ES2306431T3 - Granulacion por fusion de una composicion que contiene un compuesto a base de calcio. - Google Patents
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Abstract
Un método para la preparación de una tableta que comprende un compuesto que contiene calcio como sustancia activa, el método comprendiendo: i) granular por fusión una composición que incluye al compuesto que contiene calcio con un alcohol de azúcar a una temperatura que funde o reblandece al alcohol de azúcar, ii) opcionalmente añadir uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, y iii) comprimir al granulado así obtenido en tabletas.
Description
Granulación por fusión de una composición que
contiene un compuesto a base de calcio.
La presente invención se relaciona con un método
nuevo para la preparación de una tableta que comprende a un
compuesto a base de calcio, involucrando el método un proceso de
granulación por fusión por medio del cual se funde un alcohol de
azúcar y se embebe el compuesto que contiene calcio a fin de que se
logre un enmascaramiento sustancialmente suficiente del sabor a
tiza y se evite esa sensación desagradable en la boca por causa del
compuesto que contiene calcio, al mismo tiempo que se obtiene un
volumen bajo de tableta. El método de la invención es especialmente
adecuado para la fabricación de tabletas que tienen una carga alta
de un compuesto que contiene calcio.
En una modalidad específica, se puede obtener un
granulado que es adecuado para el procesamiento adicional en
tabletas por medio de un proceso de granulación por fusión llevado a
cabo en un extrusor.
El calcio es esencial para una cantidad de
funciones claves en el organismo, ya sea como calcio ionizado y
como un complejo de calcio. Una cantidad de enfermedades,
especialmente enfermedades relacionadas con los huesos, son
tratadas/profilácticamente tratadas por medio de la ingesta de una
cantidad suficiente de un compuesto que contiene calcio.
Normalmente, debe ser administrado en forma oral en una cantidad
relativamente alta, lo que hace especialmente adecuadas formas de
dosificación tales como, por ejemplo, las tabletas masticables o
para chupar. Sin embargo, uno de los principales problemas en este
sentido es obtener composiciones que tengan suficiente aceptación
por parte del cliente con el propósito de lograr un tratamiento
correcto y eficiente. Este problema está relacionado con el sabor
desagradable y/o con la sensación en la boca de los compuestos que
contienen calcio, cuyo sabor y/o sensación en la boca es muy difícil
de enmascarar. Por lo tanto, el desarrollo relacionado con los
productos que contienen calcio para uso farmacéutico o nutracéutico
está enfocado principalmente sobre este aspecto de enmascaramiento
del sabor. Con este fin, han surgido una cantidad de formas
diferentes para lograr un enmascaramiento adecuado del sabor de un
compuesto que contiene calcio, incluyendo diferentes procesos de
fabricación, el uso de diferentes agentes para enmascaramiento del
sabor y combinaciones de los mismos, etc.
Otro problema importante relacionado con la
formulación de formas sólidas de dosificación que contienen calcio
es el tamaño de la forma de dosificación. Normalmente, una dosis
única de calcio igual a 500 mg (12,5 mmol), lo que significa que,
cuando se utiliza carbonato de calcio como fuente de calcio, una
dosis única contiene 1250 mg de carbonato de calcio (el PM del
carbonato de calcio es 100). Además, se requiere normalmente la
adición de excipientes farmacéuticamente aceptables con el propósito
de permitir la marcación del compuesto que contiene calcio. Esto
significa que la tableta resultante que contiene una dosis única de
calcio tiene un peso relativamente alto y por lo tanto, el volumen
de la tableta es relativamente alto. Por consiguiente, es de suma
importancia tratar de minimizar el tamaño de la forma de
dosificación (por ejemplo, normalmente en la forma de una tableta)
tanto como seas posible a fin de que el paciente no encuentre
desagradable el consumo de la tableta. El tamaño de la tableta es
desde luego de suma importancia en el caso de tabletas concebidas
para administración oral (para ser tragadas). Alternativamente, el
tamaño de las tabletas masticables no es tan importante ya que las
tabletas que contienen una dosis única relevante pueden ser
fabricadas por medio de equipos convencionales de tableteo. Sin
embargo, en el caso en que se requiera la dispensación de dosis, el
tamaño es crítico. Además, las tabletas masticables no deben ser muy
duras para ser masticadas, esto es, elles deben tener una
resistencia a la masticación, que balancee la facilidad de masticado
de la tableta y la importancia de la robustez con el propósito de
soportar la manipulación normal de las tabletas. Además, la
sensación en la boca y el sabor son de la mayor importancia con el
propósito de garantizar la aceptación por parte del
paciente.
paciente.
Se ha encontrado que el método particular para
preparar un material en partículas que incluye al compuesto que
contiene calcio influye sobre el sabor y la sensación el la boca del
producto final. De este modo, se ha encontrado que, por ejemplo un
método en lecho fluido permite la preparación de un material en
partículas que contiene calcio que cuando se lo comprime en
tabletas tienen en uso un sabor y una sensación en la boca
aceptables. En este caso, la calidad del compuesto que contiene
calcio así como el método para la preparación de una composición
farmacéutica que incluye al compuesto que contiene calcio son de
gran importancia con el propósito de obtener un sabor y una
sensación en la boca aceptables de una tableta masticable (WO
00/28973). Los granulados obtenidos por medio de este proceso son
fabricados en tabletas que tienen propiedades sensoriales
adecuadas, esto es, un sabor y una sensación en la boca aceptables.
Sin embargo, tales tabletas deben tener un tamaño pequeño adecuado,
una estabilidad mecánica adecuada y una resistencia mecánica
adecuada para soportar la exposición al relleno, por ejemplo a
través de una máquina dispensadora de dosis. Además, un proceso en
lecho fluido a menudo conduce a un granulado muy poroso que a su vez
conduce a tabletas porosas, esto es, tales tabletas pueden ser muy
grandes para acomodarse dentro de los casetes de máquinas para
dispensación de dosis.
Además, el método de lecho fluido no es
generalmente aplicable por ejemplo a tabletas destinadas para ser
chupadas o tragadas. La razón es que el calcio se dosifica en una
cantidad relativamente alta y con el propósito de incluir esta
dosis en una forma de dosificación unitaria (tableta), el tamaño de
la tableta se hace inconvenientemente grande para que un paciente
la trague. Por lo tanto, el proceso de lecho fluido es
particularmente útil en la preparación de tabletas masticables,
donde el tamaño tiene menor importancia.
Las tabletas que contienen calcio adecuadas para
tragar (esto es, preparado sin tomar en consideración el sabor a
tiza y la sensación en la boca del compuesto que contiene calcio)
pueden ser preparadas por medio de un proceso que involucra por
ejemplo una mezcla de alto esfuerzo cortante (WO 96/09036 de
Innothera). Por medio del uso de este proceso, se obtiene un
granulado relativamente denso, que a su vez conduce a tabletas de
un tamaño reducido en comparación con aquel obtenido cuando se
utiliza un proceso de lecho fluido.
El problema tratado por los presentes inventores
es proveer un método alternativo que sin preferencia permita la
preparación de una forma de dosificación de un compuesto que
contiene calcio en la forma de tabletas masticables así como en la
forma de tabletas tragables. En otras palabras, los procesos
conocidos son o bien adecuados para ser usados en la preparación de
tabletas masticables o en la preparación de tabletas tragables. En
contraste con esto, se puede utilizar un método de acuerdo con la
invención tanto para preparar tabletas masticables como tabletas
tragables, respectivamente.
Tal proceso tiene un gran potencial económico,
ya que será posible el uso del mismo aparato en la producción de
tabletas independientemente de si ellas están destinadas a ser
masticadas o tragadas. Por lo tanto, la misma línea de producción
puede ser cambiada de un proceso al otro y no es necesario invertir
en dos equipos de producción diferentes y separados.
Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar
nuevos métodos que permitan la preparación de formas de dosificación
tipo tableta que tengan un tamaño reducido y conveniente para que
un paciente la trague y, además, puedan ser utilizadas en la
preparación de tabletas masticables.
Además, debido a la dificultad en enmascararen
forma eficiente el sabor a tiza y la desagradable sensación el la
boca del calcio, existe la necesidad de desarrollar métodos que sean
adecuados para ser utilizados en la obtención de un sabor aceptable
y bueno.
Por lo tanto, en un aspecto de la invención, la
presente invención provee una forma fácil y eficiente para obtener
suficiente enmascarador del sabor sometiendo a un compuesto que
incluye a un compuesto que contiene calcio a un proceso de
granulación por fusión, esto es, un proceso mediante el cual se
aglomeran las partículas por medio de un agente de aglutinación
fundido, o al menos reblandecido. En modalidades específicas, el
agente de aglutinación es un alcohol de azúcar, especialmente
alcoholes de azúcar tal como los que normalmente se utilizan en el
enmascaramiento del sabor de los compuestos que contienen
calcio.
La presente invención se basa en el hallazgo de
que la granulación por fusión y/o la extrusión de un compuesto que
incluye a un compuesto que contiene calcio junto con un alcohol de
azúcar resultan en un granulado que tiene características muy
deseables con respecto al sabor y a la sensación en la boca. Durante
el proceso de extrusión se aplica calor, que funde o reblandece al
alcohol de azúcar, por medio del cual éste cubre al menos
parcialmente las partículas del compuesto que contiene calcio.
Cuando se lo comprime en tabletas, se forma una matriz de alcohol
de azúcar. Esta matriz resulta en una humectación fácil de las
partículas primarias de calcio cuando se mastican las tabletas. La
matriz de alcohol de azúcar se disuelve en contacto con la saliva
de la boca. Esta humectación fácil reduce las características de
tiza y la sensación desagradable en la boca.
Además, se ha observado que las tabletas se
pueden fabricar con alturas menores, que se pueden obtener por
medio de procesos conocidos tales como la mezcla en lecho fluido y
de alto esfuerzo cortante. Una altura menor facilita el tragado.
Una combinación de volumen pequeño y de sensación agradable en la
boca (menor sabor a tiza) le permitiría al paciente escoger si
masticar o tragar la tableta.
Por lo tanto, en un aspecto la presente
invención se relaciona con un método para la preparación de una
tableta que incluye un compuesto que contiene calcio como sustancia
activa, comprendiendo el método:
- i)
- granular por fusión una composición que incluye al compuesto que contiene calcio con un alcohol de azúcar,
- ii)
- opcionalmente añadir uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, y
- iii)
- comprimir al granulado así obtenido en tabletas.
Aunque la presente invención está basada en la
observación mencionada anteriormente resultante de la aplicación de
un extrusor, existe una razón para creer que la misma forma para
obtener un enmascaramiento del sabor de un compuesto que contiene
calcio podría ser obtenido por medio de otro equipo adecuado para
utilizarlo para granulación por fusión. El equipo adecuado
comprende mezcladores de alto y bajo esfuerzo cortante especialmente
diseñados para granulación por fusión. Por lo tanto, la presente
invención no se limita a un proceso para granulación por fusión por
medio de extrusión, pero todos los procesos adecuados son abarcados
por la presente invención.
Además, como se mencionó en la introducción, la
presente invención no se limita a la preparación de granulados que
sean adecuados para el procesamiento para la obtención de tabletas
masticables. Como se demuestra aquí en los ejemplos, el presente
método satisface la necesidad de proveer un granulado que
-dependiendo de los ingredientes específicos, de la calidad de los
mismos y de los diferentes parámetros del proceso empleado- puede
ser diseñado para que sea adecuado para el uso en la preparación de
tabletas masticables, para chupar y/o para tragar, respectivamente
o tabletas que contienen todas las tres cualidades al mismo
tiempo.
En un aspecto específico, la presente invención
se relaciona con un método para la preparación de una tableta que
incluye un compuesto que contiene calcio como sustancia activa,
comprendiendo el método:
- i)
- granular por fusión una composición que incluye al compuesto que contiene calcio por medio de extrusión en un extrusor de tornillo,
- ii)
- opcionalmente añadir uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, y
- iii)
- comprimir al granulado así obtenido en tabletas.
Como se mencionó anteriormente, en una modalidad
específica que conduce a un granulado que es especialmente adecuado
para procesamiento adicional en tabletas masticables, la granulación
se lleva a cabo por medio de granulación por fusión.
En otra modalidad específica, la granulación por
fusión conduce a tabletas adecuadas para tragar.
En otra modalidad específica, la granulación por
fusión conduce a tabletas, que son tanto tragables como
masticables.
Normalmente, la composición incluye a un alcohol
de azúcar que tiene un punto de fusión a lo sumo aproximadamente de
160ºC.
En el caso de un extrusor tal como, por ejemplo,
un extrusor de tornillo (por ejemplo, un extrusor de un único,
doble o triple tornillo o un extrusor diseñado como una rueda
dentada planetaria (tipo el granulador BCG continuo de Bohle), la
granulación por fusión se efectúa por medio de calentamiento de la
menos un segmento del extrusor de tornillo a una temperatura por
encima del punto de fusión del alcohol de azúcar. Se dan más
detalles a partir de los ejemplos suministrados aquí.
La temperatura empleada es normalmente de al
menos 50ºC por encima del punto de fusión del alcohol de azúcar
empleado.
En modalidades preferidas es conveniente
utilizar un alcohol de azúcar que tenga propiedades como las de un
aglomerante, esto es, que sea capaz hasta cierto grado de lograr la
aglomeración entre las partículas individuales en la composición y
además en la aglomeración durante la compresión en tabletas
coherentes. De este modo, tales alcoholes de azúcar con propiedades
de aglutinación facilitan el proceso de aglomeración así como el
proceso de tableteo.
Un alcohol de azúcar adecuado para ser utilizado
en los métodos de acuerdo a la invención es seleccionado del grupo
que consiste de isomalta, manitol, sorbitol, xilitol, inositol,
eritritol, lactitol, maltitol, y similares, y mezclas de los
mismos. Normalmente, la concentración del alcohol de azúcar en la
composición que contiene al compuesto que contiene calcio es
aproximadamente del 5% hasta aproximadamente el 40% p/p tal como,
por ejemplo, aproximadamente del 5% hasta aproximadamente el 35%
p/p, aproximadamente del 10% hasta aproximadamente el 30% p/p,
aproximadamente del 10% hasta aproximadamente el 30% p/p,
aproximadamente del 10% hasta aproximadamente el 25% p/p. En
general, todos los alcoholes de azúcar mencionados pueden ser
utilizados como aglomerantes. Sin embargo, las cantidades
requeridas para obtener una aglomeración adecuada dependen de las
propiedades de aglutinación del alcohol de azúcar en cuestión. La
Fig. 8 aquí muestra una representación gráfica de la resistencia a
la trituración como función de la fuerza de compactación para
diferentes alcoholes de azúcar y a partir de esta gráfica se
observa que se requieren alcoholes de azúcar con pendientes menores
en cantidades superiores que alcoholes de azúcar con pendientes en
etapas.
En modalidades específicas, el alcohol de azúcar
es el único aglomerante utilizado en la composición de la
invención, pero en otras modalidades puede ser utilizado en
combinación con otros aglomerantes. Típicamente se pueden emplear
otros aglomerantes de fusión tales como, por ejemplo, polietilén
glicoles (PEG), PVP, HPMC, ceras, grasas y lípidos.
La concentración del aglomerante en la
composición que contiene al compuesto que contiene calcio puede
variar en un rango amplio dependiendo del aglomerante particular
empleado, pero en general está aproximadamente entre el 0,2 hasta
aproximadamente el 35% p/p, aproximadamente entre el 0,3 hasta
aproximadamente el 30% p/p o aproximadamente entre el 0,4 hasta
aproximadamente el 25% p/p o aproximadamente entre el 0,4 hasta
aproximadamente el 24,2% p/p.
Independientemente de si un alcohol de azúcar ha
sido empleado como un aglomerante o no, uno o más alcoholes de
azúcar (por ejemplo, tal como aquellos mencionados aquí
anteriormente) están incluidos en modalidades específicas. Los
alcoholes de azúcar tienen por si mismos propiedades edulcorantes y
que enmascaran el sabor, que los hacen especialmente adecuados para
uso en el presente contexto. La concentración del alcohol de azúcar
en la composición que incluye al compuesto que contiene calcio (o,
alternativamente, en el granulado obtenido) está aproximadamente
entre el 5% hasta aproximadamente el 40% p/p tal como, por ejemplo
aproximadamente desde el 5% hasta aproximadamente el 35% p/p,
aproximadamente desde el 10% hasta aproximadamente el 30% p/p,
aproximadamente desde el 10% hasta aproximadamente el 30% p/p,
aproximadamente desde el 10% hasta aproximadamente el 25% p/p.
Como parece a partir de los ejemplos presentados
aquí, se prefiere que un extrusor de tornillo no emplee una zona de
amasado. El uso del amasado conduce a tabletas no solo más
resistentes sino más grandes. Sin embargo, los elementos del
tornillo necesarios para el amasado provocan mucha fricción durante
la extrusión. Esto puede ser resuelto únicamente por medio del
efecto de lubricación del alcohol de azúcar fundido, que implica una
restricción en que tan baja cantidad de alcohol de azúcar se puede
aplicar.
En otro aspecto, la invención provee un
granulado obtenido por medio de la etapa de granulación del método
descrito aquí, en donde al menos se recubren parcialmente los
gránulos individuales con un alcohol de azúcar y en donde la
porosidad del granulado obtenido es menor que aquella obtenida
empleando un proceso de lecho fluido y/o un proceso mezclador de
alto esfuerzo cortante, sin cambiar todas las otras condiciones.
Las tabletas que incluyen al compuesto que
contiene calcio pueden consistir del compuesto que contiene calcio
como tal o pueden incluir también uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables tal como se describió aquí. Si se
desea preparar un producto de combinación, esto es, un producto que
contiene más de una sustancia terapéutica profiláctica y/o
diagnósticamente activa, la composición puede contener también una o
más de tales sustancias. Con este fin se debe mencionar que los
productos de combinación de calcio y de un nutriente como por
ejemplo vitamina D ya existen en el mercado y han probado ser
eficientes en terapia. Sin embargo, debido a que la vitamina D es
sensible a la humedad y a la oxidación, se añade normalmente
vitamina D al granulado, por ejemplo antes de la compresión en
tabletas, esto es, la vitamina D no es sometida a la etapa de
granulación del proceso de la invención.
El compuesto que contiene calcio contenido en
una composición granulada elaborada de acuerdo a la invención es un
compuesto que contiene calcio fisiológicamente tolerable, que es
terapéuticamente y/o profilácticamente activo.
El calcio es esencial para un gran número de
funciones clave en el organismo, ya sea como calcio ionizado o como
un complejo de calcio (Campell AK. Clin Sci 1987;
72:1-10). El comportamiento y el crecimiento celular
están regulados por el calcio. Junto con la troponina, el calcio
controla la contracción muscular y la relajación (Ebashi S. Proc R
Soc Lond 1980; 207:259-86).
Los canales seleccionados de calcio son una
característica universal de la membrana celular y de la actividad
eléctrica del tejido nervioso y la descarga de gránulos
neurosecretores son una función del balance entre los niveles de
calcio intra y extracelulares (Burgoyne RD. Biochim Biophys Acta
1984; 779:201-16). La secreción de hormonas y la
actividad de enzimas y proteínas clave dependen del calcio.
Finalmente, el calcio como un complejo de fosfato de calcio
confiere rigidez y resistencia al esqueleto (Boskey AL. Springer,
1988:171-26). Debido a que el hueso contiene más
del 99% del calcio total del organismo, el calcio esqueletal sirve
también como la reserva principal de calcio a largo plazo.
Las sales de calcio tales como, por ejemplo, el
carbonato de calcio o el fosfato de calcio son utilizadas como
fuente de calcio especialmente parta pacientes que sufren de, o
están en riesgo de sufrir de osteoporosis. Además, se utiliza el
carbonato de calcio como un agente neutralizador de calcio en
tabletas antiácidas.
Como se mencionó anteriormente, el calcio tiene
una cantidad de funciones importantes dentro del cuerpo de los
mamíferos, en particular en humanos. Además, en muchos modelos
animales, la baja ingesta crónica de calcio produce osteopenia. La
osteopenia afecta al hueso poroso más que al hueso cortical y puede
no ser completamente reversible con suplemento de calcio. Si el
animal está en crecimiento, la baja ingesta de calcio conduce a
atrofia en el crecimiento. En un neonato humano prematuro, entre más
alta la ingesta de calcio, mayor el incremento en la acumulación de
calcio esqueletal que, si es lo suficientemente alta, puede igualar
la retención de calcio gestacional. Durante el crecimiento, la
deficiencia crónica de calcio causa raquitismo. Los suplementos de
calcio tanto en niños sanos impúberes como los que ya han pasado por
la pubertad, conducen a una mayor masa muscular. En adolescentes,
entre más alta la ingesta de calcio, más alta la retención de
calcio, ocurriendo la retención más alta justo después de la
menarquía. Tomados juntos, estos datos sugieren que en niños y
adolescentes que se considera que tienen una ingesta adecuada de
calcio, se puede optimizar el pico de masa ósea suplementando la
dieta con calcio. Los mecanismos involucrados en la optimización de
la deposición de calcio en el esqueleto durante el crecimiento son
desconocidos. Ellas son probablemente propiedades innatas del
proceso de mineralización que aseguran la calcificación óptima del
osteoide si los suministros de calcio son altos. Los factores
responsables de la inhibición del crecimiento en estados de
deficiencia de calcio son también desconocidos pero involucran
claramente factores de crecimiento que regulan el tamaño del
esqueleto.
En adultos el suplemento de calcio reduce la
velocidad de la pérdida de masa ósea relacionada con la edad
((Dawson-Hughes B. Am J Clin Nut 1991;
54:S274-80). Los suplementos de calcio son
importantes para individuos que no puedan o que no lograrán una
ingesta óptima de calcio a partir de los alimentos. Además, el
suplemento de calcio es importante en la prevención y el
tratamiento de la osteoporosis, etc.
Además, el calcio puede tener acciones
anticancerosas dentro del colon. Varios estudios preliminares han
mostrado que las dietas ricas en calcio o la ingesta de suplementos
de calcio están asociadas con cáncer colorectal reducido. Existe
creciente evidencia de que el calcio en combinación con el ácido
acetilsalicílico (ASA) y con otras drogas antiinflamatorias no
esteroideas (NSAIDS) reduce el riesgo de cáncer colorectal.
Estudios de investigaciones recientes sugieren
que el calcio puede aliviar el síndrome premenstrual (PMS). Algunos
investigadores creen que las alteraciones en la regulación del
calcio son un factor fundamental en el desarrollo de los síntomas
del PMS. En un estudio, se hizo un seguimiento a la mitad de las
mujeres de un grupo de 466 personas de mujeres premenopáusicas a
todo lo largo de los Estados Unidos durante tres ciclos menstruales
y se les suministró 1200 mg de suplementos de calcio diariamente a
lo largo todo el ciclo. Los resultados finales mostraron que 48% de
las mujeres que tomaron placebo tenían síntomas relacionados con el
PMS. Únicamente 30% de aquellas que recibieron tabletas de calcio lo
hicieron.
Se utilizaron sales de calcio, como por ejemplo
carbonato de calcio en tabletas y debido a la alta dosis de calcio
requerida, tales tabletas están a menudo en la forma de tabletas
masticables. Es un reto formular, por ejemplo, tabletas masticables
que contienen una sal de calcio, cuyas tabletas tienen un sabor
agradable y una sensación aceptable en la boca sin el sabor
dominante característico o la sensación de tiza.
Un compuesto que contiene calcio para uso de
acuerdo con la invención puede ser, por ejemplo, bisglicino cálcico,
acetato de calcio, carbonato de calcio, cloruro de calcio, citrato
de calcio, maleato citrato de calcio, cornato de calcio, fluoruro
de calcio, glubionato de calcio, gluconato de calcio, glicerofosfato
de calcio, fosfato ácido de calcio, hidroxiapatita de calcio,
lactato de calcio, lactobionato de calcio, lactogluconato de calcio,
fosfato de calcio, pidolato de calcio, estearato de calcio y
fosfato tricálcico. Otras fuentes de calcio pueden ser las sales de
calcio solubles en agua, o complejos como por ejemplo alginato de
calcio, EDTA de calcio y similares o compuestos orgánicos que
contienen calcio tal como, por ejemplo, organofosfatos de calcio. El
uso de harina de hueso, dolomita y de otras fuentes de calcio no
refinadas es desalentador debido a que estas fuentes pueden
contener plomo y otros contaminantes tóxicos. Sin embargo, tales
fuentes pueden ser relevantes si se las purifica hasta el grado
deseado.
El compuesto que contiene calcio puede ser
utilizado solo o en combinación con otros compuestos que contienen
calcio.
De interés específico son el bisglicino cálcico,
acetato de calcio, carbonato de calcio, cloruro de calcio, citrato
de calcio, maleato citrato de calcio, cornato de calcio, fluoruro de
calcio, glubionato de calcio, gluconato de calcio, glicerofosfato
de calcio, fosfato ácido de calcio, hidroxiapatita de calcio,
lactato de calcio, lactobionato de calcio, lactogluconato de
calcio, fosfato de calcio, pidolato de calcio, estearato de calcio
y fosfato tricálcico. También se pueden utilizar mezclas de
diferentes compuestos que contienen calcio. Como parece a partir de
los ejemplos dados aquí, el carbonato de calcio y los fosfatos de
calcio son especialmente útiles para ser utilizados como compuestos
que contienen calcio y el carbonato de calcio, el fosfato
tricálcico (Ca_{5}(PO_{4})OH) y el
\beta-fosfato tricálcico (Ca_{3} (PO_{4}))
tienen un alto contenido de calcio, mientras que el fosfato
dicálcico (CaHPO_{4}) tiene un bajo contenido de calcio pero está
disponible en calidades de alta densidad.
De interés particular es el carbonato de calcio
y el fosfato de calcio.
Normalmente, una tableta elaborada de acuerdo a
la invención contiene una cantidad de compuesto que contiene calcio
correspondiente aproximadamente a 100 hasta aproximadamente 1000 mg
de Ca tal como, por ejemplo, aproximadamente desde 150 hasta
aproximadamente 800 mg, aproximadamente desde 200 mg hasta
aproximadamente 700 mg, aproximadamente desde 200 mg hasta
aproximadamente 600 mg o aproximadamente desde 200 mg hasta
aproximadamente 500 mg de Ca.
El carbonato de calcio puede estar en tres
estructuras cristalinas diferentes: calcita, aragonita y valerita.
Mineralógicamente, estas son fase minerales específicas, que se
relacionan con los distintos arreglos de los átomos de calcio,
carbono y oxígeno en la estructura cristalina. Estas fases distintas
influyen sobre la forma y la simetría de las formas del cristal.
Por ejemplo, la calcita está disponible en cuatro formas diferentes:
escalenoédrica, prismática, esférica y romboédrica, y los cristales
de aragonita se pueden obtener, por ejemplo, en formas discretas o
tipo racimo de agujas. También están disponibles otras formas tales
como, por ejemplo, formas cúbicas (Escoralita 1A + B de la
Escora).
Escora).
Como se observa en los ejemplo dados aquí, una
calidad adecuada particular de carbonato de calcio es el carbonato
de calcio que tiene un tamaño promedio de partícula de 60 \mum o
menor tal como, por ejemplo, 50 \mum o menor o 40 \mum o
menor.
Además, una calidad interesante de carbonato de
calcio tiene una densidad aparente por debajo de 2 g/mL.
El carbonato de calcio 2064 de Merck (vendido
por Merck, Darmstadt, Alemania) que tiene un tamaño promedio de
partícula de 10-30 \mum, una densidad aparente de
0,4 a 0,7 g/mL, y un área superficial específica de 0,3
m^{2}/g;
\global\parskip0.900000\baselineskip
El carbonato de calcio 2069 de Merck (vendido
por Merck, Darmstadt, Alemania) que tiene un tamaño promedio de
partícula de aproximadamente 3,9 \mum, y una densidad aparente de
0,4 a 0,7 g/mL;
La Escoralita 1A (vendido por Scora Watrigant
SA, Francia) tiene un tamaño promedio de partícula de 5 a 20
\mum, una densidad aparente de 0,7 a 1,0 g/mL, y un área
superficial específica de 0,6 m^{2}/g;
La Escoralita 1 B (vendido por Scora Watrigant
SA, France) tiene un tamaño promedio de partícula de
10-25 \mum, una densidad aparente de 0,9 a 1,2
g/mL, y un área superficial específica de 0,4 a 0,6 m^{2}/g;
La Escoralita 1A + B (vendido por Scora
Watrigant SA, France) tiene un tamaño promedio de partícula de
7-25 \mum, una densidad aparente de 0,7 a 1,2
g/mL, y un área superficial específica de 0,35 a 0,8 m^{2}/g;
Pharmacarb LL (vendido por Chr. Hansen, Mahawah
New Jersey) L tiene un tamaño promedio de partícula de
12-16 \mum, una densidad aparente de 1,0 a 1,5
g/mL, y un área superficial específica de 0,7 m^{2}/g;
Sturcal H (vendido por Specialty Minerals,
Bethlehem, Pensilvania) tiene un tamaño promedio de partícula
aproximadamente de 4 \mum, una densidad aparente de 0,48 a 0,61
g/mL;
Sturcal F (vendido por Specialty Minerals,
Bethlehem, Pensilvania) tiene un tamaño promedio de partícula
aproximadamente de 2,5 \mum, una densidad aparente de 0,32 a
0,43 g/mL;
Sturcal M (vendido por Specialty Minerals,
Bethlehem, Pensilvania) tiene un tamaño promedio de partícula
aproximadamente de 7 \mum, una densidad aparente de 0,7 a 1,0 g/
mL, y un área superficial específica de 1,5 m^{2}/g;
Sturcal L (vendido por Specialty Minerals,
Bethlehem, Pensilvania) tiene un tamaño promedio de partícula
aproximadamente de 7 \mum, una densidad aparente de 0,78 a 0,96
g/mL, Sturcal L consiste de cristales con forma escalenoédrica;
Socal P2PHV (vendido por Solvay, Bruselas,
Bélgica) tiene un tamaño promedio de partícula aproximadamente de
1,5 \mum, una densidad aparente de 0,28 g/mL, y un área
superficial específica de 7,0 m^{2}/g. Socal P2PHV consiste de
cristales con forma escalenoédrica;
Mikhart 10, SPL, 15, 40 y 65 (vendido por
Provencale, Provencale, Francia);
Mikhart 10 tiene un tamaño promedio de partícula
de10 \mum,
Mikhart SPL tiene un tamaño promedio de
partícula de 20 \mum,
Mikhart 15 tiene un tamaño promedio de partícula
de17 \mum,
Mikhart 40 tiene un tamaño promedio de partícula
de 30 \mum, una densidad aparente de 1,1 a 1,5 g/mL;
Mikhart 65 tiene un tamaño promedio de partícula
de 60 \mum, una densidad aparente de 1,25 a 1,7 g/mL;
Hubercal Elite 500 (vendido por J.M. Huber
Corp., EUA) tiene un tamaño promedio de partícula de 5,8 \mum y
un área superficial específica de 1,8 m^{2}/g;
Hubercal Elite 500 (vendido por J.M. Huber
Corp., EUA) tiene un tamaño promedio de partícula de 8,2 \mum y
un área superficial específica de 1,3 m^{2}/g.
Omyapure 35, (vendido por Omya S.A.S, Paris,
Francia) tiene un tamaño promedio de partícula de
5-30 \mum, y un área superficial específica de
2,9 m^{2}/g;
Calci Pure 250 Heavy, Calci Pure 250 Extra Heavy
y Calci Pure GCC HD 212 con un tamaño promedio de partícula de
10-30 \mum, una densidad aparente de
0,9-1,2 g/ml, y un área superficial específica de
0,7 m^{2}/g (vendido por Particle Dynamic Inc., St. Louis
Montana).
DI-CAFOS A (CaHPO_{4})
(vendido por Chemische Fabrik Buddenheim KG, Buddenheim, Alemania)
que tiene un tamaño promedio de partícula aproximadamente de 70
\mum y una densidad aparente aproximadamente de 1,3 g/ml y de
naturaleza policristalina y porosa;
DI-CAFOS PA (CaHPO_{4})
(vendido por Chemische Fabrik Buddenheim KG, Buddenheim, Alemania)
que tiene un tamaño promedio de partícula < 7 \mum y una
densidad aparente aproximadamente de 0,9 g/ml.
TRI-CAFOS P
(Ca_{5}(PO_{4})_{3}OH (vendido por Chemische
Fabrik Buddenheim KG, Buddenheim, Alemania) que tiene un tamaño
promedio de partícula < 6 \mum y una densidad aparente
aproximadamente de 0,25 g/ml y de naturaleza policristalina y
porosa;
\global\parskip1.000000\baselineskip
TRI-CAFOS S
(Ca_{5}(PO_{4})_{3}OH (vendido por Chemische
Fabrik Buddenheim KG, Buddenheim, Alemania) que tiene un tamaño
promedio de partícula de aproximadamente 70 \mum y una densidad
aparente aproximadamente de 0,5 g/ml;
CAFOS DB (Ca_{3}(PO_{4})_{2}
(vendido por Chemische Fabrik Buddenheim KG, Buddenheim, Alemania)
que tiene un tamaño promedio de partícula < 5 \mum y una
densidad aparente aproximadamente de 0,6 g/ml;
Otras cualidades pueden ser también adecuadas
para uso de acuerdo con la invención.
El contenido del compuesto que contiene calcio
en una tableta elaborada de acuerdo con la presente invención está
en un rango aproximadamente desde 60% hasta aproximadamente 100% p/p
tal como, por ejemplo, aproximadamente desde 65% hasta
aproximadamente 98% p/p, aproximadamente desde 70% hasta
aproximadamente 95% p/p, aproximadamente desde 75% hasta
aproximadamente 95% p/p o al menos aproximadamente 60% p/p, al menos
aproximadamente 65% p/p, al menos aproximadamente 70% p/p o al
menos aproximadamente 75% p/p.
Normalmente, la dosis de calcio para propósitos
terapéuticos o profilácticos es aproximadamente desde 350 mg (por
ejemplo, para un recién nacido) aproximadamente hasta 1200 mg (para
una mujer lactante) diariamente. La cantidad del compuesto que
contiene calcio en las tabletas se puede ajustar para que las
tabletas sean adecuadas para administración 1-4
veces al día, preferiblemente una o dos veces al día.
Como se mencionó anteriormente, el granulado
obtenido por medio de la etapa de granulación del método de acuerdo
con la invención puede ser utilizado como tal, pero también es muy
adecuado para la fabricación adicional en forma de dosificación
sólida como, por ejemplo, tabletas, cápsulas o bolsitas.
En los ejemplos dados aquí la orientación está
dada para cuales parámetros que son importantes a tener en cuenta y
cómo seleccionar una configuración adecuada con el propósito de
preparar tabletas masticables o tabletas tragables,
respectivamente. Con base en esta guía, una persona capacitada en el
arte sabrá como ajustar la composición y los diferentes parámetros
del proceso con el propósito de obtener un producto deseado que
contiene calcio.
En un aspecto de la invención, el granulado
obtenido por medio de la etapa de granulación del presente método
está destinado a ser fabricado en tabletas. A menudo es necesario
añadir uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables (por
ejemplo, lubricantes) con el propósito de evitar la adherencia y/o
el incremento de fluidez del granulado obtenido. Por lo tanto, el
método puede comprender también una etapa de mezcla del granulado
obtenido con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En el evento que se deseen incluir otras
sustancias activas diferentes al compuesto que contiene calcio, el
método puede incluir también una etapa de añadir una o más
sustancias terapéutica, profiláctica y/o diagnósticamente activas
al granulado obtenido.
Tales sustancias incluyen a uno o más nutrientes
tales como, por ejemplo, una o más vitaminas o minerales. En una
modalidad específica, la sustancia activa adicional es una vitamina
D tal como, por ejemplo, vitamina D_{3}, vitamina D_{2} o
derivados de las mismas.
Un granulado o tableta elaborados de acuerdo a
la invención puede comprender una sustancia terapéutica y/o
profilácticamente activa, o puede contener uno o más nutrientes
tales como, por ejemplo, una o más vitaminas o minerales. De
interés específico son, por ejemplo, vitamina B, vitamina C,
vitamina D y/o vitamina K y minerales como por ejemplo, zinc,
magnesio, selenio, etc.
De interés particular son uno o más compuestos
de vitamina D tales como, por ejemplo, Vitamina D_{2}
(ergocalciferol) y Vitamina D_{3} (colecalciferol) incluida la
vitamina D_{3} seca, 100 CWS vendido por Roche y vitamina D_{3}
seca 100 GFP vendido por BASF.
Además de su acción sobre el calcio y la
homeostasis esqueletal, la vitamina D está involucrada en la
regulación de varios sistemas principales en el organismo. Las
acciones de la vitamina D son medicadas en el genoma por medio de
un complejo formado por la vitamina D 1,25-(OH)_{2}
producida principalmente en el riñón, con el receptor de la
vitamina D (VDR). El último está ampliamente distribuido en muchos
tipos de células. El complejo vitamina D 1,25-(OH)_{2}/VDR
tiene importantes papeles reguladores en la diferenciación celular y
en el sistema inmune. Algunas de estas acciones son probablemente
dependientes de la habilidad de ciertos tejidos diferentes al riñón
para producir vitamina D 1,25-(OH)_{2} localmente y actuar
como una paracrina (Adams JS y colaboradores, Endocrinology 1996;
137:4514-7).
En humanos, la deficiencia de vitamina D resulta
en raquitismo en niños y en osteomalacia en adultos. La anormalidad
básica es una demora en la velocidad de mineralización fuera del
osteoide mientras es fijada por el osteoblasto (Peacock M. London
Livingstone, 1993: 83-118). No es claro si esta
demora es debida a una falla de un mecanismo que depende de la
vitamina D 1,25-(OH)_{2} en el osteoblasto o a un
suministro reducido de calcio y de fosfato secundario a la mala
absorción o a una combinación de ambos. Acompañando a la demora en
la mineralización, existe un suministro reducido de calcio y de
fosfato, un hiperparatiroidismo severo secundario con hipocalcemia
e hipofosfatemia y una mayor rotación ósea.
La insuficiencia de vitamina D, la fase
preclínica de la deficiencia de vitamina D, también causan un
suministro reducido de calcio e hiperparatiroidismo secundario, a
pesar de un grado más suave que el encontrado con deficiencia. Si
este estado permanece crónico, resulta en osteopenia. El proceso
bioquímico causante de este estado de insuficiencia de calcio es
probablemente un nivel inapropiado de vitamina D
1,25-(OH)_{2} debido a una reducción en su substrato
25-OHD (Francis RM y colaboradores, Eur J Clin
invest 1983; 13:391-6). El estado de insuficiencia
de vitamina D se encuentra más comúnmente en la vejez. Con la edad
se presenta una disminución en suero de la vitamina D
25-OH debido a una menor exposición a la luz solar y
posiblemente a una menor síntesis en la piel. Además, en la
ancianidad, la condición está exacerbada por una disminución en la
ingesta de calcio y una disminución paradójica en la absorción de
calcio. La reducción en la función renal con la edad da lugar a una
producción reducida de vitamina D 1,25-(OH)_{2} puede ser
un factor contribuyente. Existen una cantidad de estudios de los
efectos de la adición de vitamina D sobre la pérdida ósea en la
vejez. Algunos son sin la adición de calcio y otros son con adición
de calcio. Parece a partir de los estudios que aunque la adición de
vitamina D es necesaria para revertir la deficiencia y la
insuficiencia, es aún más importante en lo que respecta al
esqueleto proveer una adición de calcio ya que el principal defecto
del esqueleto es la deficiencia en calcio. En la literatura basada
en ensayos clínicos, los recientes hallazgos sugieren una tendencia
a necesitar dosis más altas de vitamina D para los pacientes
mayores (Compston JE. BMJ 1998; 317:1466-67). Un
estudio abierto cuasi aleatorio de inyecciones anuales de
150.000-300.000 IU de vitamina D (correspondientes
aproximadamente a 400-800 IU/día) mostró una
reducción significativa en la tasa total de fracturas pero no en la
tasa de fracturas de cadera en pacientes tratados (Heikinheimo RJ y
colaboradores, Calcif Tissue Int 1992;
51:105-110).
Como parece a partir de lo anterior, es de
interés una combinación de calcio y de vitamina D. Las Raciones
Diarias Recomendadas (RDA) de calcio y de vitamina D3 son las
siguientes (Comisión Europea. Reporte sobre Osteoporosis en la
Comunidad Europea. Acción para la prevención. Oficina par alas
Publicaciones Oficiales de las Comunidades Europeas, Luxemburgo
1998):
La vitamina D es muy sensible a la humedad y
está sometida a degradación. Por lo tanto, la vitamina D es
administrada a menudo en una matriz protectora. De esta forma,
cuando se preparan las tabletas que contienen vitamina D, es de la
mayor importancia que las fuerzas de compresión aplicadas durante la
etapa de tableteo no disminuyan el efecto protector de la matriz y
por lo tanto afectar la estabilidad de la vitamina D. Con este
propósito, la combinación de los diferentes ingredientes en un
granulado o tableta elaborados de acuerdo con la invención, a
probado ser muy adecuada en aquellos casos en donde la vitamina D es
incorporada también en la composición ya que es posible emplear una
fuerza de compresión relativamente baja durante el tableteo y lograr
aún una tableta con resistencia mecánica adecuada (resistencia a la
trituración, friabilidad, etc.).
Por lo tanto, se lleva a cabo la etapa de
compresión con una fuerza de compresión que se ajusta con respecto
al diámetro y a la altura deseados de la tableta para que la fuerza
de compresión aplicada sea al menos de 50 kN, al menos
aproximadamente 40 kN, al menos aproximadamente 30 kN o al menos
aproximadamente 25 kN tal como al menos aproximadamente 20 kN.
En una modalidad específica, la invención provee
una tableta que comprende:
- i)
- un compuesto que contiene calcio como sustancia activa,
- ii)
- una vitamina D, y
- iii)
- opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Más específicamente, la tableta puede
comprender:
- i)
- al menos 200 mg del compuesto que contiene calcio (rango normal 200-1500 mg),
- ii)
- al menos 5 \mug de vitamina D (rango normal 5 - 100 \mug - 1 \mug = 40 IU), y
- iii)
- opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
En una modalidad específica, la invención provee
una tableta que comprende:
- i)
- aproximadamente desde 50% hasta aproximadamente 90% p/p del compuesto que contiene calcio,
- ii)
- aproximadamente desde 0,00029% hasta aproximadamente 0,0122% p/p de una vitamina D, y
- iii)
- opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
con la condición de que la cantidad
total de ingredientes corresponda aproximadamente al 100%
p/p.
\vskip1.000000\baselineskip
En particular, la tableta puede comprender:
- i)
- aproximadamente desde 50% hasta aproximadamente 90% p/p del compuesto que contiene calcio,
- ii)
- aproximadamente desde 5 hasta aproximadamente 40% p/p de un agente edulcorante,
- iii)
- aproximadamente desde 0,12% hasta aproximadamente 4,9% p/p de una vitamina D que incluye una matriz protectora,
- iv)
- opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
con la condición de que la cantidad
total de ingredientes corresponda aproximadamente al 100%
p/p.
El método de acuerdo con la invención puede
comprender también la compresión de un granulado obtenido como se
describió aquí opcionalmente en mezcla con uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables.
En general, se pueden preparar las tabletas por
medio de cualquier proceso adecuado conocido por una persona
capacitada en el arte con la condición de que el granulado se
obtenga por medio de granulación de fusión. Una persona capacitada
en el arte sabrá como emplear las diferentes técnicas opcionalmente
con las directrices de The Science and Practice of Pharmacy de
Remington (2003).
Normalmente, la cantidad del compuesto que
contiene calcio en una tableta corresponde aproximadamente desde
100 hasta aproximadamente 1000 mg de Ca tal como, por ejemplo,
aproximadamente desde 150 hasta aproximadamente 800 mg,
aproximadamente desde 200 hasta aproximadamente 700 mg,
aproximadamente desde 200 hasta aproximadamente 600 mg o
aproximadamente desde 200 hasta aproximadamente 500 mg de Ca.
En una modalidad específica de la invención, la
resistencia a la trituración de las tabletas se ajusta balanceando
al menos:
- i)
- la concentración de sorbitol contenida en la composición que incluye al compuesto que contiene calcio,
- ii)
- la concentración de xilitol contenida en la composición que incluye al compuesto que contiene calcio,
- iii)
- la concentración de sorbitol añadida extragranularmente al granulado,
- iv)
- la concentración de xilitol añadida extragranularmente al granulado.
En el presente contexto, el término
"excipiente farmacéuticamente aceptable" está destinado a
denotar cualquier material, que sea inerte en el sentido en que no
tiene sustancialmente por si mismo ningún efecto terapéutico y/o
profiláctico. Se puede añadir un excipiente farmacéuticamente
aceptable a la sustancia activa de la droga con el propósito de
hacer lo posible para obtener una composición farmacéutica, que
tenga propiedades técnicas aceptables.
El compuesto que contiene calcio es normalmente
mezclado con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables
antes de la compresión en tabletas. Tales excipientes incluyen a
aquellos normalmente utilizados en la formulación de formas sólidas
de dosificación tales como, por ejemplo, agentes de relleno,
aglomerantes, desintegrantes, lubricantes, saborizantes, agentes
colorantes, incluidos edulcorantes, agentes ajustadores de pH,
agentes amortiguadores, agentes estabilizantes, etc. A continuación
se dan ejemplos de excipientes adecuados para ser utilizados en una
tableta preparada de acuerdo a la presente invención.
Como se aprecia a partir de los ejemplos dados
aquí, el uso de xilitol parece que resulta en tabletas que tienen
una pobre resistencia a la trituración. Se puede obtener una mejora
de la resistencia a la trituración por medio de la adición de un
granulado que contiene sorbitol (especialmente una mezcla de
granulados, cada uno con un contenido de 15% de alcohol de azúcar).
Por lo tanto, en modalidades específicas la composición incluye al
compuesto que contiene calcio comprende además:
- i)
- sorbitol y/o
- ii)
- xilitol.
Un método de acuerdo a la invención puede
comprender también la etapa de añadir xilitol y/o sorbitol al
granulado obtenido (esto es, después del proceso de granulación por
fusión).
Los ejemplos de edulcorantes adecuados incluyen
dextrosa, eritritol, fructosa, glicerina, glucosa, inositol,
isomalta, lactitol, lactosa, maltitol, maltosa, manitol, sorbitol,
sacarosa, tagatosa, trehalosa, xilitol, etc. Sorbitoles, por
ejemplo, Neosorb P100T, Sorbidex P16680 y Sorbogem Fines Crystalline
Sorbitol vendidos por Roquette Freres, Cerestar y SPI Polyols Inc.
respectivamente. Maltisorb P90 (maltitol) vendido por Roquette
Freres, Xylitol CM50, Fructofin CM (fructosa) y Lactitol CM50
vendido por Danisco Sweeteners, Isomalt ST-PF, Gaio
Tagatose y Manitol vendidos por Palatinit, Aria Foods y Roquette,
Freres respectivamente. El sorbitol tiene un efecto edulcorante
(comparado con la sacarosa) de 0,55; el maltitol que tiene un efecto
edulcorante \leq1; el xilitol que tiene un efecto edulcorante de
1, la isomalta que tiene un efecto edulcorante <0,5, etc. El
efecto edulcorante puede ser valioso en conexión con la escogencia
de los agentes edulcorantes individuales. De este modo, si se
desean un menor peso y volumen en el peso de la tableta, es adecuado
escoger un agente edulcorante que tenga un efecto edulcorante
alto.
Acesulfam potasio, alitame, aspartame, ácido
ciclámico, sal ciclamato (por ejemplo, ciclamato de calcio,
ciclamato de sodio), neohesperidina dihidrochalcona, clorhidrato de
neohesperidina, sacarina, sal de sacarina (por ejemplo, sacarina de
amonio, sacarina de calcio, sacarina de potasio, sacarina de sodio),
sucralosa, taumatina y mezclas de las mismas.
Aprocot, Limón, Limón/Lima, Lima, Naranja,
Mandarina, tal como Aprocot 501.110 AP0551, Limón 501.051 TP0551,
Limón 501.162 AP0551, Limón/Lima 501.053 TP0551, Lima 501.054
TP0551, Naranja 501.071 AP0551, Naranja TP0551, Naranja 501.434
P0551, Mandarina 501.AP0551, Limón Durarome 501.282 TDI1091 vendido
por Firmenich, Kerpen, Alemania o Saborizante de Lima Jugosa T3602
vendido por TasteTech, Bristol, Inglaterra o Sabor de Lima Limón
Permaseal 11029-31, Sabor de Limón Permaseal
12028-31, Sabor de Limón Ultradseal
96918-71 vendido por Givaudan Schweiz AG,
Kemptthal, Schweiz o Sabor de Limón en Polvo 605786, Sabor de Limón
en Polvo 605897 vendido por Frey + Lau Gmbh,
Henstedt-Ulzburg, Alemania.
Ácido algínico - alginatos, carboximetilcelulosa
de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, crospovidona,
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), derivados
de celulosa tales como hidroxipropilcelulosa poco sustituida (por
ejemplo, LH 11, LH 20, LH 21, LH 22, LH 30, LH 31, LH 32 vendido por
Shin-Etsu Chemical Co.) y celulosa microcristalina,
polacrilin de potasio o de sodio, ácido poliacrílico, policarbofil,
polietilén glicol, acetato de polivinilo, polivinilpirrolidona (por
ejemplo, Polyvidon® CL, Polyvidon® CL-M, Kollidon®
CL, Polyplasdone® XL, Polyplasdone® XL-10);
carboximetil almidón sódico (por ejemplo, Primogel® y Explotab®),
croscarmelosa sódica (esto es, sal entrelazada de
carboximetilcelulosa sódica; por ejemplo,
Ac-Di-Sol®), Glicolato sódico de
almidón, almidones (por ejemplo, almidón de patata, almidón de maíz,
almidón de arroz), almidón pregelatinizado.
Aquellos capacitados en el arte apreciarán que
es deseable para las tabletas comprimibles que se desintegren
dentro de 30 minutos, más deseablemente dentro de 15min, lo más
deseable dentro de 5 min; por lo tanto, el desintegrante utilizado
preferiblemente resulta en la desintegración de la tableta dentro de
30 minutos, más preferiblemente dentro de 15 min, lo más preferible
dentro de 5 min. Sin embargo, para tabletas solamente implica a las
masticables, se permite un tiempo de desintegración más largo.
Agente efervescente (por ejemplo, una mezcla de
bicarbonato de sodio (carbonatos, metal alcalino, metal
alcalinotérreo) y ácido cítrico (ácido tartárico, ácido fumárico,
etc.)).
Se pueden incorporar deslizantes y lubricantes
tales como ácido esteárico, estearatos metálicos, talco, ceras y
glicéridos con altas temperaturas de fusión, aceites vegetales
hidrogenados, sílice coloidal, estearil fumarato de sodio,
polietilén glicoles y sulfatos de alquilo.
Los lubricantes adecuados incluyen talco,
estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, aceites
vegetales hidrogenados y similares. Preferiblemente, se utiliza
estearato de magnesio.
Dextrinas, maltodextrinas (por ejemplo, Lodex® 5
y Lodex® 10), dextrosa, fructosa, glucosa, inositol, eritritol,
isomalta, lactitol, lactosa (por ejemplo, lactosa secada por
atomización, \alpha-lactosa,
\beta-lactosa, Tabletose®, diferentes grados de
Pharmatose®, Microtose o Fast-Floc®), maltitol,
maltosa, manitol, sorbitol, sacarosa, tagatosa, trehalosa, xilitol,
hidroxipropilcelulosa poco sustituida (por ejemplo, LH 11, LH 20,
LH 21, LH 22, LH 30, LH 31, LH 32 vendidos por
Shin-Etsu Chemical Co.), celulosa microcristalina
(por ejemplo, diferentes grados de Avicel®, tales como Avicel®
PH101, Avicel® PH102 o Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®,
Vivacel®, Ming Tai® y Solka-Floc®), almidones o
almidones modificados (por ejemplo, almidón de patata, almidón de
maíz, almidón de arroz, almidón pregelatinizado),
polivinilpirrolidona, copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de
vinilo, agar (por ejemplo, alginato de sodio), fosfato ácido de
calcio, fosfato de calcio (por ejemplo, fosfato básico de calcio,
fosfato ácido de calcio), sulfato de calcio, carboxialquilcelulosa,
dextratos, fosfato dibásico de calcio, gelatina, goma arábiga,
hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carbonato de
magnesio, cloruro de magnesio, metilcelulosa, polietilén glicol,
óxido de polietileno, polisacáridos, por ejemplo dextrano,
polisacárido de soja, carbonato de sodio, cloruro de sodio, fosfato
de sodio.
Se pueden emplear tensoactivos tales como
No iónicos (por ejemplo, polisorbato 20,
polisorbato 21, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 61,
polisorbato 65, polisorbato 80, polisorbato 81, polisorbato 85,
polisorbato 120, monoisoestearato de sorbitan, monolaurato de
sorbitan, monopalmitato de sorbitan, monoestearato de sorbitan,
monooleato de sorbitan, sesquioleato de sorbitan, trioleato de
sorbitan, gliceril monooleato y polivinilalcohol),
aniónico (por ejemplo, docusato sódico y lauril
sulfato de sodio)
catiónico (por ejemplo, cloruro de benzalconio,
cloruro de bencetonio y cetrimida).
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ácidos grasos, alcoholes grasos y ésteres
grasos, por ejemplo:
oleato de etilo, oleato de sodio, ácido láurico,
laurato de metilo, ácido oleico, caprato de sodio
Sulfosuccinato de dioctil calcio, sulfosuccinato
de dioctil potasio, bromuro de dodecil trimetilamonio, bromuro de
hexadeciltrimetilamonio, bromuro de trimetiltetradecilamonio, éteres
de polioxietileno
(polioxietilen-9-lauril éter),
dodecil sulfato de sodio, dioctil sulfosuccinato de sodio, laurato
de sodio, 5-metoxisalicilato de sodio,
salicilato de sodio;
sales biliares, por ejemplo:
desoxicolato de sodio, ácido desoxicólico,
colato de sodio, ácido cólico, glicocolato de sodio,
glicodesoxicolato de sodio, taurocolato de sodio, taurodesoxicolato
de sodio;
citoadhesivos, por ejemplo:
lectinas (por ejemplo, Aglutinina de
Lycopersicon Esculentum, Aglutinina de Germen de Trigo, Aglutinina
de Urtica Dioica).
Aminoácidos N-acilados
(especialmente el ácido
N-[8-(2-hidroxi-4-metoxi)benzoil]amino
caprílico (4-MOAC), el ácido
4-[4-(2-hidroxibenzoil)amino]butírico,
N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino}-caprilato de
sodio);
fosfolípidos, por ejemplo:
- \quad
- hexadecilfosfocolina, dimiristoilfosfatidilglicerol, lisofosfatidilglicerol, fosfatidilinositol, 1,2-di(2,4-octadecadienoil)-sn-glicerol-3-fosforilcolina y fosfatidilcolinas (por ejemplo, didecanoil-L-fosfatidilcolina, dilauroilfosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidilcolina, distearoilfosfatidilcolina), lisofosfatidilcolina es de particular interés;
ciclodextrinas, por ejemplo:
- \quad
- \beta-ciclodextrina, dimetil-\beta-ciclodextrina, \gamma-ciclodextrina, hidroxipropil \beta-ciclodextrina, metil ciclodextrina; especialmente la dimetil-\beta-ciclodextrina es de interés particular;
derivados de ácido fusídico, por ejemplo:
- \quad
- taurodihidrofusidato de sodio, glicodihidrofusidato de sodio, fosfato-dihidrofusidato de sodio; especialmente el taurodihidrofusidato de sodio es de interés particular;
otros:
- \quad
- sales de sodio por ejemplo del ácido glicirrhizico, ácido cáprico, alcanos (por ejemplo, azacicloalcanos), aminas y amidas (por ejemplo, N-metilpirrolidona, Azona), aminoácidos y compuestos de aminoácidos modificados (por ejemplo, acetil-L-cisteína), polioles (por ejemplo, propilén glicol, hidrogeles), sulfóxidos (por ejemplo, dimetilsulfóxidos), terpenos (por ejemplo, carvona), glicirrizinato de amonio, ácido hialurónico, isopropil miristato, n-lauril-beta-D-maltopiranósido, saponinas, cloruro de DL-octanonilcarnitina, cloruro de palmitoil-DL-carnitina, cloruro de DL-estearoilcarnitina, acilcarnitinas, cloruro de etilendiaminodihidro, fosfato-dihidrofusidato, CAP sódico); especialmente n-lauril-beta-D-maltopiranósido es de interés particular, péptido alfa 1000, péptido de PM<1000 que contiene al menos 6 mol % de ácido aspártico y glutámico, jalea real descompuesta, prebiótica, butirato, ácido butírico, vitamina D2, vitamina D3, hidroxivitamina D3, 1,25-dihidroxivitamina D3, espirulina, proteoglicano, hidrolizado de soja, lisina, ácido láctico, difructosa anhídrida, vilitol Ca-(lactato), hidrolizado de caseína en particular un caseinoglicomacropéptido, ionización negativa de CaCO_{3}, ácido acetilsalicílico, vitamina K, creatina.
La forma de dosificación puede tener un
recubrimiento. Los formadores de película hidrofílica tales como
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) (por ejemplo, HPMC E5, HPMC E15),
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polidextrosa y
maltodextrina, Sepifilm^{TM} y Sepifilm^{TM} LP vendidos por
Seppic S.A., Pharmacoat® vendido por Shin-Etsu
Chemical Co, Opadry® vendido por Colorcon y Kolicoat® vendido por
BASF.
Monoglicerido acetilado, acetiltributilo,
citrato de acetiltributilo, citrato de acetiltrietilo, benzoato de
bencilo, estearato de calcio, aceite de ricino, cetanol,
clorobutanol, dióxido de sílice coloidal, dibutil ftalato, dibutil
sebacato, dietil oxalato, dietil malato, dietil maleato, dietil
malonato, dietil fumarato, dietil ftalato, dietil sebacato, dietil
succinato, dimetilftalato, dioctil ftalato, glicerina,
gliceroltributirato, gliceroltriacetato, gliceril behanato,
gliceril monoestearato, aceite vegetal hidrogenado, lecitina,
leucina, silicato de magnesio, estearato de magnesio, polietilén
glicol, propilén glicol, polisorbato, silicona, ácido esteárico,
talco, dióxido de titanio, triacetina, tributil citrato, trietil
citrato, estearato de zinc, cera.
\global\parskip1.000000\baselineskip
La presente invención también se relaciona con
granulados y formas de dosificación sólida obtenidos por medio del
método de la invención. Más específicamente, la presente invención
provee un granulado que incluye a un compuesto que contiene calcio,
notablemente carbonato de calcio o fosfato de calcio o una mezcla de
los mismos, en una concentración al menos del 60% p/p tal como, por
ejemplo, al menos 70% p/p, al menos 75% p/p, o al menos 80% p/p y
en donde el granulado ha sido obtenido por medio del método de
acuerdo con la presente invención;
una composición que contiene una vitamina D en
mezcla con un granulado que incluye a un compuesto que contiene
calcio, notablemente carbonato de calcio o fosfato de calcio o una
mezcla de los mismos, en una concentración de al menos 60% p/p tal
como, por ejemplo, al menos 70% p/p, al menos 75% p/p, o al menos
80% p/p y en donde el granulado que contiene calcio ha sido
obtenido por medio del método de acuerdo con la presente
invención;
una composición que contiene una vitamina D2 y/o
D3 en mezcla con un granulado que incluye un compuesto que contiene
calcio, notablemente carbonato de calcio o fosfato de calcio o una
mezcla de los mismos, en una concentración de al menos 60% p/p tal
como, por ejemplo, al menos 70% p/p, al menos 75% p/p, o al menos
80% p/p y en donde el granulado que contiene calcio ha sido
obtenido por medio del método de acuerdo con la presente
invención;
un granulado que incluye una vitamina D y un
compuesto que contiene calcio, notablemente carbonato de calcio o
fosfato de calcio o una mezcla de los mismos, en una concentración
de al menos 60% p/p tal como, por ejemplo, al menos 70% p/p, al
menos 75% p/p, o al menos 80% p/p y en donde el granulado que
contiene calcio ha sido obtenido por medio del método de acuerdo
con la presente invención;
un granulado que incluye un compuesto que
contiene calcio, notablemente carbonato de calcio o fosfato de
calcio o una mezcla de los mismos, en una concentración de al menos
60% p/p tal como, por ejemplo, al menos 70% p/p, al menos 75% p/p,
o al menos 80% p/p y un alcohol de azúcar en una concentración de al
menos 5% p/p, y en donde el granulado ha sido obtenido por medio
del método de acuerdo con la presente invención;
un granulado que incluye un compuesto que
contiene calcio, notablemente carbonato de calcio o fosfato de
calcio o una mezcla de los mismos, en una concentración de al menos
60% p/p tal como, por ejemplo, al menos 70% p/p, al menos 75% p/p,
o al menos 80% p/p y un alcohol de azúcar en una concentración de al
menos 10% p/p, y en donde el granulado ha sido obtenido por medio
del método de acuerdo con la presente invención;
un granulado que incluye un compuesto que
contiene calcio, notablemente carbonato de calcio o fosfato de
calcio o una mezcla de los mismos, en una concentración de al menos
60% p/p tal como, por ejemplo, al menos 70% p/p, al menos 75% p/p,
o al menos 80% p/p y un alcohol de azúcar en una concentración de al
menos 15% p/p, y en donde el granulado ha sido obtenido por medio
del método de acuerdo con la presente invención;
un granulado que incluye un compuesto que
contiene calcio, notablemente carbonato de calcio o fosfato de
calcio o una mezcla de los mismos, en una concentración de al menos
60% p/p tal como, por ejemplo, al menos 70% p/p, al menos 75% p/p,
o al menos 80% p/p y un alcohol de azúcar en una concentración de al
menos 20% p/p, y en donde el granulado ha sido obtenido por medio
del método de acuerdo con la presente invención;
un granulado que incluye un compuesto que
contiene calcio, notablemente carbonato de calcio o fosfato de
calcio o una mezcla de los mismos, en una concentración de al menos
60% p/p tal como, por ejemplo, al menos 70% p/p, al menos 75% p/p,
o al menos 80% p/p y un alcohol de azúcar en una concentración
aproximadamente del 25% p/p, y en donde el granulado ha sido
obtenido por medio del método de acuerdo con la presente
invención;
una composición que contiene una vitamina D en
mezcla con un granulado que incluye un compuesto que contiene
calcio, notablemente carbonato de calcio o fosfato de calcio o una
mezcla de los mismos, en una concentración de al menos 60% p/p tal
como, por ejemplo, al menos 70% p/p, al menos 75% p/p, o al menos
80% p/p y un alcohol de azúcar en una concentración de al menos 5%
p/p, y en donde el granulado que contiene calcio ha sido obtenido
por medio del método de acuerdo con la presente invención;
una composición que contiene una vitamina D en
mezcla con un granulado que incluye un compuesto que contiene
calcio, notablemente carbonato de calcio o fosfato de calcio o una
mezcla de los mismos, en una concentración de al menos 60% p/p tal
como, por ejemplo, al menos 70% p/p, al menos 75% p/p, o al menos
80% p/p y un alcohol de azúcar en una concentración de al menos 10%
p/p, y en donde el granulado que contiene calcio ha sido obtenido
por medio del método de acuerdo con la presente invención;
una composición que contiene una vitamina D en
mezcla con un granulado que incluye un compuesto que contiene
calcio, notablemente carbonato de calcio o fosfato de calcio o una
mezcla de los mismos, en una concentración de al menos 60% p/p tal
como, por ejemplo, al menos 70% p/p, al menos 75% p/p, o al menos
80% p/p y un alcohol de azúcar en una concentración de al menos 15%
p/p, y en donde el granulado que contiene calcio ha sido obtenido
por medio del método de acuerdo con la presente invención;
una composición que contiene una vitamina D en
mezcla con un granulado que incluye un compuesto que contiene
calcio, notablemente carbonato de calcio o fosfato de calcio o una
mezcla de los mismos, en una concentración de al menos 60% p/p tal
como, por ejemplo, al menos 70% p/p, al menos 75% p/p, o al menos
80% p/p y un alcohol de azúcar en una concentración de al menos 20%
p/p, y en donde el granulado que contiene calcio ha sido obtenido
por medio del método de acuerdo con la presente invención;
\global\parskip0.900000\baselineskip
una composición que contiene una vitamina D en
mezcla con un granulado que incluye un compuesto que contiene
calcio, notablemente carbonato de calcio o fosfato de calcio o una
mezcla de los mismos, en una concentración de al menos 60% p/p tal
como, por ejemplo, al menos 70% p/p, al menos 75% p/p, o al menos
80% p/p y un alcohol de azúcar en una concentración aproximadamente
del 25% p/p, y en donde el granulado que contiene calcio ha sido
obtenido por medio del método de acuerdo con la presente
invención;
una composición que contiene una vitamina D2 y/o
D3 en mezcla con un granulado que incluye un compuesto que contiene
calcio, notablemente carbonato de calcio o fosfato de calcio o una
mezcla de los mismos, en una concentración de al menos 60% p/p tal
como, por ejemplo, al menos 70% p/p, al menos 75% p/p, o al menos
80% p/p y un alcohol de azúcar en una concentración de al menos 5%
p/p, y en donde el granulado que contiene calcio ha sido obtenido
por medio del método de acuerdo con la presente invención;
una composición que contiene una vitamina D2 y/o
D3 en mezcla con un granulado que incluye un compuesto que contiene
calcio, notablemente carbonato de calcio o fosfato de calcio o una
mezcla de los mismos, en una concentración de al menos 60% p/p tal
como, por ejemplo, al menos 70% p/p, al menos 75% p/p, o al menos
80% p/p y un alcohol de azúcar en una concentración de al menos 10%
p/p, y en donde el granulado que contiene calcio ha sido obtenido
por medio del método de acuerdo con la presente invención;
una composición que contiene una vitamina D2 y/o
D3 en mezcla con un granulado que incluye un compuesto que contiene
calcio, notablemente carbonato de calcio o fosfato de calcio o una
mezcla de los mismos, en una concentración de al menos 60% p/p tal
como, por ejemplo, al menos 70% p/p, al menos 75% p/p, o al menos
80% p/p y un alcohol de azúcar en una concentración de al menos 15%
p/p, y en donde el granulado que contiene calcio ha sido obtenido
por medio del método de acuerdo con la presente invención;
una composición que contiene una vitamina D2 y/o
D3 en mezcla con un granulado que incluye un compuesto que contiene
calcio, notablemente carbonato de calcio o fosfato de calcio o una
mezcla de los mismos, en una concentración de al menos 60% p/p tal
como, por ejemplo, al menos 70% p/p, al menos 75% p/p, o al menos
80% p/p y un alcohol de azúcar en una concentración de al menos 20%
p/p, y en donde el granulado que contiene calcio ha sido obtenido
por medio del método de acuerdo con la presente invención;
una composición que contiene una vitamina D2 y/o
D3 en mezcla con un granulado que incluye un compuesto que contiene
calcio, notablemente carbonato de calcio o fosfato de calcio o una
mezcla de los mismos, en una concentración de al menos 60% p/p tal
como, por ejemplo, al menos 70% p/p, al menos 75% p/p, o al menos
80% p/p y un alcohol de azúcar en una concentración aproximadamente
del 25% p/p, y en donde el granulado que contiene calcio ha sido
obtenido por medio del método de acuerdo con la presente
invención;
un granulado que incluye una vitamina D y un
compuesto que contiene calcio, notablemente carbonato de calcio o
fosfato de calcio o una mezcla de los mismos, en una concentración
de al menos 60% p/p tal como, por ejemplo, al menos 70% p/p, al
menos 75% p/p, o al menos 80% p/p y un alcohol de azúcar en una
concentración de al menos 5% p/p, y en donde el granulado que
contiene calcio ha sido obtenido por medio del método de acuerdo con
la presente invención;
un granulado que incluye una vitamina D y un
compuesto que contiene calcio, notablemente carbonato de calcio o
fosfato de calcio o una mezcla de los mismos, en una concentración
de al menos 60% p/p tal como, por ejemplo, al menos 70% p/p, al
menos 75% p/p, o al menos 80% p/p y un alcohol de azúcar en una
concentración de al menos 10% p/p, y en donde el granulado que
contiene calcio ha sido obtenido por medio del método de acuerdo con
la presente invención;
un granulado que incluye una vitamina D y un
compuesto que contiene calcio, notablemente carbonato de calcio o
fosfato de calcio o una mezcla de los mismos, en una concentración
de al menos 60% p/p tal como, por ejemplo, al menos 70% p/p, al
menos 75% p/p, o al menos 80% p/p y un alcohol de azúcar en una
concentración de al menos 15% p/p, y en donde el granulado que
contiene calcio ha sido obtenido por medio del método de acuerdo con
la presente invención;
un granulado que incluye una vitamina D y un
compuesto que contiene calcio, notablemente carbonato de calcio o
fosfato de calcio o una mezcla de los mismos, en una concentración
de al menos 60% p/p tal como, por ejemplo, al menos 70% p/p, al
menos 75% p/p, o al menos 80% p/p y un alcohol de azúcar en una
concentración de al menos 20% p/p, y en donde el granulado que
contiene calcio ha sido obtenido por medio del método de acuerdo con
la presente invención;
un granulado que incluye una vitamina D y un
compuesto que contiene calcio, notablemente carbonato de calcio o
fosfato de calcio o una mezcla de los mismos, en una concentración
de al menos 60% p/p tal como, por ejemplo, al menos 70% p/p, al
menos 75% p/p, o al menos 80% p/p y un alcohol de azúcar en una
concentración aproximadamente del 25% p/p, y en donde el granulado
que contiene calcio ha sido obtenido por medio del método de acuerdo
con la presente invención.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Además, la invención provee tabletas,
notablemente tabletas masticables, que contienen uno o más de los
granulados anteriormente mencionados o composiciones.
La invención es ilustrada además en los
siguientes ejemplos no limitantes.
- Resistencia a la trituración:
- De acuerdo con Ph. Eur. 2.9.8
- Altura de la tableta:
- Utilizando un Micro 2000 (fabricado por Moore & Wright (Sheffield) Ltd.)
En los siguientes ejemplos, se han empleado los
siguientes materiales:
Los siguientes ejemplos no limitantes están
diseñados para ilustrar la invención. Con el propósito de proveer
una guía para una persona capacitada en el arte de cómo seleccionar
parámetros para el proceso así como cómo seleccionar ingredientes
adecuados así como las calidades adecuadas de los mismos, los
presentes ejemplos están enfocados principalmente en una
composición relativamente fija de ingredientes. Sin embargo, una
persona capacitada en el arte sabrá cómo ajustar los parámetros del
proceso así como los ingredientes y las calidades de los mismos,
con base en lo expresado aquí. Por lo tanto, la presente invención
no se limita a las composiciones específicas mencionadas en los
ejemplos más abajo.
Se mezclaron el carbonato de calcio y el alcohol
de azúcar en un mezclador de volteo Bohle a 25 rpm durante 15
minutos, tamaño del lote aproximadamente 2 kg. Se granuló por fusión
esta mezcla por medio del uso de una extrusora de doble tornillo
Leistritz MIC 27GU28D, 8,4 kW. Los parámetros de proceso utilizados
y las composiciones se observan en la tabla 1.
Se enfriaron los granulados a temperatura
ambiente y se los caracterizó por medio de análisis granulométrico.
El resultado del análisis granulométrico se observa en la Figura 1;
se utilizaron los siguientes tamices: 1000 \mum, 500 \mum, 300
\mum, 250 \mum, 180 \mum y 125 \mum.
Se elaboró una mezcla que contienen una
combinación 1:1 de los granulados de sorbitol y xilitol por medio
del uso de un mezclador de volteo Erweka a 127 rpm durante 5
minutos, tamaño de lote entre 0,5 kg y 1 kg.
Se mezclaron los granulados con 0,35% p/p de
estearato de magnesio por medio del uso de un mezclador de volteo
Erweka a 27 rpm durante 5 minutos, tamaño de lote entre 0,5 kg y 2
kg. Se elaboraron las tabletas por medio del uso de una prensa
rotatoria instrumentada Korsch PH106 y punzones redondos de 14
mm.
Objetivo de la masa de la tableta: 1200 mg
Objetivo de la fuerza de compresión: 10 kN, 17
kN y 24 kN.
rpm de la mesa del troquel: 20
Se caracterizaron las tabletas por medio de la
resistencia a la trituración y la altura de la tableta medidos dos
días después de la fabricación.
Los resultados se observan en las Figuras 2 y 3
a partir de las cuales se observa que las tabletas que contienen
manitol y sorbitol tienen la resistencia más alta a la trituración
comparadas con las tabletas que contienen xilitol. Además,
utilizando una mezcla de sorbitol y de xilitol resulta en tabletas
con resistencias a la trituración entre aquellas del sorbitol y el
xilitol, mientras que el uso del xilitol resulta en tabletas con
pobre resistencia a la trituración.
El uso de isomalta provoca un incremento en la
altura de la tableta y en la resistencia a la trituración entre
aquellas del sorbitol y la mezcla sorbitol/xilitol.
Los resultados muestran que el sorbitol y el
manitol dan como resultado tabletas muy duras (por encima de 200 N)
aún con una fuerza de compresión relativamente baja (aproximadamente
17 kN) mientras que el uso del xilitol da como resultado tabletas
con una resistencia muy baja a la trituración (por debajo de 50 N
con una fuerza de compresión aproximadamente de 23 kN). Sin
embargo, se puede manipular la resistencia a la trituración por
medio de la mezcla de sorbitol y de xilitol; este es también el caso
para las mezclas de manitol y de xilitol.
Las tabletas duras se deberán a la baja altura
de las mismas incrementando la facilidad para tragar las tabletas,
lo cual será una ventaja para las tabletas que contiene grandes
cantidades de ingredientes activos.
Sin embargo, la tabletas más grandes se deben a
la dureza relativamente menor (y mayor porosidad) deseable cuando
se elaboran las tabletas masticables. Por lo tanto, puede ser de
interés la mezcla de sorbitol y de xilitol.
En la tabla 2 siguiente, se observa la relación
entre el alcohol de azúcar empleado y la altura de la tableta y la
resistencia a la trituración empleando diferentes fuerzas de
compresión. Se da una puntuación correspondiente a
1-5 y con respecto a la altura de la tableta, una
puntuación de 1 corresponde a la tableta más baja y 5 a la más
alta, mientras que con respecto a la resistencia a la trituración,
una puntuación de 1 corresponde a la resistencia más alta a la
trituración y 5 a la más baja.
La tabla mostrada anteriormente proporciona una
guía de cómo seleccionar un alcohol de azúcar que sea adecuado para
uso dependiendo del tipo deseado de forma de dosificación. Por lo
tanto, en el caso de una tableta adecuada para administración oral
y destinada a ser tragada, es importante obtener tabletas que sean
lo más pequeñas posibles y al mismo tiempo deben tener la
suficiente robustez para resistir la manipulación normal de las
tabletas. Además, debido a la sensación en la boca y al sabor de las
tabletas, no se deben desintegrar ya en la boca, esto es, no deben
tener una resistencia muy baja a la trituración. A partir de la
tabla se observa que los alcoholes de azúcar, por ejemplo del tipo
del sorbitol y del manitol, son adecuados para esta aplicación
utilizando el aparato de doble tornillo para la preparación del
granulado. En contraste con esto, los alcoholes de azúcar por
ejemplo del tipo de la isomalta, y una combinación de xilitol y
sorbitol parece ser la escogencia en el caso de las tabletas
masticables con tal de que el sabor y la sensación en la boca sean
aceptables.
Claramente a partir de la Figura 1, la
distribución de tamaños de partícula (psd) para el granulado que
contiene isomalta contiene más partículas gruesas (por encima de
1000 \mum) que los otros tres alcoholes de azúcar.
Con base en un análisis sensorial preliminar, y
sin estar ligado a la teoría, las partículas de carbonato de calcio
parecen estar parcialmente embebidas en el granulado del alcohol de
azúcar. Esto significa que el proceso de granulación por fusión y
el siguiente proceso de tableteo dan como resultado una matriz de
alcohol de azúcar que contiene al carbonato de calcio.
Se elaboraron y caracterizaron los granulados y
las tabletas de acuerdo con el Ejemplo 1. Los parámetros y las
composiciones del proceso utilizado se observan en la Tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Se elaboraron mezclas que contienen una
combinación 1:1 de granulados de sorbitol (10% p/p) y xilitol (10%
p/p) una mezcla 1:1 de granulados de sorbitol (15% p/p) y xilitol
(15% p/p) por medio del uso de un mezclador de volteo Erweka a 27
rpm durante 5 minutos, tamaño del lote entre 0,5 kg y 1 kg.
Los resultados se observan en las Figuras 4 y 5
y en la Tabla 4 más abajo.
El análisis de los resultados obtenidos con
xilitol, sorbitol y la mezcla sorbitol/xilitol, y los lotes de
referencia (lecho fluido y mezclador de alto esfuerzo cortante)
muestra que:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- \circ
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
\newpage
En conclusión, el proceso de acuerdo con la
presente invención hace posible preparar un granulado que sea
adecuado para ser utilizado en la preparación de tabletas,
notablemente tabletas masticables que también son tragables.
Primero que todo, es posible obtener un tamaño reducido de la
tableta comparado con el proceso de granulación húmeda, por ejemplo
del tipo de un proceso en lecho fluido (ver, por ejemplo, WO
02/23973) y de un proceso con mezclador de alto esfuerzo cortante
(FR 2 724 844 de Innothera), que hace que la tableta sea más
convenientemente masticada por el paciente o permitir que el
paciente trague la tableta. Se obtiene una reducción en el tamaño
sin incrementar la dureza de la tableta. Por el contrario, parece
que la dureza (expresada como la resistencia a la trituración)
disminuye ligeramente con excepción de las tabletas con base en 15%
de sorbitol, esto es, las tabletas pueden ser también mucho más
fáciles de masticar.
\vskip1.000000\baselineskip
Se elaboraron granulados y tabletas utilizando
el extrusor de doble tornillo Leistritz MIC 27GU28D con y sin una
zona de amasado insertada. Se caracterizaron las tabletas de acuerdo
al Ejemplo 1. Los parámetros y las composiciones del proceso
utilizado se observan en la Tabla 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados se observan en las Figuras 6 y
7.
El análisis de impacto del amasado muestra
que:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
\vskip1.000000\baselineskip
Este listado de referencias citado por el
solicitante es únicamente para conveniencia del lector. No forma
parte del documento europeo de la patente. Aunque se ha tenido gran
cuidado en la recopilación, no se pueden excluir los errores o las
omisiones y la OEP rechaza toda responsabilidad en este sentido.
- \bullet WO 0028973 A [0005]
- \bullet WO 0223973 A [0138]
- \bullet WO 9609036 A [0007]
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\bulletRemington's The Science and
Practice of Pharmacy. 2003 [0092]
Claims (32)
1. Un método para la preparación de una tableta
que comprende un compuesto que contiene calcio como sustancia
activa, el método comprendiendo:
- i)
- granular por fusión una composición que incluye al compuesto que contiene calcio con un alcohol de azúcar a una temperatura que funde o reblandece al alcohol de azúcar,
- ii)
- opcionalmente añadir uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, y
- iii)
- comprimir al granulado así obtenido en tabletas.
2. Un método de acuerdo a la reivindicación 1,
en donde la granulación por fusión se lleva a cabo por medio de
extrusión en un extrusor de tornillo.
3. Un método de acuerdo a la reivindicación 1 ó
2, en donde la concentración del compuesto que contiene calcio en
la tableta es al menos del 60% p/p.
4. Un método de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones 2-3, en donde la granulación por
fusión se efectúa calentando al menos un segmento del extrusor de
tornillo hasta una temperatura por encima del punto de fusión del
alcohol de azúcar.
5. Un método de acuerdo a la reivindicación 4,
en donde la temperatura es a lo sumo 50ºC por encima del punto de
fusión del alcohol de azúcar empleado.
6. Un método de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde un alcohol de azúcar tiene
propiedades como aglomerante.
7. Un método de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde la granulación por fusión se
lleva a cabo utilizando un alcohol de azúcar seleccionado del grupo
que consiste de isomalta, manitol, sorbitol, xilitol, inositol,
eritritol, lactitol, maltitol, y mezclas de los mismos.
8. Un método de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde la concentración del alcohol
de azúcar en la etapa de la granulación por fusión es
aproximadamente del 5% hasta aproximadamente el 40% p/p tal como,
por ejemplo, aproximadamente del 5% hasta aproximadamente el 35%
p/p, aproximadamente del 10% hasta aproximadamente el 30% p/p,
aproximadamente del 10% hasta aproximadamente el 30% p/p,
aproximadamente del 10% hasta aproximadamente el 25% p/p con base
en el peso total de la composición sometida a granulación por
fusión.
9. Un método de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde un aglomerante para fusión
es incluido en la composición que incluye al compuesto que contiene
calcio.
10. Un método de acuerdo a la reivindicación 9,
en donde se incluye un aglomerante soluble en agua en la composición
que incluye al compuesto que contiene calcio.
11. Un método de acuerdo a la reivindicación 10,
en donde el aglomerante es seleccionado del grupo que consiste de
dextrinas, maltodextrinas (por ejemplo, Lodex® 5 y Lodex® 10),
dextrosa, fructosa, glucosa, inositol, eritritol, isomalta,
lactitol, lactosa (por ejemplo, lactosa secada por atomización,
\alpha-lactosa, \beta-lactosa,
Tabletose®, diferentes grados de Pharmatose®, Microtose o
Fast-Floc®), maltitol, maltosa, manitol, sorbitol,
sacarosa, tagatosa, trehalosa, xilitol, hidroxipropilcelulosa poco
sustituida (por ejemplo, LH 11, LH 20, LH 21, LH 22, LH 30, LH 31,
LH 32 vendidos por Shin-Etsu Chemical Co.), celulosa
microcristalina (por ejemplo, diferentes grados de Avicel®, tales
como Avicel® PH101, Avicel® PH102 o Avicel® PH105, Elcema® P100,
Emcocel®, Vivacel®, Ming Tai® y Solka-Floc®),
almidones o almidones modificados (por ejemplo, almidón de patata,
almidón de maíz, almidón de arroz, almidón pregelatinizado),
polivinilpirrolidona, copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de
vinilo, agar (por ejemplo, alginato de sodio),
carboxialquilcelulosa, dextratos, gelatina, goma arábiga,
hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa,
polietilén glicol, óxido de polietileno, polisacáridos, por ejemplo
dextrano, polisacárido de
soja.
soja.
12. Un método de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones 10-11, en donde la concentración
del aglomerante en la composición que incluye al compuesto que
contiene calcio es aproximadamente desde 0,5% hasta aproximadamente
40% p/p.
13. Un método de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde la concentración del alcohol
de azúcar en la composición que incluye al compuesto que contiene
calcio es aproximadamente del 5% hasta aproximadamente el 40% p/p
tal como, por ejemplo, aproximadamente del 5% hasta aproximadamente
el 35% p/p, aproximadamente del 10% hasta aproximadamente el 30%
p/p, aproximadamente del 10% hasta aproximadamente el 30% p/p,
aproximadamente del 10% hasta aproximadamente el 25% p/p.
14. Un método de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones 2-13, en donde el extrusor de
tornillo es un extrusor de doble tornillo.
15. Un método de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones 2-14, en donde el extrusor de
tornillo no tiene una zona de amasado.
16. Un método de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones 2-15, en donde el extrusor de
tornillo está equipado con una placa de troquel.
17. Un método de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, que comprende además una etapa de
añadir una o más sustancias terapéutica, profiláctica y/o
diagnósticamente activas al granulado obtenido.
18. Un método de acuerdo a la reivindicación 17,
en donde la sustancia activa añadida es uno o más nutrientes tales
como, por ejemplo, una o más vitaminas o minerales.
19. Un método de acuerdo a la reivindicación 17
ó 18, en donde la sustancia activa es una vitamina D tal como, por
ejemplo, vitamina D_{3} o vitamina D_{2} o derivados de las
mismas.
20. Un método de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde la composición que incluye
al compuesto que contiene calcio comprende además sorbitol.
21. Un método de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde la composición que incluye
al compuesto que contiene calcio comprende además xilitol.
22. Un método de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, que comprende además una etapa de
añadir xilitol al granulado obtenido.
23. Un método de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, que comprende además una etapa de
añadir sorbitol al granulado obtenido.
24. Un método de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde la cantidad del compuesto
que contiene calcio en la tableta corresponde aproximadamente desde
100 hasta aproximadamente 1000 mg de Ca tal como, por ejemplo,
aproximadamente desde 150 hasta aproximadamente 800 mg,
aproximadamente desde 200 hasta aproximadamente 700 mg,
aproximadamente desde 200 hasta aproximadamente 600 mg o
aproximadamente desde 200 hasta aproximadamente 500 mg de Ca.
25. Un método de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones precedentes que comprende sorbitol y/o xilitol.
26. Un método de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde la resistencia de las
tabletas a la titulación se ajusta por medio del balanceo al menos
de:
- i)
- la concentración de sorbitol contenida en la composición que incluye al compuesto que contiene calcio,
- ii)
- la concentración de xilitol contenida en la composición que incluye al compuesto que contiene calcio,
- iii)
- la concentración de sorbitol añadida extragranularmente al granulado,
- iv)
- la concentración de xilitol añadida extragranularmente al granulado.
27. Un granulado obtenido como se define en la
etapa i) de cualquiera de las reivindicaciones 1-26,
en donde los gránulos individuales están al menos parcialmente
recubiertos con un alcohol de azúcar y en donde la concentración
del alcohol de azúcar en el gránulo es aproximadamente desde 5%
hasta aproximadamente 40% p/p, la concentración del compuesto que
contiene calcio es al menos del 60% p/p, y la porosidad del
granulado es al menos del 20%.
28. El uso del granulado definido en la
reivindicación 27 para la preparación de una composición
farmacéutica.
29. El uso de acuerdo a la reivindicación 28, en
donde la composición farmacéutica es una forma de dosificación.
30. El uso de acuerdo a la reivindicación 29, en
donde la forma de dosificación es en tabletas.
31. El uso de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones 27-30, en donde la composición
tiene al menos 60% p/p de un compuesto que contiene calcio.
32. El uso de acuerdo a la reivindicación 30 ó
31, en donde la composición está en la forma de una tableta
masticable.
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