JP2008540674A - Raf阻害化合物およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、本明細書において援用される2005年5月20日に出願された米国仮出願第60/683,175号に関連しており、そして米国特許法第119条第(e)項の下に上記仮出願に対し優先権を主張する。
一態様において、本発明は、Rafキナーゼの阻害物質である化合物、並びにこれらの化合物を含有する組成物、及び使用方法に関する。本化合物は、Rafキナーゼを阻害し、それにより媒介される障害を処置するのに有用である。本発明は又、本発明の化合物を、哺乳動物細胞又は関連する病理学的状態のin vitro、in situ及びin vivo診断、予防又は処置に使用する方法にも関する。
Raf/MEK/ERK(細胞外シグナル制御キナーゼ)キナーゼカスケードは、膜受容体から遺伝子発現を制御する転写因子へのシグナル伝達に決定的な役割を果たし、最終的には細胞周期進行の制御に係わる(非特許文献1)。このカスケードは、ERK2及びp90(Rsk)の活性化及びアポトーシスタンパク質及び細胞周期制御タンパク質のリン酸化により細胞死を予防することができる(非特許文献2)。又、PI3K/Aktキナーゼカスケードは又、アポトーシスを制御し、多くのアポトーシスタンパク質及び細胞周期制御タンパク質をリン酸化することができる。これらの経路は、AktがRafをリン酸化できるために絡み合い、その不活化が起こり、RafがAktの抗アポトーシス作用のために必要とされることもある。Rafは、成長、抗アポトーシス及び分化のメッセージの伝達に関与する重要なセリン−スレオニンタンパク質キナーゼである。これらのシグナルは受容体へのリガンド結合により開始し、MAPキナーゼカスケードのメンバーに伝達され、それにより遺伝子発現を制御する転写因子が活性化する。Rafは、腫瘍タンパク質キナーゼ:Raf−1、A−Raf及びB−Rafを発現する多重遺伝子ファミリーである(非特許文献3;非特許文献4;非特許文献5;非特許文献6)。この3種類のRafキナーゼは全て、特定のヒト造血細胞に機能的に存在しており、これらの発現異常はサイトカイン依存性の抑制を引き起こす。C−Raf及びA−Rafは完全な活性を有するためにキナーゼドメインのN領域内で更にセリン及びチロシンをリン酸化することが必要であり(Mason, et al., (1999) EMBO J. 18:2137−2148)、B−RafはA−Raf又はC−Rafよりも基本的なキナーゼ活性がはるかに高いことから、これらの3種類の制御機序は異なる。3種類のRaf腫瘍タンパク質は、有糸***及び抗アポトーシスシグナルの伝達に重要な役割を果たす。近年、B−Rafは種々のヒト癌において突然変異することが多いことが明らかになった(Wan, et al., (2004) Cell 116:855−867)。特異的Raf阻害物質の開発は、癌治療において有効であることが明らかにされている。細胞質セリン/スレオニンキナーゼB−Raf及び血小板由来成長因子受容体(PDGFR)受容体チロシンキナーゼのファミリーは、同等のアミノ酸の突然変異によって癌で活性化することが多い。構造に関する試験は、これらの極めて異なるキナーゼがなぜ同様の癌のホットスポットを共にし、PDGFRの膜近傍領域も癌標的となることが多いのかに関する重要な洞察のきっかけを提供してきた(Dibb, NJ (2004) Nature Reviews Cancer 4(9):718−27)。
Robinson, MJ and Cobb,MH Curr. Opin. Cell Biol.(1997) 9:180−186 Shelton, JG, et al.,Oncogene(2003)22 (16):2478−92 McCubrey, JA., et al.,Leukemia(1998)12(12):1903−1929 Ikawa, et al.,Mol. and Cell. Biol.(1988)8(6):2651−2654 Sithanandam, et al.,Oncogene(1990)5:1775−1780 Konishi, et al.,Biochem. and Biophys. Res. Comm.(1995)216(2):526−534
本発明は、Rafキナーゼの阻害物質、特にB−Rafキナーゼの阻害物質である化合物に関する。特定の過増殖性障害は、例えばRafキナーゼの突然変異又は過発現による、Rafキナーゼ機能の過活動を特徴とする。従って、本発明の化合物は、癌等の過増殖性障害の処置に使用することができる。
式中:
XはNR5、CH2又はCOであり;
R1はC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Zn−アリール、ヘテロアリール、−C(=O)R12、−C(=O)OR12、−C(=O)NR12R13、−NR12R13、−N(R13)C(=O)R12、−N(R13)C(=O)OR12、−N(R12)C(=O)NR13R14、−S(O)R14、−S(O)2R14、又は−S(O)2NR12R13であって、式中、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール部分は、必要に応じてF、Cl、Br、I、NO2、オキソ(但し、前記アリール又はヘテロアリール上にないことを条件とする)アルキル、Zn−アリール、Zn−ヘテロシクロアルキル、Zn−ヘテロアリール、Zn−CN、Zn−OR12、Zn−C(O)R12、Zn−C(O)OR12、Zn−C(O)−ヘテロシクロアルキル、Zn−NR15R15、Zn−NR12C(O)R13、Zn−NR12C(O)OR13、Zn−SR12、Zn−SOR12、Zn−SO2R12、Zn−O−(C1−C6アルキル)−C(O)NR12R13、Zn−O−(C1−C6アルキル)−C(O)OR12、Zn−O−(C1−C6アルキル)−ヘテロシクロアルキル、Zn−O−(C1−C6アルキル)−C(O)−ヘテロシクロアルキル、Zn−C(O)NR12R13、Zn−NR12−(C1−C6アルキル)−C(O)NR12R13、Zn−NR12−(C1−C6アルキル)−C(O)OR12、Zn−NR12−(C2−C6アルキル)−OC(O)NR12R13、Zn−NR12C(=O)NR13Zn−R16、及びZn−NR12−(C2−C6アルキル)−NR12C(O)NR12R13から独立して選択される1つ以上の基で置換され;
R2、R3及びR4は、H、F、Cl、Br、I、−C(=O)R12、−C(=O)OR12、−C(=O)NR12R13、−NR12R14、−OR12、−OC(=O)R12、−OC(=O)OR12、−OC(=O)NR12R13、−NR12C(O)−R13、−NR12−C(O)NR13R14及び−NR12−C(O)OR13から独立して選択され;
R5はH、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C6−C20シクロアルキル、C6−C20へテロシクロアルキル、−C(O)R12、又は−C(O)OR12であって、式中、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル部分は、必要に応じてハロゲン、OH、O−アルキル及びアミノから独立して選択される1つ以上の基で置換され;
R6は
(i)R7及びR8が、=Yで置換される5〜6員環の縮合炭素環式環を形成し、R9、R10及びR11がH、F、Cl、Br及びIから独立して選択されるか、
(ii)R8及びR9が、=Yで置換される5〜6員環の縮合炭素環式環を形成し、R7、R10及びR11がH、F、Cl、Br及びIから独立して選択され;
YはO又はN−OHであり;
R12、R13及びR14は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択され、式中、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール部分は必要に応じて、ハロゲン、OH、O−アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから独立して選択される1つ以上の基で置換され;
R15はH、−SO2−アルキル、−SO2NR13R14、(C1−C6アルキル)−OH、−C(O)O−アルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであって、式中、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール部分は必要に応じて、ハロゲン、OH、O−アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから独立して選択される1つ以上の基で置換され;
R16は1つ以上のアルキル、アルケニル又はアルキニルで置換されるヘテロアリールであり;
Zは1〜4個の炭素を有するアルキレン、又は2〜4個の炭素を有するアルケニレン若しくはアルキニレンであって、式中、前記アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは必要に応じて、ハロゲン、OH、O−アルキル及びアミノから独立して選択される1つ以上の基で置換され;
nは0、1、2、3又は4である。
Raf阻害化合物
本発明は、Rafキナーゼで調節される疾患、病態及び/又は障害の処置に潜在的な有用性を有する化合物及びその薬学的組成物を提供する。
式中:
XはNR5、CH2又はCOであり;
R1はC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Zn−アリール、ヘテロアリール、−C(=O)R12、−C(=O)OR12、−C(=O)NR12R13、−NR12R13、−N(R13)C(=O)R12、−N(R13)C(=O)OR12、−N(R12)C(=O)NR13R14、−S(O)R14、−S(O)2R14又は−S(O)2NR12R13であって、式中、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール部分が必要に応じて、F、Cl、Br、I、NO2、オキソ(但し、前記アリール又はヘテロアリール上にないことを条件とする)アルキル、Zn−アリール、Zn−ヘテロシクロアルキル、Zn−ヘテロアリール、Zn−CN、Zn−OR12、Zn−C(O)R12、Zn−C(O)OR12、Zn−C(O)−ヘテロシクロアルキル、Zn−NR12R15、Zn−NR12C(O)R13、Zn−NR12C(O)OR13、Zn−SR12、Zn−SOR12、Zn−SO2R12、Zn−O−(C1−C6アルキル)−C(O)NR12R13、Zn−O−(C1−C6アルキル)−C(O)OR12、Zn−O−(C1−C6アルキル)−ヘテロシクロアルキル、Zn−C(O)NR12R13、Zn−NR12−(C1−C6アルキル)−C(O)NR12R13、Zn−NR12−(C1−C6アルキル)−C(O)OR12、Zn−NR12−(C2−C6アルキル)−OC(O)NR12R13、Zn−NR12C(=O)NR13、及びZn−NR12−(C2−C6アルキル)−NR12C(O)NR12R13から独立して選択される1つ以上の基で置換され;
R2、R3及びR4は、H、F、Cl、Br、I、−C(=O)R12、−C(=O)OR12、−C(=O)NR12R13、−NR12R14、−OR12、−OC(=O)R12、−OC(=O)OR12、−OC(=O)NR12R13、−NR12C(O)−R13、−NR12−C(O)NR13R14及び−NR12−C(O)OR13から独立して選択され;
R5はH、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C6−C20シクロアルキル、C6−C20へテロシクロアルキル、−C(O)R12、又は−C(O)OR12であって、式中、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル部分が必要に応じてハロゲン、OH、O−アルキル及びアミノから独立して選択される1つ以上の基で置換され;
R6は
(i)R7及びR8が、=Yで置換される5〜6員環の縮合炭素環式環を形成し、R9、R10及びR11がH、F、Cl、Br及びIから独立して選択されるか、
(ii)R8及びR9が、=Y及びR7で置換される5〜6員環の縮合炭素環式環を形成し、R10及びR11がH、F、Cl、Br及びIから独立して選択され;
YはO又はN−OHであり;
R12、R13及びR14は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択され、式中、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは必要に応じて、ハロゲン、OH、O−アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから独立して選択される1つ以上の基で置換され;
R15はH、−SO2−アルキル、−SO2NR13R14、(C1−C6アルキル)−OH、−C(O)O−アルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであって、式中、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール部分は必要に応じて、ハロゲン、OH、O−アルキル及びアミノから独立して選択される1つ以上の基で置換され;
Zは1〜4個の炭素を有するアルキレン又は2〜4個の炭素を有するアルケニレン又はアルキニレンであって、式中、前記アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは必要に応じて、ハロゲン、OH、O−アルキル及びアミノから独立して選択される1つ以上の基で置換され;
nは0、1、2、3又は4である。
化学式Iの化合物は、化学の技術分野で周知のものに似たプロセスを含む合成経路により、特に本明細書に含まれる記載内容に照らして合成される場合がある。出発材料は一般的にAldrich Chemicals(Milwaukee, WI)等から購入することができるか、当業界で周知の方法(一般的にLouis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1−19, Wiley, N.Y. (1967−1999 ed.)又は付録を含むBeilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. 3d. Springer−Verlag, Berlin(Beilsteinオンラインデータベースを介しても入手可能)に記載の方法で調製)を使用して容易に調製される。
例示的図式のそれぞれにおいて、反応生成物を互いに又は出発材料から分離することが有益である。各段階又は一連の段階の望ましい生成物を分離及び/又は精製(今後は分離と表記)して、当該技術分野でよく行われる手技で望ましい程度の均一性にする。代表的なこのような分離には、多相抽出、溶媒又は溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華又はクロマトグラフィーが含まれる。クロマトグラフィーは、例えば、逆相及び順相、サイズ排除、イオン交換、高、中及び低圧液体クロマトグラフィーの方法及び装置、小規模分析、擬似移動床(SMB)及び準備的薄層又は厚層クロマトグラフィー並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの手技をはじめとして、あらゆる種類の方法を使用してもよい。
本発明の化合物は、処置対象の病態にとって適切なあらゆる経路により投与することができる。好適な経路には、経口、非経口(皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外を含む)、経皮、経直腸、経鼻、局所(口腔及び舌下を含む)、経膣、腹腔内、肺内及び鼻内投与が含まれる。免疫抑制剤の局所投与では、化合物は病変内投与で投与することができる。これには移植前に抑制剤を移植片に注入するか接触させることが含まれる。望ましい経路は、例えばレシピエントの状態により異なることは理解される。化合物を経口投与する場合、化合物は薬学的に許容される担体又は調剤と共に丸薬、カプセル剤、錠剤等として配合することができる。化合物を非経口投与する場合、化合物は薬学的に許容される非経口用賦形剤と共に、下述のような単一の注射用量として配合することができる。
これまでに示した通り、化学式Iの化合物及び薬学的に許容されるその塩及びプロドラッグは、虚血性事象、癌、慢性神経変性、疼痛、偏頭痛及び心肥大から生じる神経変性を伴う障害の処置及び/又は予防に有用である。従って、本発明の別の態様は、当該処置を必要とする哺乳動物に、化学式Iの化合物又は化学式Iの化合物を含有する組成物の有効量を投与することにより、過増殖性障害、神経変性、心肥大、疼痛、偏頭痛又は神経外傷性疾患を予防又は処置する方法を提供する。又、本発明は更に、薬学的組成物、即ち化学式Iの化合物の治療有効量を含む配合物を提供する。本発明の更なる態様によれば、過増殖性障害、神経変性、心肥大、疼痛、偏頭痛又は神経外傷性疾患又は事象により悪化するか生じる、ヒト又は他の哺乳動物におけるあらゆる病態の予防的又は治療的処置のための医薬品の製造における、化学式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩又はプロドラッグの使用が提供される。
化学式Iの化合物及び薬学的に許容されるその誘導体は、上述の病態の処置のため、単独又は他の治療薬との併用で使用されることができる。特に、化学式Iの化合物は、薬学的併用配合物において、又は併用療法としての投与計画において、抗過増殖性を有するか、過増殖性障害(癌等)を処置するのに有用な第二の化合物と結合させることができる。薬学的併用配合物又は投与計画の第二の化合物は、望ましくは化学式Iの化合物を補う活性を有して、互いに悪影響を与えないようにするのがよい。このような分子は、意図する目的のための有効量で、併用状態において好適に存在する。
(2)メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メクロレタミン、ヘキサメチルメラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ダカルバジン及びニトロソウレア等のアルキル化剤、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシン、ブレオマイシン及びミトラマイシン等の抗腫瘍抗生剤、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチン等の白金配位化合物を含むがこれらに限定されない細胞毒性化学療法剤、及び、
(3)タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン等の抗エストロゲン剤、酢酸メゲストロール等のプロゲストロゲン、アナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール及びエキセメスタン等のアロマターゼ阻害剤、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド及び酢酸シプロテロン等の抗アンドロゲン剤、酢酸ゴセルリン及びルプロリド等のLHRH作動剤及び拮抗剤、フィナステリド等のテストステロン−5α−ジヒドロレダクターゼ阻害剤、マリマスタット等のメタロプロテイナーゼ阻害剤、抗プロゲストロゲン剤、ミトキサントロン、1−アスパラギナーゼ、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能阻害剤、阻害剤又はc−キット及びbcr/ablチロシンキナーゼ(Gleevec等)、免疫療法、免疫抱合体、サイトカイン(IL−2、IFNα及びβ等)、腫瘍ワクチン(樹状細胞ワクチンを含む)、タリドミド、COX−2阻害剤、グルココルチコイド(プレドニゾン及びデカドロンを含む)、放射線増感剤(テマゾラミド等)、幹細胞増殖因子、erb−B2、erb−B4、上皮増殖因子受容体(EGFR)及び血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)の機能の阻害剤等の増殖因子機能阻害剤、Ephrin受容体(EphB4)、血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)及びアンギオポイエチン受容体(Tie1及びTie2)の機能の阻害剤等の血管新生阻害剤、CDK2及びCDK4の阻害剤等のその他のキナーゼ阻害剤を含むがこれらに限定されないその他の化学療法剤。
本明細書に記載の化学式Iの化合物のin vivoにおける代謝生成物も、本発明の適用範囲内に含まれる。「代謝物」は、特定の化合物又はその塩の体内における代謝によって生じた薬理学的に活性を有する生成物である。このような生成物は例えば、投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、脱エステル、酵素分解等によって生じる。従って、本発明は、本発明の化合物と哺乳動物をその代謝生成物を回収するのに十分な期間接触させることを含むプロセスによって生じる化合物をはじめとして、化学式Iの化合物の代謝物を含む。
本発明の別の実施形態において、製造品又は、上述の障害の処置に有用な材料を含む「キット」が提供される。一実施形態において、キットは化学式Iの組成物を含む容器を含む。このキットは更に、容器の上又は容器と共にラベル又は添付文書を含む。「添付文書」という用語は、薬学製品の商業的包装に習慣的に含まれる説明書を指し、適応症、使用方法、用量、投与法、禁忌及び/又はこのような薬学製品の使用に関する警告に関する情報を含む。好適な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、ブリスターパックが含まれる。容器は、ガラスやプラスチック等の種々の材料から形成されることができる。容器には、病態を処置するのに有用な化学式Iの化合物又はその配合物が入っており、滅菌のアクセスポートを有することができる(例えば、容器は皮下注射針で穴を開けることのできるストッパーの付いた静脈注射液バッグ又はバイアルであることができる)。ラベル又は添付文書は、その組成物が選択の病態、例えば癌を処置するために使用するものであることを示す。一実施形態において、ラベル又は添付文書は、化学式Iの化合物を含む組成物が、異常な細胞増殖から生じた障害を処置するために使用することができることを示す。又、ラベル又は添付文書は、処置対象の患者が、過増殖性障害、神経変性、心肥大、疼痛、偏頭痛又は神経外傷性疾患又は事象等の障害を有することを示すことができる。又、ラベル又は添付文書は、組成物を他の障害を処置するのに使用することができることを示すことができる。或いは又は加えて、製造品は更に、注射用静菌性水(BWFI)、リン酸緩衝生食水、リンゲル液及びデキストロース溶液等の薬学的に許容される緩衝剤を含む第二の容器を含むことができる。又、更に、他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針及びシリンジをはじめとして、商業的立場及びユーザーの立場から望ましい他の材料を含むことができる。
B−Raf突然変異タンパク質447−717(V600E)を、Hsp90と複合体にしたシャペロンタンパク質Cdc37と共に発現させた(Roe, et al., (2004) Cell 116:87−98; Stancato, et al., (1993) J. Biol. Chem. 268:21711−21716)。
ヒト遺伝子組換えB−Rafタンパク質の活性は、米国特許出願公開第2004/127496号及び国際公開第03/022840号に従い、放射線標識したリン酸塩を、B−Rafの既知の生理学的基質である遺伝子組換えMAPキナーゼ(MEK)に組み込んだ試験でin vitroで評価することができる。触媒的に活性なヒト遺伝子組換えB−Rafタンパク質を、ヒトB−Raf遺伝子組換えバキュロウイルス発現ベクターに感染させたsf9昆虫細胞を精製することによって入手した。全ての基質のリン酸化がB−Rafの活性によるものであることを確認するため、触媒的に不活性なMEKを使用した。このタンパク質は、グルタチオン−S−トランスフェラーゼ(GST−kdMEK)との融合タンパク質として、細菌細胞で発現する変異型不活性MEKから精製される。
基底細胞のERK1/2リン酸化の抑制状況を、細胞を化学式Iの化合物と共に1時間培養し、固定細胞上の蛍光pERKシグナルを定量し、ERKシグナルの合計に正規化することを含むin vitroの細胞増殖試験の後に測定した。
化学式Iの化合物と3日間培養した後の生存細胞を、PromegaのMTS/PMS比色定量法を使用して定量した。
Claims (40)
- 以下の化学式(I)の化合物であって:
XがNR5、CH2又はCOであり;
R1がC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Zn−アリール、ヘテロアリール、−C(=O)R12、−C(=O)OR12、−C(=O)NR12R13、−NR12R13、−N(R13)C(=O)R12、−N(R13)C(=O)OR12、−N(R12)C(=O)NR13R14、−S(O)R14、−S(O)2R14、又は−S(O)2NR12R13であって、式中、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール部分が、必要に応じてF、Cl、Br、I、NO2、オキソ(但し、該アリール又はヘテロアリール上にないことを条件とする)アルキル、Zn−アリール、Zn−ヘテロシクロアルキル、Zn−ヘテロアリール、Zn−CN、Zn−OR12、Zn−C(O)R12、Zn−C(O)OR12、Zn−C(O)−ヘテロシクロアルキル、Zn−NR12R15、Zn−NR12C(O)R13、Zn−NR12C(O)OR13、Zn−SR12、Zn−SOR12、Zn−SO2R12、Zn−O−(C1−C6アルキル)−C(O)NR12R13、Zn−O−(C1−C6アルキル)−C(O)OR12、Zn−O−(C1−C6アルキル)−ヘテロシクロアルキル、Zn−O−(C1−C6アルキル)−C(O)−ヘテロシクロアルキル、Zn−C(O)NR12R13、Zn−NR12−(C1−C6アルキル)−C(O)NR12R13、Zn−NR12−(C1−C6アルキル)−C(O)OR12、Zn−NR12−(C2−C6アルキル)−OC(O)NR12R13、Zn−NR12C(=O)NR13Zn−R16、及びZn−NR12−(C2−C6アルキル)−NR12C(O)NR12R13から独立して選択される1つ以上の基で置換され;
R2、R3及びR4が、H、F、Cl、Br、I、−C(=O)R12、−C(=O)OR12、−C(=O)NR12R13、−NR12R14、−OR12、−OC(=O)R12、−OC(=O)OR12、−OC(=O)NR12R13、−NR12C(O)−R13、−NR12−C(O)NR13R14、及び−NR12−C(O)OR13から独立して選択され;
R5がH、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C6−C20シクロアルキル、C6−C20へテロシクロアルキル、−C(O)R12、又は−C(O)OR12であって、式中、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル部分が、必要に応じてハロゲン、OH、O−アルキル及びアミノから独立して選択される1つ以上の基で置換され;
R6が
(i)R7及びR8が、=Yで置換される5〜6員環の縮合炭素環式環を形成し、R9、R10及びR11がH、F、Cl、Br及びIから独立して選択されるか、
(ii)R8及びR9が、=Yで置換される5〜6員環の縮合炭素環式環を形成し、R7、R10及びR11がH、F、Cl、Br及びIから独立して選択され;
YがO又はN−OHであり;
R12、R13及びR14が、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択され、式中、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール部分が必要に応じて、ハロゲン、OH、O−アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから独立して選択される1つ以上の基で置換され;
R15がH、−SO2−アルキル、−SO2NR13R14、(C1−C6アルキル)−OH、−C(O)O−アルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであって、式中、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール部分が必要に応じて、ハロゲン、OH、O−アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから独立して選択される1つ以上の基で置換され;
R16が1つ以上のアルキル、アルケニル又はアルキニルで置換されるヘテロアリールであり;
Zが1〜4個の炭素を有するアルキレン、又は2〜4個の炭素を有するアルケニレン若しくはアルキニレンであって、式中、前記アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンが必要に応じて、ハロゲン、OH、O−アルキル及びアミノから独立して選択される1つ以上の基で置換され;
nが0、1、2、3又は4である、
化合物;並びにその立体異性体、互変体、溶媒和物及び薬学的に許容される塩。 - R1がC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Zn−アリール、ヘテロアリール、−C(=O)R12、−C(=O)OR12、−C(=O)NR12R13、−NR12R13、−N(R13)C(=O)R12、−N(R13)C(=O)OR12、−N(R12)C(=O)NR13R14、−S(O)R14、−S(O)2R14、又は−S(O)2NR12R13であって、式中、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール部分が必要に応じて、F、Cl、Br、I、NO2、オキソ(但し、該アリール又はヘテロアリール上にないことを条件とする)アルキル、Zn−アリール、Zn−ヘテロシクロアルキル、Zn−ヘテロアリール、Zn−CN、Zn−OR12、Zn−C(O)R12、Zn−C(O)OR12、Zn−C(O)−ヘテロシクロアルキル、Zn−NR12R15、Zn−NR12C(O)R13、Zn−NR12C(O)OR13、Zn−SR12、Zn−SOR12、Zn−SO2R12、Zn−O−(C1−C6アルキル)−C(O)NR12R13、Zn−O−(C1−C6アルキル)−C(O)OR12、Zn−O−(C1−C6アルキル)−ヘテロシクロアルキル、Zn−C(O)NR12R13、Zn−NR12−(C1−C6アルキル)−C(O)NR12R13、Zn−NR12−(C2−C6アルキル)−C(O)OR12、Zn−NR12−(C2−C6アルキル)−OC(O)NR12R13、Zn−NR12C(=O)NR13、及びZn−NR12−(C2−C6アルキル)−NR12C(O)NR12R13から独立して選択される1つ以上の基で置換され、
R15がH、−SO2−アルキル、−SO2NR13R14、(C1−C6アルキル)−OH、−C(O)O−アルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであって、式中、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール部分が必要に応じて、ハロゲン、OH、O−アルキル、及びアミノから独立して選択される1つ以上の基で置換される、請求項1に記載の化合物。 - XがNR5である、請求項1に記載の化合物。
- R5がH又はC1−C10アルキルである、請求項2に記載の化合物。
- XがCH2である、請求項1に記載の化合物。
- YがN−OHである、請求項1に記載の化合物。
- YがOである、請求項1に記載の化合物。
- R1がアリールである、請求項2に記載の化合物。
- 前記アリールが、Zn−OR12、Zn−C(O)OR12、Zn−NR12R15、Zn−NR12C(O)R13、Zn−O−(C1−C6アルキル)−C(O)NR12R13、及びZn−O−(C1−C6アルキル)−C(O)OR12から独立して選択される1つ以上の基で置換される、請求項8に記載の化合物。
- R1がヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- 前記ヘテロアリールが、アルキル及びZn−OR12から独立して選択される1つ以上の基で置換される、請求項10に記載の化合物。
- R7及びR8が5員環の縮合炭素環を形成する、請求項1に記載の化合物。
- R1が2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、2−ピロリル、3−ピロリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、5−ピリダジニル、2−ピリミジニル、5−ピリミジニル、6−ピリミジニル、2−ピラジニル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、2−フラニル、3−フラニル、2−チエニル、3−チエニル、フェニル、3−インドリル及びそれらの置換形態から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1がフェニル、2−フラニル、2−チアゾリル、2−ピロリル、3−イドリル及び3−ピリジルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1が1つ以上のヒドロキシメチル、メチルアミノカルボニルメトキシ、アミノ、2−(ジメチルアミノ)−エチルアミノカルボニル、メトキシカルボニルメトキシ、エチルアミノ、アシルアミノ、ジメチルアミノカルボニルメトキシ、カルボキシメトキシ、ヒドロキシ、アミノカルボニルメトキシ、メトキシ、フルオロ、メチル、メチルアミノカルボニル、モルフォリノカルボニルメトキシ、N−(2−メトキシエチル)−N−メチルアミノカルボニルメトキシ、イソプロピルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、カルボキシ、アシルアミノメチル、ニトロ、メチルスルホニルアミノ、モルフォリノ、メチルスルホニル、ジメチルアミノ、シアノ、メチルチオ、t−ブトキシカルボニルアミノ、N−(2−ヒドロキシエチル)メチルアミノ、アミノメチル、モルフォリノカルボニル、2−メトキシエトキシ、ピラゾール−1−イル、N−(t−ブトキシカルボニル)エチルアミノ、3,5−ジメチルピラゾール−1−イル、又はN,N−ジ(メチルスルホニル)アミノで必要に応じて置換されるアリールである、請求項1に記載の化合物。
- R1が1つ以上のヒドロキシメチル、メチルアミノカルボニルメトキシ、アミノ、2−(ジメチルアミノ)−エチルアミノカルボニル、メトキシカルボニルメトキシ、エチルアミノ、アシルアミノ、ジメチルアミノカルボニルメトキシ、カルボキシメトキシ、ヒドロキシ、アミノカルボニルメトキシ、メトキシ、フルオロ、メチル、メチルアミノカルボニル、モルフォリノカルボニルメトキシ、N−(2−メトキシエチル)−N−メチルアミノカルボニルメトキシ、イソプロピルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、カルボキシ、アシルアミノメチル、ニトロ、メチルスルホニルアミノ、モルフォリノ、メチルスルホニル、ジメチルアミノ、シアノ、メチルチオ、t−ブトキシカルボニルアミノ、N−(2−ヒドロキシエチル)メチルアミノ、アミノメチル、モルフォリノカルボニル、2−メトキシエトキシ、ピラゾール−1−イル、N−(t−ブトキシカルボニル)エチルアミノ、3,5−ジメチルピラゾール−1−イル、又はN,N−ジ(メチルスルホニル)アミノで必要に応じて置換されるフェニルである、請求項19に記載の化合物。
- R1が1−メチル−1H−インドール−3−イル、2−フリル、2−チエニル、2−チアゾイル、1−メチルピラゾール−4−イル、3−フリル、6−アミノピリド−3−イル−1−メチルピロル−2−イル、1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリド−5−イル、1−(ピリド−3−イル)ピロール−2−イル、3−チエニル、5−チアゾリル、5−シアノ−6−メチルチオピリド−2−イル、6−メトキシピリド−3−イル、2−ピロリル、6−(t−ブトキシカルボニルアミノ)ピリド−3−イル、1,2,3チアジアゾール−4−イル、2−キノリル、3−ピリジル、5−メトキシピリド−2−イル、2−ヒドロキシプロピル、ベンジル、2−オキソ−1,2−ジヒドロピリド−5−イル、2−(メトキシカルボニル)エチル、1−(2−シアノエチル)ピロール−2−イル、3−ピペリジニル、2−オキソ−1,2−ジヒドロピリド−4−イル、3−アミノプロピル、メチル、4−メトキシベンジル、1−(2−チアゾリル)ピロール−2−イル、2−テトラヒドロフラニル、1−(t−ブトキシカルボニル)ピペリジン−3−イル、2−アミノエチル、1−(4−メチルピリド−2−イル))ピロール−2−イル、1−(t−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル、又は4−ピペリジルである、請求項1に記載の化合物。
- 本明細書において記載したような化合物13、14、16、17、19、20、22、24、30、31及び34〜119から選択される化合物、並びにそれらの立体異性体、互変体、溶媒和物及び薬学的に許容される塩。
- 請求項1〜22の何れか1項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
- 抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、神経栄養因子、心血管疾患の治療薬、肝疾患の治療薬、抗ウイルス剤、血液障害の治療薬、糖尿病の治療薬、又は免疫不全障害の治療薬から選択される追加の治療薬を更に含む、請求項23に記載の組成物。
- 細胞の増殖を抑制する方法であって、前記細胞を請求項1〜22の何れか1項に記載の化合物の有効量と接触させることを含む、方法。
- 前記細胞が癌細胞である、請求項25に記載の方法。
- 異常な細胞増殖状態を処置するキットであって、
a)請求項1〜22の何れか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグを含む第一の薬学的組成物;及び
b)必要に応じて取扱説明書
を含む、キット。 - 更に(c)上記キットに含まれる第二の薬学的組成物を含み、該第二の薬学的組成物が抗過増殖活性を有する第二の化合物を含む、請求項27に記載の化合物。
- 更に、前記第一及び第二の薬学的組成物を、これらを必要とする患者に同時、連続又は別々に投与するための説明書を含む、請求項28に記載のキット。
- 前記第一及び第二の薬学的組成物が別々の容器に含まれる、請求項28に記載のキット。
- 前記第一及び第二の薬学的組成物が同じ容器に含まれる、請求項28に記載のキット。
- 医学的治療に使用するための、請求項1〜22の何れか1項に記載の化合物。
- ヒト又は動物における異常な細胞増殖状態を処置する医薬品として使用するための、請求項1〜22の何れか1項に記載の化合物。
- ヒト又は動物における異常な細胞増殖状態を処置する医薬品の製造における、請求項1〜22の何れか1項に記載の化合物の使用。
- 患者における癌、卒中、糖尿病、肝腫大、心血管疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫性疾患、アテローム性硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー性障害、炎症、神経学的障害、ホルモン関連障害、臓器移植に伴う病態、免疫不全障害、骨破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死に伴う病態、トロンビン誘発性血小板凝集、慢性骨髄性白血病(CML)、肝疾患、T細胞活性化に関与する病理的免疫状態、及びCNS障害からなる群から選択される疾患又は病態を処置するか、その重症度を軽減する方法であって、請求項1〜22の何れか1項に記載の化合物を該患者に投与することを含む、方法。
- 癌の処置を必要とする哺乳動物における癌を処置又は予防する方法であって、請求項1〜22の何れか1項に記載の化合物の治療有効量を該哺乳動物に投与することを含む、方法。
- 前記癌が、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、前立腺癌、精巣癌、生殖泌尿器癌、食道癌、咽頭癌、神経膠芽腫、神経芽腫、胃癌、皮膚癌、角化性棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝臓癌、胆管癌、腎臓癌、骨髄性障害、リンパ性障害、ヘアリー細胞、口腔及び咽頭癌(口部)、唇癌、舌癌、口癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳腫瘍及び中枢神経系癌、ホジキン病及び白血病から選択される、請求項36に記載の方法。
- 再狭窄、心肥大、アテローム性硬化症、心筋梗塞又はうっ血性心疾患から選択される心血管疾患の処置を必要とする哺乳動物における、再狭窄、心肥大、アテローム性硬化症、心筋梗塞又はうっ血性心疾患から選択される心血管疾患を処置又は予防する方法であって、請求項1〜22の何れか1項に記載の化合物の治療有効量を該哺乳動物に投与することを含む、方法。
- アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、脳虚血又は外傷に起因する神経変性疾患、グルタミン酸塩の神経毒性又は低酸素症から選択される神経変性疾患の処置を必要とする哺乳動物における、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、脳虚血又は外傷に起因する神経変性疾患、グルタミン酸塩の神経毒性又は低酸素症から選択される神経変性疾患を処置又は予防する方法であって、請求項1〜22の何れか1項に記載の化合物の治療有効量を該哺乳動物に投与することを含む、方法。
- リウマチ性関節炎、乾癬、接触性皮膚炎、及び遅延過敏反応から選択される炎症性疾患の処置を必要とする哺乳動物における、リウマチ性関節炎、乾癬、接触性皮膚炎、及び遅延過敏反応から選択される炎症性疾患を処置又は予防する方法であって、請求項1〜22の何れか1項に記載の化合物の治療有効量を該哺乳動物に投与することを含む、方法。
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