JP2008534732A - 新規な温度及びpH感受性のブロック共重合体及びこれを用いた高分子ヒドロゲル - Google Patents
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Abstract
Description
実施例1.ポリエチレングリコール−生分解性のポリエステルポリマー(ポリカプロラクトン)−ポリ(β−アミノエステル)トリブロック共重合体(PAE)の製造
ポリエチレングリコールメチルエーテル(MPEG、Mn=2000、5000)10gと触媒としてのオクト酸錫(stannous octoate)0.2gを反応器に入れ、水分を除去するために110℃において4時間をかけて真空乾燥させた。乾燥された反応物を冷却後、窒素環境下において生分解性のポリエステル高分子化合物であるε−カプロラクトン6.0g(5.576ml)を付加し、前記反応混合物を窒素環境下において徐々に135℃まで昇温させた後、24時間重合させた。分子量の調節のために、MPEGの量とε−カプロラクトンの添加量を調節して所望の分子量のMPEG−PCLブロック共重合体を得た。このときに用いられたオクト酸錫の量は、MPEG添加量の0.5重量%であった。反応終了後、反応物を常温下で冷却させ、ここに少量のメチレンクロリドを添加して反応物を溶解させた。溶解された反応混合物中の未反応物を除去するために、過量のエチルエーテルに添加して沈殿させ、未反応物の除去された生成物は40℃において48時間真空乾燥させた。次いで、生成されたポリエチレングリコールと生分解性のポリエステル高分子化合物としてのε−カプロラクトンとのブロック共重合体(MPEG−PCL)を得た。このときの生成物の収率は85%以上であった。
ポリエチレングリコールメチルエーテルに代えてポリエチレングリコール(PEG、Mn=1500、1750、2000)を使用し、ε−カプロラクトンの他にD、L−ラクチドをさらに添加した以外は、前記実施例1の方法と同様にしてε−カプロラクトン、D、L−ラクチド、ポリエチレングリコールよりなるトリブロック共重合体(PCLA−PEG−PCLA)を種々の分子量を有するようにして合成した。このとき、生成物の収率は91%以上であった。
1、4−ブタンジオールジアクリレートに代えて、1、6−ヘキサンジオールジアクリレートとN、N’−メチレンビスアクリルアミドを重量比80:20にて混合したものを使用した以外は、前記実施例2の方法と同様にして分子量が6800のポリ(β−アミノエステル−アミドアミン)−PCLA−PEG−PCLA−ポリ(β−アミノエステル−アミドアミン)ペンタブロック共重合体を製造した。
1、4−ブタンジオールジアクリレートに代えて、1、6−ヘキサンジオールジアクリレートとN、N’−メチレンビスアクリルアミドを重量比60:40にて混合したものを使用した以外は、前記実施例2の方法と同様にして分子量が6500のポリ(β−アミノエステル−アミドアミン)−PCLA−PEG−PCLA−ポリ(β−アミノエステル−アミドアミン)ペンタブロック共重合体を製造した。
1、4−ブタンジオールジアクリレートに代えて、1、6−ヘキサンジオールジアクリレートとN、N’−メチレンビスアクリルアミドを重量比40:60にて混合したものを使用した以外は、前記実施例2の方法と同様にして分子量が6500のポリ(β−アミノエステル−アミドアミン)−PCLA−PEG−PCLA−ポリ(β−アミノエステル−アミドアミン)ペンタブロック共重合体を製造した。
1、4−ブタンジオールジアクリレートに代えて、1、6−ヘキサンジオールジアクリレートとN、N’−メチレンビスアクリルアミドを重量比20:80にて混合したものを使用した以外は、前記実施例2の方法と同様にして分子量が6500のポリ(β−アミノエステル−アミドアミン)−PCLA−PEG−PCLA−ポリ(β−アミノエステル−アミドアミン)ペンタブロック共重合体を製造した。
1、4−ブタンジオールジアクリレートに代えて、1、6−ヘキサンジオールジアクリレートとN、N’−メチレンビスアクリルアミドを重量比0:100にて混合したものを使用した以外は、実施例2の方法と同様にして分子量が6500のポリ(アミドアミン)−PCLA−PEG−PCLA−ポリ(アミドアミン)ペンタブロック共重合体を製造した。
比較例1
ポリ(アミドアミン)から得られたオリゴマーの分子量を500未満にした以外は、前記実施例2の方法と同様にして分子量が5000のポリ(アミドアミン)−PCLA−PEG−PCLA−ポリ(アミドアミン)ペンタブロック共重合体を製造した。ところが、前記共重合体は体温条件(温度37℃及びpH7.4)においてゾル−ゲル遷移挙動を示さなかった。
ポリ(アミドアミン)から得られたオリゴマーの分子量を21000にした以外は、前記実施例2の方法と同様にして分子量が25500のポリ(アミドアミン)−PCLA−PEG−PCLA−ポリ(アミドアミン)ペンタブロック共重合体を製造した。ところが、前記ブロック共重合体は体温条件(温度37℃及びpH7.4)においてゾル−ゲル挙動を示さなかった。
MPEG2000に代えてMPEG400を使用した以外は、実施例2の方法と同様にして分子量が5000のポリ(β−アミノエステル−アミドアミン)−PCLA−PEG−PCLA−ポリ(β−アミノエステル−アミドアミン)ペンタブロック共重合体を製造した。ところが、前記共重合体は体温条件(温度37℃及びpH7.4)においてゾル−ゲル挙動を示さなかった。
MPEG5000に代えてMPEG6000を使用した以外は、前記実施例2の方法と同様にして分子量が7700のポリ(β−アミノエステル−アミドアミン)−PCLA−PEG−PCLA−ポリ(β−アミノエステル−アミドアミン)ペンタブロック共重合体を製造した。ところが、前記共重合体は、分子量が大きなMPEGの使用に起因して、ゾルからゲルへと遷移可能な親水性/疎水性ブロックのバランスが取れず、ゲルが上手く形成されなかった。
本発明に従い製造されたブロック共重合体の温度及びpH変化によるゾル−ゲル遷移挙動の評価を行った。
本発明によるブロック共重合体の製造条件を種々に変えて製造した後、これらブロック共重合体の温度及びpH変化によるゾル−ゲル遷移挙動の評価を行った。
本発明に従い製造されたpH感受性のブロック共重合体ヒドロゲルの特定のpHにおける生分解による分子量の変化を観察するために、下記のような実験を行った。
Claims (24)
- (a)ポリエチレングリコール(PEG)系の化合物と生分解性の高分子との共重合体(A)と、
(b)ポリ(β−アミノエステル)及びポリ(アミドアミン)よりなる群から選ばれる1種以上のオリゴマー(B)と、
をカップリングさせて得られるブロック共重合体。 - 前記ブロック共重合体は、温度感受性とpH感受性を併せ持つことを特徴とする請求項1に記載のブロック共重合体。
- 前記ブロック共重合体は、pH7.2〜7.4の範囲においてヒドロゲルを形成し、pH6.0〜7.2の範囲においてゾル状を維持することを特徴とする請求項1に記載のブロック共重合体。
- 前記ポリエチレングリコール系の化合物の分子量は、500〜5000の範囲内にある請求項1に記載のブロック共重合体。
- 前記生分解性の高分子は、生分解性の脂肪族ポリエステル高分子である請求項1に記載のブロック共重合体。
- 前記生分解性の高分子は、ポリラクチド(PLA)、ポリグリコリド(PGA)、ポリカプロラクトン(PCL)、ポリ(カプロラクトン−ラクチド)ランダム共重合体(PCLA)、ポリ(カプロラクトン−グリコリド)ランダム共重合体(PCGA)及びポリ(ラクチド−グリコリド)ランダム共重合体(PLGA)よりなる群から選ばれる1種以上である請求項1に記載のブロック共重合体。
- 前記PEG系の化合物と生分解性の高分子との分子量比は、1:1〜3の範囲である請求項1に記載のブロック共重合体。
- 前記ポリエチレングリコール系の化合物と生分解性の高分子との共重合体(A)は、ポリ(β−アミノエステル)及びポリ(アミドアミン)よりなる群から選ばれる1種以上のオリゴマー(B)と反応可能な1級アミン基、2級アミン基及び二重結合よりなる群から選ばれる1種以上の置換基を有するものである請求項1に記載のブロック共重合体。
- 前記ポリ(β−アミノエステル)及びポリ(アミドアミン)よりなる群から選ばれる1種以上のオリゴマー(B)は、pH7.2以下においてイオン化する3級アミン基を含むことを特徴とする請求項1に記載のブロック共重合体。
- 前記ポリ(β−アミノエステル)及びポリ(アミドアミン)よりなる群から選ばれる1種以上のオリゴマーは、
(a)ビスアクリレートまたはビスアクリルアミド化合物と、
(b)アミン系の化合物と、
を重合させて得られるものである請求項1に記載のブロック共重合体。 - 前記ビスアクリレート化合物は、エチレングリコールジアクリレート、1、4−ブタンジオールジアクリレート、1、3−ブタンジオールジアクリレート、1、6−ヘキサンジオールジアクリレート、1、6−ヘキサンジオールエトキシレートジアクリレート、1、6−ヘキサンジオールプロポキシレートジアクリレート、3−ヒドロキシ−2、2−ジメチルプロピル3−ヒドロキシ−2、2−ジメチルプロピオネートジアクリレート、1、7−ヘプタンジオールジアクリレート、1、8−オクタンジオールジアクリレート、1、9−ノナンジオールジアクリレート及び1、10−デカンジオールジアクリレートよりなる群から選ばれる1種以上であり、
ビスアクリルアミド系の化合物は、N、N’−メチレンビスアクリルアミド及びN、N’−エチレンビスアクリルアミドよりなる群から選ばれる1種以上である請求項11に記載のブロック共重合体。 - 前記アミン系の化合物は、1級アミンまたは2級アミン含有のジアミン化合物であることを特徴とする請求項11に記載のブロック共重合体。
- 前記1級アミン化合物は、3−メチル−4−(3−メチルフェニル)ピペラジン、3−メチルピペラジン、4−(ビス−(フルオロフェニル)メチル)ピペラジン、4−(エトキシカルボニルメチル)ピペラジン、4−(フェニルメチル)ピペラジン、4−(1−フェニルエチル)ピペラジン、4−(1、1−ジメトキシカルボニル)ピペラジン、4−(2−(ビス−(2−プロペニル)アミノ)エチル)ピペラジン、メチルアミン、エチルアミン、ブチルアミン、ヘキシルアミン、2−エチルヘキシルアミン、2−ピペリジン−1−イル−エチルアミン、C−アジリジン−1−イル−エチルアミン、1−(2−アミノエチル)ピペラジン、4−(アミノメチル)ピペラジン、N−メチルエチレンジアミン、N−エチルエチレンジアミン、N−ヘキシルエチレンジアミン、ピコリアミン及びアデニンよりなる群から選ばれる1種以上であり、
前記2級アミン含有のジアミン化合物は、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、3、3−ジメチルピペリジン、4、4’−トリメチレンジピペリジン、N、N’−ジメチルエチレンジアミン、N、N’−ジエチルエチレンジアミン、イミダゾリジン及びジアゼピンよりなる群から選ばれる1種以上である請求項13に記載のブロック共重合体。 - 前記ビスアクリレートまたはビスアクリルアミド化合物(a)及びアミン系の化合物(b)のモル比は、1:0.5〜2.0の範囲である請求項11に記載のブロック共重合体。
- 前記ポリ(β−アミノエステル)及びポリ(アミドアミン)よりなる群から選ばれる1種以上のオリゴマー(B)の分子量は、500〜20、000の範囲内にある請求項1に記載のブロック共重合体。
- 前記ポリ(β−アミノエステル)及びポリ(アミドアミン)よりなる群から選ばれる1種以上のオリゴマー(B)は、1、6−ヘキサンジオールジアクリレート及びN、N’−メチレンビスアクリルアミドを重量比100:0〜0:100にて混合することにより、人体内での生分解速度が調節可能であることを特徴とする請求項11に記載のブロック共重合体。
- 前記ブロック共重合体は、トリブロック共重合体又はそれより多くのブロック共重合体である請求項1に記載のブロック共重合体。
- 前記ブロック共重合体は、トリブロック共重合体またはペンタブロック共重合体である請求項1に記載のブロック共重合体。
- (a)請求項1から20のいずれかに記載のブロック共重合体と、
(b)前記ブロック共重合体内に封入可能な生理活性物質と、
を含む高分子ヒドロゲル状の薬物組成物。 - 請求項1から20のいずれかに記載のブロック共重合体を含む薬物送達用または疾病診断用のキャリア。
- (a)親水性ブロックと、(b)温度に応じて疎水化度が変わる生分解性のブロックと、(c)pHに応じてイオン化度が変わる単位体をそれぞれ1種以上含む共重合体を薬物送達用または疾病診断用のキャリアとして使用する方法。
- 前記pHに応じてイオン化度が変わる単位体(c)は、ポリ(β−アミノエステル)及びポリ(アミドアミン)よりなる群から選ばれる1種以上のオリゴマー(B)であることを特徴とする請求項23に記載の方法。
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