JP2008528675A - カルシウム含有化合物を含む組成物の溶融造粒 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
したがって、本発明の観点において、本発明は、カルシウム含有化合物を含む組成物を溶融造粒法、すなわち、溶融されるかまたは少なくとも軟らかくされた結合剤により粒子を凝集する方法に付すことにより十分な味のマスキングを得ることの効果的でかつ容易な方法を提供する。具体的な態様において、結合剤は、特にカルシウム含有化合物の味のマスキングに通常用いられるような糖アルコールである。
i)カルシウム含有化合物を含む組成物を糖アルコールと一緒に溶融造粒すること、
ii)一以上の医薬的に許容される賦形剤を任意に加えること、および
iii)このようにして得られる顆粒を錠剤に圧縮すること
を含む、活性物質としてカルシウム含有化合物を含む錠剤の製造方法に関する。
i)カルシウム含有化合物を含む組成物をスクリュー押出機中での押出しにより溶融造粒すること、
ii)一以上の医薬的に許容される賦形剤を任意に加えること、および
iii)このようにして得られる顆粒を錠剤に圧縮すること
を含む、活性物質としてカルシウム含有化合物を含む錠剤の製造方法に関する。
もう一つの具体的な態様において、溶融造粒は、飲み込むことに適した錠剤に導く。
もう一つの具体的な態様において、溶融造粒は、飲み込むことが可能でかつ咀嚼することが可能な両方の錠剤に導く。
例えばスクリュー押出機(例えばシングル-、ツイン-またはトリプルスクリュー押出機)のような押出機または遊星歯車様に設計された押出機(Bohle連続造粒機BCGのような)の場合は、溶融造粒は、スクリュー押出機の少なくとも一つのセグメントを糖アルコールの融点を超える温度に加熱することにより行なわれる。より詳細は以下の実施例に示す。
用いられる温度は、通常、用いられる糖アルコールの融点より最大で50℃高い。
本発明により製造される顆粒組成物中に含まれるカルシウム含有化合物は、治療的および/または予防的に活性な、生理学的に忍容され得るカルシウム含有化合物である。
ビスグリシノカルシウム、酢酸カルシウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、クエン酸リンゴ酸カルシウム、カルシウムコーネート、フッ化カルシウム、カルシウムグルビオネート、グルコン酸カルシウム、カルシウムグリセロホスフェート、リン酸水素カルシウム、カルシウムヒドロキシアパタイト、乳酸カルシウム、カルシウムラクトビオネート、カルシウムラクトグルコネート、リン酸カルシウム、カルシウムピドレート、ステアリン酸カルシウムおよびリン酸三カルシウムが特に興味がある。異なるカルシウム含有化合物の混合物も用いられ得る。以下の実施例に示すように、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムが、カルシウム含有化合物としての使用に特に適しており、炭酸カルシウム、リン酸三カルシウム(Ca5(PO4)OH)およびβ-リン酸三カルシウム(Ca3(PO4))は高いカルシウム含有量を有する。一方、リン酸二カルシウム(CaHPO4)のカルシウム含有量はより低いが、高密度品質で利用できる。
通常、本発明により製造される錠剤は、例えば約150〜約800 mg、約200〜約700 mg、約200〜約600 mgまたは約200〜約500 mg Caのような、約100〜約1000 mg Caに相当する量のカルシウム含有化合物を含む。
炭酸カルシウム
炭酸カルシウムは三つの異なる結晶構造:カルサイト、アラゴナイトおよびバテライトで存在し得る。鉱物学的に、これらは、結晶構造中のカルシウム、炭素および酸素原子の明確な配列に関する特異なミネラルの様相である。これらの明確な様相は、結晶形の形状および対称性に影響を及ぼす。
さらに、炭酸カルシウムの興味ある品質は、2 g/mLより小さい嵩密度を有する。
約3.9 μmの平均粒子径および0.4〜0.7 g/mLの見掛け嵩密度を有する、炭酸カルシウム2069 Merck(ドイツ、ダルムシュタット、メルクより入手可能);
Scoralite 1B(フランス、Scora Watrigant SAより入手可能)は、10〜25 μmの平均粒子径、0.9〜1.2 g/mLの見掛け嵩密度、および0.4〜0.6 m2/gの比表面積を有する;
Scoralite 1A+1B(フランス、Scora Watrigant SAより入手可能)は、7〜25 μmの平均粒子径、0.7〜1.2 g/mLの見掛け嵩密度、および0.35〜0.8 m2/gの比表面積を有する;
Sturcal H(Pensylvania、Bethlehem、Specialty Mineralsから入手可能)は、約4 μmの平均粒子径、0.48〜0.61 g/mLの見掛け嵩密度を有する;
Sturcal F(Pensylvania、Bethlehem、Specialty Mineralsから入手可能)は、約2.5 μmの平均粒子径、0.32〜0.43 g/mLの見掛け嵩密度を有する;
Mikhart 10は10 μmの平均粒子径を有する、
Mikhart SPLは20 μmの平均粒子径を有する、
Mikhart 15は17 μmの平均粒子径を有する、
Mikhart 40は30 μmの平均粒子径、1.1〜1.5 g/mLの見掛け嵩密度を有する;
Mikhart 65は60 μmの平均粒子径、1.25〜1.7 g/mLの見掛け嵩密度を有する;
Hubercal Elite 500(アメリカ、J.M.Huber Corpより入手可能)は、8.2 μmの平均粒子径および1.3 m2/gの比表面積を有する;
約70 μmの平均粒子径および約1.3 g/mlの嵩密度ならびに多結晶質で多孔質な性質を有する、DI-CAFOS A (CaHPO4)(ドイツ、Buddenheim、Chemische Fabrik Buddenheim KGから入手可能);
平均粒子径<7 μmおよび約0.9 g/mlの嵩密度を有する、DI-CAFOS PA (CaHPO4)(ドイツ、Buddenheim、Chemische Fabrik Buddenheim KGから入手可能);
約70 μmの平均粒子径および約0.5 g/mlの嵩密度を有する、TRI-CAFOS S (Ca5(PO4)3OH)(ドイツ、Buddenheim、Chemische Fabrik Buddenheim KGから入手可能);
その他の品質も、本発明による使用に適し得る。
そのような物質は、例えば、一以上のビタミンまたはミネラルのような、一以上の栄養剤を含む。具体的な態様において、さらなる活性物質は、例えばビタミンD3、ビタミンD2またはそれらの誘導体のようなビタミンDである。
本発明により製造される顆粒または錠剤は、さらなる医薬的および/または予防的に活性な物質を含み得るか、またはそれは、例えば一以上のビタミンまたはミネラルのような一以上の栄養剤を含み得る。例えばビタミンB、ビタミンC、ビタミンDおよび/またはビタミンK、ならびに例えば亜鉛、マグネシウム、セレン等のようなミネラルが特に興味がある。
新生児 0-0.5 400 10-25
0.5-1.0 360-400 10-25
小児 1.0-3.0 400-600 10
4.0-7.0 450-600 0-10
8.0-10 550-700 0-10
18-24 900-1000 0-15
25-65 700-800 0-10
65+ 700-800 10
女性 11-17 900-1000 0-15
18-24 900-1000 0-10
25-50 700-800 0-10
51-65 800 0-10
65+ 700-800 10
妊婦 700-900 10
授乳婦 1200 10
* カルシウムのRDAは、国によって変わり、多くの国で再評価中である。
i)活性物質としてカルシウム含有化合物、
ii)ビタミンD、および
iii)任意に、一以上の医薬的に許容される賦形剤
を含む錠剤を提供する。
i)少なくとも200 mgのカルシウム含有化合物(通常の範囲200〜1500 mg)、
ii)少なくとも5 μgのビタミンD(通常の範囲5〜100 μg - 1 μg=40 IU)、および
iii)任意に、一以上の医薬的に許容される賦形剤
を含み得る。
i)約50重量%〜約90重量%のカルシウム含有化合物、
ii)約0.00029重量%〜約0.0122重量%のビタミンD、および
iii)任意に、一以上の医薬的に許容される賦形剤
を含む錠剤を提供する。
i)約50重量%〜約90重量%のカルシウム含有化合物、
ii)約5〜40重量%の甘味剤
iii)約0.12重量%〜約4.9重量%の保護マトリックスを含むビタミンD、
iv)任意に、一以上の医薬的に許容される賦形剤
を含み得る。
本発明による方法は、任意に一以上の医薬的に許容される賦形剤と混合されている、ここに記載のようにして得られる顆粒の圧縮をも含み得る。
i)カルシウム含有化合物を含む組成物中に含まれるソルビトールの濃度、
ii)カルシウム含有化合物を含む組成物中に含まれるキシリトールの濃度、
iii)顆粒にエキストラ顆粒状(extragranularly)で加えられるソルビトールの濃度、
iv)顆粒にエキストラ顆粒状で加えられるキシリトールの濃度
の少なくとも一つのバランスをとることによって調整される。
本文脈において、「医薬的に許容される賦形剤」の用語は、それ自体があらゆる治療的および/または予防的効果を実質的に有しない意味で不活性である、あらゆる物質を意味する。医薬的に許容される賦形剤は、許容可能な技術的性質を有する医薬組成物を得ることを可能にする目的で、活性薬物に加えられ得る。
i)ソルビトールおよび/または
ii)キシリトール
をさらに含む。
本発明による方法は、得られる顆粒に(すなわち、溶融造粒工程の後に)、キシリトールおよび/またはソルビトールを加える工程も含み得る。
好適な甘味料の例は、デキストロース、エリトリトール、フルクトース、グリセリン、グルコース、イノシトール、イソマルト、ラクチトール、乳糖、マルチトール、マルトース、マンニトール、ソルビトール、ショ糖、タガトース、トレハロース、キシリトール等を含む。ソルビトール、例えば、Neosorb P100T、Sorbidex P166B0およびSorbogem Fines Crystalline Sorbitolは、Roquette Freres, CerestarおよびSPI Polyols Inc.からそれぞれ入手可能である。Maltisorb P90(マルチトール)はRoquette Freresから入手可能、Xylitol CM50、Fructofin CM(フルクトース)およびLactitol CM50はDanisco Sweetenersから入手可能、Iaomalt ST-PF、Gaio TagatoseおよびManitolはPalatinit, Arla FoodsおよびRoquette, Freresからそれぞれ入手可能である。
アセスルファムカリウム、アリテーム、アスパルテーム、シクラミン酸、シクラミン酸塩(例えばシクラミン酸カルシウム、シクラミン酸ナトリウム)、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、ネオヘスペリジン塩酸塩、サッカリン、サッカリン塩(例えばサッカリンアンモニウム、サッカリンカルシウム、サッカリンカリウム、サッカリンナトリウム)、スクラロース(sucralose)、タウマチンおよびそれらの混合物。
アプロコット(Aprocot)、レモン、レモン/ライム、ライム、オレンジ、マンダリン、例えば、Firmenich, Kerpen, Germanyから入手可能なアプロコット501.110 AP0551、レモン501.051 TP0551、レモン501.162 AP0551、レモン/ライム501.053 TP0551、ライム501.054 TP0551、オレンジ501.071 AP0551、オレンジTP0551、オレンジ501.434 P0551、マンダリン501.AP0551、レモン デュラローム(Durarome)501.282 TDI1091、またはTasteTech, Bristol, Englandから入手可能なジューシー レモン フレバリング(Juicy Lemon Flavouring)T3602、またはGivaudan Schweiz AG, Kemptthal, Schweizから入手可能なレモン ライム フレーバー パームシール(Lemon Lime Flavour Permseal)11029-31、レモン フレーバー パーマシール(Lemon Flavour Permaseal)12028-31、レモン フレーバー ウルトラドシール(Lemon Flavour Ultradseal)96918-71、またはFrey + Lau Gmbh, Henstedt-Ulzburg, Germanyから入手可能なレモン フレーバー パウダー(Lemon Flavour Powder)605786、レモン フレーバー パウダー605897。
アルギン酸−アルギネート、カルボキシメチルセルロース カルシウム、カルボキシメチルセルロース ナトリウム、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、低置換ヒドロキシプロピルセルロース(例えば、信越化学から入手可能なLH11、LH20、LH21、LH22、LH30、LH31、LH32)のようなセルロース誘導体および微結晶性セルロース、ポラクリリン カリウムまたはナトリウム、ポリアクリル酸、ポリカーボフィル、ポリエチレングリコール、ポリビニル酢酸、ポリビニルピロリドン(例えばPolyvidon(登録商標)CL、Polyvidon(登録商標)CL-M、Kollidon(登録商標)CL、Polyplasdone(登録商標)XL、Polyplasdone(登録商標)XL-10);カルボキシメチル澱粉ナトリウム(例えばPrimogel(登録商標)およびExplotab(登録商標))、クロスカルメロース ナトリウム(すなわち、架橋したカルボキシメチルセルロース ナトリウム塩、例えばAc-Di-Sol(登録商標))、ナトリウム澱粉グリコレート、澱粉(例えば馬鈴薯澱粉、トウモロコシ澱粉、コメ澱粉)、α化澱粉。
ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、タルク、高融点を有するワックスおよびグリセリド、水素化植物油、コロイドシリカ、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコールおよびアルキルサルフェートのようなグリダントおよび滑沢剤が組み込まれ得る。
好適な滑沢剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、水素化植物油等を含む。好ましくは、ステアリン酸マグネシウムが用いられる。
デキストリン、マルトデキストリン(例えばLodex(登録商標)5およびLodex(登録商標)10)、デキストロース、フルクトース、グルコース、イノシトール、エリトリトール、イソマルト、ラクチトール、乳糖(例えば噴霧乾燥乳糖、α-乳糖、β-乳糖、Tabletose(登録商標)、種々のグレードのPharmatose(登録商標)、MicrotoseまたはFast-Floc(登録商標))、マルチトール、マルトース、マンニトール、ソルビトール、ショ糖、タガトース、トレハロース、キシリトール、低置換ヒドロキシプロピルセルロース(例えば信越化学から入手可能なLH11、LH20、LH21、LH22、LH30、LH31、LH32)、微結晶性セルロース(例えば、Avicel(登録商標)PH101、Avicel(登録商標)PH102またはAvicel(登録商標)PH105のような種々のAvicel(登録商標)、Elcema(登録商標)P100、Emcocel(登録商標)、Vivacel(登録商標)、Ming Tai(登録商標)およびSolka-Floc(登録商標))、澱粉または加工澱粉(例えば馬鈴薯澱粉、トウモロコシ澱粉、コメ澱粉、α化澱粉)、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン/酢酸ビニルコポリマー、寒天(例えばアルギン酸ナトリウム)、リン酸水素カルシウム、リン酸カルシウム(例えば、塩基性リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム)、硫酸カルシウム、カルボキシアルキルセルロース、デキストレート、二塩基性リン酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、炭酸マグネシウム、塩化マグネシウム、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキサイド、ポリサッカライド(例えばデキストラン、大豆ポリサッカライド)、炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム。
次のような界面活性剤が用いられ得る:
非イオン性(例えばポリソルベート20、ポリソルベート21、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート61、ポリソルベート65、ポリソルベート80、ポリソルベート81、ポリソルベート85、ポリソルベート120、ソルビタン モノイソステアレート、ソルビタン モノラウレート、ソルビタン モノパルミテート、ソルビタン モノステアレート、ソルビタン モノオレエート、ソルビタン セスキオレエート、ソルビタン トリオレエート、グリセリル モノオレエートおよびポリビニルアルコール)、
カチオン性(例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムおよびセトリミド)
脂肪酸、脂肪アルコールおよび脂肪エステル、例えば:
オレイン酸エチル、オレイン酸ナトリウム、ラウリル酸、ラウリル酸メチル、オレイン酸、カプリン酸ナトリウム
デオキシコール酸ナトリウム、デオキシコール酸、コール酸ナトリウム、コール酸、グリココール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム;
細胞粘着剤、例えば:
レクチン(例えばトマト凝集素(Lycopersicon Esculentum Agglutinin)、小麦胚凝集素(Wheat Germ Agglutinin)、ウルチカ ジオイカ凝集素(Urtica Dioica Agglutinin))。
ヘキサデシルホスホコリン、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、1,2-ジ(2,4-オクタデカジエノイル)-sn-グリセロール-3-ホスホリルコリンおよびホスファチジルコリン(例えばジデカノイル-L-ホスファチジルコリン、ジラウロイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン)、リゾホスファチジルコリンが特に興味がある;
β-シクロデキストリン、ジメチル-β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル β-シクロデキストリン、メチル シクロデキストリン;特に、ジメチル-β-シクロデキストリンが特に興味がある;
フシジン酸誘導体、例えば:
タウロジヒドロフシジン酸ナトリウム、グリコジヒドロフシジン酸ナトリウム、ホスフェート-ジヒドロフシジン酸ナトリウム;特に、タウロジヒドロフシジン酸ナトリウムが特に興味がある。
例えばグリシルリジン酸、カプリン酸のナトリウム塩、アルカン(例えばアザシクロアルカン)、アミンおよびアミド(例えばN-メチル-ピロリドン、アゾン(Azone))、アミノ酸および修飾アミノ酸化合物(例えばアセチル-L-システイン)、ポリオール(例えばプロピレングリコール、ヒドロゲル)、スルホキシド(例えばジメチルスルホキシド)、テルペン(例えばカルボン)、アンモニウム グリシルリジネート(ammonium glycyrrizinate)、ヒアルロン酸、イソプロピル ミリステート、n-ラウリル-β-D-マルトピラノシド、サポニン、DL-オクタノイルカルニチン クロライド、パルミトイル-DL-カルニチン クロライド、DL-ステアロイルカルニチン クロライド、アシルカルニチン、エチレンジアミンジヒドロ-クロライド、ホスフェート-ジヒドロフシデート、ナトリウム CAP);特に、n-ラウリル-β-D-マルトピラノシドが特に興味がある、α 1000 ペプチド、少なくとも6モル%のアスパラギン酸およびグルタミン酸を含むMW<1000 ペプチド、分解されたロイヤルゼリー、プレビオチカ(prebiotica)、ブチレート、酪酸、ビタミンD2、ビタミンD3、ヒドロキシ-ビタミンD3、1,25-ジヒドロキシ-ビタミンD3、スピルリナ、プロテオグリカン、大豆加水分解物、リジン、乳酸、ジ-フルクトース-無水物、ビリトール(vylitol)Ca-(ラクテート)、カゼインの加水分解物、特にカゼイノグリコマクロペプチド、CaCO3の陰イオン化、アセチルサリチル酸、ビタミンK、クレアチン。
投与形態にはコーティングを施すことができる。親水性フィルム形成剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC) (例えばHPMC E5、HPMC E15)、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリデキストロースおよびマルトデキストリン、Seppic S.A.から入手可能なSepifilm(商標)およびSepifilm(商標)LP、信越化学から入手可能なPharmacoat(登録商標)、Colorconから入手可能なOpadry(登録商標)、BASFから入手可能なKolicoat(登録商標)。
アセチル化モノグリセリド、アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、安息香酸ベンジル、ステアリン酸カルシウム、ひまし油、セタノール、クロレブタノール、コロイドシリカ、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、シュウ酸ジエチル、リンゴ酸ジエチル、マレイン酸ジエチル、マロン酸ジエチル、フマル酸ジエチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジエチル、コハク酸ジエチル、フタル酸ジメチル、フタル酸ジオクチル、グリセリン、グリセロールトリブチレート、グリセロールトリアセテート、グリセリル ベハネート、モノステアリン酸グリセリル、水素化植物油、レシチン、ロイシン、ケイ酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレン グリコール、プロピレン グリコール、ポリソルベート、シリコーン、ステアリン酸、タルク、二酸化チタン、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、ステアリン酸亜鉛、ワックス。
本発明は、本発明の方法により得られる顆粒および固形投与形態にも関する。具体的には、本発明は、
例えば少なくとも70重量%、少なくとも75重量%、または少なくとも80重量%のような、少なくとも60重量%の濃度でカルシウム含有化合物、特に炭酸カルシウムもしくはリン酸カルシウムまたはそれらの混合物を含む顆粒(ここで、顆粒は本発明による方法で得られたものである);
を提供する。
本発明は、次の非限定な実施例によりさらに説明される。
方法
破砕強度:Ph.Eur. 2.9.8による
錠剤の高さ:(Moore & Wright(Sheffield)Ltdにより製造された)Micro 2000を使用
溶融造粒、顆粒の粒子径、錠剤の破砕強度および錠剤の高さに対する異なる糖アルコールの影響
炭酸カルシウムおよび糖アルコールを、Bohle回転混合機中、25 rpmで15分間、バッチサイズ約2 kgで混合した。この混合物をLeistritzツインスクリュー押出機MIC 27GL/28D、8.4 kWを用いて溶融造粒した。使用された工程パラメータおよび組成を表1に示す。
目的の錠剤質量:1200 mg
目的の圧縮力:10 kN、17 kNおよび24 kN
ダイテーブルrpm:20
その結果を図2および3に示すが、これらからマンニトールおよびソルビトールを含む錠剤が、キシリトールを含む錠剤に比べてより高い破砕強度を有することが判る。さらに、ソルビトールとキシリトールの混合物の使用は、ソルビトールとキシリトールの間の破砕強度を有する錠剤を生じる。一方、キシリトールの使用は、乏しい破砕強度の錠剤を生じる。
イソマルトの使用は、錠剤の高さを増加させ、破砕強度をソルビトールとソルビトール/キシリトール混合物の間にする。
しかしながら、より高い錠剤は、その相対的により低い硬度(およびより高い多孔性)のため、チュアブル錠を製造するときに望ましい。それゆえ、ソルビトールとキシリトールの混合に興味があり得る。
予備的な感覚試験に基づき、理論に拘束されることなく、炭酸カルシウム粒子は糖アルコール顆粒中に部分的に埋め込まれるようである。このことは、溶融造粒工程およびそれに続く錠剤化工程は、炭酸カルシウムを含む糖アルコールマトリックスを生じることを意味する。
溶融造粒、顆粒の粒子径、錠剤の破砕強度および錠剤の高さに対する糖アルコールの異なる濃度の影響
実施例1に従って、顆粒および錠剤を製造し特徴付けた。使用した工程パラメータおよび組成を表3に示す。
その結果を図4および5ならびに以下の表4に示す。
*濃度を増加することは錠剤破砕強度の増大に導くけれども、キシリトールは全ての濃度で錠剤破砕強度が乏しい錠剤を生じる。
*ソルビトールの濃度の増加は錠剤破砕強度を増加する。
・17 kNを超える圧縮力は高い錠剤破砕強度をもたらす。
*溶融造粒において結合剤としての糖アルコールの使用は、流動床および高剪断混合機顆粒における湿式造粒に基づく錠剤より、極めて低い錠剤の高さを有し、錠剤破砕強度が増加した錠剤をもたらす。さらに、流動床または高剪断混合機法よりも溶融造粒法の方が、必要とする糖アルコールの濃度がかなり低い。
*糖アルコールの濃度の増加は、顆粒の粒子径を増大する(図8)。
溶融造粒、顆粒の粒子径、錠剤の破砕強度および錠剤の高さに対する混練の影響
混練領域が挿入されたかまたはされていないLeistritzツインスクリュー押出機MIC27GL/28Dを用いて、顆粒および錠剤を製造した。錠剤を実施例1に従って特徴付けた。用いられた工程パラメータおよび組成を表5に示す。
Claims (34)
- i)カルシウム含有化合物を含む組成物を糖アルコールと一緒に溶融造粒すること、
ii)一以上の医薬的に許容される賦形剤を任意に加えること、および
iii)このようにして得られる顆粒を錠剤に圧縮すること
を含む、活性物質としてカルシウム含有化合物を含む錠剤の製造方法。 - 溶融造粒がスクリュー押出機中での押出しで行なわれる、請求項1に記載の方法。
- 錠剤中のカルシウム含有化合物の濃度が少なくとも60重量%である、請求項1または2に記載の方法。
- 溶融造粒が、最大でも約160℃の融点を有する糖アルコールを用いて行なわれる、請求項1〜3のいずれか一つに記載の方法。
- 溶融造粒が、スクリュー押出機の少なくとも一つのセグメントを糖アルコールの融点を超える温度に加熱することにより成し遂げられる、請求項2〜4のいずれか一つに記載の方法。
- 温度が、用いられる糖アルコールの融点より最大で50℃高い、請求項5に記載の方法。
- 糖アルコールが結合剤のような性質を有する、請求項1〜6のいずれか一つに記載の方法。
- 溶融造粒が、イソマルト、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、イノシトール、エリトリトール、ラクチトール、マルチトール、およびそれらの混合物からなる群から選択される糖アルコールを用いて行なわれる、請求項1〜7のいずれか一つに記載の方法。
- 溶融造粒工程中の糖アルコールの濃度が、溶融造粒に付される組成物の全量を基に、例えば約5重量%〜約35重量%、約10重量%〜約30重量%、約10重量%〜約30重量%、約10重量%〜約25重量%のような、約5重量%〜約40重量%である、請求項1、3〜8のいずれか一つに記載の方法。
- 溶融結合剤がカルシウム含有化合物を含む組成物中に含まれる、請求項1〜9のいずれか一つに記載の方法。
- 水溶性結合剤がカルシウム含有化合物を含む組成物中に含まれる、請求項10に記載の方法。
- 結合剤が、デキストリン、マルトデキストリン(例えばLodex(登録商標)5およびLodex(登録商標)10)、デキストロース、フルクトース、グルコース、イノシトール、エリトリトール、イソマルト、ラクチトール、乳糖(例えば噴霧乾燥乳糖、α-乳糖、β-乳糖、Tabletose(登録商標)、種々のグレードのPharmatose(登録商標)、MicrotoseまたはFast-Floc(登録商標))、マルチトール、マルトース、マンニトール、ソルビトール、ショ糖、タガトース、トレハロース、キシリトール、低置換ヒドロキシプロピルセルロース(例えば、信越化学から入手可能なLH11、LH20、LH21、LH22、LH30、LH31、LH32)、微結晶性セルロース(例えば、Avicel(登録商標) PH101、Avicel(登録商標) PH102またはAvicel(登録商標) PH105のような種々のグレードのAvicel(登録商標)、Elcema(登録商標) P100、Emcocel(登録商標)、Vivacel(登録商標)、Ming Tai(登録商標)およびSolka-Floc(登録商標))、澱粉および加工澱粉(例えば馬鈴薯澱粉、トウモロコシ澱粉、コメ澱粉およびα化澱粉)、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン/酢酸ビニルコポリマー、寒天(例えばアルギン酸ナトリウム)、カルボキシアルキルセルロース、デキストレート、ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキサイド、例えばデキストラン、大豆ポリサッカライドのようなポリサッカライドからなる群から選択される、請求項11に記載の方法。
- カルシウム含有化合物を含む組成物中の結合剤の濃度が約0.5重量%〜約40重量%である、請求項7〜12のいずれか一つに記載の方法。
- カルシウム含有化合物を含む組成物中の糖アルコールの濃度が、例えば約5重量%〜約35重量%、約10重量%〜約30重量%、約10重量%〜約30重量%、約10重量%〜約25重量%のような、約5重量%〜約40重量%である、請求項1〜13のいずれか一つに記載の方法。
- スクリュー押出機がツインスクリュー押出機である、請求項2〜14のいずれか一つに記載の方法。
- スクリュー押出機が混練領域を有しない、請求項2〜15のいずれか一つに記載の方法。
- スクリュー押出機がダイプレートを備えている、請求項2〜16のいずれか一つに記載の方法。
- 得られる顆粒に、一以上の医薬的、予防的および/または診断的に活性な物質を加える工程をさらに含む、請求項1〜17のいずれか一つに記載の方法。
- 加えられる活性な物質が、例えば一以上のビタミンまたはミネラルのような一以上の栄養剤である、請求項18に記載の方法。
- 活性物質が、例えばビタミンD3、ビタミンD2またはそれらの誘導体のようなビタミンDである、請求項18または19に記載の方法。
- カルシウム含有化合物を含む組成物がソルビトールをさらに含む、請求項1〜20のいずれか一つに記載の方法。
- カルシウム含有化合物を含む組成物がキシリトールをさらに含む、請求項1〜21のいずれか一つに記載の方法。
- 得られる顆粒にキシリトールを加える工程をさらに含む、請求項1〜22のいずれか一つに記載の方法。
- 得られる顆粒にソルビトールを加える工程をさらに含む、請求項1〜23のいずれか一つに記載の方法。
- 錠剤中のカルシウム含有化合物の量が、例えば約150〜約800 mg、約200 mg〜約700 mg、約200 mg〜約600 mgまたは約200 mg〜約500 mg Caのような、約100〜約1000 mg Caに相当する、請求項1〜24のいずれか一つに記載の方法。
- ソルビトールおよび/またはキシリトールを含む、請求項1〜25のいずれか一つに記載の方法。
- 錠剤の破砕強度が、
i)カルシウム含有化合物を含む組成物中に含まれるソルビトールの濃度、
ii)カルシウム含有化合物を含む組成物中に含まれるキシリトールの濃度、
iii)顆粒にエキストラ顆粒状で加えられるソルビトールの濃度、
iv)顆粒にエキストラ顆粒状で加えられるキシリトールの濃度
の少なくとも一つのバランスをとることによって調整される、請求項1〜26のいずれか一つに記載の方法。 - 個々の顆粒が糖アルコールで少なくとも部分的に覆われており、得られる顆粒の多孔性が、流動床および/または高剪断混合機法を用いて、その他の全ての条件は変えずに得られるものよりも低い、請求項1〜27のいずれか一つの工程i)で定義されたようにして得られる顆粒。
- 最大でも20%の多孔性を有する、請求項28に記載の顆粒。
- 医薬組成物の製造のための、請求項1〜27のいずれか一つで定義された工程i)から得られる顆粒の使用。
- 医薬組成物が投与形態である、請求項30に記載の使用。
- 投与形態が錠剤である、請求項31に記載の使用。
- 組成物がカルシウム含有化合物を少なくとも60重量%含む、請求項30〜32のいずれか一つに記載の使用。
- 組成物が咀嚼錠の形態にある、請求項32または33に記載の使用。
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