JP2008530190A - 化学物質 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規のピラゾール誘導体、それらの医薬組成物、および、使用方法に関する。加えて、本発明は、癌の治療および予防的処置方法、および、これらのピラゾール誘導体の癌の治療および予防に使用する医薬品の製造における使用に関する。
受容体チロシンキナーゼ(RTK)は、細胞のシグナル伝達において重要な役割を果たすプロテインキナーゼのサブファミリーであり、細胞増殖、生存、血管新生および転移などの多種多様な癌に関連するプロセスに関与する。現在のところ、トロポミオシン関連のキナーゼ(Trk)を含む100種もの異なるRTKが同定されている。
本発明によれば、本出願人はここで、Trkキナーゼ阻害活性を有することから、それらの抗増殖および/またはアポトーシス促進(例えば抗癌)活性に有用であり、さらにヒトまたは動物の体の治療方法において有用である新規のピラゾール化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を見出した。本発明はまた、前記ピラゾール化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩の製造方法、それらをを含む医薬組成物、および、温血動物(例えばヒト)において抗増殖および/またはアポトーシス促進作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。
本発明で特許請求された化合物の特性は、細胞増殖に関連する病態、例えば癌(充実性腫瘍および白血病)、線維増殖性および分化型の疾患、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに、網膜血管の増殖を伴う眼疾患の治療に有用であると予想される。
従って、本発明は、式(I)で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩を提供する:
R1およびR2は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルカノイルオキシ、N−(C1〜6アルキル)アミノ、N,N−(C1〜6アルキル)2アミノ、C1〜6アルカノイルアミノ、N−(C1〜6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2カルバモイル、C1〜6アルキルS(O)a(ここで、aは、0〜2である)、C1〜6アルコキシカルボニル、N−(C1〜6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2スルファモイル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、炭素環または複素環から選択され;ここで、R1およびR2は、互いに独立して、任意に、炭素上で、1個またはそれ以上のR8によって置換されていてもよく;さらに、ここで、前記複素環が−NH−成分を含む場合、その窒素は、任意に、R9から選択される基によって置換されていてもよく;
X1、X2およびX3は、独立して、=N−、または、=CR10−であり;
R3およびR10は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルカノイルオキシ、N−(C1〜6アルキル)アミノ、N,N−(C1〜6アルキル)2アミノ、C1〜6アルカノイルアミノ、N−(C1〜6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2カルバモイル、C1〜6アルキルS(O)a(ここで、aは、0〜2である)、C1〜6アルコキシカルボニル、N−(C1〜6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2スルファモイル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、炭素環−R11−、または、複素環−R12−から選択され;ここで、R3およびR10は、互いに独立して、任意に、炭素上で、1個またはそれ以上のR13によって置換されていてもよく;さらに、ここで、前記複素環が−NH−成分を含む場合、その窒素は、任意に、R14から選択される基によって置換されていてもよく;
R4は、水素、または、任意に置換されたC1〜6アルキルであり;ここで、前記任意の置換基は、1個またはそれ以上のR15から選択され;
R5およびR6は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルカノイルオキシ、N−(C1〜6アルキル)アミノ、N,N−(C1〜6アルキル)2アミノ、C1〜6アルカノイルアミノ、N−(C1〜6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2カルバモイル、C1〜6アルキルS(O)a(ここで、aは、0〜2である)、C1〜6アルコキシカルボニル、N−(C1〜6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2スルファモイル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、炭素環または複素環から選択され;ここで、R5およびR6は、互いに独立して、任意に、炭素上で、1個またはそれ以上のR16によって置換されていてもよく;さらに、ここで、前記複素環が−NH−成分を含む場合、その窒素は、任意に、R17から選択される基によって置換されていてもよく;
Aは、直接結合、または、C1〜2アルキレンであり;ここで、前記C1〜2アルキレンは、任意に、1個またはそれ以上のR18によって置換されていてもよく;
環Cは、炭素環または複素環であり;ここで、前記複素環が−NH−成分を含む場合、その窒素は、任意に、R19から選択される基によって置換されていてもよく;
R7は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルカノイルオキシ、N−(C1〜6アルキル)アミノ、N,N−(C1〜6アルキル)2アミノ、C1〜6アルカノイルアミノ、N−(C1〜6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2カルバモイル、C1〜6アルキルS(O)a(ここで、aは、0〜2である)、C1〜6アルコキシカルボニル、N−(C1〜6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2スルファモイル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、炭素環または複素環から選択され;ここで、R7は、任意に、炭素上で、1個またはそれ以上のR20によって置換されていてもよく;さらに、ここで、前記複素環が−NH−成分を含む場合、その窒素は、任意に、R21から選択される基によって置換されていてもよく;
nは、0、1、2または3であり;ここで、R7の値は、同一でもよいし、または異なっていてもよく;
R8、R13、R15、R16、R18、および、R20、および、は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルカノイルオキシ、N−(C1〜6アルキル)アミノ、N,N−(C1〜6アルキル)2アミノ、C1〜6アルカノイルアミノ、N−(C1〜6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2カルバモイル、C1〜6アルキルS(O)a(ここで、aは、0〜2である)、C1〜6アルコキシカルボニル、N−(C1〜6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2スルファモイル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、炭素環−R22−、または、複素環−R23−から選択され;ここで、R8、R13、R15、R16、R18およびR20は、互いに独立して、任意に、炭素上で、1個またはそれ以上のR24によって置換されていてもよく;さらに、ここで、前記複素環が−NH−成分を含む場合、その窒素は、任意に、R25から選択される基によって置換されていてもよく;
R9、R14、R17、R19、R21およびR25は、独立して、C1〜6アルキル、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1〜6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1〜6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、および、フェニルスルホニルから選択され;ここで、R9、R14、R17、R19、R21およびR25は、互いに独立して、任意に、炭素上で、1個またはそれ以上のR26によって置換されていてもよく;
R24およびR26は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルカノイルオキシ、N−(C1〜6アルキル)アミノ、N,N−(C1〜6アルキル)2アミノ、C1〜6アルカノイルアミノ、N−(C1〜6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2カルバモイル、C1〜6アルキルS(O)a(ここで、aは、0〜2である)、C1〜6アルコキシカルボニル、N−(C1〜6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2スルファモイル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、炭素環または複素環から選択され;ここで、R24およびR26は、互いに独立して、任意に、炭素上で、1個またはそれ以上のR27によって置換されていてもよく;さらに、ここで、前記複素環が−NH−成分を含む場合、その窒素は、任意に、R28から選択される基によって置換されていてもよく;
R11、R12、R22およびR23は、独立して、直接結合、−O−、−N(R29)−、−C(O)−、−N(R30)C(O)−、−C(O)N(R31)−、−S(O)s−、−SO2N(R32)−、または、−N(R33)SO2−から選択され;ここで、R29、R30、R31、R32およびR33は、独立して、水素、または、C1〜6アルキルから選択され、sは、0〜2であり;
R27は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノエチル、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル、または、N−メチル−N−エチルスルファモイルから選択され;および、
R28は、C1〜6アルキル、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1〜6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1〜6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、および、フェニルスルホニルから選択される。
R1は、メチル、イソプロポキシ、および、シクロプロピルから選択される。
R2は、水素である。
R1およびR2は、独立して、水素、メチル、イソプロポキシ、および、シクロプロピルから選択される。
X1およびX2は、独立して、=CR10−から選択され、X3は、−N=である。
X1およびX3は、独立して、=CR10−から選択され、X2は、−N=である。
X1、X2およびX3は、−N=から選択される。
R3は、水素、シアノ、カルバモイル、C1〜6アルキル、および、C1〜6アルコキシカルボニルから選択され;ここで、R3は、任意に、炭素上で、1個またはそれ以上のR13によって置換されていてもよく;
R13は、ヒドロキシである。
R13は、ヒドロキシである。
R3は、水素、メチル、および、ヒドロキシメチルから選択される。
R13は、ヒドロキシ、アミノ、および、C1〜6アルカノイルアミノから選択される。
R13は、ヒドロキシ、アミノ、および、アセチルアミノから選択される。
R10は、水素、ハロ、シアノ、カルバモイル、および、C1〜6アルキルから選択され;ここで、R10は、任意に、炭素上で、1個またはそれ以上のR13によって置換されていてもよく;
R13は、アミノ、および、C1〜6アルカノイルアミノから選択される。
R13は、アミノ、および、アセチルアミノから選択される。
R10は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、カルバモイル、メチル、アミノメチル、および、アセチルアミノメチルから選択される。
R4は、水素である。
R5およびR6は、独立して、水素、または、C1〜6アルキルから選択され;ここで、R5およびR6は、互いに独立して、任意に、炭素上で、1個またはそれ以上のR16によって置換されていてもよく;ここで、
R16は、ヒドロキシである。
R5およびR6は、独立して、水素、メチル、または、ヒドロキシメチルから選択される。
R5は、水素、メチル、または、ヒドロキシメチルから選択される。
R6は、水素、または、ヒドロキシメチルから選択される。
Aは、直接結合である。
Aは、C1〜2アルキレンであり;ここで、前記C1〜2アルキレンは、任意に、1個またはそれ以上のR18によって置換されていてもよい。
R18は、ヒドロキシである。
R18は、ヒドロキシである。
環Cは、複素環であり;ここで、前記複素環が−NH−成分を含む場合、その窒素は、任意に、R19から選択される基によって置換されていてもよい。
環Cは、炭素環または複素環である。
環Cは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、1,3−ベンゾジオキソリル、または、1H−インドリルである。
環Cは、フェニル、ピリダ−2−イル、ピリミジン−2−イル、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、または、1H−インドール−3−イルである。
環Cは、フェニルである。
環Cは、ピリダ−2−イルである。
環Cは、ピリミジニルである。
R7は、ハロ、および、C1〜6アルキルから選択され;ここで、R7は、任意に、炭素上で、1個またはそれ以上のR20によって置換されていてもよく;ここで、
R20は、ハロである。
R20は、フルオロである。
R7は、トリフルオロメチル、および、フルオロである。
R7は、フルオロである。
nは、0または1である。
環C、R7、および、nは、一緒になって、4−フルオロフェニル、5−フルオロピリダ−2−イル、または、5−フルオロピリミジン−2−イルを形成する。
環C、R7、および、nは、一緒になって、5−フルオロピリダ−2−イルを形成する。
それゆえに、本発明のさらなる形態において、式(I)で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩(上記で示した通り)が提供され、式中:
R1およびR2は、独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、および、炭素環から選択され;
X1、X2およびX3は、独立して、=N−、または、=CR10−であり;
R3およびR10は、独立して、水素、ハロ、シアノ、カルバモイル、C1〜6アルキル、および、C1〜6アルコキシカルボニルから選択され;ここで、R3およびR10は、互いに独立して、任意に、炭素上で、1個またはそれ以上のR13によって置換されていてもよく;
R4は、水素であり;
R5およびR6は、独立して、水素、または、C1〜6アルキルから選択され;ここで、R5およびR6は、互いに独立して、任意に、炭素上で、1個またはそれ以上のR16によって置換されていてもよく;
Aは、直接結合、または、C1〜2アルキレンであり;ここで、前記C1〜2アルキレンは、任意に、1個またはそれ以上のR18によって置換されていてもよく;
環Cは、炭素環または複素環であり;
R7は、ハロ、および、C1〜6アルキルから選択され;ここで、R7は、任意に、炭素上で、1個またはそれ以上のR20によって置換されていてもよく;
nは、0、1または2であり;ここで、R7の値は、同一でもよいし、または異なっていてもよく;
R13は、ヒドロキシ、アミノ、および、C1〜6アルカノイルアミノから選択され;
R16は、ヒドロキシであり;
R18は、ヒドロキシであり;
R20は、ハロである。
R1およびR2は、独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、および、炭素環から選択され;
X1、X2およびX3は、独立して、=N−、または、=CR10−であり;
R3およびR10は、独立して、水素、ハロ、シアノ、カルバモイル、C1〜6アルキル、および、C1〜6アルコキシカルボニルから選択され;ここで、R3およびR10は、互いに独立して、任意に、炭素上で、1個またはそれ以上のR13によって置換されていてもよく;
R4は、水素であり;
R5およびR6は、独立して、水素、または、C1〜6アルキルから選択され;ここで、R5およびR6は、互いに独立して、任意に、炭素上で、1個またはそれ以上のR16によって置換されていてもよく;
Aは、直接結合であり;
環Cは、炭素環であり;
R7は、ハロであり;
nは、1であり;
R13は、ヒドロキシであり;および、
R16は、ヒドロキシである。
R1は、メチル、イソプロポキシ、および、シクロプロピルから選択され;
R2は、水素であり;
X1、X2およびX3は、独立して、=N−、または、=CR10−であり;
R3は、水素、シアノ、カルバモイル、メチル、ヒドロキシメチル、および、メトキシカルボニルから選択され;
R10は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、カルバモイル、メチル、アミノメチル、および、アセチルアミノメチルから選択され;
R4は、水素であり;
R5は、水素、メチル、エチル、または、ヒドロキシメチルから選択され;
R6は、水素、または、ヒドロキシメチルから選択され;
Aは、直接結合、メチレン、または、ヒドロキシメチレンであり;
環Cは、フェニル、ピリダ−2−イル、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、または、1H−インドール−3−イルであり;
R7は、トリフルオロメチル、および、フルオロであり;
nは、0、1または2であり;ここで、R7の値は、同一でもよいし、または異なっていてもよい。
R1は、メチル、イソプロポキシ、および、シクロプロピルから選択され;
R2は、水素であり;
X1、X2およびX3は、独立して、=N−、または、=CR10−であり;
R3は、水素、メチル、および、ヒドロキシメチルから選択され;
R4は、水素であり;
R5は、水素、メチル、または、ヒドロキシメチルから選択され;
R6は、水素、または、ヒドロキシメチルから選択され;
Aは、直接結合であり;
環Cは、フェニルであり;
R7は、フルオロであり;
nは、1であり;および、
R10は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、カルバモイル、および、エトキシカルボニルから選択される。
本発明のさらなる形態において、実施例1、3、8、13、21、22、23、24、27または43、またはそれらの製薬上許容できる塩が提供される。
さらなる実施態様において、本発明は、Trk活性の阻害に使用する医薬品の製造に使用するための、式(I)で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を提供する。
さらなる実施態様において、本発明は、癌の治療または予防に使用するための、式(I)で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を提供する。
一実施態様において、Trk活性の阻害と言う場合、これは、具体的にはTrkA活性の阻害を意味する。
工程a)式(II)で示される化合物と、式(III)で示される化合物との反応(下記式中Pgは、窒素保護基であり、下記式中Lは置換可能な基である):
工程e)式(VII)で示される化合物と、式(VIII)で示されるアミンとを反応させること(下記式中Lは置換可能な基であり、Pgは、窒素保護基である):
i)式(I)で示される化合物を、その他の式(I)で示される化合物に変換すること;
ii)全ての保護基を除去すること;
iii)製薬上許容できる塩を形成すること。
上記の反応の具体的な反応条件は、以下の通りである。
工程a)式(II)で示される化合物と(III)とを、標準的な求核付加反応下で一緒に反応させてもよく、例えば、適切な塩基(例えば炭酸カリウム)、および、適切な溶媒(例えばDMF)の存在下で、25〜100℃の範囲の温度で反応させてもよい。
工程c)式(V)で示される化合物、および、式(VI)で示される化合物は、適切な溶媒(例えばエタノール)中で、還流温度で一緒に反応させることができる。
工程e)式(VII)で示される化合物および(VIII)は、工程a)で列挙した条件下で一緒に反応させることができる。
本明細書で開示された特定の中間体は新規であり、このような中間体も本発明のさらなる特徴として提供される。
本明細書において、用語「アルキル」は、直鎖アルキル基と分枝アルキル基の両方を含むが、「プロピル」のように個々のアルキル基を述べる場合、直鎖の形態のみに特定される。例えば、「C1〜6アルキル」および「C1〜4アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、および、t−ブチルを含む。しかしながら、「プロピル」のように個々のアルキル基を述べる場合、直鎖の形態のみに特定され、一方で、「イソプロピル」のように個々の分枝アルキル基を述べる場合、分枝鎖の形態のみに特定される。同様の慣例をその他のラジカルにも適用する。用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、および、ヨードを意味する。
用語「任意に置換された」は、置換されている基、構造または分子のいずれかを意味し、さらに置換さていない基、構造または分子のいずれかも意味する。
本発明の化合物の適切な製薬上許容できる塩は、例えば、本発明の十分に塩基性の化合物の酸付加塩であり、例えば無機または有機酸との酸付加塩であり、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との酸付加塩である。加えて、本発明の十分に酸性の化合物の適切な製薬上許容できる塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩、または、生理学的に許容できるカチオンを生じさせる有機塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、または、トリス−(2−ヒドロキシエチル)アミンとの塩である。
本発明の化合物は、経口、非経口、口腔内、膣、直腸、吸入、通気、舌下、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、クモ膜下、脳室内投与してもよいし、注射によって関節に投与してもよい。
。
本明細書において定義される抗癌治療は、単独療法として施してもよいし、または、本発明の化合物に加えて、従来の外科手術、または、放射線治療、または、化学療法を併用してもよい。このような化学療法は、以下のカテゴリーの抗癌剤の1種またはそれ以上を含んでいてもよい:
(i)内科的腫瘍学的手法で用いられるような抗増殖性/抗新生物薬、および、それらの組み合わせ、例えばアルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、および、ニトロソウレア類);代謝拮抗物質(例えば、抗葉酸剤、例えばフルオロピリミジン様5−フルオロウラシル、および、テガフール、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、および、ヒドロキシ尿素;抗腫瘍抗生物質(例えば、アントラサイクリン様アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシン、および、ミトラマイシン);細胞***抑制薬(例えば、ビンカアルカロイド様ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン、ならびに、タキソイド様タキソールおよびタキソテール);および、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エピポドフィロトキシン様エトポシド、および、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、および、カンプトテシン);
(ii)細胞増殖抑制性剤、例えば抗エストロゲン剤(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、および、ヨードキシフェン)、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(例えば、フルベストラント)、抗アンドロゲン剤(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、および、酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、および、ブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール(vorazole)、および、エキセメスタン)、および、5α−レダクターゼ阻害剤、例えばフィナステリド;
(iii)癌細胞浸潤を阻害する物質(例えば、メタロプロテイナーゼ阻害剤様マリマスタット、および、ウロキナーゼ型プラスミノゲン活性化因子受容体の機能の阻害剤);
(iv)増殖因子の機能の阻害剤、例えば、このような阻害剤としては、以下が挙げられる:増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体(例えば、抗erbb2抗体トラスツズマブ[ハーセプチン(HerceptinTM)]、および、抗erbb1抗体セツキシマブ[C225])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、および、セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤(例えば、EGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばN−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ,AZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ,OSI−774)、および、6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI1033))、例えば、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、および、例えば、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤;
(v)抗血管新生剤、例えば血管内皮増殖因子の作用を阻害するもの(例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ[アバスチン(AvastinTM)]、化合物、例えば国際特許出願WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856、および、WO98/13354で開示されたもの)、および、その他のメカニズムによって作用する化合物(例えば、リノマイド(linomide)、インテグリンαvβ3機能の阻害剤、および、アンギオスタチン);
(vi)血管に障害を与える物質、例えばコンブレタスタチンA4、ならびに、国際特許出願WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434、および、WO02/08213で開示された化合物;
(vii)アンチセンス療法、例えば上記で列挙した標的を対象とする療法、例えばISIS2503、抗rasアンチセンス;
(viii)遺伝子治療アプローチ、例えば、異常な遺伝子、例えば異常なp53、または、異常なBRCA1もしくはBRCA2を置換するアプローチ、GDEPT(遺伝子−酵素プロドラッグ療法)アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、または、細菌のニトロレダクターゼ酵素を用いたアプローチ、および、多剤耐性遺伝子治療のような化学療法または放射線治療に対する患者の耐性を高めるアプローチなど;
(ix)免疫療法アプローチ、例えば、患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるエクスビボおよびインビボでのアプローチ、例えば、サイトカイン、例えばインターロイキン2、インターロイキン4、または、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、T細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインでトランスフェクションされた樹状細胞のようなトランスフェクションされた免疫細胞を用いたアプローチ、サイトカインでトランスフェクションされた腫瘍細胞系を用いたアプローチ、および、抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチなど;
(x)そ他の治療計画処理としては、以下が挙げられる:デキサメタゾン、プロテアソーム阻害剤(例えばボルテゾミブ)、イソトレチノイン(13−シスレチノイン酸)、サリドマイド、レベミド(revemid)、リツキシマブ(Rituxamab)、アリムタ(ALIMTA)、セファロン(Cephalon)のキナーゼ阻害剤CEP−701、および、CEP−2563、抗Trk、または、抗NGFモノクローナル抗体、131I−メタヨードベンジルグアニジン(131I−MIBG)を用いた標的放射線療法、化学療法の後の、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)使用または不使用の抗G(D2)モノクローナル抗体治療。
本発明の化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩は、有機合成分野の当業者には周知の多数の方法で製造することができる。本発明の化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩は、以下で説明されている方法を、合成有機化学分野において既知の合成方法、または、当業者に認められるようなそれらの改変法と共に用いて合成することができる。このような方法としては、これらに限定されないが、以下で説明されている方法が挙げられる。本明細書で引用された全ての参考文献は、参照によりそれらの全体が本明細書に包含される。
以下、以下の説明に役立つ例を参照しながら本発明をさらに説明するが、特に他の指定がない限り、以下の通りとする:
(i)温度は、セルシウス度(℃)で示される;操作は、室温または周囲温度、すなわち18〜25℃の範囲で行われる;
(ii)有機溶液は、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた;有機溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを減圧下で(4.5〜30mmHg)用いて、60℃以下の槽温度で行った;
(iii)クロマトグラフィーは、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーを意味する;薄層クロマトグラフィー(TLC)は、シリカゲルプレート上で行った;
(iv)一般的に、反応経過はTLC、または、液体クロマトグラフィー/マススペクトロスコピー(LC/MS)に従い、反応時間は、説明のためだけに示した;
(v)最終産物は、条件を満たしたプロトン核磁気共鳴(NMR)スペクトル、および/または、マススペクトルデータを有していた;
(vi)収量は、説明のためだけに示したが、この収量は、必ずしも念入りなプロセス開発により得ることができる値ではない;より多くの材料が必要な場合、製造を繰り返した;
(vii)NMRデータが示されている場合、NMRデータは、主要な特徴を示すプロトンのデルタ値の形態であり、この値は、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対する百万分率(ppm)で示され、特に他の指定がない限りDMSO−d6中で300MHzで決定された;
(viii)化学記号は、それらの通常の意味を有する;
(ix)溶媒比は、体積:体積(v/v)という単位で示される。
EtOAc 酢酸エチル;
EtOH エタノール;
THF テトラヒドロフラン;
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
MeOH メタノール;および、
DCM ジクロロメタン。
(2R)−2−[9−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−メチル−9H−プリン−2−イルアミノ]−2−(4−フルオロフェニル)エタノール
EtOH(8ml)中の(R)−2−[5−アミノ−4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−2−イルアミノ]−2−(4−フルオロフェニル)エタノール(方法40;0.3g,0.8mmol)、および、酢酸ホルムアミジン(0.2g,1.6mmol)の混合物を12時間加熱還流した。次に、この反応液を濃縮した、DCM(50ml)に溶解させ、飽和NaHCO3溶液(50ml)で洗浄した。次に、有機層を乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた固体をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1)で精製し、表題の化合物を得た(0.11g,35%)。NMR(400 MHz, CD3OD) 8.32 (s, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.06-7.02 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 5.10-5.02 (m, 1H), 3.87-3.75 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.99-1.96 (m, 1H), 1.10-1.08 (m, 2H), 0.80-0.75 (m, 2H). MS: 計算値: 393; 実測値: [M+H]+ 394。
実施例1と類似の手法に従って、以下の化合物を、適切なアミノピリミジンから酢酸ホルムアミジン(または、実施例6では塩酸アセトアミジン)での処理によって合成した。
(2R)−2−[3−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イルアミノ]−2−(4−フルオロフェニル)エタノール
(R)−2−[5−アミノ−4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−2−イルアミノ]−2−(4−フルオロフェニル)エタノール(方法40;0.18g,0.47mmol)の酢酸水溶液(5%、3ml)溶液に、25℃でNaNO2水溶液(0.032g,0.47mmol,1mlのH2O)を一滴ずつ添加した。この反応液をさらに5分間撹拌し、水で処理し(10ml)、DCMで抽出した(3×25ml)。有機層を、飽和NaHCO3溶液(50ml)で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた固体をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=30:1)で精製し、表題の化合物を得た(0.15g,81%)。NMR(400 MHz, CD3OD) 7.46-7.42 (m, 2H), 7.06-7.01 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.14-5.06 (m, 1H), 3.86-3.79 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.03-2.01 (m, 1H), 1.11-1.08 (m, 2H), 0.83-0.79 (m, 2H).MS:計算値:394;実測値:[M+H]+ 395。
3−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N−[(S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミン
(S)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(4−フルオロフェニル)エチル]ピリミジン−2,4,5−トリアミン(方法8;0.04g,0.1mmol)の酢酸水溶液(5%,3ml)溶液に、NaNO2水溶液(0.008g,0.1mmol,1mlのH2O)をゆっくり添加した。この反応液をさらに5分間撹拌し、水で処理し(10ml)、DCMで抽出した(3×25ml)。合わせた有機層を、飽和NaHCO3溶液(50ml)で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた固体をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=15:1)で精製し、表題の化合物を得た(0.015g,40%)。NMR(400 MHz, CD3OD) 9.05 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.16-5.07 (m, 1H), 2.03-2.00 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.11-1.09 (m, 2H), 0.85-0.80 (m, 2H).MS:計算値:364;実測値:[M+H]+365。
エチル9−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−[(S)−1−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ]−9H−プリン−6−カルボキシラート
EtOH(20ml)中の(S)−エチル5−アミノ−6−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−2−[1−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ]ピリミジン−4−カルボキシラート(方法47;0.6g,1.4mmol)、および、酢酸ホルムアミジン(0.32g,3.1mmol)の混合物を12時間加熱還流した。次に、この反応液を濃縮し、得られた残留物をEtOAc(50ml)に溶解させ、飽和NaHCO3溶液(50ml)で洗浄した。有機層を乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた固体をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1)で精製し、表題の化合物を得た(0.058g,8%)。NMR(400 MHz, CD3OD) 8.48 (s, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 5.12-5.03 (m, 1H), 4.50 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.00-1.96 (m, 1H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.10-1.08 (m, 2H), 0.81-0.74 (m, 2H). MS: 計算値: 435; 実測値: [M+H]+ 436。
[9−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−[(S)−1−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ]−9H−プリン−6−イル]メタノール
エチル9−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−[(S)−1−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ]−9H−プリン−6−カルボキシラート(実施例11;0.03g,0.069mmol)のTHF(3ml)の溶液を0℃に冷却した。これに、水素化リチウムアルミニウム(1.0MのTHF溶液,0.076ml,1.1当量)をゆっくり添加した。この反応混合物を0℃で30分間撹拌し、その時点で硫酸ナトリウム十水化物を泡立ちが止まるまで添加した。次に、この反応を、セライトのプラグを通過させてろ過し、THF(3×30ml)で洗浄し、濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=15:1)で精製し、表題の化合物を得た(0.09g,33%)。NMR(400 MHz, CDCl3) 8.27 (s, 1H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 5.65-5.64 (m, 1H), 5.10-5.07 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.87-3.85 (m, 1H), 1.93-1.88 (m, 1H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.08-1.06 (m, 2H), 0.81-0.77 (m, 2H). MS: 計算値: 393; 実測値: [M+H]+ 394。
3−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N−[(S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−アミン
EtOH(5ml)中の(S)−N2−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N6−[1−(4−フルオロフェニル)エチル]ピリジン−2,3,6−トリアミン(方法48;0.240g,0.68mmol)、および、酢酸ホルムアミジン(0.113g,1.09mmol)の混合物を2時間加熱還流した。25℃に冷却した後、この反応混合物を、飽和NaHCO3溶液(10ml)、および、EtOAc(30ml)で処理した。有機層を分離し、ブライン(10ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=1:3)で精製し、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た(0.144g,58%)。NMR(400 MHz) 12.57 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.32 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.10 (m 2H), 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.99 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.04 (m, 2H), 0.78-0.69 (m, 2H). MS: 計算値: 362; 実測値: [M+H]+ 363。
実施例13と類似の手法に従って、 以下の化合物を、適切なアミノ-ピリジンから合成し、続いて酢酸ホルムアミジンで処理した。
3−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N−[(S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−3H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−アミン
EtOH(5ml)中の(S)−N3−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N1−[1−(4−フルオロフェニル)エチル]ベンゼン−1,3,4−トリアミン(方法62;0.395g,1.12mmol)、および、酢酸ホルムアミジン(0.234g,2.25mmol)の混合物を2時間加熱還流した。25℃に冷却した後、この反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10ml)、および、EtOAc(30ml)で処理した。有機層を分離し、ブライン(10ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc)で精製し、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た(0.205g,50%)。NMR(400 MHz) 12.65 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.51 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.02 (m, 2H), 0.76 (m, 2H). MS: 計算値: 361; 実測値: [M+H]+ 362。
実施例27と類似の手法に従って、以下の化合物を、適切なアミノベンゼンから酢酸ホルムアミジンでの処理によって合成した。
1−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−[(S)−1−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ]−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボニトリル
EtOH(50ml)中の(S)−5−アミノ−4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−2−[1−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ]ベンゾニトリル(方法69;3.85g,10.2mmol)、および、酢酸ホルムアミジン(2.13g,20.5mmol)の混合物を2時間加熱還流した。冷却した後、この反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10ml)、および、EtOAc(30ml)で処理した。有機層を分離し、ブライン(10ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:MeOH=30:1)で精製し、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た(3.23g,82%)。NMR(400 MHz) 12.79 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.63 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.03 (m, 2H), 0.76 (m, 2H). MS: 計算値: 386; 実測値: [M+H]+ 387。
1−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−[(S)−1−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ]−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミド
1−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−[(S)−1−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ]−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボニトリル(実施例33;0.30g,0.77mmol)を、MeOH(10ml)に溶解させ、続いて、25%KOH水溶液(0.87ml、3.88mol)、15滴の30%H2O2溶液を添加した。この反応液を75℃で48時間加熱した。冷却した後、この反応液をH2O(5ml)で希釈した。得られた固体をろ過によって回収し、真空中で乾燥させ、表題の化合物を白色の固体として得た(0.137g,44%)。NMR(400 MHz) 12.70 (s, 1H), 8.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.03 (br, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.24 (br, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.57 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.02 (m, 2H), 0.74 (m, 2H). MS: 計算値: 404; 実測値: [M+H]+ 405。
実施例33と類似の手法に従って、以下の化合物を、適切なアミノベンゼンから酢酸ホルムアミジンでの処理によって合成した。
3−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−4−フルオロ−N−[(S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−3H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−アミン
EtOH(10ml)中の(S)−N3−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−フルオロ−N1−[1−(4−フルオロフェニル)エチル]ベンゼン−1,3,4−トリアミン(方法71;0.370g,1.00mmol)、および、酢酸ホルムアミジン(0.209g,2.00mmol)の混合物を1時間加熱還流した。冷却した後、この反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5ml)、および、EtOAc(15ml)で処理した。有機層を分離し、ブライン(3ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=1:1)で精製し、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た(0.125g,33%)。NMR(400 MHz) 12.79 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.60 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.65 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.01 (m, 2H), 0.77 (m, 2H). MS: 計算値: 379; 実測値: [M+H]+380。
実施例36と類似の手法に従って、以下の化合物を、適切なアミノベンゼンから酢酸ホルムアミジンでの処理によって合成した。
3−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−フルオロ−N−[(S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−3H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−アミン
EtOH(10ml)中の(S)−N3−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−フルオロ−N1−[1−(4−フルオロフェニル)エチル]ベンゼン−1,3,4−トリアミン(方法73;0.302g,0.816mmol)、および、酢酸ホルムアミジン(0.170g,1.63mmol)の混合物を1時間加熱還流した。冷却した後、この反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5ml)、および、EtOAc(15ml)で処理した。有機層を分離し、ブライン(3ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=1:1)で精製し、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た(0.170g,55%)。NMR(400 MHz) 12.69 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.39 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.90 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.56 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.02 (m, 2H), 0.76 (m, 2H). MS: 計算値: 379; 実測値: [M+H]+380。
実施例38と類似の手法に従って、以下の化合物を、適切なアミノベンゼンから酢酸ホルムアミジンでの処理によって合成した。
1−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N−((S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン
EtOH(5ml)中の(S)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−(1−(4−フルオロフェニル)エチル)ピリジン−2,4,5−トリアミン(方法88,0.15g,0.43mmol)、および、酢酸ホルムアミジン(0.089g,0.85mmol)の混合物を2時間加熱還流した。25℃に冷却した後、この反応混合物を、飽和NaHCO3溶液(10ml)、および、EtOAc(30ml)で処理した。有機層を分離し、ブライン(10ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc−MeOH=40:1)で精製し、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た(0.092g,60%)。1H NMR(400 MHz) 12.75 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.89 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.00 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.02 (m, 2H), 0.76 (m, 2H). MS: 計算値: 362; 実測値: [M+H]+ 363。
(2R)−2−(1−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イルアミノ)−2−(4−フルオロフェニル)エタノール
EtOH(5ml)中の(R)−2−(5−アミノ−4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イルアミノ)−2−(4−フルオロフェニル)エタノール(方法93,0.14g,0.38mmol)、および、酢酸ホルムアミジン(0.079g,0.76mmol)の混合物を2時間加熱還流した。25℃に冷却した後、この反応混合物を、飽和NaHCO3溶液(10ml)、および、EtOAc(30ml)で処理した。有機層を分離し、ブライン(10ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc−MeOH=20:1)で精製し、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た(0.22g,32%)。1H NMR(400 MHz) 12.76 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.92 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.02 (m, 2H), 0.77 (m, 2H). MS: 計算値: 378; 実測値: [M+H]+ 379。
6−(アミノメチル)−3−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N−((S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル)−3H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−アミン
MeOH(40ml)中の1−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−((S)−1−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボニトリル(実施例33、1.25g,3.2mmol)、および、10%パラジウムを担持した炭素(0.69g,0.65mmol)に、15滴の濃HClを添加した。この反応液を、45psiの水素下で30時間振盪した。溶媒を除去した。残留物をEtOAc(200ml)に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物を逆相カラムクロマトグラフィー(CH3CNの5〜50%水溶液)で精製し、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た(0.81g,61%)。1H NMR(400 MHz) 12.65 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.91 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.07-1.91 (m, 3H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.01 (m, 2H), 0.72 (m, 2H). MS: 計算値: 390; 実測値: [M+H]+ 391。
N−((1−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−((S)−1−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)アセトアミド
丸底フラスコに、0℃で、THF−DCM(1:1,3ml)の混合物中の6−(アミノメチル)−3−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N−((S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル)−3H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−アミン(実施例42;0.10g,0.256mmol)、および、酢酸を充填したTFP樹脂(1.0mmol/gで充填,0.256g,0.256mmol)を入れた。得られた溶液を0℃で1時間徹底的に撹拌し、ジョーンズチューブ(Jones tube)でろ過した。得られた樹脂をTHF−DCM溶液で洗浄した(1:1,3×5ml)。溶媒を除去した後、残留物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc−MeOH=20:1)で精製し、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た(0.083g,75%)。1H NMR(400 MHz) 12.67 (s, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.39 (m, 3H), 7.11 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.09 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.93 (s, 3h), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.02 (m, 2H), 0.76 (m, 2H). MS: 計算値: 432; 実測値: [M+H]+ 433。
1−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−((S)−1−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボニトリル
EtOH(50ml)中の(S)−2−アミノ−3−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−5−(1−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ)ベンゾニトリル(方法96,3.95g,10mmol)、および、酢酸ホルムアミジン(2.2g,21mmol)の混合物を36時間加熱還流した。冷却した後、この反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(30ml)、および、EtOAc(80ml)で処理した。有機層を分離し、ブライン(30ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc)で精製し、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た(1.05g,26%)。1H NMR(400 MHz) 12.80 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.31 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.00 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.58 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.03 (m, 2H), 0.75 (m, 2H). MS: 計算値: 386; 実測値: [M+H]+ 387。
1−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−((S)−1−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボキサミド
EtOH(50ml)中の(S)−2−アミノ−3−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−5−(1−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ)ベンズアミド(方法100,3.95g,10mmol)、および、酢酸ホルムアミジン(2.2g,21mmol)の混合物を36時間加熱還流した。冷却した後、この反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(30ml)、および、EtOAc(80ml)で処理した。有機層を分離し、ブライン(30ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc−MeOH=30:1)で精製し、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た(0.45g,11%)。1H NMR(400 MHz) 12.79 (s, 1H), 9.00 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.67 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09 (m, 3H), 6.59 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.54 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.02 (m, 2H), 0.76 (m, 2H). MS: 計算値: 404; 実測値: [M+H]+ 405。
3−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−4,6−ジフルオロ−N−((S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル)−3H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−アミン
EtOH(10ml)中の(S)−N3−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロ−N1−(1−(4−フルオロフェニル)エチル)ベンゼン−1,3,4−トリアミン(方法101,0.278g,0.718mmol)、および、酢酸ホルムアミジン(0.149g,1.44mmol)を1時間加熱還流した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5ml)、および、EtOAc(15ml)を添加した。有機層を分離し、ブライン(3ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、クロマトグラフィー(Hex:EtOAc=1:1)で精製し、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た(0.120g,42%)。1H NMR(400 MHz) 12.83 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.31 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.06 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.15 (s, 1H), 5.15 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.67 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.46 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.00 (m, 2H), 0.76 (m, 2H). MS: 計算値: 397; 実測値: [M+H]+ 398。
(2R)−2−(3−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−4,6−ジフルオロ−3H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イルアミノ)−2−(4−フルオロフェニル)エタノール
EtOH(10ml)中の(R)−2−(4−アミノ−3−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−2,6−ジフルオロフェニルアミノ)−2−(4−フルオロフェニル)エタノール(方法104,0.230g,0.57mmol)、および、酢酸ホルムアミジン(0.119g,1.14mmol)を1時間加熱還流した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5ml)、および、EtOAc(15ml)を添加した。有機層を分離し、ブライン(3ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、クロマトグラフィー(Hex:EtOAc=1:1)で精製し、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た(0.070g,30%)。1H NMR(400 MHz) 12.83 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.07 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.14 (s, 1H), 5.14 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.97 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.64-3.74 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.00 (m, 2H), 0.76 (m, 2H). MS: 計算値: 413; 実測値: [M+H]+ 414。
N−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−3−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−アミン
6−クロロ−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−ニトロピリジン−2−アミン(方法77,70mg,0.25mmol)、ピペロニルアミン(54mg,0.36mmol)、飽和NaHCO3(0.5ml)、および、無水1,4−ジオキサン(0.5ml)の混合物100℃で3時間を加熱した。この反応液を室温に冷却し、ジェネバック(Genevac)で溶媒を蒸発させた。得られた残留物を、亜鉛末(195mg,2.98mmol)、ギ酸(140μL,3.71mmol)、および、1,4−ジオキサン(0.5ml)で処理し、得られた混合物を100℃に再加熱した。4時間加熱した後に、この反応液を冷却し、ジェネバックを用いて揮発性成分を蒸発させた。濃縮した反応混合物を、MeOH(1ml)、DCM(1ml)、および、Na2CO3(125mg)で処理した。この混合物をを室温で45分間撹拌し、その時点で混合物全部を、シリカゲルの短いカラムの上部にローディングした(長さ〜3cm×直径1.5cm)。カラムをMeOH(〜15ml)で洗い流し、ジェネバックで溶出液を濃縮した。残留物をCHCl3/MeOH(7.2mg)から結晶化させて、表題の化合物を得た。1H NMR(400 MHz) 0.65-0.76 (m, 2 H), 0.99 (m, 2 H), 1.96 (m, 1 H), 4.41 (m, 2 H), 5.94 (s, 2 H), 6.45 (s, 1 H), 6.52 (m, 1 H), 6.75 (m, 1 H), 6.83 (m, 1 H), 6.92 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.71 (m, 2 H), 8.27 (s, 1 H), 12.60 (s, 1 H). MS: 計算値: 374; 実測値: [M+H]+ 375。
実施例48と類似の手法に従って、以下の化合物を、適切なピリジンから合成した。
方法1
(R)−2−[4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−6−メチル−5−ニトロピリミジン−2−イルアミノ]−2−(4−フルオロフェニル)エタノール
2−クロロ−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−メチル−5−ニトロピリミジン−4−アミン(方法75;1.0g,3.4mmol)、DIEA(0.57g,4.4mmol)、および、(R)−2−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)エタノール(0.58g,3.7mmol)のn−BuOH(15ml)の溶液を、60℃で2時間に加熱した。次に、この反応液を25℃に冷却し、濃縮し、ヘキサンで処理した。得られた固体をろ過によって回収し、表題の化合物を得た(1.3g,93%)。MS:計算値:413;実測値:[M+H]+414。
方法1と類似の手法に従って、以下の化合物を、2−クロロ−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−ニトロピリミジン−4−アミン(方法76)、または、2−クロロ−N−(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−5−ニトロピリミジン−4−アミン(方法87)、および、適切なアミンから合成した。
(S)−N 4 −(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N 2 −[1−(4−フルオロフェニル)エチル]ピリミジン−2,4,5−トリアミン
MeOH:THF(1:1,50ml)中の(S)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[1−(4−フルオロフェニル)エチル]−5−ニトロピリミジン−2,4−ジアミン(方法9;0.8g,2.0mmol)、および、亜鉛末(0.7g,10.0mmol)の懸濁液に、25℃で飽和NH4Cl溶液(10ml)をゆっくり添加した。3時間後に、この反応混合物をNH4OAc水溶液(40ml)で処理し、30分間撹拌した。次に、この反応を、セライトのプラグをEtOAc(100ml)で通過させてろ過し、得られた水層を(2×100ml)EtOAcで抽出し、乾燥させ、ろ過し、濃縮し、表題の化合物を得た(0.04g,5%)。MS:計算値:353;実測値:[M+H]+354。
(S)−N 4 −(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N 2 −[1−(4−フルオロフェニル)エチル]−5−ニトロピリミジン−2,4−ジアミン
n−BuOH(15ml)中の2−クロロ−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−ニトロピリミジン−4−アミン(方法76;1.0g,3.6mmol)、(S)−1−(4−フルオロフェニル)エタンアミン(0.5g,3.6mmol)、および、DIEA(0.6g,4.6mmol)の混合物を25℃で1時間撹拌し、続いて、濃縮した。得られた油をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=50:1)で精製し、表題の化合物を得た(0.8g,60%)。MS:計算値:383;実測値:[M+H]+384。
(S)−エチル6−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−2−[1−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ]−5−ニトロピリミジン−4−カルボキシラート
エチル2−クロロ−6−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−5−ニトロピリミジン−4−カルボキシラート(方法11;1.0g,2.8mmol)、および、(S)−1−(4−フルオロフェニル)エタンアミン(0.43g,3.1mmol)のEtOH(20ml)溶液を25℃で1時間撹拌した。この反応液を濃縮し、水(50ml)で処理し、DCM(3×50ml)で抽出し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。次に、残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=50:1)で精製し、表題の化合物を得た(0.7g,53%)。MS:計算値:455;実測値:[M+H]+456。
エチル2−クロロ−6−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−5−ニトロピリミジン−4−カルボキシラート
エチル2,6−ジクロロ−5−ニトロピリミジン−4−カルボキシラート(1.0g,3.80mmol)のTHF(20ml)溶液に、THF(5ml)中の5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−アミン(0.48g、3.85mmol)を0℃でゆっくり添加した。この反応液を0℃で10分間撹拌し、水(50ml)で処理し、続いて、DCM(3×50ml)で抽出し、乾燥させ、ろ過し、濃縮し、表題の化合物を得た(1.2g)。MS:計算値:352;実測値:[M+H]+353。
(S)−N 2 −(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N 6 −[1−(4−フルオロフェニル)エチル]−3−ニトロピリジン−2,6−ジアミン
封管中で、n−BuOH(5ml)中の6−クロロ−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−ニトロピリジン−2−アミン(方法77;0.30g,1.07mmol)、(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)エチルアミン(0.23g,1.61mmol)、および、DIEA(0.23ml、1.34mmol)の混合物を165℃で18時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=1:1)で精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た(0.41g,99%)。NMR(400 MHz) 12.22 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 8.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 6.22 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.27 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.95 (m, 2H), 0.64 (m 2H). MS: 計算値: 382; 実測値: [M+H]+ 383。
方法12と類似の手法に従って、以下の化合物を、6−クロロ−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−ニトロピリジン−2−アミン(方法77)、および、適切なアミンから合成した。
(S)−3−クロロ−N 6 −(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N 2 −[1−(4−フルオロフェニル)エチル]−5−ニトロピリジン−2,6−ジアミン
封管中で、n−BuOH(5ml)中の5,6−クロロ−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−ニトロピリジン−2−アミン(方法79;0.26g,0.83mmol)、(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)エチルアミン(0.17g,1.25mmol)、および、DIEA(0.22ml、1.25mmol)の混合物を165℃で3時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=1:1)で精製し、(S)−3−クロロ−N6−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−(1−(4−フルオロフェニル)エチル)−5−ニトロピリジン−2,6−ジアミン黄色の固体としてを得た(0.34g,99%)。NMR(400 MHz) 12.29 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.42 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.60 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 (m, 2H), 0.61 (m, 2H). MS: 計算値: 416; 実測値: [M+H]+ 417。
方法16と類似の手法に従って、以下の化合物を、適切な出発原料、および、アミンから合成した。
(S)−N 3 −(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N 1 −[1−(4−フルオロフェニル)エチル]−4−ニトロベンゼン−1,3−ジアミン
封管中で、n−BuOH(5ml)中の5−シクロプロピル−N−(5−フルオロ−2−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−3−アミン(方法82;0.27g,1.03mmol)、(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチルアミン(0.72g,5.15mmol)、および、DIEA(0.27ml、1.54mmol)の混合物を230℃で23時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=1:2)で精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た(0.38g,97%)。NMR(400 MHz) 12.25 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.22 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.60 (br, 1H), 4.57 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.98 (m, 2H), 0.70 (m 2H). MS: 計算値: 381; 実測値: [M+H]+ 382。
方法26と類似の手法に従って、以下の化合物を、適切な出発原料から合成した。
(S)−4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−2−[1−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ]−5−ニトロベンゾニトリル
封管中で、n−BuOH(20ml)中の4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−2−フルオロ−5−ニトロベンゾニトリル(方法33;3.0g,10.4mmol)、(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)エチルアミン(1.60g,11.5mmol)、および、DIEA(2.3ml、13.1mmol)の混合物を230℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=1:2)で精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た(4.1g,97%)。NMR(400 MHz) 12.41 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.38 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.56 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.96 (m, 2H), 0.72 (m 2H). MS: 計算値: 406; 実測値: [M+H]+ 407。
4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−2−フルオロ−5−ニトロベンゾニトリル
2,4−ジフルオロ−5−ニトロベンゾニトリル(方法34,5.0g,27mmol)、および、DIEA(5.4ml、31mmol)のTHF(20ml)溶液に、5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−アミン(3.2g,26mmol)のTHF(5ml)溶液を0℃で一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を25℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=3:1)で精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た(5.5g,74%)。NMR(400 MHz) 12.54 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 1.91 (m, 1H), 0.97 (m, 2H), 0.72 (m, 2H). MS: 計算値: 287; 実測値: [M+H]+ 288。
2,4−ジフルオロ−5−ニトロベンゾニトリル
0℃で、硝酸カリウム(16.4g,147.4mmol)を、濃H2SO4(85ml、1582mmol)に添加し、続いて、2,4−ジフルオロベンゾニトリル(11.0g,79.1mmol)をゆっくり添加した。この懸濁液をこの温度でさらに4時間撹拌し、氷/水でクエンチした(800ml)。得られた固体をろ過によって回収し、乾燥させ、表題の化合物を白色の固体として得た(13.8g,95%)。NMR(400 MHz, CDCl3) 8.48 (m, 1H), 7.24 (m, 1H)。
方法32と類似の手法に従って、以下の化合物を、4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−2−フルオロ−5−ニトロベンゾニトリル(方法33)、および、適切なアミンから合成した。
(S)−N 3 −(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−フルオロ−N 1 −[1−(4−フルオロフェニル)エチル]−4−ニトロベンゼン−1,3−ジアミン
封管中で、n−BuOH(3ml)中の5−シクロプロピル−N−(2,3−ジフルオロ−6−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−3−アミン(方法85;0.400g,1.43mmol)、(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)エチルアミン(0.209g,1.50mmol、および、DIEA(0.373ml、2.14mmol)の混合物を160℃で8時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=4:1)で精製し、表題の化合物をオレンジ色の固体として得た(0.40g,70%)。NMR(400 MHz) 11.95 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.26 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.78 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.48 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.91 (m, 2H), 0.66 (m, 2H). MS: 計算値: 399; 実測値: [M+H]+400。
方法36と類似の手法に従って、以下の化合物を、5−シクロプロピル−N−(2,3−ジフルオロ−6−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−3−アミン(方法85)、および、適切なアミンから合成した。
(S)−N 1 −(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−4−フルオロ−N 3 −[1−(4−フルオロフェニル)エチル]−6−ニトロベンゼン−1,3−ジアミン
封管中で、n−BuOH(2ml)中の5−シクロプロピル−N−(4,5−ジフルオロ−2−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−3−アミン(方法86;0.300g,1.07mmol)、(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)エチルアミン(0.164g,1.18mmol)、および、DIEA(0.280ml、1.61mmol)の混合物160℃で16時間を加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=3:1)で精製し、表題の化合物をオレンジ色の固体として得た(0.360g,84%)。NMR(400 MHz) 12.29 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 7.75 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.14 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.55 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.52 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.98 (m, 2H), 0.71 (m, 2H). MS: 計算値: 399; 実測値: [M+H]+400。
方法38と類似の手法に従って、以下の化合物を、5−シクロプロピル−N−(4,5−ジフルオロ−2−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−3−アミン(方法86)、および、適切なアミンから合成した。
(R)−2−[5−アミノ−4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−2−イルアミノ]−2−(4−フルオロフェニル)エタノール
MeOH:THF(1:1,70ml)の混合物中の(R)−2−[4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−6−メチル−5−ニトロピリミジン−2−イルアミノ]−2−(4−フルオロフェニル)エタノール(方法1,1.0g,2.4mmol)、および、亜鉛末(0.79g,12.0mmol)の懸濁液に、飽和NH4Cl溶液(10ml)をゆっくり添加した。3時間後に、この反応液を飽和NH4OAc水溶液(40ml)で処理し、得られた混合物を30分間撹拌した。次に、この反応を、セライトのプラグをEtOAcで通過させてろ過した(100ml)。得られた水層をEtOAc(2×100ml)で抽出し、乾燥させ、ろ過し、濃縮し、0.8g(90%)を得た。MS:計算値:383;実測値:[M+H]+384。
方法40と類似の手法に従って、以下の化合物を、適切なニトロ−ピリミジンから合成した。
(S)−エチル5−アミノ−6−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−2−[1−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ]ピリミジン−4−カルボキシラート
EtOH:THF(1:1,20ml)中の(S)−エチル6−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−2−[1−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ]−5−ニトロピリミジン−4−カルボキシラート(方法10;0.7g,1.5mmol)、および、亜鉛末(0.5g,7.7mmol)の懸濁液に、飽和NH4Cl水溶液(3ml)をゆっくり添加した。1時間後に、この反応混合物を0℃に冷却し、そこに、飽和NH4OAc溶液(10ml)を添加した。得られた混合物を0℃で10分間撹拌し、続いて、セライトのプラグをEtOAc(100ml)で通過させてろ過した。得られた水層をEtOAc(2×100ml)で抽出し、乾燥させ、ろ過し、濃縮し、表題の化合物を得て(0.60g,92%)、これをそれ以上精製しないで用いた。
(S)−N 2 −(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N 6 −[1−(4−フルオロフェニル)エチル]ピリジン−2,3,6−トリアミン
MeOH:THF(1:1,12ml)中の(S)−N2−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N6−[1−(4−フルオロフェニル)エチル]−3−ニトロピリジン−2,6−ジアミン(方法12;0.26g,0.68mmol)、および、亜鉛末(0.223g,3.41mmol)の懸濁液に、飽和塩化アンモニウム溶液(1.5ml)をゆっくり添加した。この反応混合物を25℃で1時間撹拌し、そこに飽和酢酸アンモニウム溶液(5ml)を添加した。得られた混合物をさらに30分間撹拌した。亜鉛末をろ過によって除去し、EtOAc(20ml)で洗浄した。有機層を分離し、ブライン(10ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。表題の化合物を、それ以上精製しないで次の工程に直接用いた。
方法48と類似の手法に従って、以下の化合物を、適切なニトロ−ピリジンから合成した。
(S)−N 3 −(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N 1 −[1−(4−フルオロフェニル)エチル]ベンゼン−1,3,4−トリアミン
MeOH:THF(1:1,24ml)中の(S)−N3−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N1−[1−(4−フルオロフェニル)エチル]−4−ニトロベンゼン−1,3−ジアミン(方法26;0.37g,0.97mmol)、および、亜鉛末(0.317g,4.85mmol)の懸濁液に、飽和塩化アンモニウム(3.0ml)をゆっくり添加した。この反応混合物を25℃で1時間撹拌し、これに飽和酢酸アンモニウム溶液(5ml)を添加した。得られた混合物をさらに30分間撹拌した。亜鉛末をろ過によって除去し、EtOAc(20ml)で洗浄した。有機層を分離し、ブライン(10ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、それ以上精製しないで次の工程に直接用いた。MS:計算値:351;実測値:[M+H]+352。
方法62と類似の手法に従って、以下の化合物を、適切なニトロベンゼンを還元することによって合成した。
(S)−5−アミノ−4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−2−[1−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ]ベンゾニトリル
MeOH:THF(1:1,100ml)中の(S)−4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−2−[1−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ]−5−ニトロベンゾニトリル(方法32;4.10g,10.1mmol)、および、亜鉛末(3.30g,50.4mmol)の懸濁液に、飽和塩化アンモニウム(40ml)をゆっくり添加した。この反応混合物を25℃で1時間撹拌し、そこに飽和酢酸アンモニウム溶液(50ml)を添加した。得られた混合物をさらに30分間撹拌した。亜鉛末をろ過によって除去し、EtOAc(200ml)で洗浄した。有機層を分離し、ブライン(100ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。表題の化合物を、それ以上精製しないで次の工程に直接用いた。MS:計算値:376;実測値:[M+H]+377。
方法69と類似の手法に従って、以下の化合物を、適切なニトロベンゼンから合成した。
(S)−N 3 −(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−フルオロ−N 1 −[1−(4−フルオロフェニル)エチル]ベンゼン−1,3,4−トリアミン
MeOH:THF(1:1,10ml)中の(S)−N3−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−フルオロ−N1−[1−(4−フルオロフェニル)エチル]−4−ニトロベンゼン−1,3−ジアミン(方法36;0.40g,1.00mmol)、および、亜鉛末(0.327g,5.00mmol)の懸濁液に、飽和塩化アンモニウム(4ml)をゆっくり添加した。この混合物を25℃で2時間撹拌し、これに飽和酢酸アンモニウム溶液(5ml)を添加した。得られた混合物をさらに30分間撹拌した。亜鉛末をろ過によって除去し、EtOAc(15ml)で洗浄した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。表題の化合物を、それ以上精製しないで次の工程に直接用いた。
方法71と類似の手法に従って、以下の化合物を、適切なニトロベンゼンから合成した。その化合物を、それ以上精製しないで次の工程に直接用いた。
(S)−N 3 −(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−フルオロ−N 1 −[1−(4−フルオロフェニル)エチル]ベンゼン−1,3,4−トリアミン
MeOH:THF(1:1,10ml)中の(S)−N1−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−4−フルオロ−N3−[1−(4−フルオロフェニル)エチル]−6−ニトロベンゼン−1,3−ジアミン(方法38;0.33g,0.826mmol)、および、亜鉛末(0.270g,4.13mmol)の懸濁液に、飽和塩化アンモニウム(4ml)をゆっくり添加した。この混合物を25℃で2時間撹拌し、そこに、飽和酢酸アンモニウム溶液(5ml)を添加した。得られた混合物をさらに30分間撹拌した。亜鉛末をろ過によって除去し、EtOAc(15ml)で洗浄した。有機層を分離した、および、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を除去した後、表題の化合物を、それ以上精製しないで次の工程に直接用いた。
方法73と類似の手法に従って、以下の化合物を、適切なニトロベンゼンから合成した。その化合物を、それ以上精製しないで次の工程に直接用いた。
2−クロロ−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−メチル−5−ニトロピリミジン−4−アミン
5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−アミン(1.8g,14.0mmol)のn−BuOH(25ml)溶液を、2,4−ジクロロ−6−メチル−5−ニトロピリミジン(3.0g,14.0mmol)、および、DIEA(2.4g,19.0mmol)のn−BuOH(60ml)溶液にゆっくり添加した。5分後、この反応液をヘキサン(100ml)で希釈した。得られた沈殿をろ過によって回収し、表題の化合物を得た(4.1g,96%)。MS:計算値:294;実測値:[M+H]+295。
2−クロロ−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−ニトロピリミジン−4−アミン
n−BuOH(30ml)中の2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(3.0g,15mmol)、および、DIEA(2.4g,18.5mmol)の溶液に、5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−アミン(2.0g,16.2mmol)を25℃でゆっくり添加した。得られた溶液を25℃で5分間撹拌し、乾燥するまで濃縮し、表題の化合物を得た(3.1g)。NMR (CDCl3) 0.80 (m, 2H), 1.05 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 9.20 (s,1H), 9.70 (br s, 1H), 10.40 (br s, 1H)。
6−クロロ−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−ニトロピリジン−2−アミン
EtOH(20ml)中の2,6−ジクロロ−3−ニトロピリジン(0.67g,3.2mmol)、および、DIEA(0.46ml、2.65mmol)の溶液に、EtOH(5ml)中の5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−アミン(0.26g,2.12mmol)溶液を0℃で一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を25℃で24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=5:1)で精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た(0.58g,98%)。NMR(400 MHz) 12.36 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 1.94 (m, 1H), 0.96 (m,2 H), 0.71 (m, 2H). MS: 計算値: 279; 実測値: [M+H]+ 280。
方法77と類似の手法に従って、以下の化合物を、ニトロピリジンと適切なアミンとを反応させることによって合成した。
5,6−クロロ−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−ニトロピリジン−2−アミン
2,3,6−トリクロロ−5−ニトロピリジン(1.62g,7.10mmol)、および、DIEA(1.24ml,7.1mmol)のTHF(25ml)溶液に、THF(5ml)中の5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−アミン(0.70g,5.68mmol)の溶液を0℃で一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を25℃で24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=1.5:1)で精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た(0.83g,47%)。NMR(400 MHz) 12.39 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.77 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 1.95 (m, 1H), 0.96 (m, 2H), 0.71 (m, 2H). MS: 計算値: 313; 実測値: [M+H]+ 314。
方法79と類似の手法に従って、以下の化合物を、2,3,6−トリクロロ−5−ニトロと適切なアミンとを反応させることによって合成した。
5−シクロプロピル−N−(5−フルオロ−2−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−3−アミン
2,4−ジフルオロ−1−ニトロベンゼン(1.76g,11.1mmol)、および、DIEA(1.93ml,11.1mmol)のTHF(20ml)溶液に、THF(5ml)中の5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−アミン(0.91g,7.39mmol)の溶液を25℃で一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を80℃で48時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:DCM:EtOAc=2:1:1)で精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た(0.62g,32%)。NMR(400 MHz) 12.37 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.98 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.75 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 1.90 (m, 1H), 0.96 (m, 2H), 0.72 (m, 2H)。
方法82と類似の手法に従って、以下の化合物を、2,4−ジフルオロ−1−ニトロベンゼン、および、適切なアミンから合成した。
5−シクロプロピル−N−(2,3−ジフルオロ−6−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−3−アミン
乾燥THF(20ml)中の1,2,3−トリフルオロ−4−ニトロベンゼン(3.2g,18mmol)、および、DIEA(4.2ml,24mmol)の溶液に、5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−アミン(2.0g,16mmol)のTHF(5ml)溶液を0℃で一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を25℃で21時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=5:2)で精製した。EtOAc(10ml)、および、ヘキサン(〜100ml)から再結晶させ、表題の化合物を赤色の結晶として得た(1.5g,33%)。NMR(400 MHz) 11.90 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.86 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 1.83 (m, 1H), 0.89 (m, 2 H), 0.65 (m, 2H). MS: 計算値: 280; 実測値: [M+H]+ 281。
5−シクロプロピル−N−(4,5−ジフルオロ−2−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−3−アミン
乾燥THF(20ml)中の1,2,4−トリフルオロ−5−ニトロベンゼン(3.0g,18mmol)、および、DIEA(4.2ml,24mmol)の溶液に、5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−アミン(2.0g,16mmol)のTHF(5ml)溶液を0℃で一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を25℃で20時間撹拌した。次にこれを、40℃で40時間に加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=5:2)で精製した。EtOAc(10ml)、および、ヘキサン(〜100ml)から再結晶させ、表題の化合物を赤色の結晶として得た(0.8g,18%)。NMR(400 MHz) 12.36 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.27 (m, 2H), 5.93 (s, 1H), 1.90 (m, 1H), 0.93 (m, 2H), 0.72 (m, 2H). MS: 計算値: 280; 実測値: [M+H]+281。
2−クロロ−N−(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−5−ニトロピリミジン−4−アミン
2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(0.41g,2.1mmol)、および、DIEA(0.31ml,1.8mmol)のTHF(10ml)溶液に、0℃で、5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−アミン(0.20g,1.4mmol)を添加した。この反応混合物を0℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM:EtOAc=2.5:1)で精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た(0.19g,45%)。MS:計算値:298;実測値:[M+H]+299。
(S)−N 4 −(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N 2 −(1−(4−フルオロフェニル)エチル)ピリジン−2,4,5−トリアミン
MeOH−THF(1:1,16ml)中の(S)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−(1−(4−フルオロフェニル)エチル)−5−ニトロピリジン−2,4−ジアミン(方法89,0.15g,0.40mmol)、および、亜鉛末(0.13g,2.0mmol)の懸濁液に、飽和塩化アンモニウム溶液(2ml)をゆっくり添加した。この反応混合物を25℃で1時間撹拌し、そこに、飽和酢酸アンモニウム溶液(5ml)を添加した。得られた混合物をさらに30分間撹拌した。亜鉛末をろ過によって除去し、EtOAc(20ml)で洗浄した。有機層を分離し、ブライン(10ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、それ以上精製しないで次の工程に直接用いた。MS:計算値:352;実測値:[M+H]+353。
(S)−N 4 −(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N 2 −(1−(4−フルオロフェニル)エチル)−5−ニトロピリジン−2,4−ジアミン
封管中で、n−BuOH(5ml)中の2−クロロ−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−ニトロピリジン−4−アミン(方法90,0.15g,0.54mmol)、(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)−エチルアミン(0.093g,0.67mmol)、および、DIEA(0.12ml,0.67mmol)の混合物を180℃で32時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−EtOAc=1:1)で精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た(0.168g,82%)。1H NMR(400 MHz) 12.37 (s, 1H), 9.59 (b, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.20 (b, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 6.69 (b, 1H), 5.88 (b, 1H), 5.29 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.97 (m, 2H), 0.71 (m 2H). MS: 計算値: 382; 実測値: [M+H]+ 383。
2−クロロ−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−ニトロピリジン−4−アミン
2,4−ジクロロ−5−ニトロピリジン(方法91,0.42g,2.18mmol)、および、DIEA(0.46ml,2.61mmol)のTHF(10ml)溶液に、5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−アミン(0.31g,2.50mmol)のTHF(5ml)溶液を0℃で一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を25℃で17時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−EtOAc=3:1)で精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た(0.54g,89%)。1H NMR(400 MHz) 12.55 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 6.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 1.93 (m, 1H), 0.97 (m,2 H), 0.71 (m, 2H). MS: 計算値: 279; 実測値: [M+H]+ 280。
2,4−ジクロロ−5−ニトロピリジン
濃HCl(70ml)中の4−クロロ−5−ニトロピリジン−2−アミン(方法92,4.40g,21.0mmol)に、亜硝酸ナトリウム(4.36g,63.1mmol)を0〜5℃で一部ずつ添加した。0〜5℃で1時たった後、この反応液を室温に温め、50時間撹拌した。氷(100g)を添加し、この混合物をエーテル(2×50ml)で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−DCM=1:5)で精製し、表題の化合物を白色の固体として得た(1.47g,33%)。1H NMR(400 MHz) 9.18 (s, 1H), 8.22 (s, 1H)。
4−クロロ−5−ニトロピリジン−2−アミン
液体アンモニウム(500ml)中の4−クロロ−3−ニトロピリジン(10.0g,63.1mmol)に、過マンガン酸カリウム(19.9g,126.1mmol)を添加した。この反応液をこの温度(−33℃)で5時間撹拌し、続いて室温にゆっくり温めた。アンモニアを蒸発させた後、水(1L)を添加した。形成された固体をろ過によって回収し、水(2L)で洗浄した。その固体を、1:1=DCM:EtOAc(5x500ml)で抽出した。溶媒を除去し、得られた固体をEtOAc(400ml)から再結晶させ、表題の化合物を黄色の固体として得た(4.4g,33%)。1H NMR(400 MHz) 8.88 (s, 1H), 7.65 (b, 2H), 6.62 (s, 1H)。
(R)−2−(5−アミノ−4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イルアミノ)−2−(4−フルオロフェニル)エタノール
MeOH−THF(1:1,16ml)中の(R)−2−(4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−5−ニトロピリジン−2−イルアミノ)−2−(4−フルオロフェニル)エタノール(方法94,0.14g,0.36mmol)、および、亜鉛末(0.12g,1.78mmol)の懸濁液に、飽和塩化アンモニウム(2.0ml)をゆっくり添加した。この反応混合物を25℃で1時間撹拌し、これに飽和酢酸アンモニウム溶液(5ml)を添加した。得られた混合物をさらに30分間撹拌した。亜鉛末をろ過によって除去し、EtOAc(20ml)で洗浄した。有機層を分離し、ブライン(10ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、それ以上精製しないで次の工程に直接用いた。MS:計算値:368;実測値:[M+H]+369。
(R)−2−(4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−5−ニトロピリジン−2−イルアミノ)−2−(4−フルオロフェニル)エタノール
封管中で、n−BuOH(5ml)中の2−クロロ−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−ニトロピリジン−4−アミン(方法90,0.15g,0.54mmol)、(R)−2−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)エタノール(0.10g,0.67mmol)、および、DIEA(0.12ml,0.67mmol)の混合物を195℃で52時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc)で精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た(0.15g,72%)。1H NMR(400 MHz) 12.38 (s, 1H), 9.59 (b, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.16 (b, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 6.75 (b, 1H), 5.92 (b, 1H), 5.25 (b, 1H), 4.98 (m, 1H), 3.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.92 (m, 1H), 0.97 (m, 2H), 0.72 (m, 2H). MS: 計算値: 398; 実測値: [M+H]+ 399。
6−クロロ−N−(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−3−ニトロピリジン−2−アミン
2,6−ジクロロ−3−ニトロピリジン(1.0g,5.3mmol)、および、DIEA(0.77ml,4.4mmol)のTHF(20ml)溶液に、5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−アミン(0.50g,3.5mmol)を添加した。この反応混合物を、25℃で3日間、続いて60℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−EtOAc=3:1)で精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た(0.62g,59%)。1H NMR(400 MHz) 12.25-11.66 (s, 1H), 10.46-10.13 (s, 1H), 8.56 (m, 1H), 7.11-7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.08-5.97 (s, 1H), 4.70-4.48 (m, 1H), 1.32-1.27 (d, J = 6.0 Hz, 6H). MS: 計算値: 297; 実測値: [M+H]+ 298。
(S)−2−アミノ−3−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−5−(1−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ)ベンゾニトリル
MeOH−THF(1:1,100ml)中の(S)−3−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−5−(1−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ)−2−ニトロベンゾニトリル(方法97,4.20g,10.0mmol)、および、亜鉛末(3.40g,52mmol)の懸濁液に、飽和塩化アンモニウム(40ml)をゆっくり添加した。この反応混合物を25℃で1時間撹拌し、これに飽和酢酸アンモニウム溶液(50ml)を添加した。得られた混合物をさらに30分間撹拌した。亜鉛末をろ過によって除去し、EtOAc(200ml)で洗浄した。有機層を分離し、ブライン(100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、それ以上精製しないで次の工程に直接用いた。MS:計算値:376;実測値:[M+H]+377。
(S)−3−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−5−(1−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ)−2−ニトロベンゾニトリル
封管中で、n−BuOH(20ml)中の3−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−5−フルオロ−2−ニトロベンゾニトリル(方法98,3.50g,12.2mmol)、(S)−1−(4−フルオロ−フェニル)エチルアミン(1.87g,13.4mmol)、および、DIEA(2.6ml,14.6mmol)の混合物を230℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−EtOAc=1:2)で精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た(4.4g,89%)。1H NMR(400 MHz) 12.38 (s, 1H), 10.12 (b, 1H), 8.07 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.89 (b, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.63 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.45 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.97 (m, 2H), 0.70 (m 2H). MS: 計算値: 406; 実測値: [M+H]+407。
3−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−5−フルオロ−2−ニトロベンゾニトリル
THF(50ml)中の3,5−ジフルオロ−2−ニトロベンゾニトリル(方法99,5.8g,31.5mmol)、および、DIEA(5.5ml,31.5mmol)の溶液に、5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−アミン(4.66g,37.8mmol)のTHF(5ml)溶液を0℃で一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を25℃で20時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM−EtOAc=10:1)で精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た(5.5g,61%)。1H NMR(400 MHz) 12.43 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 11.2-2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 1.90 (m, 1H), 0.95 (m, 2H), 0.71 (m, 2H). MS: 計算値: 287; 実測値: [M+H]+ 288。
3,5−ジフルオロ−2−ニトロベンゾニトリル
0℃で、硝酸カリウム(6.56g,64.8mmol)を濃H2SO4(33.7ml,633mmol)に添加し、続いて、3,5−ジフルオロベンゾニトリル(4.4g,31.6mmol)をゆっくり添加した。この懸濁液を、この温度でさらに3時間撹拌し、氷水(500ml)でクエンチした。得られた固体をろ過によって回収し、乾燥させ、表題の化合物を白色の固体として得た(5.55g,95%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) 7.43 (m, 1H), 7.35 (m, 1H)。
(S)−2−アミノ−3−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−5−(1−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ)ベンズアミド
MeOH−THF(1:1,100ml)中の(S)−3−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−5−(1−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ)−2−ニトロベンゾニトリル(方法97;4.20g,10.0mmol)、および、亜鉛末(3.40g,52mmol)の懸濁液に、飽和塩化アンモニウム(40ml)をゆっくり添加した。この反応混合物を25℃で1時間撹拌し、これに飽和酢酸アンモニウム溶液(50ml)を添加した。得られた混合物をさらに30分間撹拌した。亜鉛末をろ過によって除去し、EtOAc(200ml)で洗浄した。有機層を分離し、ブライン(100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、それ以上精製しないで次の工程に直接用いた。MS:計算値:394;実測値:[M+H]+395。
(S)−N 3 −(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロ−N 1 −(1−(4−フルオロフェニル)エチル)ベンゼン−1,3,4−トリアミン
MeOH/THF(10ml,1:1)中の(S)−N1−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,4−ジフルオロ−N3−(1−(4−フルオロフェニル)エチル)−6−ニトロベンゼン−1,3−ジアミン(方法102,0.30g,0.719mmol)、および、亜鉛末(0.235g,3.59mmol)の懸濁液に、飽和塩化アンモニウム(4ml)の溶液をゆっくり添加した。この混合物を25℃で2時間撹拌した。飽和酢酸アンモニウム溶液(5ml)を添加し、この混合物をさらに30分間撹拌した。亜鉛末をろ過によって除去し、ケークをEtOAc(15ml)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去した後、生成物を、それ以上精製しないで次の工程に直接用いた。
(S)−N 1 −(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,4−ジフルオロ−N 3 −(1−(4−フルオロフェニル)エチル)−6−ニトロベンゼン−1,3−ジアミン
オイルバスセット中に置かれた封管中で、n−BuOH(2ml)中の5−シクロプロピル−N−(2,3,4−トリフルオロ−6−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−3−アミン(方法103,0.300g,1.01mmol)、(S)−1−(4−フルオロフェニル)エチルアミン(0.154g,1.11mmol)、および、DIEA(0.263ml,1.51mmol)の混合物を135℃で8時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、クロマトグラフィー(ヘキサン−EtOAc=3:1)で精製し、表題の化合物をオレンジ色の固体として得た(0.30g,71%)。1H NMR(400 MHz) 11.89 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J=13.6 Hz), 7.35 (m, 2H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.81 (d, 1H, 7.6 Hz), 5.39 (s, 1H), 5.00 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.49 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.90 (m, 2H), 0.62 (m, 2H). MS: 計算値: 417; 実測値: [M+H]+ 418。
5−シクロプロピル−N−(2,3,4−トリフルオロ−6−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−3−アミン
乾燥THF(20ml)中の1,2,3,4−テトラフルオロ−5−ニトロベンゼン(3.0g,15.4mmol)、および、DIEA(3.7ml,21.0mmol)に、THF(5ml)中の5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−アミン(1.7g,14.0mmol)を0℃で一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を25℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−EtOAc=4:1)で精製した。これをEt2O(20ml)、および、ヘキサン(〜150ml)から再結晶させ、表題の化合物を赤色の結晶として得た(0.650g,16%)。1H NMR(400 MHz) 11.84 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.06 (m, 1H), 5.57 (s, 1H), 1.82 (m, 1H), 0.89 (m, 2H), 0.65 (m, 2H). MS: 計算値: 298; 実測値: [M+H]+ 299。
(R)−2−(4−アミノ−3−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−2,6−ジフルオロフェニルアミノ)−2−(4−フルオロフェニル)エタノール
MeOH/THF(10ml,1:1)中の(R)−2−(3−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−2,6−ジフルオロ−4−ニトロフェニルアミノ)−2−(4−フルオロフェニル)エタノール(方法105,0.250g,0.577mmol)、および、亜鉛末(0.189g,2.88mmol)の懸濁液に、飽和塩化アンモニウム(4ml)溶液をゆっくり添加した。この混合物を25℃で5分間撹拌した。飽和酢酸アンモニウム溶液(5ml)を添加し、この混合物をさらに30分間撹拌した。亜鉛末をろ過によって除去し、ケークを、EtOAc(15ml)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去した後、生成物を、それ以上精製しないで次の工程に直接用いた。
(R)−2−(3−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−2,6−ジフルオロ−4−ニトロフェニルアミノ)−2−(4−フルオロフェニル)エタノール
オイルバスセット中に置かれた封管中で、n−BuOH(2ml)中の5−シクロプロピル−N−(2,3,4−トリフルオロ−6−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−3−アミン(方法103,0.300g,1.01mmol)、(R)−2−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)エタノール(0.172g,1.11mmol)、および、DIEA(0.263ml,1.51mmol)の混合物を135℃で8時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、クロマトグラフィー(ヘキサン−EtOAc=1:1)で精製し、表題の化合物をオレンジ色の固体として得た(0.25g,57%)。1H NMR(400 MHz) 11.88 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.70 (d, J=13.2 Hz, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.15 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.61 (b, 1H), 5.38 (s, 1H), 5.07 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.88 (m, 1H), 3.62-3.71 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 0.90 (m, 2H), 0.61 (m, 2H). MS: 計算値: 433; 実測値: [M+H]+ 434。
本発明の化合物は、チロシンキナーゼ、特にTrk、より具体的にはTrkAおよびBを阻害することにより、癌治療において有用性を有する。治療方法は、多種多様な癌関連のプロセスに関与するチロシンキナーゼ活性、特にTrk活性、より具体的にはTrkAおよびB活性を標的とする。従って、チロシンキナーゼ、特にTrk、より具体的にはTrkAおよびBの阻害剤は、腫瘍性疾患、例えば***、卵巣、肺、結腸、前立腺またはその他の組織の癌腫、同様に、白血病、および、リンパ腫、中枢および末梢神経系の腫瘍、および、その他の腫瘍タイプ、例えば黒色腫、線維肉腫、および、骨肉腫に対して活性であると予想される。また、チロシンキナーゼ阻害剤、特にTrk阻害剤、および、より具体的にはTrkAおよびB阻害剤は、その他の増殖性疾患の治療、例えば、これらに限定されないが、自己免疫、炎症性の、神経学な、および、心臓血管疾患の治療に有用であるとも予想される。
増幅ルミネッセンス近接分析(アルファスクリーン(Alphascreen))技術(パーキンエルマー(PerkinElmer),549アルバニーストリート,ボストン,マサチューセッツ州)を用いて、TrkAキナーゼ活性を、一般的なポリペプチド基質において合成チロシン残基をリン酸化するそれらの能力に関して測定した。
Claims (28)
- 式(I):
R1およびR2は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルカノイルオキシ、N−(C1〜6アルキル)アミノ、N,N−(C1〜6アルキル)2アミノ、C1〜6アルカノイルアミノ、N−(C1〜6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2カルバモイル、C1〜6アルキルS(O)a(ここで、aは、0〜2である)、C1〜6アルコキシカルボニル、N−(C1〜6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2スルファモイル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、炭素環または複素環から選択され;ここで、R1およびR2は、互いに独立して、任意に、炭素上で、1個またはそれ以上のR8によって置換されていてもよく;さらに、ここで、前記複素環が−NH−成分を含む場合、その窒素は、任意に、R9から選択される基によって置換されていてもよく;
X1、X2およびX3は、独立して、=N−、または、=CR10−であり;
R3およびR10は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルカノイルオキシ、N−(C1〜6アルキル)アミノ、N,N−(C1〜6アルキル)2アミノ、C1〜6アルカノイルアミノ、N−(C1〜6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2カルバモイル、C1〜6アルキルS(O)a(ここで、aは、0〜2である)、C1〜6アルコキシカルボニル、N−(C1〜6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2スルファモイル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、炭素環−R11−、または、複素環−R12−から選択され;ここで、R3およびR10は、互いに独立して、任意に、炭素上で、1個またはそれ以上のR13によって置換されていてもよく;さらに、ここで、前記複素環が−NH−成分を含む場合、その窒素は、任意に、R14から選択される基によって置換されていてもよく;
R4は、水素、または、任意に置換されたC1〜6アルキルであり;ここで、前記任意の置換基は、1個またはそれ以上のR15から選択され;
R5およびR6は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルカノイルオキシ、N−(C1〜6アルキル)アミノ、N,N−(C1〜6アルキル)2アミノ、C1〜6アルカノイルアミノ、N−(C1〜6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2カルバモイル、C1〜6アルキルS(O)a(ここで、aは、0〜2である)、C1〜6アルコキシカルボニル、N−(C1〜6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2スルファモイル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、炭素環または複素環から選択され;ここで、R5およびR6は、互いに独立して、任意に、炭素上で、1個またはそれ以上のR16によって置換されていてもよく;さらに、ここで、前記複素環が−NH−成分を含む場合、その窒素は、任意に、R17から選択される基によって置換されていてもよく;
Aは、直接結合、または、C1〜2アルキレンであり;ここで、前記C1〜2アルキレンは、任意に、1個またはそれ以上のR18によって置換されていてもよく;
環Cは、炭素環または複素環であり;ここで、前記複素環が−NH−成分を含む場合、その窒素は、任意に、R19から選択される基によって置換されていてもよく;
R7は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルカノイルオキシ、N−(C1〜6アルキル)アミノ、N,N−(C1〜6アルキル)2アミノ、C1〜6アルカノイルアミノ、N−(C1〜6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2カルバモイル、C1〜6アルキルS(O)a(ここで、aは、0〜2である)、C1〜6アルコキシカルボニル、N−(C1〜6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2スルファモイル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、炭素環または複素環から選択され;ここで、R7は、任意に、炭素上で、1個またはそれ以上のR20によって置換されていてもよく;さらに、ここで、前記複素環が−NH−成分を含む場合、その窒素は、任意に、R21から選択される基によって置換されていてもよく;
nは、0、1、2または3であり;ここで、R7の値は、同一でもよいし、または異なっていてもよく;
R8、R13、R15、R16、R18、および、R20は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルカノイルオキシ、N−(C1〜6アルキル)アミノ、N,N−(C1〜6アルキル)2アミノ、C1〜6アルカノイルアミノ、N−(C1〜6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2カルバモイル、C1〜6アルキルS(O)a(ここで、aは、0〜2である)、C1〜6アルコキシカルボニル、N−(C1〜6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2スルファモイル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、炭素環−R22−、または、複素環−R23−から選択され;ここで、R8、R13、R15、R16、R18およびR20は、互いに独立して、任意に、炭素上で、1個またはそれ以上のR24によって置換されていてもよく;さらに、ここで、前記複素環が−NH−成分を含む場合、その窒素は、任意に、R25から選択される基によって置換されていてもよく;
R9、R14、R17、R19、R21およびR25は、独立して、C1〜6アルキル、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1〜6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1〜6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、および、フェニルスルホニルから選択され;ここで、R9、R14、R17、R19、R21およびR25は、互いに独立して、任意に、炭素上で、1個またはそれ以上のR26によって置換されていてもよく;
R24およびR26は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルカノイルオキシ、N−(C1〜6アルキル)アミノ、N,N−(C1〜6アルキル)2アミノ、C1〜6アルカノイルアミノ、N−(C1〜6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2カルバモイル、C1〜6アルキルS(O)a(ここで、aは、0〜2である)、C1〜6アルコキシカルボニル、N−(C1〜6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1〜6アルキル)2スルファモイル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、炭素環または複素環から選択され;ここで、R24およびR26は、互いに独立して、任意に、炭素上で、1個またはそれ以上のR27によって置換されていてもよく;さらに、ここで、前記複素環が−NH−成分を含む場合、その窒素は、任意に、R28から選択される基によって置換されていてもよく;
R11、R12、R22およびR23は、独立して、直接結合、−O−、−N(R29)−、−C(O)−、−N(R30)C(O)−、−C(O)N(R31)−、−S(O)s−、−SO2N(R32)−、または、−N(R33)SO2−から選択され;ここで、R29、R30、R31、R32およびR33は、独立して、水素、または、C1〜6アルキルから選択され、sは、0〜2であり;
R27は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル、または、N−メチル−N−エチルスルファモイルから選択され;および、
R28は、C1〜6アルキル、C1〜6アルカノイル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1〜6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1〜6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、および、フェニルスルホニルから選択される、上記化合物またはそれらの製薬上許容できる塩。 - R1が、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、および、炭素環から選択される、請求項1に記載の式(I)で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩。
- R2が、水素である、請求項1または請求項2に記載の式(I)で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩。
- R3が、水素、シアノ、カルバモイル、C1〜6アルキル、および、C1〜6アルコキシカルボニルから選択され;ここで、R3は、任意に、炭素上で、1個またはそれ以上のR13によって置換されていてもよく;および、R13は、ヒドロキシである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の式(I)で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩。
- R4が、水素である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の式(I)で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩。
- R5およびR6が、独立して、水素、または、C1〜6アルキルから選択され;ここで、R5およびR6は、互いに独立して、任意に、炭素上で、1個またはそれ以上のR16によって置換されていてもよく;ここで、R16は、ヒドロキシである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(I)で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩。
- Aが、直接結合、または、C1〜2アルキレンであり;ここで、前記C1〜2アルキレンは、任意に、1個またはそれ以上のR18によって置換されていてもよく;ここで、R18は、ヒドロキシである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の式(I)で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩。
- 環Cが、フェニル、ピリジル、1,3−ベンゾジオキソリル、または、1H−インドリルである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の式(I)で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩。
- R7が、ハロ、および、C1〜6アルキルから選択され;ここで、R7は、任意に、炭素上で、1個またはそれ以上のR20によって置換されていてもよく;ここで、R20は、ハロである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の式(I)で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩。
- nが、0、1または2であり;ここで、R7の値は、同一でもよいし、または異なっていてもよい、請求項1〜3のいずれか一項に記載の式(I)で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩。
- 式(I):
R1は、メチル、イソプロポキシ、および、シクロプロピルから選択され;
R2は、水素であり;
X1、X2およびX3は、独立して、=N−、または、=CR10−であり;
R3は、水素、シアノ、カルバモイル、メチル、ヒドロキシメチル、および、メトキシカルボニルから選択され;
R10は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、カルバモイル、メチル、アミノメチル、および、アセチルアミノメチルから選択され;
R4は、水素であり;
R5は、水素、メチル、エチル、または、ヒドロキシメチルから選択され;
R6は、水素、または、ヒドロキシメチルから選択され;
Aは、直接結合、メチレン、または、ヒドロキシメチレンであり;
環Cは、フェニル、ピリダ−2−イル、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、または、1H−インドール−3−イルであり;
R7は、トリフルオロメチル、および、フルオロであり;および、
nは、0、1または2であり;ここで、R7の意味は、同一でもよいし、または異なっていてもよい、上記化合物またはそれらの製薬上許容できる塩。 - 以下から選択される式(I):
(2R)−2−[9−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−メチル−9H−プリン−2−イルアミノ]−2−(4−フルオロフェニル)エタノール;
(2R)−2−{[9−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−9H−プリン−2−イル]アミノ}−2−(4−フルオロフェニル)エタノール;
N−((S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル)−9−(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−9H−プリン−2−アミン;
3−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N−[(S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−アミン;
3−(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−N−((S)−1−(ピリジン−2−イル)エチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−アミン;
N−((S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル)−3−(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−アミン;
(2R)−2−(4−フルオロフェニル)−2−(3−(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イルアミノ)エタノール;
6−クロロ−N−((S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル)−3−(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−アミン;
3−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N−[(S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−3H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−アミン;および、
N−((1−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−((S)−1−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)アセトアミド。 - 式(I)で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩の製造方法であって(ここで可変基は、特に他の規定がない限り、請求項1で定義された通りである):
工程a)式(II)で示される化合物と、式(III)で示される化合物との反応(下記式中Pgは、窒素保護基であり、下記式中Lは置換可能な基である):
工程e)式(VII)で示される化合物と、式(VIII)で示されるアミンとを反応させること(下記式中Lは置換可能な基であり、Pgは、窒素保護基である):
i)式(I)で示される化合物を、その他の式(I)で示される化合物に変換すること;
ii)全ての保護基を除去すること;
iii)製薬上許容できる塩を形成すること、
で構成される、上記方法。 - 医薬品として使用するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の式(I)で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩。
- Trk活性を阻害するのに使用する医薬品の製造における、請求項1〜12のいずれか一項に記載の式(I)で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩の使用。
- 癌の治療または予防に使用する医薬品の製造における、請求項1〜12のいずれか一項に記載の式(I)で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩の使用。
- 増殖抑制効果を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、請求項1〜12のいずれか一項に記載の式(I)で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩の使用。
- Trk活性を阻害する治療が必要な宿主に、治療上有効な量の請求項1〜12のいずれか一項に記載の式(I)で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を投与することを含む、Trk活性の阻害方法。
- 治療上有効な量の請求項1〜12のいずれか一項に記載の式(I)で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を投与することを含む、癌の治療または予防方法。
- 増殖抑制効果による治療が必要な温血動物(例えばヒト)に、有効量の請求項1〜12のいずれか一項に記載の式(I)で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を投与することを含む、増殖抑制効果による治療が必要な温血動物(例えばヒト)において増殖抑制効果を生じさせる方法。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の式(I)で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を、少なくとも1種の製薬上許容できるキャリアー、希釈剤または賦形剤と共に含む医薬組成物。
- Trk活性の阻害に使用するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の式(I)で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を、少なくとも1種の製薬上許容できるキャリアー、希釈剤または賦形剤と共に含む医薬組成物。
- 癌の治療または予防に使用するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の式(I)で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を、少なくとも1種の製薬上許容できるキャリアー、希釈剤または賦形剤と共に含む医薬組成物。
- 温血動物(例えばヒト)において増殖抑制効果を生じさせるのに使用するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の式(I)で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を、少なくとも1種の製薬上許容できるキャリアー、希釈剤または賦形剤と共に含む医薬組成物。
- Trk活性の阻害に使用するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の式(I)で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩。
- 癌の治療または予防に使用するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の式(I)で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩。
- 増殖抑制効果を生じさせるのに使用するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の式(I)で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩。
- 前記癌は、先天性線維肉腫、中胚葉性腎腫、中皮腫、急性骨髄芽球性白血病、急性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、黒色腫、食道癌、骨髄腫、肝細胞、膵臓、子宮頚癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌(分泌乳癌を含む)、結腸直腸癌、前立腺癌(ホルモン抵抗性前立腺癌を含む)、膀胱癌、黒色腫、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)および小細胞肺癌(SCLC)、胃癌、頭頚部癌、腎臓癌、リンパ腫、甲状腺癌(甲状腺乳頭癌を含む)、中皮腫、および、白血病から選択される、請求項16、19、23または26に記載の方法または使用。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013525377A (ja) * | 2010-04-23 | 2013-06-20 | サイトキネティクス・インコーポレーテッド | ある種のアミノ−ピリミジン、その組成物、及びそれを用いるための方法 |
JP2016510044A (ja) * | 2013-03-05 | 2016-04-04 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングMerck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung | 癌などの疾患の処置のためのトリアゾロ[4,5−d]ピリミジン誘導体 |
JP2019163330A (ja) * | 2013-12-10 | 2019-09-26 | ジェンザイム・コーポレーション | トロポミオシン関連キナーゼ(trk)阻害剤 |
Families Citing this family (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE0104140D0 (sv) * | 2001-12-07 | 2001-12-07 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
RS52061B (en) | 2005-02-04 | 2012-04-30 | Astrazeneca Ab | PIRAZOLYL-AMINOPYRIDINE DERIVATIVES USEFUL AS KINASE INHIBITORS |
WO2006087530A1 (en) | 2005-02-16 | 2006-08-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
EP1899323A2 (en) * | 2005-05-16 | 2008-03-19 | AstraZeneca AB | Pyrazolylaminopyrimidine derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors |
BRPI0618011A2 (pt) | 2005-10-28 | 2011-08-16 | Astrazeneca Ab | composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, processo para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, métodos para produzir um efeito anti-proliferativo e um efeito pró-apoptósico em um animal de sangue quente, para tratar doença e para produzir um efeito inibidor de jak em um animal de sangue quente |
US7767685B2 (en) * | 2006-06-29 | 2010-08-03 | King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. | Adenosine A2B receptor antagonists |
EP2078018B1 (en) * | 2006-10-19 | 2012-03-14 | Signal Pharmaceuticals LLC | Heteroaryl compounds, compositions thereof, and use thereof as protein kinase inhibitors |
WO2008051826A2 (en) * | 2006-10-20 | 2008-05-02 | N.V. Organon | Purines as pkc-theta inhibitors |
EP2155742A1 (en) * | 2007-04-18 | 2010-02-24 | AstraZeneca AB | 5-aminopyrazol-3-yl-3h-imidazo [4,5-b]pyridine derivatives and their use for the treatment of cancer |
UA99459C2 (en) * | 2007-05-04 | 2012-08-27 | Астразенека Аб | 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer |
GB0725218D0 (en) * | 2007-12-24 | 2008-02-06 | Syngenta Ltd | Chemical compounds |
JP2011522870A (ja) * | 2008-06-11 | 2011-08-04 | アストラゼネカ アクチボラグ | 癌および骨髄増殖性障害の処置に有用な三環式2,4−ジアミノ−l,3,5−トリアジン誘導体 |
CA2737217A1 (en) * | 2008-09-30 | 2010-04-08 | Astrazeneca Ab | Heterocyclic jak kinase inhibitors |
PA8851101A1 (es) | 2008-12-16 | 2010-07-27 | Lilly Co Eli | Compuesto amino pirazol |
EP3091021B1 (en) | 2009-10-26 | 2019-08-28 | Signal Pharmaceuticals, LLC | Methods of synthesis and purification of heteroaryl compounds |
US9133123B2 (en) | 2010-04-23 | 2015-09-15 | Cytokinetics, Inc. | Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use |
AR081626A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-10-10 | Cytokinetics Inc | Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos |
WO2012097478A1 (en) * | 2011-01-21 | 2012-07-26 | Abbott Laboratories | Bicyclic carboxamide inhibitors of kinases |
TWI708605B (zh) | 2011-10-19 | 2020-11-01 | 標誌製藥公司 | 以tor激酶抑制劑治療癌症 |
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EP2817029B1 (en) | 2012-02-24 | 2019-07-10 | Signal Pharmaceuticals, LLC | Methods for treating non-small cell lung cancer using tor kinase inhibitor combination therapy |
CN104302640A (zh) | 2012-03-16 | 2015-01-21 | 埃克希金医药品有限公司 | 3,5-二氨基吡唑激酶抑制剂 |
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EA201492104A1 (ru) | 2012-06-14 | 2015-06-30 | Эли Лилли Энд Компани | Ингибитор jak1/2 |
AU2013203714B2 (en) | 2012-10-18 | 2015-12-03 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Inhibition of phosphorylation of PRAS40, GSK3-beta or P70S6K1 as a marker for TOR kinase inhibitory activity |
US9346812B2 (en) | 2013-01-16 | 2016-05-24 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Substituted pyrrolopyrimidine compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith |
EP2964230A4 (en) | 2013-03-07 | 2016-10-26 | Califia Bio Inc | KINASEHEMMER WITH MIXED ABSTRACT AND TREATMENT PROCESS THEREWITH |
NZ629230A (en) | 2013-04-17 | 2017-05-26 | Signal Pharm Llc | Pharmaceutical formulations, processes, solid forms and methods of use relating to 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one |
MX2015014455A (es) | 2013-04-17 | 2016-07-21 | Signal Pharm Llc | Terapia de combinacion que comprende un inhibidor de tor cinasa y n-(3-(5-fluoro-2-(4-(2-metoxietoxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino )fenil)acrilamida para tratar cancer. |
CA2908957C (en) | 2013-04-17 | 2021-05-18 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Combination therapy comprising a dihydropyrazino-pyrazine compound and an androgen receptor antagonist for treating prostate cancer |
EP2986321A1 (en) | 2013-04-17 | 2016-02-24 | Signal Pharmaceuticals, LLC | Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and a cytidine analog for treating cancer |
CA2908830C (en) | 2013-04-17 | 2021-12-07 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Treatment of cancer with dihydropyrazino-pyrazines |
AU2014253978B2 (en) | 2013-04-17 | 2019-06-06 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Combination therapy comprising a TOR kinase inhibitor and a 5-Substituted Quinazolinone Compound for treating cancer |
NZ629332A (en) | 2013-04-17 | 2017-05-26 | Signal Pharm Llc | Treatment of cancer with dihydropyrazino-pyrazines |
JP6401250B2 (ja) | 2013-05-29 | 2018-10-10 | シグナル ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 7−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−1−((trans)−4−メトキシシクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン、その固体形態の医薬組成物、及びその使用方法 |
NZ631142A (en) | 2013-09-18 | 2016-03-31 | Axikin Pharmaceuticals Inc | Pharmaceutically acceptable salts of 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors |
WO2015160882A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Signal Pharmaceuticals, Llc | SOLID FORMS COMPRISING 7-(6-(2-HYDROXYPROPAN-2YL) PYRIDIN-3-YL)-1-(TRANS)-4-METHOXYCYCLOHEXYL)-3, 4-DIHYDROPYRAZINO[2,3-b] PYRAZIN-2(1H)-ONE, AND A COFORMER, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
WO2015160880A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Signal Pharmaceuticals, Llc | SOLID FORMS COMPRISING 1-ETHYL-7-(2-METHYL-6-(1H-1,2,4-TRIAZOL-3-YL) PYRIDIN-3-YL)-3,4-DIHYDROPYRAZINO(2,3-b)PYRAZIN-2(1H)-ONE, AND A COFORMER, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
US9737535B2 (en) | 2014-04-16 | 2017-08-22 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Methods for treating cancer using TOR kinase inhibitor combination therapy comprising administering substituted pyrazino[2,3-b]pyrazines |
NZ714742A (en) | 2014-04-16 | 2017-04-28 | Signal Pharm Llc | Solid forms of 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, compositions thereof and methods of their use |
NZ629796A (en) | 2014-07-14 | 2015-12-24 | Signal Pharm Llc | Amorphous form of 4-((4-(cyclopentyloxy)-5-(2-methylbenzo[d]oxazol-6-yl)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)-3-methoxy-n-methylbenzamide, compositions thereof and methods of their use |
US9623028B2 (en) | 2014-07-14 | 2017-04-18 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Methods of treating a cancer using substituted pyrrolopyrimidine compounds, compositions thereof |
SG11201704872RA (en) | 2014-12-18 | 2017-07-28 | Genzyme Corp | Pharmaceutical formulations of tropomyosin related kinase (trk) inhibitors |
MY191736A (en) | 2014-12-23 | 2022-07-13 | Axikin Pharmaceuticals Inc | 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors |
BR112019027402A2 (pt) | 2017-06-22 | 2020-07-07 | Celgene Corporation | tratamento de carcinoma hepatocelular caracterizado por infecção pelo vírus da hepatite b |
AU2020242287A1 (en) | 2019-03-21 | 2021-09-02 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | A Dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer |
US20220401436A1 (en) | 2019-11-08 | 2022-12-22 | INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors |
WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001000213A1 (en) * | 1999-06-30 | 2001-01-04 | Merck & Co., Inc. | Src kinase inhibitor compounds |
WO2002050065A2 (en) * | 2000-12-21 | 2002-06-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
JP2003513091A (ja) * | 1999-11-04 | 2003-04-08 | セフアロン・インコーポレーテツド | 複素環で置換されたピラゾロン |
WO2005103010A2 (en) * | 2004-04-21 | 2005-11-03 | Astrazeneca Ab | Pyrazole derivatives useful for the treatment of cancer |
Family Cites Families (63)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1417402A (en) | 1972-03-30 | 1975-12-10 | Boots Co Ltd | Pharmacologically active anilinobenzothiazoles |
DE2426180A1 (de) | 1974-05-29 | 1975-12-18 | Bayer Ag | Verfahren zum faerben von polyurethankunststoffen |
US4485284A (en) | 1982-01-11 | 1984-11-27 | Advanced Moisture Technology, Inc. | Apparatus and process for microwave moisture analysis |
US5006116A (en) | 1988-12-21 | 1991-04-09 | Kimberly-Clark Corporation | Tampon with single layer powder bonded wrap |
HU206337B (en) | 1988-12-29 | 1992-10-28 | Mitsui Petrochemical Ind | Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions |
US5521184A (en) | 1992-04-03 | 1996-05-28 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof |
CA2104053C (en) | 1992-08-31 | 1999-04-13 | Miguel A. Cacho | Automated fluid bed process |
US5543520A (en) | 1993-10-01 | 1996-08-06 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives |
US5935966A (en) | 1995-09-01 | 1999-08-10 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions |
JPH11512390A (ja) | 1995-09-01 | 1999-10-26 | シグナル ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | ピリミジンカルボキシレートおよび関連化合物ならびに炎症状態を処置するための方法 |
GB9523675D0 (en) | 1995-11-20 | 1996-01-24 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
DK0970369T3 (da) | 1997-03-27 | 2002-01-28 | Glatt Gmbh | Fremgangsmåde til overvågning og/eller styring og regulering af en granulerings-, agglomererings-, instantiserings-, coating- og tørringsproces i en fluid bed eller bevæget ..... |
CA2321153A1 (en) | 1998-02-17 | 1999-08-19 | Timothy D. Cushing | Anti-viral pyrimidine derivatives |
US6247246B1 (en) | 1998-05-27 | 2001-06-19 | Denver Instrument Company | Microwave moisture analyzer: apparatus and method |
DE69933680T2 (de) | 1998-08-29 | 2007-08-23 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine verbindungen |
WO2000014552A1 (en) | 1998-09-03 | 2000-03-16 | Malcam Ltd. | Moisture measurement device using microwaves |
US6227041B1 (en) | 1998-09-17 | 2001-05-08 | Cem Corporation | Method and apparatus for measuring volatile content |
OA11674A (en) | 1998-11-10 | 2005-01-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | HIV Replication inhibiting pyrimidines. |
US6337338B1 (en) | 1998-12-15 | 2002-01-08 | Telik, Inc. | Heteroaryl-aryl ureas as IGF-1 receptor antagonists |
GB9828511D0 (en) | 1998-12-24 | 1999-02-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9905075D0 (en) | 1999-03-06 | 1999-04-28 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
DE19917785A1 (de) | 1999-04-20 | 2000-10-26 | Bayer Ag | 2,4-Diamino-pyrimidin-Derivate |
IT1306704B1 (it) | 1999-05-26 | 2001-10-02 | Sirs Societa Italiana Per La R | Anticorpi monoclonali e suoi derivati sintetici o biotecnologici ingrado di agire come molecole antagoniste per il ngf. |
GB9914258D0 (en) | 1999-06-18 | 1999-08-18 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
US6399780B1 (en) | 1999-08-20 | 2002-06-04 | Cephalon, Inc. | Isomeric fused pyrrolocarbazoles and isoindolones |
BR0013899A (pt) | 1999-09-10 | 2003-07-08 | Merck & Co Inc | Composto, composição farmacêutica, processos de tratamento ou prevenção de câncer, de uma doença em que a angiogênese esteja implicada, da vascularização retinal, da retinopatia diabética, da degeneração macular relacionada a idade, de doenças inflamatórias, de uma doença ou condições dependentes da tirosina quinase, de patologias associadas com ossos, e, processos para produzir uma composição farmacêutica, e de reduzir ou prevenir dano tecidual em seguida a um evento isquêmico cerebral |
EA005423B1 (ru) | 1999-09-24 | 2005-02-24 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Противовирусные композиции |
EP1246823A1 (en) | 1999-12-28 | 2002-10-09 | Pharmacopeia, Inc. | Pyrimidine and triazine kinase inhibitors |
WO2001060816A1 (en) | 2000-02-17 | 2001-08-23 | Amgen Inc. | Kinase inhibitors |
GB0004887D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
GB0004890D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
DK1282607T3 (en) | 2000-05-08 | 2016-02-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Prodrugs of HIV replication inhibiting pyrimidines |
CN1518543A (zh) | 2000-08-31 | 2004-08-04 | �Ʒ� | 吡唑衍生物和它们作为蛋白激酶抑制剂的用途 |
WO2002020513A1 (en) | 2000-09-01 | 2002-03-14 | Glaxo Group Limited | Oxindole derivatives |
WO2002020479A1 (en) | 2000-09-01 | 2002-03-14 | Glaxo Group Limited | Substituted oxindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
US6613776B2 (en) | 2000-09-15 | 2003-09-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
US7473691B2 (en) | 2000-09-15 | 2009-01-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
AU2001292670A1 (en) | 2000-09-15 | 2002-03-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
US6610677B2 (en) | 2000-09-15 | 2003-08-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
US6660731B2 (en) | 2000-09-15 | 2003-12-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
JP4342939B2 (ja) | 2001-08-03 | 2009-10-14 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ピラゾール誘導キナーゼインヒビターおよびその使用 |
US6750239B2 (en) | 2001-08-03 | 2004-06-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole-derived kinase inhibitors and uses thereof |
WO2003026666A1 (en) | 2001-09-26 | 2003-04-03 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | 2-phenylamino-4- (5-pyrazolylamino)-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors, in particular, as src kinase inhibitors |
ES2275021T3 (es) | 2001-09-27 | 2007-06-01 | Smithkline Beecham Corporation | Derivados de azoxoindol como inhibidores de trk proteina quinasa para el tratamiento de cancer y dolor cronico. |
US6747461B2 (en) | 2001-10-25 | 2004-06-08 | Pioneer Hi-Bred International, Inc. | Apparatus and method for monitoring drying of an agricultural porous medium such as grain or seed |
SE0104140D0 (sv) | 2001-12-07 | 2001-12-07 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
MY141220A (en) | 2003-11-17 | 2010-03-31 | Astrazeneca Ab | Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases |
JP2007052466A (ja) | 2003-11-17 | 2007-03-01 | Nec Corp | 画像処理方法、画像処理システム、および画像処理プログラム |
PL2332940T3 (pl) | 2004-03-30 | 2013-03-29 | Vertex Pharma | Azaindole użyteczne jako inhibitory JAK i innych kinaz białkowych |
US7528138B2 (en) | 2004-11-04 | 2009-05-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines useful as inhibitors of protein kinases |
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001000213A1 (en) * | 1999-06-30 | 2001-01-04 | Merck & Co., Inc. | Src kinase inhibitor compounds |
JP2003513091A (ja) * | 1999-11-04 | 2003-04-08 | セフアロン・インコーポレーテツド | 複素環で置換されたピラゾロン |
WO2002050065A2 (en) * | 2000-12-21 | 2002-06-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
WO2005103010A2 (en) * | 2004-04-21 | 2005-11-03 | Astrazeneca Ab | Pyrazole derivatives useful for the treatment of cancer |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013525377A (ja) * | 2010-04-23 | 2013-06-20 | サイトキネティクス・インコーポレーテッド | ある種のアミノ−ピリミジン、その組成物、及びそれを用いるための方法 |
JP2016510044A (ja) * | 2013-03-05 | 2016-04-04 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングMerck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung | 癌などの疾患の処置のためのトリアゾロ[4,5−d]ピリミジン誘導体 |
JP2019163330A (ja) * | 2013-12-10 | 2019-09-26 | ジェンザイム・コーポレーション | トロポミオシン関連キナーゼ(trk)阻害剤 |
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