-3-?l]-2-met?lam?no-prop?onam?da, (S)-N-[12-{(Et?l-(4-fluorobenz?l)-carbamo?l]-met?l}-6-(4-fluorofen?l)-2-oxo-1 ,2-d?h?drop?r?d?n-3-?l]-2-met?lam?no-prop?onam?da, (S)-N-[1-{2-[Et?l-(4-fluorobenz?l)-am?no]-et?l}-6-(4-fluorofen?l)-2-oxo-1, 2-d ?h?dropír?d?n-3-?l]-2-met?lam?no-prop?onam?da, (S)-N-{1-[2-(lndan-2-?lox?)-et?l]-2-oxo-6-fen?l-1,2-d?h?drop?r?d?n-3-?l}-2-met?lam?no-prop?onam?da (S)-2-Met?lam?no-N-[2-oxo-1-(2-fen?lsulfan?l-et?l)-6-fen?l-1,2-d?h?drop?r?d?n-3-?l]-prop?onam?da, (S)-2-Met?lam?no-N-(2-oxo-6-fen?l-1-[2-(2-fen?l-etanosulfon?l)-et?l]-1,2-d?h?drop?r?d?n-3-?l]-prop?onam?da, (S)-2-Met?lam?no-N-[2-oxo-6-fen?l-1-(5-fen?l-pent?l)-1,2-d?h?drop?r?d?n-3-?l]-prop?onam?da, N-[(4S,7S)-4-(lndan-2-?lox?met?l)-6,20-d?oxo-octah?dro- p?r?daz?no[1,2-a][1,2]d?azep?n-7-?l]-2-met?lam?no-prop?onam?da, N-((4S,7S)-6,10-D?oxo-4-fenet?lsulfan?lmet?l-octah?dro-p?rdaz?no[1,2-a][1,2]d?azep?n-7-?l)-2-met?lam?no-prop?onam?da, N-[(4S,7S)-6,10-D?oxo-4-(2-fen?l-etanosulf?n?lmet?l)-octah?dro-p?r?daz?no[1 ,2-a][1 ,2]d?azep?n-7-?l]-2-met?lam?no-prop?onam?da, N-[(4S,7S)-6,10-D?oxo-4-(2-fen?l-etanosulfon?lmet?l)-octah?dro-p?r?daz?no[1,2-a][1 ,2]d?azep?n-7-?l]-2-met?lam?no-prop?onam?da, N-[(4S,7S)-6,10-D?oxo-4-(3-fenox?fen?l)-octah?dro-p?r?daz?no[1,2-a][1,2]d?azep?n-7-?l]-2-met?lam?no-prop?onam?da, N-{(4S,7S)-4-[3-(4-Fluorofenox?)-fen?l]-6,10-d?oxo-octah?dro-p?r?daz?no[1,2-a][1,2]d?azep?n-7-?l}-2-met?lam?no-prop?onam?da, N-[(4S,7S)-4-(3-Benzo?l-fen?l)-6,10-d?oxo-octah?dro-p?r?daz?no[1,2-a][1 ,1]d?azep?n-7-?l]-2-met?lam?no-prop?onam?da, N-[(4S,7S)-4-(3-Benzo?l-fen?l)-6,10-d?oxo-octah?dro-p?r?daz?no[1,2-a][1 ,2]d?azep?n-7-?l]-2-met?lam?no-but?ram?da, N-[(4S,7S)-4-(lndan-2-?lox?met?l)-6,10-d?oxo-octah?dro-p?r?daz?no[1 ,2-a][1 ,2]d?azep?n-7-?l]-2-met? lam mo-butira mida, N-((4S,7S)-6,10-D?oxo-4-fenet?lsulfan?lmet?l-octah?dro-p?r?daz?no[1 ,2-a][1 ,2]d?azep?n-7-?l)-2-met?lam?no-but?ram?da, N-[(4S,7S)-6,10-D?oxo-4-(2-fen?l-etanosulf?n?lmet?l)-octah?dro-p?r?daz?no[1,2-a][1 ,2]d?azep?n-7-?l)-2-met?lam?no-but?ram?da, N-[(4S,7S)-6,10-D?oxo-4-(2-fen?l-etanosulfon?lmet??l)-octah?dro-pi rid az?no[1,2-a][1,2]d?azep?n-7-?l)-2-met?lam?no-but?ra mida, N-[(4S,7S)-6,10-D?oxo-4-(3-fenox?fen?l)-octah?dro-p?r?daz?no[1,2-a][1 ,2]d?azep?n-7-?l)-2-met?lam?no-but?ram?da, N-{(4S,7S)-4-[3-(4-Fluorofenox?)-fen?l]-6,120-d?oxo-octah?dro-p?r?daz?no[1,2-a][1,2]d?azep?n-7-?l}-2-met?lam?no-but ira mida N-[(3S,6S,10aS)-3-(?ndan-2-?lox?met?l)-5-oxo-decah?dro-p?rrolo[1,2-a]azoc?n-6-?l]-2-met?lam?no-prop?onam?da, 2-Met?lam?no-N-((3S,6S,10aS)-5-oxo-fenet?lsulfan?lmet?l-decah?dro-p?rrolo[1 ,2-a]azoc?n-6-?l)-prop?onam?da, 2-Met?lam?no-N-[(3S,6S,10aS)-5-oxo-3-(2-fen?l-etanosulf?n?lmet?l)-decah?dro-p?rrolo[1 ,2-a]azoc?n-6-?l]-prop?onam?da, 2-Met?lam?no-N-N-[(3S,6S,10aS)-5-oxo-3-(2-fen?l-etanosulfon?lmet?l)-decah?dro-p?rrolo[1 ,2-a]azoc?n-6-?l]-prop?onam?da, 2-Met?lam?no-N-[(3S,6S,10aS)-5-oxo-3-(3-fenox?fen?l)-decah?dro-p?rrolo[1,2-a]azoc?n-6-?l]-prop?onam?da, N-{(3S,6S,10aS)-3-[3-(4-Fluorofenox?)-fen?l]-5-oxo-decah?dro-p?rrolo[1 ,2-a]azoc?n-6-?l]-2-met? lam mo-propí ona mida, N-[(3S,6S,10aS)-3-(3-Benzo?lfen?l)-5-oxo-decah?dro-p?rrolo[1,2-a]azoc?n-6-?l]-2-met?lam?no-prop?onam?da, N-[(3S,6S,10aS)-3-(3-Benzo?lfen?l)-5-oxo-decah?dro-p?rrolo[1 2-a]azoc?n-6-?l]-2-met?lam?no-but?ram?da, 2-Met?lam?no-N-[(3S,6S,10aS)-5-oxo-3-(2-fen?l-etanosulfon?lmet?l)-decah?dro-p?rrolo[1 ,2-a]azoc?n-6-?l]-but?ram?da, 2-Met?lam?no-N-((3S,6S,10aS)-5-oxo-3-fenet?lsulfan?lmet?l-decah?dro-p?rrolo[1 ,2-a]azoc?n-6-?l)-but ira mida, 2-Met?lam?no-N-[(3S,6S,10aS)-5-oxo-3-(3-fenox?fen?l)-decah?dro-p?rrolo[1 ,2-a]azoc?n-6-?l]-but ira mida, N-[(3S,6S,10aS)-3-(lndan-2-?lox?met?l)-5-oxo-decah?dro-p?rrolo[1,2- a]azoc?n-6-?l]-2-met?lam?no-but?ram?da, 2-Met?lam?no-N-{(S)-1-[(2S,5S)-2-(2-fen?l-etanosulf?n?lmet?l)-5-prop?l-p?rrol?d?na-1-carbon?l]-prop?l}-but?ram?da, N-{(3S,6S,10aS)-3-[3-(4-Fluorofenox?)-fen?l[-5-oxo-decah?dro-p?rrolo[1 ,2-a]azoc?n-6-?l}-2-met?lam?no-but?ram?da, N-[(3S,6S,9aS)-3-(lndan-2-?lox?met?l)-5-oxo-octah?dro-p?rrolo[1,2-a]azep?n-6-?l]-2-met?!am?no-prop?onam?da, 2-Met?lam?no-N-[(3S,6S,9aS)-5-oxo-3-(2-fen?l-etanosulfon?lmet?l)-octah?dro-p?rrolo[1 ,2-a]azep?n-6-?l]-prop?onam?da, N-[(3S,6S,9aS)-3-(3-Benzo?lfen?l)-5-oxo-octah?dro-p?rrolo[1,2-a]azep?n-6-?l]-2-met?lam?no-prop?onam?da, 2-Met?lam?no-N-{(3S,6S,9aS)-5-oxo-3-[3-((Z)-propen?l)-4-v?n?l-c?clopent-3-en?lox?met?l]-octah?dro-p?rrolo[1 ,2-a]azep?n-6-?l}-but?ram?da, 2-Met?lam?no-N-[(3S,6S,9aS)-5-oxo-3-(2-fen?l-etanosulfon?lmet?l)-octah?dro-p?rrolo[1 ,2-a]azep?n-6-?l]-but?ram?da, 2-Met?lam?no-N-((3S,6S,9aS)-5-oxo-3-fenet?lsulfan?lmet?l-octah?dro-p?rrolo[1 ,2-a]azep?n-6-?l]-prop?onam?da, 2-Met?lam?no-N-[(3S,6S,9aS)-5-oxo-3-(3-fenox?fen?l)-octah?dro-p?rrolo[1,2-a]azep?n-6-?l]-prop?onam?da, N-[(3S,6S,9aS)-3-(3-Benzo?l-fen?l)-5-oxo-octah?dro-p?rrolo[1,2-a]azep?n-6-?l]-2-met?lam?no-but?ram?da, 2-Met?lam?no-N-((3S,6S,9aS)-5-oxo-3-enet?lsulfan?lmet?l-octah?dro-p?rrolo[1,2-a]azep?n-6-?l)-but?ram?da, 2-Met?lam?no-N-[(3S,6S,9aS)-5-oxo-3-(3-fenox?fen?l)-octah?dro-p?rrolo[1 ,2-a]azep?n-6-?l]-but?ram?da, 2-Metilamino-N-[(3S,6S,9aS)-5-oxo-3-(2-fenil-etanosulfinilmetil)-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]azepin-6-il]-propionamida; N-{(3S,6S,9aAS)-3-[3-(4-Fluorofenoxi)-fenil]-5-oxo-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]azepin-6-¡l}-2-meti lam ¡no-prop¡ ona mida; 2-Metilamino-N-[(3S,6S,9aS)-5-oxo-3-(2-fenil-etanosulfinilmetil)-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]azepin-6-il]-butiramida; N-{(3S,6S,9aS)-3-[3-(4-Fluorofenoxi)-fenil]-5-oxo-octahidro-pirrolo[1,2-a]azepin-6-il]-2-met¡lamino-butiramída; N-[(3s,6S,8aS)-3-( Inda n-2-il oxi meti l)-5-oxo-octahidro-indolizin-6-il]-2-metilamino-prop¡onamida; 2-Metilamino-N-[(3S,6S,8aS)-5-oxo-3-(2-fenil-etanosulfonilmetil)-octahidro-indolizin-6-il]-pro piona mida; 2-Metilamino-N-((3S,6S,8aS)-5-oxo-fenetilsulfanilmetil-octahidro-indolizin-6-il)-propionamida; 2-Metilamino-N-[(3S,6S,8aS)-5-oxo-3-(2-fenil-etanosulfinilmetil)-octahidro-indolizin-6-il]-propionamida; 2-Metilamino-N-[(3S,6S,8aS)-5-oxo-3-(3-fenoxi-fenil)-octahidro-indolizin-6-il]-propionamida; N-{(3S,6S,8aS)-3-[3-(4-Fluorofenoxi)-fenil)-5-oxo-octahidro-indol ¡z¡n-6-¡l}-2-met ¡lamino-pro pionamida; N-[(3S,6S,8aS)-3-(3- Benzoi lfen?l)-5-oxo-octah id ro-indolizi n-6-i l]-2-metilamino-pro pionamida; N-[(3S,6S,8aS)-3-(3-Benzoilfenil)-5-oxo-octahidro-indolizin-6-il]-2-metilamino-butiramida; N-[(3S,6S,8aS)-3-(lndan-2-iloximetil)-5-oxo-octahidro-indolizin-6- ?l]-2-met?lam?no-but?ram?da, 2-Met?lam?no-N-((3S,6S,8aS)-5-oxo-3-fenet?lsulfan?lmet?l-octah?dro-?ndol?z?n-6-?l)-but?ram?da, 2-Met?lam?no-N-[(3S,6S,8aS)-5-oxo-3-(2-fen?l-etanosulf?n?lmet?l)-octah?dro-?ndol?z?n-6-?l]-but?ram?da 2-Met?lam?no-N-[(3S,6S,8aS)-5-oxo-3-(2-fen?l-etanosulfon?lmet?l)-octah?dro-?ndol?z?n-6-?l]-but?ram?da, 2-Met?lam?no-N-[(3S,6S,8aS)-5-oxo-3-(3-fenox?fen?l)-octah?dro-?ndol?z?n-6-?l]-but?ram?da, N-{(3S,6S,8aS)-3-[3-(4-Fluorofenox?)-fen?l]-5-oxo-octah?dro-?ndol?z?n-6-?l]-2-met?lam?no-but?ram?da, (S)-N-{1-[2-(1,3-D?h?dro-?so?ndol-2-?l)-2-oxo-et?l]-2-oxo-6-fen?l-1,2-d?h?drop?r?d?n-3-?l}-2-met?lam?no-prop?onam?da, (S)-N-{1-[2-(1,3-D?h?dro-?so?ndol-2-?l)-2-oxo-6-fen?l-1,2-d?h?drop?r?d?n-3-?l}-2-met?lam?no-but?ram?da, (S)-N-{1-[3-(4-Fluorobenz?l)-benz?l]-2-oxo-6-fen?l-1,2-d?h?drop?r?d?n-3-?l}-2met?lam?no-but?ram?da, (S)-N-{1-[3-(4-Fluorobenzo?l)-benzo?l]-2-oxo-6-fen?l-1,2-d?h?drop?pd?n-3-?l}-2-met?lam?no-but?ram?da, (S)-N-{1-[3-(4-Fluoro-fen?lam?na)-benz?l]-2-oxo-6-fen?l-1,2-d?h?dro-p?r?d?n-3-?l}-2-met?lam?no-but?ram?da, (S)-N-{1-[3-(4-Fluorofen?l)-met?l-am?no]-benz?l}-2-oxo-6-fen?l-1,2-d?h?drop?r?d?n-3-?l}-2-met?lam?no-but?ram?da, (S)-N-{1-[3-(4-Fluoro-benzenosulfon?l)-benz?l]-2-oxo-6-fen?l-1,2-d?h?drop?pd?n-3-?l}-2-met?lam?no-but?ram?da, (S)-N-{1-[3-(4-Fluorofenox?)-benz?l]-2-oxo-6-fen?l-1,2-d?h?drop?r?d?n-3-?l}-2-met?lam?no-but?ram?da, (S)-N-{1-[3-(4-Fluorofenox?)-benz?l]-6-(4-fluorofen?l)-2-oxo-1,2-d?h?drop?r?d?n-3-?l]-2-met?lam?no-but?ram?da, (S)-N-{1-[3-(4-Fluorobenzo?l)-benz?l-6-(4-fluorofen?l)-2-oxo-1,2-d?h?drop?r?d?n-3-?l]-2-met?lam?no-but ira mida, (S)-N-(6-(4-Fluorofen?l)-1-{3-[(4-fluorofen?l)-met?l)-met?l-am?no]-benz?l}-2-oxo-1 ,2-d?h?drop?r?d?n-3-?l)-2-met?lam?no-but?ram?da, (S)-N-{1-[3-(4-Fluoro-benzenosulfon?l)-benz?l]-6-(4-fluorofen?l)-2-oxo-1 ,2-d?h?drop?r?d?n-3-?l]-2-met?lam?no-but?ram?da, (S)-N-{6-(4-Fluorofen?l)-2-oxo-1 -[(1,2,3, 4-tetrah?dro-naftaleno-1 -?lcarbamo?l)-met?l]-1 ,2-d?h?drop?r?d?n-3-?l}-2-met?lam?no-but?ram?da, (S)-N-[1-[(4-Fluoro-benz? Icarbamoil )-met?l]-6-(4-f luorof en?l)-2-oxo-1 ,2-d?h?drop?r?d?n-3-?l]-2-met?lam?no-but?ram?da, (S)-N-{6-(4-Fluorofen?l)-2-oxo-1-[2-( 1,2,3, 4-tetrah?dro-naftaleno-1 -?lam?no)-acet?l]-1 ,2-d?h?drop?r?d?n-3-?l}-2-met?lam?no-but?ram?da, (S)-N-[1 -{[Et?l-( 1,2,3, 4-tetrah?dro-naftaleno- 1 -?l)-carbamo?l]-met?l-6-(4-fluorofen?l)-2-oxo-1 , 2-d ?h?drop?r?d?n-3-?l]-2-met? lamí no-buti ram ida, (S)-N-[1-}[Et?l-(4-fluorobenz?l)-carbamo?l]-met?l}-6-(4-f luorof en?l)-2-oxo-1 ,2-d?h?drop?r?d?n-3-?l]-2-met?lam?no-but?ram?da, (S)-N-{1-[2-(lndan-2-?lox?)-et?l]-2-oxo-6-fen?l-1,2-d?h?drop?r?d?n-3-?l}-2-met?lam?no-but?ram?da, (S)-2-Met?lam?no-N-{2-oxo-6-fen?l-1-[2-(2-fen?l-etanosulfon?l)-et?l-1 , 2-d i h id rop i rid i n-3- 11}- but i ram id a, y sus sales aceptables farmacéuticamente RESUME! La presente descripción se refiere a compuestos del inhibidor de XIAP de la formula (I).
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