JP2006506335A - 生分解性トリブロックコポリマー、その合成方法、ならびにそれから作製されるヒドロゲルおよび生体材料 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ポリ(ヒドロキシアルカノエート)ポリマーブロックおよびポリ(アルキレンオキシド)ポリマーブロックを有する、両親媒性コポリマーを合成する方法、このようなポリマーとシクロデキストリンとによって形成されるヒドロゲル、ならびにこのようなポリマーおよびヒドロゲルに基づく、注射可能なヒドロゲル薬物送達システムを含む生体材料に関する。
多くの薬物は、ヒトまたは他の哺乳動物の身体中に治療効果(これは、経時的にかなり変化する)を生じる方法によって送達するために合成される。静脈内経路によって送達される薬物は、血漿薬物濃度においてほぼ即時のピークを生じ得、続いて、この薬物が代謝されるにつれて、血漿レベルが次第に低下する。経口経路または筋肉内経路によって送達される薬物は、この薬物の全身取り込みの間に次第に増加する、血漿中の薬物濃度を生じ得、続いて、ピークの血漿薬物レベルから低下する。薬物投薬は、頻繁な間隔で(例えば、毎日)繰り返されることが必要であり得るが、これはせいぜい、連続的または一定の治療レベルに近づくにすぎない。
本発明は、シクロデキストリンおよび両親媒性コポリマーから形成されるヒドロゲル、ならびにこのヒドロゲルの中心に含まれる治療有効量の少なくとも1つの治療剤を含有する、薬物送達システムを提供し、このコポリマーは、ポリ(アルキレンオキシド)を含むAポリマーブロックおよびポリ(ヒドロキシアルカノエート)を含むBポリマーブロックを含む。
本発明は、シクロデキストリンおよび両親媒性コポリマーから形成されるヒドロゲル、ならびにこのヒドロゲルの中心に含まれる治療有効量の少なくとも1つの治療剤を含有する、薬物送達システムを提供し、この両親媒性コポリマーは、ポリ(アルキレンオキシド)を含むAポリマーブロックおよびポリ(ヒドロキシアルカノエート)を含むBポリマーブロックを含有する。本発明の1つの好ましい実施形態において、Aポリマーブロックは、ポリ(エチレンオキシド)(PEO)であり、そしてBポリマーブロックは、ポリ[(R)−3−ヒドロキシブチレート](PHB)であり、そしてこのコポリマーは、トリブロックABAコポリマーPEO−PHB−PEOである。本発明のポリ(アルキレンオキシド)−ポリ(ヒドロキシアルカノエート)−ポリ(アルキレンオキシド)コポリマーのAブロックポリマー成分およびBブロックポリマー成分が、ここで記載される。
親水性のポリ(アルキレンオキシド)の末端セグメント構造(Aブロックポリマー)が、本発明のトリブロックコポリマーにおいて使用される。ポリ(アルキレンオキシド)は、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(テトラメチレンオキシド)およびポリ(テトラヒドロフラン)から適切に選択される。本発明において使用するために好ましいポリ(アルキレンオキシド)は、ポリ(エチレンオキシド)(PEO)またはその誘導体であり、そして最も好ましくは、PEOである。PEOはまた、ポリ(エチレングリコール)ともまた称され、そして本明細書中で使用される場合、用語ポリ(エチレンオキシド)(および略号PEO)は、ポリ(エチレングリコール)(PEG)もまた言及することが意図される。
高度に疎水性のポリ(ヒドロキシアルカノエート)の中央部分の構造(Bブロックポリマー)は、本発明のトリブロックコポリマーにおいて使用される。適切なポリ(ヒドロキシアルカノエート)は、a)ポリマー鎖間の疎水性−疎水性相互作用が、マクロ分子の組立てを促進し、必要とされるCDの濃度を減少するように、比較的疎水性であり;b)生体分解性であり;そしてc)無毒性かつ生体適合性である。
本発明は、本明細書中で以下にさらに説明される、独特の合成プロセスを用いて産生される、ポリ(アルキレンオキシド)とポリ(ヒドロキシアルカノエート)との両親媒性コポリマーを提供する。好ましくは、これらのコポリマーは、ABAトリブロックコポリマー(例えば、例として、PEO−PHB−PEO)である。本発明のこのようなトリブロックコポリマーは、シクロデキストリンとヒドロゲルを形成し、持続放出薬物送達および他の生物医学的適用に有用である。本発明はまた、ポリ(アルキレンオキシド)とポリ(ヒドロキシアルカノエート)とのABブロックコポリマー(例えば、例として、PEO−PHB)に関する。このようなABブロックコポリマーはまた、シクロデキストリンと有用なヒドロゲルを形成すると考えられる。従って、トリブロックABAポリマーが好ましいが、本明細書中に記載される本発明の全ての実施形態がまた、ポリ(アルキレンオキシド)とポリ(ヒドロキシアルカノエート)とのABブロックコポリマーに適用されることが理解されるべきである。本発明のポリマーの他の改変がまた可能である。例えば、かさ高いブロッキング基は、生物分解性結合(例えば、L−フェニルアラニン、L−トリプトファン、ニコチニル基など)を介してポリマー鎖の末端に結合体化され得る。
シクロデキストリン(すなわち、1つのシクロデキストリン)は、トリブロックコポリマーのセグメントを複合化するための錯化剤として本発明において使用される。次いで、これらのシクロデキストリン貫通ポリマーのクラスター形成は、ヒドロゲルを形成する。シクロデキストリンは、α1,4結合により連結された6、7、8またはそれ以上のD(+)グリコピラノース単位から構成される、一連の天然の環状オリゴ糖である。シクロデキストリンは、生物分解性かつ生体適合性であり、天然に合成されても人工的に合成されてもよい。シクロデキストリンは、例えば、微生物により天然に合成され得る。シクロデキストリンは、例えば、溶解度、複合体形成能および特異性を改善するように、その特性を操作するように人工的に改変され得る。本明細書中で使用される場合、シクロデキストリンは、天然の形態および人工的に改変された形態の全ての形態をさす。適切なシクロデキストリンとしては、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリンおよびこれらの誘導体(疎水性誘導体、親水性誘導体、荷電シクロデキストリンなどを含む)が挙げられる。好ましいシクロデキストリンは、α−シクロデキストリンである。
PEO−PHB−PEOトリブロックコポリマーの合成のための手順は、図1の反応スキームにおいて示されている。本発明に従ってPEO−PHB−PEOトリブロックコポリマーを合成するために、まず、従来技術を使用して、ポリマー前駆体が調製される。天然の供給源であるPHBは、高い分子量を有し、1つのヒドロキシ末端基と1つのカルボキシ末端基を有する。天然の供給源であるPHBはまた、光学活性において純粋である。高分子量の天然供給源であるPHBは、公知の技術を使用して、エチレングリコールとのエステル転移反応によって、低い分子量を有するテレケリック(telechelic)ヒドロキシル末端PHB(PHB−ジオール)に変換される。例えば、エステル転移反応は、触媒としてジラウリル酸ジブチルスズを用いてジグリム(ジエチレングリコールジメチルエーテル)中にて行われ得る。エステル転移反応は、2〜3時間から一晩進行されて、ゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)により決定される場合に、数百〜数千の範囲の平均分子量を有するPHB−ジオールを生じる。メトキシ−PEO−モノカルボン酸(M−PEO−A)プレポリマーは、適切には、1,4−ジオキサン中、公知の技術を使用して、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)およびトリエチルアミンの存在下、メトキシ−PEOと無水コハク酸との反応により調製される。
本発明の両親媒性トリブロック(triblock)コポリマーとシクロデキストリンとの間の超分子自己アセンブリは、物理的に架橋している注射可能なヒドロゲルを形成する。超分子自己アセンブリは、良好に規定された微視的アセンブリおよび巨視的特徴を有する特異的な相への複数分子成分の自発会合に関する。本発明のヒドロゲルでは、疎水性相互作用が、PHBの(例えば)断片中央間で生じながら、PEO(例えば)断片が、お互いに自己アセンブリする。薬物は、本発明のシクロデキストリンポリマーに基づく注射可能なヒドロゲルから形成されるインビボでのマトリックスまたはキャリアから持続的な様式で送達され得る。
本発明のヒドロゲルは、生体吸収性、生分解性および生体適合性である。それは、温度感受性であると考えられており、揺変性であり、そして特定条件下でゲルとゾルの間を反転する。ゲル−ゾル変換温度は、一般的に室温より上であり、これは、ゲルの組成ならびにコポリマーの化学構造および分子量に依存する。本発明のトリブロックABAポリマー(AブロックとしてPEOおよびBブロックとしてPHBを含む)からのヒドロゲルの形成は、相対的に温度非感受性であると分っている。10〜45℃の範囲の温度で、ゲルおよびミセルの形成は、主に、温度よりもむしろ濃度に依存する。このポリマーと形成されるヒドロゲルおよびミセル(これは、低温で解離し難く、高温で大きなサイズに凝集し難い)は、それ故安定であり、薬物送達のために容易に取り扱われる。
例えば、ヒドロゲルは、27Gと同じほど小さなニードルを通過するように通され得る。
本発明のヒドロゲルは、薬物のための持続され、制御された放出マトリックスとして使用するのに適している。このヒドロキシマトリックスを、緊密にこの中に含まれる1つ以上の治療剤とカップされるとき、生分解性徐放薬送達システムが、提供される。本明細書中において、用語「徐放」(すなわち、延長された放出または制御された放出)は、本明細書において、ヒトまたは他の哺乳類の体内に導入するか、または開放創、火傷または組織表面か、あるいは体腔または潜在的生体空間に適用され、しかも、所定の時間にわたって、かつ、この所定の時間全体で所望の治療効果を達成するのに十分な治療レベルで、1つ以上の治療剤の流れを持続的に放出する薬物送達システムまたは組成物のことを言うために使用される。徐放流れへの言及は、組成物またはそのマトリックスもしくは成分のインビボでの生分解性の結果として、あるいは治療薬剤または治療剤の抱合体の代謝的変換または分解の結果として生じる放出を含むことが意図される。
本発明のトリブロックコポリマーは、濃度に依存して、ゲルを形成するために、液体懸濁液または凝縮物を保持する、ミセルを形成する。上記本明細書中に記載される合成方法によって作製される生分解性トリブロックコポリマーによって形成されるミセルは、それ自体、制御放出のための薬物(例えば、疎水性薬物)のカプセル化のために使用され得る。トリブロックコポリマーミセルはまた、持続放出処方物として薬物をカプセル化する際に使用するためのミクロスフェアまたはナノスフェアを形成するために乾燥され得る。本発明のトリブロックコポリマーを使用してミクロ粒子またはナノ粒子に適切な技術が他のポリマーのために使用される公知の技術から適用され得ることが考えられる。このような技術の非限定的な例は、以下に開示される:Song,C.ら,Journal of Controlled Release 43:197−212(1997);Kim,S.ら,Journal of Controlled Release 56:197−208(1998);Kim,I.ら,International Journal of Pharmaceutics 205:165−172(2000);およびJeong,Y.ら,International Journal of Pharmaceutics 188:49−58(1999)(これらの各々の開示が、本明細書によって参考として援用される)。従って、生分解性トリブロックコポリマーのミセル(またはそれらから形成されるミクロ粒子もしくはナノ粒子)は、全身送達(非限定的な例として、投与の脈管内経路、吸入経路、筋肉内経路および皮下経路による投与を含む)のために使用され得る。生分解性トリブロックコポリマーおよびシクロデキストリンによって形成される本発明のヒドロゲルはまた、組織工学適用のため、細胞培養およびカプセル化のために媒体として使用され得る。合成組織(エキソビボまたはインビボでヒドロゲルにおいて形成される)は、ヒトまたは他の哺乳動物(例えば、合成軟骨)内に移植され得るか、または外部的に(例えば、合成皮膚内に)適用され得る。治療剤は、組織増殖、生存力または治癒を補助するために、本発明のトリブロックコポリマーまたはヒドロゲルを使用して形成される合成組織内に含まれ得る。
本発明は、本発明のトリブロックポリマーおよびヒドロゲル、ならびにそれらの特性を示す、以下の実施例を考慮してより良く理解される。これらの実施例は、単に例示であり、本発明を全体として反映しない。
(トリブロックコポリマーの合成および特徴付け)
(a.トリブロックコポリマーの合成)
種々の分子量を有するテレケリックヒドロキシル化PHB(PHB−ジオール)プレポリマーを、以前に報告されたように、ジグリム中の触媒としてジブチルジラウレートを用いて、天然のPHBおよびジエチレングリコールからのエステル交換手順によって調製した。Thomas,D,ら、Macromol.Chem.Phys.197:1609−1614(1996)。エステル交換反応を数時間〜一晩進行させて、数百〜数千の範囲の平均分子量(GPCによって決定される)を有するPHB−ジオールを作製した。1820および4740のMnを有するM−PEO−モノカルボン酸(M−PEO−A)プレポリマーを、以前に報告されるように、1,4−ジオキサン中、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)およびトリエチルアミンの存在下で、M−PEOと無水コハク酸との反応によって調製された。Bae,Y.ら、J.Controlled Release 64:3−13(2000)。
ゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)分析を実施して、トリブロックコポリマーの分子量および分子量分布を決定した。全ての精製したトリブロックコポリマーのGPCクロマトグラフィーは、単峰形であったピークを示した。図2は、対応するプレポリマーと一緒に、PEO−PHB−PEOトリブロックコポリマーについての代表的なGPCクロマトグラムを示す。PEO−PHB−PEOトリブロックコポリマーの分子量は、ABAトリブロックコポリマーに対応する、そのPEOおよびPHB前駆体よりも高い。
トリブロックコポリマーの熱安定性は、熱重量分析(TGA)を使用して評価した。図5は、トリブロックコポリマーならびにPEO前駆体およびPHB前駆体についての重量損失曲線を示す。PEO−PHB−PEOトリブロックコポリマーは、段階的に熱分解を受ける。PHBブロックは、最初に、約260℃で分解し始め、次いで、PEOブロックは、約350℃で分解し始める。PHBブロックが310〜320℃で分解を完了した後に、PEOブロックが分解し始めることに留意されるべきである。従って、トリブロックコポリマーおよびPHB含有量の組成を、表1の種々の分子量コポリマーに列挙されるように、この二段階分解挙動から計算され得る。この結果は、1H NMRから得られた結果に従って良好である。質量の10%の損失が、TGAから決定したコポリマーの各ブロックについて計算した温度を、表2に列挙する。この結果は、トリブロックコポリマーが、それらの前駆体よりも良好に熱安定性を有することを示す。
示差走査熱量測定(DSC)および広角X線回折(XRD)研究を実行して、コポリマー中のPEOブロックおよびPHBブロックのミクロ相および結晶化についての情報を得た。図6および7は、異なる組成を有するPEO前駆体およびPHB前駆体ならびにPEO−PHB−PEOトリブロックコポリマーについてのDSC温度記録を示す。さらに、各ブロックの熱遷移および結晶度に対応する数値を、表3に示す。PEOおよびPHBの両方が、結晶ポリマーである。コポリマーPEO−PHB−PEO(2000−0500−2000)および短いPHBブロックを有するPEO−PHB−PEO(5000−0800−5000)について、PHB融解転移ピークを観察せず、これは、PHB結晶相が形成されなかったことを示す。PHBブロックの融解転移温度(Tm)は、PHBブロック長さでの減少を伴って、減少した。融解エンタルピーおよびPHBブロックの結晶度は、純粋なPHB−ジオールと比較して、コポリマー中で有意に増加し、これは、おそらく、ソフトPEOブロックの存在によって引き起こされる。対照的に、全てのトリブロックコポリマー中のPEOブロックは、純粋なPEO前駆体と比較して、低い融解エンタルピーおよび低い結晶度を有した。PEOブロックの全ての融解温度、融解エンタルピーおよび結晶度は、PHBブロック長さの増加、またはコポリマー中のPHBの内容物とともに減少した。これらは、ハードPHBブロックによって引き起こされ得、これは、コポリマー中のPEOブロックの結晶度を抑制した。
より低いPHB含有量を有するトリブロックコポリマー(例えば、PEO−PHB−PEO(2000−0500−2000)、PEO−PHB−PEO(5000−0800−5000)およびPEO−PHB−PEO(5000−3800−5000))は、水溶性である。これらは、低濃度で水溶液でミセルを形成し得、これは、色素溶解度実験によって確認された。ミセル形成の駆動力は、PHBブロック間の強力な疎水性相互作用でることが考えられる。水溶液中のブロックコポリマーの臨界的ミセル濃度(cmc)は、プローブとしてピレンを使用する蛍光技術によって決定された。表3は、室温での3つの水溶性トリブロックコポリマーについてのcmc値を列挙する。PHBブロックが水溶液中で強く凝集する傾向があるので、cmcは、コポリマー中のPHBブロック長さに強く依存し、すなわち、より長いPHBブロックを有するコポリマーがかなり低いcmcを有することが見出された。
(トリブロックコポリマーおよびシクロデキストリン複合体化および放出動力学)
(a.封入複合体の形成)
PEO−PHB−PEOトリブロックコポリマーの合成のための図1の反応スキームを、再び実施した。まとめると、高分子量PHBを最初に低分子量のPHBジオールに転換した。次いで、PHBジオールを、PEOモノカルボン酸(Mr5000)とカップリングさせPEO−PHB−PEOトリブロックコポリマーを得た。2つのトリブロックコポリマーPEO−PHB−PEO(5000−2300−5000)およびPEO−PHB−PEO(5000−3850−5000)を調製し、NMR、GPC、FI−IRおよびDSCによって特徴付けた。両方とものコポリマーは、室温で水溶性である。これらは、低濃度の水溶液中でミセルを形成した。これは1,3,5−ジフェニルヘキサトリエンおよびピレンを用いる色素溶解性実験によって確認された。ミセル形成の駆動力は、PHBブロック間の強い疎水性相互作用から由来すると考えられる。
これらのヒドロゲルの安定性および送達特性を実証するために、モデルタンパク質薬物としてフルオロセインイソチオシアネート標識化ウシ血清アルブミン(BSA−FITC、分子量67,000)のインビトロ放出を研究した(図10)。本発明のα−CD−PEO−PHB−PEOヒドロゲルの放出特性を既知(従来技術)のα−CD−PEOホモポリマーヒドロゲルの放出特性と比較した。α−CD−PEOホモポリマーヒドロゲルは、20,000のPEO Mrであっても、2日以内にリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)に溶解した。対照的に、α−CD−PEO−PHB−PEOヒドロゲルは、BSA−FITCについての持続性放出動態学を示す。興味深いことに、PHBブロック分子量の小さな差異(わずかに1500Mr)が、放出速度に顕著な減少を引き起こした。α−CD−PEO−PHB−PEO(5000−2350−5000)は4日間放出が持続したが、α−CD−PEO−PHB−PEO(5000−3850−5000)は、5日以上の長期間にわたって放出が持続した。2週間後、BSA−FITCの顕著な放出は起こらなかった。これらの結果は、本発明の超分子量の特性が、異なるコポリマーにより微調整されて広範な適用が利用可能になることを示す。いくつかのペグ化タンパク質薬物はまた、活性成分であり得、PEO鎖は、α−CDとの複合体化に関与し得、さらに処方物の制御された放出特性を改善し得る。ヒドロゲルの流体力学的特性のさらなる研究は、ゲルがチキソトロープ剤であること、すなわち、ヒドロゲルの粘度は、ゲルが剪断されるにつれて減少し、針を通って注射可能な制御放出処方物を提供することを示す。
(代替のモデル薬物についてのヒドロゲル放出動力学)
(a.α−CD−PEO−PHB−PEOヒドロゲルの調製)
コポリマー溶液またはゲルを、最初に、0.6mLキュベット中で、実施例1の手順に従って合成した0.060gのトリブロックPEO−PHB−PEOコポリマーに、0.090gのPBSを添加することによって調製した。次いで、14.5%のα−CDおよび0.5%のデキストラン−FITC(分子量20,000)を含む0.30gPBS溶液を、キュベット中のPBSコポリマー混合物に添加した。これらの溶液を徹底的に混合し、室温で一晩静置させた。この混合物は、キュベット中でヒドロゲルを形成し、次いで、そのインビトロ放出動力学をさらに以下に記載するように研究した。この手順は、PEO−PHB−PEO(5000−5500−5000)コポリマーを1回、そしてPEO−PHB−PEO(5000−3800−5000)コポリマーを1回用いて実施した。
コポリマー溶液またはゲルを、最初に、0.6mLキュベット中で、実施例1の手順に従って合成した0.060gのトリブロックPEO−PHB−PEOコポリマーに、0.090gのPBSを添加することによって調製した。次いで、0.5%のデキストラン−FITC(分子量20,000)を含む0.30gPBS溶液を、キュベット中のPBSコポリマーに添加した。これらの溶液を徹底的に混合し、室温で一晩静置させた。この混合物は、キュベット中でヒドロゲルを形成し、次いで、そのインビトロ放出動力学をさらに以下に記載するように研究した。この手順は、PEO−PHB−PEO(5000−5500−5000)コポリマーを1回、そしてPEO−PHB−PEO(5000−3800−5000)コポリマーを1回用いて実施した。
インビトロ放出動態学研究のために、デキストラン−FITCを含有するそれぞれのヒドロゲルの入ったキュベットを、12mLのPBSを含む試験管に上下逆に入れ、37℃の水浴中でインキュベートした。PBSを、所定の時間間隔で換えた。各間隔で放出されたデキストラン−FITCの濃度を、蛍光ミクロ−プレートリーダーを用いて分析した。
(α−シクロデキストランおよびγ−シクロデキストランを用いる封入複合体処方物)
上記のように、シクロデキストラン(CD)は、α−1,4−グリコシド結合によって結合された6〜8つのグルコース単位からなる環状分子であり、それぞれ、α−CD、β−CDおよびγ−CDと称される。CDは、疎水性キャビティを規定するドーナツ形状を有する。CDの疎水性キャビティの深さは同じ(約7.0Å)であるが、このキャビティの内径は異なっており、α−CDについては、約4.5Åであり、β−CDについては、約7.0Åであり、γ−CDについては、約8.5Åである。Bender, M.et al., Cyclodextrin Chemistry, Springer−Verlag: Berlin (1978)。CDのポリマー鎖の断面積とCDのキャビティサイズとの間の相関は、IC形成において重要な役割を果たしていることが分かった。例えば、Harada, A.et al., Nature 370: 126 (1994)を参照のこと。以下に本明細書中に記載の実験において、PEO−PHB−PEOトリブロックコポリマーとα−CDまたはγ−CDとの間の封入複合体(inclusion complexes;IC) を、調製して、そして、特徴づけ、本発明のヒドロゲルを形成する際のそれらの有用性を実証した。これらの実験は、α−CDおよびγ−CDの両方が、PEOブロックを含む傾向にあるが、他方、その中央のPHBブロックは、CD分子によって部分的にのみ被覆されることを実証する。
PEO−PHB−PEOトリブロックコポリマーを、上記の実施例1の手順を使用して調製した。この実験のために調製したトリブロックコポリマーの分子的特徴を、表4に提供する。PEO−PHB−PEOトリブロックポリマー(20mg)を、室温で一晩、0.06mLのH2Oに浸漬した。その後、3.0mLのα−CDまたはγ−CDのいずれかの飽和水溶液を添加し、そして、各々混合物を、10分間に亘って水浴中で超音波処理し、その後、室温で2日間に亘り、静置した。その沈殿した生成物を、遠心分離によって回収し、次いで、水とアセトンで交互に洗浄した。最後に、その生成物を、2週間に亘り、70℃にて減圧下で乾燥した。
X線回折(XRD)測定を、Siemens D5005回折装置およびNiフィルタCuKα(1.54051Å)放射(40kV,40mA)を使用して実施した。粉末サンプルを、サンプルホルダーに載せて、そして、1工程につき1秒間で、5°から35°まで0.01°のステップでスキャンした。
α−CDまたはγ−CDの水溶液を、10分間に亘って水中に浸漬し、そして、超音波処理したPEO−PHB−PEOトリブロックコポリマーに添加すると、結晶質の沈殿物として複合体が形成された。沈殿物の外観は、そのコポリマーとCDとの間の結晶質の封入複合体(IC)の形成を示す。Harada, A.et al., Macromolecules, 26: 5698 (1993)。比較すると、β−CDとPEO−PHB−PEOトリブロックコポリマー溶液の混合物中では、2週間の静置の後においても、沈殿はなんら形成されなかった。この観察によって、PEO−PHB−PEOトリブロックポリマーがα−CDおよびγ−CDとともにICを形成し得るが、β−CDを用いると、トリブロックポリマーを形成し得ないことが示される。このIC形成の収量を、表5に示す。
(PEO−PHB−PEOコポリマーミセル特徴付け)
実施例1の全部の手順に従って生成されたPEO−PHB−PEOコポリマーから、水性媒体中でミセルを形成し、次いで以下のように特徴付けした。
天然供給源ポリ[(R)−3−ヒドロキシブチレート](PHB)を、Aldrichから購入した。PHBサンプルを、クロロホルム中に溶解することにより精製した後、ろ過し、そして使用前に石油エーテル中に沈殿させた。精製したPHBのMnおよびMwは、それぞれ8.7×104および2.3×105であった。分子量約5000のメトキシ−ポリ(エチレンオキシド)モノプロピオン酸(M−PEO−A)を、Shearwater Polymers,Inc.,USAから購入した。M−EPO−AのMnおよびMwは、それぞれ4740および4880であると見出された。ビス(2−メトキシエチル)エーテル(ジグライムe、99%)、エチレングリコール(99%)、ジラウリン酸ジブチルスズ(95%)、1,3−N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、99%)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP、99%)、無水コハク酸(97%)およびトリエチルアミン(99%)を、Aldrichから得た。ジグライム(ジグライムe)を、モレキュラーシーブを用いて乾燥させ、使用前にCaH2から塩化メチレンを蒸留した。
低分子量のテレケリック水酸化PHB(PHB−ジオール)プレポリマーを、ジグライム中に触媒としてジラウリン酸ブチルスズを用いて、天然PHBおよびジエチレングリコールからエステル交換により調製した(収率80%)。PHB−ジオール(0.38g、1.2×10−4mol、Mn=3220)、M−PEO−A(1.42g、3.0×10−4mol、Mn=4740)およびDMAP(12mg、9.8×10−5mol)を、減圧下60℃(油浴)にて一晩、50mL二頚フラスコ中で乾燥させ、無水塩化メチレン(25〜30mL)をこのフラスコに加え、次いで蒸留により無水塩化メチレンを除去して(油浴、75℃)、系中の微量の水を除去した。このフラスコを冷やして、4mlの無水塩化メチレンに溶解したDCC(0.098g、4.7×10−4mol)を加え、この混合物を、窒素下室温で一晩、攪拌した。沈殿したジクロロヘキシルウレア(DCU)を、濾過により除去した。ポリマーを、2回ジエチルエーテルから沈殿させた。メタノールまたはクロロホルムに再溶解させた所望のトリブロック(triblock)コポリマー生成物を、分留によりさらに精製した。収率:0.75g、56%。GPC(THF):Mn=12720、Mn(PHBブロック)=3820、Mn(PHBブロック)=4740、Mw=13770、Mw/Mn=1.08。Tm=54℃(PEOブロックについて)および140℃(PEOブロックについて)。1H NMR(400 MHz、CDCl3);δ5.29(m、PHBブロックのメチンH)、4.32(s、−COOCH2CH2COO−)、3.68(s、PEOブロックの−CH2OCH2−)、3.42(s、−OCH3末端基)、2.48〜2.67(m、PHBブロックのメチレンH)、1.31(d、PHBブロックのメチルH)。IR(KBr):2886、1723、1456、1380、1111、1061、962、842、516cm−1。
ゲル透過クロマトグラフィー(GPC)分析を、直列した2つのPhenogel 5μ 50および1000Åカラム(サイズ:300×4.6mm)ならびにShimadzu RID−10A屈折率検出器を装備したShimadzu SCL−10AおよびLC−8Aシステムを用いて行なった。溶離剤としてTHFを、流速0.30mL/分、40℃で使用した。単分散したポリ(エチレングリコール)標準物質を用いて、検量線を得た。1H NMRスペクトルを、室温で400MHzにてBruker AV−400NMR分光器上に記録した。1H NMR測定を、収集時間3.2秒、パルス繰返し時間2.0秒、30°パルス幅、5208−Hzスペクトル幅および32Kデータポイントを用いて行なった。化学シフトは、溶媒ピークに起因していた(CH3Clに対してδ=7.3ppm)。
定常状態蛍光スペクトルを、Shimadzu RF−5301PC分光蛍光光度計上に記録した。励起スペクトルを、373nmでモニターした。励起側および発光側の両方いついてスリット幅を1.5nmに維持した。規定量のブロックポリマーを、既知濃度の水性ピレン溶液に溶解することによって、サンプル溶液を調製し、そしてこの溶液を、1日静置して平衡化させた。
PEO−PHB−PEOトリブロックコポリマーのミセル形成を、色素吸収技術を使用して研究した。水溶液中のPEO−PHB−PEOトリブロックコポリマーの臨界ミセル濃度(cmc)値を、プローブとしてピレンの蛍光励起スペクトルを使用して決定した。Wilhelm,M.ら、Macromolecules 24:1033−1040(1991);Noda,T.ら、Macromolecules 33:3694−3704(2000)。この方法は、ピレンはミセル相に可溶化されるときの水中ピレンについて0−0最大吸収の334nm〜337nmのシフトに基づく。
(α−CD−EPO−PHB−PEOヒドロゲルのインビボ組織生物適合性)
αーCDおよびEPO−PHB−PEO(5000−2000−5000)から、実施例2の手順に従って形成されたヒドロゲルを、3匹のウサギの膝関節に関節内注射した。リン酸緩衝生理食塩水(PBS)を、ネガティブコントロールとして使用した。注射後7日目に、これらの動物を屠殺した。膝関節を収集して、組織学により試験した。このサンプルを、盲目的な条件下で評価した。
Claims (68)
- 以下:
シクロデキストリンおよび両親媒性コポリマーから形成されるヒドロゲルであって、該コポリマーが、ポリ(アルキレンオキシド)を含むAポリマーブロックおよびポリ(ヒドロキシアルカノエート)を含むBポリマーブロックを含む、ヒドロゲル;および
ヒドロゲルの内心に含まれる治療有効量の少なくとも1種の治療剤、
を含む薬物送達システム。 - 薬学的に受容可能な水性塩基をさらに含む、請求項1に記載のシステム。
- 前記薬物送達システムが、注射可能である、請求項1に記載のシステム。
- 前記ヒドロゲルが、チキソトロピーである、請求項3に記載のシステム。
- 前記システムが、薬物送達の開始後少なくとも1週間の間、少なくとも1種の治療剤の徐放を提供する、請求項1に記載のシステム。
- 前記システムが、薬物送達の開始後少なくとも2週間の間、少なくとも1種の治療剤の徐放を提供する、請求項1に記載のシステム。
- 前記ポリ(アルキレンオキシド)が、以下:ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(テトラメチレンオキシド)およびポリ(テトラヒドロフラン)からなる群から選択される、請求項1に記載のシステム。
- 前記ポリ(アルキレンオキシド)が、ポリ(エチレンオキシド)である、請求項7に記載のシステム。
- 前記ポリ(ヒドロキシアルカノエート)が、以下:
ポリ[(R)−3−ヒドロキシブチレート];ポリ[(R)−4−ヒドロキシブチレート];ポリ[(R)−3−ヒドロキシバレレート];ポリ[(R)−3−ヒドロキシブチレート]−co−ポリ[(R)−3−ヒドロキシバレレート];ポリ[(R)−3−ヒドロキシヘキサノエート];ポリ[(R)−3−ヒドロキシヘプタノエート];このような(R)エナンチオマーのそれぞれの(S)エナンチオマー;このような(S)エナンチオマーおよび(R)エナンチオマーのラセミ混合物;およびそれらの混合物、からなる群から選択される、請求項1に記載のシステム。 - 前記ポリ(ヒドロキシアルカノエート)が、以下:ポリ[(R)−3−ヒドロキシブチレート];ポリ[(R)−4−ヒドロキシブチレート];このような(R)エナンチオマーのそれぞれの(S)エナンチオマー;(S)エナンチオマーおよび(R)エナンチオマーのラセミ混合物;およびそれらの混合物、からなる群から選択される、請求項1に記載のシステム。
- 前記ポリ(ヒドロキシアルカノエート)が、ポリ[(R)−3−ヒドロキシブチレート]を含む、請求項1に記載のシステム。
- 前記コポリマーが、1つのBポリマーブロック中間セグメントおよび2つのAポリマーブロック末端セグメントを含む両親媒性トリブロックコポリマーである、請求項1に記載のシステム。
- 前記ポリ(ヒドロキシアルカノエート)Bブロックポリマーが、以下:ポリ[(R)−3−ヒドロキシブチレート];ポリ[(R)−4−ヒドロキシブチレート];ポリ[(R)−3−ヒドロキシバレレート];ポリ[(R)−3−ヒドロキシブチレート]−co−ポリ[(R)−3−ヒドロキシバレレート];ポリ[(R)−3−ヒドロキシヘキサノエート];ポリ[(R)−3−ヒドロキシヘプタノエート];このような(R)エナンチオマーのそれぞれの(S)エナンチオマー;このような(S)エナンチオマーおよび(R)エナンチオマーのラセミ混合物;およびそれらの混合物、からなる群から選択される、請求項12に記載のシステム。
- 前記ポリ(アルキレンオキシド)Aブロックポリマーが、以下:ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(テトラメチレンオキシド)およびポリ(テトラヒドロフラン)からなる群から選択される、請求項12に記載のシステム。
- ポリ(アルキレンオキシド)Aブロックポリマーが、ポリ(エチレンオキシド)である、請求項14に記載のシステム。
- 前記ポリ(ヒドロキシアルカノエート)Bブロックポリマーが、以下:ポリ[(R)−3−ヒドロキシブチレート];ポリ[(R)−4−ヒドロキシブチレート];ポリ[(R)−3−ヒドロキシバレレート];ポリ[(R)−3−ヒドロキシブチレート]−co−ポリ[(R)−3−ヒドロキシバレレート];ポリ[(R)−3−ヒドロキシヘキサノエート];ポリ[(R)−3− ヒドロキシヘプタノエート];このような(R)エナンチオマーのそれぞれの(S)エナンチオマー;(S)エナンチオマーおよび(R)エナンチオマーのラセミ混合物;およびそれらの混合物、からなる群から選択される、請求項15に記載のシステム。
- 前記ポリ(アルキレンオキシド)Aブロックポリマーおよび前記ポリ(ヒドロキシアルカノエート)Bブロックポリマーの各々が、500から20,000の分子量を有する、請求項1に記載のシステム。
- 前記ポリ(アルキレンオキシド)Aブロックポリマーおよび前記ポリ(ヒドロキシアルカノエート)Bブロックポリマーの各々が、2,000から10,000の分子量を有する、請求項1に記載のシステム。
- 前記ポリ(ヒドロキシアルカノエート)Bブロックポリマーが、3,000から2,500の分子量を有する、請求項1に記載のシステム。
- 前記シクロデキストリンが、コポリマーの5重量%〜80重量%のレベルで含まれる、請求項1に記載のシステム。
- 前記シクロデキストリンが、コポリマーの5重量%〜50重量%のレベルで含まれる、請求項1に記載のシステム。
- 前記ヒドロゲルが、約1重量%〜約80重量%のレベルでコポリマーを含む水溶液を含む、請求項1に記載のシステム。
- 前記ヒドロゲルが、約10重量%〜約40重量%のレベルでコポリマーを含む水溶液を含む、請求項1に記載のシステム。
- 治療剤と複合体化し、そして/または治療剤と結合体化する第2のポリマーをさらに含む、請求項1に記載のシステム。
- 前記第2のポリマーが、以下:ポリエステル、ポリウレタン、ポリアミド、ポリエーテル、ポリサッカリド、ポリ(アミノ酸)、ポリペプチドおよびタンパク質からなる群から選択されるポリマーである、請求項24に記載のシステム。
- 前記第2のポリマーが、ポリ(エチレングリコール)セグメントを有する二官能性ポリマーまたは単官能性ポリマーである、請求項24に記載のシステム。
- DNAナノ粒子をさらに含む、請求項1に記載のシステム。
- 前記コポリマーが、1,000から50,000の分子量を有する、請求項1に記載のシステム。
- 前記コポリマー5,000〜35,000の分子量を有する、請求項1に記載のシステム。
- 前記少なくとも1種の治療剤が、以下:ペプチド、タンパク質、低分子、遺伝子、抗原、抗体およびそのフラグメントならびにヒト組換えタンパク質、DNA、RNAおよびDNAナノ粒子からなる群から選択される、請求項1に記載のシステム。
- 前記少なくとも1種の治療剤が、高分子形態である、請求項1に記載のシステム。
- 前記少なくとも1種の治療剤が、以下:鎮痛剤、麻酔薬、抗関節炎薬物、疾患改変抗リウマチ薬物、抗喘息薬物、抗凝固剤、抗痙攣薬、抗うつ剤、抗糖尿病薬、抗悪性腫瘍薬、抗精神病薬、降圧薬、抗生物質、抗ヒスタミン剤、消炎剤、抗炎症薬、筋肉弛緩剤、駆虫薬、抗ウイルス薬、抗再狭窄薬、鎮痙剤、軟骨保護剤(chondroprotective agent)、抗接着剤、抗腫瘍細胞侵襲剤、血管弛緩薬、血管収縮薬および免疫抑制薬からなる群から選択される、請求項1に記載のシステム。
- 前記少なくとも1種の治療剤が、以下:ペプチド、タンパク質(サイトカイン、成長因子、血管新生因子、可溶性レセプター、抗体およびそのフラグメントならびにヒト組換えタンパク質を含む)、低分子、遺伝子、抗原(ワクチンを含む)、DNA、RNAおよびDNAナノ粒子、からなる群から選択される、請求項1に記載のシステム。
- 前記ヒドロゲルが、移植可能デバイスに適用される、請求項1に記載のシステム。
- 前記移植可能デバイスが、以下:ステント、カテーテル、気道チューブ、導管、スクリュー、プレート、シャント、人工関節、人工心臓、人工弁および他の人工器官からなる群から選択される、請求項34に記載のシステム。
- 以下:
シクロデキストリンおよび両親媒性コポリマーから形成されるヒドロゲルであって、該コポリマーが、ポリ(エチレンオキシド)を含むAポリマーブロックおよびポリ(ヒドロキシブチレート)を含むBポリマーブロックを含む、ヒドロゲル;および
ヒドロゲルの内心に含まれる治療有効量の少なくとも1種の治療剤、
を含む薬物送達システム。 - シクロデキストリンおよび両親媒性コポリマーを含むヒドロゲルであって、該コポリマーが、ポリ(アルキレンオキシド)を含むAポリマーブロックおよびポリ(ヒドロキシアルカノエート)を含むBポリマーブロックを含む、ヒドロゲル。
- 両親媒性ABAトリブロックコポリマーを合成するためのプロセスであって、該ABAトリブロックコポリマーは、Aブロックポリマーとしてポリ(エチレンオキシド)およびBブロックポリマーとしてポリ(3−ヒドロキシアルカノエート)を含み、該プロセスは、以下:
低い分子量を有するテレケリックポリ(3−ヒドロキシアルカノエート)−ジオールにポリ(3−ヒドロキシアルカノエート)を変換する工程;
メトキシ−ポリ(エチレンオキシド)からメトキシ−ポリ(エチレンオキシド)−モノカルボン酸を生成する工程;および
1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて、メトキシ−ポリ(エチレンオキシド)−モノカルボン酸とポリ(3−ヒドロキシアルカノエート)−ジオールとをカップリングして、ABAトリブロックコポリマーを得る工程、
を包含する、プロセス。 - 前記ポリ(3−ヒドロキシアルカノエート)が、ポリ(3−ヒドロキシブチレート)であり、そしてポリ(3−ヒドロキシアルカノエート)−ジオールが、ポリ(3−ヒドロキシブチレート)−ジオールである、請求項38に記載のプロセス。
- 前記ポリ(3−ヒドロキシアルカノエート)が、エチレングリコールを用いるエステル交換反応によって、テレケリックポリ(3−ヒドロキシアルカノエート)−ジオールに変換される、請求項38に記載のプロセス。
- 前記メトキシ−ポリ(エチレンオキシド)−モノカルボン酸が、1,4−ジオキサン中、4−(ジメチルアミノ)ピリジンおよびトリエチルアミンの存在下、無水コハク酸とメトキシ−ポリ(エチレンオキシド)とを反応することによって生成される、請求項38に記載のプロセス。
- 前記ポリ(3−ヒドロキシアルカノエート)−ジオールおよび前記メトキシ−ポリ(エチレンオキシド)−モノカルボン酸が、カップリング工程の前に乾燥される、請求項38に記載のプロセス。
- 前記ポリ(3−ヒドロキシアルカノエート)−ジオールおよび前記メトキシ−ポリ(エチレンオキシド)−モノカルボン酸が、乾燥塩化メチレン中でカップリングされる、請求項38に記載のプロセス。
- 前記ポリ(3−ヒドロキシアルカノエート)−ジオールおよび前記メトキシ−ポリ(エチレンオキシド)−モノカルボン酸が、窒素雰囲気下、乾燥塩化メチレン中でカップリングされる、請求項43に記載のプロセス。
- 前記ポリ(3−ヒドロキシアルカノエート)−ジオールおよび前記メトキシ−ポリ(エチレンオキシド)−モノカルボン酸が、過剰なメトキシ−ポリ(エチレンオキシド)−モノカルボン酸とカップリングされる、請求項38に記載のプロセス。
- ABAトリブロックコポリマーを、以下:メタノール/ジエチルエーテルおよびクロロホルム/ジエチルエーテルからなる群から選択される混合溶媒を使用して、単離する工程をさらに包含する、請求項38に記載のプロセス。
- 以下:
両親媒性ABAコポリマーから形成されるミセルであって、ここで、コポリマーが、ポリ(アルキレンオキシド)を含むAポリマーブロックおよび以下:ポリ[(R)−3−ヒドロキシブチレート]、ポリ[(R)−4−ヒドロキシブチレート]、このような(R)エナンチオマーのそれぞれの(S)エナンチオマー、このような(S)エナンチオマーおよび(R)エナンチオマーのラセミ混合物、およびそれらの混合物からなる群から選択される、ポリ(ヒドロキシアルカノエート)を含むBポリマーブロックを含む、ミセル;および
ミセル内にintimately含まれる治療有効量の少なくとも1種の治療剤、
を含む、薬物送達システム。 - 薬学的に受容可能な水性塩基をさらに含む、請求項47に記載のシステム。
- 前記ミセルが、ヒドロゲルを形成するように水性塩基中で十分な濃度である、請求項48のシステム。
- 前記ヒドロゲルが、移植可能デバイスに適用される、請求項49に記載のシステム。
- 前記移植可能なデバイスが、以下:ステント、カテーテル、気道チューブ、導管、スクリュー、プレート、シャント、人工関節、人工心臓、人工弁および他の人工器官からなる群から選択される、請求項50に記載のシステム。
- 前記システムが、薬物放出の開始後、少なくとも約1週間の間、少なくとも1種の治療剤の徐放を提供する、請求項47に記載のシステム。
- 前記ポリ(アルキレンオキシド)が、以下:ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(テトラメチレンオキシド)およびポリ(テトラヒドロフラン)からなる群から選択される、請求項47に記載のシステム。
- 前記ポリ(アルキレンオキシド)が、ポリ(エチレンオキシド)である、請求項53に記載のシステム。
- 前記ポリ(ヒドロキシアルカノエート)が、ポリ[(R)−3−ヒドロキシブチレート]を含む、請求項54に記載のシステム。
- 前記ポリ(ヒドロキシアルカノエート)が、ポリ[(R)−3−ヒドロキシブチレート]を含む、請求項47に記載のシステム。
- 前記ポリ(アルキレンオキシド)Aブロックポリマーおよび前記ポリ(ヒドロキシアルカノエート)Bブロックポリマーの各々が、500〜20,000の分子量を有する、請求項47に記載のシステム。
- 前記ポリ(アルキレンオキシド)Aブロックポリマーおよび前記ポリ(ヒドロキシアルカノエート)Bブロックポリマーの各々が、2,000〜10,000の分子量を有する、請求項47に記載のシステム。
- 前記ポリ(ヒドロキシアルカノエート)Bブロックポリマーが、3,000〜2,500の分子量を有する、請求項47に記載のシステム。
- 前記治療剤と複合体化し、そして/または結合体化する第2のポリマーをさらに含む、請求項47に記載のシステム。
- 前記ミセルが、少なくとも1種の治療剤をカプセル化するナノ粒子または微粒子を形成する、請求項47に記載のシステム。
- 前記コポリマーが、1,000〜50,000の分子量を有する、請求項47に記載のシステム。
- 前記コポリマーが、5,000〜35,000の分子量を有する、請求項47に記載のシステム。
- 前記少なくとも1種の治療剤が、以下:ペプチド、タンパク質、低分子、遺伝子、抗原、抗体およびそれらのフラグメント、ならびにヒト組換えタンパク質、DNA、RNAおよびDNAナノ粒子からなる群から選択される、請求項47に記載のシステム。
- 前記少なくとも1種の治療剤が、高分子形態である、請求項47に記載のシステム。
- 前記少なくとも1種の治療剤が、以下:鎮痛剤、麻酔薬、抗関節炎薬物、疾患改変抗リウマチ薬物、抗喘息薬物、抗凝固剤、抗痙攣薬、抗うつ剤、抗糖尿病薬、抗悪性腫瘍薬、抗精神病薬、降圧薬、抗生物質、抗ヒスタミン剤、消炎剤、抗炎症薬、筋肉弛緩剤、駆虫薬、抗ウイルス薬、抗再狭窄薬、鎮痙剤、軟骨保護剤、抗接着剤、抗腫瘍細胞侵襲剤、血管弛緩薬、血管収縮薬および免疫抑制薬からなる群から選択される、請求項47に記載のシステム。
- 前記少なくとも1種の治療剤が、以下:ペプチド、タンパク質(サイトカイン、成長因子、血管新生因子、可溶性レセプター、抗体およびそのフラグメントならびにヒト組換えタンパク質を含む)、低分子、遺伝子、抗原(ワクチンを含む)、DNA、RNAおよびDNAナノ粒子、からなる群から選択される、請求項47に記載のシステム。
- 前記ミセルが、15℃〜45℃の範囲の温度で実質的に安定である、請求項47に記載のシステム。
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