JP7017797B2 - 新規なドーパミンd3受容体選択的リガンド及びびその調製方法並びに医薬使用 - Google Patents
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Description
X及びYは、CまたはNから選ばれ、
ウレイド基は、ナフタレン環の1~2-位、またはキノリン環の2~8-位、またはイソキノリンの1-位、3~8-位に位置し、
R1及びR2は、それぞれ独立してH、F、Cl、CF3、OMeから選ばれる1種である。)
1-(4-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-3-(キノリン-3-イル)ウレイド、
1-(4-(4-(2,4-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-3-(キノリン-3-イル)ウレイド、
1-(4-(4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-3-(キノリン-3-イル)ウレイド、
1-(4-(4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-3-(キノリン-3-イル)ウレイド、
1-(4-(4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-3-(キノリン-3-イル)ウレイド、
1-(4-(4-(2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-3-(キノリン-3-イル)ウレイド、
1-(4-(4-(2,3-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-3-(キノリン-3-イル)ウレイド、
1-(4-(4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-3-(キノリン-3-イル)ウレイド、
1-(4-(4-(2,6-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-3-(キノリン-3-イル)ウレイド、
1-(4-(4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-3-(キノリン-3-イル)ウレイド、
1-(4-(4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-3-(キノリン-3-イル)ウレイド、
1-(4-(4-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-3-(キノリン-3-イル)ウレイド、
1-(4-(4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-3-(キノリン-2-イル)ウレイド、
1-(4-(4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-3-(イソキノリン-3-イル)ウレイド、
の化合物から選ばれる1種である。
(1)以下の反応式のように、ピペラジン系化合物を、N-(ブロモアルキル)フタルイミド、K2CO3及びNaIとアセトニトリルに混合し、8~12時間還流し、ピペラジン-フタルイミドを生成するステップと、
ステップ(2)におけるピペラジンを脱離基が結合された脂肪族アミンと反応させた後、脱保護することにより、ピペラジン-脂肪族アミンを生成することは、ピペラジン、脱離基が結合された脂肪族アミン、及びトリエチルアミンをアセトニトリルに溶解し、8~12時間還流し、乾燥溶媒を回収した後、カラムクロマトグラフィー分離を行い、生成物のピペラジン-脂肪族アミンをジクロロメタンに入れ、トリフルオロ酢酸を加え、室温まで徐々に昇温し、5時間反応させることを含み、ここで、ピペラジン、脂肪族アミン、トリエチルアミン、及びトリフルオロ酢酸のモル比は1:1:3:20であり、
ステップ(2)におけるピペラジンをブロモニトリルと反応させた後、アミンに還元することにより、ピペラジン-脂肪族アミンを生成することは、ピペラジン、ブロモニトリル、K2CO3をアセトニトリルに混合し、8~12時間還流し、濾過して溶媒を回収し、カラムクロマトグラフィーを行うことと、生成物のピペラジン-脂肪族アミンをTHFに溶解し、水素化リチウムアルミニウムのTHF溶液に滴下し、室温まで徐々に昇温することとを含み、ここで、ピペラジン、脂肪族アミン、ブロモニトリル、K2CO3、及び水素化リチウムアルミニウムのモル比は1:1.05:3:2である。
塩化オキサリルにより上述したような新規なドーパミンD3受容体選択的リガンドを生成することは、DMAPのジクロロメタン溶液を塩化オキサリルのトルエン溶液とピペラジン-脂肪族アミンのジクロロメタンとの混合溶液に滴下し、室温で16~20時間反応させ、溶媒を揮発乾燥し、ピペラジン-脂肪族アミンと共にアセトニトリルに加え、6~8時間還流することを含み、ここで、ピペラジン-脂肪族アミン、芳香族アミン、塩化オキサリル、及びDAMPのモル比は1:1:1.2:0.05~0.1であり、
トリホスゲンにより上述したような新規なドーパミンD3受容体選択的リガンドを生成することは、窒素雰囲気下で、芳香族アミンのTHF溶液をトリホスゲンのTHF溶液に滴下し、トリエチルアミンを徐々に加え、室温で8~12時間反応させ、溶媒を揮発乾燥し、ピペラジン-脂肪族アミンと共にアセトニトリルに溶解し、6~8時間還流することを含み、ここで、ピペラジン-脂肪族アミン、芳香族アミン、トリホスゲン、及びトリエチルアミンのモル比は1:1:1.2:2である。
Yは、NHまたはOまたはSから選ばれ、Zは、CまたはNから選ばれ、
ウレイド基は、ベンゾ五員複素環の2-位、4~7-位に位置し、
R1及びR2は、それぞれ独立してH、F、Cl、CF3、OMeから選ばれる1種である。)
1-(ベンゾチアゾール-2-イル)-3-(4-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブチル)ウレイド、
1-(ベンゾチアゾール-2-イル)-3-(4-(4-(2,4-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブチル)ウレイド、
1-(ベンゾチアゾール-2-イル)-3-(4-(4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブチル)ウレイド、
1-(ベンゾチアゾール-2-イル)-3-(4-(4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ブチル)ウレイド、
の化合物から選ばれる1種である。
13C NMR (101 MHz, MeOD) δ 156.39, 152.17, 149.67, 145.25, 138.53, 130.06, 128.84, 127.59, 126.45, 124.82, 124.58, 117.39, 113.22, 58.15, 52.88, 48.86, 39.43, 27.72, 23.93.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 155.61 (d, JCF=245.8 Hz), 156.03, 143.93, 139.68 (d, JCF=8.6 Hz), 133.35, 128.60, 128.33, 127.55, 127.46, 127.17, 124.45 (d, JCF=3.5 Hz), 122.66 (d, JCF=8.0 Hz), 122.16, 118.85 (d, JCF=2.96 Hz), 116.08 (d, JCF=20.7 Hz), 57.92, 53.06, 50.10, 39.86, 27.84, 23.81.
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13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 156.07, 148.72, 143.97, 133.43, 130.61, 128.66, 128.63, 128.38, 127.61, 127.50, 127.46, 127.15, 123.92, 122.07, 120.30, 57.83, 53.13, 50.59, 39.74, 27.73, 23.67.
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13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 156.07, 147.75, 144.08, 133.23, 130.25, 129.32, 128.55, 128.37, 128.23, 127.68, 127.58, 127.44, 127.23, 122.50, 121.00, 57.92, 53.10, 50.92, 40.08, 27.99, 24.02.
13C NMR (126 MHz, CDCl3:CD3OD) δ 155.77, 155.25(d, JCF=250.0Hz), 144.19, 144.08, 138.28 (d, JCF=9.0 Hz), 133.22, 128.60, 127.51, 127.45, 127.34, 127.26, 127.12, 124.56 (d, JCF=3.6 Hz), 122.18, 119.64 (d, JCF=3.6 Hz), 116.89 (d, JCF=24.3 Hz), 57.66, 52.89, 49.68, 49.66, 39.62, 29.68, 27.48, 23.38.
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 157.19 (d, JCF=251.9 Hz), 155.99, 144.04 (d, JCF=6.1 Hz), 140.22, 140.14, 133.32, 128.64, 128.43, 127.60, 127.48, 127.21, 127.01 (dq, JCF=32.4, 4.0 Hz), 123.82 (q, JCF=272.62 Hz), 122.31, 119.62 (m), 116.51 (d, JCF=22.8 Hz), 116.03 (d, JCF=3.9 Hz), 57.70, 52.81, 49.66, 49.63, 39.75, 27.66, 23.60.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 155.92, 151.05, 144.16, 144.11, 133.18, 131.37 (q, JCF=31.8 Hz), 129.54, 128.57, 128.47, 127.80 (d, JCF=271.8 Hz, CF3), 127.66, 127.45, 127.22, 122.47, 118.65, 116.05, 116.00 (q, JCF=3.8 Hz), 112.13 (q, JCF=3.79 Hz), 57.84, 52.83, 48.31, 39.99, 27.88, 23.89.
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13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 159.86, 153.78, 149.82, 149.00, 131.35, 128.55, 125.72, 122.55, 122.19, 121.29, 119.54, 116.70, 57.35, 52.55, 47.99, 27.37, 23.56.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 161.59, 154.68, 151.11, 133.98, 130.75, 127.42, 126.15, 124.58, 123.47, 121.26, 119.95, 118.57, 58.03, 53.24, 51.13, 40.07, 27.79, 24.06.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 161.59, 154.67, 149.26, 147.94, 130.78, 130.25, 129.36, 128.14, 127.57, 126.15, 123.48, 121.25, 121.07, 119.98, 58.04, 53.21, 51.07, 40.09, 27.81, 24.12.
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 162.22, 150.62, 136.31, 133.84, 130.63, 127.38, 127.33, 127.26, 124.68, 124.08, 121.65, 120.18, 118.45, 111.79, 103.05, 57.83, 53.02, 50.60, 39.03, 27.06, 23.61.
Claims (8)
- 式I又は式IIの化合物及びその医薬的に許容される塩又はその組成物又はその製剤の、神経変性疾患、統合失調症、不安症、うつ病、薬物嗜癖、及び薬物依存から選択される疾患を予防または治療するための医薬の製造における使用であって、
前記化合物は、選択的にドーパミンD3受容体と特異的に結合して機能し、
X及びYは、CまたはNから選ばれ、且つ、X及びYは同時にNではなく、即ち、ウレイド基に結合した芳香族基は、ナフタレンまたはキノリンまたはイソキノリンであり、
ウレイド基は、ナフタレン環の1~2-位、またはキノリン環の2-位、3-位、6-位、7-位、またはイソキノリンの3-位、6-位、7-位に位置し、
R 2 は、ベンゼン環の2’位に位置し、R 1 は、ベンゼン環の3’位~6’位に位置し、
R1及びR2は、それぞれ独立してH、F、Cl、CF3、OMeから選ばれる1種であり、
Yは、NHまたはOまたはSから選ばれ、Zは、CまたはNから選ばれ、
ウレイド基は、ベンゾ五員複素環の2-位、5-位、6-位に位置し、
R 2 は、ベンゼン環の2’位に位置し、R 1 は、ベンゼン環の3’位~6’位に位置し、R1及びR2は、それぞれ独立してH、F、Cl、CF3、OMeから選ばれる1種である、使用。 - 前記本体構造は、
1-(4-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-3-(キノリン-3-イル)ウレイド、
1-(4-(4-(2,4-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-3-(キノリン-3-イル)ウレイド、
1-(4-(4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-3-(キノリン-3-イル)ウレイド、
1-(4-(4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-3-(キノリン-3-イル)ウレイド、
1-(4-(4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-3-(キノリン-3-イル)ウレイド、
1-(4-(4-(2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-3-(キノリン-3-イル)ウレイド、
1-(4-(4-(2,3-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-3-(キノリン-3-イル)ウレイド、
1-(4-(4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-3-(キノリン-3-イル)ウレイド、
1-(4-(4-(2,6-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-3-(キノリン-3-イル)ウレイド、
1-(4-(4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-3-(キノリン-3-イル)ウレイド、
1-(4-(4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-3-(キノリン-3-イル)ウレイド、
1-(4-(4-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-3-(キノリン-3-イル)ウレイド、
1-(4-(4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-3-(キノリン-2-イル)ウレイド、
1-(4-(4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-3-(イソキノリン-3-イル)ウレイド、
1-(ベンゾチアゾール-2-イル)-3-(4-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブチル)ウレイド、
1-(ベンゾチアゾール-2-イル)-3-(4-(4-(2,4-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブチル)ウレイド、
1-(ベンゾチアゾール-2-イル)-3-(4-(4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブチル)ウレイド、
1-(ベンゾチアゾール-2-イル)-3-(4-(4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ブチル)ウレイド、
の化合物から選ばれる1種である、ことを特徴とする請求項1に記載の使用。 - 前記疾患は神経変性疾患である、請求項1又は2に記載の使用。
- 前記神経変性疾患はパーキンソン病である、請求項3に記載の使用。
- 式Iの化合物を調製する方法であって、
(1)以下の反応式のように、ピペラジン系化合物とN-(ブロモアルキル)フタルイミドとを、K2CO3及びNaIの条件においてアセトニトリルで還流させ、ピペラジン-フタルイミドを生成するステップと、
- ステップ(1)におけるピペラジン系化合物、N-(ブロモアルキル)フタルイミド、K2CO3、及びNaIのモル比は、1:1.05:3:0.3であり、
ステップ(2)におけるピペラジン-フタルイミドを脱保護することにより、ピペラジン-脂肪族アミンを生成することは、ピペラジン-フタルイミドとヒドラジン水和物とのモル比が1:3であり、
ステップ(2)におけるピペラジンを脱離基が結合された脂肪族アミンと反応させることは、ピペラジン、脂肪族アミン、トリエチルアミンのモル比が1:1:3であり、ピペラジン-脂肪アミンを脱Boc保護することは、ピペラジン-脂肪アミンとトリフルオロ酢酸のモル比が1:20であり、
ステップ(2)におけるピペラジンと反応させたてアミンに還元することにより、ピペラジン-脂肪族アミンを生成することは、ピペラジン、ブロモニトリル及びK2CO3のモル比が1:1.05:3であり、ピペラジン-ニトリルからピペラジン-脂肪アミンへの還元は、ピペラジン-ニトリルと水素化リチウムアルミニウムとのモル比が1:2であり、
ステップ(3)におけるCDIにより式Iの化合物を生成することは、ピペラジン-脂肪族アミン、芳香族アミン、CDI、及びDIEAのモル比が1:1:1.4:1.6であり、
ステップ(3)における塩化オキサリルにより式Iの化合物を生成することは、ピペラジン-脂肪族アミン、芳香族アミン、塩化オキサリル、及びDAMPのモル比が1:1:1.2:0.05~0.1であり、
ステップ(3)におけるトリホスゲンにより式Iの化合物を生成することは、ピペラジン-脂肪族アミン、芳香族アミン、トリホスゲン、及びトリエチルアミンのモル比が1:1:1.2:2である、
ことを特徴とする請求項5に記載の方法。 - 式I又は式IIの化合物、医薬的に許容される塩又はその組成物又は医薬製剤の、ドーパミンD3受容体機能を研究し、D3受容体機能の機能障害に関連する疾患を予防または治療するための分子プローブ及びツール薬の製造における使用であって、
前記化合物は、ドーパミンD3受容体に対して高い親和性、高い特異性、及び高い機能選択性を有し、式I及び式IIの化合物は、請求項1に定義されたとおりである、使用。 - 式I又は式IIの化合物、医薬的に許容される塩又はその組成物又は医薬製剤の、高プロラクチン血症、錐体外路反応、及びレボドーパに関連する運動障害及び運動異常を改善するための医薬の製造における使用であって、式I及び式IIの化合物は、請求項1に定義されたとおりである、使用。
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