JP2008506744A - α７ニコチン性アセチルコリン受容体の調節物質およびそれらの治療への使用 - Google Patents

α７ニコチン性アセチルコリン受容体の調節物質およびそれらの治療への使用 Download PDF

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キアラ ギロン、
ヘンドリック ボスマン、
レンツァ ロンカラティ、
ジオルジ クリスチァン テルスタッペン、
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Abstract

本発明は、α７ｎＡＣｈＲアゴニスト活性を有する化合物、その化合物の調製法、その化合物を含む医薬組成物、ならびに神経、精神、認知、免疫および炎症障害を治療するためのそれらの使用に関する。

Description

本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ｎＡＣｈＲ）アゴニスト活性を有する化合物、その化合物の調製法、その化合物を含む医薬組成物、ならびに神経および精神疾患を治療するためのそれらの使用に関する。
本発明の背景
幾つかの近年の観察は、興奮毒性発作（１〜５）、栄養欠乏（６）、虚血（７）、外傷（８）、Ａβ仲介神経死（９〜１１）およびタンパク質凝集仲介神経変性（９；１２）に関する、さまざまな動物の神経変性モデルおよび培養細胞におけるニコチンの潜在的な神経保護効果を指摘している。ニコチンが神経保護効果を示す多くの場合、α７サブタイプを含む受容体の直接的関与が引用されており（７；１１；１３〜１６）、α７サブタイプ含有ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化が、ニコチンの神経保護効果を仲介する際に有用である可能性があることが示唆される。利用可能なデータは、α７ニコチン性アセチルコリン受容体が、神経保護分子として活性があるアゴニスト／正の調節物質を開発するための有効な分子標的となることを示唆している。実際、α７ニコチン性受容体アゴニストは既に同定されており、神経保護薬剤を開発するための可能性のあるリード化合物として評価されている（１８〜２２）。炎症過程へのα７ニコチン性アセチルコリン受容体の関与も、近年記載されてきている（２３）。したがって、この受容体の新規な調節物質の開発は、神経、精神および炎症疾患の新規の治療をもたらすはずである。
本発明の概要
本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ｎＡＣｈＲ）に完全なまたは部分的なアゴニストとして作用する化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、α７ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化が有用である可能性のある疾患、例えば神経および精神障害、特にアルツハイマー病および統合失調症などを治療するためのそれらの使用を提供する。
本発明の説明
第１の態様では、本発明は、式Ｉの化合物であって、

上式中、Ｙは基−ＣＯＮＨ−；−ＮＨＣＯＮＨ−；−ＮＨＣＯ−；−ＳＯ２ＮＨ−；−ＮＨＳＯ２−；−ＮＨＳＯ２ＮＨ−；−ＯＣＯＮＨ；−ＮＨＣＯＯ−であり、
Ｑは５〜１０員の芳香族またはヘテロ芳香族環であり、
Ｒは水素；ハロゲン；直鎖、分岐鎖または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはアシル；ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アシルアミノまたはアルキルアミノカルボニル；カルバモイル；（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ；（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファモイル；ハロゲン；直鎖、分岐鎖または環状（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはアシル；ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；アミノ；モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アシルアミノまたはアルキルアミノカルボニル基；カルバモイル；（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ；（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファモイルで場合によっては置換された５〜１０員の芳香族またはヘテロ芳香族環であり；
Ｘは以下の式の基であり、

上式で、Ｒ’は（Ｃ１〜Ｃ６）アシル；直鎖、分岐鎖または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｊ−Ｒ’’’基であり、ｊ＝０、１であり、Ｒ’’’はハロゲン；ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ基で場合によっては置換された５〜１０員の芳香族またはヘテロ芳香族環である基を表し、
ＺはＣＨ２、ＮまたはＯであり、
ｍは１〜４の整数であり、
ｎは０または１であり；
ｓは１または２であり；
ｐが０、１または２であり；
ｐ＝２の場合、Ｒ’’は互いに独立して水素；ハロゲン；ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；直鎖、分岐鎖または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アシル；−（ＣＨ２）ｊ−Ｒ’’’基（ｎおよびＲ’’’は前に定義したものである）；カルバモイル；（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルスルホニルアミノ；（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルスルファモイル；モノ−またはジ−［直鎖、分岐鎖または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］アルキルアミノカルボニルを表す、
化合物を提供する。
第１群の式Ｉの好ましい化合物（Ｉａ）は、
Ｙが−ＣＯＮＨ−；−ＮＨＣＯ−；−ＮＨＣＯＮＨ−であり、
Ｑが５〜１０員の芳香族またはヘテロ芳香族環であり、
Ｒが、水素；ハロゲン；直鎖、分岐鎖または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルコキシまたはアルキルアミノ；トリハロアルキル；フェニル；ナフチル；ピリジル；ピリミジニル；キノリニル；イソキノリニル；インドリル；チエニル；ベンゾチエニル；フラニル；ベンゾフラニル；イミダゾリル；ベンゾイミダゾリル；ピロリルからなる群から選択され、場合によって式（Ｉ）の化合物について前に示したのと同様に置換されており、
Ｘが以下の基であり、

上式で、ＺがＣＨ２、ＮまたはＯであり、
ｍが１〜４の整数であり、
ｐが０、１または２であり、
ｐ＝２の場合、Ｒ’’が互いに独立して水素；モノ−またはジ−［直鎖、分岐鎖または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］アミノカルボニル；直鎖、分岐鎖または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルコキシ、アシルからなる群から選択される、
化合物である。
特に好ましい化合物Ｉａは、
Ｙが−ＣＯＮＨ（Ｑ）−であり；
Ｑが５〜１０員の芳香族またはヘテロ芳香族環であり、
Ｒが、式（Ｉ）の化合物について前に示したのと同様に場合によっては置換された、フェニル；ナフチル；ピリジル；ピリミジニル；キノリニル；イソキノリニル；インドリル；チエニル；ベンゾチエニル；フラニル；ベンゾフラニル；イミダゾリル；ベンゾイミダゾリル；ピロリルからなる群から選択され；
Ｘが以下の基であり、

上式で、ＺがＣＨ２、ＮまたはＯであり、
ｍが１〜４の整数であり、
ｐが０、１または２であり、
ｐ＝２の場合、Ｒ’’が互いに独立して水素；モノ−またはジ−［直鎖、分岐鎖または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］アミノカルボニル；直鎖、分岐鎖または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルコキシ、アシルからなる群から選択される化合物である。
特に好ましい化合物Ｉａの他の群は、
Ｙが−ＮＨＣＯＮＨ（Ｑ）−であり；
Ｑが５〜１０員の芳香族またはヘテロ芳香族環であり、
Ｒが、式（Ｉ）の化合物について前に示したのと同様に場合によっては置換された、ハロゲン；直鎖、分岐鎖または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルコキシまたはアルキルアミノ；ハロアルキル；フェニル；ナフチル；ピリジル；ピリミジニル；キノリニル；イソキノリニル；インドリル；チエニル；ベンゾチエニル；フラニル；ベンゾフラニル；イミダゾリル；ベンゾイミダゾリル；ピロリルからなる群から選択され；
Ｘが以下の基であり、

上式で、ＺがＣＨ２、ＮまたはＯであり、
ｍが１〜４の整数であり、
ｐが０、１または２であり、
ｐ＝２の場合、Ｒ’’が互いに独立して水素；モノ−またはジ−［直鎖、分岐鎖または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］アミノカルボニル；直鎖、分岐鎖または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルコキシ、アシルからなる群から選択される化合物である。
特に好ましい化合物Ｉａの他の群は、
Ｙが−ＮＨＣＯ（Ｑ）−であり；
Ｑがフェニルであり、
Ｒが、式（Ｉ）の化合物について前に示したのと同様に場合によっては置換された、フェニル；ナフチル；ピリジル；ピリミジニル；キノリニル；イソキノリニル；インドリル；チエニル；ベンゾチエニル；フラニル；ベンゾフラニル；イミダゾリル；ベンゾイミダゾリル；ピロリルからなる群から選択され；
Ｘが以下の基であり、

上式で、ＺがＣＨ２、ＮまたはＯであり、
ｍが１〜４の整数であり、
ｐが０、１または２であり、
ｐ＝２のとき互いに独立してＲ’’が水素；モノ−またはジ−［直鎖、分岐鎖または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］アミノカルボニル；直鎖、分岐鎖または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルコキシ、アシルからなる群から選択される化合物である。
式（Ｉ）の好ましい化合物の他の群（Ｉｂ）は、
Ｙが−ＣＯＮＨ（Ｑ）であり、
Ｑがフェニル、インドリルであり、
Ｒが、ハロゲン；フェニル；ナフチル；ピリジル；キノリニル；イソキノリニル；インドリル；チエニル；ベンゾチエニル；フラニル；ベンゾフラニル；イミダゾリル；ベンゾイミダゾリル；ピロリルからなる群から選択され、式（Ｉ）の化合物について前に示したのと同様に場合によっては置換されており；
Ｘが以下の基であり、

上式で、Ｒ’がハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基で場合によっては置換された５〜１０員の芳香族またはヘテロ芳香族環である化合物である。
式（Ｉ）の好ましい化合物の他の群（Ｉｃ）は、
Ｙが−ＮＨＣＯＮＨ（Ｑ）であり、
Ｑがフェニル、インドリルであり、
Ｒが、ハロゲン；フェニル；ナフチル；ピリジル；キノリニル；イソキノリニル；インドリル；チエニル；ベンゾチエニル；フラニル；ベンゾフラニル；イミダゾリル；ベンゾイミダゾリル；ピロリルからなる群から選択され、式（Ｉ）の化合物について前に示したのと同様に場合によっては置換されており；
Ｘが以下の基であり、

上式で、Ｒ’がハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基で場合によっては置換された６員の芳香族またはヘテロ芳香族環である化合物である。
式Ｉの好ましい化合物の他の群（Ｉｄ）は、
Ｙが−ＮＨＣＯ（Ｑ）であり；
Ｑがフェニル、ピリジルであり
Ｒが、フェニル；ナフチル；ピリジル；キノリニル；ピリミジニル；イソキノリニル；インドリル；チエニル；ベンゾチエニル；フラニル；ベンゾフラニル；イミダゾリル；ベンゾイミダゾリル；ピロリルからなる群から選択され、式（Ｉ）の化合物について前に示したのと同様に場合によっては置換されており；
Ｘが以下の基であり、

上式で、Ｒ’がハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基で場合によっては置換されたフェニル環である化合物である。
特に好ましいのは、
Ｙが−ＮＨＣＯ（Ｑ）であり；
Ｑがフェニルであり
Ｒが、ハロゲン；直鎖、分岐鎖または環状（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アルコキシまたはアシル；シアノ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ；アシルアミノ；アルキルアミノカルボニル基；カルバモイルで場合によっては置換されたフェニル；ピリジル；インドリル；ピリミジニルからなる群から選択され；
Ｘが以下の基であり、

上式で、Ｒ’がハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基で場合によっては置換されたフェニル環である化合物（Ｉｄ）である。
本発明の化合物は、遊離塩基または酸付加塩、好ましくは薬剤として許容可能な酸との塩の形であってよい。本発明は、化合物Ｉの分離した異性体およびジアステレオマー、またはそれらの混合物（例えばラセミ混合物）も含む。
式（Ｉ）の化合物は幾つかの合成経路、特にスキーム１、２、および３に示す合成経路によって調製することができる（参照文献Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９５、５（３）、２１９〜２２２も参照のこと）。

スキーム１によれば、適切に活性化されたブチルフタルイミド（化合物２）を、塩基の存在下において、有機溶媒中でアミン（化合物１）と反応させる。例えば、１（またはその塩酸塩）と２の混合物を、反応が終了するまで、アルカリ炭酸塩の存在下においてメチルエチルケトン中で還流させ、次いで反応混合物を冷却し、不溶性物質を濾過によって除去し、濾液をＣＨＣｌ３で洗浄し、濾液および洗浄液を濃縮して乾燥状態にする。
以下のステップでは、Ｎ−（４−アミノブチル）フタルイミド３を、例えば３とヒドラジン水和物の混合物をエタノール中で還流させることによって、（４−アミノブチル）アミン４に変換する。次いで４を、塩基の存在下において、有機溶媒中で、例えば酸塩化物またはイソシアネートなどの（これらだけには限られないが）活性化種５と反応させる。例えば、ＣＨ２Ｃｌ２に溶かした４と５の混合物に、トリエチルアミンおよび触媒量のＤＭＡＰを加えて化合物Ｉを得る。あるいは４、５の混合物、カルボジイミドまたはカルボニルジイミダゾールおよびＤＭＡＰを反応させて、化合物Ｉを得る。

スキーム２によれば、アミノブタノールを、反応が終了するまで、ジクロロメタンのような有機溶媒中で、塩基の存在下での例えば置換酸塩化物６（これらだけには限られないが）など活性酸種またはイソシアネートと反応させる。このようにして得たアルコール７を、次いで標準条件下において酸化し（例えばスワーン酸化）、次いでアルデヒド８を、標準条件下において、適切に置換されたアミン１、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムと反応させて、化合物Ｉαを得る。Ｒがハロゲンである場合、例えばボロン酸とのクロスカップリング反応によりＩαをさらに処理して、化合物Ｉβを得ることができる。

スキーム３によれば、５−ブロモペンタノイルクロリドを、有機塩基の存在下で、（ヘテロ）芳香族アミン９と反応させて、５−ブロモペンタン酸アミド１０を得る。この種をアミン１と反応させて、ハロゲンを置換し、化合物Ｉαを得る。Ｒがハロゲンである場合、例えばボロン酸とのクロスカップリング反応によりＩαをさらに処理して、化合物Ｉβを得ることができる。
式Ｉの化合物、それらの光学異性体またはジアステレオマーは、キラル担体を用いるクロマトグラフィーおよび分別結晶化だけには限られないがこれらを含めた、よく知られている手順に従って精製または分離することができる。
式Ｉの化合物の代表的な群の薬理活性を、α７ニコチン性アセチルコリン受容体を安定的にトランスフェクトした細胞、および選択性の対照としてα１およびα３ニコチン性アセチルコリン受容体および５ＨＴ３受容体を発現する細胞を使用して、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいて実証した。これらの化合物の神経保護は、初代神経細胞培養物を使用して細胞系興奮毒性アッセイにおいて実証した。
したがって、他の態様によれば、本発明は、神経および精神障害を治療するための方法であって、有効量の式Ｉの化合物を対象、好ましくはそれを必要とするヒト対象に投与することを含む方法を対象とする。本発明の化合物を用いた治療が有用である可能性のある神経および精神障害には、老人性痴呆症、注意力欠陥障害、アルツハイマー病および統合失調症があるが、これらだけには限られない。一般に、パーキンソン病、ハンチングトン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、てんかん、記憶または学習障害、パニック障害、認知障害、うつ病、敗血症、関節炎、免疫および炎症障害だけには限られないが、これらを含めた、α７ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化が有用である可能性のある任意の疾患条件、状態または機能不全を治療するために式Ｉの化合物を使用することができる。
治療において使用するための化合物の用量は、例えば投与経路、疾患の性質および重症度に応じて変わる可能性がある。一般に、ヒトにおける許容可能な薬理効果は、０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの範囲の１日用量で得ることができる。
さらに他の態様では、本発明は、薬剤として許容可能な担体および賦形剤と共に、１つまたは複数の式Ｉの化合物を含む医薬組成物に言及する。医薬組成物は固体、半固体または液体製剤の形、好ましくは溶液、懸濁液、粉末、顆粒、錠剤、カプセル、シロップ、座薬、エアロゾルまたは制御型送達系の形であってよい。組成物は経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、直腸および鼻腔内を含めたさまざまな経路によって投与することができ、それぞれの剤形が約１〜約１０００ｍｇ、好ましくは１〜６００ｍｇの活性成分を含む、単位剤形で配合されることが好ましい。本発明の化合物は、遊離塩基または酸付加塩、好ましくは薬剤として許容可能な酸との塩の形であってよい。本発明は、化合物Ｉの分離した異性体およびジアステレオマー、またはそれらの混合物（例えばラセミ混合物）も含む。医薬組成物の調製の原理および方法は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ（ＰＡ）中に記載されている。
図面の簡単な説明
図１
ラット皮質ニューロンにおけるＮＭＤＡ誘導毒性に対する実施例６４からの化合物の影響。ラット皮質ニューロンはＮＭＤＡを加える前に２４時間、示した濃度で化合物を用いて予処理し、２４時間後の乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）の測定値によって毒性を決定した。全実験のデータを、１００％のＮＭＤＡ毒性に正規化する。統計分析：
＊ＮＭＤＡ処理に対してｐ＜０．０５；一元配置ＡＮＯＶＡおよびＴｕｋｅｙの事後検定値を、ＮＭＤＡのレベルに正規化した（＝１００％）。
図２
キスカル酸を注射した動物の基底核中のＣｈＡＴ陽性ニューロンの数に対する、実施例１からの化合物またはニコチンによる亜慢性処理の影響。化合物はキスカル酸注射前の２４時間および１時間前に、障害発生後７日間投与した。用量：１日当たり化合物３ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、または１日当たりニコチン０．３ｍｇ／ｋｇ、腹腔内。これらの用量は、文献中のデータおよび挙動試験における比較可能な影響に基づいて選択した。ニューロンの数は、注射していない脳半球に対する変化率として表す。統計分析：ＡＮＯＶＡおよびＦｉｓｈｅｒの事後検定値：Ｆ（３，２１）＝１３．００ Ｐ＜０．００１ ＊キスカル酸を注射したラットに対してＰ＜０．０５、＃ニコチン処理したラットに対してＰ＜０．０５。
図３
図３ａ 受動的回避試験の結果
受動的回避試験における若いラットのスコポラミン誘導型記憶喪失および選択的α−７アンタゴニストＭＬＡによる復帰に対する、実施例１からの化合物の急性投与の影響。記憶喪失は訓練試験の２０分前にスコポラミン０．５ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与によって誘導し、化合物（３ｍｇ／ｋｇ腹腔内）はスコポラミンの５分後に注射した。ＭＬＡ（５ｍｇ／ｋｇ腹腔内）は、スコポラミンおよび化合物投与の１０分前に投与した。結果は訓練試験２４時間後の再試験の潜伏時間として表す。
統計分析：ＡＮＯＶＡおよびＴｕｋｅｙの事後検定＊生理食塩水およびスコポラミンで処理したラットに対してＰ＜０．０５、＃生理食塩水で処理したラットに対してＰ＜０．０５。
図３ｂ 物体認識試験の結果
若いラットのスコポラミン誘導型記憶喪失に対する、実施例１からの化合物の急性投与の影響。記憶喪失は訓練試験の２０分前にスコポラミン０．２ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与によって誘導し、化合物（３ｍｇ／ｋｇ腹腔内）はスコポラミンの５分後に注射した。訓練試験から２時間後に試験の試行中の新規

な（Ｎ）物体と熟知した（Ｆ）物体の検査時間について計算した識別指数として、結果は以下のように表す：識別指数：Ｎ−Ｆ／Ｎ＋Ｆ。統計分析：ＡＮＯＶＡおよびＴｕｋｅｙの事後検定：＊Ｐ＜０．０５スコポラミン処理ラット。
実験手順−化合物の合成
一般事項
他に特定しない限り、全ての核磁気共鳴スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＣ２００（２００ＭＨｚ）またはＰＦＧ ＡＴＢブロードバンドプローブを備えるＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ Ｐｌｕｓ４００Ｍｈｚ分光計を使用して記録した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ分析はＡｇｉｌｅｎｔ１１００装置を用いて、２．５分間法用に大気圧ＡＰＩ−ＥＳ ＭＳと結合させた、Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ８ ４．６×１５０ｍｍ；Ｚｏｒｂａｘ ＣＮ ４．６×１５０ｍｍカラムまたはＺｏｒｂａｘ Ｅｘｔｅｎｄ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍカラムを使用して実施した。５分間法および１０分間法は、Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ（ＥＳイオン化）およびＷａｔｅｒｓ ＰＤＡ ２９９６を備えるｗａｔｅｒｓ２７９５分離モジュールを使用して、Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１×５０ｍｍカラムを使用して実施した。
分離用ＨＬＰＣは、バイナリーＧｒａｄｉｅｎｔ Ｍｏｄｕｌｅ Ｗａｔｅｒｓ２５２５ポンプを有しＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ（ＥＳ）またはＷａｔｅｒｓ２４８７ＤＡＤと結合したＷａｔｅｒｓ２７６７システムを使用して、Ｓｕｐｅｌｃｏ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＨＳ Ｃ１８ ５．０μｍ １０×２１．２ｍｍカラムを使用して実施した。
示した操作時間中、５／９５〜９５／５の勾配で０．１％ギ酸／水と０．１％ギ酸／アセトニトリルを使用して勾配を施した。
全てのカラムクロマトグラフィーは、Ｓｔｉｌｌ、Ｃ．；Ｊ．Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ４３、２９２３（１９７８）の方法に従い実施した。全てのＴＬＣ分析はシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ６０Ｆ２５４）上で実施し、２５４ｎｍでのＵＶ可視化およびＫｍｎＯ４またはニンヒドリン染色によってスポットを明らかにした。
全てのマイクロ波反応は、ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒオーブン中で実施した。
Ｎ−（４−（アリールピペラジン−１−イル）−ブチル）フタルイミド
Ｎｉｓｈｉｋａｗａ、Ｙ．ら；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、１９８９、３７（１）、１００〜１０５中に概略された一般的な手順に従い化合物を調製した。
Ｎ−（４−ブロモブチル）−フタルイミド（０．００１３５ｍｏｌ）、１−（アリール）−ピペラジン塩酸塩（０．００１３５ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．００２７０ｍｏｌ）、ＮａＩ（０．００１８６ｍｏｌ）およびメチルエチルケトン（７ｍＬ）の混合物を、攪拌しながら２０時間還流させた。混合物を冷却した後、不溶性物質を濾過によって除去し、ＣＨＣｌ３で洗浄した。濾液および洗浄液を真空中で濃縮して乾固させた。
残渣を、溶出液としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ９５／５を使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。
４−［４−（アリール−ピペラジン−１−イル）］−ブチルアミン
エタノール（２ｍＬ）に溶かしたＮ−（４−（アリールピペラジン−１−イル）−ブチル）フタルイミド（０．２３６ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（０．４７８ｍｍｏｌ）の溶液を、攪拌しながら２時間還流させた。溶液を冷却した後、不溶性物質を濾過によって除去し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液および洗浄液を濃縮して真空中で乾燥状態にした。残渣はＣＨＣｌ３を用いて採取した。ＣＨＣｌ３層を水で洗浄し、乾燥および濃縮して、表題のアミンを得た。
４−［４−（２−メトキシ−フェニル）ピペラジン−１−イル］−ブチルアミン
ａ）一般的な手順に従い、２−メトキシフェニル−ピペラジン（３．４ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（４−ブロモブチル）フタルイミド（５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１．３３ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．６７ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を２−ブタノン（７０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に加える。ＬＣ−ＭＳチェックの前に、生成した懸濁液は、１００℃で１８時間攪拌する。反応混合物を濾過し、真空蒸留によって溶媒を除去し、生成した油を５％ＭｅＯＨ、ジクロロメタンに溶かし、水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、濃い黄色の油として所望の生成物を得る。残渣を酢酸エチル中に抽出し、水で洗浄し、次いで飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、５．０１ｇの２−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオンを得て、さらに精製せずに以下のステップｂ）で使用する（７２％）。
２−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（５．０１ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン一水和物（２．５４ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加える。反応混合物を１００℃で１時間加熱し、濾過し、減圧下で濃縮して、その塩酸塩に変換する。その塩を１５％ＮａＯＨに溶かし、酢酸エチル中に抽出して、ワックス状の固体として２．０４ｇの４−［４−（２−メトキシ−フェニル）ピペラジン−１−イル］−ブチルアミンを得る（７．８ｍｍｏｌ、６１％）。
Ｃ１５Ｈ２５Ｎ３Ｏ 質量（計算値）［２６３．３９］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝２６４．３９
ＬＣ Ｒｔ＝０．４５、９２％（５分法）
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．４８（２Ｈ，ｍ）；１．５７（２Ｈ，ｍ）；２．４２（２Ｈ，ｍ）；２．６５（４Ｈ，ｂｓ）；２．７２（２Ｈ，ｍ）；３．１（４Ｈ，ｂｓ）；３．８６（３Ｈ，ｓ）；６．８５（１Ｈ，ｄ）；６．９７（３Ｈ，ｍ）。
４−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチルアミン
Ｎ−（４−ブロモブチル）フタルイミド（５ｇ、１７．７３ｍｍｏｌ）および１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン（１７．７３ｍｍｏｌ）を２−ブタノン（１００ｍＬ）に溶かした溶液に、炭酸カリウム（２６．６ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１３．３ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を９０℃で一晩加熱した。冷却後、溶液を濾過し、蒸発乾固させた。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かし、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。この物質をエタノール（１００ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン（２当量）を加えた。溶液を４時間還流させると、濃い沈殿が形成された。濃ＨＣｌ（５ｍＬ）を次いで加え、混合物をさらに１時間加熱した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣を２ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）に溶かした。この溶液を濾過し、水性濾液は再度蒸発乾固させた。生成した残渣をイソプロパノール（３０ｍＬ）中に取り、濾過すると、必要とされた生成物の塩酸塩が得られた。この塩をＮａＯＨ（１５％ｗ／ｗ）に溶かすことによって遊離アミンに変換し、ジクロロメタンで抽出した（２．６ｇ、５４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．４６〜１．５８（ｍ，４Ｈ）、２．４１（ｔ，２Ｈ）、２．６２（ｓ，４Ｈ）、２．７３（ｔ，２Ｈ）、３．０５（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、６．７７〜６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．８７〜６．９４（ｍ，１Ｈ）
（Ｍ＋１）ｅ／ｚ ２７０
４−モルホリン−４−イル−ブチルアミン
ａ）一般的な手順に従い、モルホリン（１．７ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（４−ブロモブチル）フタルイミド（５．３６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．５３ｇ、４０ｍｍｏｌ）を２−ブタノン（８０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に加える。ＬＣ−ＭＳチェックの前に、生成した懸濁液を、１００℃で１８時間攪拌する。反応混合物を濾過し、真空蒸留によって溶媒を除去し、生成した油を５％ＭｅＯＨ、ジクロロメタンに溶かし、水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去すると、濃い黄色の油として所望の生成物が得られる。残渣を酢酸エチル中に抽出し、水で洗浄し、次いで飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、５．７ｇの２−（４−モルホリン−４−イル−ブチル）−イソインドール−１，３−ジオンを得、さらに精製せずに以下のステップｂ）で使用した。
Ｃ１６Ｈ２０Ｎ２Ｏ３ 質量（計算値）［２８８．３５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝２８９．３６
Ｌｃ Ｒｔ＝０．８３、９５％（３分法）
ｂ）４−モルホリン−４−イル−ブチル−イソインドール−１，３−ジオン（５．６９ｇ、１９ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（９５ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン一水和物（３．８ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加える。反応混合物を１００℃で１時間加熱し、ＬＣ−ＭＳは反応が終了したことを示す。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、トルエンおよびジクロロメタンに取り、余分なフタルヒドラジドを除去する。粗製アミンはＳＣＸカラムによって精製し、ＭｅＯＨ：ジクロロメタン１：１、次に２Ｍ ＮＨ３、ＭｅＯＨ中で溶出させて、１．４６ｇ（９．２ｍｍｏｌ、４８％）を得る。
Ｃ８Ｈ１８Ｎ２Ｏ 質量（計算値）［１５８．２５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝１５９．２７
ＬＣ Ｒｔ＝０．２９、９６％（３分法）
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：１．５１（４Ｈ，ｍ）；２．３６（２Ｈ，ｍ）；２．４６（４Ｈ，ｓ）；２．６４（２Ｈ，ｍ）；３．６８（４Ｈ，ｍ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．４４〜１．５７（ｍ，４Ｈ）、２．３５（ｔ，２Ｈ）、２．４４（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、２．７１（ｔ，２Ｈ）、３．７２（ｍ，４Ｈ）
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブチルアミン
４−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチルアミンと同様の方法で調製し、収率＝２５％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ１．５３〜１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．６６〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｔ，２Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、３．１７（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、３．６７（ｂｒ ｓ，４Ｈ）；（Ｍ＋１）ｅ／ｚ １７２。
４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミン
ａ）一般的な手順に従い、Ｎ−（４−ブロモブチル）フタルイミド（５．９６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、ピペリジン（１．９８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．１５ｇ、２１ｍｍｏｌ）を２−ブタノン（１００ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に加えた。生成した懸濁液を８５℃で１８時間攪拌した。反応混合物を濾過し、真空蒸留によって溶媒を除去した。生成した油は水で洗浄し、ジクロロメタンを用いて回収した。溶媒を減圧下で除去して、白い固体として３．７ｇの所望の生成物を得た（収率：６５％）。
Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ２ 質量（計算値）［２８６．３８］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝２８７
Ｌｃ Ｒｔ＝０．９７、９５％（５分法）
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．４１（２Ｈ，ｍ）、１．４９〜１．５９（６Ｈ，ｍ）、１．６５〜１．７２（２Ｈ，ｍ）、２．１５〜２．３５（６Ｈ，ｍ）、３．６９〜３．７３（６Ｈ，ｍ）、７．６９〜７．７４（２Ｈ，ｍ）、７．８０〜７．８５（２Ｈ，ｍ）。
ｂ）２−（４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−イソインドール−１，３−ジオン（３．７ｇ、１３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン一水和物（１．２６ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。混合物を８０℃で４時間加熱した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、トルエンおよびジクロロメタンに採り、余分なフタルヒドラジドを濾過によって除去した。粗製アミンはＳＣＸカラムによって精製し、ＭｅＯＨ：ジクロロメタン１：１、次に２ＭＮＨ３、ＭｅＯＨ中で溶出させて、ｇ（４１０ｍｇ、３５％）を得た。
Ｃ９Ｈ２０Ｎ２ 質量（計算値）［１５６．２７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝１５７
ＬＣ Ｒｔ＝０．３１（５分法）
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：１．４５〜１．６２（１０Ｈ，ｍ）、２．３０〜２．４３（１０Ｈ，ｍ）、２．６４〜２．６７（２Ｈ，ｍ）。
１−（４−アミノ−ブチル）−ピペリジン−３−カルボン酸ジエチルアミド
ａ）一般的な手順に従い、市販のＮ，Ｎ−ジエチルニペコタミド（３．４ｇ、４０ｍｍｏｌ）を計量し、フラスコ中に置き、１５０ｍＬの２−ブタノンに溶かした。このＮ−（４−ブロモブチル）フタルイミド（１１．３ｇ、４０ｍｍｏｌ）に、ＮａＩ（３ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８．２８ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を８５℃で２０時間加熱した。溶液は真空下で乾燥させて、粗製溶液は水およびジクロロメタンで２回洗浄した。ジクロロメタン／ＭｅＯＨ９６／４を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより有機層を精製した。
Ｃ２２Ｈ３１Ｎ３Ｏ３ 質量（計算値）［３８５．５０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３８６
ＬＣ Ｒｔ＝２．６３、９４％（１０分法）
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．０８〜１．１２（２Ｈ，ｍ）、１．１４〜１．２１（２Ｈ，ｍ）、１．５２〜１．７６（８Ｈ，ｍ）、２．１（１Ｈ，ｍ）、２．２３（１Ｈ，ｍ）、２．４４（１Ｈ，ｍ）、２．７９（１Ｈ，ｍ）、２．９４（２Ｈ，ｍ）、３．２９〜３．３５（４Ｈ，ｍ）、３．６９〜３．７３（２Ｈ，ｍ）、７．７１〜７．８２（２Ｈ，ｍ）、７．８２〜７．８６（２Ｈ，ｍ）。
ｂ）前の実施例用に記載した一般的な方法を使用してフタルイミドを脱保護して、３８％の収率で所望の生成物を得た。
Ｃ１４Ｈ２９Ｎ３Ｏ 質量（計算値）［２５５．２３］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝２５６
ＬＣ Ｒｔ＝０．３５（１０分法）
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．０９（３Ｈ，ｍ）；１．２１（３Ｈ，ｍ）；１．５０〜１．６０（１Ｈ，ｍ）；１．６２〜１．８４（６Ｈ，ｍ）、２．１３〜２．１９（１Ｈ，ｍ）；２．３５〜２．４０（１Ｈ，ｍ）；２．４６〜２．５０（２Ｈ，ｍ）；２．７９〜３．０２（５Ｈ，ｍ）；３．２７〜３．４７（４Ｈ，ｍ）；５．２０〜５．３１（３Ｈ，ｍ）。
二アリールカルボン酸を合成するための一般的な手順
Ｇｏｎｇ、Ｙ．およびＰａｕｌｓ、Ｈ．Ｗ．Ｓｙｎｌｅｔｔ、２０００、６、８２９〜８３１中に概略された手順に従い調製した。
触媒量のＰｄ（ＰＰｈ３）４を、４−カルボキシフェニルボロン酸（０．００１ｍｏｌ）および臭化アリール（０．００１ｍｏｌ）を０．４Ｍの炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）およびアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした脱気溶液に加えた。
混合物を９０℃でＮ２下において１５〜２０時間加熱した。温かい懸濁液を濾過した。濾液を元の体積の約半分に濃縮して、次いでＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。水性層を濃ＨＣｌで酸性状態にし、生成した沈殿を回収した。
２’−アミノ−ビフェニル−４−カルボン酸
収率：８０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．１０（ｄ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，２Ｈ）；６．９４（ｍ，４Ｈ）
質量（ＥＳ）ｍ／ｚ ％：２１４（Ｍ＋１，１００％）。
４−（ピリジン−２−イル）−安息香酸
収率：７０％；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．６３（ｄ，１Ｈ）；８．０５（ｍ，４Ｈ）；７．９０（ｍ，２Ｈ）；７．５１（ｍ，１Ｈ）。
質量（ＥＳ）ｍ／ｚ ％：２００（Ｍ＋１，１００％）。
４−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−安息香酸
質量（ＥＳ）ｍ／ｚ％：２１６（Ｍ＋１、１００％）。
２’−メチルビフェニル−４−カルボン酸
Ｌｅａｄｂｅａｔｅｒ、Ｎ．Ｅ．；Ｍａｒｃｏ、Ｍ；Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２、４ ９１７）２９７３〜２９７６中に概略された手順の変形を用いて調製した。
１０ｍＬのガラス管中に、４−カルボキシフェニルボロン酸（１６６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−ブロモトルエン（１２０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３１５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、２ｍＬの水および磁気攪拌子を置いた。容器は隔壁で密閉し、マイクロ波空洞中に置いた。マイクロ波照射（最大放出電力２００Ｗ）を使用して１５０℃まで温度を上昇させた。次いで反応混合物をこの温度に５分間保った。
混合物を放置して室温に冷却し、反応混合物を少量のＣＨＣｌ３で洗浄しながら濾過した。水性層を酸性状態にし、沈殿を回収した。溶出液として石油エーテル／ＡｃＯＥｔ５０／５０を使用したシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって生成物を精製して、６７．８ｍｇの１２を得た、収率３２％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．０５（ｍ，２Ｈ，芳香族）；７，４１（ｍ，２Ｈ，芳香族）；７，２１（ｍ，４Ｈ，芳香族）；２，２２（ｓ，３Ｈ，Ｃ−ＣＨ３）。
質量（ＥＳ）ｍ／ｚ ％：４２４（２Ｍ，１００％）。
２’−ニトロビフェニル−４−カルボン酸
２’−アミノビフェニル−４−カルボン酸（２１３ｍｇ、０．００１ｍｏｌ）、ヘキサン／水／アセトン（６．７：５：１、６ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃においてＮａＨＣＯ３（４００ｍｇ）およびＯｘｏｎｅ（１．０５０ｇ）を加えた。２０分後にＮａＨＣＯ３（４００ｍｇ）とＯｘｏｎｅ（登録商標）（１０５０ｍｇ）の第２の部分を加え、２０分後、ＮａＨＣＯ３（４００ｍｇ）とＯｘｏｎｅ（登録商標）（１０５０ｍｇ）の最後の部分を加えた。６時間後に懸濁液を水で希釈し、有機層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合せた有機層を蒸発させて、２’−ニトロビフェニル−４−カルボン酸（１３８．５ｍｇ、０．０００５７ｍｏｌ）を得た、収率５７％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：７．８０（ｍ，８Ｈ）
質量（ＥＳマイナス）ｍ／ｚ ％：２４２（Ｍ−１，１００％）；２２６（Ｍ−１−１６，７０％）
２’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸
４−カルボキシフェニルボロン酸（３．３２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、Ｆｉｂｒｅｃａｔ（登録商標）１００７（２ｇ）および炭酸カリウム（３．０３ｇ、２２ｍｍｏｌ）をエタノール／水（２０ｍＬ／２０ｍＬ）に溶かした溶液に、１−ブロモ−２−メトキシ−ベンゼンを加えた（４．１１ｇ、２２ｍｍｏｌ）。反応混合物を加熱して、３時間還流させた。冷却後、濾過し、減圧下で溶液を蒸発させた。残渣を飽和クエン酸（１０％ｗ／ｖ）に懸濁させ、濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄した。生成した固体を真空下で乾燥させて、表題の化合物を得た（４．０２ｇ、８８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）δ３．７９（ｓ，３Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，１Ｈ）
２’−クロロ−ビフェニル−４−カルボン酸
４−カルボキシフェニルボロン酸（３．３２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、Ｆｉｂｒｅｃａｔ（登録商標）１００７（１ｇ）、炭酸カリウム（３．０３ｇ、２２ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−クロロ−ベンゼン（４．２ｇ、２２ｍｍｏｌ）の混合物を、１５分間ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ中でマイクロ波照射に曝して、１２０℃の最高温度にした。冷却後、混合物を濾過し、減圧下で溶液を蒸発させた。残渣を１ＭのＨＣｌ溶液に懸濁させ、濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄した。生成した固体を真空下で乾燥させて、表題の化合物を得た（４．０ｇ、８６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）δ７．３８〜７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．５０〜７．５９（ｍ，３Ｈ）、７．９８〜８．０２（ｍ，２Ｈ）；（Ｍ＋１）ｅ／ｚ ２３３
２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸
２’−クロロ−ビフェニル−４−カルボン酸について概略したのと同様に調製し、収率＝４９％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）δ７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．６２〜７．６０（ｍ，３Ｈ）、８．０４（ｄ，２Ｈ）；（Ｍ＋１）ｅ／ｚ ２３５
２’−カルバモイル−ビフェニル−４−カルボン酸
２’−クロロ−ビフェニル−４−カルボン酸について概略したのと同様に調製し、収率＝２９％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）δ７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．４０〜７．５２（ｍ，６Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，２Ｈ）；（Ｍ＋１）ｅ／ｚ ２４２
２−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸
２’−クロロ−ビフェニル−４−カルボン酸について概略したのと同様に調製し、収率＝５９％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）δ２．２９（ｓ，３Ｈ）、７．３１〜７．５０（ｍ，６Ｈ）、７．８３（ｄｄ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）；（Ｍ＋１）ｅ／ｚ ２１３
６−フェニル−ニコチン酸
２’−クロロ−ビフェニル−４−カルボン酸について概略したのと同様に調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）δ７．４７〜７．５５（ｍ，３Ｈ）、８．１（ｄ，１Ｈ）、８．１１〜８．１６（ｍ，２Ｈ）、８．３２（ｄｄ，１Ｈ）、９．１３（ｓ，１Ｈ）、１３．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；（Ｍ＋１）ｅ／ｚ ２００
４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−安息香酸
ａ）４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−安息香酸メチルエステル
メタノール（２００ｍＬ）に溶かした４−シアノ−安息香酸メチルエステル（１６．５ｇ、１０２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１０２ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１１０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間攪拌し、加熱してさらに３時間還流させた。冷却後、水（４００ｍＬ）を加え、濾過によって沈殿を回収し、洗浄し、真空オーブン中において５０℃で８時間乾燥させて、白色の固体として表題の化合物を得た（１６，５ｇ、８３％）。
（Ｍ＋１）ｅ／ｚ１９５
ｂ）４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−安息香酸
４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−安息香酸メチルエステル（５．７ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＣＤＩ（１．２当量）を加えた。反応混合物は３０分間で１１０℃に加熱した。冷却後に溶媒を蒸発させ、残渣は水に懸濁させ、水性ＨＣｌ（３Ｍ）を用いてｐＨ＝２にｐＨを調整した。沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄し、ＮａＯＨ（３０ｍＬ、１０％ｗ／ｗ）およびメタノール（５０ｍＬ）の水溶液に懸濁させ、一晩室温で放置攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣を水（３０ｍＬ）中に取り、水性ＨＣｌ（３Ｍ）を加えてｐＨ＝２にｐＨを調整した。沈殿は濾過によって回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色の固体として表題の化合物を得た（４．１ｇ、６８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）δ２．２９（ｓ，３Ｈ）、７．３１〜７．５０（ｍ，６Ｈ）、７．８３（ｄｄ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）；（Ｍ＋１）ｅ／ｚ
２１３
４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−安息香酸
ａ）Ｎ−（４−メトキシカルボニルベンゾイル）オキシ）アセトアミジン
テレフタル酸モノメチルエステル（５ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＣＤＩ（２７．７ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間攪拌後、Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン（２７．７ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を３時間室温で攪拌した。溶液を濾過し、減圧下で蒸発させて、白色の固体として表題の化合物を得た（４．９ｇ、７５％）。
（Ｍ＋１）ｅ／ｚ２３７
ｂ）４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−安息香酸
メタノール（７０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶かしたＮ−（４−メトキシカルボニルベンゾイル）オキシ）アセトアミジン（４．９ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２０．７ｍｍｏｌ）の混合物を、８時間で９０℃に加熱した。冷却後、溶液から固体を結晶化させた。固体を濾過除去し、水性ＮａＯＨ溶液（１０％ｗ／ｗ、３０ｍＬ）およびメタノール（３０ｍＬ）に懸濁させ、一晩室温で放置攪拌した。次いで、溶液を減圧下で蒸発させ、水性ＨＣｌ（６Ｍ）を加えてｐＨ＝３にｐＨを調整した。沈殿が形成され、これを濾過によって回収し、水、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、白色の固体として表題の化合物を得た（２．５ｇ、４４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）δ２．４４（ｓ，３Ｈ）、８．１７（ｍ，４Ｈ）；（Ｍ＋１）ｅ／ｚ ２０５
４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−安息香酸
トルエン（４０ｍＬ）に溶かした４−シアノ−安息香酸メチルエステル（４．０２ｇ、２５ｍｍｏｌ）、ナトリウムアジド（３２．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン塩酸塩（３２．５ｍｍｏｌ）の混合物を、７時間で９７℃に加熱する。溶液を冷却した後、水（１００ｍＬ）を加えた。水性相を分離させ、この溶液に濃ＨＣｌ（７ｇ）を加えた。沈殿が形成され、これを濾過によって単離し、水で洗浄した。得られた固体は水性ＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ、１０％ｗ／ｗ）およびメタノール（２０ｍＬ）に懸濁させ、２時間室温で放置攪拌した。次いで溶媒を蒸発させ、残渣に水を加え、ＨＣｌ（６Ｍ）を用いてｐＨを酸性にした。白い沈殿が形成され、これを濾過によって単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて表題の化合物を得た（４．５ｇ、９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）δ８．０９〜８．１７（ｍ，４Ｈ）；（Ｍ＋１）ｅ／ｚ １９１
４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−安息香酸
４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−安息香酸メチルエステル（３．８８ｇ、２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、無水酢酸（４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩室温で放置攪拌した。１６時間後に溶媒を蒸発させ、ピリジン（３０ｍＬ）を加え、反応混合物は２日間９５℃で加熱した。溶液を冷却後、溶液から固体を結晶化させた。この溶液に水（２０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した後、濾過し、固体を回収した。固体を水性ＮａＯＨ溶液（３０ｍＬ、１０％ｗ／ｗ）およびメタノール（５０ｍＬ）に懸濁させ、一晩室温で放置攪拌した。溶媒蒸発後、残渣を水（３０ｍＬ）中に取り、水性ＨＣｌ（３Ｍ）を加えてｐＨ＝２にｐＨを調整した。沈殿が形成され、これを濾過によって回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色の固体として表題の化合物を得た（３．８ｇ、９３％）．（Ｍ＋１）ｅ／ｚ２０５。
バイアリール−カルボン酸塩化物を合成するための一般的な手順
バイアリールカルボン酸（０．０００５７ｍｏｌ）を、還流下において５時間５ｍＬのＳＯＣｌ２で処理した。過剰のＳＯＣｌ２は蒸留によって除去し、粗製酸塩化物はさらに精製せずに次の反応において使用した。
酸の一般的な手順−酸塩化物を使用するアミンカップリング法
ＣＨ２Ｃｌ２に溶かした（４−アリール−ピペラジン−１−イル）−アルキルアミン（０．３ｍｍｏｌ）、バイアリールカルボン酸塩化物（０．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５６ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰの混合物は、０℃で１０分間、次いで室温で４時間攪拌した。
ＣＨ２Ｃｌ２層を水で洗浄し、乾燥および濃縮させた。残渣は溶出液としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ９５／５を用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。
酸の一般的な手順−カルボジイミドを使用するアミンカップリング法
（４−アリール−ピペラジン−１−イル）−アルキルアミン（０．０００１４ｍｏｌ）を５ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２に溶かした溶液を、０℃に冷却した。カルボン酸（０．０００２ｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（０．０００２ｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰを加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。
次いでＣＨ２Ｃｌ２層を水で洗浄し、真空中で乾燥および濃縮させ、残渣はクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨの勾配９９：１〜９５：５で溶出させた。
酸の一般的な手順−Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を使用するアミンカップリング法
予め計量した酸（０．５５ｍｍｏｌ）に、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）、次にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（０．５５ｍｍｏｌ）を加えて溶解させた。次いで、アミン（０．６ｍｍｏｌ）を加えるまで溶液を６０分間放置し、反応混合物をさらに１６時間攪拌した。溶媒は減圧下で除去し、粗製混合物をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした５％ＭｅＯＨで処理し、１０％水酸化ナトリウム溶液（２ｍＬ）で洗浄した。この混合物を５グラムの珪藻土を充填したカラムに通し、ジクロロメタンを用いて生成物を溶出させた。所望の化合物を含む回収した有機層を、フラッシュクロマトグラフィーを使用してさらに精製し、ジクロロメタンに溶かした１０％ＭｅＯＨを用いて溶出させた。生成物を含む分画を合せ、溶媒は減圧下で除去した。
反応性の低いカルボン酸用に、２時間６０℃で反応混合物を加熱してから、冷却時に反応混合物にアミン（１当量）（ジメチルホルムアミドに溶かした１Ｍ溶液）を加えることによって活性化を実施した。次いで、反応混合物を室温で１８〜２４時間振とうさせる。
あるいは、カルボン酸（０．３ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（０．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶かした溶液に、アミン（０．３ｍｍｏｌ）を１０分後に加えた。反応混合物を１００℃において１０分間マイクロ波照射に曝した。冷却後、反応混合物をＳＣＸカートリッジで吸収し、ジクロロメタン、メタノールおよびメタノール／アンモニア溶液を用いて溶出させた。蒸発後、残渣をシリカカラムによって精製し、酢酸エチル／シクロヘキサン（１：１）→酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール（９：１）の勾配で溶出させた。生成物を含む分画を合せ、溶媒を蒸発させた。
還元アルキル化による４−オキソ−ブチル−ベンズアミドのカップリングの一般的な手順
ａ）４−ブロモ−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）ベンズアミド
４−アミノブタン−１−オール（２０．７１ｇ、２３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした溶液を、４−ブロモ塩化ベンゾイル（５１ｇ、２３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に加えた。ジイソプロピルエチルアミン（４０．４ｍＬ、２３２ｍｍｏｌ）を加え、無色の溶液を室温で攪拌した。ＬＣ／ＭＳは、５０分後に反応が終了したことを示した。この溶液を分離漏斗に移し、水で洗浄した。白色の固体を沈殿させ、濾過除去し、ジクロロメタンで洗浄して純粋な生成物を得た。濾液はＨ２Ｏで処理し、それによってさらに沈殿が生じた。有機層を１ＭのＨＣｌおよびＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濾過および濃縮して、生成物の他のバッチを得た（全収量５７．９９ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２７２／２７４（Ｂｒ）
ｂ）４−ブロモ−Ｎ−（４−オキソブチル）−ベンズアミド
塩化オキサリル（４．１５ｍＬ、４７．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶かした溶液を、−６０℃においてＮ２流下で攪拌した。ＤＭＳＯ（６．７６ｍＬ、９５．２ｍｍｏｌ）を慎重に加え、温度が確実に−５０℃未満に保たれるようにした。１５分後、４−ブロモ−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）ベンズアミド（１０ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、ＴＨＦ（４０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（５ｍＬ）の混合物に溶かした溶液を加えた。３０分後、温度を−５０℃に上昇させた。１時間後、トリエチルアミン（１．６３７ｇ、１６．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応が終了したことを示した。Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）を反応混合物に加えた。有機層は１ＭのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３（飽和）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濾過および濃縮して、オレンジ色の油を得た（９．９３ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２７０／２７２（Ｂｒ）；２５２／２５４（Ｂｒ）
ａ）３−ブロモ−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）ベンズアミド
４−アミノブタン−１−オール（２０．３ｇ、２２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした溶液を、３−ブロモ塩化ベンゾイル（５０ｇ、２２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に加えた。ＤＩＰＥＡ（３９．６ｍＬ、２２８ｍｍｏｌ）を加え、無色溶液を室温で攪拌した。ＬＣ／ＭＳは、５０分後に反応が終了したことを示した。この溶液を分離漏斗に移し、水で洗浄した。白色の固体を沈殿させ、濾過除去し、ジクロロメタンで洗浄して純粋な生成物を得た。濾液はＨ２Ｏで処理し、それによってさらに沈殿が生じた。有機層を１ＭのＨＣｌおよびＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濾過および濃縮して、生成物の他のバッチを得た（ＬＣ／ＭＳによって全収量４６．８２ｇ、７６％、９７％純度）。
Ｒｔ＝１．０９；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２７２／２７４（Ｂｒ）
ｂ）３−ブロモ−Ｎ−（４−オキソ−ブチル）−ベンズアミド
塩化オキサリル（２０．８５ｍＬ、２３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９００ｍＬ）に溶かした溶液を、−６０℃においてＮ２流下で攪拌した。ＤＭＳＯ（３３．９ｍＬ、４７８ｍｍｏｌ）を慎重に加え、温度が確実に−５０℃未満に保たれるようにした。１５分後、３−ブロモ−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）ベンズアミド１（５０ｇ、１８４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）、ＴＨＦ（４００ｍＬ）およびＤＭＳＯ（５０ｍＬ）の混合物に溶かした溶液を加えた。３０分後、温度を−５０℃に上昇させた。１時間後、トリエチルアミン（９６．７ｇ、９５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応が終了したことを示した。Ｈ２Ｏ（１Ｌ）を反応混合物に加えた。有機層は１ＭのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３（飽和）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濾過および濃縮して、オレンジ色の油を得た（ＬＣ／ＭＳによって９．９３ｇ、＞１００％、９７％純度）。
Ｒｔ＝１．１８；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５２／２５４、２７０／２７２（Ｂｒ）
Ｎ−（４−オキソ−ブチル）ベンズアミドの還元アルキル化
予め計量したアミン（１当量）に、アルデヒドを加え、無水ジクロロメタンに溶かした（１．２当量、ジクロロメタン）。溶液を９０分間混合し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）を加えた。反応混合物をさらに１６時間混合した。粗製反応混合物は次いで飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ溶液／反応混合物）で洗浄し、有機層を抽出した。ジクロロメタン粗製溶液はＳＣＸカラムに通し、２０％アンモニアを溶かしたメタノール中に所望の生成物を溶出させた。化合物を含む分画を合せ、ＨＰＬＣ ｐｒｅｐを使用して生成物をさらに精製した。
Ｎ−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ブチル）−４−ブロモベンズアミドおよび２−エチルフェニルボロン酸について詳細に例示した、Ｎ−（４−アミノ）ブチル−３−または４−ブロモベンズアミドのスズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）のカップリングの一般的な手順
Ｎ−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ブチル）−４−ブロモベンズアミド（８６ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）をＤＭＥ：ＥｔＯＨ １：１（２０ｍＬ）に溶かし、２−エチルフェニルボロン酸（３４ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を含むマイクロ波管に加えた。１ＭのＮａ２ＣＯ３をＨ２Ｏに溶かしたもの（３００μｌ、０．３ｍｍｏｌ）、次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（２６ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ）を加えた。管にキャップをし、手で振とうさせ、１５０℃において１０分間マイクロ波中に置いた。反応混合物をセライトを介して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、逆相調製ＨＰＬＣによって精製した。生成物を直接採取すると、ＨＣｌ塩が形成された。２００μｌの１．２５Ｍ ＨＣｌ ＭｅＯＨ中および８００μｌのジクロロメタンを表題の化合物に加え、溶液は真空中で振とうおよび濃縮して、塩酸塩（３８．７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０８
５−ブロモペンタノイルクロリドからの５−アルキルアミノペンタン酸アリールアミド調製の一般的な手順
０℃から室温において、ジクロロメタン中で、芳香族アミン（１当量）およびトリエチルアミン（１当量）をジクロロメタン（０．２ｍｍｏｌ／ｍＬ）に溶かした溶液を、窒素雰囲気下で０℃において冷却する。５−ブロモペンタノイルクロリド（１当量）をジクロロメタンに溶かしたもの（０．３ｍｍｏｌ／ｍＬ）をゆっくり加え、混合物を室温で１．５時間攪拌する。アミン（５当量）とトリエチルアミン（１当量）を一度に加え、反応混合物を室温で４０時間攪拌する。次いで、有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去する。生成物をヘキサン：ジエチルエーテル１：１によって結晶化し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
アレイ合成の改変室温条件：アニリン（１当量）およびトリエチルアミン（１当量）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液に、室温において、５−ブロモペンタノイルクロリド（１当量）をゆっくり加え、混合物を１．５時間攪拌した。アミン（５当量）とトリエチルアミン（１当量）を含む予め調製したバイアルに溶液を加え、反応混合物を室温で４０時間振とうした。有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって、あるいは調製ＨＰＬＣによって精製した。
５５℃において、ジクロロエタン／ジメチルホルムアミド中で、置換芳香族アミン（１当量）およびトリエチルアミン（１当量）をガラス製バイアル中で計量し、１，２−ジクロロエタンを加えて１．２Ｍ溶液を得る。次いで、５−ブロモ吉草酸クロリド（０．９５当量）を、ジメチルホルムアミドに溶かした溶液（１．２Ｍ）として一滴ずつ加え、反応混合物は室温で１時間３０分振とうする。次いで、アミン（３当量）およびトリエチルアミン（１当量）を、ＤＣＥに溶かした溶液（アミン濃度１．８Ｍ）として加え、反応混合物を５５℃で４時間分振とうする。この期間後、反応混合物を冷却し、水とジクロロメタンに分配し、有機層は飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。減圧下での溶媒蒸発後に得た粗製アミドを、調製ＨＰＬＣにより精製する。
５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ペンタン酸（４−ブロモーフェニル）−アミド
室温においてジクロロメタン中で一般的な手順に従い調製して、３．７ｇ（７０％）の表題の化合物を得た。
Ｃ１６Ｈ２４Ｎ３ＯＢｒ 質量（計算値）［３５４．２９］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３５４／３５６（Ｂｒ）、
Ｌｃ Ｒｔ＝０．５８、９３％
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．４３（２Ｈ，ｍ）；１．５５（２Ｈ，ｍ）；２．２３（３Ｈ，ｓ）；２．２７〜２．５０（１２Ｈ，ｍ）；７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；１０．０５（１Ｈ，ｓ）。
アリールアミドを合成するための一般的なＳｕｚｕｋｉのクロスカップリング手順
５−アルキルアミノ−ペンタン酸ブロモアリール−アミド（０．１ｇ、１当量）および置換ベンゼンボロン酸（１．１当量）を、アセトニトリル／炭酸ナトリウム０．４Ｍ溶液１／１（４ｍＬ）に溶かした脱気混合物に、触媒量のＰｄ［（ＰＰｈ３）］４（５％ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射（１５０ワット）下において２０分間９０℃で加熱し、次いでさらに２０分間再度加熱した。有機層を分離し、ＳＣＸカラムによって精製した。溶媒を減圧下で除去した後、対応する生成物を得た。
イソシアネートからの尿素合成の一般的な手順
アミン（１当量）をジクロロメタンに溶かした冷却０．２Ｍ溶液に、１当量のブロモフェニルイソシアネートを加えた。混合物を０℃において攪拌し、約１時間後、白色の固体が形成されたとき（１時間）に、停止した。濾過によって生成物を白色の固体として回収し、さらに精製せずに使用した。
尿素を合成するための一般的なＳｕｚｕｋｉのクロスカップリング手順
マイクロ波照射
臭化物（１当量、尿素について前に記載した手順に従い調製した）をアセトニトリル／水（１／１）に溶かした脱気０．０６７Ｍ溶液に、適切なボロン酸（１当量）およびＮａ２ＣＯ３（３当量）、次にＰｄ［（ＰＰｈ３）］４（１０％ｍｏｌ）を加えた。この溶液を、以下のパラメーター：電力＝２００ワット；照射時間＝１分間；保持時間＝２０分間；温度＝９０℃；圧力＝２００ｐｓｉを使用して、マイクロ波条件下で照射した。アセトニトリル層を分離し、粗製混合物をＳＣＸカラムを使用して精製し、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ、次にＭｅＯＨ、および次いでＮＨ３／ＭｅＯＨで洗浄して、生成物を溶出させた。所望の生成物を含む分画を合せ、減圧下で乾燥させた。
熱による加熱
尿素を計量し（１当量、尿素について前に記載した手順に従い調製した）、２首フラスコ中に置き、アセトニトリル／水（４／１、０．０４Ｍ）の脱気溶液に溶かした。この溶液に、ボロン酸（１．１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（３当量）およびＰｄ［（ＰＰｈ３）］４（１０％ｍｍｏｌ）を加えた。混合物は８０℃で加熱し、２０時間攪拌した。溶液はＣｅｌｉｔｅ層で濾過し、ＳＣＸまたは調製ＨＰＬＣを使用して精製した。
実施例１
Ｎ−｛４−［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−４−（ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
ａ）１−（２，４−ジメトキシ−フェニル）ピペラジン塩酸塩
Ｐａｓｃａｌ、Ｊ．Ｃ．らＥｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９０、２５、２９１〜２９３の変形を用いて調製した、１．４８ｇ（０．００９７ｍｏｌ）の２，４−ジメトキシアニリン、１．８９ｇ（０．０１６０ｍｏｌ）のビス−２−クロロエチルアミン塩酸塩および２．００ｇのＫ２ＣＯ３を２５ｍＬの１−ブタノールに溶かした溶液を、２４時間還流させ、次いで濾過して温めた。
溶媒を減圧下で除去し、残渣はアセトンで粉砕した。生成した粉末は濾過し、乾燥させて１．２５ｇの表題の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；６．８２（ｄ，１Ｈ）；６．５２（ｓ，１Ｈ）；６．４２（ｄ，１Ｈ）；３．７４（ｓ，３Ｈ）；３．６８（ｓ，３Ｈ）；３．１２（ｓ，４Ｈ）；３．０７（ｓ，４Ｈ）。
ｂ）２−｛４−［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン
Ｎｉｓｈｉｋａｗａ、Ｙ．らＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、１９８９、３７（１）、１００〜１０５中に概略された一般的な手順に従い調製した。
Ｎ−（４−ブロモブチル）フタルイミド（０．００１３５ｍｏｌ）、１−（２’，４’−ジメトキシフェニル）−ピペラジン塩酸塩（０．００１３５ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．００２７０ｍｏｌ）、ＮａＩ（０．００１８６ｍｏｌ）およびメチルエチルケトン（７ｍＬ）の混合物を、攪拌しながら２０時間還流させた。混合物を冷却した後、不溶性物質を濾過によって除去し、ＣＨＣｌ３で洗浄した。濾液および洗浄液を真空中で濃縮乾固した。
溶出液としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ９５／５を用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製した。収率：６８％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７３（ｍ，４Ｈ）；６．８２（ｄ，１Ｈ）；６．４０（ｍ，２Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）；２．９８（ｍ，４Ｈ）；２．６１（ｍ，４Ｈ）；２．４１（ｔ，２Ｈ）；１．６６（ｍ，４Ｈ）。
ｃ）４−［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチルアミン
２−｛４−［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（０．０００２３６ｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（０．０００４７８ｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶かした溶液を、攪拌しながら２時間還流させた。溶液を冷却した後、任意の不溶性物質を濾過によって除去し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液および洗浄液を真空中で濃縮して乾燥状態にした。残渣をＣＨＣｌ３に取った。ＣＨＣｌ３層を水で洗浄し、乾燥および濃縮して、表題のアミンを得た。収率：５０％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．８５（ｄ，１Ｈ）；６．４１（ｍ，２Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．０１（ｍ，４Ｈ）；２．６３（ｍ，４Ｈ）；２．４０（ｔ，２Ｈ）；１．３５（ｍ，６Ｈ）。
ｄ）Ｎ−｛４−［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−４−（ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
一般的な手順（酸塩化物の方法）に従い、４−（ピリジン−２−イル）−安息香酸との反応によって調製した。
収率：３５％。
融点 １５４．５〜１５６℃（遊離塩基）；２１２〜２１６℃（ＨＣｌ塩）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．６６（ｄ，１Ｈ）；８．０２（ｄ，２Ｈ）；７．８５（ｄ，２Ｈ）；７．７５（ｍ，２Ｈ）；７．２３（ｍ，１Ｈ）；６．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；６．７６（ｄ，１Ｈ）；６．４２（ｄ，１Ｈ）；６．３６（ｄｄ，１Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；３．７２（ｓ，３Ｈ）；３．４７（ｍ，２Ｈ）；２．９７（ｍ，４Ｈ）；２．６５（ｍ，４Ｈ）；２．４７（ｔ，２Ｈ）；１．７０（ｍ，４Ｈ）
質量（ＥＳ）ｍ／ｚ ％：４７５（Ｍ＋１，１００％）；４９７（Ｍ＋Ｎａ，１９％）
ＨＰＬＣ：カラムＺｏｒｂａｘＣ８ＭｅＯＨ８０％／Ｈ２Ｏ２０％、１．０ｍＬ／分；Ｒｔ６．５４；領域＝９９％
実施例２
ビフェニル−４−カルボン酸｛４−［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
一般的な手順（酸塩化物の方法）に従い、４−［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチルアミンおよび４−ビフェニルカルボン酸から調製した。
収率：３５％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８２（ｄ，２Ｈ）；７．５〜７．６（ｍ，４Ｈ）；７．４８〜７．５（ｍ，３Ｈ）；６．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；６．７７（ｄ，１Ｈ）；６．４５（ｄ，１Ｈ）；６．３４（ｄｄ，１Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．７３（ｓ，３Ｈ）；３．４９（ｍ，２Ｈ）；２．９６（ｍ，４Ｈ）；２．６４（ｍ，４Ｈ）；２．４５（ｔ，２Ｈ）；１．６８（ｍ，４Ｈ）。
質量（ＥＳ）ｍ／ｚ ％：４７４（Ｍ＋１，１００％）；４９６（Ｍ＋Ｎａ，６％）。
ＨＰＬＣ：カラム：ＺｏｒｂａｘＣＮＡｃＣＮ４０％／Ｈ２Ｏ（ＣＦ３ＣＯＯＨ ｐＨ＝２，３）６０％、０．８ｍＬ／分；Ｒｔ＝５．３９６；領域９８％
実施例３
２’−ニトロ−ビフェニル−４−カルボン酸｛４−［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
一般的な手順（酸塩化物の方法）に従い、４−［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチルアミンおよび２’−ニトロビフェニル−４−カルボン酸から調製した。
収率：１７％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７〜７．９（ｍ，３Ｈ）；７．４５〜７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．３〜７．４（ｍ，３Ｈ）；６．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ）；６．４４（ｄ，１Ｈ）；６．３７（ｄｄ，１Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．７４（ｓ，３Ｈ）；３．４９（ｍ，２Ｈ）；２．９７（ｍ，４Ｈ）；２．６３（ｍ，４Ｈ）；２．４６（ｔ，２Ｈ）；１．６８（ｍ，４Ｈ）
質量（ＥＳ）ｍ／ｚ ％：５１９（Ｍ＋１，１００％）；５４１（Ｍ＋Ｎａ，１１％）
ＨＰＬＣ：カラム：ＺｏｒｂａｘＣＮＭｅＯＨ５０％／Ｈ２Ｏ（ＣＦ３ＣＯＯＨ ｐＨ＝２）５０％、０．４ｍＬ／分；Ｒｔ＝１７．２０９；領域８８％
実施例４
２’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸｛４−［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
一般的な手順（酸塩化物の方法）に従い、４−［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチルアミンおよび２’−フルオロビフェニル−４−カルボン酸から調製した。
収率：２０％
融点＝１２４〜１２５．５℃
Ｒｔ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ ９５／５）０．２１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８１（ｄ，２Ｈ）；７．５６（ｄ，２Ｈ）；７．１〜７．４（ｍ，４Ｈ）；６．９９（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；６．７６（ｄ，１Ｈ）；６．４３（ｄ，１Ｈ）；６．３３（ｄｄ，１Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；３．７１（ｓ，３Ｈ）；３．４６（ｍ，２Ｈ）；２．９４（ｍ，４Ｈ）；２．６０（ｍ，４Ｈ）；２．４４（ｔ，２Ｈ）；１．６６（ｍ，４Ｈ）
質量（ＥＳ）ｍ／ｚ ％：４９２（Ｍ＋１，１００％）；
ＨＰＬＣ：カラム：ＺｏｒｂａｘＣＮＡｃＣＮ５０％／Ｈ２Ｏ（ＣＦ３ＣＯＯＨ ｐＨ＝２，３）５０％、０．４ｍＬ／分；Ｒｔ＝１３．５２５；領域９６％
実施例５
２’−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸｛４−［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
一般的な手順（酸塩化物の方法）に従い、４−［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチルアミンおよび２’−メチルビフェニル−４−カルボン酸から調製した。
収率：２１％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８０（ｄ，２Ｈ）；７．３５（ｄ，２Ｈ）；７．２〜７．４（ｍ，４Ｈ）；６．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；６．７９（ｄ，１Ｈ）；６．４６（ｄ，１Ｈ）；６．３６（ｍ，１Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；３．５０（ｍ，２Ｈ）；２．９８（ｍ，４Ｈ）；２．６６（ｍ，４Ｈ）；２．４７（ｍ，２Ｈ）；２．２５（ｓ，３Ｈ）；１．７０（ｍ，４Ｈ）
質量（ＥＳ）ｍ／ｚ ％；４８８（Ｍ＋１，１００％）
ＨＰＬＣ：カラムＺｏｒｂａｘＣ８ＡｃＣＮ４０％／Ｈ２Ｏ（ＣＦ３ＣＯＯＨ ｐＨ＝２，３）６０％、１．０ｍＬ／分；Ｒｔ＝１１．７４８；領域＝９６％
実施例６
Ｎ−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−４−（ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
ａ）２−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン
一般的な手順に従い調製した
収率：８０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７２（ｍ，４Ｈ）；６．８９（ｍ，４Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；３．６９（ｔ，２Ｈ）；３．１５（ｍ，４Ｈ）；２．６０（４Ｈ，ｍ）；２．４０（ｔ，２Ｈ）；１．６６（ｍ，４Ｈ）。
ｂ）４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチルアミン
一般的な手順に従い調製した
収率：５３％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：６．９０（ｍ，４Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；３．０５（ｍ，４Ｈ）；２．７９（ｔ，２Ｈ）；２．６６（４Ｈ，ｍ）；２，４３（ｍ，２Ｈ）；１．６０（ｍ，４Ｈ）。
質量（ＥＳ）ｍ／ｚ ％：２６４（Ｍ＋１，１００％）。
ｃ）Ｎ−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−４−（ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
一般的な手順−カルボジイミドの方法に従い、４−（ピリジン−２−イル）−安息香酸との反応によって調製した。
収率：４１％
融点＝１５２．３〜１５４．６℃
Ｒｔ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ ９５／５）＝０．１５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．６６（ｄ，１Ｈ）；８．００（ｄ，２Ｈ）；７．８４（ｄ，２Ｈ）；７．７０（ｍ，２Ｈ）；７．２１（ｍ，１Ｈ）；６．８〜７．０（ｍ，５Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．４４（ｍ，２Ｈ）；３．０３（ｍ，４Ｈ）；２．６２（ｍ，４Ｈ）；２．４３（ｍ，２Ｈ）；１．６５（ｍ，４Ｈ）。
質量（ＥＳ）ｍ／ｚ ％：４４５（Ｍ＋１，１００％）；４６７（Ｍ＋Ｎａ，７８％）。
ＨＰＬＣ：カラムＺｏｒｂａｘＣ８ＭｅＯＨ８０％／Ｈ２Ｏ２０％、０．８ｍＬ／分；Ｒｔ＝４．７２；領域＝９９．９％。
実施例７
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸｛４−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
一般的な手順に従い、６−インドールカルボン酸（４４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶かし、１，１’−カルボニルジイミダゾール（４４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加える。ジメチルホルムアミド（０．２５ｍＬ）に溶かした４−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチルアミン（７３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を次いで加え、混合物を１８時間反応させる。後処理し、次に調製ＨＰＬＣによって、ギ酸塩として表題の化合物を得る（５１ｍｇ、４１％、＞９５％純度）。
Ｃ２３Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ 質量（計算値）［４１２．４９］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝４１３
ＬＣ Ｒｔ＝３．０２、１００％（１０分法）
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．５１（４Ｈ，ｍ）；２．３４（２Ｈ，ｔ）；２．４７（４Ｈ，ｂｓ）；２．９３（４Ｈ，ｂｓ）；３．２６（２Ｈ，ｍ）；６．４９（１Ｈ，ｓ）；６．９５〜７．０１（２Ｈ，ｍ）；７．１２〜７．１７（１Ｈ，ｍ）；７．４０（２Ｈ，ｍ）；７．６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２）、８．０９（１Ｈ，ｓ）；８．１７（１Ｈ，ＨＣＯＯＨ，ｓ）；８．２６（１Ｈ，ｔ）；１１．２７（１Ｈ，ｓ）。
実施例８
Ｎ−（４−アゼパン−１−イル−ブチル）−４−ピリジン−２−イル−ベンズアミド
ａ）Ｎ−（４−ヒドロキシ−ブチル）−４−ピリジン−２−イル−ベンズアミド
ＣＤＩ（４．０７ｇ、２５ｍｍｏｌ）を、４−（ピリジン−２−イル）−安息香酸（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶かした溶液に加え、反応混合物を４時間攪拌した。４−アミノブタノール（３．０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４時間攪拌し、その後溶液をＮａ２ＣＯ３の飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ１％）により精製して、２．４ｇの表題のアルコールを得た。
ＬＣ Ｒｔ＝０．９８分（５分操作）
（Ｍ＋１＝２７１）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８．７１〜８．６６（１Ｈ，ｍ）、８．５３〜８．４６（１Ｈ，ｍ）、８．７８（２Ｈ，ｄ，８．１Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ，ｄ，８．３Ｈｚ）、７．９４（２Ｈ，ｄ，８．１Ｈｚ）、７．９２〜７．８３（１Ｈ，ｍ）、７．４６〜７．３６（１Ｈ，ｍ）、４．３８（１Ｈ，ｔ，６．６Ｈｚ）、３．４２（２Ｈ，ｄｄ，６．６Ｈｚ，１２．０Ｈｚ）、３．３５〜３．２５（２Ｈ，ｍ）、１．６０〜１．４２（４Ｈ，ｍ）。
ｂ）Ｎ−（４−オキソ−ブチル）−４−ピリジン−２−イル−ベンズアミド
塩化オキサリル（４２μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、−６０℃においてＮ２下で攪拌した。ＤＭＳＯ（３４μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、次に１５分後にアルコール（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かした溶液を加えた。２時間後、トリエチルアミン（１０６μｌ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応が終了したことを示した。有機層はＮＨ４Ｃｌの飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濾過および濃縮し、１００ｍｇの白色の粉末（ＬＣ／ＭＳにより９２％純度、Ｒｔ＝０．９８、Ｍ＋１＝２６９）を得て、それはさらに精製せずに次のステップで使用した。
ｃ）Ｎ−（４−アゼパン−１−イル−ブチル）−４−ピリジン−２−イル−ベンズアミド
アゼパン（５０μｌ、０．４５ｍｍｏｌ）を清潔なガラス製バイアル中に計量した。これに、粗製Ｎ−（４−オキソ−ブチル）−４−ピリジン−２−イル−ベンズアミド（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、２ｍＬの無水ジクロロメタンに溶かした。反応混合物を９０分間混合した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、次いで室温で１６時間攪拌してから、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ溶液）で粗製反応混合物を洗浄し、有機層を抽出した。ジクロロメタン粗製溶液をＳＣＸカラムに通し、メタノール中２０％のアンモニアに所望の生成物を溶出した。この化合物を含む分画を合せ、生成物はＨＰＬＣ ｐｒｅｐを使用してさらに精製して、ギ酸塩としてＮ−（４−アゼパン−１−イル−ブチル）−４−ピリジン−２−イル−ベンズアミドを得た（４７ｍｇ、３６％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．０８（ｍ，４Ｈ）、７．７７（ｍ，３Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｍ，６Ｈ）、１．８９（ｍ，６Ｈ）、１．７３（ｍ，６Ｈ）
実施例９
５−ピペリジン−１−イル−ペンタン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
５５℃でジクロロエタン／ジメチルホルムアミドでの一般的な手順に従い、３−クロロアニリン（７６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶かし、５−ブロモ吉草酸クロリド（１１３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶かしたものを一適ずつ加える。１時間３０分後、ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶かしたピペリジン（１５３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と反応混合物を＋５５℃で４時間加熱する。後処理し、次に調製ＨＰＬＣによって、ギ酸塩として、白い固体として表題の化合物を得る（１１８ｍｇ、６７％）。
Ｃ１６Ｈ２３Ｃ１Ｎ２Ｏ 質量（計算値）［２９４．８２］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝２９５
ＬＣ Ｒｔ＝１．７８、１００％（１０分法）
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．４８（２Ｈ，ｍ）；１．５２（６Ｈ，ｍ）；２．３１（２Ｈ，ｔ）；２．４８（６Ｈ，ｍ）；７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１．２）；７．３０（１Ｈ，ｍ）；７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８）；７．８０（１Ｈ，ｓ）；８．２１（１Ｈ，ＨＣＯＯＨ，ｓ）；１０．１（１Ｈ，ｂｓ）。
実施例１０
５−モルホリン−４−イル−ペンタン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド
室温におけるジクロロメタン中での一般的な手順に従い調製して、６．４ｇ（９３％）の表題の化合物を得た。
Ｃ１５Ｈ２１Ｎ２Ｏ２Ｂｒ 質量（計算値）［３４１．２４］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３４１／３４３（Ｂｒ）
Ｌｃ Ｒｔ＝２．３０、１００％
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．４４（２Ｈ，ｍ）；１．５７（２Ｈ，ｍ）；２．２９（８Ｈ，ｍ）、３．５４（４Ｈ，ｍ）、７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
実施例１１
５−ピペリジン−１−イル−ペンタン酸（３−ブロモ−フェニル）−アミド
室温におけるジクロロメタン中での一般的な手順に従い調製して、１．７ｇ（３３％）の表題の化合物を得た。
Ｃ１６Ｈ２３Ｎ２ＯＢｒ 質量（計算値）［３３９．２８］；実測値［Ｍ＋Ｈ＋］＝３３９／３４１（Ｂｒ）、
Ｌｃ Ｒｔ＝１．８６、９８％
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．５１〜１．６４（１０Ｈ，ｍ）；２．３４（２Ｈ，ｍ）；２．２３（２Ｈ，ｍ）；２．７６（４Ｈ，ｍ）；２．９７（２Ｈ，ｍ）；７．１２〜７．２６４（２Ｈ，ｍ）；７．４８（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．９７（１Ｈ，ｓ）。
実施例１２
５−モルホリン−４−イル−ペンタン酸（２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−アミド
室温におけるジクロロメタン中での一般的な手順、次にＳｕｚｕｋｉのカップリングに従い調製して、０．１ｇ（９２％）の表題の化合物を得た。
Ｃ２２Ｈ２５Ｎ２Ｏ２Ｆ３ 質量（計算値）［４０６．４４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝４０７
Ｌｃ Ｒｔ＝３．３６、９８％
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．４５（２Ｈ，ｍ）；１．６（２Ｈ，ｍ）；２．３（８Ｈ，ｍ）；３．５５（４Ｈ，ｍ）；７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；７．５６（１Ｈ，ｍ）；７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．６８（１Ｈ，ｍ）；７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）
実施例１３
４’−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ペンタノイルアミノ］−ビフェニル−３−カルボン酸アミド
室温におけるジクロロメタン中での一般的な手順、次にＳｕｚｕｋｉのカップリングに従い調製して、０．０７ｇ（６３％）の表題の化合物を得た。
Ｃ２３Ｈ３０Ｎ４Ｏ２質量（計算値）［３９４．５１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３９５
Ｌｃ Ｒｔ＝１．０６、１００％
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．４３（２Ｈ，ｍ）；１．５８（２Ｈ，ｍ）；２．１０（３Ｈ，ｓ）；２．１２〜２．４４（１２Ｈ，ｍ）；７．４０（１Ｈ，ｓ）；７．４９（１Ｈ，ｍ）；７．６８（４Ｈ，ｍ）；７．７８（２Ｈ，ｍ）；８．０６（１Ｈ，ｓ）；８．１１（１Ｈ，ｓ）；９．９７（１Ｈ，ｓ）。
実施例１４
５−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ペンタン酸（２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−アミド
室温におけるジクロロメタン中での一般的な手順、次にＳｕｚｕｋｉのカップリングに従い調製して、４６ｍｇ（５１％）の表題の化合物を得た。
Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ３ 質量（計算値）［４０９．５３］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝４１０
ＬＣ Ｒｔ＝２．２１、１００％（１０分法）
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：１．６２（２Ｈ，ｍ）；１．７４（２Ｈ，ｍ）；２．０７（３Ｈ，ｓ）；２．４１〜２．４９（８Ｈ，ｍ）；３．５３（２Ｈ，ｍ）；３．５８（２Ｈ，ｍ）；３．７８（３Ｈ，ｓ）；６．９８（１Ｈ，ｍ）；７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８）；７．２７（２Ｈ，ｍ）；７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８）；７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８）
実施例１５
４−アセチル−１−［４−（２’，３’−ジフルオロ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ブチル］−［１，４］ジアゼパン−１−イウムギ酸
室温におけるジクロロメタン中での一般的な手順、次にＳｕｚｕｋｉのカップリングに従い調製して、０．０４ｇ（３７％）の表題の化合物を得た。
Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ２Ｆ２ ＨＣＯ２Ｈ 質量（計算値）［４２９．５１／４６．０１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝４３０．２８
Ｌｃ Ｒｔ＝２．９８、１００％
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．４４（２Ｈ，ｍ）；１．５８（２Ｈ，ｍ）；１．６６（１Ｈ，ｍ）；１．７５（１Ｈ，ｍ）；１．９６（３Ｈ，ｓ）、２．３２（２Ｈ，ｍ）；２．４２（２Ｈ，ｍ）；２．５２（３Ｈ，ｍ）；２．６２（１Ｈ，ｍ）；３．５４（４Ｈ，ｍ）、７．２４〜７．４２（３Ｈ，ｍ）；７．５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７．７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；８．１６（１Ｈ，ｓ）；１０．０３（１Ｈ，ｓ）
実施例１６
５−ピペリジン−１−イル−ペンタン酸（３’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル）−アミド
室温におけるジクロロメタン中での一般的な手順、次にＳｕｚｕｋｉのカップリングに従い調製して、０．０６ｇ（５８％）の表題の化合物を得た。
Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ２ 質量（計算値）［３５２．４７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３５３．３２
Ｌｃ Ｒｔ＝１．９０、９９％
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．３４（２Ｈ，ｍ）；１．４０〜１．４７（６Ｈ，ｍ）；１．５７（２Ｈ，ｍ）；２．１９〜２．３３（８Ｈ，ｍ）；６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．９５（１Ｈ，ｓ）；６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．２３（２Ｈ，ｍ）；７．３２（１Ｈ，ｍ）；７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７．８７（１Ｈ，ｓ）；９．５６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；９．９４（１Ｈ，ｓ）。
実施例１７
１−（２’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−３−（４−モルホリン−４−イル−ブチル）−尿素
１−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−モルホリン−４−イル−ブチル）−尿素を計量し（０．８ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２首フラスコ中に置き、アセトニトリル（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）の脱気溶液に溶かした。２−クロロ−フェニルボロン酸（０．３３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（０．６５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、および触媒量のＰｄ［（ＰＰｈ３）］４を次いで順に加え、混合物を８０℃で加熱し、２０時間攪拌した。溶液をＣｅｌｉｔｅ層で濾過し、調製ＨＰＬＣを使用して精製した。
Ｃ２１Ｈ２６Ｃ１Ｎ３Ｏ２ 質量（計算値）［３８７．９１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３８８
Ｌｃ Ｒｔ：３．２０（９６％）
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）：１．５６〜１．５８（２Ｈ，ｍ）、１．７１（２Ｈ，ｍ）、２．９４〜２．９８（２Ｈ，ｍ）、３．０６〜３．２２（４Ｈ，ｍ）、３．２２〜３．２５（２Ｈ，ｍ）、３．８（４Ｈ，ｍ）、７．２４〜７．２９（５Ｈ，ｍ）、７．３７〜７．４２（３Ｈ，ｍ）、８．３１（１Ｈ，ｓ）
表１−実施例１８〜２５４
表１は合成した化合物の選択を示し、これらはこの表の最後の列中に示し、実験手順および実施例１〜１７の合成中で詳細に論じた方法に従い調製した。化合物をＨＣｌ塩として示した場合、遊離塩基をメタノールに溶解し、エーテル中の１当量の１ＭＨＣｌを添加し、次に溶媒を蒸発させることによって塩を形成した。化合物をＨＣＯＯＨ（ギ酸）塩として示した場合、化合物は調製ＨＰＬＣによって精製した。
生物学的活性
α７ニコチン性アセチルコリン受容体のクローニング、および安定した組換えα７ｎＡＣｈＲ発現細胞系の生成
α７ニコチン性アセチルコリン受容体をコードする完全長ｃＤＮＡを、標準的な分子生物学技法を使用してラット脳のｃＤＮＡライブラリーからクローニングした。次いで、ラットＧＨ４Ｃ１細胞をラット受容体でトランスフェクトし、クローニングし、ＦＬＩＰＲアッセイを利用して機能的α７ニコチン性受容体の発現について分析して、細胞内カルシウム濃度の変化を測定した。アゴニスト（ニコチン）施用時に最高のカルシウム仲介蛍光シグナルを示した細胞クローンを、さらにサブクローニングし、その後テキサスレッド標識α−バンガロトキシン（ＢｇＴＸ）で染色して、共焦点顕微鏡を使用してα７ニコチン性アセチルコリン受容体の発現のレベルおよび均質性を分析した。３つの細胞系を次いで増殖させ、化合物のスクリーニング用のその後の使用の前に、１つを薬理学的に特徴付けた（以下の表２参照）。

一次スクリーニング用の機能的ＦＬＩＰＲアッセイの開発
安定した組換えＧＨ４Ｃ１細胞系を利用する確固たる機能的ＦＬＩＰＲアッセイ（Ｚ’＝０．６８）を開発して、α７ニコチン性アセチルコリン受容体をスクリーニングした。ＦＬＩＰＲシステムは、Ｃａ２＋感受性蛍光色素（Ｆｌｕｏ４など）を使用して、生きている細胞中のリアルタイムのＣａ２＋濃度変化の測定を可能にする。この装置は、ＧＨ４Ｃ１細胞中で安定して発現されるα７ｎＡＣｈＲチャンネルのアゴニストおよびアンタゴニストのスクリーニングを可能にする。
細胞培養
ラットのα７−ｎＡＣｈＲ（前を参照）で安定的にトランスフェクトしたＧＨ４Ｃ１細胞を使用した。これらの細胞は接着性が乏しく、したがって、ポリ−Ｄ−リシンを用いてフラスコおよびプレートの予備処理を行った。３７℃および５％ＣＯ２で３０ｍｌの培地を充填した１５０ｃｍ２のＴ−フラスコ中で、細胞を増殖させる。
データ分析
ＥＣ５０およびＩＣ５０値を、Ｓ字濃度−応答（変数勾配）等式を利用するＩＤＢＳ ＸＬｆｉｔ４．１ソフトウェアパッケージを使用して計算した：
Ｙ＝最低値＋（（最高値−最低値）／（１＋（（ＥＣ５０／Ｘ）＾ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））
アッセイによる確認
機能的ＦＬＩＰＲアッセイをα７ｎＡＣｈＲアゴニストニコチン、シチジン、ＤＭＰＰ、エピバチジン、コリンおよびアセチルコリンについて確認した。濃度−応答曲線を０．００１〜３０μＭの濃度範囲で得た。生成したＥＣ５０値は表２中に列挙し、得られたアゴニストの順位序列は公開されたデータ（Ｑｕｉｋら、１９９７）と一致する。
アッセイは特異的α７ｎＡＣｈＲアンタゴニストＭＬＡ（メチルイルカコニチン）についてさらに確認し、１μＭと０．０１ｎＭの間の濃度範囲において、１０μＭの競合ニコチン濃度と共に使用した。９つの独立した実験において、ＩＣ５０値は１．３１±０．４３ｎＭとして計算した。
選択性試験用の機能的ＦＬＩＰＲアッセイの開発
機能的ＦＬＩＰＲアッセイを開発して、α１（筋肉）およびα３（神経節）ｎＡＣｈ受容体および構造上関連がある５−ＨＴ３受容体に対する化合物の選択性を試験した。横紋筋肉腫由来のＴＥ６７１細胞系中で本来発現されるα１受容体における活性を測定するために、膜電位感受性色素を利用するアッセイを使用し、一方、α３の選択性は、本来のＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞系を使用するカルシウム−モニタリングアッセイによって測定した。５−ＨＴ３受容体に対する選択性を試験するために、ＨＥＫ２９３細胞中でヒト５−ＨＴ３Ａ受容体を発現する組換え細胞系を構築し、カルシウム−モニタリングＦＬＩＰＲアッセイを利用した。
化合物のスクリーニング
α７ｎＡＣｈＲを発現する安定した組換えＧＨ４Ｃ１細胞系を利用する、機能的ＦＬＩＰＲ一次スクリーニングアッセイを使用して、化合物を試験した。同定した化合物は、濃度−応答曲線を作製することによってさらに確認した。機能的ＦＬＩＰＲスクリーニングアッセイにおいて測定した実施例１〜２５４からの化合物の有効性は、１０ｎＭと３０μＭの間の範囲であったことが分かり、その大部分は１０ｎＭと１０μＭの間の範囲で有効性を示した。
最も代表的な化合物がα１ｎＡＣｈ、α３ｎＡＣｈおよび５ＨＴ３受容体に対して選択的であったことも実証された。
神経保護の細胞系アッセイ
以前に記載されたのと同様に（Ｓｔｅｖｅｎｓら、２００３）、選択した化合物の神経保護活性を、混合型主要ラット皮質ニューロンにおいてＮＭＤＡによって誘導した興奮毒性の確かな細胞系アッセイにおいて分析した。簡潔に言うと、試験化合物をＮＭＤＡ施用前に２４時間加えた。ＮＭＤＡとのインキュベーションは１０分または２４時間続け、細胞死亡率は興奮毒性刺激の施用後２４時間評価した（図１参照）。選択した化合物は（０．１〜１０μＭの範囲の濃度で）平均して５０％、死亡率を低下させ、幾つかの実験では、最大８０％の神経保護を観察した。
Ｉｎ ｖｉｖｏ神経保護アッセイ
ラットの基底核においてキスカル酸注射によって誘導したコリン作動性の変性のｉｎ ｖｉｖｏ動物モデルにおいて、化合物の神経保護活性を分析した。３ｍｇ／ｋｇの用量で化合物を用いた、腹腔内、１日１回、７日間の亜慢性処理によって、ＣｈＡＴ陽性ニューロンの数の測定によって実証されたように、コリン作動性ニューロンの変性の６０％の低下をもたらした（代表的な結果は図２中に示す）。
認識挙動
認識挙動を、受動的回避（ＰＡ）および物体認識（ＯＲＴ）試験を使用して実施例から選択した化合物について研究して、ラットにおいてスコポラミン誘導型記憶喪失から復帰する能力を試験した。これらの化合物によって、一方または両方の試験において、短期作業の軽度から充分な認識改善、およびスコポラミン誘導型記憶喪失の有意な回復を誘導することによる一時的記憶が示された（代表的な結果は図３中に示す）。
ラット皮質ニューロンにおけるＮＭＤＡ誘導毒性に対する実施例６４からの化合物の影響を示すグラフである。 キスカル酸を注射した動物の基底核中のＣｈＡＴ陽性ニューロンの数に対する、実施例１からの化合物またはニコチンによる亜慢性処理の影響を示すグラフである。 受動的回避試験の結果を示すグラフである。 物体認識試験の結果を示すグラフである。

Claims (14)

  1. 式（Ｉ）の化合物であって、


    上式で、Ｙは基−ＣＯＮＨ−；−ＮＨＣＯＮＨ−；−ＮＨＣＯ−；−ＳＯ２ＮＨ−；−ＮＨＳＯ２−；−ＮＨＳＯ２ＮＨ−；−ＯＣＯＮＨ；−ＮＨＣＯＯ−であり、
    Ｑは５〜１０員の芳香族またはヘテロ芳香族環であり、
    Ｒは水素；ハロゲン；直鎖、分岐鎖または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはアシル；ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アシルアミノまたはアルキルアミノカルボニル；カルバモイル；（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ；（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファモイル；ハロゲン；直鎖、分岐鎖または環状（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはアシル；ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；アミノ；モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アシルアミノまたはアルキルアミノカルボニル基；カルバモイル；（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ；（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファモイルで場合によっては置換された５〜１０員の芳香族またはヘテロ芳香族環であり、
    Ｘは以下から選択される基であり、


    上式で、Ｒ’は（Ｃ１〜Ｃ６）アシル；直鎖、分岐鎖または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−（ＣＨ２）ｊ−Ｒ’’’基であり、ｊ＝０、１でありＲ’’’がハロゲン；ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ基で場合によっては置換された５〜１０員の芳香族またはヘテロ芳香族環である基を表し、
    ＺはＣＨ２、ＮまたはＯであり、
    ｍは１〜４の整数であり、
    ｎは０または１であり、
    ｓは１または２であり、
    ｐは０、１または２であり、
    ｐ＝２の場合、Ｒ’’は互いに独立して水素；ハロゲン；ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；直鎖、分岐鎖または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アシル；ｎおよびＲ’’’が前に定義したものである−（ＣＨ２）ｊ−Ｒ’’’基；カルバモイル；（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルスルホニルアミノ；（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルスルファモイル；モノ−またはジ−［直鎖、分岐鎖または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］アミノカルボニルを表す化合物、
    その塩、異性体、ジアステレオマーまたはラセミ混合物。
  2. Ｙが基−ＣＯＮＨ−；−ＮＨＣＯ−；−ＮＨＣＯＮＨ−であり、
    Ｑが５〜１０員の芳香族またはヘテロ芳香族環であり、
    Ｒが、水素；ハロゲン；直鎖、分岐鎖または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルコキシまたはアルキルアミノ；トリハロアルキル；フェニル；ナフチル；ピリジル；ピリミジニル；キノリニル；イソキノリニル；インドリル；チエニル；ベンゾチエニル；フラニル；ベンゾフラニル；イミダゾリル；ベンゾイミダゾリル；ピロリルからなる群から選択され、フェニル以降は、請求項１で示したのと同様に場合によっては置換され、
    Ｘが以下の基であり、


    上式で、ＺがＣＨ２、ＮまたはＯであり、
    ｍが１〜４の整数であり、
    ｐが０、１または２であり、
    ｐ＝２の場合、Ｒ’’が互いに独立して水素；モノ−またはジ−［直鎖、分岐鎖または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］アミノカルボニル；直鎖、分岐鎖または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルコキシ、アシルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｙが−ＣＯＮＨ（Ｑ）−であり；
    Ｑが５〜１０員の芳香族またはヘテロ芳香族環であり；
    Ｒが、請求項１で示したのと同様に場合によっては置換された、フェニル；ナフチル；ピリジル；ピリミジニル；キノリニル；イソキノリニル；インドリル；チエニル；ベンゾチエニル；フラニル；ベンゾフラニル；イミダゾリル；ベンゾイミダゾリル；ピロリルからなる群から選択され；
    Ｘが以下の基であり、


    上式で、ＺがＣＨ２、ＮまたはＯであり、
    ｍが１〜４の整数であり、
    ｐが０、１または２であり、
    ｐ＝２のとき互いに独立してＲ’’が水素；モノ−またはジ−［直鎖、分岐鎖または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］アミノカルボニル；直鎖、分岐鎖または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルコキシ、アシルからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｙが−ＮＨＣＯＮＨ（Ｑ）−であり；
    Ｑが５〜１０員の芳香族またはヘテロ芳香族環であり；
    Ｒが、ハロゲン；直鎖、分岐鎖または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルコキシまたはアルキルアミノ；ハロアルキル；フェニル；ナフチル；ピリジル；ピリミジニル；キノリニル；イソキノリニル；インドリル；チエニル；ベンゾチエニル；フラニル；ベンゾフラニル；イミダゾリル；ベンゾイミダゾリル；ピロリルからなる群から選択され、フェニル以降は、請求項１で示したのと同様に場合によっては置換されており、
    Ｘが以下の基であり、


    上式で、ＺがＣＨ２、ＮまたはＯであり、
    ｍが１〜４の整数であり、
    ｐが０、１または２であり、
    ｐ＝２のとき互いに独立してＲ’’が水素；モノ−またはジ−［直鎖、分岐鎖または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］アミノカルボニル；直鎖、分岐鎖または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルコキシ、アシルからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
  5. Ｙが−ＮＨＣＯ（Ｑ）−であり；
    Ｑがフェニルであり、
    Ｒが、フェニル；ナフチル；ピリジル；ピリミジニル；キノリニル；イソキノリニル；インドリル；チエニル；ベンゾチエニル；フラニル；ベンゾフラニル；イミダゾリル；ベンゾイミダゾリル；ピロリルからなる群から選択され、フェニル以降は請求項１で示したのと同様に場合によっては置換され、
    Ｘが以下の基であり、


    上式で、ＺがＣＨ２、ＮまたはＯであり、
    ｍが１〜４の整数であり、
    ｐが０、１または２であり、
    ｐ＝２のとき互いに独立してＲ’’が水素；モノ−またはジ−［直鎖、分岐鎖または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］アミノカルボニル；直鎖、分岐鎖または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルコキシ、アシルからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
  6. Ｙが−ＣＯＮＨ（Ｑ）であり、
    Ｑがフェニル、インドリルであり、
    Ｒが、ハロゲン；フェニル；ナフチル；ピリジル；キノリニル；イソキノリニル；インドリル；チエニル；ベンゾチエニル；フラニル；ベンゾフラニル；イミダゾリル；ベンゾイミダゾリル；ピロリルからなる群から選択され、フェニル以降は請求項１で示したのと同様に場合によっては置換されており、
    Ｘが以下の基であり、


    上式で、Ｒ’がハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基で場合によっては置換された５〜１０員の芳香族またはヘテロ芳香族環である、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｙが−ＮＨＣＯＮＨ（Ｑ）であり、
    Ｑがフェニル、インドリルであり、
    Ｒが、ハロゲン；フェニル；ナフチル；ピリジル；キノリニル；イソキノリニル；インドリル；チエニル；ベンゾチエニル；フラニル；ベンゾフラニル；イミダゾリル；ベンゾイミダゾリル；ピロリルからなる群から選択され、フェニル以降は請求項１で示したのと同様に場合によっては置換され、
    Ｘが以下の基であり、


    上式で、Ｒ’がハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基で場合によっては置換された６員の芳香族またはヘテロ芳香族環である、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｙが−ＮＨＣＯ（Ｑ）であり；
    Ｑがフェニル、ピリジルであり、
    Ｒが、請求項１で示したのと同様に場合によっては置換された、フェニル；ナフチル；ピリジル；キノリニル；ピリミジニル；イソキノリニル；インドリル；チエニル；ベンゾチエニル；フラニル；ベンゾフラニル；イミダゾリル；ベンゾイミダゾリル；ピロリルからなる群から選択され；
    Ｘが以下の基であり、


    上式で、Ｒ’がハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基で場合によっては置換されたフェニル環である、請求項１に記載の化合物。
  9. Ｙが−ＮＨＣＯ（Ｑ）であり；
    Ｑがフェニルであり、
    Ｒが、ハロゲン；直鎖、分岐鎖または環状（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アルコキシまたはアシル；シアノ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ；アシルアミノ；アルキルアミノカルボニル基；カルバモイルで場合によっては置換されたフェニル；ピリジル；インドリル；ピリミジニルからなる群から選択され；
    Ｘが以下の基であり、


    上式で、Ｒ’がハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基で場合によっては置換されたフェニル環である、請求項８に記載の化合物。
  10. 薬剤として許容可能な担体または賦形剤と組み合わせて、請求項１から９に記載の化合物を含む医薬組成物。
  11. 神経、精神、認知、免疫および炎症障害を治療するための医薬品を調製するための請求項１から９に記載の化合物の使用。
  12. アルツハイマー病を治療するための請求項１１に記載の使用。
  13. α７ｎＡＣｈＲと関係がある疾患、状態または機能不全を予防または治療するための方法であって、有効量の請求項１から９に記載の化合物を必要性のある対象に投与することを含む方法。
  14. 神経変性疾患、特にアルツハイマー病および統合失調症を予防または治療するための請求項１３に記載の方法。
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