JP2008526756A - 抗腫瘍化合物、癌の治療方法および製剤学的組成物 - Google Patents

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Abstract

下記の構造式を有する化合物で
【化１】
Figure 2008526756

式中、Ａ、Ｄ、Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１および−−−−は本明細書に記載のとおりである。また本発明は、これらの化合物の１つでチューブリン重合を阻害し、癌または血管新生に関連する疾患を治療する方法に関する。

Description

本発明は、抗腫瘍化合物、これを用いた癌の治療方法および製剤学的組成物に関する。
癌治療には、手術、放射線療法、化学療法またはこれらの療法のいずれかの組み合わせをはじめとするいくつかの治療法が適用されている。このうち、化学療法は手術不能の癌または転移性癌には必要不可欠である。
真核細胞の微小管系は、抗癌剤の重要な標的である。より具体的には、チューブリン重合／解重合が、新たな化学療法薬の標的になることが多い。臨床的に使用されている種々の化合物（パクリタキセル、エポチロンＡ、ビンブラスチン、コンブレタスタチンＡ―４、ドラスタチン１０およびコルヒチンなど）は、チューブリン重合／解重合を標的としており、細胞内の微小管構造を破壊して有糸***を停止させ、新たな血管上皮細胞の増殖を阻害する。例えば、Ｊｏｒｄａｎ ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｍｅｄ． Ｒｅｓ． Ｒｅｖ． １８：２５９―２９６を参照されたい。このように、これらの化合物は、癌（固形癌および血液腫瘍の両方）、心血管疾患（アテローム性動脈硬化症など）、慢性炎症（リウマチ性関節炎、クローン病など）、糖尿病（糖尿病性網膜症）、黄斑変性、乾癬、子宮内膜症および眼疾患（角膜、網膜血管新生など）等の疾患で起こる過剰な血管新生を抑える作用を有すると考えられる。例えば、Ｇｒｉｇｓ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ａｍ． Ｊ． Ｐａｔｈｏｌ． １６０（３）：１０９７―１０３を参照されたい。
コンブレタスタチンＡ―４（ＣＡ―４）を例として挙げる。Ｐｅｔｔｉｔらによって１９８２年に単離された（Ｃａｎ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． ６０：１３７４―１３７６）ＣＡ―４は、南アフリカのＣｏｍｂｒｅｔｕｍ ｃａｆｆｒｕｍという木の樹幹由来の最も強力な抗有糸***剤の一つである。この薬物は、多剤耐性癌細胞を含む多岐にわたるヒト癌細胞に対して強力な細胞毒性を示す。例えば、Ｐｅｔｉｔ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３８：１６６６―１６７２；Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２８：６９８４―６９９１；およびＬｉｎ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ３４：２００―２０８を参照されたい。コルヒチンと同じ構造を有するＣＡ―４は、コルヒチンそれ自体よりもチューブリン上のコルヒチン結合部位に対し高い親和性を示す（Ｐｅｔｔｉｔ ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ ４５： ２０９―２１１）。また、ＣＡ―４は抗血管新生作用も有することが明らかにされている。Ｐｉｎｎｅｙ ｅｔ ａｌ．のＷＯ ０１／６８６５４Ａ２号を参照されたい。
しかしながら、ＣＡ―４は水溶性が低いため、ｉｎ ｖｉｖｏにおける有効性が制限されてしまう。Ｃｈａｐｌｉｎ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９：１８９―１９５；およびＣｒｏｓｉｏｓ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｂｒ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ ８１：１３１８―１３２７を参照されたい。
本発明の目的は、同様に微小管系を標的にする（チューブリン重合／解重合など）化合物を同定することにより、癌または癌に伴う症状を治療または予防するのに有用な新しい治療薬を得ることにある。
本発明は、縮合二環系ヘテロアリール基を有する化合物が特定の癌細胞の増殖を有効的に阻害するという発見に基づくものである。
一態様では、本発明は縮合二環系ヘテロアリール化合物を特徴とする。
この縮合二環系ヘテロアリール化合物の一種は以下の構造式を有し、
Figure 2008526756
 式中、各−−−−線は一重結合または二重結合であって、
ＡはＣ（＝Ｏ）、ＣＲＲ'、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であって、
Ｄはアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１はＨ、アルキル、アリール、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノまたはアルキルアミノから選択され、
Ｑ、Ｕ、ＶおよびＹはそれぞれ独自にＣＲまたはＮであり、
ＸはＮ、ＣＲまたはＮＲ'であって、
ＺはＣであって、
ＴおよびＷはそれぞれＣまたはＮであり、ＴおよびＷの少なくとも一つはＣであって、
ＴがＣでありＷがＮである場合は、ＴとＷとの結合は一重結合で、ＴとＺとの結合は二重結合で、ＹとＺの結合は一重結合で、ＸとＹとの結合は二重結合で、ＷとＸとの結合は一重結合で、ＸはＮまたはＣＲであり、
ＴがＮでありＷがＣである場合は、ＴとＷとの結合は一重結合で、ＴとＺとの結合は一重結合で、ＹとＺとの結合は二重結合で、ＸとＹとの結合は一重結合で、ＷとＸとの結合は二重結合で、ＸはＮまたはＣＲであり、
ＴがＣでありＷがＣである場合は、ＴとＷとの結合は二重結合で、ＴとＺとの結合は一重結合で、ＹとＺとの結合は二重結合で、ＸとＹとの結合は一重結合で、ＷとＸとの結合は一重結合で、ＸはＮＲでＹはＮであるか、ＸはＮＲでＹはＣＲであり、Ｑ、ＵおよびＶのうち少なくとも一つはＮであって、
ＲおよびＲ'はそれぞれ独自にＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、ＳＯ３Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＣＯＲa、ＣＯＯＲaまたはＣＯＮＲａＲｂであり、ＲaおよびＲbはそれぞれ独自にＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリルまたはヘテロシクリルである。
上記式において、本化合物は以下の特徴を有することができる。ＴおよびＸはそれぞれＮであり、ＷはＣであり、Ｑ、ＵおよびＶはそれぞれＣＨであり、ＹはＣＲであって、ＴおよびＷはそれぞれＣであり、ＸはＮＨであり、ＹはＮであり、Ｑ、ＵおよびＶはそれぞれＣＨであって、ＴおよびＷはそれぞれＣであり、ＱおよびＵはそれぞれＣＨであり、ＶはＮであり、ＸはＮＨであり、ＹはＣＲであって、ＴはＣであり、ＷはＮであり、Ｑ、Ｕ、ＶおよびＸはそれぞれＣＨであり、ＹはＣＲであって、ＴはＮであり、ＷはＣであり、Ｑ、Ｕ、ＶおよびＸはそれぞれＣＨであり、ＹはＣＲであって、ＴはＣであり、ＷはＮであり、Ｑ、ＵおよびＶはそれぞれＣＨであり、ＸはＮであり、ＹはＣＲであって、ＴおよびＷはそれぞれＣであり、Ｑ、ＵおよびＶはそれぞれＣＨであり、ＸはＯであり、ＹはＮであって、ＴおよびＷはそれぞれＣであり、ＷはＣであり、ＱはＣＨであり、ＵおよびＶはそれぞれＮであり、ＸはＮＨであり、ＹはＣＲであるか、ＴはＣであり、Ｗ、ＶおよびＸはそれぞれＮであり、ＱおよびＵはそれぞれＣＨであり、ＹはＣＲである。さらに、本化合物は下記の特徴を一つ以上有することができる。Ｄは置換フェニル、例えば３，４，５―トリメトキシフェニルであって、ＡはＣ（Ｏ）であって、ＡはＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＳＯ２である。
また、縮合二環系ヘテロアリール化合物の別の一種は以下の構造式を有し、
Figure 2008526756
 式中、−−−−線は一重結合または二重結合であって、
ＡはＣ（＝Ｏ）、ＣＲＲ'、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり、
Ｄはアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１はアルキル、アリール、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノまたはアルキルアミノから選択され、
Ｑ、ＵまたはＶはそれぞれ独自にＣＲまたはＮであって、
ＸはＯまたはＳであって、
ＹはＣＲ''またはＮであって、
Ｔ、ＷおよびＺはそれぞれＣであって、
ＴとＷとの結合は二重結合であって、
ＴとＺとの結合は一重結合であって、
ＹとＺとの結合は二重結合であって、
ＸとＹとの結合は一重結合であって、
ＷとＸとの結合は一重結合であり、
ＲおよびＲ'はそれぞれ独自にＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、ＳＯ３Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＣＯＲa、ＣＯＯＲaまたはＣＯＮＲａＲｂであり、Ｒ''はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、ＳＯ３Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＣＯＲa、ＣＯＯＲaまたはＣＯＮＲａＲｂであって、ＲaおよびＲｂはそれぞれ独自にＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリルまたはヘテロシクリルである。
上記の構造式において、本化合物は以下の特徴の一つ以上を有することができる。Ｑ、ＵおよびＶはそれぞれＣＨであり、ＹはＣＲであって、Ｄは置換フェニル、例えば３，４，５―トリメトキシフェニルであって、ＡはＣ（Ｏ）であって、ＹはＣＨ、ＣＮＨ２、ＣＣＨ３またはＣＣＨ２ＣＨ３である。
本明細書で用いる用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖炭化水素を指す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ―プロピル、ｉ―プロピル、ｎ―ブチル、ｉ―ブチルおよびｔ―ブチルが挙げられるが、これに限定されない。用語「アルケニル」は、１〜１０個の炭素原子および１つ以上の二重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素を指す。用語「アルキニル」は、１〜１０個の炭素原子および１つ以上の三重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素を指す。用語「アルコキシ」は、―Ｏ―アルキルを指す。用語「アミノ」は２個の水素原子に結合した窒素基または１つの水素と１つのアルキル基または２つのアルキル基を指す。
用語「アリール」は６炭素一環系、１０炭素二環系、１４炭素三環系の芳香族環系を指し、それぞれの環が１〜４個の置換基を有していてよい。アリール基の例としては、フェニル、ナフチルおよびアントラセニルが挙げられるが、これに限定されない。用語「アリロキシ」は―Ｏ―アリールを指す。用語「アラルキル」は、アリール基で置換したアルキル基を指す。
用語「シクリル」は、３〜１２個の炭素原子を有する飽和および部分的に不飽和な環系の炭化水素基を指す。シクリル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられるが、これに限定されない。
用語「ヘテロアリール」は、一つ以上のヘテロ原子（Ｏ、ＮまたはＳなど）を有する芳香族一環系の５―８員環、二環系の８―１２員環または三環系の１１―１４員環を指す。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、フリル、イミダゾリル、ベンジジダゾリル、ピリミジニル、チエニル、キノリニル、インドリルおよびチアゾリルが挙げられる。用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール基で置換したアルキル基を指す。
用語「ヘテロシクリル」は、１つ以上のヘテロ原子（Ｏ、ＮまたはＳなど）を有する非芳香族一環系の５―８員環、二環系の８―１２員環または三環系の１１―１４員環を指す。ヘテロシクリル基の例としては、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルフォリニルおよびテトラヒドロフラニルが挙げられるが、これに限定されない。
本明細書に記載のアルキル、アルケニル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびアルコキシは、飽和および非置換部位の両方を含む。置換基の例としては、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルコキシカルボニル、アミド、カルボキシ、アルカンスルホニル、アルキルカルボニル、カルバミド、カルバミル、カルボキシル、チオウレイド、チオシアナト、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキロキシ、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリルが挙げられるが、これに限定されず、そのなかでアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキロキシ、アリール、ヘテロアリールシクリルおよびヘテロシクリルをさらに任意に置換することができる。
下記化合物１〜１６は本発明による二環系のヘテロアリール化合物の例である。
Figure 2008526756
 本発明による化合物のその他の例を以下に挙げる。
Figure 2008526756
 上記の二環系ヘテロアリール化合物は癌細胞の増殖を阻害する。このため、別の態様において、本発明は癌の治療法も特色とする。この方法には、その治療を必要とする患者（被験者）に上記の化合物の一つの有効量を投与することも含まれる。
さらに別の態様において、本発明はチューブリン重合を阻害し、血管新生に関連する疾患を治療する方法をも特色とする。この方法には、その治療を必要とする患者に上記の化合物の一つ以上の有効量を投与することも含まれる。
また、本発明の範囲には、癌または血管新生に関連する疾患の治療に用いる上述の化合物を１種類以上含む組成物、ならびに癌または血管新生に関連する疾患を治療するための薬物の製造におけるこの組成物の使用が含まれる。
本発明の多数の実施形態の詳細について下記に述べる。本発明のその他の特徴、目的および利点については、その説明および請求項によって明らかである。
上述の縮合二環系ヘテロアリール化合物は当技術分野で既知の方法によって調製することができる。例えば、インダゾール、イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン、１Ｈ―ピロロ［２，３―ｂ］ピリジン、インドリジン、ピラゾロ［１，５―ａ］ピリジン、ベンゾ［ｄ］イソキサゾールおよび７Ｈ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジンの合成方法は文献に記載されている。Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ｖｏｌ．２２、編集Ｒｉｃｈａｒｄ Ｈ． Ｗｉｌｅｙ、発行Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９６７を参照されたい。当業者はこれらの方法を改善し、本発明の縮合二環系ヘテロアリール化合物を調製することができる。反応式１〜４に、化合物１、２、３および７それぞれの合成経路を示す。
反応式１
Figure 2008526756
 反応式２
Figure 2008526756
 反応式３
Figure 2008526756
 反応式４
Figure 2008526756
 本発明の化合物を合成するためには、好適な合成のための化学的変換および保護基の方法論（保護および脱保護）を用いることができる。これらの変換および方法論は当技術分野において既知であり、例えばＲ． Ｌａｒｏｃｋ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ （１９８９）；Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ （１９９９）；Ｌ． Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ， Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｅｌｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ （１９９４）およびＬ． Ｐａｑｕｅｔｔｅ， ｅｄ．， Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ （１９９５）およびその後の版に記載のものが含まれる。
合成縮合二環系複素環式化合物はさらに、フラッシュカラムを用いるクロマトグラフィー、高性能液体クロマトグラフィーまたは結晶化によって精製することができる。
また、本発明の適用範囲には、本発明の少なくとも１つの縮合二環系複素環式化合物の有効量および製剤学的に許容可能な担体を含む製剤学的な組成物が含まれる。さらに、本発明は、チューブリン重合を阻害する方法あるいは癌または血管新生に関連する疾患を治療する方法も網羅する。この方法には、既に述べたように、患者に縮合二環系複素環式化合物の一つの有効量を投与することも含まれる。
本明細書で使用される場合に、用語「治療」は、疾患（癌または血管新生に関連する疾患など）を有する患者、またはこうした疾患による症状を呈する患者、またはこうした疾患の素因を有する患者に対して、疾患、疾患による症状または疾患の素因の治癒、完治、緩和、軽快、変化、治療、改善、改良または阻害を目的として縮合二環系ヘテロアリール化合物を投与することを指す。用語「有効量」は、患者において意図した治療効果を得るのに必要な活性剤の量を指す。当業者に認識されているように、有効量は投与経路、使用調剤および他剤との併用の可能性によって異なることがある。
本明細書で使用される場合、用語「癌」は、自動的に増殖する能力を有する細胞、すなわち急速に激増する細胞増殖を特徴とする異常な状態または条件を有する細胞を指す。また、癌は、癌細胞がＰ―糖タンパク、多剤耐性関連タンパク質、肺癌耐性関連タンパク質、乳癌耐性タンパク質または抗癌剤への耐性を伴う他のタンパク質を発現している薬物耐性表現型になる恐れがある。癌の例としては、白血病、肉腫、骨肉腫、リンパ腫、メラノーマ、卵巣癌、皮膚癌、精巣癌、胃癌、膵臓癌、腎癌、乳癌、前立腺癌、結腸直腸癌、頭頚部癌、脳腫瘍、食道癌、膀胱癌、副腎癌、肺癌、気管支癌、子宮内膜癌、鼻咽腔癌、子宮頚部癌、肝癌または原発巣が不明の癌などの癌腫または肉腫が挙げられるが、これに限定されない。
用語「血管新生」は、体内で起こる重要かつ自然な過程である新たな血管の増殖を指す。多くの重篤な疾患状態において、身体は血管新生を制御することができなくなる。血管新生依存性疾患は、新たな血管が過剰に増殖した結果として起こる。血管新生に関連する疾患の例としては、心血管疾患（アテローム性動脈硬化症など）、慢性炎症（リウマチ性関節炎またはクローン病など）、糖尿病（糖尿病性網膜症など）、黄斑変性、乾癬、子宮内膜症および眼疾患（角膜または網膜血管新生など）が挙げられる。
本発明の方法を実践するには、上述の製剤学的組成物を経口、非経口、吸入スプレー、局所塗布、経直腸、経鼻、経頬粘膜、経膣または植え込み型リザーバーで投与することができる。本明細書で使用する場合、用語「非経口」の例としては、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、病変内および頭蓋内への注射または注入法が挙げられる。
滅菌注射用組成物、例えば滅菌注射用水性または油性懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤（Ｔｗｅｅｎ ８０など）と懸濁剤とを用いて、当技術分野で既知の手法に従って調製することができる。滅菌注射用製剤は、例えば１，３―ブタンジオールを用いた溶液など、非毒性かつ非経口的に許容可能な希釈剤または用剤を用いた滅菌注射用溶液または懸濁液であることもできる。使用できる許容可能な担体および溶媒は、マンニトール、水、リンゲル液および等張性食塩水である。また、従来から滅菌した固定油が溶媒または懸濁用培地として使用されている（合成モノ―またはジグリセリドなど）。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸および、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の製剤学的に許容可能な油、特に多価オキシエチル化された油は、注射溶液の調製に有用である。これらの油溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈液または分散剤、あるいはカルボキシメチルセルロールまたは同様の分散剤を含むこともできる。このほか、よく用いられるＴｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓなどの界面活性剤あるいはその他の同様の乳化剤または製剤学的に許容可能な固形、液体または他の剤型の製造によく用いられる生体内利用率増強剤も、本組成のために用いることができる。
経口投与用の組成物は、カプセル剤、錠剤、エマルジョンおよび水性懸濁液、分散液および溶液を含むが、これに限定されない経口的に許容可能なあらゆる剤型であることができる。経口投与用の錠剤の場合、よく用いられる担体はラクトースおよびトウモロコシデンプンである。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も、通常、添加される。カプセルの形状での経口投与で有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンである。水性懸濁液またはエマルジョンを経口投与する場合、活性成分は乳化剤または懸濁剤と結合した油相に懸濁または溶解することができる。必要に応じて、特定の甘味剤、香味剤または着色剤を添加することもできる。経鼻エアロゾルまたは吸入用組成物は、製薬業界で既知の手法に従って調製することができ、ベンジルアルコールまたは他の好適な保存剤、生体内吸収率を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／または業界内で既知のその他の可溶化剤または分散剤を用いて食塩水の溶液として調製することができる。縮合二環系複素環式化合物を含有する組成物は、直腸投与用の座薬という剤型で投与することもできる。
製剤学的組成物での担体は、組成内の活性成分と適合し（好ましくは活性成分を安定化することができ）、治療される患者に有害ではないという意味において「許容可能」でなければならない。例えば、縮合二環系複素環式化合物と特異的でより可溶性の高い複合体を形成するシクロデキストリンなどの可溶化剤または一つ以上の可溶化剤を製剤学的調剤として使用して、縮合二環系複素環式化合物を送達することができる。その他の担体の例としては、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＤ＆Ｃ黄色１０号が挙げられる。
１つ以上の縮合二環系複素環式化合物が癌細胞系の増殖を阻害する際の有効性を予備的に評価するために好適なｉｎ ｖｉｔｒｏ測定が使用できる。さらに、ｉｎ ｖｉｖｏ測定で癌治療における有効性をさらに調査することができる。例えば、この化合物は、癌を有する動物（マウスモデルなど）に投与され、その治療効果を評価することができる。その結果に基づき、適切な用量範囲および投与経路を判断することもできる。
上述の縮合二環系複素環式化合物の、チューブリン重合を阻害し、血管新生を阻害するに際の有効性は、以下の具体例に記載の方法でスクリーニングすることができる。
これ以上の詳細は述べずとも、上記の説明は十分に本発明を可能にするものであると考える。このため、下記の具体的な実施例は、単に説明目的でなされるものであって、いかなる方法をもってしても開示の残りを限定するものではない。本明細書に記載の参考文献はすべて参照として本文に組み込まれている。
実施例
実施例１：（７―メトキシ―イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―（３，４，５―トリメトキシ―フェニル）メタノン（化合物１）の合成
Ｌｏｅｂｅｒ， Ｓ ｅｔ ａｌ．、Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ １９９９，９（１），９７―１０２に記載の方法に従って、７―メトキシイミダゾ［１，２―ａ］ピリジンを調製した。
７―メトキシイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン（６２１ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中でＰＯＣｌ３（１６．８ｍｍｏｌ）と混合した。この反応混合物を９０℃で２４時間加熱し、その後室温まで冷却した。溶媒を真空中で除去した後、油を採取した。この油を、シリカゲルカラムでＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いて溶出精製して、７―メトキシイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―カルバルデヒド（５０８ｍｇ， ６９％）を得た。
濃縮器、漏斗および電磁撹拌機付きの乾燥フラスコに、削り状マグネシウム（２．５ｍｍｏｌ）、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）０．５ｍＬおよびイオジンの小片を入れた。これに漏斗を介してＴＨＦ １．３ｍＬに溶解した３，４，５―トリメトキシブロモベンゼンの約１／３（２．５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液が無色になったら（加熱が必要な場合もある）、残りの３，４，５―トリメトキシブロモベンゼン溶液をゆっくりと還流しながら少量ずつこの溶液に加えた。この反応化合物を室温で１時間攪拌した後、ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した７―メトキシイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―カルバルデヒド（０．０９４ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。添加後、この溶液を室温でさらに２０分間攪拌した。その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）を０℃でゆっくりと添加し、この混合物を１０分間攪拌した。水層を分離しＥｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、濾過した。この濾過物を真空中で濃縮し、その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製してベンズヒドロール（０．１１９ｇ）を得た。
無水ＣＨ２Ｃｌ２ ５ｍＬに溶解したベンズヒドロール（０．１１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ２（０．４４４ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を０℃で攪拌しながら添加した。添加後、この混合物を室温で８時間攪拌した。この混合物を無水エーテル（５０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドで濾過した。この濾過物を真空中で濃縮し、その残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して化合物１を得た（０．０８７ｇ、７６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９２（ｓ，９Ｈ，−ＯＣＨ ３），３．９４（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ ３），６．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ），７．１１（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．１６（ｓ，１Ｈ），９．４９（ｄ，Ｊ＝１Ｈ，７．５Ｈｚ）。
実施例２：（７―メトキシ―２―メチル―イミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―イル）―（３，４，５―トリメトキシ―フェニル）―メタノン（化合物２）の合成
４―メトキシ―２―アミノピリジン（１．０７ｇ、８．６ｍｍｏｌ）とエチル２―クロロアセトアセテート（５．４ｇ）とＥｔＯＨ（５０ｍＬ）を混合し、２４時間還流した。その後、この反応混合物を容量が半分になるまで濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、食塩水、次に水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラムでＥｔＯＡｃ次にＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）を用いて精製して、エチル―７―メトキシ―２―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―カルボキシレート（２．７１ｇ、９０％）を得た。
結果得られた産物（０．３４０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１５ｍＬ）の混合混合物を、Ｎ２下にて０℃で１０分間攪拌した。リチウムアルミニウムヒドリド（ＬＡＨ）を添加し、この混合物をＮ２下にて室温で１晩攪拌した。その後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を添加した。この混合物を、容量が半分になるまで濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。この混合有機層を食塩水、ついで水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて残留物を得た。無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中でＭｎＯ２（０．７８３ｇ、９ｍｍｏｌ）をこの残留物に０℃で攪拌しながら添加した。添加後、この混合物を室温で８時間攪拌して、無水エーテル（５０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドで濾過した。この濾過物を真空中で濃縮し、その残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、７―メトキシ―２―メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン―３―カルバルデヒド（０．０７０ｇ、５３％）を得た。
結果得られた産物を、３，４，５―トリメトキシブロモベンゼンと反応させ、実施例１に記載したのと同じ方法でＭｎＯ２で酸化させ、収率５５％にて化合物２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２２（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ ３），３．８９（ｓ，６Ｈ，−ＯＣＨ ３），３．９２（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ ３），３．９３（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ ３），６．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，２．４Ｈｚ），６．９２（ｓ，３Ｈ），９．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。
実施例３：（６―メトキシ―３ａ，７ａ―ジヒドロ―１Ｈ―インダゾール―３―イル）―（３，４，５―トリメトキシ―フェニル）―メタノン（化合物３）の合成
６―メトキシ―１Ｈ―インダゾール―３―カルボキシル酸（０．２００ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１５ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下にて０℃で１０分間攪拌した。ＬＡＨを添加し、その混合物をＮ２下にて室温で１晩攪拌した。その後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を添加し、この反応混合物を容量が半分になるまで濃縮して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水および水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で溶媒を除去して残留物を得た。無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中でＭｎＯ２（０．６８０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）をこの残留物に０℃で攪拌しながら添加した。添加後、この混合物を室温で８時間攪拌した。この混合物を、無水エーテル（５０ｍＬ）で希釈して、セライトパッドで濾過した。濾過物を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、６―メトキシ―１Ｈ―インダゾール―３―カルバルデヒド（０．１００ｇ、５６％）を得た。
結果得られた産物を、３，４，５―トリメトキシブロモベンゼンと結合させ、次に実施例１に記載したのと同じ方法でＭｎＯ２で酸化させ、収率５４％にて化合物３を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．８９（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ ３），３．９３（ｓ，６Ｈ，−ＯＣＨ ３），３．９４（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ ３），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９，２．１Ｈｚ），７．６６５（ｓ，２Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），１０．４４（ｓ，１Ｈ）。
実施例４：（６―メトキシ―インドリジン―１―イル）―（３，４，５―トリメトキシ―フェニル）―メタノン（化合物４）の合成
ｔｅｒｔ―ブトキシドカリウム（５．４ｇ、４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）中の３―メチル―ピリジン―３―オール（５ｇ、４５．８７ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。この混合物を室温で３０分間攪拌した。ＭｅＩ（３．２ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃で添加し、室温で８時間攪拌を続けた。水を添加し、その混合物を容量が半分になるまで蒸発させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水および水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。この濾過物を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、５―メトキシ―２―メチル―ピリジン（４．８ｇ、８５％）を得た。
ヘキサン中のｎ―ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、７．６ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン溶液（１．０８９ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）に、Ｎ２下にて６０〜−７０℃で添加した。この混合物を１０分間攪拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５―メトキシ―２―メチル―ピリジン溶液（１．２７４ｇ、１０．３５ｍｍｏｌ）を上記の混合物に少量ずつ添加した。さらに１０分間攪拌を続け、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３，４，５―トリメトキシベンゾニトリル（１．８８ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）を−７０℃で添加した。この混合物を−７８℃で１時間攪拌した後、室温になるまで暖めた。さらに２時間攪拌を続け、この反応混合物を氷冷したＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ入れた。有機層を分離し、水層をエーテルで抽出した。混合有機層を希釈したＨＣｌ溶液で抽出した。水層をエーテルで洗浄し、１０％ＮａＯＨ水溶液で中和して、エーテルで抽出した。有機層は水で洗浄して乾燥した。残留物をクロマトグラフィーでＣＨ２Ｃｌ２を用いて溶出精製し、２―（５―メトキシピリジン―２―イル）―１―（３，４，５―トリメトキシフェニル）エタノン（２．３１ｇ、７５．０％）を得た。
結果として得られたピリジン誘導体（０．２００ｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）、クロロアセトアルデヒド（０．０９９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．２１２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）をアセトン（５ｍＬ）中で混合し、２０時間還流した。沈殿物を濾過によって除去した。濾過物を濃縮して残留物を得て、それをシリカゲルカラムでＣＨ２Ｃｌ２を用いて溶出精製し、化合物４（０．１８４ｇ、９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．８６（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ ３），３．９１（ｓ，６Ｈ，−ＯＣＨ ３），３．９３（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ ３），７．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６，１．５Ｈｚ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．１０（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．３７（ｄ，Ｊ＝１Ｈ，９．６Ｈｚ）。
実施例５：（６―メトキシ―２―メチル―インドリジン―１―イル）―（３，４，５―トリメトキシ―フェニル）―メタノン（化合物５）の合成
アセトン（５ｍＬ）中で２―（５―メトキシピリジン―２―イル）―１―（３，４，５―トリメトキシフェニル）エタノン（０．２００ｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）、１―ブロモ―２―プロパノン（０．１７１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．２１２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を混合して、２０時間還流した。沈殿物を濾過によって除去した。濾過物を濃縮して残留物を得て、それをシリカゲルカラムでＣＨ２Ｃｌ２を用いて溶出精製して、化合物５（０．２１３ｇ、９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２９（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ ３），３．８１（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ ３），３．８５（ｓ，６Ｈ，−ＯＣＨ ３），３．９２（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ ３），６．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６，２．１Ｈｚ），６．９７（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）。
実施例６：（２―エチル―６―メトキシ―インドリジン―１―イル）―（３，４，５―トリメトキシ―フェニル）―メタノン（化合物６）の合成
アセトン（５ｍＬ）中で２―（５―メトキシピリジン―２―イル）―１―（３，４，５―トリメトキシフェニル）エタノン（０．２００ｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）、１―ブロモ―２―ブタノン（０．１９０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．２１２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を混合して、加熱しながら２０時間還流した。沈殿物を濾過によって除去した。濾過物を濃縮して残留物を得て、それをシリカゲルカラムでＣＨ２Ｃｌ２を用いて溶出精製し、化合物６（０．２１３ｇ、９２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２３（ｔ，３Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ ３，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．７９（ｑ，２Ｈ，−ＣＨ ２ＣＨ３，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．８１（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ ３），３．８４（ｓ，６Ｈ，−ＯＣＨ ３），３．９２（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ ３），６．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９，２．１Ｈｚ），６．９７（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）。
実施例７：（７―メトキシ―２―メチル―インドリジン―３―イル）―（３，４，５―トリメトキシ―フェニル）―メタノン（化合物７）の合成
ＴＨＦに溶解した塩化メチル亜鉛（２Ｍ、１０．４８９ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に２―クロロ―４―メトキシピリジン（０．５００ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１６１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に添加した。この混合物を４０時間還流し、その後エチレンジアミンテトラ酢酸（１．５ｇ）を含有する水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ入れた。結果得られた混合物を、Ｋ２ＣＯ３で中和して、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層を濃縮して残留物を得て、それをシリカゲルカラムでＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（１：１０）を用いて溶出精製して、４―メトキシ―２―メチルピリジン（０．２１３ｇ、５０．０％）を得た。
４―メトキシ―２―メチルピリジン（０．１２３ｇ、１ｍｍｏｌ）およびブロモアセトン（０．１６ｍＬ、１ｍｍｏｌ）をＮ２下にて９５℃で２時間加熱した。ベンゼン（１０ｍＬ）中に溶解した１，８―ジアザビシクロ―［５．４．０］―ウンデカ―７―エン（０．３４ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。その後、この混合物をＮ２下で１時間還流し、氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を水で洗浄し、乾燥した。溶媒を真空中で除去した後、残留物をシリカゲルカラムでＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：９）およびＥｔＯＡｃを用いて溶出精製して、７―メトキシ―２―メチルインドリジン（０．０５０ｇ、３１％）を得た。
このインドリジン７―メトキシ―２―メチルインドリジン（０．０４０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、置換塩化ベンゾイル（２．０ｅｑ．）およびＥｔ３Ｎ（５．０ｅｑ．）の混合物を９０℃（水浴温度）で２〜８時間加熱した。この反応混合物を室温になるまで冷却し、ＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、希釈ＨＣｌおよび水で洗浄して、乾燥した。溶媒を除去した後、残留物をシリカゲルカラムでＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：９）を用いて溶出精製して、化合物７（０．０６５ｇ、７４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．９７（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ ３），３．９１（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ ３），３．８８（ｓ，９Ｈ，−ＯＣＨ ３），６．１５（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，２．７Ｈｚ），６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）， ６．８５（ｓ，２Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ）。
実施例８：（６―メチル―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｂ］ピリジン―３―イル）―（３，４，５―トリメトキシ―フェニル）―メタノン（化合物８）の合成
Ｓａｍｕｅｌ Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ， １９９０， ３０（１）， ６２７―６３３に記載の方法によって、６―クロロ―１―（フェニルスルホニル）―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｂ］ピリジンを調製した。
ＴＨＦ（２Ｍ）中に塩化メチル亜鉛を溶解した溶液（９ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に６―クロロ―１―（フェニルスルホニル）―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｂ］ピリジン（０．６００ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０９５ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に添加した。この混合物を４０時間還流し、水で急冷して０℃まで冷却し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層を濃縮し、その残留物をシリカゲルカラムでＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：５）を用いて溶出精製して、Ｎ基で保護された６―メチル―７―アザインドール（０．４９５ｇ、８８％）を得た。
５０％ＮａＯＨ溶液（０．５７３ｇ）をエタノール（１０ｍＬ）中のＮ基で保護された６―メチル―７―アザインドール（０．３９０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）に添加した。８時間還流した後、この混合物を濃縮して、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を水で洗浄して乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムでＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：３）を用いて溶出精製して、６―メチル―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｂ］ピリジン（０．１４８ｇ、７８％）を得た。
室温で１０分かけて、エチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中の３．０Ｍ溶液、０．４３ｍＬ）を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の６―メチル―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｂ］ピリジン（０．１２７ｇ、０．９６９ｍｍｏｌ）および無水塩化亜鉛（０．２６３ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。この懸濁液を１時間攪拌した後、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の３，４，５―塩化トリメトキシベンゾイル（０．３３５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液を５分かけて少量ずつ添加した。１時間後、塩化アルミニウム（０．１２９ｇ、０．９６９ｍｍｏｌ）を添加した。結果得られた濃い混合物を５時間激しく攪拌した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）で急冷し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して茶色の油を得て、それをさらにシリカゲルカラム（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２=１：２５）で溶出精製して、白い固形物の化合物８（０．１５０ｇ、４８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．７６（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ ３），３．９２（ｓ，６Ｈ，−ＯＣＨ ３），３．９６（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ ３），７．１７（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１３．２９（ｓ，１Ｈ）。

実施例９：（６―メトキシ―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｂ］ピリジン―３―イル）―（３，４，５―トリメトキシ―フェニル）―メタノン（化合物９）の合成
Ｍｉｎａｋａｔａ ｅｌ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９９２， ７， ６６１―６６３に記載の方法によって、７―アザインドールＮ―オキシドを調製した。
７―アザインドールＮ―オキシド（５．５５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）とＡｃ２Ｏ（３０ｍＬ）の混合物を１２時間還流した。この反応混合物を、容量が半分になるまで濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、蒸発させ、残留物を得て、その残留物をシリカゲルカラムでＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：６）を用いて溶出精製して、１―アセチル―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｂ］ピリジン―６―イルアセテート（４．５５ｇ、７０％）を得た。
１―アセチル―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｂ］ピリジン―６―イルアセテート（０．６３５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）中で混合し、室温で１２時間攪拌した。この反応混合物を容量が半分になるまで濃縮し、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて残留物を得て、それをさらにシリカゲルカラムで精製して、１Ｈ―ピロロ［２，３―ｂ］ピリジン―６―オール（０．２３３ｇ、６０％）を得た。
１Ｈ―ピロロ［２，３―ｂ］ピリジン―６―オール（０．２００ｇ、１．４９ｍｍｌ）とＫ２ＣＯ３（１ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）をアセトン（３０ｍＬ）中で混合して、Ｎ２下にて室温で１時間攪拌した。ＭｅＩ（０．１６６ｇ、１．１９２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ２下にて５０℃で１２時間撹拌し、その後濾過した。濾過物を容量が半分になるまで濃縮し、水で希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、蒸発させて残留物を得て、それをシリカゲルカラムでＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：４）を用いて溶出精製して、６―メトキシ―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｂ］ピリジン（１５９ｍｇ、８９％）を得た。
エチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中の３．０Ｍ溶液、０．３３ｍＬ）を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の６―メトキシ―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｂ］ピリジン（０．１０８ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および無水塩化亜鉛（０．２０１ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の混合物に１０分間かけて室温で添加した。この懸濁液を１時間攪拌して、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の３，４，５―塩化トリメトキシベンゾイル（０．２５２ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を５分間かけて少量ずつ添加した。この反応混合物を１時間攪拌した後、塩化アルミニウム（０．０９７ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。結果得られた濃い混合物を５時間激しく攪拌した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）で急冷し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて茶色の油を得て、それをさらにシリカゲルカラムでＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）を用いて溶出精製し、化合物９（０．１８９ｇ、７６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９１（ｓ，６Ｈ，−ＯＣＨ ３），３．９４（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ ３），３．９９（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ ３），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１２（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．０９（ｓ，１Ｈ）。
実施例１０：（６―エトキシ―１Ｈ―ピロロ［２，３―ｂ］ピリジン―３―イル）―（３，４，５―トリメトキシ―フェニル）メタノン（化合物１０）の合成
ＭｅＩの代わりにＥｔＩを用いること以外は実施例９に記載のものと同じ方法で、化合物１０を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（ｔ，１Ｈ，−ＯＣＨ２ＣＨ ３，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．９１（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ ３），３．９３（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ ３），３．９４（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ ３），４．３９（ｑ，２Ｈ，−ＯＣＨ ２ＣＨ３，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１２（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．９３（ｓ，１Ｈ）。
実施例１１：（６―メトキシ―３ａ，７ａ―ジヒドロ―ベンゾフラン―３―イル）―（３，４，５―トリメトキシ―フェニル）―メタノン（化合物１１）の合成
メタノール（４０ｍＬ）中で（６―メトキシ―ベンゾフラン―３―イル）酢酸（２ｇ、９．７ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４（０．３ｍＬ）を混合し、８時間還流した後に濃縮した。ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて茶色の油を得て、それをさらにシリカゲルカラムでＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１０）を用いて溶出精製して、メチル２―（６―メトキシベンゾフラン―３―イル）アセテート（２．１ｇ、９８％）を得た。
１，４―ジオキサン（１０ｍＬ）中で、メチル２―（６―メトキシベンゾフラン―３―イル）アセテート（０．５００ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）およびＳｅＯ２（０．３０３ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を混合して、２日間還流した後、濾過した。濾過物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで精製して、メチル２―（６―メトキシベンゾフラン―３―イル）―２―オキソアセテート（０．４５２ｇ、８５％）を得た。
メチル２―（６―メトキシベンゾフラン―３―イル）―２―オキソアセテート（０．２８０ｇ、１．１９６ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物にＬＡＨ（０．０９３ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）をＮ２下にて０℃で添加し、その混合物をＮ２下にて室温で１晩攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を添加し、その反応混合物を容量が半分になるまで濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水および水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて、蒸発させ、１―（６―メトキシ―ベンゾフラン―３―イル）―エタン―１，２―ジオールを得た。
ＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の１―（６―メトキシ―ベンゾフラン―３―イル）―エタン―１，２―ジオール（０．１８０ｇ、１．１９６ｍｍｏｌ）に、ＮａＩＯ４（０．２０４ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を攪拌しながら添加した。この混合物をＮ２下にて室温で１晩攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、その混合物を容量が半分になるまで濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水および水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて、蒸発させ、残留物を得て、それをさらにシリカゲルカラムでＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１０）を用いて溶出精製して、６―メトキシベンゾフラン―３―カルバルデヒド（０．１１０ｇ、７３％）を得た。
濃縮器、漏斗および電磁撹拌機付きの乾燥フラスコに、削り状マグネシウム（２．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびイオジンの小片を加えた。これに漏斗を介してＴＨＦ １．３ｍＬに溶解した３，４，５―トリメトキシブロモベンゼンの約１／３（２．５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液が無色になったら（加熱が必要な場合もある）、残りの３，４，５―トリメトキシブロモベンゼン溶液をゆっくりと還流しながら少量ずつこの溶液に加えた。その後攪拌を室温で１時間続けた。結果得られた溶液を、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６―メトキシベンゾフラン―３―カルバルデヒド（０．１００ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）に０℃でゆっくりと添加した。添加後、この溶液を室温でさらに２０分間攪拌した。その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）を０℃でゆっくりと添加し、この混合物を１０分間攪拌した。水層を分離しＥｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、濾過した。この濾過物を真空中で濃縮し、その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製してベンズヒドロール（０．０９７ｇ、５０％）を得た。
ＭｎＯ２（０．１９３ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を、ベンズヒドロール（０．０５０ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）と無水ＣＨ２Ｃｌ２ ５ｍＬの溶液に０℃で攪拌しながら添加した。添加後、この混合物を室温で８時間攪拌した。この混合物を無水エーテル（５０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドで濾過した。濾過物を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物１１を得た（０．０４３ｇ、８７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．８９（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ ３），３．９２（ｓ，６Ｈ，−ＯＣＨ ３），３．９５（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ ３），７．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．１６（ｓ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）。
実施例１２：（６―メトキシ―２―メチル―３ａ，７ａ―ジヒドロ―ベンゾフラン―３―イル）―（３，４，５―トリメトキシ―フェニル）―メタノン（化合物１２）の合成
６―メトキシベンゾフラン―３―カルバルデヒド（０．６００ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ（３．１７ｇ、５１ｍｍｏｌ）およびｐ―トルエンスルホン酸（０．００１ｇ）をベンゼン（２０ｍＬ）中で混合し、Ｄｅａｎ―Ｓｔａｒｋウォータートラップを用いて８時間還流した。この混合物を減圧で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。この有機溶液を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、３―（１，３―ジオキソラン―２―イル）―６―メトキシベンゾフラン（０．７１１ｇ、９５％）を得た。
３―（１，３―ジオキソラン―２―イル）―６―メトキシベンゾフラン（０．１４４ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に−３０〜−２０℃で溶解した。この溶液に、ｔｅｒｔ―ブチルリチウム（ペンタン中で１５％、０．５６ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。この反応混合物を−３０℃で３０分間持続的に撹拌し、０℃になるまで静置し、さらに２０分間攪拌した。この反応混合物を再度−３０℃まで冷却し、インドメタン（０．１３８ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。−３０℃でさらに１時間攪拌した後、１晩静置して室温にした。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をＥｔＯＡｃに溶解して、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、３―［１，３］ジオキソラン―２―イル―６―メトキシ―２―メチル―ベンゾフランを得た。
２Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３―［１，３］ジオキソラン―２―イル―６―メトキシ―２―メチル―ベンゾフランに０℃で添加した。室温で１時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解して、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合して、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物をシリカゲルカラムでＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：９）を用いて溶出精製して、６―メトキシ―２―メチルベンゾフラン―３―カルバルデヒド（０．０９０ｇ、８１％）を得た。
６―メトキシ―２―メチルベンゾフラン―３―カルバルデヒドを３，４，５―トリメトキシブロモベンゼンと結合させた後、実施例１１に記載のものと同じ方法でＭｎＯ２で酸化させ、化合物１２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．５５（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ ３），３．８５（ｓ，６Ｈ，−ＯＣＨ ３），３．８６（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ ３），３．９５（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ ３），６．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９，２．４Ｈｚ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１２（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）。
実施例１３：（６―メトキシ―３ａ，７ａ―ジヒドロ―ベンゾ［ｂ］チオフェン―３―イル）―（３，４，５―トリメトキシ―フェニル）―メタノン（化合物１３）の合成
Ｃａｍｐａｉｇｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ Ｃｈｅｍ， １９７０， ７， ６９５に記載の方法を用いて、６―メトキシ―３―メチルベンゾ［ｂ］チオフェンを調製した。
６―メトキシ―３―メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（２．７５３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）とＳｅＯ２（２．０６ｇ、１８．５５ｍｍｏｌ）を１，４―ジオキサン（３０ｍＬ）中で混合し、２日間還流した後、濾過した。濾過物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムでＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１０）を用いて溶出精製して、６―メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン―３―カルバルデヒド（２．３ｇ、８０％）を得た。
結果得られた産物を３，４，５―トリメトキシブロモベンゼンと結合させ、実施例１１に記載のものと同じ方法でＭｎＯ２で酸化させ、収率５４％にて化合物１３を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．８９（ｓ，６Ｈ，−ＯＣＨ ３），３．９１（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ ３），３．９５（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ ３），７．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９，２．４Ｈｚ），７．１４（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）。
実施例１４：（６―メトキシ―２―メチル―３ａ，７ａ―ジヒドロ―ベンゾ［ｂ］チオフェン―３―イル）―（３，４，５―トリメトキシ―フェニル）―メタノン（化合物１４）の合成
実施例１２に記載の方法に従って、６―メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン―３―カルバルデヒドを、３―（１，３―ジオキソラン―２―イル）―６―メトキシベンゾ［ｂ］チオフェンに変換した。
結果得られた産物を３，４，５―トリメトキシブロモベンゼンと結合させ、実施例１１に記載のものと同じ方法でＭｎＯ２で酸化させ、収率７９％にて化合物１４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．４９（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ ３），３．８２（ｓ，６Ｈ，−ＯＣＨ ３），３．８７（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ ３），３．９５（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ ３），６．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９，２．４Ｈｚ），７．１２（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）。
実施例１５：（６―メトキシ―ピラゾロ［１，５―ｂ］ピリダジン―３―イル）―（３，４，５―トリメトキシ―フェニル）メタノン（化合物１５）の合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３，４，５―トリメトキシベンズアルデヒド（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）溶液を０℃で攪拌した。ナトリウムアセチリド（１８％ ｗ．ｔ．キシレン中のスラリー、１．６３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）をシリンジを介して添加した。この反応混合物を室温で１晩攪拌して、水で急冷した。その後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗産物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ：ｎ―ヘキサン（１：２）を用いて溶出精製して、白い固形物の１―（３，４，５―トリメトキシフェニル）プロップ―２―イン―１―オール（８１５ｍｇ、７２％）を得た。
アセトン（１０ｍＬ）中の１―（３，４，５―トリメトキシフェニル）プロップ―２―イン―１―オール（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）溶液を攪拌した後、ジョーンズ試薬を赤色を持続的に呈するまで少量ずつ０℃で添加した。この反応混合物を２―プロパノールで急冷し、セライトパッドを介した濾過によって沈殿物を除去した。濾過物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水および食塩水で数回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗産物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ：ｎ―ヘキサン（１：４）を用いて溶出精製して、無色の油の１―（３，４，５―トリメトキシフェニル）プロップ―２―イン―１―オン（７４ｍｇ、７５％）を得た。
メタノール（５０ｍＬ）中の３―クロロ―６―メトキシピリダジン（１．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）と３３％パラジウム炭素（１００ｍｇ）の混合物を４５ｐｓｉ下で１晩水素化した。触媒をセライトパッドで濾過して除去した。濾過物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および食塩水で数回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗産物を得て、それをさらにシリカゲルカラムでＥｔＯＡｃ：ｎ―ヘキサン（１：２）を用いて溶出精製して、薄い黄色の固形物である３―メトキシピリダジン（６６２ｍｇ、８７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．１４（ｓ，３Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ）。
重炭酸カリウム（２．５Ｍ）をヒドロキシルアミン―Ｏ―スルホン酸溶液（６４．７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）に、ｐＨ値が５になるまで添加した。その後、３―メトキシピリダジン（４２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を７０℃で１０分かけて添加した。この混合物を７０℃で２時間攪拌し、その後室温まで冷却した。この混合物のｐＨ値を２．５Ｍ重炭酸カリウムを添加することによって８に調節した。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１―（３，４，５―トリメトキシフェニル）プロップ―２―イン―１―オン（４２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（４０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１晩攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、混合有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗産物を得て、それをさらにシリカゲルカラムでＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（２０：１）を用いて溶出精製して、白い固形物である化合物１５（３１ｍｇ、４８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．９３（ｓ，６Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１６：（２―メトキシ―７Ｈ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン―５―イル）―（３，４，５―トリメトキシ―フェニル）―メタノン（化合物１６）の合成
１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの無水ＭｅＯＨ中の４―クロロ―２―メトキシ―７Ｈ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン（０．２００ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）溶液にＨ２下にて室温で添加した。この混合物を８時間攪拌し、セライトパッドで濾過した。濾過物を真空中で濃縮し、主産物として２―メトキシ―６，７―ジヒドロ―５Ｈ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジンを得た。
ＭｎＯ２（１．７２０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２中の２―メトキシ―６，７―ジヒドロ―５Ｈ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジンに室温で添加した。この混合物を８時間攪拌し、無水エーテル（５０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドで濾過した。濾過物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムでＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）を用いて溶出精製して、２―メトキシ―７Ｈ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン（０．１４９ｇ、９０％）を得た。
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中で、２―メトキシ―７Ｈ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン（０．２２０ｇ、１．４７６ｍｍｏｌ）および無水塩化亜鉛（０．４０７ｇ、２．９５３ｍｍｏｌ）を混合し、エチルマグネシウムブロミド（０．６５ｍＬ、ジエチルエーテル中の３．０Ｍ溶液）を室温で１０分かけて添加した。この懸濁液を１時間攪拌し、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の塩化トリメトキシベンゾイル（０．５１０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を５分かけて少量ずつ添加した。この反応混合物をさらに１時間攪拌し、塩化アルミニウム（０．１９６ｍｇ、１．４７６ｍｍｏｌ）を添加した。結果得られた濃い混合物を５時間激しく攪拌した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）で急冷し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて茶色の油を得て、これをさらにシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１〜ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：２０）で精製して、化合物１６（０．０８１ｇ、２０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９３（ｓ，６Ｈ，−ＯＣＨ ３），３．９５（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ ３），４．０９（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ ３），７．１３（ｓ，２Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．３８（ｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ）。
実施例１７：細胞増殖阻害測定
ＫＢ細胞（ヒト鼻咽腔癌由来の細胞系）およびＮＫＭ―４５細胞（胃癌細胞系）を、５％ウシ胎仔血清を加えたＲＰＭＩ１６４０培地を入れたプラスチック皿で維持した。ＫＢ細胞は最終細胞密度７０００個／ｍＬで９６穴プレートに播種した。ＭＫＮ―４５細胞は最終細胞密度２００００個／ｍＬで９６穴プレートに播種した。この細胞を被験化合物（５種類以上の濃度の被験化合物）で処理して、ＣＯ２インキュベータで３７℃で７２時間培養した。生存細胞の数をＭＴＳ測定（またはメチレンブルー測定）を用いて推定し、吸収率を４９０ｎｍで測定した。被験化合物の細胞毒性はＩＣ５０値で表した。この値は２連の試料を用いた３種類の独立した実験の結果の平均値を表したものである。
上記の測定で化合物１〜１４を試験した。これらはすべてＫＢ細胞およびＭＫＮ―４５細胞の増殖を有効に阻害した。予測とは異なり、これらの化合物のほとんどのIＣ５０値は、１ｍＭ未満であり、１００ｎＭ未満のものもあった。
実施例１８：チューブリン重合測定
微小管の濁度測定を、Ｌｏｐｅｓ ｅｔ ａｌ．，（１９９７， Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ４１：３７―４７）が記載した方法にいくらか改善を加えて実施した。ＭＡＰを豊富に含むチューブリン（２ｍｇ／ｍＬ）を、被験化合物とともに重合緩衝液（０．１Ｍ ＰＩＰＥＳ， ｐＨ６．９， １ｍＭ ＭｇＣｌ２）で４℃で２分間あらかじめインキュベートし、１ｍＭ ＧＴＰを添加した。その後、試料を９６穴プレート自動調温制御分光光度計で３７℃まで急速に暖め、３５０ｎｍでの経時変化を測定した。
実施例１９：多剤抵抗性ヒト癌細胞系に対する細胞増殖阻害測定
本発明によるいくつかの縮合二環系ヘテロアリール化合物を、数個の多剤抵抗性細胞系パネルを対象にして試験した。ビンカアルカロイド類（ビンクリスチンおよびビンブラスチンなど）およびタキソールをはじめとするいくつかの抗有糸***剤が種々のヒト癌を治療するのに用いられてきたことはよく知られている。ビンカアルカロイド類の耐性は、ｐ―糖タンパクおよび多剤耐性関連タンパク（ＭＲＰ）の過剰発現をはじめとする多剤耐性（ＭＤＲ）表現型に起因する多数の機序によるものとされてきた。タキソール耐性の原因である機序には、ｐ―糖タンパクの過剰発現およびチューブリンの突然変異が含まれる。比較のため、５種類の抗有糸***剤すなわち、ビンクリスチン、ＶＰ―１６、シスプラチン、カンプトテシンおよびタキソールを、例えばＫＢ―Ｖｉｎ１０（ビンクリスチン耐性細胞系）、ＫＢ１００（カンプトテシン耐性細胞系）およびＣＰＴ３０（カンプトテシン耐性細胞系）などのいくつかの薬剤耐性細胞系パネルを用いて試験する。
実施例２０：血管新生抑制能力のＣＡＭ測定
各被験化合物を２．５％アガロース水溶液に溶解する（最終濃度：１〜２０ｍｇ／ｍＬ）。この溶液１０μＬを直径３ｍｍの環状テフロンパレットに少量ずつ塗布し、その後直ちに室温まで冷却する。３７℃、相対湿度８０％で６５〜７０時間インキュベートした後、ニワトリ受精卵を水平に置いて数回回転させる。捩れ側を開ける前に、アルブミン１０ｍＬを突き出た側の穴から吸引する。２／３の高さ（突き出た側から）で、受精卵をメスでなぞり、殻を鉗子で除去する。開孔部（腔）を生鮮保存フィルムで覆った後、受精卵を３７℃、相対湿度８０％で７５時間インキュベートした。絨毛尿膜がほぼ直径２ｃｍになった時点で、１つのペレット（１ペレット／卵）をその上に置く。この卵を１日インキュベートした後に、立体顕微鏡で評価を行う。
その他の実施形態
本明細書に開示した特性のすべてはあらゆる組み合わせで組み合わせることができる。本明細書に開示した特性はそれぞれ、同じ、同等の、または同類の目的を果たすための別の特性と置き替えてもよい。意図的に別の事例として記述されていない限り、開示された特性のすべては、同等または同類の特性の一般的な系列の例に過ぎない。
上の説明から、当業者は本発明の本質的な特徴を容易に確かめることができ、その精神と範囲から逸脱することなしに、種々の使用および条件に合わせて本発明に種々の変化および改善を加えることができる。例えば、本発明の縮合二環系ヘテロアリール化合物と構造が類似している化合物を作り、癌細胞の増殖に対するそれらの抑制作用を調べ、本発明を実践するために使用することができる。このように、他の実施形態も本請求項内に含まれる。

Claims (30)

  1. 以下の構造式を有することを特徴とする化合物。
    Figure 2008526756
     式中、各−−−−線は一重結合または二重結合であって、
    ＡはＣ（＝Ｏ）、ＣＲＲ'、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であって、
    Ｄはアリールまたはヘテロアリールであり、
    Ｒ１はＨ、アルキル、アリール、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノまたはアルキルアミノから選択され、
    Ｑ、Ｕ、ＶおよびＹはそれぞれ独自にＣＲまたはＮであり、
    ＸはＮ、ＣＲまたはＮＲ'であって、
    ＺはＣであって、
    ＴおよびＷはそれぞれＣまたはＮであり、ＴおよびＷの少なくとも一つはＣであって、
    ＴがＣでありＷがＮである場合は、ＴとＷとの結合は一重結合で、ＴとＺとの結合は二重結合で、ＹとＺの結合は一重結合で、ＸとＹとの結合は二重結合で、ＷとＸとの結合は一重結合で、ＸはＮまたはＣＲであり、
    ＴがＮでありＷがＣである場合は、ＴとＷとの結合は一重結合で、ＴとＺとの結合は一重結合で、ＹとＺとの結合は二重結合で、ＸとＹとの結合は一重結合で、ＷとＸとの結合は二重結合で、ＸはＮまたはＣＲであり、
    ＴがＣでありＷがＣである場合は、ＴとＷとの結合は二重結合で、ＴとＺとの結合は一重結合で、ＹとＺとの結合は二重結合で、ＸとＹとの結合は一重結合で、ＷとＸとの結合は一重結合で、ＸはＮＲでＹはＮであるか、ＸはＮＲでＹはＣＲであり、Ｑ、ＵおよびＶのうち少なくとも一つはＮであって、
    ＲおよびＲ'はそれぞれ独自にＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、ＳＯ３Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＣＯＲa、ＣＯＯＲaまたはＣＯＮＲａＲｂであり、ＲaおよびＲbはそれぞれ独自にＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリルまたはヘテロシクリルである。
  2. 請求項１記載の化合物において、
    ＴおよびＸがそれぞれＮであり、ＷはＣであり、Ｑ、ＵおよびＶがそれぞれＣＨであり、ＹがＣＲであることを特徴とする化合物。
  3. 請求項１記載の化合物において、
    ＴおよびＷがそれぞれＣであり、ＸがＮＨであり、ＹがＮであり、Ｑ、ＵおよびＶがそれぞれＣＨであることを特徴とする化合物。
  4. 請求項１記載の化合物において、
    ＴおよびＷがそれぞれＣであり、ＱおよびＵがそれぞれＣＨであり、ＶがＮであり、ＸがＮＨであり、ＹがＣＲであることを特徴とする化合物。
  5. 請求項１記載の化合物において、
    ＴがＣであり、ＷがＮであり、Ｑ、Ｕ、ＶおよびＸがそれぞれＣＨであり、ＹがＣＲであることを特徴とする化合物。
  6. 請求項１記載の化合物において、
    ＴがＮであり、ＷがＣであり、Ｑ、Ｕ、ＶおよびＸがそれぞれＣＨであり、ＹがＣＲであることを特徴とする化合物。
  7. 請求項１記載の化合物において、
    ＴがＣであり、ＷがＮであり、Ｑ、ＵおよびＶがそれぞれＣＨであり、ＸがＮであり、ＹがＣＲであることを特徴とする化合物。
  8. 請求項１記載の化合物において、
    ＴおよびＷがそれぞれＣであり、Ｑ、ＵおよびＶがそれぞれＣＨであり、ＸがＯであり、ＹがＮであることを特徴とする化合物。
  9. 請求項１記載の化合物において、
    ＴおよびＷがそれぞれＣであり、ＷがＣであり、ＱがＣＨであり、ＵおよびＶがそれぞれＮであり、ＸがＮＨであり、ＹがＣＲであることを特徴とする化合物。
  10. 請求項１記載の化合物において、
    ＴがＣであり、Ｗ、ＶおよびＸがそれぞれＮであり、ＱおよびＵがそれぞれＣＨであり、ＹがＣＲであることを特徴とする化合物。
  11. 請求項１記載の化合物において、
    Ｄが置換フェニルであることを特徴とする化合物。
  12. 請求項１記載の化合物において、
    Ｄが置換フェニルであり、ＡがＣ（Ｏ）であり、Ｒ１がＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｏ―ｎ―Ｐｒ、Ｏ―ｉ―Ｐｒ、ＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２であることを特徴とする化合物。
  13. 請求項１２記載の化合物において、
    Ｄが３，４，５―トリメトキシフェニルであることを特徴とする化合物。
  14. 請求項１記載の化合物において、
    Ｄが置換フェニルであり、ＡがＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＳＯ２であり、Ｒ１がＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｏ―ｎ―Ｐｒ、Ｏ―ｉ―Ｐｒ、ＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  15. 以下の構造式を有することを特徴とする化合物。
    Figure 2008526756
     式中、−−−−線は一重結合または二重結合であって、
    ＡはＣ（＝Ｏ）、ＣＲＲ'、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり、
    Ｄはアリールまたはヘテロアリールであり、
    Ｒ１はアルキル、アリール、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノまたはアルキルアミノから選択され、
    Ｑ、ＵまたはＶはそれぞれ独自にＣＲまたはＮであって、
    ＸはＯまたはＳであって、
    ＹはＣＲ''またはＮであって、
    Ｔ、ＷおよびＺはそれぞれＣであって、
    ＴとＷとの結合は二重結合であって、
    ＴとＺとの結合は一重結合であって、
    ＹとＺとの結合は二重結合であって、
    ＸとＹとの結合は一重結合であって、
    ＷとＸとの結合は一重結合であり、
    ＲおよびＲ'はそれぞれ独自にＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、ＳＯ３Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＣＯＲa、ＣＯＯＲaまたはＣＯＮＲａＲｂであり、Ｒ''はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、ＳＯ３Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＣＯＲa、ＣＯＯＲaまたはＣＯＮＲａＲｂであって、ＲaおよびＲｂはそれぞれ独自にＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリルまたはヘテロシクリルである。
  16. 請求項１５記載の化合物において、
    Ｑ、ＵおよびＶがそれぞれＣＨであり、ＹがＣＲであることを特徴とする化合物。
  17. 請求項１６記載の化合物において、
    Ｄが置換フェニルであり、ＡがＣ（Ｏ）であることを特徴とする化合物。
  18. 請求項１７記載の化合物において、
    Ｄが３，４，５―トリメトキシフェニルであることを特徴とする化合物。
  19. 請求項１８記載の化合物において、
    ＹがＣＨ、ＣＮＨ２、ＣＣＨ３またはＣＣＨ２ＣＨ３であることを特徴とする化合物。
  20. 請求項１記載の化合物の有効量を治療の必要とする患者への投与を含むことを特徴とする癌の治療方法。
  21. 請求項２０記載の癌の治療方法において、
    ＴおよびＸがそれぞれＮであり、ＷがＣであり、Ｑ、ＵおよびＶがそれぞれＣＨであり、ＹがＣＲであることを特徴とする癌の治療方法。
  22. 請求項２０記載の癌の治療方法において、
    ＴおよびＷがそれぞれＣであり、ＸがＮＨであり、ＹがＮであり、Ｑ、ＵおよびＶがそれぞれＣＨであることを特徴とする癌の治療方法。
  23. 請求項２０記載の癌の治療方法において、
    ＴおよびＷがそれぞれＣであり、ＱおよびＵがそれぞれＣＨであり、ＶがＮであり、ＸがＮＨであり、ＹがＣＲであることを特徴とする癌の治療方法。
  24. 請求項２０記載の癌の治療方法において、
    ＴがＣであり、ＷがＮであり、Ｑ、Ｕ、ＶおよびＸがそれぞれＣＨであり、ＹがＣＲであることを特徴とする癌の治療方法。
  25. 請求項２０記載の癌の治療方法において、
    ＴがＮであり、ＷがＣであり、Ｑ、Ｕ、ＶおよびＸがそれぞれＣＨであり、ＹがＣＲであることを特徴とする癌の治療方法。
  26. 請求項１５記載の化合物の有効量を治療の必要とする患者への投与を含むことを特徴とする癌の治療方法。
  27. 請求項２６記載の癌の治療方法において、
    Ｑ、ＵおよびＶがそれぞれＣＨであり、ＸがＯであり、ＹがＣＲであることを特徴とする癌の治療方法。
  28. 請求項２６記載の癌の治療方法において、
    Ｑ、ＵおよびＶがそれぞれＣＨであり、ＸがＳであり、ＹがＣＲであることを特徴とする癌の治療方法。
  29. 製剤学的に許容可能な担体および請求項１記載の化合物を含むことを特徴とする製剤学的組成物。
  30. 製剤学的に許容可能な担体および請求項１５記載の化合物を含むことを特徴とする製剤学的組成物。
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