JP2008542382A - 癌および他の疾患の処置用プロテインキナーゼ阻害剤としての置換ビアリール複素環誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、プロテインキナーゼ（ＰＫ）阻害活性または調節能を呈する、特定の特許性を有する置換ベンゾオキサゾール誘導体に関する。これらの化合物を含んでなる医薬化合物、およびそれらを調製および使用する方法もまた、記載される。例えば、これらの複素環式化合物は、例えば、ＡＭＬ、ＣＭＬ、消化管間質癌、甲状腺癌、他の癌および白血病といった異常細胞増殖に関する疾患および障害を含むＰＫ異常活性に関連する疾患、ならびに炎症およびアテローム性動脈硬化症などの他の疾患の処置において有用である。

Description

ｃ−Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤である、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の処置用ＳＴＩ５７１（グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）またはイマニチブ（Ｉｍａｎｉｔｉｂ）、ノバルティスファーマ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ））の臨床的成果が、他の型の白血病ならびに固形腫瘍向け標的療法としてのプロテインキナーゼ阻害剤（ＰＫＩ）の開発を促進してきた。ＣＭＬは、希少な悪性の骨髄増殖性疾患であり、造血幹細胞における（９：２２）（ｑ３４；ｑｌｌ）染色体相互転座（フィラデルフィア染色体）の獲得およびプロテインチロシンキナーゼＢｃｒ−Ａｂｌの構成的活性化により特徴づけられる（ハイスターカンプ・Ｎ（Ｈｅｉｓｔｅｒｋａｍｐ Ｎ）、スタム・Ｋ（Ｓｔａｍ Ｋ）、グロッフェン・Ｊ（Ｇｒｏｆｆｅｎ Ｊ）、ドクラン・Ａ（ｄｅ Ｋｌｅｉｎ Ａ）およびグロスベルド・Ｇ（Ｇｒｏｓｖｅｌｄ・Ｇ）、１９８５年、「Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｂｃｒ ｇｅｎｅ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｏｌｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｈ’ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ」、Ｎａｔｕｒｅ ３１５：７５８−６１頁；バリラ・Ｄ（Ｂａｒｉｌａ Ｄ）およびスペルティ−フルガ・Ｇ（Ｓｕｐｅｒｔｉ−Ｆｕｒｇａ Ｇ）、１９９８年。この染色体欠損は、ＣＭＬ患者全体の約９５％ならびに急性リンパ性白血病の成人患者の３０％〜５０％に見られる。分子内ＳＨ３−ドメイン相互作用はｃ−Ａｂｌ活性を調節する。Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １８：２８０−２頁）。ＣＭＬは全悪性腫瘍の０．４％を占めるとともに有病率は人口１００，０００人当たり３〜５人である（ベーカー・ＤＥ（Ｂａｋｅｒ ＤＥ）、２００２年、「Ｉｍａｔｉｎｉｂ Ｍｅｓｙｌａｔｅ．Ｎｅｗ Ｄｒａｇ Ｒｅｖｉｅｗ」、Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ２：７５−８６頁）。

グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）によるＡｂｌチロシンキナーゼの阻害はＣＭＬの処置に有効だが、より一般的な急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置に利用可能な標的療法はない。さらに、グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）は、移行期および急性転化期の処置において有効であるものの、薬剤耐性の出現が問題である。ＡＭＬは、より一般的な疾患であり、全成人白血病症例の高い割合を占めるとともに、米国で年間約７，２００人、および世界ではさらに多数の犠牲者を出している（セパ・Ｎ（Ｓｅｐｐａ Ｎ）、２００２年、「Ｓｍａｒｔ ｄｒａｇｓ：Ｌｅｕｋｅｍｉａ ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ ｎｅａｒｉｎｇ ｐｒｉｍｅ ｔｉｍｅ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ １６１：２−４）。

米国では毎年およそ１０，０００件、世界では２００，０００件以上の新たなＡＭＬ症例が診断されている。ＡＭＬ患者の４０％が有する変異型Ｆｌｔ−３キナーゼは、酵素が構成的に活性であり、結果としてチロシンキナーゼの活性化および骨髄幹細胞の無制御な成長をもたらす（アブ−デュイエ・ＦＭ（Ａｂｕ−Ｄｕｈｉｅｒ ＦＭ）、グッデブ・ＡＣ（Ｇｏｏｄｅｖｅ ＡＣ）、ウィルソン・ＧＡ（Ｗｉｌｓｏｎ ＧＡ）ら、２０００年）。成人ＡＭＬにおけるＦｌｔ−３内部縦列重複突然変異は高リスク群を定義する（Ｂｒ．Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ １１１：１９０−１９５頁）。この致死的血液癌は患者のわずか１４％のみが５年の生存期間という厳しい予後を伴う。従って、初期および後期の双方のＡＭＬ疾患を処置する有効な薬剤の必要性がある。ＦＬＴ−３キナーゼは疾患の進行に必須であるとともに、ひいては新規治療の開発の魅力的な目標である。

ＦＬＴ−３（ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３）は受容体チロシンキナーゼであり、タンパク質のチロシン残基上のヒドロキシ基のリン酸化を触媒する。受容体チロシンキナーゼは、多様な生物活性を伴う膜貫通受容体の大きなファミリーを含んでなる。現在、少なくとも１９種の異なる受容体チロシンキナーゼのサブファミリーが同定されている。ＦＬＴ−３は血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）チロシンキナーゼサブファミリーのメンバーであるとともに、ＫＩＴ、ＦＭＳ、およびＰＤＧＦＲの構造的特徴を共有する。構造的に、ＦＬＴ−３は、細胞外領域の５個の免疫グロブリン様ドメイン、単一膜貫通配列、および細胞内に、短い膜近傍部分に続く細胞内キナーゼドメインを有する（リーバイス・Ｍ（Ｌｅｖｉｓ Ｍ）、アルバッハ・Ｊ（Ａｌｌｅｂａｃｈ Ｊ）、チェ・Ｋ−Ｆ（Ｔｓｅ Ｋ−Ｆ）、ツェン・Ｒ（Ｚｈｅｎｇ Ｒ）、バルドウィン・ＢＲ（Ｂａｌｄｗｉｎ ＢＲ）、ダグラス・スミス・Ｂ（Ｄｏｕｇｌａｓ Ｓｍｉｔｈ Ｂ）、ジョーンズ−ボラン・Ｓ（Ｊｏｎｅｓ−Ｂｏｌｉｎ Ｓ）、ルゲリ・Ｂ（Ｒｕｇｇｅｒｉ Ｂ）、ディオン・Ｃ（Ｄｉｏｎｎｅ Ｃ）およびスモール・Ｄ（Ｓｍａｌｌ Ｄ）（２００２年）。

ＦＬＴ−３標的チロシンキナーゼ阻害剤は、インビトロおよびインビボで白血病細胞に対し細胞傷害性である。Ｂｌｏｏｄ ９９（１１）：３８８５−３８９１頁）。その活性化シグナルは、無制御な細胞成長を促進するとともにアポトーシスを阻害する生化学的シグナル経路におけるそれ自体および細胞質タンパク質のリン酸化を通じて形質導入される。ＦＬＴ−３リガンドへの結合に際し、野生型受容体は二量体化し、結果として生じるリン酸化に伴いそのチロシンキナーゼドメインを活性化する。ＲＡＳ−ＧＡＰ、ＰＬＣ、ＰＩ３−キナーゼ、ＳＴＡＴ５、およびＥＲＫ１／２はＦＬＴ−３の活性化につながる重要なシグナル伝達タンパク質である。

受容体チロシンキナーゼファミリーの他のサブファミリーとしては、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ、インスリン受容体チロシンキナーゼ、およびＦＧＦ受容体チロシンキナーゼが挙げられる。例えばＥＧＦ受容体キナーゼは、肺癌および乳癌などの多くの癌において過剰発現する。アストラゼネカ（Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）のイレッサ（Ｉｒｅｓｓａ）、ジェネンテック（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）のハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）（ＨＥＲ２陽性転移性乳癌向け）、およびＯＳＩ−ジェネンテック（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）のタルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）（非小細胞肺癌向け）などの数種の薬剤が、ＥＧＦＲ受容体経路を特異的に標的とする。臨床開発途上にある他の数々の小分子受容体チロシンキナーゼ阻害剤としては、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８およびＳＵ１１２４８（スージェン−ファイザー（Ｓｕｇｅｎ−Ｐｆｉｚｅｒ））、ＺＤ−６４７４（アストラゼネカ（Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ））、およびＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（ノバルティス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ））が挙げられるとともに、ＶＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、およびｃ−ｋｉｔなどの広範なキナーゼを阻害する。加えて、プロテインキナーゼ阻害剤として働く小分子を同定する他の試みがなされている。例えば、ビス−単環式、二環式および複素環式アリール化合物（特許文献１）、ビニレンアザインドール誘導体（特許文献２）および１−シクロプロピル−４−ピリジル−キノリノン（特許文献３）およびスチリル化合物Ｉ（特許文献４）、スチリル置換ピリジル化合物（特許文献５）、キナゾリン誘導体（特許文献６）、セレナインドールおよびセレン化物（特許文献７）、三環式ポリヒドロキシル化合物（特許文献８）、およびベンジルホスホン酸化合物（特許文献９）の全てが、癌の処置において潜在的に有用なプロテインチロシンキナーゼ阻害剤として記載されている。加えて、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、およびベンズイミダゾール誘導体（特許文献１０）もまた同様に癌および他の疾患の処置に有用であると報告されているが、特異的キナーゼの好適な標的阻害剤であることは示されておらず、これは多くの特許文献に記載される他の多くの複素環式化合物の場合も同様である。
ＰＣＴ国際公開第９２／２０６４２号パンフレット ＰＣＴ国際公開第９４／１４８０８号パンフレット 米国特許第５，３３０，９９２号明細書 米国特許第５，２１７，９９９号明細書 米国特許第５，３０２，６０６号明細書 欧州特許出願公開第０５６６ ２６６ Ａ１号明細書 ＰＣＴ国際公開第９４／０３４２７号パンフレット ＰＣＴ国際公開第９２／２１６６０号パンフレット ＰＣＴ国際公開第９１／１５４９５号パンフレット ＰＣＴ国際公開第０２／０７２５４３ Ａ２号パンフレット

本発明は、高い効力を伴いＦｌｔ−３を阻害するとともに、Ｆｌｔ−３突然変異体を保有する白血病細胞をインビトロおよびインビボで特異的に死滅させる特定の置換ベンゾオキサゾール誘導体を伴う、特許性を有する分類のキナーゼ阻害剤に関する。加えて、これらの化合物は、インビトロ試験においてｃ−Ｋｉｔ（グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）耐性変異体を含む）、および／またはＲＥＴ、および／またはＰＤＧＦＲ（血小板由来成長因子受容体β）を効果的に阻害したとともに、それゆえこれらのキナーゼが癌の増殖に役割を果たすこれらの癌の処置に有用であることが期待され得る。これらの化合物はＰＣＴ国際公開第０２／０７２５４３ Ａ２号パンフレットに開示されるベンゾオキサゾール誘導体の広範な種とは構造的に異なる。それらの化合物は、報告によれば、相当の毒性を伴う広範な抗癌活性を有する。本明細書に記載される化合物は、例えば、ＦＬＴ３キナーゼ突然変異体を保有するヒト白血病細胞系を死滅させるが、試験された他の細胞系は死滅させないという点で、極めて選択的な抗癌活性を有する。従って、本明細書に記載される化合物は、構造的に、およびそれらの選択的抗癌活性から、ＰＣＴ国際公開第０２／０７２５４３ Ａ２号パンフレットに報告される化合物とは異なる。標的とされる抗癌活性のみ、かつ広範ではない抗癌活性を有することが主な利点であるのは、かかる化合物の有する副作用および毒性が最小限であることが期待され得るためである。特に記載されるのは、ＦＬＴ−３をインビトロで阻害する化合物であるとともに、インビボでのそれはＦｌｔ−３突然変異体を保有するヒトＡＭＬ腫瘍の成長および進行の阻害剤である。さらに、これらの複素環式化合物の一部はまた、ＣＭＬ、消化管間質腫瘍、および／または甲状腺癌に関与することが知られているｃ−Ａｂｌ、ＰＤＧＦＲ、およびｃ−Ｋｉｔおよび／またはＲＥＴを含む、他のキナーゼの強力な阻害剤でもあると見られる。インビトロで高親和性を伴い阻害されることが観察された追加的なキナーゼは、ＡＵＲＫＡ、ＦＧＦＲ３、ＪＡＫ２、ＰＤＧＦＲＲＥＴ、およびＶＥＧＦＲであった。従って、本出願に示される一般的構造および具体例は、特異的キナーゼを阻害するするとともに、従って骨髄性白血病および他の癌の処置に現在利用可能な薬物とは顕著に異なる、「標的抗癌」薬剤として働くとともに定義された機序により機能できる新規分類のキナーゼ阻害剤に属する分子を網羅する。それゆえ、本明細書に記載される複素環式化合物は、ＡＭＬ、ＣＭＬ、消化管間質癌、および甲状腺癌を含む無制御な増殖の疾患、ならびに他の癌および炎症ならびにアテローム性動脈硬化症を含む他の疾患の処置に有用である。さらに、本明細書で分析された化合物は良好な経口バイオアベイラビリティを伴う選択的キナーゼ阻害剤であったことから、従ってこれらの化合物の有する副作用は限定的であるとともに、単独で、または他の癌治療と組み合わせて、多くの癌の処置に好適であることが期待され得る。従って本発明はまた、固形腫瘍癌および他の疾患の処置向けのかかる化合物の利用にも関する。これらの化合物を含んでなる医薬化合物、疾患を処置する方法、およびそれらを調製する方法もまた記載される。

本発明は、プロテインキナーゼ（ＰＫ）阻害活性または調節能を呈するとともにそれゆえＰＫ異常活性に関連する障害の処置において有用である、特定の特許性を有する置換ベンゾオキサゾール誘導体に関する。

本発明の一態様は式（１）の化合物に関し、

式中、
Ｗは、

であり、
Ａは、−ＣＲ_２１Ｒ_２２−、−ＮＲ_２３−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
Ｂは、−ＯＲ_２４、−ＳＲ_２５、または−ＮＲ_２８Ｒ_２９であり；
ＤおよびＥは、共に、または独立に、−ＣＲ_３０−、または−Ｎ−であり；
Ｌは−ＣＨ_２−であり；
Ａｒは、

であり、
ｍは０〜１であり；
ｎは１〜２であり；および
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_２１、Ｒ_２２、Ｒ_２３、Ｒ_２４、Ｒ_２５、Ｒ_２８、Ｒ_２９、およびＲ_３０は、独立に、または共に、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシル、置換アシル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、および置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、または置換ジアルキルカルボキサミド；またはこれらの異性体、代謝生成物、多形体、プロドラッグ、または塩である。

本発明の別の態様はかかる化合物を合成する方法を提供する。

別の態様において、本発明は、様々な形態の癌および白血病などの無制御な細胞増殖を阻害するための、ならびに炎症性疾患またはアテローム性動脈硬化症を処置するための、本明細書に記載される化合物の使用に関する。本発明はまた、例えば、癌または白血病など、無制御な細胞増殖を、かかる阻害剤が必要であると診断される哺乳動物、好ましくはヒトに投与することにより阻害するための方法にも関する。本発明はまた、かかる疾患を有すると診断される哺乳動物に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含んでなる、癌および白血病などの、無制御な細胞増殖の疾患に対する処置方法、ならびに炎症性疾患を有すると診断される哺乳動物に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含んでなる炎症性疾患の処置方法も提供する。

別の態様において、本発明は、１つまたは複数の薬剤的に許容可能な担体、賦形剤等と混合して本明細書に記載される化合物を含んでなる医薬化合物に関する。関連する態様はキットに関し、これは、例えば、好適な容器（例えば、ガラスバイアル）に梱包される本発明に従う医薬化合物の単位投薬量を含んでなり、これは場合により使用に先立つ出荷および保管向けに箱または同様のものに梱包されてもよい。好ましい実施形態において、かかるキットは典型的には特定の化合物、その投与、および使用についての詳細を提供する添付文書をさらに備える。

本発明は、例えば、ヒトおよび他の哺乳動物における、癌、および特にＡＭＬおよび消化管癌−グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）耐性変異体を含む−および特定の甲状腺癌を予防、軽減、または処置するために有用な化合物を提供する。加えて、本発明の化合物は、経口服用後のその高血中濃度が呈するとおりの経口バイオアベイラビリティを、単独または賦形剤の存在下のいずれでも実証している。経口バイオアベイラビリティにより慢性疾患での使用における経口服用が可能となり、自己投与および他の投与手段を上回るコスト削減という利点を伴う。

定義
本明細書および本明細書に記載される式において以下の用語は本明細書により定義される。これらの用語に加え、その他の用語が必要に応じて本明細書の他所で定義される。本明細書において明示的に別段の定義がなされない限り、本明細書における技術用語はそれらの技術分野で認知されている意味を有するものとする。

「薬剤」は意図された治療利益を実現するべく送達される活性成分を参照する。

用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素を含有するラジカルで、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、アミル、ｔ−アミル、ｎ−ペンチルなどの直鎖または分岐鎖の基を意味する。用語「アルケニル」は、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキサニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、５−ヘプテニル、６−ヘプテニルなど、１〜１２個の炭素および炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する。用語「アルケニル」としては、直鎖および分岐鎖のジエンおよびトリエンが挙げられる。用語「アルキニル」は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどの１〜１２個の炭素および炭素−炭素三重結合を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する。用語「アルキニル」としては、ジインおよびトリインが挙げられる。

用語「置換アルキル」は、ヒドロキシル、ハロゲン、シクロアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、またはハロアルコキシより選択される１つまたは複数の基と、だが好ましくは１、２または３個の基と置換される上記定義の１〜１２個の炭素を含有するラジカルを意味する。２個以上の基が存在する場合にはそれらは同じであっても、または異なってもよい。

用語「置換アルケニル」は、ハロゲン、ヒドロキシル、シクロアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、またはハロアルコキシより選択される１つまたは複数の基と、だが好ましくは１、２または３個の基と置換される上記定義の１〜１２個の炭素を含有するラジカルを意味する。２個以上の基が存在する場合にはそれらは同じであっても、または異なってもよい。

用語「置換アルキニル」は、ハロゲン、ヒドロキシル、シクロアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、またはハロアルコキシより選択される１つまたは複数の基と、だが好ましくは１または２個の基と置換される上記定義の１〜８個の炭素を含有するラジカルを意味する。

用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素を含有する環状アルキル部分を意味し、ここでアルキルは上記に定義され、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペニル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどの基を含む。用語「置換シクロアルキル」は、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アミノ、一置換アミノ、または二置換アミノより選択される１つまたは複数の基とさらに置換される上記に定義されるとおりのシクロアルキルを意味する。シクロアルキルが２個以上の基と置換される場合、それらは同じであっても、または異なってもよい。

用語「併用療法」は、少なくとも２種の異なる治療の提供が関わることで適応とされる治療効果を実現する治療レジメンを参照する。例えば、併用療法には２種以上の化学的に異なる薬剤、例えば、本発明に従う化合物および別の化学療法剤の投与が関与してもよい。あるいは、併用療法には本発明に従う１種または複数の薬剤の、単独または別の薬剤ならびに別の治療の送達、例えば、手術、放射線照射等と併用での投与が関与してもよい。２種以上の化学的に異なる薬剤の投与に関連して、活性成分が同一組成物の一部分として、または異なる組成物として投与されてもよいことが理解される。別個の組成物として投与される場合、異なる活性成分を含んでなる組成物は、同時に、または異なる時間に、同一の、または異なる経路で、同一の、または異なる投与レジメンを使用して、投与されてもよく、全ては特定の状況が必要とするとおり、および担当医により決定されるとおりである。同様に、１つまたは複数の薬剤が、例えば、精神分析と組み合わされる場合、薬物は対象者の治療期間の前、最中、および／または後に送達されてもよい。対照的に、「単剤治療」は、投与が単回投薬であろうと、または経時的に数回の投薬であろうと、１種の治療上有効な化合物の送達に基づく処置レジメンを参照する。

用語「シクロアルケニル」は、シクロプロペニル、１−シクロブテニル、２−シクロブテニル、１−シクロペンテニル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、２−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニルなど、３〜８個の炭素を含有するラジカルを意味する。用語「置換シクロアルケニル」は、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アミノ、一置換アミノ、または二置換アミノより選択される１つまたは複数の基とさらに置換される上記に定義されるとおりのシクロアルケニルを意味する。シクロアルケニルが２個以上の基と置換される場合、それらは同じであっても、または異なってもよい。

用語「アルコキシ」は本明細書で使用されるとき、上記に定義され、酸素と直接結合する、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシなどのラジカルアルキルを意味する。用語「置換アルコキシ」は、ヒドロキシル、シクロアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、またはハロアルコキシより選択される１つまたは複数の基と、だが好ましくは１または２個の基と置換される上記定義のラジカルアルコキシを意味する。２個以上の基が存在する場合にはそれらは同じであっても、または異なってもよい。用語「一置換アミノ」は、アルキル、置換アルキル、またはアリールアルキル（用語は全体を通じ見出される同一の定義を有する）より選択される１個の基と置換されるアミノを意味する。

用語「二置換アミノ」は、アリール、置換アリール、アルキル、置換アルキル、またはアリールアルキル（用語は全体を通じ見出される同一の定義を有する）より選択されるものと同じであっても、または異なってもよい、２個のラジカルと置換されるアミノを意味する。一部の例としては、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノなどが挙げられる。

用語「ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどの、１つまたは複数のハロゲン、好ましくはフッ素と置換される、上記に定義されるラジカルアルキルを意味する。

用語「ハロアルコキシ」は、酸素に直接結合してトリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシなどを生成する、上記に定義されるとおりのハロアルキルを意味する。用語「アシル」は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、ベンゾイルなどの１〜８個の炭素を含有するラジカルを意味する。用語「アシルオキシ」は、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ベンゾイルオキシなどの酸素と直接結合する上記に定義されるアシル基の１〜８個の炭素を含有するラジカルを意味する。用語「アリール」は、フェニルおよびナフチルを含む６〜１０個の炭素を含有する芳香環ラジカルを意味する。用語「置換アリール」は、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、複素環、置換複素環、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、またはハロアルコキシ（用語は本明細書に定義される）より選択される１つまたは複数と置換される、上記に定義されるとおりの芳香族ラジカルを意味する。用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基を参照する。

用語「チオアルキル」は、直鎖または分岐鎖の、１〜８個の炭素を含有するスルフィドラジカルを意味する。例としては、硫化メチル、硫化エチル、硫化イソプロピルなどが挙げられる。用語「チオハロアルキル」は、１つまたは複数のハロゲンと置換されるチオアルキルラジカルを意味する。例としては、トリフルオロメチルチオ、１，１−ジフルオロエチルチオ、２，２，２−トリフルオロエチルチオなどが挙げられる。

用語「カルボアルコキシ」は、カルボン酸のアルキルエステルを参照し、ここでアルキルは上記に見出されるものと同一の定義を有する。例としては、カルボメトキシ、カルボエトキシ、カルボイソプロポキシなどが挙げられる。用語「アルキルカルボキサミド」は、アミドのアミンと結合する単一のアルキル基を意味し、ここでアルキルは上記に見出されるものと同一の定義を有する。例としては、Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ−イソプロピルカルボキサミドなどが挙げられる。用語「置換アルキルカルボキサミド」は、アミドのアミンと結合する、上記に定義されるとおりの単一の「置換アルキル」基を意味する。

用語「ジアルキルカルボキサミド」は、アミドのアミンと結合する同一または異種の２個のアルキル基またはアリールアルキル基を意味し、ここでアルキルは上記に見出されるものと同一の定義を有する。ジアルキルカルボキサミドの例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルボキサミドなどが挙げられる。

用語の置換「ジアルキルカルボキサミド」は、一方または双方の基が上記に定義されるとおりの「置換アルキル」である、アミドのアミンと結合する２個のアルキル基を意味する。これらの基は同じであっても、または異なってもよいことが理解される。例としては、Ｎ，Ｎ−ジベンジルカルボキサミド、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルボキサミドなどが挙げられる。

用語「アルキルアミド」は、アミンまたはモノアルキルアミンと結合するアシルラジカルを意味し、ここで用語アシルは上記に見出されるものと同一の定義を有する。「アルキルアミド」の例としては、アセトアミド、プロピオンアミドなどが挙げられる。

用語「アリールアルキル」は、例えば−ＣＨ２−などの、上記に定義されるとおりの置換または未置換のアリール基と置換されるアルキレンを定義する。「アリールアルキル」の例としては、ベンジル、フェネチレンなどが挙げられる。

化学種の残基は、本明細書および末尾の特許請求の範囲において使用されるとき、特定の反応スキームにおける化学種の結果として生じる生成物またはそれに続く製剤または化学製品である部分を参照し、該部分が実際に化学種から得られるかどうかには関しない。従って、ポリエステル中のエチレングリコール残基は、ポリエステルにおける１つまたは複数の−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−反復単位を参照し、エチレングリコールがポリエステルを調製するために使用されるかどうかには関しない。同様に、化学的化合物中の２，４−チアゾリジンジオン残基は化合物の１つまたは複数の−２，４−チアゾリジンジオン部分を参照し、化合物を得るため２，４−チアゾリジンジオンを反応させることにより残基が得られるかどうかには関しない。

本発明に従う「特許性を有する」組成物、方法、機械、または製品とは、分析が実施される時点で主題が特許性についての全ての法的要件を満たすことを意味する。例えば、新規性、非自明性などに関して、最新の調査により１つまたは複数の請求項が、新規性、非自明性等を無効にするであろう１つまたは複数の実施形態を網羅することが明らかとなった場合、該請求項は、定義上「特許性を有する」実施形態に限定され、特許性を有しない実施形態を具体的に排除する。また、本明細書に添付の特許請求の範囲は、最も広義の合理的範囲を提供し、ならびにそれらの有効性を保護する、その双方として解釈されるべきである。さらに、本出願が出願された、または特許として公表された時点から添付の特許請求の範囲の１つまたは複数の有効性に疑義が生じる時点までに特許性についての法的要件の１つまたは複数が補正された場合、または特許性についての特定の法的要件が満たされるかどうかの審査基準が変更された場合、該特許請求の範囲は、（１）それらの有効性を保護する、および（２）条件下で最も広義の合理的解釈を提供する方法で解釈されるべきである。

「対象」または「患者」は、本発明の分子により効果を及ぼされ得る処置を必要とする動物を参照する。本発明に伴い処置され得る動物としては、ウシ、イヌ、ウマ、ネコ、ヒツジ、ブタなどの哺乳動物を伴う脊椎動物が挙げられるとともに、霊長類（ヒトおよび非ヒト霊長類を含む）動物が特に好ましい例である。

本明細書および添付の特許請求の範囲において使用されるとき、単数形（「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」）は、文脈が明確に別段の指示をしない限り、複数への参照を含むことは留意されなければならない。従って、例えば、「芳香族化合物」に対する参照は芳香族化合物の混合物を含む。

組成物
本発明の開示された実施形態の一部は式（１）に関し、

式中
Ｗは、

であり、
Ａは、−ＣＲ_２１Ｒ_２２−、−ＮＲ_２３−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
Ｂは、−ＯＲ_２４、−ＳＲ_２５、または−ＮＲ_２８Ｒ_２９であり；
ＤおよびＥは、共に、または独立に、−ＣＲ_３０−、または−Ｎ−であり；
Ｌは−ＣＨ_２−であり；
Ａｒは、式（ｃ）または（ｄ）

であり、
ｍは０〜１であり；
ｎは１〜２であり；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_２１、Ｒ_２２、Ｒ_２３、Ｒ_２４、Ｒ_２５、Ｒ_２８、Ｒ_２９、およびＲ_３０は、独立に、または共に、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシル、置換アシル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、または置換ジアルキルカルボキサミド；またはこれらの異性体、代謝生成物、多形体、プロドラッグ、または塩である。本発明はまた本発明の化合物の他の形態も含み、プロドラッグ型が挙げられる。ここで、「プロドラッグ」は、インビボで除去または修飾されることにより結果としてインビボで治療的有用性を呈することのできる分子をもたらし得る１つまたは複数の官能基を含有する化合物である。「多形体」は、別の化合物と比較したとき同一の化学組成を有する（すなわち、それが同一化合物種である）が結晶構造は異なる化合物を参照する。

ある実施形態においてＷが２，４−チアゾリジンジオンであるとともに「−−−−−」が存在するとき、化合物は下記構造式を有するベンジリジン化合物である：

ある実施形態においてＷが２，４−チアゾリジンジオンであるとともに「−−−−−」が存在しないとき、化合物は下記構造式を有するベンジル化合物である：

本発明の別の実施形態において、Ｗが（ｂ）であるとき、化合物は下記構造式を有するアルキルアセタールである：

式中Ｒ_１１およびＲ_１２は、独立に、または共に、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシル、置換アシル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、または置換ジアルキルカルボキサミドである。

別の実施形態において、Ａは、−ＣＲ_２１Ｒ_２２−、−ＮＲ_２３−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；Ｂは、−ＯＲ_２４、−ＳＲ_２５、−ＮＲ_２８Ｒ_２９であり、ＤおよびＥは、共に、または独立に、−ＣＲ_３０−、または−Ｎ−である。好ましいヘテロ二環式残基は、以下より選択されてもよい。

本発明のある実施形態で、本明細書に開示される式（１）の化合物は互変異性体（１）および（２）の形態で存在してもよく、これらは本発明の範囲内である。

本発明のある実施形態において、本明細書に開示される２，４−チアゾリジンジオン含有化合物は互変異性体（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、および（ＸＩＩＩ）の形態で存在してもよく、これらは本発明の範囲内である。

「−−−−−」が存在するとき、本明細書に開示される２，４−チアゾリジンジオン含有化合物のＺおよびＥ立体配置の双方が本発明の範囲内であり、ＺおよびＥ立体配置の双方の式が、それぞれ下記構造を有し得る：

本明細書に開示される化合物はまた、陽イオンを伴う塩など、化合物の塩も含み得る。本発明の化合物が薬剤的に許容可能な塩を生成し得る陽イオンとしては、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属；カルシウムなどのアルカリ土類金属；およびアルミニウムなどの三価金属が挙げられる。陽イオンの選択に関する唯一の制約は、容認し難く毒性を増加させるものであってはならない点である。化合物について上述される互変異性から、対応するアルカリ金属に応じてモノ−、ジ−、またはトリ−塩が可能であり得る。また、本明細書に開示される１つまたは複数の化合物が、アミン、アニリン、置換アニリン、ピリジルなどの化合物内に含有される窒素の、ＨＣｌ、カルボン酸などの酸との反応により生成される塩を含んでもよい。それゆえ、互変異性体との関連における全ての可能な塩の形態および窒素と酸との間の反応から生成される塩が本発明の範囲内である。

本発明は、限定はされないながら、実施例に記載される特異的化合物ならびに以下に記載されるもの、およびそれらの薬剤的に許容可能な塩を提供する：
「−−−−−」が存在しないか、または存在し；ｍが０であり、かつｎが１である場合、

５−［６−（２−エチルアミノ−７−イソプロポキシ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルメチレン］−チアゾリジン−２，４−ジオン

５−［６−（２−エチルアミノ−７−イソプロポキシ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン

５−［６−（２−アミノ−７−イソプロポキシ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルメチレン］−チアゾリジン−２，４−ジオン

［５−（５−ジエトキシメチル−７−ピリジン−２−イル）−７−イソプロポキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル］−エチル−アミン

５−［６−（２−ジエチルアミノ−７−イソプロポキシ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルメチレン］−チアゾリジン−２，４−ジオン

５−［６−（７−イソプロポキシ−２−プロピルアミノ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルメチレン］−チアゾリジン−２，４−ジオン

５−［６−（７−イソプロポキシ−２−プロピルアミノ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン

５−［６−（２−エチルアミノ−７−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルメチレン］−チアゾリジン−２，４−ジオン

５−［６−（２−エチルアミノ−７−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン

５−［６−（２−エチルアミノ−７−イソプロポキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルメチレン］−チアゾリジン−２，４−ジオン

５−［６−（２−エチルアミノ−７−イソプロポキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン

５−［６−（７−イソプロポキシ−２−イソプロピルアミノ−ベンゾチアゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルメチレン］−チアゾリジン−２，４−ジオン

５−［６−（７−イソプロポキシ−２−イソプロピルアミノ−ベンゾチアゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン

５−［６−（７−イソプロポキシ−２−イソプロピルアミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルメチレン］−チアゾリジン−２，４−ジオン

５−［６−（７−イソプロポキシ−２−イソプロピルアミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン
組成物の製造
本明細書に開示される化合物の産生における合成経路の代表的スキームが図１３に示される。合成的に、式（ＸＸ）、Ｒ１５＝Ｈのボロン酸がカルボニル基を含有する式（Ｘ）のハロゲン化アリールと共役されると、ビアリール（ＸＸＩＶ）を生じ得る。ビアリール（ＸＸＩＶ）の生成について記載したものなどのカップリング反応が、Ｒ１５がホウ素と共にピナコールホウ酸エステルを生成する場合など、ボロン酸エステルを使用して行われてもよい（ピナコールエステルの生成：イシヤマ・Ｔ（Ｉｓｈｉｙａｍａ Ｔ）ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５年、６０、７５０８−７５１０頁、イシヤマ・Ｔ（Ｉｓｈｉｙａｍａ Ｔ）ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９７年、３８、３４４７−３４５０頁；ピナコールエステルの共役：フィルズィニア・Ｆ（Ｆｉｒｏｏｚｎｉａ，Ｆ）ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９９年、４０、２１３−２１６頁、マニカム・Ｇ（Ｍａｎｉｃｋａｍ，Ｇ）ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２０００年、４４２−４４６頁；全４本の引用は参照により本明細書に援用される）。ビアリール（ＸＸＩ）は続いて２，４−チアゾリジンジオンと縮合され、ベンジリジン（ＸＸＩＩ）を生成し得る。

本発明のある実施形態は式（ＸＸＩＩ）の化合物の調製方法を提供する：

式中、
Ａは、−ＣＲ_２１Ｒ_２２−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
Ｂは、−ＯＲ_２４、−ＳＲ_２５、−ＮＲ_２８Ｒ_２９であり；
ＤおよびＥは、共に、または独立に、−ＣＲ_３０−、または−Ｎ−であり；
Ａｒは、式（ｃ）または（ｄ）

であり、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_２１、Ｒ_２２、Ｒ_２３、Ｒ_２４、Ｒ_２５、Ｒ_２８、Ｒ_２９、およびＲ_３０は、独立に、または共に、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシル、置換アシル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、または置換ジアルキルカルボキサミドである。

次のステップを含んでなる：
１）第１のアリール残基を第２のアリール残基と共役してビアリールカルボニル含有化合物を得るステップ；ここで第１のアリール残基は下記構造を有する置換または未置換の残基を含んでなる：

およびここで第２のアリール残基は下記構造（Ｘ）を有するカルボニル基を有する：

およびここで下記構造（ＸＸＩＶ）を有するビアリールカルボニル含有化合物：

２）（ＸＸＩＶ）のニトロ化により、縮合生成物は下記構造（ＸＸＶ）となる：

３）カルボニル基をエチレングリコールで保護すると、保護された生成物は下記構造（ＸＸＶＩ）となる：

４）ニトロ基を活性炭上でパラジウムの存在下にギ酸アンモニウムによりアミノ基に還元すると下記構造（ＸＸＶＩＩ）となる：

５）臭化シアンで環化すると、生成物は下記式（ＸＸＶＩＩＩ）となる。

式中、Ｒ_１およびＲ_２は水素である。Ｒ_１はアルキル基とされるため、上記の生成物（ＸＸＶＩＩＩ）はＮａＨの存在下でハロゲン化アルキルによりアルキル化され得る。

５）加水分解すると、生成物は下記式（ＸＸＩ）となる。

６）ビアリールカルボニル含有化合物（ＸＸＩ）を２，４−チアゾリジンジオンにより縮合すると、生成物は下記構造（ＸＸＩＩ）となる：

本発明の別の実施形態において、式（ＸＸＩＩ）のベンジリデンを還元して式（ＸＸＩＩＩ）のベンジル化合物を生成するステップをさらに含んでなる方法を提供する：

ベンジリデン化合物をベンジル化合物に還元するために好適な数々の方法（水素化、金属水素化物試薬との反応、または金属還元物の溶解を含む）は当業者に周知であるとともに、それらの方法は当該発明の方法において適用され得る。

本明細書において利用される様々な有機基変換は上述されるもの以外の数々の手順により実施されてもよい。本明細書に開示される化合物をもたらす合成ステップに利用され得る他の合成手順についての参考文献は、例えば、マーチ・Ｊ（Ｍａｒｃｈ，Ｊ）、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第４版、Ｗｅｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９２年）；またはラロック・Ｒ・Ｃ（Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．）、「Ｃｏｍ−ｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．（１９８９年）に見出され得、双方とも参照により本明細書に援用される。

本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物を製造するための方法に関し、これは２個の芳香環を共役してビアリールを得るステップを含んでなり、ここでアリール環の一方はカルボニル部分を、好ましくはアルデヒドを含有する。結果として生じるビアリール生成物は続いて２，４−チアゾリジンジオンなどの活性メチレン化合物と縮合され、式（１）（式中、「−−−−−」が存在する）のベンジリデン化合物を生じ得る。任意選択のステップにおいて、ベンジリデン化合物は還元されて式（１）（式中、「−−−−−」が存在しない）のベンジル化合物を生じ得る。

２個のアリール環の共役はアリールボロン酸またはハロゲン化（ヨウ化、臭化、または塩化など）アリールを伴うエステル、トリフレートまたはジアゾニウムテトラフルオロホウ酸を使用して行われてもよい；それぞれ、スズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）、Ｐｕｒｅ＆Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍ．、６６：２１３−２２２頁（１９９４年）、ミヤウラ（Ｍｉｙａｕｒａ）およびスズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９５：２４５７−２４８３頁（１９９５年）、ワタナベ（Ｗａｔａｎａｂｅ）、ミヤウラ（Ｍｉｙａｕｒａ）およびスズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）、Ｓｙｎ− ｌｅｔｔ．２０７−２１０頁（１９９２年）、リトケ（Ｌｉｔｔｋｅ）およびフ（Ｆｕ）、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．、３７：３３８７−３３８８頁（１９９８年）、アンドレーズ（Ｉｎｄｏｌｅｓｅ）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、３８：３５１３−３５１６頁（１９９７年）、フィルズィニア（Ｆｉｒｏｏｚｎｉａ）ら、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ ４０：２１３−２１６頁（１９９９年）、およびダルス（Ｄａｒｓｅｓ）ら、Ｂｕｔｔ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆ７：１３３：１０９５−１１０２頁（１９９６年）に記載されるとおりであり、全て参照により本明細書に援用される。

このカップリング反応に従えば、（Ｘ）および（ＸＸ）などの前駆体としては下記のものを用いてもよい：

式中、
（Ｘ）はトリフレート、ハロゲン化（ヨウ化、臭化、または塩化など）、またはジアゾニウムテトラフルオロホウ酸または水素のいずれかであるとともにＲ１５はアルキルまたは水素のいずれかである。あるいは、共役基は反転されてもよいことが理解される。上述された前駆体は当業者が容易に利用可能な方法により調製されてもよい。例えば、ボロン酸エステルは、対応するアリールリチウムへの変換に続き、ホウ酸トリアルキルによる処理により、ハロゲン化アリールから調製され得る。好ましくは、ボロン酸エステルはボロン酸に加水分解される。カップリング反応はまた、ハロゲン化アリール亜鉛とハロゲン化アリールまたはトリフレートとの間でも行われ得る。あるいは、カップリング反応はまた、アリールトリアルキルスズ誘導体およびハロゲン化アリールまたはトリフレートを使用して実行されてもよい。これらのカップリング方法はスタンフォース（Ｓｔａｎｆｏｒｔｈ）によりＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ６５ ５４：２６３−３０３頁（１９９８年）で論考されているとともに参照により本明細書に援用される。概して、特定のカップリング手順の利用は、利用可能な前駆体、化学選択性、位置選択性および立体構造上の考察に関して選択される。

ビアリールカルボニル含有誘導体の考察（例えば、図１３、２，４−チアゾリジンジオンなどの好適な活性メチレン化合物を伴う化合物（ＸＸＩ））は、当該技術分野において周知の方法の使用により調達され得る。例えば、参照により本明細書に援用される、ティエツェ（Ｔｉｅｔｚｅ）およびベイフュス（Ｂｅｉｆｕｓｓ）による「Ｃｏｍｐｒｅ−ｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ）、２：３４１−３９４頁、（１９９１年）に記載されるとおり、カップリング反応からのビアリールカルボニル生成物が活性メチレン化合物と縮合されることで式（Ｉ）のベンジリデン化合物（すなわち、「−−−−−」が存在する）を生じ得る。そこに結合するヒドロキシル基を有する中間体が、以下に示されるとおり、ビアリールカルボニル含有誘導体および活性メチレン化合物の縮合中に生成され得ることは、当業者により理解される。

かかる中間体のヒドロキシル基は縮合反応中に（水として）脱離され、所望のベンジリデン化合物を生成することが多い。それでもなお、反応の条件は単離またはヒドロキシル含有中間体のさらなる使用向けに修正され得るとともに、かかる実施形態は本発明の範囲内である。上記に示される反応は、化合物（ＸＸＩ）と活性メチレン化合物との間の反応についての縮合中間体の生成を描く。縮合のための有効な触媒は、遊離塩基または酢酸などの有機酸を伴うアミン塩のいずれかとして、アンモニア、第１級、第２級、および第３級アミンより選択されてもよい。触媒の例としては、ピロリジン、ピペリジン、ピリジン、ジエチルアミン、およびこれらの酢酸塩が挙げられる。無機触媒もまた縮合に使用され得る。無機の触媒としては、限定はされないが、四塩化チタンおよびピリジンなどの第３級塩基；および不活性溶媒系における酸化マグネシウムまたは酸化亜鉛が挙げられる。この種の縮合は極めて溶媒依存的であり得るとともに、特定の触媒を伴う最適な溶媒、好ましくはエタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはトルエン；またはこれらの混合物を含む溶媒を同定するためには所定の実験が必要とされ得ることが理解される。本発明の活性メチレン化合物は２，４−チアゾリジンジオンである。結果として生じるベンジリデン（例えば、図１３、化合物（ＸＸＩＩ））は、所望であれば、式（Ｉ）の化合物（式中、「−−−−−」は存在しない）（例えば、図１３、化合物（ＸＸＩＩＩ））に還元されてもよい。

組成物の使用
本発明の化合物は、ヒト疾患と相関する、またはそれを代表するインビトロおよびインビボの双方の数々の生物学的アッセイにおいて強力な化合物であることが発見されている。例えば、ＦＬＴ−３キナーゼを阻害する化合物は白血病細胞に対し細胞傷害性である。化合物１は、例えばＦＬＴ３およびＫＩＴの場合におけるような変異型キナーゼを含む、約１８０個の異なるキナーゼに対する試験において、特異的キナーゼ阻害特性を有する。全キナーゼのうち６個のみが、アンビット（Ａｍｂｉｔ）キナーゼスクリーニング試験を使用して測定されるとき、１マイクロモル未満の範囲における阻害定数（または結合定数Ｋｄ）で阻害された（図１を参照）（Ｍ・Ａ・ファビアン（Ｍ．Ａ．Ｆａｂｉａｎ）ら、Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２３ ３２９−３３６頁、２００５年３月）。これらの試験結果は、本明細書に記載される構造が様々なプロテインキナーゼを阻害できると同時に選択的であることを示す。ＦＬＴ−３の阻害の選択的な生物学的反応が、ＭＶ４；１１細胞を伴う細胞増殖アッセイにおいて試験された。これらのヒトＡＭＬ細胞（変異型ＦＬＴ−３を発現する）が、各々異なる濃度の化合物１、２、３、または４を伴う９６ウェルプレートに分注された。細胞増殖アッセイが３−４，５−ジメチルチアゾール−２，５−ジフェニルテトラゾリウム（ＭＴＴ）を使用して行われ、ヒトＡＭＬ細胞系ＭＶ４；１１の増殖の阻害および細胞死滅が計測された。化合物１、２、３、および４は細胞増殖を劇的に阻害し、およびＭＶ４；１１細胞を用量依存的様式で死滅させた（図２）。細胞死滅の特異性が図３に実証され、ここで化合物１は白血病細胞を特異的に死滅させたが前立腺癌（ＰＣ−３）および膵癌（Ｂｘ−ＰＣ−３）細胞系は死滅させなかった。総合すればこれらのデータは、化合物１がＦｌｔ−３変異型ＭＶ４；１１細胞に対する細胞死滅効果を伴う選択的Ｆｌｔ−３阻害剤であることを示唆する。化合物２はインビトロで選択的抗癌細胞活性および化合物１より特異的なキナーゼ阻害特性を示した。図４に示される結果は、アンビット（Ａｍｂｉｔ）試験を使用した、およそ１８０個のキナーゼに対する試験において、化合物２がマイクロモルまたはその前後の濃度ではわずか３個の異なるキナーゼおよびそれらの変異型の一部を阻害することを実証する。バイオアベイラビリティを計測するため、化合物２の１０ｍｇ／Ｋｇの単回経口用量が３匹のラットに与えられた。血液試料が様々な時点で採取され薬物濃度が分析された。化合物２の単回経口用量により２時間以内に２Ｍより高い血漿薬物濃度が生じたとともに、１０時間以内には３Ｍの最大濃度（Ｃ_ｍａｘ）に到達し、および全体的なピークは２４時間に及んだ（図５）。数時間にわたる高い血漿薬物濃度の維持および良好なバイオアベイラビリティは、化合物２が１日１回経口投与され得るであろうことを示唆する。

皮下腫瘍異種移植モデルが使用され、インビボでの化合物２の効果がアッセイされた。構成的に活性化されたＦｌｔ−３を発現する細胞を注射された無胸腺ヌードマウスは白血病の証明済みモデルである（オファレル・Ａ−Ｍ（Ｏ’Ｆａｒｒｅｌｌ Ａ−Ｍ）、アブラムス・ＴＪ（Ａｂｒａｍｓ ＴＪ）、ユーエン・ＨＡ（Ｙｕｅｎ ＨＡ）、ンゲイル・ＴＪ（Ｎｇａｉｌ ＴＪ）、ルイエ・ＳＧ（Ｌｏｕｉｅ ＳＧ）、イー・ＫＷＨ（Ｙｅｅ ＫＷＨ）、ウォン・ＬＭ（Ｗｏｎｇ ＬＭ）、ホン・Ｗ（Ｈｏｎｇ Ｗ）、リー・ＬＢ（Ｌｅｅ ＬＢ）、トゥン・Ａ（Ｔｏｗｎ Ａ）、スモリック・ＢＤ（Ｓｍｏｌｉｃｈ ＢＤ）、マニング・ＷＣ（Ｍａｎｎｉｎｇ ＷＣ）、マレイ・ＬＪ（Ｍｕｒｒａｙ ＬＪ）、ハインリッヒ・ＭＣ（Ｈｅｉｎｒｉｃｈ ＭＣ）およびシェリントン・ＪＭ（Ｃｈｅｒｒｉｎｇｔｏｎ ＪＭ）（２００３年）ＳＵ１１２４８は、インビトロおよびインビボで強力な活性を伴う新規Ｆｌｔ−３チロシンキナーゼ阻害剤である。Ｂｌｏｏｄ １０１：３５９７−３６０５頁）。これらのマウスは典型的には、注射後数週間以内に、白血病細胞で充填された大型脾臓を伴い病気に罹患するとともに死亡する。ＭＶ４；１１は、Ｆｌｔ−３内部タンデムリピート突然変異を発現するヒト白血病細胞系であり、指数関数的増殖中に回収されたうえ、マトリゲル（ＢＤバイオサイエンス（Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ベッドフォード（Ｂｅｄｆｏｒｄ）、ＭＡ）中で再懸濁された。０日目、無胸腺ヌードマウスに５×１０^６個のＭＶ４；１１細胞が後側腹部に注射された。化合物２の連日経口投与の治療効果が２つの異なる実験において評価された。
無胸腺マウスにおけるＡＭＬ腫瘍増殖の阻止
ヌードマウスにＭＶ４：１１細胞が皮下注射された。腫瘍発生２週間後、および動物内で腫瘍が確立された時、マウスの一群が３０ｍｇ／ｋｇの化合物２を１日１回、８日間および１４日間経口投与されて処置され、第２の群はプラセボで処置された。処置の継続期間中、腫瘍容積が１週間に２回、ノギスを使用して計測され、および容積は異種移植片として成長した皮下腫瘍の大きさから決定される楕円体容積として計算された（トメイコ・ＭＭ（Ｔｏｍａｙｋｏ ＭＭ）、レイノルズ・ＣＰ（Ｒｅｙｎｏｌｄｓ ＣＰ）（１９８９年）「Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｔｕｍｏｒ ｓｉｚｅ ｉｎ ａｔｈｙｍｉｃ ｎｕｄｅ ｍｉｃｅ」、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２４（３）：１４８−５４頁）。棒は５匹／群を表す。化合物２は、１日１回経口的に与えられた３０ｍｇ／ｋｇでヒト白血病ＭＶ４：１１異種移植片の成長を劇的に阻害することが発見された（図６）。翌１週間後、処置動物と未処置動物との間の差はさらにより顕著となった。処置の８日間および１４日間、データが図６にプロットされた。全体的に、腫瘍成長阻害の劇的効果が化合物２で観察された。この効果は本実験が終了した２４日目でもなお同じであった。

既存の大型腫瘍の処置
別の一連の研究において、ヌードマウスに約５，０００，０００個のＭＶ４：１１細胞が皮下注射された。３週間後、腫瘍がおよそ１００ｍｍ^３の大きさに達したとき、マウスは２群に分割された（６匹／群）。一群は５０ｍｇ／ｋｇの化合物２が２週間、１日１回経口的に投与されて処置され、他群にはプラセボが与えられた。次に腫瘍は、検出不能／退行群、不変群、または進行群として、腫瘍の大きさに基づき群化された。プラセボ処置マウスにおける腫瘍は２週間以内で１０００ｍｍ^３の大きさに進行したが、化合物２（５０ｍｇ／ｋｇ）で処置されたマウスの６６％は腫瘍の大きさに対し効果を示した。これらの反応したマウスのうち、５０％は腫瘍が静止状態にあることを示し、および残りの５０％において腫瘍は完全に除去された（図７）。

化合物５はＭＶ４；１１白血病細胞を選択的に死滅させたが前立腺細胞および膵細胞は死滅させなかった。これら後者２つの腫瘍細胞系においてＦＬＴ−３は細胞増殖に必要とされない（図８）。さらに、化合物５はキナーゼ阻害アッセイにおいて、試験された全てのＦＬＴ−３突然変異体の有効な阻害を含め、選択的Ｆｌｔ−３キナーゼ阻害特性を示した。化合物５はまた、１マイクロモル未満の濃度でＲＥＴキナーゼも阻害した。ＲＥＴは甲状腺癌細胞の増殖に寄与することが知られている（図４）。ラットにおいて、化合物５は良好な薬物動態特性を示した：化合物５の１２ｍｇ／Ｋｇの単回経口用量により２時間以内に１４Ｍより高い血漿薬物濃度が生じたとともに全体的に高い血漿薬物濃度が１５時間まで維持された（図９）。ヌードマウスモデルにおいて、化合物５は、１５ｍｇ／Ｋｇで経口投与された時、ヒト白血病異種移植片の成長を阻害した（図１０）。図１１において、個々の腫瘍容積が計測され、ヌードマウスモデルにおける化合物２および化合物５の有効性がプラセボと比較された。５〜８匹の動物群がプラセボまたは化合物２（３０ｍｇ／Ｋｇを１日１回）または化合物５（１５ｍｇ／Ｋｇを１日２回）により１０日間処置された。双方の化合物がプラセボと比較した時、腫瘍成長を低減した。加えて、化合物５は腫瘍成長の低減において化合物２を上回る有意な改善を示した（図１１）。確立された大型ＡＭＬ腫瘍を有するヌードマウスの５０ｍｇ／Ｋｇの化合物５による処置もまた腫瘍成長に対し有意な低減を示した（図１２）。

本発明の別の態様は、本明細書に記載される化合物の使用に関する。これらの化合物は単一または複数のいずれで使用されてもよいとともに、哺乳動物疾患、特にヒトにおいて生じる疾患の処置向けのそれらの医薬化合物であり得る。本明細書に記載されるそれらを含有する化合物および組成物は、白血病およびＡＭＬ、ＣＭＬ、および固形腫瘍を含む他の癌の処置のため、例えば、経口的に、経腸的に、非経口的に、局所的に、経鼻的に、経膣的に、経眼的に、舌下に、または吸入によるものを含む、様々な方法により投与されてもよい。当該技術分野において周知の投与の経路および投薬量は、「ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ：ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第Ｓ巻、ハンス・Ｃ（Ｈａｎｓｃｂ，Ｃ）、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９９０年（参照により本明細書に援用される）に所見され得る。組成物はまた、無制御な増殖の疾患において調整剤として使用されてもよい。代表的だが限定的ではなく癌を列挙すれば、リンパ腫、ホジキン病、骨髄性白血病、膀胱癌、脳癌、頭頸部癌、腎癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌などの肺癌、骨髄腫、神経芽細胞腫、グリア芽細胞腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、皮膚癌、肝癌、メラノーマ、結腸癌、子宮頸癌、乳癌、および上皮癌が挙げられる。

本明細書に記載される化合物は純粋な化学物質として投与されてもよいが、医薬化合物としての活性成分が存在することが好ましい。従って、本発明の別の態様は、１つまたは複数の化合物および／または薬剤的に許容可能なそれらの塩を含んでなる医薬化合物の、より薬剤的に許容可能なそれらの担体と、および場合により、他の治療的および／または予防的成分と合わせた使用に関する。担体は、組成物の他の成分と適合性を有するとともにそれらのレシピエントにとって過剰に有害ではないという意味で、「許容可能」でなければならない。

医薬化合物としては、経口、経腸、非経口（筋肉内、皮下および静脈内を含む）、局所、経粘膜的に、経鼻、経膣、経眼、舌下に、経口腔的に、または吸入による投与に好適なものが挙げられる。組成物は、適切である場合、好都合なことに別個の単位剤形で提供されるとともに薬学分野において周知の任意の方法により調製されてもよい。かかる方法は、活性化合物を液体担体、固体マトリクス、半固体担体、微粉化された固体担体またはそれらの組み合わせと結合させるとともに、次に、必要であれば、所望の送達系に生成物を成形するステップを含む。経口投与に好適な医薬化合物は、各々が所定量の活性成分を含有するハードまたはソフトゼラチンカプセル、カシェ、または錠剤など；粉末または顆粒として；または溶液、懸濁液、または乳剤として、個別の単位剤形で提供されてもよい。活性成分はまた、ボーラス、舐剤、またはペーストとして提供されてもよい。経口投与用の錠剤およびカプセルは、結合剤、賦形剤、潤滑剤、崩壊剤、または湿潤剤などの従来の賦形剤を含有してもよい。錠剤は、例えば、腸溶性コーティングによるなど、当該技術分野において周知の方法に従いコーティングされてもよい。

経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、乳剤、シロップまたはエリキシル剤の形態であってもよく、または使用前に水または他の好適な媒体と構成するための乾燥製品として提供されてもよい。かかる液体製剤は、懸濁剤、乳化剤、非水性媒体（これは食用油を含み得る）、または１つまたは複数の防腐剤などの従来の添加剤を含有してもよい。

化合物はまた、非経口投与用（例えば、注射、例えば、ボーラス投与または持続注入による）に調合されてもよいとともにアンプル、プレフィルドシリンジ、小型ボーラス注入容器中の単位用量形態または添加防腐剤を伴う多用量容器で提供されてもよい。組成物は油性または水性媒体中の懸濁液、溶液、または乳剤などの形態をとってもよいとともに、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤などの調合剤を含有してもよい。あるいは、活性成分は、使用前に好適な媒体、例えば、無菌性パイロジェンフリー水と構成するための、無菌固体の無菌単離または溶液からの凍結乾燥により得られる粉末形態であってもよい。表皮への局所投与のため、化合物は軟膏、クリームまたはローションとして、または経皮パッチの活性成分として調合されてもよい。好適な経皮送達系が、例えば、フィッシャー（Ｆｉｓｈｅｒ）ら（米国特許第４，７８８，６０３号明細書、参照により本明細書に援用される）またはバワス（Ｂａｗａｓ）ら（米国特許第４，９３１，２７９号明細書、同第４，６６８，５０４号明細書および同第４，７１３，２２４号明細書；全て参照により本明細書に援用される）に開示される。軟膏およびクリームは、例えば、好適な増粘剤および／またはゲル化剤の添加を伴い水性または油性基剤と調合されてもよい。ローションは水性または油性基剤と調合されてもよいとともに一般的にはまた、１つまたは複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、または着色料も含有するであろう。活性成分はまた、例えば、米国特許第４，１４０，１２２号明細書、同第４，３８３，５２９号明細書、または同第４，０５１，８４２号明細書（参照により本明細書に援用される）に開示されるとおりの、イオン導入を介して送達されてもよい。口腔内局所投与に好適な組成物としては、香味付き基剤、通常はショ糖およびアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含んでなるロゼンジ；ゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含んでなるトローチ；好適な液体担体中に活性成分を含んでなるムコ粘着性ゲル、および洗口剤などの、単位服用形態が挙げられる。所望の場合、上述される組成は、例えば、天然ゲル、合成高分子ゲルまたはこれらの混合物を例えば含んでなる特定の親水性ポリマーマトリクスとそれらを組み合わせることにより、用いられる活性成分の徐放を提供するよう適応させてもよい。本発明に従う医薬化合物はまた、香味料、着色料、抗菌剤、または防腐剤などの他の補助剤を含有してもよい。

本発明のこの、および他の態様の好ましい実施形態において、薬剤は組成物の一部であり、これは少なくとも、担体、および投与対象者人口の少なくとも一部集団に投与されるべきである所望の効果を実現するのに十分な量（すなわち、特定の化合物または、場合により他の活性薬剤の「有効量」）のかかる化合物を含む。ここで、「治療的有効量」は、かかる処置を必要とする対象者に投与される時、処置が効果を及ぼすのに十分な薬剤量を参照する。癌治療の文脈において、「治療的有効量」は評価可能な患者において客観的反応を生じさせるものである。本発明に従う化合物を含んでなる組成物の治療上有効な投薬量の決定は、当業者により容易になされ得る。

処置における使用に必要とされる化合物、またはその活性塩もしくは誘導体の量は、選択される特定の塩だけでなく、投与の経路、処置される条件の性質および患者の年齢ならびに状態によっても変動するであろうとともに最終的には担当医師または臨床医の判断に委ねられるであろうことがさらに理解されるであろう。一般的に、当業者は無胸腺ヌードマウスなどのモデル生物において得られるインビボデータをヒトなどの別の哺乳動物にいかに当てはめるかは理解している。これらの推定は、単に２つの生物体の体重に基づくのではなく、むしろ代謝における差異、薬理送達における差異、および投与経路を組み込むものである。こうした検討に基づき、好適な用量は、代替的実施形態において、典型的には約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、１日当たり約１〜約７５ｍｇ／ｋｇ体重、１日当たりレシピエント体重１ｋｇ当たり約３〜約５０ｍｇの範囲、または６〜９０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であろう。化合物は好都合なことには、例えば、代替的実施形態において、０．５〜５０００ｍｇ、５〜７５０ｍｇ、または最も好都合なことには、単位剤形当たり１０〜５００ｍｇの活性成分を含有する単位剤形で投与される。

当業者は、これらの範囲外の投薬量および投薬形態が試験され得るとともに、適切な場合、本発明の方法において使用され得ることを認知しているであろう。別個の実施形態において、活性成分は、約０．５〜約７５Ｍの、約１〜５０Ｍ、または約２〜約３０Ｍの活性化合物のピーク血漿濃度を実現するべく投与されてもよい。これは、例えば、場合により生理食塩水中の、活性成分の０．０５〜５％溶液の静脈注射によって、または約０．５〜５００ｍｇの活性成分を含有するボーラスとして経口投与され実現されてもよい。望ましい血中濃度は約０．０１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／時間を提供する持続注入により、または約０．４〜１５ｍｇ／ｋｇの活性成分を含有する間欠注入により維持されてもよい。所望の用量は好都合なことに単回用量で提供されてもよく、または分割用量、例えば、１日当たり２、３、４回またはそれ以上の副用量として適切な間隔で投与されてもよい。副用量それ自体は、例えば、数多くの個別に大まかな間隔の投与（吸入器からの複数回の吸入または複数回の点眼適用によるなど）にさらに分割されてもよい。

用語「処置」または「処置する」は、疾患または障害の予防または保護を含む、疾患または障害の任意の処置（すなわち、臨床症状を進展させない）；疾患または障害の阻害（すなわち、臨床症状の進展の抑止または抑制）；および／または疾患または障害の軽減（すなわち、臨床症状を退行させる）を意味する。理解されるであろうとおり、最終的な誘起事象が未知または不顕性であり得るため、疾患または障害の「予防」と「抑制」との間は必ずしも常に区別可能とは限らない。従って、用語「予防法」は、「予防」および「抑制」の双方を網羅する種類の「処置」をなすと理解されるであろう。用語「保護」はひいては「予防法」を含む。

以下の調製および例が与えられることにより、当業者はより明確に理解できるとともに本発明を実践できる。これらは本発明の範囲を限定するものとして考えられるべきではなく、単にそれらの例示的および代表的なものとして考えられるべきである。

実施例１：代表的化合物およびそれらの合成

トルエン（２ｍｌ）中の６−（２−エチルアミノ−７−イソプロポキシ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ピリジン−３−カルバルデヒド（０．３８５ｇ、１．１８３ｍｍｏｌ）溶液にトルエン（２ｍｌ）中のピペリジン（２３μｌ、０．２３７ｍｍｏｌ）および酢酸（２３μｌ、０．２３７ｍｍｏｌ）溶液が添加された。チアゾリジン−２，４−ジオン（０．１３９ｇ、１．１８３ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物が４時間加熱還流された。沈殿させた生成物はろ過および乾燥され、０．３９５ｇの５−［６−（２−エチルアミノ−７−イソプロポキシ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルメチレン］−チアゾリジン−２，４−ジオンの黄色固体が得られた（収率７８．７％）；ＨＰＬＣによる純度９９．５９％（３５５ｎｍ）；９９．４０％（２２５ｎｍ）；ｍｐ２８０℃〜２８１℃。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：Ｊ＝７．２６Ｈｚ、３Ｈ）；１．３４（ｄ、Ｊ＝６．０４Ｈｚ、６Ｈ）；３．３５（ｍ、２Ｈ）；４．８７（ｍ、ｌＨ）；７．５４（ｄ、Ｊ＝１．２４Ｈｚ、１Ｈ）；７．６４（ｄ、Ｊ＝１．１７Ｈｚ、１Ｈ）；７．８６（ｓ、１Ｈ）；７．９７（ｄｄ、Ｊ１＝２．３９Ｈｚ、Ｊ２＝８．５２Ｈｚ、１Ｈ）；８．０３（ｔ、Ｊ＝５．６３Ｈｚ、１Ｈ）；８．１４（ｄ、Ｊ＝８．５０Ｈｚ、１Ｈ）；８．８８（ｄ、Ｊ＝２．３０Ｈｚ、１Ｈ）；１２．７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。

中間体６−（２−エチルアミノ−７−イソプロポキシ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ピリジン−３−カルバルデヒドが次のとおり調製された：
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の６−（２−アミノ−７−イソプロポキシ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ピリジン−３−カルバルデヒド（０．８６０ｇ、２．８９３ｍｍｏｌ）とＫ_２ＣＯ_３（０．９６０ｇ、６．９４２ｍｍｏｌ）との混合物が室温で１・１／２時間攪拌された。ヨードエタン（２７８ｌ、３．４７２ｍｍｏｌ）が添加された。反応物が室温で３日間攪拌された。溶液は酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈されたうえ、続いて水（２×３０ｍｌ）およびブライン（３０ｍｌ）で洗浄され、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過および蒸発させた。残渣がシリカゲルのクロマトグラフにかけられ（溶離液：１００％酢酸エチル）、０．３８５ｇの６−（２−エチルアミノ−７−イソプロポキシ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ピリジン−３−カルバルデヒドの黄色固体が得られた（収率４１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．９８（ｔ、Ｊ＝７．３１Ｈｚ、３Ｈ）；１．３５（ｄ、Ｊ＝６．０９Ｈｚ、６Ｈ）；３．３６（ｍ、２Ｈ）；４．８８（ｍ、１Ｈ）；７．５７（ｄ、Ｊ＝１．３５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６９（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）；８．０１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）；８．２１（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、１Ｈ）；８．２６（ｄｄ、Ｊ１＝２．２Ｈｚ、Ｊ２＝８．３５Ｈｚ、１Ｈ）；９．１２（ｄ、Ｊ＝１．６５Ｈｚ、１Ｈ）；１０．１２（ｓ、１Ｈ）。

中間体６−（２−アミノ−７−イソプロポキシ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ピリジン−３−カルバルデヒドが次のとおり調製された：
ＨＣｌ０．５Ｎ中の５−（５−ジエトキシメチル−ピリジン−２−イル）−７−イソプロポキシ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミン（１．００ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の混合物が攪拌され３０分間８０℃にされた。沈殿させた生成物はろ過されたうえ、Ｈ_２Ｏで洗浄された。ろ液は飽和ＮａＨＣＯ_３でｐＨ約７にされ、酢酸エチル（３×１５ｍｌ）から抽出された。有機相はＨ_２Ｏ（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）を伴い混和および洗浄され、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過および蒸発させた。残渣がろ過された生成物と混和されたうえ乾燥され、０．８６０ｇの６−（２−アミノ−７−イソプロポキシ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ピリジン−３−カルバルデヒドが得られた（定量的収率）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．３５（ｄ、Ｊ＝６．００Ｈｚ、６Ｈ）；４．９０（ｍ、１Ｈ）；７．５９（ｄ、Ｊ＝１．４４Ｈｚ、１Ｈ）；７．６６（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）；８．２５（ｍ、２Ｈ）；９．１２（ｍ、１Ｈ）；１０．１２（ｓ、１Ｈ）。

中間体５−（５−ジエトキシメチル−ピリジン−２−イル）−７−イソプロポキシ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミンが次のとおり調製された：
無水エタノール（６０ｍｌ）中の２−アミノ−４−（５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ピリジン−２−イル）−６−イソプロポキシ−フェノール（１．２７３ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の混合物に、アセトニトリル（２．４１ｍｌ、１２．０７ｍｍｏｌ）中の５Ｍの臭化シアンが液滴で添加された。次に結果として生じた混合物が攪拌されたうえアルゴン下で１．５時間還流された。反応完了混合物は減圧下で濃縮されたうえ、酢酸エチル（５０ｍｌ）、およびＨ_２Ｏ（２０ｍｌ）で希釈された。水相が酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で分離および抽出された。水相は飽和ＮａＨＣＯ_３でｐＨ約７とされたうえ、酢酸エチル（１５ｍｌ）から抽出された。有機相はＨ_２Ｏ（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で混和および洗浄され、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過および蒸発させた。残渣がシリカゲルのクロマトグラフにかけられ（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン、４：１）、１．１１８ｇの５−（５−ジエトキシメチル−ピリジン−２−イル）−７−イソプロポキシ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミンが得られた（収率８１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１５（ｔ、Ｊ＝７．０１Ｈｚ、６Ｈ）；１．３ｌ（ｄ、Ｊ＝６．０３、Ｈｚ、６Ｈ）；３．５０（ｍ、２Ｈ）；３．５７（ｍ、２Ｈ）；４．８２（ｍ、１Ｈ）；５．５８（ｓ、１Ｈ）；７．４１（ｍ、１Ｈ）；７．４３（ｓ、２Ｈ）；７．７６（ｄｄ、Ｊ１＝２．２０Ｈｚ、Ｊ２＝８．３０Ｈｚ、１Ｈ）；７．９３（ｍ、１Ｈ）；８．５９（ｄ、Ｊ＝２．１８Ｈｚ、１Ｈ）。

中間体２−アミノ−４−（５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ピリジン−２−イル）−６−イソプロポキシ−フェノールが次のとおり調製された：
無水エタノール（８０ｍｌ）中の４−（５−［ｌ，３］ジオキソラン−２−イル−ピリジン−２−イル）−２−イソプロポキシ−６−ニトロ−フェノール（１．５９６ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）の混合物に、ギ酸アンモニウム（ｌ．４５ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）、続いて活性炭（０．２３ｇ）上の１０％ｗｔパラジウムが添加された。次に結果として生じた混合物が攪拌され、アルゴン下で１．２５時間還流された。反応完了混合物は２３℃まで冷却されたうえ、セリットを通じろ過された。ろ液は減圧下で濃縮されたうえ、酢酸エチル（１５０ｍｌ）、およびＨ_２Ｏ（５０ｍｌ）で希釈された。水相が酢酸エチル（３×１５ｍｌ）で分離および抽出された。有機相はＨ_２Ｏ（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で混和および洗浄され、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過および蒸発させた。残渣がシリカゲルのクロマトグラフにかけられ（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン、３：２）、１．２７３ｇの２−アミノ−４−（５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ピリジン−２−イル）−６−イソプロポキシ−フェノールが得られた（収率８７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．２９（ｄ、Ｊ＝５．９７Ｈｚ、６Ｈ）；３．９７（ｍ、２Ｈ）；４．０８（ｍ、２Ｈ）；４．５７（ｍ、１Ｈ）；４．６８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）；５．８１（ｓ、１Ｈ）；７．０１（ｄ、Ｊ＝２．０５Ｈｚ、１Ｈ）；７．０９（ｄ、Ｊ１＝２．１２Ｈｚ、１Ｈ）；７．７８（ｍ、２Ｈ）；８．５８（ｄ、Ｊ＝１．７７Ｈｚ、１Ｈ）。

中間体４−（５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ピリジン−２−イル）−２−イソプロポキシ−６−ニトロ−フェノールが次のとおり調製された：
無水トルエン（３０ｍｌ）中の６−（４−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−５−ニトロ−フェニル）−ピリジン−３−カルバルデヒド（１．５０７ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の混合物にエチレングリコール（５．６ｍｌ、９９．７ｍｍｏｌ）、続いてＰ−トルエンスルホン酸一水和物（５７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）が添加された。次に結果として生じた混合物が攪拌され、アルゴン下で５時間、ディーンスタークトラップを使用して還流された。反応完了混合物は２３℃まで冷却されたうえ１０％Ｋ_２ＣＯ_３溶液でｐＨ約７とされた後、酢酸エチル（３０ｍｌ）、およびＨ_２Ｏ（２０ｍｌ）で希釈された。水相が酢酸エチル（３×１５ｍｌ）で分離および抽出された。有機相はＨ_２Ｏ（３０ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）で混和および洗浄され、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過および蒸発させた。残渣がシリカゲルのクロマトグラフにかけられ（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン、３：７）、１．５９６ｇの４−（５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ピリジン−２−イル）−２−イソプロポキシ−６−ニトロ−フェノールが得られた（収率９２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．４６（ｄ、Ｊ＝６．２２Ｈｚ、６Ｈ）；４．０９（ｍ、２Ｈ）；４．１５（ｍ、２Ｈ）；４．７８（ｍ、１Ｈ）；５．９０（ｓ、１Ｈ）；７．７４（ｄ、Ｊ＝８．４７Ｈｚ、１Ｈ）；７．８７（ｄｄ、Ｊ１＝２．１９Ｈｚ、Ｊ２＝８．２１Ｈｚ、１Ｈ）；８．０１（ｄ、Ｊ１＝２．０３Ｈｚ、１Ｈ）；８．３０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）；８．７５（ｄ、Ｊ＝２．０３Ｈｚ、１Ｈ）；１０．７６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。

中間体６−（４−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−５−ニトロ−フェニル）−ピリジン−３−カルバルデヒドが次のとおり調製された：
０℃のトリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）中の６−（４−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−フェニル）−ピリジン−３−カルバルデヒド（２．８６４ｇ、１１．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、硝酸カリウム（１．１８ｇ、１１．６９ｍｍｏｌ）が添加された。次に結果として生じた混合物がアルゴン下で４５分間、０℃で攪拌された。反応完了混合物は氷に注がれ、３時間攪拌された。溶液が酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出された。水が固形重炭酸ナトリウムでｐＨ約７に中和され、酢酸エチル（３０ｍｌ）から再び抽出された。有機相はＨ_２Ｏ（３０ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）で混和および洗浄され、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過および蒸発させた。残渣がシリカゲルのクロマトグラフにかけられ（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン、２：３）、２．６２１ｇの６−（４−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−５−ニトロ−フェニル）−ピリジン−３−カルバルデヒドが得られた（収率７８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．４７（ｄ、Ｊ＝６．１２Ｈｚ、６Ｈ）；４．８０（ｍ、１Ｈ）；７．９１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；８．０９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．２５（ｄｄ、Ｊ１＝２．０５Ｈｚ、Ｊ２＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；８．４０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）；９．１１（ｄ、Ｊ＝１．９０Ｈｚ、１Ｈ）；１０．０８（ｓ、１Ｈ）；１０．８６（ｓ、１Ｈ）。

中間体６−（４−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−フェニル）−ピリジン−３−カルバルデヒドが次のとおり調製された：
無水ＴＨＦ（６０ｍｌ）中に溶解された６−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−イソプロポキシ−フェニル］−ピリジン−３−カルバルデヒド（３．０ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）の混合物に、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、９．６９ｍｌ、９．６９ｍｍｏｌ）が液滴で添加された。次に結果として生じた混合物がアルゴン下で１．５時間、２３℃で攪拌された。溶液は酢酸エチル（３０ｍｌ）、およびＨ_２Ｏ（３０ｍｌ）で希釈された。水相が酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で分離および抽出された。混和された有機相が水（ｌ５ｍｌ）、０．１ＮのＨＣｌ（２２ｍｌ）、およびブライン（ｌ５ｍｌ）で洗浄された。有機相は無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過および蒸発させた。残渣がシリカゲルのクロマトグラフにかけられ（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン、１：４）、１．９０ｇの６−（４−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−フェニル）−ピリジン−３−カルバルデヒド（収率９１％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．４１（ｄ、Ｊ＝６．０４Ｈｚ、６Ｈ）；４．７９（ｍ、１Ｈ）；６．１５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；７．０２（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５５（ｄｄ、Ｊ１＝２．０Ｈｚ、Ｊ２＝８．３５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７９（ｍ、２Ｈ）；８．１６（ｄｄ、Ｊ１＝２．１０Ｈｚ、Ｊ２＝８．３５Ｈｚ、１Ｈ）；９．０４（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）；１０．０８（ｓ、１Ｈ）。

中間体６−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−イソプロポキシ−フェニル］−ピリジン−３−カルバルデヒドが次のとおり調製された：
トルエン（１００ｍｌ）、エタノール（１７ｍｌ）および水（ｌ５ｍｌ）中の６−ブロモ−ピリジン−３−カルバルデヒド（４．７０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）、［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−イソプロポキシ−フェニル］−ボロン酸（１１．７２ｇ、３７．８０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．９７ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）の混合物がアルゴンにより室温で２０分間、脱気された。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．４６ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）が添加され、次に混合物がアルゴン下で１６時間、還流および攪拌された。溶液は室温に冷却され、酢酸エチル（７５ｍｌ）で希釈されたうえ続いて水（４０ｍｌ）およびブライン（４０ｍｌ）で洗浄され、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過および蒸発させた。残渣がシリカゲルのクロマトグラフにかけられ（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン、１：４）、１１．４０３ｇの６−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−イソプロポキシ−フェニル］−ピリジン−３−カルバルデヒドが得られた（収率９５％）。

中間体［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−イソプロポキシ−フェニル］−ボロン酸が次のとおり調製された：
ヘキサン（０．３３ｍｏｌ）中の２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ８０ｍｌがオーバーヘッド空気駆動式攪拌機を装備した２リットル三口丸底フラスコ中に定置され、溶液がドライアイスアセトン槽中で−７８℃に冷却された。アルゴン下−７８℃のこの溶液にＴＨＦ（６０ｍｌ）中の（４−ブロモ−２−イソプロポキシ−フェノキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（７６ｇ、０．２２ｍｏｌ）が液滴で添加された。反応混合物は１時間攪拌された後、ホウ酸トリイソプロピル（１５２ｍｌ、０．６６０ｍｏｌ）が液滴で添加された。混合物は０℃で２時間攪拌された。飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（８０ｍｌ）が反応混合物に徐々に添加された。急冷混合物が酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出された。有機相は水（ｌ５０ｍｌ）、ブライン（１５０ｍｌ）で洗浄されたうえ、無水硫酸マグネシウムで乾燥された。硫酸マグネシウムでろ過した後、ろ液を蒸発させた。残渣がシリカゲルのクロマトグラフにかけられ（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン、５：９５）、３８．５ｇの［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−イソプロポキシ−フェニル］−ボロン酸が得られた（収率５６％）。

中間体（４−ブロモ−２−イソプロポキシ−フェノキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シランが次のとおり調製された：
ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルクロリド（２１．４ｇ、０．１４２ｍｏｌ）、４−Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．４６１ｇ、０．００４ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９．８ｍｌ、０．１４２ｍｏｌ）が１６０ｍｌのＤＭＦ中の４−ブロモ−２−イソプロポキシ−フェノール（２３．５ｇ、０．１０２ｍｏｌ）の溶液に添加された。結果として生じた混合物が１７時間室温で攪拌された。反応混合物は酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈され、水（１５０ｍｌ）、ブライン（１５０ｍｌ）で洗浄され、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムでのろ過後、ろ液を蒸発させた。残渣がシリカゲルのクロマトグラフにかけられ（溶離液：ヘキサン）、３２．３ｇの（４−ブロモ−２−イソプロポキシ−フェノキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シランが得られた。

中間体４−ブロモ−２−イソプロポキシ−フェノールが次のとおり調製された：
２５０ｍｌのジクロロメタン中の三臭化ピリジニウム（１１６ｇ、０．３６２ｍｏｌ）の懸濁液に、１５０ｍｌのジクロロメタン中の２−イソプロポキシフェノール（５０ｇ、０．３２９ｍｏｌ）が添加された。混合物は室温で６時間攪拌された。反応混合物は水性ＨＣｌ（１Ｎ、２００ｍｌ）で急冷された。分離後、有機相は飽和チオ硫酸ナトリウム（１５０ｍｌ）、およびブライン（１５０ｍｌ）で洗浄され、および無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムでのろ過後、ろ液を蒸発させ、７１ｇの４−ブロモ−２−イソプロポキシ−フェノールが得られた（収率９４％）。

実施例２：キナーゼ阻害特性アッセイ
一次スクリーニングとして、化合物が１０μＭで１８０個のキナーゼの一団に対し試験された。このキナーゼの一群には、最も一般的なＦＬＴ−３およびｃＫｉｔ突然変異体が含まれた。キナーゼアッセイおよび結合定数計測が、ファビアン（Ｆａｂｉａｎ）ら（「Ａ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ−ｋｉｎａｓｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｍａｐ ｆｏｒ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２３：３２９−３６頁（２００５年））に記載されるとおり行われた。簡潔に言えば、ヒトキナーゼはＴ７バクテリオファージ融合タンパク質として発現するとともに固定プローブリガンドの小さいセットが遊離試験化合物と結合する。遊離試験化合物がＡＴＰ部位を結合および閉鎖する場合、固相担体上で固定リガンドを結合するタンパク質分子はより少ない。結果は固相担体に結合した融合タンパク質の量を計量することにより読み取られる。各キナーゼについて、化合物が最初に一次スクリーニングにおける「ヒット」または「ヒットなし」としてスコア化された。ヒットは定量的にスコア化され、「対照のパーセント」として報告された。図１に要約された結果は、化合物Ｉが数個のキナーゼを阻害した一方で、化合物２、５および８は有意な特異性を得たとともに極めて少ないキナーゼ標的にのみ特異的に結合したことを示している。

二次アッセイが化合物２、３、５、および８に対し実施され、選択されたキナーゼについての化合物の結合定数（Ｋｄ）が、ファビアン（Ｆａｂｉａｎ）ら（「Ａ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ−ｋｉｎａｓｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｍａｐ ｆｏｒ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２３：３２９−３６頁（２００５年）に記載されるとおり決定された。結果は、化合物ＩがＦＬＴ−３（Ｋｄ １００〜２００ｎＭ）の強力な阻害剤であり、８０ｎＭ〜７１４ｎＭの間の親和性でＡｂｌおよびＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲ３、ＣＳＦ１Ｒ、ＲＥＴ、Ｋｉｔ、ＪＡＫ２、およびＡｕｒｋａキナーゼを阻害する広範なキナーゼ阻害特性を有したことを示す（図１）。従って化合物Ｉは、より大規模な系列のより選択的なキナーゼ阻害剤向けのリード構造として働き得る可能性がある。化合物Ｉの構造上の選択された残基変換が結果として非常に選択的な化合物２、５、および８をもたらしたが、これらは高度に選択的なキナーゼ阻害剤であり、より少ないキナーゼ標的にのみ特異的に結合する。ＦＬＴ−３、ＫＩＴ、ＰＤＧＦＲおよびＲＥＴを阻害するこれらの能力の比較が図４に提示される。化合物５はＦＬＴ−３および重要なＦＬＴ−３突然変異体（Ｋｄ ３３３〜９７５ｎＭ）のみならずＲＥＴ（結合定数７７０ｎＭ）も特異的に阻害し、および化合物８はＦＬＴ−３、ＫＩＴおよびＰＤＧＦＲ（Ｋｄ ９５〜７４０ｎＭの間）を特異的に阻害した。ここで化合物８はまたＫＩＴ二重突然変異体Ｖ５５９Ｄ／Ｔ６７０Ｉも効果的に阻害したことに留意することが重要である。この突然変異体は臨床ｃＫｉｔ阻害剤グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）に対し耐性を有する。従って化合物８はグリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）耐性ＧＩＳＴ患者の処置に役立ち得るだろう。

実施例３：細胞増殖阻害アッセイ
ＦＬＴ−３阻害の生物学的反応がヒトＡＭＬ細胞系ＭＶ４；１１を伴う細胞増殖アッセイにおいて試験された。この細胞系は最も高い頻度のヒトＦＬＴ−３突然変異体を保有する。細胞死滅の選択性が、化合物のＭＶ４；１１細胞に対する効果を、前立腺癌細胞系（ＰＣ−３）および膵癌細胞系（Ｂｘ−ＰＣ３）細胞の増殖に対するそれらの効果と比較することにより試験された。細胞増殖が、３−４，５−ジメチルチアゾール−２，５−ジフェニルテトラゾリウム（ＭＴＴ）アッセイを使用して計測された。簡潔に言えば、細胞が９６ウェルプレートに分注された。ＭＶ４；１１細胞を４５００ｍｇ／Ｌグルコース；４ｍＭのＬ−グルタミン；１０Ｕ／ｍｌのＰｅｎ−Ｇ；１０ｍｃｇ／ｍｌおよび２０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含有するＲＰＭＩ培地中で成長させた。ＰＣ−３およびＢｘ−ＰＣ３細胞を２ｍＭのＬ−グルタミン；１０Ｕ／ｍｌのＰｅｎ−Ｇ；１０ｍｃｇ／ｍｌのストレプトマイシンおよび１０％のＦＢＳを含有するＲＰＭＩ培地１６４０中で成長させた。細胞が３００〜５００細胞／ウェルで９６ウェル組織培養プレートに播種され、６％のＣＯ_２および３７℃で維持された。細胞はキナーゼ阻害剤または媒体で３日間処置された。次に細胞生存率が比色測定により計測された。アッセイは、活性ミトコンドリアにおけるデヒドロゲナーゼ活性による黄色テトラゾリウム塩ＭＴＴの紫色ホルマザン結晶への開裂に基づく。それゆえ、この変換は無傷／機能性ミトコンドリアを伴う生細胞内でのみ生じる。生成されるホルマザン結晶は可溶化されるとともに結果として生じる着色溶液が走査型マルチウェル分光光度計を５９５ｎｍで使用して計量される。簡潔に言えば、１０ｌの５ｍｇ／ｍｌＭＴＴ色素が各ウェルに添加されるとともに４時間インキュベートされ、および反応は、１０％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）および１０ｍＭのＨＣｌからなる１００ｌ／ウェルの可溶化溶液を添加することにより停止される。

化合物１〜５は細胞増殖を強力に阻害したとともにＭＶ４；１１細胞を用量依存的様式で死滅させ、および化合物１はＰＣ−３およびＢｘ−ＰＣ−３癌細胞系の増殖を阻害しなかった（図２および３）。

実施例４：薬物動態計測
バイオアベイラビリティを計測するため、化合物２の１０ｍｇ／Ｋｇの単回経口用量が３匹のラットに与えられた。血液試料が様々な時点で採取され（１時間、２時間、４時間、７時間、１０時間、１２時間、および２４時間）、薬物濃度が分析された。化合物２は良好なバイオアベイラビリティを示した。化合物２の１０ｍｇ／Ｋｇの単回用量投与により２時間以内に２Ｍ超の血漿薬物濃度が生じたとともに１０時間以内に３Ｍの最大濃度（Ｃ_ｍａｘ）に達し、および全体的なピークは２４時間に及んだ。数時間にわたる高い血漿薬物濃度の維持および良好な経口バイオアベイラビリティは、化合物２が１日１回経口投与され得るであろうことを示唆する（図５）。

１２ｍｇ／Ｋｇで与えられる場合の化合物５の単回用量により、１時間以内に１０Ｍ超の血漿薬物濃度が生じたとともに３時間以内に１４ＭのＣ_ｍａｘに達し、および全体的なピークは１０時間に及んだ。総じて、化合物５は化合物２のおよそ３〜４倍のバイオアベイラビリティの増加を示した（図９）。

実施例５：動物モデルのＡＭＬ腫瘍の処置における化合物２および化合物５の経口投与
皮下腫瘍異種移植モデルが使用され、インビボでの化合物２および５の効果が評価された。無胸腺ヌードマウスにＭＶ４；１１細胞が皮下注射され、構成的に活性化されたＦＬＴ−３を発現させ、白血病モデルとして供した（オファレル（Ｏ’Ｆａｒｒｅｌｌ）ら、ＳＵ１１２４８はインビトロおよびインビボで強力な活性を伴う新規ＦＬＴ−３チロシンキナーゼ阻害剤である。Ｂｌｏｏｄ １０１：３５９７−３６０５頁（２００３年））。ＭＶ４；１１細胞（最も高頻度のＦＬＴ−３−ＩＴＤ突然変異体を発現するヒト白血病細胞系）が指数関数的増殖中に収集されたとともにマトリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ）（ＢＤバイオサイエンス（Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ベッドフォード（Ｂｅｄｆｏｒｄ）、ＭＡ）中で再懸濁された。０日目、無胸腺ヌードマウスは５百万個のＭＶ４；１１細胞を後側腹部付近に注射された。化合物２および５の連日経口投与の治療効果が無胸腺マウスにおけるＡＭＬ腫瘍の阻止および既存の大型腫瘍の処置について評価された。典型的には、ヌードマウスは５百万個のＭＶ４：１１細胞を皮下注射される。腫瘍注射後２週間目、マウスの一群は３０ｍｇ／ｋｇの化合物２で８日間および１４日間にわたり１日１回経口投与され処置された（図６）。腫瘍容積が処置の継続期間中ノギスを使用して１週間に２回計測され、および容積が楕円体容積として計算された（トメイコ・ＭＭ（Ｔｏｍａｙｋｏ ＭＭ）、レイノルズ・ＣＰ（Ｒｅｙｎｏｌｄｓ ＣＰ）（１９８９年）「Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｔｕｍｏｒ ｓｉｚｅ ｉｎ ａｔｈｙｍｉｃ ｎｕｄｅ ｍｉｃｅ」、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １２４：１４８−５４頁）。棒は５匹／群を表す。化合物２は３０ｍｇ／ＫｇでＦＬＴ３−ＩＴＤ突然変異異種移植片の成長を劇的に阻害した。

別の一連の研究において、ヌードマウスは５百万個のＭＶ４：１１細胞を皮下注射された。腫瘍がおよそ１００ｍｍ^３の大きさに達した後、マウスは２群に分割された（６匹／群）。一群は５０ｍｇ／ｋｇの化合物２で処置され、他の群はプラセボで処置され、１日１回２週間にわたり経口投与された。次にプラセボ処置群において、腫瘍が、検出不能／退行群、不変群、または進行群として、腫瘍の大きさに基づき群化された（図７）。プラセボ処置マウスにおける腫瘍は２週間以内で１０００ｍｍ^３の大きさに進行したが、ＭＣ−２００２（５０ｍｇ／ｋｇ）で処置されたマウスの６６％は腫瘍の大きさに対し効果を示した。これらの反応したマウスのうち、５０％は腫瘍が静止状態にあったことを示し、および残りの５０％において腫瘍は完全に除去された（データは示さず）。

化合物５が１５ｍｇ／Ｋｇで１日２回、ＭＶ４；１１細胞を注射されたヌードマウスに経口投与された。腫瘍発生後１８日目、動物は腫瘍の大きさに基づき２群に分類された（１群当たり７〜９匹）とともに媒体または１５ｍｇ／ｋｇの化合物５で処置された。腫瘍の大きさが処置開始時および５日目および１０日目に計測された。１５ｍｇ／Ｋｇの化合物５で処置された動物はＡＭＬ異種移植片の成長の有意な阻害を示した（図１０）。

別の実験が行われ、インビボでの化合物２および化合物５の有効性が比較された。腫瘍発生後１８日目、動物は腫瘍の大きさに基づき３群に分類された。それらは、媒体、３０ｍｇ／Ｋｇの化合物２（１日１回）または１５ｍｇ／ｋｇの化合物５（１日２回）を１０日間経口投与されて処置された。腫瘍容積が計測されたとともに個々の腫瘍が各群についてプロットされた（ｎ＝５〜８匹／群）。媒体処置群における腫瘍はより速く成長した。化合物２および化合物５の双方が腫瘍成長の強力な阻害を示した。化合物５は腫瘍の大きさの低減において化合物２を上回る有意な改善を示した（図１１）。

別の実験において、腫瘍細胞注射後３週間目、大型ＡＭＬ腫瘍を伴う動物が腫瘍の大きさに基づき２群に分類された。次に動物は媒体または５０ｍｇ／ｋｇの化合物５（１日２回）を３日間および６日間経口投与されて処置された。個々の各腫瘍の腫瘍容積がプロットされた。化合物５は大型腫瘍の成長の有意な阻害を示した（図１２）。

本出願において言及される全ての特許、特許出願、および公刊物は、本発明が関係する当該技術分野における当業者レベルを表すものである。本明細書に引用される各特許、特許出願、および公刊物は、それが具体的に特定の引用における参照により援用されていると示されているかどうかに関わらず、あらゆる目的上本明細書によって全体として参照により援用される。

本発明はその特定の実施形態に関連して記載されているが、これはさらなる改変をなし得るとともに、本出願が、一般に、本発明の原理に従うとともに、本発明の関連する技術分野内の既知または通例の慣行の範囲に入り、かつ以上に記載される本質的な特徴に適用されることがあり、かつ添付の特許請求の範囲の範囲に従う本開示からのかかる逸脱を含む、任意の変形例、使用、または適応を網羅するべく意図されることは理解されるであろう。

図１は、化合物１のキナーゼ阻害特性を示す。 図２は、化合物２、３、４、および５によるＭＶ４；１１ヒトＡＭＬ細胞系の死滅を示す。 図３は、細胞死滅の選択性を示す。化合物１はＡＭＬ（ＭＶ４；１１）を特異的に死滅させるが、前立腺細胞（ＰＣ−３）および膵細胞（Ｂｘ−ＰＣ−３）は死滅させない。 図４は、化合物２、５、および８のキナーゼ阻害特性を示す。 図５は、ラットにおける化合物２の経口バイオアベイラビリティおよび薬物動態特性を示す。 図６は、化合物２による無胸腺ヌードマウスモデルにおけるＡＭＬ腫瘍増殖の阻止を示す。 図７は、化合物２によるヌードマウスモデルにおける確立された大型ＡＭＬ腫瘍の阻害を示す。 図８は、化合物５による細胞死滅の選択性を示す。 図９は、ラットにおける化合物５の経口バイオアベイラビリティおよび薬物動態特性を示す。 図１０は、化合物５によるヌードマウスモデルにおける有効性試験を示す。 図１１は、ヌードマウスモデルにおける腫瘍成長の低減についての化合物２および化合物５の比較を示す。 図１２は、化合物５によるヌードマウスモデルにおける確立された大型腫瘍の阻害を示す。 図１３は、式１においてｍが０であるとともにｎが１である場合の本明細書に開示される化合物についての合成経路の代表的スキームを示す。

Claims (24)

1. 次式：
   

   

   （式中、
   「−−−−−」は存在するか、または存在せず；
   Ｗは（ａ）または（ｂ）
   

   

   であり、
   Ａは−ＣＲ_２１Ｒ_２２−、−ＮＲ_２３−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
   Ｂは、−ＯＲ_２４、−ＳＲ_２５、−ＮＲ_２８Ｒ_２９であり；
   ＤおよびＥは、共に、または独立に、−ＣＲ_３０−、または−Ｎ−であり；
   Ａｒは（ｃ）または（ｄ）
   

   

   であり、および
   Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_１１、Ｒ_ｌ２、Ｒ_２ｌ、Ｒ_２２、Ｒ_２３、Ｒ_２４、Ｒ_２５、Ｒ_２８、Ｒ_２９、およびＲ_３０は、独立に、または共に、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシル、置換アシル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、または置換ジアルキルカルボキサミド；またはこれらの異性体、代謝生成物、多形体、プロドラッグ、または塩である）
   の化合物。
2. Ｒ１およびＲ２が、独立に、または共に、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミドまたはハロアルコキシである、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ_１およびＲ_２が独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、二置換アミノ基、または２〜１０個の炭素原子を伴う分岐アルキル基である、請求項２に記載の化合物。
4. Ｗが、
   

   

   である、請求項１に記載の化合物。
5. Ｒ_３が水素であるとともに、「−−−−−」が結合の存在を表す、請求項４に記載の化合物。
   

   
6. Ｗが、
   

   

   である、請求項１に記載の化合物。
7. Ｒ１１およびＲ１２が、独立に、または共に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、アミル、ｔ−アミル、およびｎ−ペンチルからなる群より選択される、請求項６に記載の化合物。
8. Ｒ_１およびＲ_２が、独立に、または共に、水素またはアルキルである、請求項１に記載の化合物。
9. Ａｒが式（ｃ）または（ｄ）：
   

   

   のいずれかである、請求項１に記載の化合物。
10. Ｒ_２が水素である、請求項２に記載の化合物。
11. 「−−−−−」が結合の存在を表す、請求項２に記載の化合物。
12. Ｒ_３が、水素、メチル、またはエチルである、請求項２に記載の化合物。
13. 式（ＩＩ）：
    

    

    （式中、
    Ｒ_１は水素であり；および
    Ｒ_２およびＲ_２４は各々、独立に、または共に、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アシル、置換アシル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、または置換ジアルキルカルボキサミド；またはこれらの異性体、代謝生成物、多形体、プロドラッグ、または塩である）
    の化合物。
14. 化合物２、５、および８からなる群より選択される化合物。
15. 式（ＩＩＩ）：
    

    

    （式中、
    Ｒ_１は水素であり；
    Ｒ_２およびＲ_２４は各々、独立に、または共に、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アシル、置換アシル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、または置換ジアルキルカルボキサミドであり；および
    Ｒ１１およびＲ１２は各々、独立に、または共に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、アミル、ｔ−アミル、およびｎ−ペンチルまたはこれらの異性体、代謝生成物、多形体、プロドラッグ、または塩からなる群より選択されるアルキル基である）
    の化合物。
16. 請求項１〜１５のいずれか一項の化合物および薬剤的に許容可能な担体または賦形剤を含んでなる、医薬化合物。
17. 前記プロテインキナーゼを請求項１〜１５のいずれか一項の化合物または塩と接触させるステップを含んでなる、プロテインキナーゼの触媒活性を調節または阻害する方法。
18. 前記プロテインキナーゼが、受容体チロシンキナーゼ、非受容体チロシンキナーゼ、およびセリン−スレオニンキナーゼからなる群より選択される、請求項１７に記載の方法。
19. 前記プロテインキナーゼ関連障害が、ＥＧＦＲ関連障害、ＰＤＧＦＲ関連障害、ｃＫｉｔ関連障害、ＲＥＴ関連障害、およびＦＬＴ−３関連障害からなる群より選択される、請求項１７に記載の方法。
20. 前記プロテインキナーゼ関連障害が、扁平上皮癌、星状細胞腫、カポジ肉腫、グリア芽細胞腫、肺癌、膀胱癌、頭頸部癌、メラノーマ、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、甲状腺癌、腎癌、小細胞肺癌、白血病、神経膠腫、結腸直腸癌、泌尿生殖器癌、および消化管癌からなる群より選択される癌である、請求項１７に記載の方法。
21. 前記プロテインキナーゼ関連障害が、糖尿病、自己免疫障害、過剰増殖性疾患、再狭窄、線維症、乾癬、フォン・ヒッペル・リンドウ病、変形性関節症、関節リウマチ、血管新生、炎症性障害、免疫学的疾患、および心血管障害からなる群より選択される、請求項１７に記載の方法。
22. 前記調節または阻害が哺乳動物において、場合によりヒトにおいて生じる、請求項１７に記載の方法。
23. 前記キナーゼがＡＭＬおよび／またはｃＫｉｔ（ＫＩＴ）患者においてＦＬＴ−３の突然変異型であるか、または消化管癌または他の癌患者においてｃＫｉｔの突然変異型である、請求項１８に記載の方法。
24. 前記調節または阻害が哺乳動物において、場合により、癌、場合によりＡＭＬまたは消化管癌を有するヒトにおいて生じる、請求項２３に記載の方法。

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