JP2009523864A - 生分解性エラストマー - Google Patents
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Abstract
Description
米国政府は、本発明の1つ以上の開発に利用された補助金の支援を提供した。特に、National Institute of Health(NIH)コンタクトナンバーDE013023およびNational Science Foundation(NSF)コンタクトナンバーNIRT0609182は、この出願の1つ以上の発明の開発を支援した。米国政府は、これらの発明に一定の権利を有し得る。
この出願は、同時係属中の2006年1月12日に出願された米国仮出願第60/758,973号および2006年5月25日に出願された米国仮出願第60/803,223号の利益およびそれらへの優先権を主張する。これらの出願の全体の内容は、参考として本明細書に援用される。
本発明を更に開示する前に、本明細書で用いられる特定の用語の意味を示すために、それらへの理解を与えることが有用と思われる。
グルタル酸(炭素5個)、アジピン酸(炭素6個)、ピメリン酸(炭素7個)、スベリン酸(炭素8個)、及びアゼライン酸(炭素9個)を含むが、これらに限定されない、多種多様の二酸、又は高次の酸を、本発明の種々の態様のエラストマー性生分解性ポリマー組成物及び材料の形成において用いることができる。具体的な長鎖二酸には、10個を超える、15個を超える、20個を超える、25個を超える炭素原子を有する二酸が含まれる。非脂肪族二酸を用いることができる。例えば、1個以上の二重結合を有する前記二酸の形態を、グリセロール−二酸−コポリマーを生成するために用いることができる。アミン及び芳香族基を炭素鎖中に組み入れることができる。具体的な芳香族二酸には、テレフタル酸及びカルボキシフェノキシプロパンが含まれる。また、二酸は置換基を含んでもよい。例えば、種々の実施態様において、アミン及びヒドロキシル等の反応基を、架橋に利用できる部位を増やすために用いることができる。種々の実施態様において、アミノ酸及び他の生体分子を、ポリマーの生物学的特性を修飾するために用いることができる。種々の実施態様において、芳香族基、脂肪族基及びハロゲン原子を、ポリマー内の鎖内相互作用を修飾するために用いることができる。
種々の実施態様において、本発明のプレポリマーには、ジオール、又は高次の部分及び二酸、又は高次の酸、部分が含まれる。種々の実施態様において、プレポリマーには、テトラデカ−2,12−ジエン−1,14−ジオール等の不飽和ジオール、ポリエチレンオキシド、及びN−メチルジエタノアミン(MDEA)等のマクロモノマージオールを含む他のジオールが含まれる。これらのプレポリマーへの取り込みに加え、例えば、アクリレート化学によって、得られた架橋ポリマーにジオールを取り込むことができる。例えば、ジオールは最初にアクリル化され、次いで、ラジカル重合反応を用いてアクリル化プレポリマーと結合し得る。種々の実施態様において、例えば、タンパク質及び成長因子をプレポリマーに結合させるために、アルデヒド及びチオールを用いることができる。
ビニルを有するプレポリマーを官能化するために、種々の技術を用いることができる。種々の好ましい実施態様において、アクリレートは例えばアクリレートモノマーである。適切なアクリレートモノマーの具体例には、メタクリレート、メタクリル酸ビニル、マレイン酸メタクリレート(maleic methacrylate)、及び構造
種々の実施態様において、アクリル化プレポリマーは、例えば、光開始重合、光重合等のフリーラジカル開始反応を用いて、ポリマーネットワークに導入される。種々の好ましい実施態様において、アクリル化プレポリマーを、光開始剤の存在下に光(通常は紫外線(UV))で照射し、反応を促進する。適切な光開始剤の具体例には、2−ジメトキシ−2−フェニル−アセトフェノン、2−ヒドロキシ−1−[4−(ヒドロキシエトキシ)フェニル]−2−メチル−1−プロパノン(Irgacure2959)、1−ヒドロキシシクロヘキシル−1−フェニルケトン(Irgacure184)、2−ヒドロキシ−2−メチル−1−フェニル−1−プロパノン(Darocur1173)、2−ベンジル−2−(ジメチルアミノ)−1−[4−モルホリニル)フェニル]−1−ブタノン(Irgacure369)、メチルベンゾイルホルメート(Darocur MBF)、オキシーフェニルー酢酸−2−[2−オキソ−2−フェニルーアセトキシーエトキシ]−エチルエステル(Irgacure754)、2−メチル−1−[4−(メチルチオ)フェニル]−2−(4−モルホリニル)−1−プロパノン(Irgacure907)、ジフェニル(2,4,6−トリメチルベンゾイル)−ホスフィンオキシド(Darocur TPO)、ホスフィンオキシド、フェニルビス(2,4,6−トリメチルベンゾイル)(Irgacure819)、及びそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。種々の好ましい実施態様において、反応を促進するために、アクリル化プレポリマーは、光開始剤の存在下に可視光(通常は青色光)で照射される。可視光のための光開始剤の具体例には、中でもカンファーキノンが含まれる。
架橋及びポリマーネットワーク
ポリマーネットワークの形成において、ネットワークの架橋及びポリマーらせん構造は同質でないことが理解される。例えば、図3C及び3Dは、PGSAを用いて本発明の光重合法により形成されたポリマーネットワークの部分の具体例を概略的に示す。
種々の態様において、本発明は、本発明のアクリル化プレポリマー、及びアクリル化プレポリマーのアクリル化プレポリマー及び/又はヒドロキシル基のアクリレートに官能化された1種以上の分子(本明細書においてコポリマーと呼ばれる)から形成される、エラストマー性生分解性ポリマー組成物、及び材料を提供する。1種以上のヒドロゲル、又は他のポリマー前駆物質(例えば、ポリ(エチレングリコール)、デキストラン、キトサン、ヒアルロン酸、アルギン酸塩、例えば、アクリル酸、アクリル酸ブチル、2−エチルヘキシルアクリレート、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリロニトリル、n−ブタノール、メタクリル酸メチル、及びTMPTAを含む、アクリレートをベースとする前駆体、トリメチロールプロパントリメタクリレート、ペンタエリスリトールトリメタクリレート、ペンタエリスリトールテトラメタクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、ジペンタエリスリトールペンタアクリレート、Bis−GMA(ビスフェノールAグリシダルメタクリレート)、及びTEGDMA(トリエチレン、グリコールジメタクリレート)等の、アクリレート基を含むように修飾され得る前駆体、アクリル酸ショ糖等、及びそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。多種多様のコポリマーは、ポリマー鎖間の架橋を修飾するためのラジカル重合の前、又はその間に、アクリル化プレポリマー(例えば、PGSA)と反応することができる。
本発明の液状アクリル化プレポリマー、及びアクリル化プレポリマー/コポリマー組成物を、多種多様の型及び形状内で加工する。図7A〜Dを参照すると、アクリル化プレポリマーは、加工条件(熱硬化)のために、以前は例えばPGSを用いては不可能であった、本発明の組成物及び材料のナノ粒子及び/又はマイクロナノ粒子を製造するために用いることができる(図7A)。種々の実施態様において、このような粒子は、例えば、関節、又は他の機械的動的環境において、薬物の放出を制御するのに用いることができる。アクリル化プレポリマーは、本発明の組成物及び材料の非常に薄い薄肉管を製造するために用いることができ(図7B)、管は、約1mmの内径、及び約0.2mmの管厚を有することが示される。種々の実施態様において、このような管は、例えば、小さい直径の人工血管を製造するために用いることができる。アクリル化プレポリマーは、マイクロパターン化表面(図7C)、及び多孔質足場(図7D)を有する本発明の組成物及び材料を提供するために加工することができる。アクリル化プレポリマーは、より厚い(>6mm)形態に加工することもできる。例えば、泡形成のために以前は熱硬化PGSを用いての製造は不可能であった、20mm厚の形態が製造された。種々の実施態様において、実質的に泡の形成のない、より厚い構造への本発明の材料及び組成物を形成する能力は、複雑な構造の形成を容易にする。
種々の態様において、本発明は、生分解性エラストマー組成物、材料及び装置の製造方法を提供する。種々の実施態様において、室温で光硬化性生分解性エラストマーを製造するために、以下の工程、すなわち(1)例えば、グリセロール及びセバシン酸からプロポリマーを製造し;(2)プレポリマーの骨格上の官能性ヒドロキシル基をアクリル化し、次いで反応生成物を精製し;(3)アクリル化プレポリマーを、光開始剤の存在下に紫外線を用いて光重合する工程を用いることができる。プレポリマーを形成するためにグリセロール及びセバシン酸を用いる場合、得られるエラストマーは、ポリ(グリセロールセバケートアジペート)PGSAと呼ばれる。種々の実施態様において、PGSプレポリマーは、23kDaの重量平均分子量(Mw)、及び約1:1のグリセロール:セバシン酸のモル組成を有する。プレポリマーをビニル基で官能化するために、室温で、種々のモル比の塩化アクリロイルと反応させることができる。
種々の実施態様において、ポリ−βアミノエステルは、遺伝子送達において約束された生体材料のクラスを生成し得る。臨床応用のためのポリ−βアミノエステルの開発における1つの可能性の限界は、高分子量の生成物を合成できない点にある。本発明の光延反応の応用は、側鎖の架橋により高分子量製剤を製造する、この障害を克服するのに有用であり得る(例えば、図6C参照)。従って、種々の実施態様において、本発明には、ポリ−βアミノエステル微粒子を含む遺伝子送達のための粒子が含まれる。
そのエラストマー特性のため、本発明の組成物及び材料は、組織、特に筋組織、動脈及び心臓弁の再生医療を含む多種多様の用途における応用を見出し得る。
本発明の組成物及び材料の化学的及び物理的特性を「調整」する弾性及び能力は、種々の組織の再生における使用のための種々の実施態様を推奨する。種々の実施態様において、例えば、本発明の組成物及び材料は、上皮細胞、結合組織、神経、筋肉、器官、及び他の組織、並びに動脈、靭帯、皮膚、腱、腎臓、神経、肝臓、膵臓、膀胱及び他の組織を再生するために用いることができる。種々の実施態様において、本発明の組成物及び材料は、骨の石灰化及び形成のための鋳型として用いることができる。
他の医学的応用は、本発明のポリマーの弾性からも有利である。例えば、腹部の手術後、腸管及び他の腹部臓器は、お互いに、及び腹壁と付着しやすい傾向にある。この付着は手術後の炎症が原因であると思われるが、腹部領域に直接送達された抗炎症剤は急速に分散する。種々の実施態様において、本発明の組成物及び材料が、抗炎症剤を腹部領域に送達するために用いられ得る。実施態様において、柔軟で順応性のある生分解性を有する本発明の組成物及び材料を提供することができるため、感染をもたらす内部の臓器を切断することなく、例えば、腹壁に接触させることにより、腹壁と腸管臓器との間に埋め込むことができる。抗炎症剤は、本発明の組成物及び材料から、長期間にわたって、例えば数ヶ月間、放出され得る。この問題を解決するために、以前の研究者はヒドロゲル、ヒアルロン酸をベースとする膜、及び他の材料を用いることを試みたが、これらの材料は体内で急速に分解する傾向にあり、付着を防止するには、より長い期間、存在する必要がある。
種々の実施態様において、本発明の組成物及び材料は、薬物放出用途のために、例えば、薬物を保持するマトリクスが柔軟である必要がある用途において用いることができる。本発明の組成物及び材料は、弾性である実施態様を提供し得るため、彼/彼女が歩き、走り、座る等につれ、患者と共に移動し得る。本発明の組成物及び材料は分解するにつれ、機械的整合性を維持する実施態様を提供し得るため、装置は、生存期間の終わりに向かって破滅的に失敗する可能性が低く、薬物の急速な放出の危険を減らす。生体分子及び生物活性剤は、全て、供給結合又は非共有結合相互作用を用いて、本発明の組成物及び材料の種々の実施態様と結合し得る。具体的な非共有結合相互作用には、水素結合、静電相互作用、疎水性相互作用及びファンデルワールス相互作用が含まれる。
種々の実施態様において、本発明の組成物及び材料は、非医療的用途に用いることができる。例えば、おむつは、強靱なエラストマー、及び吸収剤を包む、液体透過性トップシートから製造される。現在、エラストマー性「包装材」に、ポリプロピレンが用いられている。ポリプロピレンは分解性でなく、埋め立て地での分解に10年以上を要する。対称的に、本発明の組成物及び材料は、乾燥した環境では安定であるが、湿潤して2〜4週間以内に埋め立て地に分解される実施態様を提供する。本発明の組成物及び材料の生分解性を利用することのできる同様の生産物には、失禁プロテクター、生理用ナプキン、パンティーライナー、及び創傷包帯が含まれる。同様に、プラスチックバッグ、例えば、ごみ袋を、一部又は全体の本発明のポリマーの種々の態様から製造することができる。本発明の組成物及び材料が単独で用いられる場合、バッグが埋め立て地に到達する前に、架橋密度の上昇、及び/又はコポリマーの割合の増加、及び/又は分解時間を上昇し、有意な分解を防止するためのヒドロキシル基の修飾を実施することが好ましい。
プレポリマー及びアクリル化プレポリマーの合成
全ての化学薬品は、特に明記しない限り、Sigma−Aldrich(Milwaukee,WI,USA)から購入した。プレポリマーは、等モルのグリセロール及びセバシン酸(Fluka,Buchs,Switzerland)を、120℃のアルゴン雰囲気下で24時間重縮合し、圧力を1トールから40ミリトールに5時間かけて減圧し、粘性液体を得ることによって合成した。プレポリマーのアクリル化は、更に精製することなくプレポリマーから製造した。重縮合を更に24時間継続し、粘性のプレポリマーを得た。この材料を更に精製することなく用いた。
プレポリマー及びアクリル化プレポリマー試料をCCl3Dに溶解し、1H核磁気共鳴(1H−NMR)スペクトルを、Varian Unity−300 NMR分光計で記録した。NMRスペクトルについてのppmによる化学シフトを、7.27ppmにおけるCCl3Dの相対基準とした。セバシン酸についての1.2、1.5、2.2ppmにおける−COCH2CH2−CH2−、グリセロールについての3.7、4.2及び5.2ppmにおける−CH2−CH−、及びメチレン基上のプロトンについての5.9ppm、6.1ppm及び6.5ppmにおける−CH=CH2のシグナル強度を計算することにより、組成を決定した。セバシン酸(1.2ppm)のメチレン基、及びアクリル基(5.9、6.1及び6.5ppmの平均シグナル強度)のシグナル強度を、アクリル化の程度(DA)を計算するために用いた。
ゲルパーミエーションクロマトグラフィー(GPC)を用いて、Styragelカラム(HR−4、HR−3、HR−2、及びHR−1のシリーズ、Waters Corp.,Milford,MA,USA)におけるTHFを用いて、PGSプレポリマー及びPGSAのサイズを測定した。
PGSAネットワークは、PGSAを、0.1%(w/w)の光開始剤(2,2−ジメトキシ−2−フェニル−アセトフェノン)と混合し、1.2mmのスペーサーを有する2枚のスライドガラスの間で、約4mW/cm2における紫外線により開始する、長波長の紫外線ランプ(モデル100AP,Blak−Ray)を用いた10分間の重合反応により製造した。減衰全反射−フーリエ変換赤外分光分析(ATR−FTIR)解析をNicolet Magna−IR 500分光光度計により実施し、架橋反応を確認した。最初にクロロホルムに溶解し、次いで結晶の上部に配置した(a)熱硬化PGSスラブ;(b)光硬化PGSAスラブ;(c)PGSプレポリマー、及び(d)PGSAについて試料を解析した。
PGSA−PEGジアクリレートのネットワークを、10、50、90%(wt/wt)のPGSA(DA=0.34)を、0.1%(w/w)の光開始剤を含むPEGジアクリレート(MW=700Da)と混合し、次いで、1.2mmのスペーサーを有する2枚のスライドガラスの間で、紫外線を10分間照射する光重合により製造した。機械的検査の前に、光硬化ネットワークを100%エタノールに24時間浸漬し、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)に24時間浸漬した。ポリ(エチレングリコール)ヒドロゲルを、前述した条件を用いた光重合により、0.1%(w/w)の光開始剤を含むPEGジアクリレート溶液(20%、w/w、水中)から製造した。PBS中での膨潤を以下のようにして決定した。
熱硬化PGS、光硬化PGSA(DA=0.31、0.54)、及びPGSA(DA=0.34+5%PEGジアクリレート)由来のディスクの熱的特性を、−90℃〜250℃の温度範囲で、10℃の加熱/冷却速度を用いて、示差走査熱量計(DSC)、DSCQ1000、2サイクルを用いて特徴づけた。ガラス転移温度(Tg)を、第二の加熱ランからの熱容量における、中間の記録された階段状の変化として決定した。
試料間の加水分解による全分解及び相対的分解速度を評価するため、熱乾燥硬化PGS、光硬化PGSA(DA=0.31、0.54)、及びPGSA(DA=0.34+5%PEGジアクリレート)ポリマーのディスク(直径10’1.6mm)の重量を測定し(W0)、20mLの0.1mM NaOHに37℃で浸漬した。分解試験の前に、前述のようにしてゾル含有量を除去した。5つの異なる時点(0、1.5、3、4.5及び6時間)に、試料(n=3)を0.1mM NaOHから除去して脱イオン水で洗浄した。試料を90℃で7日間乾燥し、再度重量を測定した(Wt)。残存する乾燥重量[(Wt/W0)’100]を計算した。走査電子顕微鏡による分解試料の表面解析のため、乾燥試料を白金/パラジウムでスパッタコーティングし(厚さ約250オングストロームの層)、カーボンテープを用いてアルミニウムスタブに乗せ、JEOL JSM−5910走査電子顕微鏡で試験を行った。
ジメチルスルホキシド(DMSO)中で、3,400rpmで5分間、次いで10分間のUV重合によって、20%PGSAを用いて製造した、光硬化PGSA(DA=0.34)スピンコートディスク(直径18、1mm)(n=3)をこの試験に用いた。成功したPGSAスピンコーティング及びそれに続く光硬化を確実にするため、UV硬化を行ったディスク、及び行っていないディスクをクロロホルムに24時間浸し、未反応のマクロマーを溶解させた。得られた表面を光学顕微鏡を用いて試験した。10%ウシ胎仔血清、及び1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含む、ダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)を増殖培地として用いた。ヒト***線維芽細胞(ATCC CRL−2522)に播種する前に、光開始剤、残存するDMSO、及びあらゆる未反応のモノマーを除去するために、光硬化スピンコートPGSAディスクを、12ウェルプレート中の増殖培地でインキュベートした。2mLの増殖培地を用いて、各ディスクを5,000細胞/cm2に播種した。細胞を、加湿したインキュベータで、37℃、5%CO2中でインキュベートした。4時間のインキュベート後、培養物をPBSで2回洗浄し、付着していない細胞を除去し、細胞培養液でインキュベートした。細胞を4%ホルムアルデヒド溶液で10分間固定し、PBSで、4時間、2.5及び12日間洗浄した。次いで、光学顕微鏡で、ランダムの9箇所の同じサイズのスポット(0.005cm2)で細胞をカウントし、細胞密度を計算した。
光開始剤2−ジメトキシ−2−フェニル−アセトフェノンの存在下におけるPGSAのUV重合は、エラストマー性ネットワークをもたらす。光硬化PGSAエラストマーのATR−FTIR解析(図9A)は、メチレン基の振動に相当する2930cm−1におけるバンドの増加、及びビニル結合の振動に相当する1375cm−1におけるバンドの減少を示す。これは、ほとんどのビニル基が架橋反応に関係していることを示す。3475cm−1における広いピークは、水素結合したヒドロキシル基に帰する。これらの水素結合したヒドロキシル基は、塩化アクリロイルにより修飾されていないフリーのヒドロキシル基から生じると思われる。熱硬化PGS、光硬化PGSA(DA=0.31、0.54)、及びPGSA(DA=0.34+5%PEGジアクリレート)のTgは、それぞれ、−28.12、−32.2、−31.1及び−31.4℃であった。これらの結果は、熱硬化PGS及び光硬化PGSAが37℃で非晶質であることを示す。光硬化PGSAの物理的性質についての更なるデータを表1に示す。
種々の実施態様において、本発明はアクリル化ヒドロゲル前駆体を含む、光硬化性PGSA組成物を提供する。種々の実施態様において、アクリル化ヒドロゲルの包含は、例えば、一般的なヒドロゲル材料に通常に関連しない、例えば、1種以上の機械的、生分解性、及び膨潤特性を与えるために用いることができる。図12は、種々の割合のアクリル化ヒドロゲルを含む光硬化性PGSA組成物の種々の特性におけるいくつかのデータを示す。ほとんどのヒドロゲル材料は非常に脆弱であり、機械的特性に乏しい。例えば、水中で、20%(w/w)のポリ(エチレングリコール)ジアクリレート(700Da)から形成されたヒドロゲルは、14%の伸長、0.54MPaのヤング率、及び0.063MPaの極限強度を示す。PEGジアクリレートとPGSA(DA=0.34)の組み合わせにより、ヤング率、極限強度、伸長及び膨潤比は変化し得る(図12に示すデータを参照)。例えば、PGSAの濃度上昇により、伸長は約4%から約60%に増加し、ヤング率は約20MPaから約0.6MPaに低下し、極限強度は0.890MPaから約0.270MPaに低下した。PEGジアクリレートとPGSA(DA=0.34)(50:50)との共重合により形成されたネットワークは、伸長を維持する間、10倍高いヤング率、及び通常のPEGジアクリレートヒドロゲルよりも高い極限強度を示した。更に、ネットワークの膨張特性は、約10%から約90%へのPGSA濃度変化により、約40%から約10%に調整された。
PGS及びPGSAポリマーネットワークの間の分解に関する相対的差異を調べるため、高いpHを用いて分解試験を実施し加水分解を促進した。従って、光硬化PGSA(DA=0.31及び0.54)、PGSA(DA=0.34、5%PEGジアクリレートと共重合された)、及びPGSを、開示内容全体が参考文献として本明細書で援用される、Yang J,Webb AR,Pickerill SJ,Hageman G,Ameer GA.Biomaterials;27(9),pp.1889−98(2006)に実質的に開示されているような、水酸化ナトリウム(0.1mM)溶液中で分解した。光硬化PGSA(DA=0.31及び0.54)は、PGSと同様の分解プロフィールを示した。しかし、PGSA(DA=0.31)の重量損失は、PGS及びPGSA(DA=0.54)に比べて有意に高い(P<0.01)。水酸化ナトリウム中における分解の3時間後に、PGSA(DA=0.34、5%PEGジアクリレートと共重合された)の重量損失は、PGS及びPGSA(DA=0.54)に比べて有意に低い(P<0.01)。図13に示すように、5%PEGジアクリレートのPGSA(DA=0.34)との共重合は、光硬化PGSA(DA=0.54)及びPGSと比較して同等の機械的特性を有する(前記及び図12を参照)が、遅い分解速度を有するポリマーをもたらす。これらの結果は、光硬化PGSAのin vitroでの加水分解速度が、開始機械的強度に依存して減少し得ることを示す。水酸化ナトリウム中での3時間後の全ての分解材料のSEM解析は、全体の形態の観察可能な劣化、又は材料の表面における亀裂又は裂け目の形成を示さない(SEMデータを図14Aに示す)。水酸化ナトリウム中で3時間後の全ての分解材料の熱分析は、Tgにおける明らかな変化を示さなかった。
in vitroでの細胞培養は、本発明の光硬化PGSAエラストマーの種々の実施態様が細胞接着及び増殖を補助することを示す。光硬化PGSAに播種した、ヒト***線維芽細胞の59±12%が4時間後に接着し、生存が観察された。接着した細胞が増殖して密集する細胞単層を形成し(図14A、14B及び14Cを参照)、これは、種々の実施態様において、本発明の光硬化PGSAが細胞接着生体材料として機能し得ることを示す。
この実施例は、本発明のPGSA組成物の種々の実施態様の機械的特性及び分解速度の調節におけるデータを示す。データは、ポリマー骨格におけるアクリレート基の密度を変化させる効果を示し、データは、低分子量のポリ(エチレングリコール)ジアクリレートの種々の割合と共重合したPGSAの組成物について表わす。データは、生体材料の分解メカニズム及び速度(in vitro内及びin vivo)、及びin vivoでの機械的特性及び生体適合性における、これらの調節の影響を表わす。
プレポリマー及びアクリル化プレポリマーの合成
特に明記しない限り、全ての化学薬品は、Sigma−Aldrich(Milwaukee,WI,USA)から購入した。PGS及びPGSAは、両方とも、開示内容全体が参考として本明細書で援用される、Wang Y.Ameer GA,Sheppard BJ, Langer R.,Nat,Biotechnol 20(6):pp 602−6(2002)に実質的に開示されているように合成した。PGSプレポリマーは、アルゴン雰囲気下での120℃、24時間にわたる、等モルのグリセロール及びセバシン酸(Fluka,Buchs,Switzerland)の縮合、それに続く1トールから40ミリトールの圧力で5時間還元することによって合成された。重縮合を更に24時間続け、粘性のプレポリマーを得た。PGSA合成について、PGSプレポリマーを更に精製することなく用いた。PGSAを、実質的に実施例1に記載されたように、骨格における少ない数のアクリレート基(PGSA−LA)、及び多い数のアクリレート基(PGSA−HA)を用いて合成した。この目的のために、20gのPGSプレポリマー(78ミリモルのヒドロキシル基を有する)、200mLの無水ジクロロメタン、及び4(ジメチルアミノ)−ピリジン(DMAP)(20mg、1.8(10−4)モル)を反応フラスコ中でチャージした。窒素の陽圧下で、反応フラスコを0℃に冷却した。PGSA−LAについて、等モル量のトリエチルアミンと平行して、塩化アクリロイル(37ミリモル)をゆっくりと加えた。PGSA−HAについて、等モル量のトリエチルアミンと平行して、塩化アクリロイル(48ミリモル)をゆっくりと加えた。反応物を室温にし、更に24時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルに溶解し、ろ過し、45℃及び5Paで乾燥した。
プレポリマー及びポリマーの特徴づけは、実質的に実施例1に記載したように実施した。
体重200〜250gの若い成熟雌ルイスラット(Charles River Laboratories,Wilmington,MA)を2つのグループに収容し、自由に水及び食餌を与えた。実験動物の世話及び使用についてのNIHのガイドライン(NIH publication #85−23,reviewed1985)に従う、マサチューセッツ工科大学のアニマルケア委員会の認可されたプロトコールに従って、動物を世話した。連続的な2%イソフルラン/O2吸入を用いて動物を麻酔した。各時点で1グループにつき2匹のラットに移植した。これは、ラットの背側における2本の正中切開により実施し、鈍的切開により生成された横側の皮下ポケットに導入される。止め金又は単一2−0エチロン縫合糸を用いて皮膚を縫合する。頭蓋インプラントを組織学のために用い、全体として周囲の組織を切除した。分解及び機械的検査の評価のために、尾側のインプラントを集めた。ラットの各側面は、PGS、PGSA−LA、PGSA−HA又はPGSA−PEGインプラントを保有する。傷の治癒の問題及び全体のインプラントの寸法を評価するため、インプラントの検査及び触診のために、7日毎に、動物を簡単に麻酔し剪毛した。
in vitroでの加水分解及び酵素による分解を評価するため、乾燥したPGS、PGSA−LA、PGSA−HA及びPGSA−PEG(直径10×1.6mm)(n=3)の円筒状のスラブの重量を測定し(W0)、5mLのPBS、pH7.4、及び2mLの、40ユニット(94.7mg)のコレステロール−エステラーゼを含むPBSに、37℃で浸漬した。PBS中の分解について、時点は0及び10週にとり、酵素分解については4、5、9、14、24及び48時間にとった。全ての試料を脱イオン水で洗浄し、表面の水分をティシュペーパーで除去した。次いで、試料を90℃で3日間乾燥し、再度重量を測定した(Wt)。重量損失[((Wt−W0)/W0)×100]を計算した。
in vitroでの分解試験のために、乾燥した光硬化PGS、PGSA−LA、PGSA−HA及びPGSA−PEG(直径10×1.6mm)(n=4)の円筒状のスラブを移植した。in vivoでの分解を評価するために、PGS、PGSA−LA、PGSA−HA及びPGSA−PEGインプラントを、周囲の組織から分離し、PBS中に集めた。摘出手術後、2枚の顕微鏡カバースライド間の移植片の重量(Wt)及びサイズ(St)を測定した。実質的にASTM標準D575−91に従い、Instron5542を用いて、5mm/分の圧縮速度で50Nの加重で移植片(湿潤)について圧縮試験を実施した。試料を40%に圧縮し、応力−ひずみ曲線の初期傾斜(0〜10%)から圧縮係数を計算した。次いで、移植片の重量を測定し(Ww)、90℃で3日間乾燥し、再度、重量を測定した(Wt)。水分含有量[((Ww−Wt)/Wt)×100]、重量損失[((Wt−W0)/W0)×100]、及び長期にわたるサイズ[((St−S0)/S0)×100](S0は移植前のインプラントのサイズである)を計算した。
組織学のための試料を10%ホルムアルデヒド溶液で固定し、免疫組織化学的染色解析のために準備した。ヘマトキシリン及びエオシン(H&E)を用いて切片を染色した。インプラントのポリマー含有量について知らされていない病理学に熟練している医師によって、H&E切片を解析した。材料、材料に接触しているマクロファージ周辺のカプセル中の線維芽細胞の存在、多核巨細胞、材料への細胞の内方成長、及び材料の食作用の存在を解析するために、H&E染色を用いた。
統計的有意性について0.05の最小信頼水準を有する等分散性両側スチューデントのt検定を用いて、統計的解析を実施した。全ての値を、平均及び標準偏差として報告する。
実施例2の結果に関する以下の議論において、略語PGSAは、光硬化ポリ(グリセロールセバケート)−アクリレートエラストマーを意味し、連続的な略語LA及びHAは、PGSプレポリマーの骨格におけるアクリル化(低又は高)の程度を意味する。PGSA−PEGは、PGSA−LA(アクリル化の程度は低い)、及び5%(wt/wt)のポリ(エチレングリコール)PEGジアクリレート由来の光架橋コポリマーを意味し、PGSは、熱硬化エラストマーを意味する。
1H−NMR解析に証明されるように、PGSプレポリマーは、約1:1のグリセロール:セバシン酸のモル組成比を有していた。アクリレート基の取り込みは、5.9、6.1及び6.4ppmにおけるピークの出現によって、1H−NMRにより確認した。プレポリマーの骨格におけるアクリル化の程度(すなわち、グリセロール部分に対するアクリレート基の比)は、1H−NMRのシグナル強度から計算し、PGSA−LAについて0.31±0.02であり、PGSA−HAについて0.41±0.03であった。
光硬化PGSA及びPGSA−PEG試料は、10週間にわたりPBS中で5〜10%の質量減少を示した。PEGが取り込まれる場合または、アクリル化の程度が増加する場合、PGSAの加水分解が観察された。これらのエラストマーの分解に対する酵素活性の潜在的寄与は、2mLのPBS中の、40単位の膵臓コレステロールエステラーゼ中におけるインキュベーションによって評価した。膵臓コレステロールエステラーゼは、ポリエステルを分解することが知られているマクロファージ(炎症細胞)と関連するエステラーゼと実質的に同一であることが報告されている。PGS及びPGSA−LAは、長期にわたり重量減少を示したが、PGSA−HA及びPGSA−PEGは示さなかった。PEGは48時間にわたり60%に分解するが、低い架橋度を有するPGSA−LAは40%しか分解しなかった(データは図15に示す)。結果は、アクリレート基から生成される長いメチレン架橋が、PGS中で生成される架橋よりもコレステロールエステラーゼに対して感受性が低いことを示唆する。
in vivoでの、PGS、PGSA及びPGSA−PEGコポリマーの分解特性を評価するために、架橋材料のディスクを、ラットの皮下に移植し、予め決めた間隔で収集した。切開において、尾側のインプラントは、周囲の組織から容易に分離された。移植片の形状特性及び表面特性を調べ、長期にわたる質量、水分含有量、ゾル含有量及び機械的強度を観察した(データを図16A〜D及び17に示す)。
分析において、材料のディスクを、ある程度血管が分布した半透明の組織カプセルに入れた。その他の点では、周囲の組織は外観上正常であり、より早い時点における移植工程に起因し得る変化がみとめられる。全時点において、ポリマーディスクはカプセルから容易に分離された。外観検査において、表面は最初平滑であり、長期にわたる質量減少に匹敵する時間的経過を伴い(図16A参照)、長期にわたり次第に粗くなる(図18A〜H参照)。架橋材料及び周囲の組織の組織学的評価は、最終的に、長期にわたって繊維性カプセル内に移行する全てのディスクの周囲に、同程度の軽い炎症を示した。線維芽細胞は、主に繊維性カプセル中に存在し、ポリマーディスク中での細胞増殖は観察されなかった。全てのポリマーディスクの周囲の組織は、観察できる損傷を示さなかった。炎症細胞は、通常、組織及び分解ポリマーの間の界面に見られる。特に、PGSとPGSA−HAを比較した場合(図20A〜Fを参照)、PGSは、1週目及び3週目に、PGSA−HAよりも高い炎症活性を示し、これは、PGSの高い質量損失及びPGSA−HAの初期の低い質量損失に対応する。しかし、5週間後に、PGSA−HAは、1週目及び3週目におけるPGSに比べ、同等の炎症応答を示した。PGSA−LAは、PGSA−PEGと比べ、1週目からより大きな炎症活性を示し(図21A〜Fを参照)、炎症細胞は、主に、繊維性カプセルと、PGS、PGSA−LA及びPGSA−HAの組織ポリマー界面との間に位置する(5週間後)。PGSA−HA(7週間前)及びPGSA−PEGについて、繊維性カプセルは、組織ポリマー界面上に直接存在する(図20A〜F、21A〜F参照)。これは、炎症細胞の存在が、PGS、PGSA−LA及びPGSA−HAの分解と関連することを示す(5週間後)。炎症細胞がコレステロールエステラーゼの高い活性と関連すると思われるため、こうした結果は、in vivoでの高い質量損失が酵素分解によるものであるという推論を支持する。
Claims (52)
- 架橋ポリエステルを含むエラストマー組成物であって、該架橋ポリエステルは、該ポリエステルのA成分の少なくとも一部の間で架橋された一般式(−A−B−)nのポリマー単位を含み、該架橋の少なくとも一部は、ジオイック酸エステルを形成し、
Aが置換又は非置換エステルを表わし、
Bが、少なくとも2個の酸エステル官能基を含む、置換又は非置換酸エステルを表わし、
nが1より大きい整数を表わす、エラストマー組成物。 - p=8、q=8、及びv=4である、請求項2記載の組成物。
- (−A−B−)nのポリマー単位の数に対する架橋の数の平均比が、約0.4未満である、請求項1記載の組成物。
- (−A−B−)nのポリマー単位の数に対する架橋の数の平均比が、約0.5より大きい、請求項1記載の組成物。
- ジオイック酸エステルを形成する前記架橋の少なくとも一部が、1個以上の置換又は非置換アルキルエステル官能基を含む、請求項1記載の組成物。
- ジオイック酸エステルを形成する前記架橋の少なくとも一部が、1個以上の置換又は非置換炭酸アルキルエステル官能基を含む、請求項1記載の組成物。
- 前記架橋ポリエステルが、該ポリエステルのA成分の少なくとも一部を介して置換又は非置換アルカンと架橋した一般式(−A−B−)nのポリマー単位を含み、該架橋の少なくとも一部は酸エステルを形成し、
Aが置換又は非置換エステルを表わし、
Bが、少なくとも2個の酸エステル官能基を含む、置換又は非置換酸エステルを表わし、
nが1より大きい整数を表わす、請求項1記載の組成物。 - 請求項1記載の組成物から形成された生分解性材料であって、該材料がASTM標準D412−98aに従って測定した場合に、約1.5Mpa未満の引張ヤング率を有する材料。
- 請求項1記載の組成物から形成された生分解性材料であって、該材料が共にASTM標準D412−98aに従って測定した場合に、約0.05Mpaより大きい引張ヤング率、及び約45%より大きい伸長を有する材料。
- 請求項1記載の組成物から形成された生分解性材料であって、該材料がASTM標準D412−98aに従って測定した場合に、約0.4MPaから約0.55MPaの範囲のヤング率を有する、材料。
- 請求項1記載の組成物から形成された生分解性材料であって、該材料が約170%を超える最大伸長を有する、材料。
- 請求項1記載の組成物から形成された生分解性材料であって、該生分解性材料がヒトに対して無毒、生体適合性及び生体吸収性のうちの1つ以上である、材料。
- 架橋ポリエステルを含むエラストマー組成物であって、該架橋ポリエステルは、
該ポリエステルのA成分の少なくとも一部の間で架橋された一般式(−A−B−)nのポリマー単位を含み、該架橋は、一般式−(D)k−C−の少なくとも一部を含む連結を形成し、
Aが置換又は非置換エステルを表わし、
Bが、少なくとも2個の酸エステル官能基を含む、置換又は非置換酸エステルを表わし、
Cが置換又は非置換ジオイック酸エステルを表わし、
Dが1個以上の置換又は非置換エステルを表わし、
nが1より大きい整数を表わし、
kが0より大きい整数を表わす、エラストマー組成物。 - p=8、q=8、及びv=4である、請求項15記載の組成物。
- (−A−B−)nのポリマー単位の数に対する架橋の数の平均比が、約0.4未満である、請求項14記載の組成物。
- (−A−B−)nのポリマー単位の数に対する架橋の数の平均比が、約0.5より大きい、請求項14記載の組成物。
- 前記架橋ポリエステルが、該ポリエステルのA成分の少なくとも一部を介して置換又は非置換アルカンと架橋した一般式(−A−B−)nのポリマー単位を含み、該架橋の少なくとも一部は酸エステルを形成し、
Aが置換又は非置換エステルを表わし、
Bが、少なくとも2個の酸エステル官能基を含む、置換又は非置換酸エステルを表わし、
nが1より大きい整数を表わす、請求項14記載の組成物。 - 請求項14記載の組成物から形成された生分解性材料であって、該材料がASTM標準D412−98aに従って測定した場合に、約17Mpa未満の引張ヤング率を有する、材料。
- 請求項14記載の組成物から形成された生分解性材料であって、該材料が共にASTM標準D412−98aに従って測定した場合に、約0.6Mpaより大きい引張ヤング率、及び約20%より大きい伸長を有する材料。
- 請求項14記載の組成物から形成された生分解性材料であって、該材料がASTM標準D412−98aに従って測定した場合に、約0.25Mpaより大きい引張ヤング率、及び水中において約1%より大きい膨潤を有する、材料。
- 請求項14記載の組成物から形成された生分解性材料であって、該材料がASTM標準D412−98aに従って測定した場合に、約0.25Mpaより大きい引張ヤング率、及び水中において約40%より大きい膨潤を有する、材料。
- 請求項14記載の組成物から形成された生分解性材料であって、該材料がASTM標準D412−98aに従って測定した場合に、約0.4MPaから約0.55MPaの範囲のヤング率を有する、材料。
- 請求項14記載の組成物から形成された生分解性材料であって、該材料が約60%を超える最大伸長を有する、材料。
- 請求項14記載の組成物から形成された生分解性材料であって、前記材料がヒトに対して無毒、生体適合性及び生体吸収性のうちの1つ以上である、材料。
- 全体的な架橋密度の関数として実質的に非単調的である分解速度を有する、架橋ポリエステルから形成されたエラストマー性生分解性材料。
- 前記架橋エラストマー性ポリエステルが、該ポリエステルのA成分の少なくとも一部の間で架橋された一般式(−A−B−)nのポリマー単位を含み、該架橋が、一般式−(D)k−C−の少なくとも一部を含む連結を形成し、
Aが置換又は非置換エステルを表わし、
Bが、少なくとも2個の酸エステル官能基を含む、置換又は非置換酸エステルを表わし、
Cが置換又は非置換ジオイック酸エステルを表わし、
Dが1個以上の置換又は非置換エステルを表わし、
nが1より大きい整数を表わし、
kが0より大きい整数を表わす、請求項27記載のエラストマー性生分解性材料。 - 前記分解速度がin vivoでの分解速度である、請求項27記載のエラストマー性生分解性材料。
- 前記分解速度が、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)、又は酸性もしくはアルカリ性条件中におけるin vitroでの分解速度である、請求項27記載のエラストマー性生分解性材料。
- 生分解性エラストマー性材料を形成する方法であって、
(a)2個以上の一般式−OR(各基のRは、独立して水素又はアルキルである)の官能基を含む第一の成分を、2個以上の酸エステル官能基を含む第二の成分と反応させて、約300Da〜約75,000Daの範囲の分子量を有するプレポリマーの混合物を形成する工程;
(b)該プレポリマーの混合物をアクリレートと反応させて、アクリル化プレポリマーの混合物を形成する工程;ならびに
(c)該アクリル化プレポリマー混合物を紫外線で照射して、該アクリル化プレポリマーの少なくとも一部を架橋し生分解性エラストマー性材料を形成する工程であって、照射中、該プレポリマー混合物を約45℃を超えて加熱しない、工程、
を包含する方法。 - 照射中、前記プレポリマー混合物を約25℃を超えて加熱しない、請求項31記載の方法。
- 工程(b)が、アクリル化デキストラン、アクリル化ヒアルロン酸、アクリル化キトサン、及びアクリル化ポリ(エチレングリコール)の1種以上を前記反応に加えることを含む、請求項31記載の方法。
- 生分解性エラストマー性材料を形成するための方法であって、
(a)2個以上の一般式−OR(各基のRは、独立して水素又はアルキルである)の官能基を含む第一の成分;及び
2個以上の酸エステル官能基を含む第二の成分を含む溶液を提供する工程;
(b)該プレポリマー溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート及びトリフェニルホスフィンを加えることによって反応混合物を形成し、該プレポリマーの少なくとも一部を架橋させて生分解性エラストマー性材料を形成する工程であって、該反応混合物を約25℃を超えて加熱しない、工程、
を包含する、方法。 - 前記反応混合物を形成する工程が、一塩基酸を加えて、前記生分解性エラストマー性材料中にエステル連結側鎖を提供することを含む、請求項35記載の方法。
- 前記反応混合物を形成する工程が、モノアルコールを加えて、前記生分解性エラストマー性材料中にエーテル連結側鎖を提供することを含む、請求項35記載の方法。
- 前記第二の成分が、置換又は非置換ジオイック酸エステルである、請求項35記載の方法。
- 前記プレポリマーの第二の成分がアミノエステル官能基を含み、前記生分解性エラストマー性材料がポリ−β−アミノエステルポリマーを含む、請求項35記載の方法。
- 生分解性エラストマー性材料を形成するための方法であって、
(a)2個以上の一般式−OR(各基のRは、独立して水素又はアルキルである)の官能基を含む第一の成分;又は
2個以上の酸エステル官能基を含む第二の成分を含む溶液を提供する工程;
(b)熱開始剤を用いた熱開始重合、酸化還元対開始重合又はその両方によって該プレポリマーの少なくとも一部を架橋させる工程であって、架橋反応を約25℃未満の温度で実施する工程、
を包含する、方法。 - 生分解性エラストマー性材料を形成するための方法であって、
(a)2個以上の一般式−OR(各基のRは、独立して水素又はアルキルである)の官能基を含む第一の成分;及び
2個以上の酸エステル官能基を含む第二の成分を含む溶液を提供する工程;
(b)二官能性スルフヒドリル化合物を用いたミカエル型付加反応を用いて該プレポリマーの少なくとも一部を架橋する工程であって、架橋反応を約25℃未満の温度で実施する工程、
を包含する、方法。 - 医療装置を形成するための方法であって、
請求項31記載のアクリル化プレポリマーを、該医療装置が所望される部位に注入する工程;及び
該注入されたアクリル化プレポリマーを紫外線で照射して医療装置を形成する工程、
を包含する、方法。 - 前記医療装置が時間をわたって生物活性剤の送達を提供する、請求項42記載の方法。
- 請求項1又は請求項14記載の組成物から形成されたエラストマー性生分解性材料であって、増殖因子、細胞接着配列、ポリヌクレオチド、多糖類、ポリペプチド、細胞外マトリクス成分、及びそれらの組み合わせの1種以上を更に含む、材料。
- 請求項1又は請求項14に記載の組成物から形成されたエラストマー性生分解性材料であって、該エラストマー性生分解性材料が、結合組織細胞、器官の細胞、筋細胞、神経細胞、及びそれらの組み合わせの1種以上とともに播種される材料。
- 請求項1又は請求項14に記載の組成物から形成されたエラストマー性生分解性材料であって、該エラストマー性生分解性材料が、腱細胞(tenocyte)、線維芽細胞、靭帯細胞、内皮細胞、肺細胞、上皮細胞、平滑筋細胞、心筋細胞、骨格筋細胞、島細胞、神経細胞、肝細胞、腎細胞、嚢細胞(bladder cell)、尿路上皮細胞、軟骨細胞、及び造骨細胞の1種以上とともに播種される材料。
- 請求項1又は請求項14に記載の組成物から形成されたエラストマー性生分解性材料であって、発色団が、架橋ポリエステルに共有結合している材料。
- 受容体が発色団に共有結合しているか、又は該発色団と架橋ポリマーとの間に挿入されている、請求項45記載のエラストマー性生分解性材料。
- 請求項1又は請求項14に記載の組成物から形成されたエラストマー性生分解性材料であって、該エラストマー性生分解性材料が多孔性である、材料。
- 請求項1又は請求項14に記載の組成物から形成されたエラストマー性生分解性材料であって、該組成物がポロジェン(porogen)を含む、材料。
- 請求項1又は請求項14に記載の組成物から形成されたエラストマー性生分解性材料であって、該組成物が生物活性剤を含む、材料。
- 請求項1又は請求項14に記載の組成物から形成されたエラストマー性生分解性材料であって、該エラストマー性生分解性材料が粒子、管、球、ストランド、コイル状のストランド、毛管ネットワーク、フィルム、繊維、メッシュ又はシートの形態である、材料。
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