JP2008520579A - 新規ｍ３ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト - Google Patents

新規ｍ３ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト Download PDF

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Abstract

ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニストおよびそれらの使用方法が提供される。

Description

本発明は、ビアリールアミン、医薬組成物、それらの調製方法、およびＭ３ムスカリン性アセチルコリン受容体介在疾患の処置におけるそれらの使用に関する。
末梢および中枢神経系にあるコリン作用性ニューロンから放出されるアセチルコリンは、２つの主要な類のアセチルコリン受容体−ニコチン性およびムスカリン性アセチルコリン受容体との相互作用を介して、多種多様な生物学的過程に作用する。ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）は、７回膜貫通型ドメインを有するＧ−蛋白質共役型受容体のスーパーファミリーに属する。ｍＡＣｈＲにはＭ１〜Ｍ５と呼ばれる５つのサブタイプがあり、それぞれ別個の遺伝子の産物である。これらの５つのサブタイプのそれぞれは、独特の薬理特性を示す。ムスカリン性アセチルコリン受容体は、脊椎動物の器官に広く分布しており、そこで、それらは多数の重要な機能を仲介する。ムスカリン性受容体は阻害性および興奮性の両方の作用を仲介し得る。例えば、気道に見られる平滑筋において、Ｍ３ｍＡＣｈＲは、収縮反応を仲介する。報文については、Ｃａｕｌｆｉｅｌｄ（１９９３ Ｐｈａｒｍａｃ．Ｔｈｅｒ．５８：３１９−７９）を参照のこと。
肺において、ｍＡＣｈＲは、気管および気管支にある平滑筋、粘膜下腺および副交感神経節に位置している。ムスカリン性受容体の密度は、副交感神経節において最も高く、そしてその密度は、粘膜下腺から気管、次いで気管支の平滑筋へと減少する。ムスカリン性受容体は、肺胞にはほとんどない。肺におけるｍＡＣｈＲの発現および機能の報文については、ＦｒｙｅｒおよびＪａｃｏｂｙ（１９９８ Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ １５８（５，ｐｔ３）Ｓ１５４−６０）を参照のこと。
ｍＡＣｈＲの３つのサブタイプ、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３ｍＡＣｈＲが肺において重要なものとして同定されている。気道の平滑筋に位置するＭ３ｍＡＣｈＲは筋収縮を仲介する。Ｍ３ｍＡＣｈＲの刺激は、刺激性Ｇ蛋白質Ｇｑ／１１（Ｇｓ）の結合を介して酵素ホスホリパーゼを活性化し、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸塩の遊離をもたらし、結果として、収縮蛋白質のリン酸化をもたらす。Ｍ３ｍＡＣｈＲは、肺の粘膜下腺においても見出される。Ｍ３ｍＡＣｈＲのこの集団の刺激は、粘液分泌をもたらす。
Ｍ２ｍＡＣｈＲは、気道平滑筋上のコリン作用性受容体集団の約５０〜８０％を構成する。正確な機能は未だ知られていないが、それらは、ｃＡＭＰ産生を阻害することにより、気道平滑筋のカテコールアミンが関与する弛緩を阻害する。ニューロンのＭ２ｍＡＣｈＲは、節後副交感神経に位置する。通常の生理学的状態の下では、ニューロンのＭ２ｍＡＣｈＲは、副交感神経から放出されるアセチルコリンの厳しい制御をもたらす。阻害性Ｍ２ｍＡＣｈＲも、ある種の肺の交感神経上にあることが示されている。これらの受容体は、ノルアドレナリンの放出を阻害し、かくして、肺への交感神経性入力が軽減される。
Ｍ１ｍＡＣｈＲは肺の副交感神経節において見出されており、そこでそれらは機能し、神経伝達を強化する。これらの受容体は肺末梢部実質組織にも位置するが、実質組織におけるそれらの機能は知られていない。
肺におけるムスカリン性アセチルコリン受容体機能障害は、多種多様な病理学的状態において注目されてきた。特に、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）において、炎症状態は、肺平滑筋を満たす副交感神経における阻害性Ｍ２ムスカリン性アセチルコリン自己受容体機能の損失をもたらし、迷走神経の刺激後にアセチルコリンの放出増大を惹起する（Ｆｒｙｅｒら．１９９９ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ ６４（６−７）４４９−５５）。このｍＡＣｈＲ機能障害は、Ｍ３ｍＡＣｈＲの刺激増大に介される気道の機能亢進および反応性亢進をもたらす。故に、これらのｍＡＣｈＲ介在疾患状態における治療剤として強力なｍＡＣｈＲアンタゴニストを同定することは有用であろう。
ＣＯＰＤは、慢性気管支炎、慢性細気管支炎および気腫を含む様々な進行性の健康障害を含む不明確な用語であり、およびそれは世界中の死亡率および疾病率の主要な原因である。喫煙はＣＯＰＤの発症についての主要な危険性因子である。米国だけでは、ほぼ５０００万人が喫煙しており、１日に推定３０００人が喫煙を始めている。結果として、ＣＯＰＤは、２０２０年までに、世界的な健康負荷として上位５位内に入ることが予想される。吸入用抗コリン作用治療剤は、現在では、ＣＯＰＤの第一治療剤として「優れた（ｇｏｌｄ）基準」と見なされている（Ｐａｕｗｅｌｓら．２００１ Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１６３：１２５６−１２７６）。
気道の機能亢進障害の処置のための抗コリン作用治療剤の使用を支持する大量の証拠があるにも関わらず、相対的にほとんどの抗コリン作用性化合物は、肺症状についての臨床において利用できない。より具体的には、米国では、臭化イプラトロピウム（アルブテロールと組み合わせたＡｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標）およびＣｏｍｂｉｖｅｎｔ（登録商標））は、現在、気道の機能亢進障害の処置のために市販されている唯一の吸入用抗コリン作用剤である。この化合物は強力な抗ムスカリン剤であるが、その作用時間は短く、それ故に、ＣＯＰＤ患者に緩和をもたらすためには、１日に４回も投与する必要がある。ヨーロッパおよびアジアでは、長時間作用性の抗コリン作用性臭化チオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標））が最近認可されたが、この製品は現在でも米国では利用できない。故に、長時間作用し、かつ喘息およびＣＯＰＤのごとき気道の機能亢進障害の処置のために１日１回投与され得る、ｍＡＣｈＲでの遮断を惹起し得る新規化合物が依然として必要とされている。
ｍＡＣｈＲは体内に広く分布するので、気道に対して局部的および／または局所的に抗コリン作用剤を適用する能力は特に有利であり、それにより、利用されるべき薬剤の用量をより少なくできよう。さらに、長い作用持続時間を有し、および特に、受容体または肺により保持される局所的な活性薬剤を設計する能力により、全身性抗コリン作用剤の使用において見られ得る不要な副作用を回避することができるだろう。
発明の概要
本発明は、アセチルコリンがＭ３ｍＡＣｈＲに結合する、ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）介在疾患の処置方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
本発明は、その必要のある哺乳類においてアセチルコリンとその受容体の結合を阻害する方法であって、該哺乳類へ有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法にも関する。
本発明は、新規の式（Ｉ）の化合物、ならびに式（Ｉ）の化合物および医薬担体または希釈剤を含有する医薬組成物も提供する。
本発明において有用な式（Ｉ）の化合物は、構造式：
Figure 2008520579
 （Ｉ）
［式中、
Ａｒ１およびＡｒ２は独立して、所望により置換されていてもよいフェニルおよび所望により置換されていてもよい単環ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ６は、ＮＲ７Ｒ８または所望により置換されていてもよい飽和または部分不飽和の４〜１０員環系であり、ここで、１個または複数の環は１個または複数の二級窒素、三級窒素または四級アンモニウム窒素を含み、および所望により１個または複数のＯまたはＳを含み；
Ｘは、Ｃ（Ｒ１）ｐまたはＣ（Ｏ）であり；ここで、ＸがＣ（Ｒ１）ｐの場合にはｍは０〜３の整数であり；ＸがＣ（Ｏ）の場合にはｍは１であり；
ｐは０〜２の整数であり；
ｉは０〜２の整数であり；
ｎは０〜３の整数であり；
ｊは０〜３の整数であり；
Ｙは、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｑ、ＨＮＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）またはＣＨ２であり；ここで、ｑは１または２であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ９は独立して、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよい複素環、所望により置換されていてもよい複素環アルキル、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
Ｚは、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいアリールアルキルおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、ＮＲ４Ｒ５または所望により置換されていてもよい飽和または不飽和の４〜１０員環系であり、ここで、１個または複数の環は１個または複数の二級または三級窒素を含み、および所望により１個または複数のＯまたはＳを含み；
Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、所望により置換されていてもよい複素環および所望により置換されていてもよい複素環アルキルからなる群より選択されるか；或いはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるさらなる１個のヘテロ原子を所望により含有していてもよい５〜７員環を形成し；
Ｒ７およびＲ８は独立して、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、所望により置換されていてもよい複素環および所望により置換されていてもよい複素環アルキルからなる群より選択されるか；或いはＲ７およびＲ８はそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるさらなる１個のヘテロ原子を所望により含有していてもよい５〜７員環を形成する］
で表されるか、またはその医薬上許容される塩である。
詳細な説明
本発明は、本発明の化合物の全ての水和物、溶媒和物、複合体およびプロドラッグを含む。プロドラッグは、インビボにおいて式Ｉで示される活性のある親薬剤を放出する任意の共有結合化合物である。キラル中心もしくは異性体中心の別形態が本発明の化合物中に存在するならば、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含むかかる１もしくは複数の異性体の全ての形態は、本発明に含まれることが意図される。キラル中心を含む本発明の化合物をラセミ混合物、エナンチオマーに富む混合物として用いてもよく、またはよく知られている技法を用いてラセミ混合物を分離してもよく、および個々のエナンチオマーを単独で用いてもよい。化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体は共に本発明の範囲内である。化合物がケト−エノール互変体のごとき互変異性形態にて存在してもよい場合、平衡状態で存在しているかまたは一形態が優勢的に存在しているかに関わらず、各互変異性形態は本発明内に含まれるものと熟慮される。
別記しない限り、式Ｉまたはその任意の下位式中の任意の一の場合における任意の置換基の意味は、任意の他の場合におけるその意味または任意の他の置換基の意味に無関係である。
ペプチドおよび化学技術分野において一般的に用いられている省略形および記号は、本明細書中、本発明の化合物を説明するために用いられる。一般的に、アミノ酸の省略形は、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１５８，９（１９８４）において記載されているように、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅに従う。
本明細書中用いられる「部分を含むアリール、ヘテロアリールおよび複素環」なる語は、環およびアルキルの両方を言い、または含まれる場合には、アルケニル環、例えば、アリール、アリールアルキルおよびアリールアルケニル環を言う。用語「部分」および「環」は本明細書を通して同義的に用いられてもよい。
本明細書中用いられる「所望により置換されていてもよい」は、特に定義されない限り、水素；ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素；シアノ；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；シアノ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ、例えば、メトキシもしくはエトキシ；Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｃ１−１０アルキル［ここで、ｍ’は０、１もしくは２である］、例えば、メチルチオ、メチルスルフィニルもしくはメチルスルホニル；アミノ、モノおよびジ−置換アミノ、例えば、ＮＲ７Ｒ８基においてのような；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７；Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８；Ｃ（Ｏ）Ｒ７；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８；ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、Ｃ１−１０アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルもしくはｔ−ブチル；アルケニル、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニルもしくは２−メチル−１−プロペニル；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、例えば、ＣＦ３；所望により置換されていてもよいアリール、例えば、フェニル、または所望により置換されていてもよいアリールアルキル、例えば、ベンジルもしくはフェネチル、所望により置換されていてもよい複素環、所望により置換されていてもよい複素環アルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルを意味し、ここで、これらのアリール、ヘテロアリールもしくは複素環部分は、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｃ１−１０アルキル；アミノ、モノおよびジ−置換アルキルアミノ、例えば、ＮＲ７Ｒ８基においてのような；Ｃ１−１０アルキル、もしくはハロ置換Ｃ１−１０アルキル、例えば、ＣＦ３により１〜２回置換されていてもよい。
適当な医薬上許容される塩は当業者によく知られており、ならびに無機および有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、洒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸の塩基性塩を含む。
本明細書中用いられる以下の用語は：
・「ハロ」または「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを言い；
・「Ｃ１−１０アルキル」もしくは「アルキル」は、鎖長が別に制限されない限り、１〜１０個の炭素原子からなる直鎖および分岐鎖部分を言い、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどを含むが、これらに限定されず；
「Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ」は、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３のごとき直鎖および分岐鎖ラジカル、ならびにｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシおよびヘキソキシなどを含み；
本明細書中用いられる「Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含むがこれらに限定されない環状部分を意味し；
本明細書中用いられる「アルケニル」は全ての場合において、鎖長が制限されない限り、２〜１０個の炭素原子からなる直鎖もしくは分岐鎖部分を意味し、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなど含むが、これらに限定されず；
「アリール」は、フェニルおよびナフチルを言い；
・「ヘテロアリール」（それ自体または「ヘテロアリールオキシ」もしくは「ヘテロアリールアルキル」のごとき任意の組み合わせにおいて）は、５〜１０員芳香環系を言い、ここで、１またはそれ以上の環は、Ｎ、ＯもしくはＳからなる群より選択される１またはそれ以上のヘテロ原子を含み、例えば、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾールもしくはベンズイミダゾールであるが、これらに限定されず；
・「複素環」（それ自体または「複素環アルキル」のごとき任意の組み合わせにおいて）は、４〜１０員の飽和もしくは部分不飽和環系を言い、ここで、１またはそれ以上の環は、Ｎ、ＯもしくはＳからなる群より選択される１またはそれ以上のヘテロ原子を含み、例えば、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、チオモルホリンもしくはイミダゾリジンであるが、これらに限定されず、さらに所望により、硫黄はスルホンもしくはスルホキシドへ酸化されてもよく；
本明細書中用いられる「二級窒素」は、１つの水素、所望により置換されていてもよい１つの炭素、および所望により置換されていてもよい１つの炭素、Ｃ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）ｍ’［ここで、ｍ’は１もしくは２である］に直接連結されている窒素を意味し；
本明細書中用いられる「三級窒素」は、所望により置換されていてもよい２つの別個の炭素、および所望により置換されていてもよい１つの炭素、Ｃ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）ｍ’［ここで、ｍ’は１もしくは２である］に直接連結されている窒素を意味し；
本明細書中用いられる「四級アンモニウム窒素」は、所望により置換されていてもよい４つの別個の炭素に直接連結されている窒素を意味し；
本明細書中用いられる「アリールアルキル」もしくは「ヘテロアリールアルキル」もしくは「複素環アルキル」は、別記しない限り、本明細書で定義するようなアリール、ヘテロアリールもしくは複素環部分に結合した、上で定義したようなＣ１−１０アルキルを意味し；
「スルフィニル」は、対応するスルフィドのオキシドＳ（Ｏ）を言い、用語「チオ」はスルフィドを言い、および用語「スルホニル」は完全に酸化されたＳ（Ｏ）２部分を言う。
式Ｉの好ましい化合物は：
Ａｒ１およびＡｒ２が独立して、所望により置換されていてもよいフェニルおよび所望により置換されていてもよい単環ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ６が、所望により置換されていてもよい飽和または部分不飽和の４〜１０員環系であり、ここで、１個または複数の環は１個または複数の二級または三級窒素を含み；
ＸがＣ（Ｒ１）ｐであり；
ｐが２であり；
ｍが０〜３の整数であり；
ｉが２であり；
ｎが１〜３の整数であり；
ｊが０〜３の整数であり；
Ｙが、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）ｑであり；ここで、ｑは１または２であり；
Ｒ１が水素であり；
Ｒ９が水素であり；
Ｒ２が、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよい複素環、所望により置換されていてもよい複素環アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
Ｚが、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいアリールアルキルおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が、ＮＲ４Ｒ５または所望により置換されていてもよい飽和または不飽和の４〜１０員環系であり、ここで、１個または複数の環は１個または複数の二級または三級窒素を含み、および所望により１個または複数のＯまたはＳを含み；
Ｒ４およびＲ５が独立して、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、所望により置換されていてもよい複素環および所望により置換されていてもよい複素環アルキルからなる群より選択されるか；或いはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるさらなる１個のヘテロ原子を所望により含有していてもよい５〜７員環を形成する；
化合物またはその医薬上許容される塩を含む。
より好ましい化合物は：
Ａｒ１およびＡｒ２が独立して、所望により置換されていてもよいフェニルおよび所望により置換されていてもよい単環ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ６が、所望により置換されていてもよい飽和または部分不飽和の５〜８員環系であり、ここで、１個または複数の環は１個または複数の二級または三級窒素を含み；
ＸがＣ（Ｒ１）ｐであり；
ｐが２であり；
ｍが１であり；
ｉが２であり；
ｎが１であり；
ｊが１または０であり；
Ｙが、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）ｑであり；ここで、ｑは１または２であり；
Ｒ１が水素であり；
Ｒ９が水素であり；
Ｒ２が、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよい複素環、所望により置換されていてもよい複素環アルキル、所望により置換されていてもよいアリールアルキルおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
Ｚが、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいアリールアルキルおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が、ＮＲ４Ｒ５または所望により置換されていてもよい飽和または不飽和の４〜１０員環系であり、ここで、１個または複数の環は１個または複数の二級または三級窒素を含み、および所望により１個または複数のＯまたはＳを含み；
Ｒ４およびＲ５が独立して、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、所望により置換されていてもよい複素環および所望により置換されていてもよい複素環アルキルからなる群より選択されるか；或いはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるさらなる１個のヘテロ原子を所望により含有していてもよい５〜７員環を形成する；
化合物またはその医薬上許容される塩である。
好ましい化合物は：
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
Ｎ−（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ−（｛３’−［（３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
Ｎ−［（６−（メチルオキシ）−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（１−ピペラジニルメチル）ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル）ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−［（３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
３−｛［４−（３−シアノプロピル）−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
４−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−２−ピペラジンカルボキサミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（｛４−［３−（メチルオキシ）プロピル］−１−ピペラジニル｝メチル）ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−［（４−メチル−１−ピペリジニル）メチル］ベンズアミド・トリ−トリフルオロアセタート；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（｛４−［２−（フェニルオキシ）エチル］−１−ピペラジニル｝メチル）ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−｛［４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペラジニル］メチル｝ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
３−（｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−ピペリジニル｝メチル）−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（４−モルホリニルメチル）ベンズアミド・トリ−トリフルオロアセタート；
３−［（２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル｝ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−［（４−ホルミル−１−ピペラジニル）メチル］ベンズアミド・トリ−トリフルオロアセタート；
３−｛［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−｛［４−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１−ピペラジニル］メチル｝ベンズアミド・ペンタ−トリフルオロアセタート；
３−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（｛４−［（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペン−１−イル］−１−ピペラジニル｝メチル）ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−［（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）メチル］ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・トリ−トリフルオロアセタート；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（｛４−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１−ピペラジニル｝メチル）ベンズアミド・ペンタ−トリフルオロアセタート；
３−［（ジエチルアミノ）メチル］−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・トリ−トリフルオロアセタート；
３−（｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−ピペリジニル｝メチル）−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（｛４−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−１−ピペラジニル｝メチル）ベンズアミド・ペンタ−トリフルオロアセタート；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−｛［メチル（１−メチル−３−ピロリジニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（１−ピペリジニルメチル）ベンズアミド・トリ−トリフルオロアセタート；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−［（１−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−７−イル）メチル］ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
３−｛［ビス（フェニルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・トリ−トリフルオロアセタート；
３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（｛３’−［（３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）ベンズアミド・トリ−トリフルオロアセタート；
３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド・トリ−トリフルオロアセタート；
Ｎ−（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−３−（ジメチルアミノ）ベンズアミド・トリ−トリフルオロアセタート；
３−アミノ−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド・トリ−トリフルオロアセタート；
３−アミノ−Ｎ−（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−３−ビフェニリル｝メチル）ベンズアミド・トリ−トリフルオロアセタート；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−３−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］ベンズアミド・トリフルオロアセタート；
Ｎ−｛［６−フルオロ−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（４−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−４−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド・トリフルオロアセタート；
Ｎ−｛［３−（６−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−２−ピリジニル）フェニル］メチル｝−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド・トリフルオロアセタート；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ−（２−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝エチル）−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（４−ピペリジニル）ベンズアミド；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ−［２−（メチルオキシ）エチル］−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（３−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−２−チエニル］メチル｝−４−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ−ノニル−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ−［３−（メチルオキシ）プロピル］−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（４−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（４−ピペリジニル）ベンズアミド；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ−ヘキシル−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド；
（２Ｓ）−４−（｛２’−フルオロ−５’−［（｛［３−（４−ピペリジニルメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル・トリフルオロアセタート；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ−（フェニルメチル）−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛［３−（５−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−２−チエニル）フェニル］メチル｝−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド・トリフルオロアセタート；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ−メチル−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（３’−｛［（３Ｓ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−６−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド；
（２Ｓ）−４−（｛２’−フルオロ−５’−［（｛［３−（４−ピペリジニルメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，１，２−トリメチルピペラジン−１−イウム・ブロミド；
Ｎ−｛［３’−（アミノメチル）−６−フルオロ−３−ビフェニリル］メチル｝−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド・トリフルオロアセタート；
Ｎ−エチル−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド；および
Ｎ−［（３’−｛［（３Ｓ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−６−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］ベンズアミド；
またはその医薬上許容される塩もしくは非塩形態からなる群より選択される。
最も好ましい化合物は：
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
Ｎ−（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ−（｛３’−［（３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
Ｎ−［（６−（メチルオキシ）−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（１−ピペラジニルメチル）ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル）ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−［（３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
３−｛［４−（３−シアノプロピル）−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
４−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−２−ピペラジンカルボキサミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（｛４−［３−（メチルオキシ）プロピル］−１−ピペラジニル｝メチル）ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−［（４−メチル−１−ピペリジニル）メチル］ベンズアミド・トリ−トリフルオロアセタート；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（｛４−［２−（フェニルオキシ）エチル］−１−ピペラジニル｝メチル）ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−｛［４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペラジニル］メチル｝ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
３−（｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−ピペリジニル｝メチル）−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（４−モルホリニルメチル）ベンズアミド・トリ−トリフルオロアセタート；
３−［（２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル｝ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−［（４−ホルミル−１−ピペラジニル）メチル］ベンズアミド・トリ−トリフルオロアセタート；
３−｛［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−｛［４−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１−ピペラジニル］メチル｝ベンズアミド・ペンタ−トリフルオロアセタート；
３−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（｛４−［（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペン−１−イル］−１−ピペラジニル｝メチル）ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−［（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）メチル］ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・トリ−トリフルオロアセタート；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（｛４−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１−ピペラジニル｝メチル）ベンズアミド・ペンタ−トリフルオロアセタート；
３−［（ジエチルアミノ）メチル］−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・トリ−トリフルオロアセタート；
３−（｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−ピペリジニル｝メチル）−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（｛４−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−１−ピペラジニル｝メチル）ベンズアミド・ペンタ−トリフルオロアセタート；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−｛［メチル（１−メチル−３−ピロリジニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（１−ピペリジニルメチル）ベンズアミド・トリ−トリフルオロアセタート；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−［（１−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−７−イル）メチル］ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−３−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］ベンズアミド・トリフルオロアセタート；
Ｎ−｛［６−フルオロ−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（４−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−４−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド・トリフルオロアセタート；
Ｎ−｛［３−（６−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−２−ピリジニル）フェニル］メチル｝−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド・トリフルオロアセタート；および
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ−（２−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝エチル）−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド；
からなる群より選択されるか、またはその医薬上許容される塩もしくは非塩形態である。
調製方法
調製
式（Ｉ）の化合物は、その幾つかが以下のスキームにて説明されている合成方法を適用することにより得られてもよい。これらのスキームにより提供される合成は、反応性を有する多種多様なＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸを有し、本明細書に記載の反応との適合性を達成するのに、適宜保護されている置換基を利用する、式（Ｉ）の化合物を製造するために適用できる。これらの場合、続く脱保護により、開示された一般的な性質の化合物を得る。幾つかのスキームは特定化合物についてのみ示されているが、これは単に説明のためである。
調製１
スキーム１に示すように、還元的アミノ化により、ブロモベンジルアミン１を２，６−ジメトキシ−４−ポリスチレンベンジルオキシ−ベンズアルデヒド（ＤＭＨＢ樹脂）にロードした。樹脂結合アミン２を３−ホルミル安息香酸と反応させ、アミド３を得、様々なアミンＮＨＲ１Ｒ２を用いてこれを還元的アミノ化に付し、アミン４を得た。（３−ホルミルフェニル）ボロン酸を用いて４を鈴木カップリングに付し、ビフェニルアルデヒド５を得、アミンＮＨＲ３Ｒ４を用いてこれを還元的アミノ化に付し、次いで、切断することにより、所望生成物６を得た。
スキーム１
Figure 2008520579
条件：ａ）ＤＭＨＢ樹脂，Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ，酢酸，１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ），ｒｔ；ｂ）３−ホルミル安息香酸，１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ），１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）：ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）＝ １：１，ｒｔ；ｃ）ＮＨＲ１Ｒ２，Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ，Ｎａ２ＳＯ４，ＤＣＥ，ｒｔ；ｄ）（３−ホルミルフェニル）ボロン酸，Ｐｄ（ＰＰｈ３）４，Ｃｓ２ＣＯ３，ジメトキシエタン（ＤＭＥ），８０℃；ｅ）ＮＨＲ３Ｒ４，Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ，Ｎａ２ＳＯ４，ＤＣＥ，ｒｔ；ｆ）ＤＣＥ中、５０％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ），ｒｔ．
合成実施例
ここで、本発明は以下の実施例を参照することにより説明されるが、該実施例は、単なる例示であり、本発明の範囲を限定するものではない。ほとんどの試薬および中間体は市販されているか、または文献の手順に従って調製される。文献に記載のない中間体の調製は以下に示す。
別記しない限り、Ｍｅｒｃｋ９３８５シリカを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを行った。
ＬＣ／ＭＳ分析を以下の条件下で行った：
・カラム：３．３ｃｍ×４．６ｍｍ ＩＤ，３ｕｍ ＡＢＺ＋ＰＬＵＳ
・流速：３ｍｌ／分
・注入量：５μｌ
・温度：室温
・溶媒：Ａ：０．１％のギ酸＋１０ｍＭの酢酸アンモニウム
Ｂ：９５％のアセトニトリル＋０．０５％のギ酸
・勾配：
Figure 2008520579
系Ａまたは系Ｂにおいて記載した条件下にて質量特異的自動分取（ＭＤＡＰ）を行った：
系Ａ：ギ酸塩
・用いた分取用カラムはＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＡＢＺｐｌｕｓ（内径１０ｃｍ×２．１２ｃｍ；粒径５ｍ）だった。
・ＵＶ検出波長：２００−３２０ｎＭ
・流速：２０ｍｌ／分
・注入量：０．５ｍｌ
・溶媒Ａ：０．１％のギ酸
・溶媒Ｂ：９５％のアセトニトリル＋０．０５％のギ酸
系Ｂ：ＴＦＡ塩
・用いた分取用カラムはＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＡＢＺｐｌｕｓ（内径１０ｃｍ×２．１２ｃｍ；粒径５ｍ）だった。
・ＵＶ検出波長：２００−３２０ｎＭ
・流速：２０ｍｌ／分
・注入量：０．５ｍｌ
・溶媒Ａ：水＋０．１％のトリフルオロ酢酸
・溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のトリフルオロ酢酸
Ｇｉｌｓｏｎ分取用ＨＰＬＣを以下の条件下で行った：
・カラム：７５×３３ｍｍ Ｉ．Ｄ．，Ｓ−５ｕｍ，１２ｎｍ
・流速：３０ｍＬ／分
・注入量：０．８００ｍＬ
・室温
・溶媒：Ａ：水中、０．１％のトリフルオロ酢酸
・溶媒：Ｂ：アセトトリル中、０．１％のトリフルオロ酢酸
実施例１
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタートの調製
ａ）ＤＭＨＢ樹脂結合３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジルアミン
Ｎ−メチルピロリジン（ＮＭＰ，１５０ｍＬ）中のＤＭＨＢ樹脂（１０ｇ，１．５ｍｍｏｌ／ｇの充填量，１５ｍｍｏｌ）の混合物へ、３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジルアミン（１５．５ｇ，７５ｍｍｏｌ）、酢酸（１５ｍＬ，１％のｖ／ｖ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９ｇ，９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、ＮＭＰ（２００ｍＬ×２）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２００ｍＬ×２）、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ×２）およびＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で洗浄した。得られた樹脂を真空オーブンにて２０℃で一晩乾燥し、ＤＭＨＢ樹脂結合３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジルアミン（１５ｍｍｏｌ）を得た。
ｂ）ＤＭＨＢ樹脂結合Ｎ−［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］−３−ホルミルベンズアミド
ＤＣＥ／ＤＭＦ（１：１，８ｍＬ）中の上記樹脂結合３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジルアミン（２００ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ／ｇ（理論量）、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物へ、３−ホルミル安息香酸（３５０ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＣ（０．３６ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、ＤＭＦ（２０ｍＬ×２）、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ×２）およびＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。得られた樹脂を真空オーブンにて２０℃で一晩乾燥し、ＤＭＨＢ樹脂結合Ｎ−［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］−３−ホルミルベンズアミド（０．２３ｍｍｏｌ）を得た。分析用量の樹脂をＤＣＥ中の５０％ＴＦＡで１０分間切断した。得られた溶液を減圧濃縮し、次いで、０．５ｍＬのＣＨ３ＣＮ中に溶解した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｃ）ＤＭＨＢ樹脂結合Ｎ−［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンズアミド
１０ｍＬのＤＣＥ中のＤＭＨＢ樹脂結合Ｎ−［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］−３−ホルミルベンズアミド（２００ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ／ｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）の混合物へ、Ｎａ２ＳＯ４（０．１４１ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（０．１ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間攪拌した後、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．２５２ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩攪拌した後、樹脂をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ×２）、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１，２０ｍＬ×２）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ×２）、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１，２０ｍＬ×２）、ＴＨＦ（２０ｍＬ×２）、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで、真空オーブンにて２０℃で一晩乾燥し、ＤＭＨＢ樹脂結合Ｎ−［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンズアミド（０．１９８ｍｍｏｌ）を得た。分析用量の樹脂をＤＣＥ中の５０％のＴＦＡで切断した。得られた溶液を減圧濃縮し、次いで、０．５ｍＬのＣＨ３ＣＮ中に溶解した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｄ）ＤＭＨＢ樹脂結合Ｎ−［（６−フルオロ−３’−ホルミル−３−ビフェニリル）メチル］−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンズアミド
５ｍＬのＤＭＥ中のＤＭＨＢ樹脂結合Ｎ−［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンズアミド（２００ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ／ｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）の混合物へ、３−ホルミルフェニルボロン酸（８３ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、２ＭのＣｓ２ＣＯ３水溶液（０．２７５ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４３ｍｇ，０．０３６８ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンで５〜１０分間パージした後、混合物をアルゴン下８０℃で１６時間加熱した。得られた樹脂をＴＨＦ（２０ｍＬ×２）、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１，２０ｍＬ×２）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ×２）、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１，２０ｍＬ×２）、ＴＨＦ（２０ｍＬ×２）、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで、真空オーブンにて２０℃で一晩乾燥し、ＤＭＨＢ樹脂結合Ｎ−［（６−フルオロ−３’−ホルミル−３−ビフェニリル）メチル］−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンズアミド（０．１８４ｍｍｏｌ）を得た。分析用量の樹脂を１０分間ＤＣＭ中の５０％のＴＦＡで切断した。得られた溶液を減圧濃縮し、次いで、０．５ｍＬのＣＨ３ＣＮ中に溶解した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｅ，ｆ）Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンズアミド
１７ｍＬのＤＣＥ中のＤＭＨＢ樹脂結合Ｎ−［（６−フルオロ−３’−ホルミル−３−ビフェニリル）メチル］−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンズアミド（２００ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ／ｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）の混合物へ、Ｎａ２ＳＯ４（０．２４ｇ，１．７ｍｍｏｌ）（Ｓ）−２−メチルピペラジン（０．３２ｇ，１．７ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間攪拌した後、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．４３ｇ，２．０４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩攪拌した後、樹脂をＴＨＦ（２０ｍＬ×２）、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１，２０ｍＬ×２）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ×２）、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１，２０ｍＬ×２）、ＴＨＦ（２０ｍＬ×２）、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで、真空オーブンにて２０℃で一晩乾燥した。得られた樹脂をＤＣＥ中の５０％のＴＦＡ，５ｍＬで３０分間切断し、次いで、ＤＣＥ中の５０％のＴＦＡ，５ｍＬで３０分間処理した。合わせた切断溶液を減圧濃縮した。残りをＤＭＳＯ中に溶解し、次いで、ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ（Ｃ−１８）カラム，５０ｍｍ×３０ｍｍ，ＩＤ付，Ｇｉｌｓｏｎ分取用（ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ）ＨＰＬＣシステムを用いて、３．２分間１０％のＢ〜９０％のＢで溶離し、１分間保持する［ここで、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％のトリフルオロ酢酸）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．１％のトリフルオロ酢酸）、ポンピング ２５ｍＬ／分］ことにより精製し、Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンズアミドをテトラ−トリフルオロアセタート塩（白色粉末，１５３ｍｇ，４工程にわたり５２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−メチルピペラジンを適切なアミンで、および／または（Ｓ）−２−メチルピペラジンを適切なアミンで、および／または３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジルアミンを適切なブロモベンジルアミンで置換することを除いて同様に進めて、表１に記載の化合物を調製した。
実施例６、７および８の場合において、工程ｃ）にて用いたアミンはモノｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）保護アミンだった。ＢＯＣ基はその後、工程ｆ）の間に除去した。
実施例２および３の場合において、工程ｅ）にて用いたアミンはＢＯＣ保護アミンだった。ＢＯＣ基はその後、工程ｆ）の間に除去した。
表１
Figure 2008520579
Figure 2008520579
Figure 2008520579
Figure 2008520579
Figure 2008520579
Figure 2008520579
調製２
スキーム２に示すように、樹脂結合ブロモベンジルアミン２を様々な３−置換安息香酸と反応させ、アミド７を得、これを、（３−ホルミルフェニル）ボロン酸との鈴木カップリングに付し、ビフェニルアルデヒド８を得た。アミンＮＨＲ３Ｒ４を用いて８を還元的アミノ化に付し、次いで、切断することにより、所望生成物９を得た。
スキーム２
Figure 2008520579
条件：ａ）様々な３−置換安息香酸，ＤＩＣ，ＤＣＥ：ＤＭＦ＝１：１，ｒｔ；ｂ）（３−ホルミルフェニル）ボロン酸，Ｐｄ（ＰＰｈ３）４，Ｃｓ２ＣＯ３，ＤＭＥ，８０℃；ｃ）ＮＨＲ３Ｒ４，Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ，Ｎａ２ＳＯ４，ＤＣＥ，ｒｔ；ｄ）ＤＣＥ中の５０％のＴＦＡ，ｒｔ．
実施例３５
３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（｛３’−［（３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）ベンズアミドトリ−トリフルオロアセタートの調製
ａ）ＤＭＨＢ樹脂結合Ｎ−［（３−ブロモフェニル）メチル］−３−（ジメチルアミノ）ベンズアミド
２５０ｍＬの攪拌器へ、２，６−ジメトキシ−４−ポリスチレンベンジルオキシ−ベンズアルデヒド（ＤＭＨＢ樹脂）（１０ｇ，１．５ｍｍｏｌ／ｇ，１５ｍｍｏｌ）および１５０ｍＬの１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）を加えた。次いで、３−ブロモ−ベンジルアミンＨＣｌ塩（１７ｇ，７５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（１３ｍＬ，７５ｍｍｏｌ）、酢酸（ＨＯＡｃ）（１５ｍＬ）およびＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１９．１ｇ，９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、ＮＭＰ（１５０ｍＬ×２）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５０ｍＬ×２）、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ×２）およびＤＣＭ（１５０ｍＬ×２）で洗浄した。得られた樹脂を真空オーブンにて３５℃で一晩乾燥し、ＤＭＨＢ樹脂結合３−ブロモ−ベンジルアミン（１５ｍｍｏｌ）を得た。
ＤＣＥ／ＤＭＦ（１：１，８０ｍＬ）中のＤＭＨＢ樹脂結合３−ブロモ−ベンジルアミン（２ｇ，１．２ｍｍｏｌ／ｇ（理論充填量）、２．４ｍｍｏｌ）の混合物へ、３−（ジメチルアミノ）安息香酸（４．０ｇ，２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＣ（３．７ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、ＤＭＦ（１００ｍＬ×２）、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ×２）およびＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で洗浄した。得られた樹脂を真空オーブンにて３５℃で一晩乾燥し、ＤＭＨＢ樹脂結合Ｎ−［（３−ブロモフェニル）メチル］−３−（ジメチルアミノ）ベンズアミド（２．４ｍｍｏｌ）を得た。分析用量の樹脂をＤＣＥ中の２０％のＴＦＡで１０分間切断した。得られた溶液を減圧濃縮し、次いで、０．５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｂ）ＤＭＨＢ樹脂結合３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［（３’−ホルミル−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド
７６ｍＬのＤＭＥ中のＤＭＨＢ樹脂−ＤＭＨＢ樹脂結合Ｎ−［（３−ブロモフェニル）メチル］−３−（ジメチルアミノ）ベンズアミド（３．０３ｇ，１．０ｍｍｏｌ／ｇ（理論充填量）、３．０３ｍｍｏｌ）の混合物へ、３−ホルミルフェニルボロン酸（１．３６ｇ，９．０９ｍｍｏｌ）、２ＭのＫ２ＣＯ３水溶液（４．５ｍＬ，９．０９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１８ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンで５〜１０分間パージした後、混合物をアルゴン下８０℃で１０時間加熱した。得られた樹脂をＴＨＦ（１００ｍＬ×２）、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１，１００ｍＬ×２）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ×２）、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１，１００ｍＬ×２）、ＴＨＦ（１００ｍＬ×２）、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で洗浄し、次いで、真空オーブンにて３５℃で一晩乾燥し、ＤＭＨＢ樹脂結合３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［（３’−ホルミル−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド（３．０３ｍｍｏｌ）を得た。分析用量の樹脂をＤＣＭ中の２０％のＴＦＡで１０分間切断した。得られた溶液を減圧濃縮し、次いで、０．５ｍＬのＣＨ３ＣＮ中に溶解した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｃ，ｄ）３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（｛３’−［（３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）ベンズアミド
２ｍＬのＤＣＥ中の上記ＤＭＨＢ樹脂結合３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［（３’−ホルミル−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド（５０ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ／ｇ（理論充填量）、０．０４９５ｍｍｏｌ）の混合物へ、Ｎａ２ＳＯ４（６０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）および２−メチルピペラジン（４２ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間攪拌した後、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（９８ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩攪拌した後、樹脂をＴＨＦ（１０ｍＬ×２）、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１，１０ｍＬ×２）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×２）、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１，１０ｍＬ×２）、ＴＨＦ（１０ｍＬ×２）、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで、真空オーブンにて３５℃で一晩乾燥した。得られた樹脂をＤＣＥ中の２０％のＴＦＡ，２ｍＬで３０分間切断し、次いで、ＤＣＥ中の２０％のＴＦＡ，２ｍＬで３０分間再度処理した。合わせた切断溶液を減圧濃縮した。残りをＤＭＳＯ中に溶解し、次いで、ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ（Ｃ−１８）カラム，５０ｍｍ×２０ｍｍ，ＩＤ付Ｇｉｌｓｏｎ分取用ＨＰＬＣシステムを用いて、３．２間１０％のＢ〜９０％のＢで溶離し、１分間保持する［ここで、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％のトリフルオロ酢酸）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．１％のトリフルオロ酢酸）、ポンピング ２５ｍＬ／分である］ことにより精製し、３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（｛３’−［（３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）ベンズアミドをトリ−トリフルオロアセタート塩（白色粉末，２０ｍｇ，４工程にわたって５０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
３−（ジメチルアミノ）安息香酸を適切な安息香酸で、および／または２−メチルピペラジンを適切なアミンで置換することを除き同様に進めて、表２に記載の化合物を調製した。
実施例３６、３７、３８および３９の場合において、工程ｃ）にて用いたアミンはＢＯＣ保護アミンであり、その後、ＢＯＣ基を工程ｄ）において除去した。
表２
Figure 2008520579
調製３
スキーム３に記載の経路に従って、溶液相にて、一般構造式１７の化合物を調製した。初めに、Ｎ−保護ピペラジン１２を用いてベンズアルデヒド１１を還元的アミノ化に付し、三級アミン１４を得た。鈴木反応を用いて１４とボロン酸１３をカップリングさせ、ビフェニル誘導体１５を得た。ボランを用いてニトリル部分をさらに還元し、一級アミン１６を得た。その後、１６を適切な安息香酸とカップリングさせ、次いで、ピペラジン窒素を脱保護することにより、対応する生成物１７を得た。
スキーム３
Figure 2008520579
条件：ａ）ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ，ＤＣＭ，ｒｔ；ｂ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４，Ｎａ２ＣＯ３，ＤＭＥ，７８℃；ｃ）ＢＨ３，ＴＨＦ；ｄ）ＨＡＴＵ，Ｒ４ＣＯ２Ｈ，ＤＩＰＥＡ，ＤＭＦ；ｅ）ＨＣｌ，ＴＦＡまたはＨ２／Ｐｄ／Ｃを用いるＮ−ピペラジンの脱保護
中間体１
（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
Figure 2008520579
室温で、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−メチルピペラジン（２ｇ，２０ｍｍｏｌ）の溶液をｎＢｕＬｉ（２５ｍＬ，ヘキサン中１．６Ｍ，４０ｍｍｏｌ）と混合した。溶液を３０分間攪拌し、その後、ＴＢＤＭＳＣｌ（３．０４ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をさらに１時間攪拌し、次いで、（Ｂｏｃ）２Ｏ（５．２ｇ，２４ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。得られた混合物をさらに１時間攪拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を分け、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、減圧濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（５％のＭｅＯＨ／２％のＮＨ４ＯＨ／９３％のＣＨ２Ｃｌ２）により、標記化合物を黄色油状物（３．７ｇ，９３％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，２０１（Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．２６（３Ｈ，ｄ），１．４９（９Ｈ，ｓ），２．１（１Ｈ，ｓ），２．７（１Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｍ），３．０（３Ｈ，ｍ），３．８（１Ｈ，ｍ），４．２（１Ｈ，ｍ）．
中間体２
（２Ｓ）−４−［（３−ブロモフェニル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
Figure 2008520579
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、３−ブロモベンズアルデヒド（０．０６ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）およびＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（０．１６ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）と混合した。得られた混合物を１２時間攪拌し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、濃縮した。コンビフラッシュシステムによる分離により、標記化合物（１５０ｍｇ，８１％）を得た：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，３６９（Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ １．２６（３Ｈ，ｄ），１．４７（９Ｈ，ｓ），２．０（１Ｈ，ｍ），２．１（１Ｈ，ｍ），２．６（１Ｈ，ｍ），２．８（１Ｈ，ｍ），３．１（１Ｈ，ｍ），３．３（２Ｈ，ｓ），３．４（１Ｈ，ｍ），３．５（１Ｈ，ｍ），３．８（１Ｈ，ｍ），４．２（１Ｈ，ｍ），４．８８（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３（１Ｈ，ｍ），７．４（１Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｓ）．
中間体３
（２Ｓ）−４−［（３’−シアノ−４’−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
Figure 2008520579
ＤＭＥ（４０ｍＬ）中の（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ボロン酸（０．９８３ｇ，５．９６ｍｍｏｌ）の溶液へ、（２Ｓ）−４−［（３−ブロモフェニル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２．２０ｇ，５．９６ｍｍｏｌ）、次いで、Ｎａ２ＣＯ３（１７ｍＬ，Ｈ２Ｏ中２Ｍ，３４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器をＡｒでフラッシュし、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．０６ｇ，１．７８ｍｍｏｌ）を加えた。Ａｒ下で一晩、反応混合物を７８℃の油浴にセットした。反応をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で希釈し、次いで、Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（１×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで、減圧濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２０％のＥｔＯＡｃ／８０％のヘキサン）により粗残渣を精製し、標記化合物（１．７７ｇ，７３．１％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１０（Ｍ−Ｈ］＋．
中間体４
（２Ｓ）−４−｛［３’−（アミノメチル）−４’−フルオロ−３−ビフェニリル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
Figure 2008520579
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（２Ｓ）−４−［（３’−シアノ−４’−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２．２９ｇ，５．５９ｍｍｏｌ）の溶液をＡｒでフラッシュした。ボラン（１９ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ，１９ｍｍｏｌ）を徐々に加え、次いで、反応物を室温で１２時間攪拌しておいた。反応を水で徐々にクエンチし、水（１７５ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで、減圧濃縮した。粗残渣を、５０％のヘキサン／５０％のＥｔＯＡｃを用いるＳＰＥシリカカートリッジ（２０ｇ）に付し、次いで、以下の順番：５０％のヘキサン／５０％のＥｔＯＡｃ，１０％のＭｅＯＨ／９０％のＤＣＭ，３０％のＭｅＯＨ／７０％のＤＣＭで溶離させた。生成物フラクションを合わせ、次いで、濃縮し、標記化合物（１．４８ｇ，６４．１％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１４（Ｍ−Ｈ］＋．
中間体５：
４−［（３−ブロモフェニル）メチル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
Figure 2008520579
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の３−ブロモベンジルブロミド（６ｇ）およびＢｏｃ−ピペラジン（４．０６ｇ）の溶液をトリエチルアミン（３．３６ｍＬ）で処理した。得られた混合物を１６時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で処理し、次いで、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで、減圧濃縮した。残りを、シリカ（１００ｇ）上のクロマトグラフィーにて、酢酸エチル／シクロヘキサンで溶離させることにより精製し、標記化合物（６．９５ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，３５５，３５７（Ｍ＋Ｈ），２．４０分．
中間体６：
｛３−［（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝ボロン酸
Figure 2008520579
−７０℃で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−［（３−ブロモフェニル）メチル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（６．５５ｇ）の溶液へ、１０分間にわたって、ｎ−ブチルリチウム（１５．４ｍＬ，ヘキサン中２．５Ｍ溶液）を滴下して加えた。その温度で３０分間攪拌した後、得られたオレンジ色溶液をトリメチルボラート（８．０２ｇ）で処理した。次いで、反応混合物を室温まで温めておき、次いで、飽和塩化アンモニウム（１５ｍＬ）でクエンチした。溶媒を減圧除去し、次いで、残りを酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）間で分配した。水相を分け、次いで、さらに酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで、減圧下で蒸発させ、標記化合物（５ｇ）を得、これをさらに精製することなく、４−［（３’−シアノ−３−ビフェニリル）メチル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルの調製に直接用いた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，３２１（Ｍ＋Ｈ），１．９１分．
中間体７
４−［（３’−シアノ−３−ビフェニリル）メチル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
Figure 2008520579
ジオキサン／水（３：１，４ｍＬ）中の｛３−［（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝ボロン酸（１ｇ）、３−ブロモベンゾニトリル（０．５６ｇ）、炭酸カリウム（１．７２５ｇ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１８０ｍｇ）の混合物をチューブ中に密封し、次いで、マイクロ波容器にて、１５０℃で１５分間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、次いで、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで、減圧濃縮した。得られた粗残渣を、シリカ（１００ｇ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、標記化合物（０．９ｇ）（純度約７５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，３７８（Ｍ＋Ｈ），２．５７分．
中間体８
４−｛［３’−（アミノメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
Figure 2008520579
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−［（３’−シアノ−３−ビフェニリル）メチル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（４．５ｇ）の溶液をボランで処理した。ＴＨＦ（４７．７ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ）および得られた混合物を１時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮し、残りを得、これをシリカ（１００ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（１．１ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，３８２（Ｍ＋Ｈ），１．８６分．
実施例４０
Ｎ−［（４−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミドの調製
Figure 2008520579
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の（２Ｓ）−４−｛［３’−（アミノメチル）−４’−フルオロ−３−ビフェニリル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．１０８ｇ，０．２６１ｍｍｏｌ）の溶液へ、市販の３−［（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）メチル］安息香酸（０．０８３ｇ，０．２６１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１１０ｇ，０．２９０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．５７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２日間攪拌しておいた。反応物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（２×２０ｍＬ）、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（３×２０ｍＬ）、次いで、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで、減圧濃縮した。残りをＭｅＯＨ（４ｍＬ）中で処理し、次いで、ＨＣｌ（１，２−ジオキサン中４Ｎ，２．５ｍＬ）を加えた。反応物を一晩室温で攪拌しておいた。反応物を減圧濃縮し、次いで、残りを１：１のＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ中で処理し、次いで、ＭＤＡＰ（１０−９０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／（０．１％のＴＦＡ））により精製した。所望のフラクションを単離し、次いで、ＤＣＭ（８ｍＬ）および１ＮのＮａＯＨ（８ｍＬ）中で処理し、次いで、１時間攪拌しておいた。相分離器を用いてＤＣＭを単離し、次いで、減圧濃縮し、標記化合物（８４．６ｍｇ，６７．１％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５１５（Ｍ−Ｈ］＋．
実施例４１
Ｎ−［（４−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（４−ピペリジニル）ベンズアミドの調製
Figure 2008520579
実施例４０に記載した手順に従って、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中、（２Ｓ）−４−｛［３’−（アミノメチル）−４’−フルオロ−３−ビフェニリル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．１００ｇ，０．２４２ｍｍｏｌ）、３−（４−ピペリジニル）安息香酸（０．０７４ｇ，０．２４３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１０３ｇ，０．２７１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．５７４ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０２４ｇ，２１．０％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５０１（Ｍ−Ｈ］＋．
中間体９
（２Ｓ）−４−［（３−ブロモフェニル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル
Figure 2008520579
（３Ｓ）−１−［（３−ブロモフェニル）メチル］−３−メチルピペラジンの調製
中間体２について記載した標準的手順に従って、（２Ｓ）−１−ピペラジン（１．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）を３−ブロモベンズアルデヒド（１．８５ｇ，１０ｍｍｏｌ）と反応させて、（３Ｓ）−１−［（３−ブロモフェニル）メチル］−３−メチルピペラジン（２．０ｇ，４０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，２６９（Ｍ＋Ｈ），１．２８分．
（２Ｓ）−４−［（３−ブロモフェニル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチルの調製
１０℃で攪拌しながら、１ｍＬの乾燥ＤＭＳＯ中の（３Ｓ）−１−［（３−ブロモフェニル）メチル］−３−メチルピペラジン（２５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．５ｍｌ，３．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、クロロギ酸ベンジル（０．３４ｍＬ，２．２５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次いで、混合物を加熱し、次いで、５０℃で１．５時間攪拌した。室温に冷却した後、１５ｍＬの酢酸エチルおよび５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。有機相を分け、減圧濃縮し、次いで、Ｇｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣにて、アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ（１２分間にわたって、１０／９０〜７０／３０，ｖ／ｖ）で溶離することにより精製し、標記化合物（１８０ｍｇ，７０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，４０３（Ｍ＋Ｈ），１．７４分．
中間体１０
（２Ｓ）−４−［（５’−シアノ−２’−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル
Figure 2008520579
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ／１３．３ｍＬ）中の（５−シアノ−２−フルオロフェニル）ボロン酸（６６０ｍｇ，４ｍｍｏｌ）の溶液へ、（２Ｓ）−４−［（３−ブロモフェニル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル（１．２ｇ，４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．２ｇ ｍｇ，１６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をマイクロ波反応器にて１５０℃で２０分間照射し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈した。有機相を集め、次いで、水相をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで、濃縮した。残りを、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣにて、アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ（１２分間にわたって、１０／９０〜９０／１０，ｖ／ｖ）で溶離させることにより精製し、標記化合物（７０８ｍｇ，９２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，４４４（Ｍ＋Ｈ），１．９３分．
中間体１１
（２Ｓ）−４−｛［５’−（アミノメチル）−２’−フルオロ−３−ビフェニリル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル
Figure 2008520579
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ）−４−［（５’−シアノ−２’−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル（７０８ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間Ａｒでフラッシュした。ボラン（５．６ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ溶液，５．６ｍｍｏｌ）を徐々に加え、次いで、反応物を室温で１２時間攪拌しておいた。１ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）で反応を徐々にクエンチし、次いで、２時間室温で攪拌しておいた。２ＮのＮａＯＨでｐＨ＞１０に中和した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで、減圧濃縮した。粗残渣をアミノプロピルＳＰＥシリカカートリッジ（１０ｇ）にセットし、次いで、以下の順序：５０％のヘキサン／５０％のＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）、１０％のＭｅＯＨ／９０％のＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で溶離させた。メタノールフラクションを合わせ、次いで、濃縮し、標記化合物（６６０ｍｇ，９２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，４４８（Ｍ＋Ｈ），１．６３分．
中間体１２
（２Ｓ）−４−［（５’−｛［（｛３−［（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）メチル］フェニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２’−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル
Figure 2008520579
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−［（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）メチル］安息香酸（１０８ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の溶液へ、（２Ｓ）−４−｛［５’−（アミノメチル）−２’−フルオロ−３−ビフェニリル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル（１５０ｍｇ，０．３３４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ，０．７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４２ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１５０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（１ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を加えた。有機相を分け、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、濾過した。濾液を濃縮し、次いで、残りを、５ｇのアミノプロピルＳＰＥカートリッジにて、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３×５ｍＬ）で溶離することにより精製した。ＤＣＭフラクションを蒸発させた後、生成物を回収した（１３０ｍｇ，８０％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，７４９（Ｍ＋Ｈ），２．３２分．
中間体１３
４−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
Figure 2008520579
室温、大気圧下にて、メタノール（５０ｍＬ）中の（２Ｓ）−４−［（５’−｛［（｛３−［（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）メチル］フェニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２’−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル（１．５ｇ，２．０ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ／Ｃ（４５０ｍｇ）の溶液をＨ２と１２時間反応させておいた。溶媒を減圧除去した。得られた残りを、２０ｇのアミノプロピルＳＰＥカートリッジにロードし、次いで、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３×５０ｍＬ）で連続的に溶離させることにより精製した。メタノールフラクションを合わせ、次いで、蒸発させ、標記化合物を淡黄色固体として得た（６０ｍｇ，３５％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，６１５（Ｍ＋Ｈ），１．９３分．
中間体１４
４−｛［３−（｛［（３’−｛［（３Ｓ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−６−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
Figure 2008520579
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１３０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ホルムアルデヒド（水中３７％，６９ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（１６ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。さらに３時間室温で攪拌した後、溶媒を除去して、残りを得、これを、２ｇのアミノプロピルＳＰＥカートリッジにロードし、次いで、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３×５ｍＬ）で連続的に溶離させることにより精製した。ジクロロメタンおよび酢酸エチルフラクションを合わせ、次いで、蒸発させ、標記化合物（１３０ｍｇ，９９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，６２９（Ｍ＋Ｈ），１．９７分．
実施例４２
（２Ｓ）−４−（｛２’−フルオロ−５’−［（｛［３−（４−ピペリジニルメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル
Figure 2008520579
５ｍＬの１，４−ジオキサン中の（２Ｓ）−４−［（５’−｛［（｛３−［（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）メチル］フェニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２’−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル（６７３ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）の溶液へ、１，４−ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ，５ｍＬを加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を除去した後、粗生成物を、Ｇｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣにて、アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ（１２分間にわたって、１０／９０〜７０／３０，ｖ／ｖ）で溶離することにより精製し、標記化合物（３９０ｍｇ，６７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，６４９（Ｍ＋Ｈ），１．６９分．
実施例４３
（２Ｓ）−４−［（２’−フルオロ−５’−｛［（｛３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］フェニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル
Figure 2008520579
５ｍＬのＭｅＯＨ中の（２Ｓ）−４−（｛２’−フルオロ−５’−［（｛［３−（４−ピペリジニル）フェニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチルの溶液へ、ホルムアルデヒド（３７％，１７０ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を１２時間攪拌し、溶媒を減圧除去し、次いで、残りを、２ｇアミノプロピルＳＰＥカートリッジにて、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３×５ｍＬ）で溶離させることにより精製した。ＥｔＯＡｃフラクションを合わせ、次いで、蒸発させ、標記化合物（２４０ｍｇ，７１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，６６３（Ｍ＋Ｈ），２．０２分．
実施例４４
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］ベンズアミド
Figure 2008520579
５ｍＬのＭｅＯＨ中の（２Ｓ）−４−［（２’−フルオロ−５’−｛［（｛３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］フェニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル（１２０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の溶液へ、１０％のＰｄ／Ｃ（６０ｍｇ）を加えた。水素 バルーンを用いて混合物を１２時間水素化した。濾過により触媒を除去した後、混合物を濃縮し、次いで、残りを、Ｇｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣにて、アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ（１２分間にわたって、１０／９０〜７０／３０，ｖ／ｖ）で溶離させることにより精製し、標記化合物（６５ｍｇ，４１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，５２９（Ｍ＋Ｈ），１．２９分．
実施例４５
（２Ｓ）−４−（｛２’−フルオロ−５’−［（｛［３−（４−ピペリジニル）フェニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル
Figure 2008520579
２ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の市販の３−（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）安息香酸（１８３ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の溶液へ、（２Ｓ）−４−｛［５’−（アミノメチル）−２’−フルオロ−３−ビフェニリル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル（２５０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍｌ，１．４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２５１ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後、２ｍＬの飽和Ｎａ２ＣＯ３および１０ｍＬのＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分け、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し次いで、濾過した。濾液を濃縮し、次いで、残りを１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌと混合した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を除去した後、残りを、Ｇｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣにて、アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ（１２分間にわたって、１０／９０〜７０／３０，ｖ／ｖ）で溶離させることにより精製し、標記化合物（１６２ｍｇ，４３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，６３５（Ｍ＋Ｈ），１．７５分．
実施例４６
Ｎ−［（３’−｛［（３Ｓ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−６−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド
Figure 2008520579
５ｍＬの１，４−ジオキサン中の４−｛［３−（｛［（３’−｛［（３Ｓ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−６−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２５０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の溶液へ、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を除去した後、粗生成物を、Ｇｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣにて、アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ（１２分間にわたって、１０／９０〜７０／３０，ｖ／ｖ）で溶離させることにより精製し、標記化合物（２００ｍｇ，９５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，５２９（Ｍ＋Ｈ），１．２７分．
実施例４７
Ｎ−［（３’−｛［（３Ｓ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−６−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］ベンズアミド
Figure 2008520579
３ｍＬのＭｅＯＨ中のＮ−［（３’−｛［（３Ｓ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−６−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド（１６５ｍｇ，０．３１３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ホルムアルデヒド（３７％，１０１ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。３０分間攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（２４ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１２時間攪拌した後、溶媒を減圧除去し、次いで、残りを、２ｇのアミノプロピルＳＰＥカートリッジにロードし、次いで、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３×５ｍＬ）で連続的に溶離させることにより精製した。ＤＣＭフラクションを合わせ、次いで、蒸発させ、標記化合物を白色固体として得た（６０ｍｇ，３５％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，５４３（Ｍ＋Ｈ），１．１８分．
実施例４８：３−（３−アミノ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド・トリフルオロアセタート
Figure 2008520579
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の（３−（３−アミノ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸）（０．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＨＡＴＵ（０．１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、次いで、ＤＩＰＥＡ（５０ｍＬ）を加えた。室温で１０分間攪拌した後、混合物をＤＭＦ（２００μｌ）中の｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝アミン（０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。３日間攪拌した後、溶媒を減圧除去した。残りをメタノール中に溶解し、次いで、ＳＰＥカートリッジ（ＳＣＸ，５００ｍｇ）にロードし、ＭｅＯＨで洗浄し、次いで、ＭｅＯＨ中のＮＨ３の２Ｍの溶液で溶離させることにより精製した。溶媒を減圧除去し、次いで、得られたガムを１：１のＣＨＣｌ３／ＴＦＡ（０．５ｍＬ）中に溶解した。２時間攪拌した後、溶媒を減圧除去し、粗残渣を得、これをＭＤＡＰによりさらに精製し、標記化合物をＴＦＡ塩として得た（１９．８ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，４６９（Ｍ＋Ｈ），２．２１分．
実施例４９：２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝アセトアミド
Figure 2008520579
ＰｙＢＯＰ（２００ｍＬのＤＭＦ中、０．０８ｍｍｏｌ）、｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝アミン（４４ｍｍｏｌ，２００ｍＬのＤＭＦ中）およびＤＩＰＥＡ（３０ｍＬ）の混合物を、［４−（ジメチルアミノ）フェニル］酢酸（０．０７ｍｍｏｌ）へ加えた。得られた混合物を１６時間室温で攪拌し、次いで、溶媒を減圧除去した。残りをメタノール中に溶解、次いで、ＳＰＥカートリッジ（ＳＣＸ，５００ｍｇ）にロードし、ＭｅＯＨで洗浄し、次いで、ＭｅＯＨ中のＮＨ３の２Ｍ溶液で溶離させることにより精製した。ＮＨ３フラクションを集め、次いで、減圧下で蒸発させ、ガムを得、これを１：１のＣＨＣｌ３／ＴＦＡ（０．５ｍＬ）中に溶解した。２時間攪拌した後、溶媒を減圧除去し、次いで、残りをＭｅＯＨ中に溶解した。溶液をＳＰＥカートリッジ（ＳＣＸ，５００ｍｇ）にロードし、ＭｅＯＨで洗浄し、次いで、２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離させることにより、化合物の遊離塩基を得た。アンモニアフラクションを集め、次いで、溶媒を減圧除去し、標記化合物（１４．６ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，４４３（Ｍ＋Ｈ），２．２１分．
実施例５０：Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−３−（３−ピリジニル）ベンズアミド
Figure 2008520579
ＰｙＢＯＰ（２００ｍＬのＤＭＦ中，０．０８ｍｍｏｌ）、｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝アミン（４４μｍｏｌ，２００ｍＬのＤＭＦ中）およびＤＩＰＥＡ（３０ｍＬ）の混合物を、３−（３−ピリジニル）安息香酸（０．０７ｍｍｏｌ）へ加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、溶媒を減圧除去した。残りをメタノール中に再溶解し、次いで、ＳＰＥカートリッジ（ＳＣＸ，５００ｍｇ）にロードし、ＭｅＯＨで洗浄し、次いで、ＭｅＯＨ中のＮＨ３の２Ｍ溶液で溶離させることにより精製した。ＮＨ３フラクションを集め、次いで、減圧下で蒸発させ、ガムを得、これを１：１のＣＨＣｌ３／ＴＦＡ（０．５ｍＬ）中に再溶解した。２時間攪拌した後、溶媒を減圧除去し、次いで、残りをＭＤＡＰにより精製し、所望の化合物をＴＦＡ塩として得た。塩をＳＰＥカートリッジ（ＳＣＸ，５００ｍｇ）にロードし、ＭｅＯＨで洗浄し、次いで、２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離させることにより化合物の遊離塩基を得た。アンモニアフラクションを集め、次いで、溶媒を減圧除去し、標記化合物（１４ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，４６３（Ｍ＋Ｈ），２．３２分．
３−（３−ピリジニル）安息香酸を適切な酸で置換することを除き実施例５０と同様に進めて、表３に記載の化合物を調製した。
Figure 2008520579
表３
Figure 2008520579
調製４
スキーム４は、構造式１７の化合物への代替的な溶液相経路を示す。ホウ酸トリメチルを用いて１４をホウ素化し、ボロン酸１８を得る。さらに、１８とベンジルブロミド誘導体１９を鈴木カップリングに付し、化合物１６を得、これを順次、適切なカルボン酸Ｒ４ＣＯ２Ｈまたはハロゲン化アシルとカップリングさせ、次いで、脱保護し、生成物１７を得る。
スキーム４
Figure 2008520579
条件：ａ）ｎＢｕＬｉ，Ｂ（ＯＭｅ）３，−７８℃〜室温；ｂ）Ｐｄ（ＰＨ３）４，Ｋ２ＣＯ３，ｍｗ，１５０℃，２０分間．；ｃ）Ｒ４ＣＯ２Ｈ，ＴＥＡ，ＥＤＣ，ＴＥＡ，ＣＨＣｌ３またはＲ４ＣＯＣｌ中のＨＯＢｔ，ＴＥＡ，ＤＣＭ；ｄ））ＨＣｌ，ＴＦＡまたはＨ２／Ｐｄ／ＣでのＮ−ピペラジンの脱保護
中間体１５
｛３−［（（３Ｓ）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝ボロン酸
Figure 2008520579
−７８℃で、ＴＨＦ（４．９ｍＬ）中の（２Ｓ）−４−［（３−ブロモフェニル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．８ｇ，４．９ｍｍｏｌ）の溶液を、ｎＢｕＬｉ（３．７ｍＬ，ヘキサン中１．６Ｍ，５．９ｍｍｏｌ）と混合し、次いで、３０分間攪拌し、その後、Ｂ（ＯＭｅ）３（２．２ｍＬ，１９．６ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、得られた溶液を２時間室温に温めた。次いで、混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）と混合し、２５分間室温で攪拌し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、次いで、Ｅｔ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで、濃縮し、粗標記化合物（１．７ｇ，定量的収率）を得た：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３３５（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ １．２４（ｄ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｄ，１Ｈ），２．８２（ｄ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ）．
中間体１６
（２Ｓ）−４−｛［５’−（アミノメチル）−２’−フルオロ−３−ビフェニリル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
Figure 2008520579
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／３．３ｍＬ）中の［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］アミン塩酸塩（１．６８ｇ，７ｍｍｏｌ）の溶液へ、｛３−［（（３Ｓ）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝ボロン酸（２．３３ｇ，７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．８３，３５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４０５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を圧力容器中、１５０℃で２時間加熱し、次いで、室温に冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を集め、次いで、水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで、濃縮した。残りを、Ｇｉｌｓｏｎ分取用ＨＰＬＣにて、アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ（１２分間にわたって、１０／９０〜９０／１０，ｖ／ｖ）で溶離させることにより精製し、標記化合物（１．０８ｇ，３７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，４１４（Ｍ＋Ｈ），１．８３分．
実施例５７
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド
Figure 2008520579
ＣＨＣｌ３（５ｍＬ）中の（２Ｓ）−４−｛［５’−（アミノメチル）−２’−フルオロ−３−ビフェニリル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の溶液へ、３−［（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）メチル］安息香酸（２８．７ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１２ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１２時間攪拌し、減圧濃縮し、次いで、コンビフラッシュにより精製し、所望のＢＯＣ保護アミドを得た。残りをＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中に溶解し、次いで、得られた溶液をＴＦＡ（０．７ｍＬ）と０℃で混合した。周囲温度で１２時間攪拌した後、Ｅｔ３Ｎ（０．１ｍＬ）を−７８℃で反応混合物に加えた。溶媒を減圧除去した後、残りを、Ｇｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣにて、アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ（１２分間にわたって、１０／９０〜７０／３０，ｖ／ｖ）で溶離させることにより精製し、標記化合物（２０ｍｇ，９３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５１５（Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ １．３（１Ｈ，ｍ），１．４（３Ｈ，ｄ），１．５（２Ｈ，ｍ），２．０（５Ｈ，ｍ），２．７（２Ｈ，ｄ），２．９（３Ｈ，ｍ），３．２（１Ｈ，ｍ），３．６（４Ｈ，ｓ），４．３（２Ｈ，ｓ），４．６（２Ｈ，ｓ），７．３（１Ｈ，ｔ），７．４（３Ｈ，ｍ），７．５５（３Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｍ），７．７（１Ｈ，ｍ）．
実施例５８
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（４−ピペリジニル）ベンズアミド
Figure 2008520579
実施例５７に記載の標準的手順に従って、（２Ｓ）−４−｛［５’−（アミノメチル）−２’−フルオロ−３−ビフェニリル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル、５０ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）を、市販の３−（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）安息香酸（３７ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物（１１ｍｇ，１８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，５０１（Ｍ＋Ｈ），１．２７分．
実施例５９
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−４−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド
Figure 2008520579
実施例５７に記載の標準的手順に従って、（２Ｓ）−４−｛［５’−（アミノメチル）−２’−フルオロ−３−ビフェニリル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（５０ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）を、市販の４−［（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）メチル］安息香酸（３９ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物６３ｍｇ（６１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，５１５（Ｍ＋Ｈ），１．４１分間．
調製５
或いは、スキーム５に示すように、構造式１７の化合物は固相ケミストリーを用いて調製され得る。３−ブロモ置換ベンジルアミン２０をＤＭＨＢ樹脂にロードした。次いで、樹脂結合アミン２１をカルボン酸にカップリングさせ、アミド２２を得、これを鈴木カップリングに付し、ビフェニルアルデヒド２３を得た。さらに、（２Ｓ）−２−メチルピペラジンを用いて２３を還元的アルキル化に付し、次いで、樹脂を切断することにより、生成物１７を得た。
スキーム５
Figure 2008520579
条件：ａ）ＤＭＨＢ樹脂，Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ，ＤＩＥＡ，ＨＯＡｃ，ＮＭＰ，ｒｔ；ｂ）Ｒ４ＣＯ２Ｈ，ＤＩＣ，ＤＣＭ／ＤＭＦ＝１：１，ｒｔ；ｃ）ホルミル置換フェニル−ボロン酸，５％のＰｄ（ＰＰｈ３）４，Ｎａ２ＣＯ３，ＤＭＥ，８０℃；ｄ）（２Ｓ）−２−メチルピペラジン，Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ，Ｎａ２ＳＯ４，ＤＣＭ，ｒｔ；ｅ）ＤＣＭ中、２０％のＴＦＡ，ｒｔ．
実施例６０
３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［（３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド
Figure 2008520579
２５０ｍＬのガラス製攪拌器中へ、２，６−ジメトキシ−４−ポリスチレンベンジルオキシ−ベンズアルデヒド（ＤＭＨＢ樹脂）（１０ｇ，１．５ｍｍｏｌ／ｇ，１５ｍｍｏｌ）および１５０ｍＬのＮＭＰを加えた。次いで、３−ブロモ−ベンジルアミンＨＣｌ塩（１７ｇ，７５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＤＩＰＥＡ（１３ｍＬ，７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（１５ｍＬ，１０％）およびＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１９．１ｇ，９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間攪拌した。次いで、樹脂結合３−ブロモ−ベンジルアミンを、ＮＭＰ（２×１５０ｍＬ）、ＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２×１５０ｍＬ）およびＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンにて３５℃で１２時間乾燥した。充填量を１００％と推定した。
ＤＣＥ／ＤＭＦ（１：１，２０ｍＬ）中の上記樹脂結合３−ブロモ−ベンジルアミン（０．５ｇ，１．２ｍｍｏｌ／ｇ，０．６ｍｍｏｌ）へ、ｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノ安息香酸（１．０ｇ，６ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＣ（０．９２５ｍＬ，６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１２時間攪拌した。次いで、樹脂を、ＤＭＦ（２×２５ｍＬ）、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２×２５ｍＬ）およびＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空オーブンにて３５℃で１２時間乾燥した。分析用量の樹脂をＤＣＭ中の２０％のＴＦＡで１０分間切断した。得られた溶液を減圧濃縮し、次いで、ＬＣ／ＭＳのために、０．５ｍＬのＭｅＯＨ中に再溶解した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＤＭＥ（１５ｍＬ）中の上記樹脂結合Ｎ−［（３−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノベンズアミド（０．６ｇ，１．０ｍｍｏｌ／ｇ，０．６ｍｍｏｌ）へ、３−ホルミルフェニル−ボロン酸（０．２７ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を加えた。２ＭのＫ２ＣＯ３水溶液（０．９ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３６ｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を１０分間アルゴンでパージした。反応器を８０℃で１０時間加熱した。樹脂をＴＨＦ（２×２０ｍＬ）、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１，２×２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２×２０ｍＬ）、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１，２×２０ｍＬ）、ＴＨＦ（２×２０ｍＬ）、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空オーブンにて３５℃で一晩乾燥した。分析用量の樹脂をＤＣＭ中の２０％のＴＦＡで１０分間切断した。得られた溶液を減圧濃縮し、次いで、ＬＣ−ＭＳのために、０．５ｍＬのＣＨ３ＣＮ中に再溶解した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＤＣＥ中の上記樹脂結合Ｎ−［（３−ホルミルフェニル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノベンズアミド（１００ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ／ｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）へ、Ｎａ２ＳＯ４（０．０６ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、次いで、（２Ｓ）−２−メチルピペラジン（０．０４２ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間攪拌した後、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．１１ｇ，０．５ｍｍｏｌ）を反応容器に加えた。得られた混合物を室温でさらに１２時間攪拌した。次いで、樹脂を、ＴＨＦ（２×２５ｍＬ）、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１，２×２５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２×２５ｍＬ）、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１，２×２５ｍＬ）、ＴＨＦ（２×２５ｍＬ）、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空オーブンにて３５℃で１２時間乾燥した。次いで、ＤＣＭ中の２０％のＴＦＡを用いて樹脂を３０分間（×２）切断除去した。得られた溶液を減圧濃縮した。残りをＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）中に溶解し、次いで、Ｇｉｌｓｏｎ分取用ＨＰＬＣシステムを用いて精製し、２０ｍｇの標記化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４４３（Ｍ＋Ｈ］＋；ｒ．ｔ．１．４８分間；１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ １．３８（３Ｈ，ｄ），３．０５（１Ｈ，ｍ），３．０８（６Ｈ，ｓ），３．２０（１Ｈ，ｔ），３．４５（１Ｈ，ｔ），３．６６（４Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｄ），７．４９（３Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄ），７．８３（２Ｈ，ｍ）．
実施例６１
Ｎ−［（３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド
Figure 2008520579
カルボン酸として３−（４−ピペリジニルメチル）安息香酸を用いて、実施例６０に記載の標準的手順に従って、４６ｍｇの標記化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４９８（Ｍ＋Ｈ），１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ １．４０（５Ｈ，ｍ），１．９０（３Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｔ），２．９１（２Ｈ，ｔ），３．１６（１Ｈ，ｔ），３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３９（２Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｔ），３．６６（４Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｓ），７．４０（４Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．７３（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｓ）．
調製６
一般構造式２８の芳香族誘導体はスキーム６に記載されているようにも調製され得る。保護ピペラジン１２を用いてカルボキシアルデヒド誘導体２４を還元的アミノ化に付し、三級アミン２５を得た。さらに、ボロン酸アミノメチル２６を用いて、２５をパラジウムカップリングに付し、化合物２７を得、これを順次、適切なカルボン酸Ｒ４ＣＯ２Ｈとカップリングさせて、生成物２８を得た。
スキーム６
Figure 2008520579
条件：ａ）ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ，ＤＣＭ，ｒｔ；ｂ）Ｐｄ（ＰＨ３）４，Ｋ２ＣＯ３，ｍｗ，１５０℃，２０分間；ｃ）ＣＨＣｌ３およびＴＦＡ中、Ｒ４ＣＯ２Ｈ，ＴＥＡ，ＥＤＣ，ＨＯＢｔ
中間体１７
（２Ｓ）−４−［（５−ブロモ−２−チエニル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
Figure 2008520579
中間体２について記載した標準的手順に従って、（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．０ｇ，５ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−２−チオフェンカルバルデヒド（０．９６ｇ，５ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物（１．４３ｇ，７６％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ，３７５（Ｍ＋Ｈ），１．６３分．
中間体１８
（２Ｓ）−４−（｛５−［３−（アミノメチル）フェニル］−２−チエニル｝メチル）−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
Figure 2008520579
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／３．３ｍＬ）中の［３−（アミノメチル）フェニル］ボロン酸塩酸塩（３２５ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の溶液へ、（２Ｓ）−４−［（５−ブロモ−２−チエニル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（４５０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８２８ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をマイクロ波反応器にて１５０℃で２０分間照射し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈した。有機相を集め、次いで、水相をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで、濃縮した。残りを、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣにて、アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ（１２分間にわたって、１０／９０〜９０／１０，ｖ／ｖ）で溶離させることにより精製し、標記化合物（２００ｍｇ，４２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，４０２（Ｍ＋Ｈ），１．２４分．
実施例６２
Ｎ−｛［３−（５−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−２−チエニル）フェニル］メチル｝−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド
Figure 2008520579
ＣＨＣｌ３（５．０ｍＬ）中の３−［（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）メチル］安息香酸（３１９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、（２Ｓ）−４−（｛５−［３−（アミノメチル）フェニル］−２−チエニル｝メチル）−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（４０１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２６ｍｌ，２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２８８ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１５０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、１ｍＬの飽和Ｎａ２ＣＯ３を加えた。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、濾過した。濾液を１ｍＬのＴＦＡと混合し、次いで、室温で１時間攪拌した。溶媒を除去した後、残りを、Ｇｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣにて、アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ（１２分間にわたって、１０／９０〜７０／３０，ｖ／ｖ）で溶離させることにより精製し、標記化合物（２６１ｍｇ，５２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，５０２（Ｍ＋Ｈ），１．３１分．
中間体１９
（２Ｓ）−４−［（６−ブロモ−２−ピリジニル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
Figure 2008520579
中間体２について記載した標準的手順に従って、（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．０ｇ，５ｍｍｏｌ）を、６−ブロモ−２−ピリジンカルボキシアルデヒド（１．０ｇ，５．４ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物１．６ｇ（８０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，３７０（Ｍ），１．４３分．
中間体２０
（２Ｓ）−４−（｛６−［３−（アミノメチル）フェニル］−２−ピリジニル｝メチル）−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
Figure 2008520579
中間体１８について記載した標準的手順に従って、（２Ｓ）−４−［（６−ブロモ−２−ピリジニル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（４３０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を、［３−（アミノメチル）フェニル］ボロン酸（３１４ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物４２０ｍｇ（９２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，３９７（Ｍ＋Ｈ），１．２２分．
実施例６３
Ｎ−｛［３−（６−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−２−ピリジニル）フェニル］メチル｝−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド
Figure 2008520579
ＣＨＣｌ３（２．０ｍＬ）中の市販の３−［（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）メチル］安息香酸（４０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の溶液へ、（２Ｓ）−４−（｛６−［３−（アミノメチル）フェニル］−２−ピリジニル｝メチル）−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０４ｍｌ，０．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３６ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、０．５ｍＬの飽和Ｎａ２ＣＯ３を加えた。有機相を疎水性フリットから単離し、次いで、０．５ｍＬのＴＦＡを加え、次いで、室温で１時間攪拌した。溶媒を除去した後、残りを、Ｇｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣにて、アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ（１２時間にわたって、１０／９０〜７０／３０，ｖ／ｖ）で溶離させることにより精製し、標記化合物（２３ｍｇ，１９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４９９（Ｍ＋Ｈ），１．１９分．
実施例６４
Ｎ−｛［３−（６−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−２−ピリジニル）フェニル］メチル｝−３−（４−ピペリジニル）ベンズアミド
Figure 2008520579
実施例６３に記載の標準的手順に従って、（２Ｓ）−４−（｛６−［３−（アミノメチル）フェニル］−２−ピリジニル｝メチル）−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（５０ｍｇ，１２６ｍｍｏｌ）を、市販の３−（４−ピペリジニル）安息香酸（３８ｇ，１２６ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物（４３ｍｇ，３６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，４８４（Ｍ＋），１．１７分．
中間体２１
（２Ｓ）−４−（｛３−［５−（アミノメチル）−２−チエニル］フェニル｝メチル）−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
Figure 2008520579
中間体１８について記載した標準的手順に従って、（２Ｓ）−４−［（３−ブロモフェニル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（３３３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を、市販の［（［３−（アミノメチル）フェニル］ボロン酸塩酸塩（３２５ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物（２００ｍｇ，４０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，４０２（Ｍ＋Ｈ），１．２４分．
実施例６５
Ｎ−｛［５−（３−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−２−チエニル］メチル｝−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド
Figure 2008520579
ＣＨＣｌ３（２．０ｍＬ）中の３−［（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）メチル］安息香酸（１２８ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の溶液へ、（２Ｓ）−４−（｛３−［５−（アミノメチル）−２−チエニル］フェニル｝メチル）−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１６０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１ｍｌ，０．７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１１５ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（５９ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、０．５ｍＬの飽和Ｎａ２ＣＯ３を加えた。有機相を疎水性フリットから単離し、次いで、０．５ｍＬのＴＦＡを加え、次いで、室温で１時間攪拌した。溶媒を除去した後、残りを、Ｇｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣにて、アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ（１２分間にわたって、１０／９０〜７０／３０，ｖ／ｖ）で溶離させることにより精製し、標記化合物（１００ｍｇ，５０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，５０３（Ｍ＋Ｈ），１．２２分．
調製７
スキーム７に示すように、一般構造式３２の置換アミド誘導体を溶液相にて調製した。安息香酸２９と一級アミン誘導体２０との間のペプチドカップリングによりアミド３０を得、これを順次、ボロン酸１８への鈴木パラジウムカップリングに付し、化合物３１を得た。その後、適切なアルキル化物質を用いて３１をＮ−アルキル化に付し、脱保護の後、対応する生成物３２を得た。
スキーム７
Figure 2008520579
条件：ａ）ＨＡＴＵ，ＤＩＰＥＡ，ＤＭＦ；ｂ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４，Ｎａ２ＣＯ３，ＤＭＥ，７８℃；ｃ）ＮａＨ，Ｒ４Ｂｒ，ＤＭＦ；ｄ）保護基の除去
実施例６６
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ−メチル−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミドの調製
４−｛［３−（｛［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
ＤＭＦ（１２．０ｍＬ）中の［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］アミン（０．８０２ｇ，３．３３ｍｍｏｌ）の溶液へ、３−［（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）メチル］安息香酸（１．０６０ｇ，３．３２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．３８９ｇ，３．６５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．９ｍＬ，１６．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩室温で攪拌しておいた。反応物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（２×７５ｍＬ）、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（３×７５ｍＬ）、次いで、ブライン（２×７５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで、減圧濃縮し、所望の生成物（１．５８ｇ，９４．２％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５０６（Ｍ−Ｈ］＋．
（２Ｓ）−４−［（５’−｛［（｛３−［（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）メチル］フェニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２’−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
ＤＭＥ（２０ｍＬ）中の｛３−［（（３Ｓ）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝ボロン酸（０．７２７８ｇ，２．１８ｍｍｏｌ）の溶液へ、４−｛［３−（｛［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．０９１ｇ，２．１５ｍｍｏｌ）、次いで、Ｎａ２ＣＯ３（６．５ｍＬ，Ｈ２Ｏ中２Ｍ，１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器をＡｒでフラッシュし、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２４２７ｇ，０．２１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＡｒ下、７８℃で１２時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、次いで、Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（１×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで、減圧濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（２０％のＥｔＯＡｃ／８０％のＤＣＭ）により粗残渣を精製し、標記化合物（０．７０７ｇ，４５．８％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ７１６（Ｍ−Ｈ］＋．
二級アミド形成のための一般的手順
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ−メチル−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド
０℃で、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の（２Ｓ）−４−［（５’−｛［（｛３−［（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）メチル］フェニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２’−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（４７．３ｍｇ，０．０６６２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＨ（９５％，６．６２ｍｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１５分間攪拌し、次いで、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＭｅＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ，０．１０ｍＬ，０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を室温で１２時間温めておいた［１２時間後に、ＬＣ／ＭＳにより示されるように、反応が完了しなかった場合、２当量のＮａＨおよびブロミド誘導体を加え、次いで、反応物をさらに１２時間攪拌しておいた］。次いで、反応混合物をＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１，２−ジオキサン中４Ｎ，２．５ｍＬ）を加え、次いで、得られた混合物を室温で１２時間攪拌しておいた。次いで、反応混合物を減圧濃縮し、次いで、残りをＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１：１）中で処理し、次いで、ＭＤＡＰ（１０−９０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／（０．１％のＴＦＡ））により精製した。所望のフラクションを単離し、次いで、ＤＣＭ（８ｍＬ）および１ＮのＮａＯＨ（８ｍＬ）中で処理し、次いで、２時間攪拌しておいた。相分離器を用いてＤＣＭ相を単離し、次いで、減圧濃縮し、標記化合物（３７．０ｍｇ，１００％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５２９（Ｍ−Ｈ］＋
実施例６７
Ｎ−エチル−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミドの調製
実施例６６に記載した一般的手順に従って、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中、（２Ｓ）−４−［（５’−｛［（｛３−［（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）メチル］フェニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２’−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（７５．４ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（５．３７ｍｇ，０．２４３ｍｍｏｌ）およびブロモエタン（０．００９５ｍＬ，０．１２７ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（１９．２ｍｇ，３３．６％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５４３（Ｍ−Ｈ］＋．
実施例６８
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ−［３−（メチルオキシ）プロピル］−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミドの調製
実施例６６に記載した一般的手順に従って、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中、（２Ｓ）−４−［（５’−｛［（｛３−［（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）メチル］フェニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２’−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（７５．４ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（５．３７ｍｇ，０．２４３ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロピルメチルエーテル（２５．２ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（２３．２ｍｇ，３７．４％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５８７（Ｍ−Ｈ］＋．
実施例６９
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミドの調製
実施例６６に記載した一般的手順に従って、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中、（２Ｓ）−４−［（５’−｛［（｛３−［（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）メチル］フェニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２’−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（７５．４ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（５．３７ｍｇ，０．２４３ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロピルフェニルエーテル（０．０２０ｍＬ，０．１２７ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（１６．４ｍｇ，２４．０％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ６４９（Ｍ−Ｈ］＋．
実施例７０
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ−ヘキシル−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミドの調製
実施例６６に記載した一般的手順に従って、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中、（２Ｓ）−４−［（５’−｛［（｛３−［（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）メチル］フェニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２’−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（７５．４ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（５．３７ｍｇ，０．２４３ｍｍｏｌ）および１−ブロモヘキサン（０．０２０ｍＬ，０．１４２ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（１６．４ｍｇ，２４．０％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５９９（Ｍ−Ｈ］＋．
実施例７１
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミドの調製
実施例６６に記載した一般的手順に従って、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中、（２Ｓ）−４−［（５’−｛［（｛３−［（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）メチル］フェニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２’−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（４７．３ｍｇ，０．０６６２ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（６．６２ｍｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）シクロヘキサン（０．０１５０ｍＬ，０．１０８ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（７．９ｍｇ，１９．６％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ６１１（Ｍ−Ｈ］＋．
実施例７２
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ−ノニル−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミドの調製
実施例６６に記載した一般的手順に従って、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中、（２Ｓ）−４−［（５’−｛［（｛３−［（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）メチル］フェニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２’−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（４７．３ｍｇ，０．０６６２ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（６．６２ｍｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）および１−ブロモノナン（２４．９ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（１２．３ｍｇ，２９．０％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ６４１（Ｍ−Ｈ］＋．
実施例７３
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ−（フェニルメチル）−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミドの調製
実施例６６に記載した一般的手順に従って、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中、（２Ｓ）−４−［（５’−｛［（｛３−［（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）メチル］フェニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２’−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（４７．３ｍｇ，０．０６６２ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（６．６２ｍｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）ベンゼン（０．０１３０ｍＬ，０．１０９ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（１６．７ｍｇ，４１．８％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ６０５（Ｍ−Ｈ］＋．
実施例７４
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミドの調製
実施例６６に記載した一般的手順に従って、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中、（２Ｓ）−４−［（５’−｛［（｛３−［（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）メチル］フェニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２’−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（７６．１ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（８．２９ｍｇ，０．３４５ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）シクロプロパン（０．０１５５ｍＬ，０．１６０ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（８．４ｍｇ，１３．７％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５６９（Ｍ−Ｈ］＋．
実施例７５
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ−（２−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝エチル）−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミドの調製
実施例６６に記載した一般的手順に従って、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中、（２Ｓ）−４−［（５’−｛［（｛３−［（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）メチル］フェニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２’−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（７６．１ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（８．２９ｍｇ，０．３４５ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝エタン（０．０２２ｍＬ，０．１６０ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（２２．５ｍｇ，３４．２％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ６１７（Ｍ−Ｈ］＋．
実施例７６
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ−［２−（メチルオキシ）エチル］−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミドの調製
実施例６６に記載した一般的手順に従って、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中、（２Ｓ）−４−［（５’−｛［（｛３−［（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）メチル］フェニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２’−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（７６．１ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（８．２９ｍｇ，０．３４５ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルメチルエーテル（０．０１５ｍＬ，０．１６０ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（１６．６ｍｇ，２７．２％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５７３（Ｍ−Ｈ］＋．
実施例７７
Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミドの調製
実施例６６に記載した一般的手順に従って、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中、（２Ｓ）−４−［（５’−｛［（｛３−［（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）メチル］フェニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２’−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（７６．１ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（８．２９ｍｇ，０．３４５ｍｍｏｌ）および（３−ブロモプロピル）ベンゼン（０．０２４ｍＬ，０．１６０ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（４７．２ｍｇ，７０．０％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ６３３（Ｍ−Ｈ］＋．
調製８
スキーム８に示すように、構造式３７および３８の四級塩を調製した。ブロモベンズアルデヒド誘導体３３および（３Ｓ）−１−［（３−ブロモフェニル）メチル］−３−メチルピペラジン３４を、調製３に記載した化学反応経路に従って処理し、ビフェニル誘導体３５を得た。３５のピペラジン基の選択的脱保護および得られた二級アミンの処理により、四級誘導体３６を得た。その後、酸性条件下で３６のベンジルオキシカルボニル保護基を除去することにより、化合物３７を得、これは順次、ホルムアルデヒドを用いた還元的アミノ化により三級アミン３８に変換できる。
スキーム８
Figure 2008520579
条件：ａ）調製３を参照のこと；ｂ）Ｈ２，Ｐｄ／Ｃ，ＭｅＯＨ；ｃ）ｔブチルエーテル−アセトン中、ホルムアルデヒド，ＮａＢＨ４，ＭｅＯＨ、次いで、ＭｅＢｒ；ｄ）ＭｅＯＨ，ＡｃＢｒ；）ホルムアルデヒド，ＮａＢＨ４，ＭｅＯＨ．
中間体２２：４−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
Figure 2008520579
メタノール（５０ｍＬ）中の（２Ｓ）−４−［（５’−｛［（｛３−［（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）メチル］フェニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−２’−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル（１．５ｇ，２．０ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ／Ｃ（４５０ｍｇ）の溶液を、大気圧下、室温で１２時間、Ｈ２と反応させておいた。溶媒を減圧除去した。得られた残りを、２０ｇのアミノプロピルＳＰＥカートリッジにロードし、次いで、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３×５０ｍＬ）で連続的に溶離させることにより精製した。メタノールフラクションを合わせ、次いで、蒸発させ、標記化合物を淡黄色固体（６０ｍｇ，３５％）としてを得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，６１５（Ｍ＋Ｈ），１．９３分．
中間体２３：４−｛［３−（｛［（３’−｛［（３Ｓ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−６−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
Figure 2008520579
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１３０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ホルムアルデヒド（水中３７％，６９ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間室温で攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（１６ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。室温でさらに３時間攪拌した後、溶媒を除去し、残りを得、これを、２ｇのアミノプロピルＳＰＥカートリッジにロードし、次いで、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３×５ｍＬ）で連続的に溶離させることにより精製した。ジクロロメタンおよび酢酸エチルフラクションを合わせ、次いで、蒸発させ、標記化合物（１３０ｍｇ，９９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，６２９（Ｍ＋Ｈ），１．９７分．
実施例７８：（２Ｓ）−４−（｛２’−フルオロ−５’−［（｛［３−（４−ピペリジニルメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，１，２−トリメチルピペラジニルブロミド
Figure 2008520579
アセトン（２ｍＬ）中の４−｛［３−（｛［（３’−｛［（３Ｓ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−６−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１３０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の溶液ヘ、ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２．１ｍｌ，４．２ｍｍｏｌ）中の２Ｍのブロモメタンを加えた。混合物を１６時間攪拌した。溶媒を減圧除去した後、残りを、２ｇのアミノプロピルＳＰＥカートリッジにロードし、次いで、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３×５ｍＬ）で連続的に溶離させることにより精製した。ＭｅＯＨフラクションを合わせ、減圧濃縮し、次いで、ＤＣＭ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に再溶解した。氷浴を用いて０℃に冷却した後、臭化アセチル（４．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１時間攪拌した後、混合物を減圧下で蒸発させ、標記化合物（６４ｍｇ，４８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，５４３（Ｍ）＋，１．３７分．
実施例７９：（２Ｓ）−４−［（２’−フルオロ−５’−｛［（｛３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］フェニル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−１，１，２−トリメチルピペラジニルトリフルオロアセタート
Figure 2008520579
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の（２Ｓ）−４−（｛２’−フルオロ−５’−［（｛［３−（４−ピペリジニルメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，１，２−トリメチルピペラジニルブロミド（１９３ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の溶液ヘ、ホルムアルデヒド（水中３７％，１００ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。室温で３０分間攪拌した後、ＮａＢＨ４（２４ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をその温度で１６時間攪拌した。溶媒を減圧除去した後、残りを、Ｇｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣにて、アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ（１０／９０〜７０／３０，ｖ／ｖ，１２分間にわたって）で溶離させることにより精製し、標記化合物（１１５ｍｇ，４７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，５５７（Ｍ＋Ｈ），１．３９分間．
調製９
スキーム９に示すように、構造式４２の化合物を調製した。アミン誘導体４０およびボロン酸３９を、調製４に示した化学反応経路に従って処理して、ビフェニル誘導体４１を得た。水素化リチウムアルミニウムを用いて４１のカルボニル基を還元し、二級アミン誘導体４２を得た。
スキーム９
Figure 2008520579
条件：ａ）調製４を参照のこと，ｂ）ＬｉＡｌＨ４，ＴＨＦ，ｍｗ，８０℃，１時間．
実施例８０：［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］｛［３−（４−ピペリジニルメチル）フェニル］メチル｝アミン
Figure 2008520579
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のＮ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド（１００ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中１．０Ｎ，２ｍＬ，２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応器中、８０℃で６０分間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ４で慎重にクエンチし、セライトから濾過し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、次いで、減圧濃縮し、粗油状物を得た。さらに、Ｇｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣにて、アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ（１２分間にわたって、１０／９０〜７０／３０，ｖ／ｖ）で溶離させることにより精製し、標記化合物（８０ｍｇ，８２％）を油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，５０２（Ｍ＋Ｈ），１．２９分．
調製１０
スキーム１０に記載した経路に従って、一般構造式１７の化合物を溶液相にて調製した。初めに、アミン１９とカルボン酸のアミドカップリングにより、対応するアミド４３を得た。さらに、鈴木反応を用いて４３とボロン酸４４をカップリングすることにより、ビフェニル誘導体４５を得た。その後、保護ピペラジン１２を用いて４５を還元的アミノ化に付し、次いで、ピペラジン窒素の保護基を除去し、生成物１７を得た。
スキーム１０
Figure 2008520579
条件：ａ）ＨＯＢｔ ＥＤＣＩ，Ｒ４ＣＯ２Ｈ，ＤＭＦ；ｂ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４，Ｋ２ＣＯ３，１，４−ジオキサン，ｍｗ，１５０℃；ｃ）ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ，ＤＣＭ，ｒｔ；ｄ）ＨＣｌを用いたＮ−ピペラジンの脱保護，ＴＦＡまたはＨ２／Ｐｄ／Ｃ．
中間体２４：４−｛［３−（｛［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
Figure 2008520579
ＣＨＣｌ３（５ｍＬ）中の市販の３−［（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）メチル］安息香酸（２００ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＯＢｔ（９０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１８０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍｌ，１．４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］アミン塩酸塩（１５１ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌しておき、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）を加えてクエンチした。有機相を分け、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、蒸発させ、残りを得、これを、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーにより、ヘキサン／酢酸エチル（１５分間にわたって、９５／５〜７０／３０）で溶離させることにより精製し、標記化合物を白色固体（２６５ｍｇ，８０％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，５０５（Ｍ＋Ｈ），２．８１分．
中間体２５：４−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−ホルミル−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
Figure 2008520579
ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の３−ホルミルフェニル）ボロン酸（２１ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の溶液へ、４−｛［３−（｛［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（７０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９７ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（８ｍｇ，０．００７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をマイクロ波反応器にて１５０℃で２０分間照射し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈した。有機相を分け、および水相をさらにＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで、減圧濃縮した。残りを、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣにて、アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ（１２分間にわたって、１０／９０〜９０／１０，ｖ／ｖ）で溶離させることにより精製し、標記化合物（６０ｍｇ，８１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，５３１（Ｍ＋Ｈ），２．８３分．
実施例８１：Ｎ−｛［６−フルオロ−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド
Figure 2008520579
 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の４−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−ホルミル−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（７４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（４５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）と混合した。得られた混合物を１６時間攪拌し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、減圧濃縮した。残りを、２ｇのアミノプロピルＳＰＥカートリッジにロードし、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３×５ｍＬ）で連続的に溶離させることにより精製した。ＤＣＭフラクションを合わせ、次いで、２ｍＬのＴＦＡと混合した。１時間攪拌した後、混合物を減圧濃縮し、次いで、このように得られた残りを、Ｇｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣにて、アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ（１２分間にわたって、１０／９０〜７０／３０，ｖ／ｖ）で溶離させることにより精製し、標記化合物（１９ｍｇ，２７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，５０１（Ｍ＋Ｈ），１．３５分．
実施例８２：Ｎ−｛［３’−（アミノメチル）−６−フルオロ−３−ビフェニリル］メチル｝−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド
Figure 2008520579
ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の｛［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル｝アミン塩酸塩（５４．５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の溶液へ、４−｛［３−（｛［（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をマイクロ波反応器にて１５０℃で２０分間照射し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈した。有機相を分け、および水相をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）でさらに抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで、減圧濃縮した。残りを、２ｇのＳＣＸ ＳＰＥカートリッジにロードし、次いで、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３×５ｍＬ）、および２％のトリエチルアミンを加えたＭｅＯＨ（３×５ｍＬ）で連続的に溶離させることにより精製した。ＭｅＯＨ−トリエチルアミンフラクションを合わせ、次いで、減圧下で蒸発させた。残りをＤＣＭ中に溶解し、次いで、ＴＦＡ（４００μｌ）と混合した。室温で２時間攪拌した後、混合物を減圧濃縮し、次いで、このように得られた残りを、Ｇｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣにて、アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ（１２分間にわたって、５／９５〜８５／１５，ｖ／ｖ）で溶離させることにより精製し、標記化合物（３０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ，４３２（Ｍ＋Ｈ），１．２７分．
省略形
ＢＯＣ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＣ １，３−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ ジメトキシエタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＨＢ ２，６−ジメトキシ−４−ポリスチレンベンジルオキシ−ベンズアルデヒド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化
ＥＩ−ＭＳ エレクトロスプレーイオン化−質量分析
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＡｃ 酢酸
ＨＯＢｔ ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ／ＭＳ 液体クロマトグラフィー／質量分析
ＭＤＡＰ 質量特異的自動分取
ｍｗ マイクロ波
ＮＭＰ １−メチル−２−ピロリジノン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｒｔ 室温
ＳＰＥ 固相抽出
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
生物学的実施例
Ｍ３ｍＡＣｈＲにおける本発明の化合物の阻害効果を以下のインビトロおよびインビボアッセイにより測定する。
カルシウム動員による受容体活性化の阻害分析：
１）３８４−ウェルＦＬＩＰＲアッセイ
ヒトＭ３ムスカリン性アセチルコリン受容体を安定に発現しているＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞株を、１０％のＦＢＳ、２ｍＭのグルタミンおよび２００ｕｇ／ｍｌのＧ４１８を加えたＤＭＥＭ中で成長させる。酵素法もしくはイオンキレート化による方法のいずれかを用いるアッセイに備えて、管理およびプレート用の細胞を剥離する。ＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダー）アッセイの前日、細胞を剥離し、再懸濁し、カウントし、次いで、５０ｕｌ容量で、３８４ウェルあたり２０，０００細胞を与えるようにプレートする。アッセイプレートはブラッククリアーボトムプレート、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎカタログ番号３５ ３９６２である。組織培養インキュベーター中、プレートした細胞を一晩３７℃でインキュベートした次の日にアッセイを行う。アッセイを行うために、培地を吸引し、次いで、細胞を１×アッセイバッファー（１４５ｍＭのＮａＣｌ、２．５ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのグルコース、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１．２ｍＭのＭｇＣｌ２、２．５ｍＭのＣａＣｌ２、２．５ｍＭのプロベネシド（ｐＨ７．４．）で洗浄した。次いで、細胞を５０ｕｌのＦｌｕｏ−３色素（アッセイバッファー中、４ｕＭ）と一緒に６０〜９０分間３７℃でインキュベートする。カルシウム感受性色素により、細胞は、細胞内カルシウム貯蔵からのカルシウムの放出を介するリガンドに応答する、蛍光における増大を示すことが可能となる。細胞をアッセイバッファーで洗浄し、次いで、５０ｕｌのアッセイバッファー中に再懸濁し、次いで、実験に用いる。試験化合物およびアンタゴニストを２５ｕｌ容量で加え、次いで、３７℃で５〜３０分間インキュベートする。次いで、今度は、アゴニスト攻撃、アセチルコリンを用いて、各ウェルに２度目の添加を行う。それを、ＦＬＩＰＲ装置に、２５ｕｌ容量で加える。蛍光単位における変化によりカルシウム応答を測定する。阻害剤／アンタゴニストの活性を測定するために、アセチルコリンリガンドをＥＣ８０濃度で加え、次いで、用量応答希釈曲線を用いて、アンタゴニストＩＣ５０を測定することができる。Ｍ３について用いた対照アンタゴニストはアントロピンである。
２）９６−ウェルＦＬＩＰＲアッセイ
既に記載されているように、受容体活性化カルシウム動員をモニタリングすることにより、ＣＨＯ細胞上で発現されているｍＡＣｈＲの刺激を分析した。９６ウェルブラックウォール／クリアーボトムプレート中に、Ｍ３ｍＡＣｈＲを安定に発現しているＣＨＯ細胞をプレートした。１８〜２４時間後、培地を吸引し、次いで、１００μｌのローディング培地（Ｅａｒｌ’ｓ塩，０．１％のＲＩＡ−グレードＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ ＭＯ）および４μＭのＦｌｕｏ−３−アセトキシメチルエステル蛍光指示色素（Ｆｌｕｏ−３ ＡＭ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を加えたＥＭＥＭ）と交換し、次いで、３７℃で１時間インキュベートした。次いで、色素を含有する培地を吸引し、新鮮な培地（Ｆｌｕｏ−３ ＡＭなし）と交換し、次いで、細胞を３７℃で１０分間インキュベートした。次いで、細胞を３回洗浄し、１００μｌのアッセイバッファー（０．１％のゼラチン（Ｓｉｇｍａ）、１２０ｍＭのＮａＣｌ、４．６ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、２５ｍＭのＮａＨＣＯ３、１．０ｍＭのＣａＣｌ２、１．１ｍＭのＭｇＣｌ２、１１ｍＭのグルコース、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４））中、３７℃で１０分間インキュベートした。５０μｌの化合物（アッセイ中、１×１０−１１〜１×１０−５Ｍ最終）を加え、そのプレートを３７℃で１０分間インキュベートした。次いで、プレートを蛍光強度プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）中にセットし、そこで、色素をローディングした細胞を、６ワットのアルゴンレーザーからの励起光（４８８ｎｍ）に曝した。０．１％のＢＳＡを含有するバッファー中で調製した５０μｌのアセチルコリン（０．１〜１０ｎＭ最終）を５０μｌ／秒で加えることにより、細胞を活性化した。サイトゾルのカルシウム濃度における変化としてモニタリングされるカルシウム動員を、５６６ｎｍの発光強度における変化として測定した。発光強度における変化は、サイトゾルのカルシウムレベルに直接関連付けられる。同時に、冷却ＣＣＤカメラを用いて、全９６ウェルから放出された蛍光を測定する。データポイントを毎秒集める。次いで、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭソフトウェアを用いて、このデータをプロットし、解析した。
メタコリンが誘導する気管支収縮
メタコリンに対する気道応答を、覚醒時、無拘束ＢａｌｂＣマウス（各群、ｎ＝６）にて測定した。圧プレスチモグラフィを用いて、メタコリンでの気管支の攻撃の間に生じる気道抵抗の変化と相関関係にあることが分かっている、ポウズの増大（Ｐｅｎｈ）、すなわち、単位のない尺度を測定した。５０μｌのビヒクル（１０％のＤＭＳＯ）中の５０μｌの化合物（０．００３−１０μｇ／マウス）を用いてマウスの鼻腔内（ｉ．ｎ．）を予め処置し、次いで、プレスチモグラフィチャンバー内にセットした。そのチャンバー内において、一旦、マウスを１０分間平衡状態とし、その後、５分間のベースラインＰｅｎｈ測定を行う。次いで、メタコリン（１０ｍｇ／ｍｌ）のエアロゾルを用いてマウスを２分間攻撃した。メタコリンエアロゾルの攻撃開始から７分間連続してＰｅｎｈを記録し、その後５分間攻撃を続けた。ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭソフトウェアを用いて、各マウスについてのデータを分析し、かつプロットした。この実験により、投与した化合物の活性持続時間を測定することができる。
本化合物は、気道疾患、例えば、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸閉塞、肺線維症、肺気腫およびアレルギー性鼻炎を含むがこれらに限定されない様々な症状を処置するために有用である。
処方−投与
従って、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理機能誘導体（例えば、塩およびエステル）および医薬上許容される担体または賦形剤および所望により１またはそれ以上の他の治療成分を含む医薬処方を提供する。
以後、用語「活性成分」は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理機能誘導体を意味する。
式（Ｉ）の化合物は口または鼻を介して吸入投与され得る。
吸入による肺への局所送達のための乾燥粉末組成物は、吸入器または粉末吸入器において用いるために、例えばゼラチンのカプセル剤およびカートリッジまたは例えばラミネートアルミホイルのブリスター中にて提供されてもよい。粉末混合処方は、一般的に、本発明の化合物を吸入するためのパウダーミックスおよび適当な粉末基剤（担体／希釈剤／賦形剤物質）、例えば、モノ−、ジ−またはポリ−サッカライド（例えば、ラクトースまたはデンプン）、有機または無機塩（例えば、塩化カルシウム、リン酸カルシウムまたは塩化ナトリウム）、ポリアルコール（例えば、マンニトール）またはそれらの混合物を含み、別法では、１またはそれ以上のさらなる物質と一緒に、かかる添加物が混合処方中に含まれ、以下に記載のように、処方またはそれらの混合物の化学的および／または生理学的安定性またはパフォーマンスを促進する。ラクトースの使用が好ましい。一般的に各カプセル剤またはカートリッジは、所望により別の治療活性成分と組み合わせて、２０μｇ−１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む。別法では、本発明の化合物は、賦形剤を用いることなく配合されてもよく、または例えば共沈またはコーティングにより、化合物、所望により他の治療活性物質および賦形剤物質を含む粒子中に処方されてもよい。
適当には、医薬ディスペンサーは、リザーバードライパウダー吸入器（ＲＤＰＩ）、複数回投与用ドライパウダー吸入器（ＭＤＰＩ）および計量投与吸入器（ＭＤＩ）からなる群より選択される型である。
リザーバードライパウダー吸入器（ＲＤＰＩ）により、乾燥粉末形態の複数の（定量されていない用量の）医薬を含むために適するリザーバー形態のパックを有する吸入器、およびリザーバーからデリバリー位置までの医薬用量を計量するための手段を含む吸入器が意味される。計量手段は、例えば、計量カップまたは穴あきプレートであってもよく、カップがリザーバーからの医薬で充填されてもよい初めの位置から、定量された医薬用量を患者が吸入に利用できる第２の位置を可動する。
複数回投与用ドライパウダー吸入器（ＭＤＰＩ）により、乾燥粉末形態の医薬を投与するために適する吸入器が意味され、ここで、医薬は、複数の、定量された用量（またはその部分）の医薬を含む（またはそうでなければ、それをもたらす）複数回投与用パック中に含まれる。好ましい一の態様において、担体はブリスターパックの形態であるが、例えば、カプセル剤ベースのパック形態か、または、その上に薬剤がプリント、ペイントおよび真空密閉を含む任意の適当な方法により塗布されている担体とすることもできる。
処方は予め定量され得るか（例えば、ディスカスのように。ＧＢ ２２４２１３４を参照のこと。またはディスクヘイラーについては、ＧＢ ２１７８９６５、２１２９６９１および２１６９２６５を参照のこと）または使用時に定量され得る（例えばタービュヘイラーのように。ＥＰ ６９７１５を参照のこと）。単位用量デバイスの例は、ロタヘイラー（ＧＢ ２０６４３３６を参照のこと）である。吸入デバイス、ディスカスは、間隔を置いた多数のくぼみを有するベースシート、および密閉および剥離可能なリッドシートからなる伸縮性ストリップを含み、多数の容器を特徴としており、各容器は好ましくはラクトースと組み合わさっている式（Ｉ）の化合物を含む吸入用処方を有する。好ましくは、ストリップは十分に弾力があり、ロールに巻き取られる。好ましくは、リッドシートおよびベースシートは互いに封着できないリーディングエンド部分をもつが、少なくともそのリーディングエンド部分の１つは、巻き取り手段に付着するように作られている。また好ましくは、ベースおよびリッドシート間の密封はシート全幅に伸びる。好ましくは、リッドシートはベースシートの一方の末端から縦方向にはがされてもよい。
一の態様において、複数投与用パックは、乾燥粉末形態の医薬を封じ込めるための複数のブリスターを含むブリスターパックである。典型的に、ブリスターは、そこからの医薬の放出を容易にするために、規則的に並べられる。
一の態様において、複数回投与用ブリスターパックは、ディスク型ブリスターパック上に通常円形に並べられた複数のブリスターを含む。別の態様において、複数回投与用ブリスターパックは、例えばストリップまたはテープを含む、伸縮形態である。
好ましくは、複数回投与用ブリスターパックは、互いに剥離可能に固定された２つの部材の間で定められる。米国特許第５，８６０，４１９号、第５，８７３，３６０号および第５，５９０，６４５号は、この一般型の医薬パックを記載している。この態様において、通常、デバイスは該２部材を剥離し、各薬剤を封入するための剥離手段を含むオープニングステーションを備えている。適当には、シート全長にわたる多数の薬剤容器を特徴とする、剥離可能部分が伸縮性シートであるデバイスが用いられ、またこのデバイスは各容器に順に番号をつけるインデックス手段を備えている。より好ましくは、シートの一方が多数のくぼみを有するベースシートであり、他方のシートがリッドシートであるデバイスが用いられ、各くぼみおよびリッドシートの隣接部分を１容器と定義する。該デバイスはオープニングステーションでリッドおよびベースシートを引き離す駆動手段を含む。
計量投与吸入器（ＭＤＩ）により、エアロゾル形態の医薬を投与するために適当な医薬ディスペンサーが意味され、ここで、医薬は、噴霧剤ベースのエアロゾル医薬処方を含むために適切なエアロゾル容器中に含まれる。典型的に、エアロゾル容器は、エアロゾル形態の医薬処方を患者へ放出するために、定量バルブ、例えばスライドバルブを備えている。エアロゾル容器は一般的に、予め定量した医薬が１作動でバルブから供給されるように設計されており、該容器は、容器固定時にはバルブを押し、またはバルブ固定時には容器を押すことにより開けられる。
吸入による肺への局所送達のためのスプレー組成物は、例えば、水溶液または懸濁液として処方されてもよく、または適当な液状噴霧剤と一緒に、計量投与吸入器のごとき加圧式パックから送達されるエアロゾルとして処方されてもよい。吸入に適するエアロゾル組成物は、懸濁液または溶液であり得、および一般的には、所望により別の治療活性成分および適当な噴霧剤、例えば、フルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンまたはそれらの混合物、特に、ヒドロフルオロアルカン、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ−フルオロエタン、特に、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンまたはそれらの混合物と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物を含む。二酸化炭素または他の適当な気体が噴霧剤として用いられてもよい。エアロゾル組成物は賦形剤不含であってもよく、または所望により当業者によく知られているさらなる処方の賦形剤、例えば、オレイン酸またはレシチンなどの界面活性剤、およびエタノールなどの共溶媒を含んでもよい。加圧された処方は、一般的に、バルブ（例えば、定量バルブ）で閉鎖され、およびマウスピースを備えたアクチュエーターに取り付けられたキャニスター中に保持され得る。
吸入投与のための医薬は、望ましくは、粒径を制御される。肺への局所送達のための気管支系への吸入のために最適な空気力学的粒径は、通常、１−１０μｍ、好ましくは、２−５μｍである。肺への全身投与を成し遂げるための肺胞領域への吸入のために最適な空気力学的粒径は、約０．５−３μｍ、好ましくは、１−３μｍである。末梢気道に到達させるために吸入される場合、２０μｍよりも大きい空気力学的粒径を有する粒子は、一般的に、大きすぎる。処方の空気力学的粒径の平均は、例えば、カスケードインパクションにより測定されてもよい。幾何学的な粒径の平均は、例えば、レーザー回折、光学的手段により測定されてもよい。
所望の粒径を成し遂げるために、生じる活性成分の粒子の大きさを、慣用的な手段、例えば、結晶化制御、微粒子化またはナノミリングにより、減じてもよい。所望のフラクションは、空気分級により分けられてもよい。或いは、所望の大きさの粒子は、例えばスプレー乾燥により直接形成されてもよく、スプレー乾燥のパラメーターを制御して、所望の大きさの範囲の粒子を生じる。好ましくは、粒子は結晶であり得るが、非晶物質も所望により用いられてもよい。ラクトースのごとき賦形剤が用いられる場合、一般的に、賦形剤の粒径は本発明内の吸入用医薬よりもはるかに大きいものであり得、その結果、「粗い」担体は呼吸に適さない。賦形剤がラクトースである場合、それは典型的には、粉砕ラクトースとして配合され得、ここで、ラクトース粒子の多くとも８５％が６０−９０μｍのＭＭＤを有し、および少なくとも１５％が１５μｍ未満のＭＭＤを有し得る。担体に加えて、乾燥粉末混合物中の添加物質は、呼吸に適する、すなわち、空気力学的には１０ミクロン未満であってもよく、または呼吸に適さない、すなわち、空気力学的には１０ミクロン以上であってもよい。
用いられてもよい適当な添加物質は、アミノ酸、例えば、ロイシン；水可溶性または水不溶性、天然または合成の界面活性剤、例えば、レシチン（例えば、大豆レシチン）および固体脂肪酸（例えば、ラウリン酸、パルミチン酸およびステアリン酸）およびそれらの誘導体（例えば、塩およびエステル）；ホスファチジルコリン；糖エステルを含む。添加物質は、着色剤、味のマスキング剤（例えば、サッカリン）、静電防止剤、滑沢剤（例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ ８７／９０５２１３を参照のこと。該教示内容は出典明示により本発明の一部となる）、化学安定化剤、バッファー、防腐剤、吸収促進剤および当業者に知られている他の物質を含んでもよい。
徐放性コーティング物質（例えば、ステアリン酸またはポリマー、例えばポリビニルピロリドン、ポリ乳酸）も、活性物質または活性物質含有粒子上にて用いられてもよい（例えば、米国特許第３，６３４，５８２号、独特許第１，２３０，０８７号、独特許第１，３８１，８７２号を参照のこと。該教示内容は出典明示により本発明の一部となる）。
鼻腔内スプレーは、水性または非水性ビヒクルと一緒に、増粘剤、バッファー塩またはｐＨを調節するための酸もしくはアルカリ、等張化剤または抗酸化剤のごとき物質を添加して、処方されてもよい。
ネブライザーによる（ｎｅｂｕｌａｔｉｏｎ）吸入のための溶液は、水性ビヒクルと一緒に、酸もしくはアルカリ、バッファー塩、等張化剤または抗菌剤のごとき物質を添加して、処方されてもよい。それらは、濾過またはオートクレーブ中での加熱により滅菌されてもよく、或いは非滅菌製品として提供されてもよい。
好ましい単位投与処方は、前記したような有効量またはその適切なフラクションの活性成分を含むものである。
本明細書中にて引用した、特許および特許出願を含め、全ての文献は、出典明示によりその全てが本明細書の一部となる。
上記記載は、その好ましい実施態様を含め、本発明を十分に開示する。本明細書中にて具体的に開示された実施態様の修飾形および改良形は、添付の特許請求の範囲内である。さらなる記載がなくとも、当業者は上記記載を用いて、本発明を最大限に利用し得るものと考えられる。故に、本明細書中の実施例は単なる例示と解釈されるべきであり、本発明の範囲を限定するものではない。独占的な特性または特権が主張される本発明の実施態様は、添付の特許請求の範囲にて定義の通りである。

Claims (14)

  1. 以下に示す式Ｉ：
    Figure 2008520579
     （Ｉ）
    ［式中、
    Ａｒ１およびＡｒ２は独立して、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよい単環ヘテロアリールからなる群より選択され；
    Ｒ６は、ＮＲ７Ｒ８または置換されていてもよい飽和または部分不飽和の４〜１０員環系であり、ここで、１個または複数の環は１個または複数の二級窒素、三級窒素または四級アンモニウム窒素を含み、および１個または複数のＯまたはＳを含んでいてもよく；
    Ｘは、Ｃ（Ｒ１）ｐまたはＣ（Ｏ）であり；ここで、ＸがＣ（Ｒ１）ｐの場合にはｍは０〜３の整数であり；ＸがＣ（Ｏ）の場合にはｍは１であり；
    ｐは、０〜２の整数であり；
    ｉは、０〜２の整数であり；
    ｎは、０〜３の整数であり；
    ｊは、０〜３の整数であり；
    Ｙは、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｑ、ＨＮＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）またはＣＨ２であり；ここで、ｑは１または２であり；
    Ｒ１、Ｒ２およびＲ９は独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
    Ｚは、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリールアルキルおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
    Ｒ３は、ＮＲ４Ｒ５または置換されていてもよい飽和または不飽和の４〜１０員環系であり、ここで、１個または複数の環は１個または複数の二級または三級窒素を含み、および１個または複数のＯまたはＳを含んでもよく；
    Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよい複素環および置換されていてもよい複素環アルキルからなる群より選択されるか；或いはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるさらなる１個のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成し；
    Ｒ７およびＲ８は独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよい複素環および置換されていてもよい複素環アルキルからなる群より選択されるか；或いはＲ７およびＲ８はそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるさらなる１個のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成する］
    の化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. Ａｒ１およびＡｒ２が独立して、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよい単環ヘテロアリールからなる群より選択され；
    Ｒ６が、置換されていてもよい飽和または部分不飽和の４〜１０員環系であり、ここで、１個または複数の環は１個または複数の二級または三級窒素を含み；
    ＸがＣ（Ｒ１）ｐであり；
    ｐが２であり；
    ｍが０〜３の整数であり；
    ｉが２であり；
    ｎが１〜３の整数であり；
    ｊが０〜３の整数であり；
    Ｙが、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）ｑであり；ここで、ｑは１または２であり；
    Ｒ１が水素であり；
    Ｒ９が水素であり；
    Ｒ２が、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
    Ｚが、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールアルキルおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
    Ｒ３が、ＮＲ４Ｒ５または置換されていてもよい飽和または不飽和の４〜１０員環系であり、ここで、１個または複数の環は１個または複数の二級または三級窒素を含み、および１個または複数のＯまたはＳを含んでいてもよく；
    Ｒ４およびＲ５が独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよい複素環および置換されていてもよい複素環アルキルからなる群より選択されるか；或いはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるさらなる１個のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成する：
    化合物からなる群より選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  3. Ａｒ１およびＡｒ２が独立して、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよい単環ヘテロアリールからなる群より選択され；
    Ｒ６が、置換されていてもよい飽和または部分不飽和の５〜８員環系であり、ここで、１個または複数の環は１個または複数の二級または三級窒素を含み；
    ＸがＣ（Ｒ１）ｐであり；
    ｐが２であり；
    ｍが１であり；
    ｉが２であり；
    ｎが１であり；
    ｊが１または０であり；
    Ｙが、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）ｑであり；ここで、ｑは１または２であり；
    Ｒ１が水素であり；
    Ｒ９が水素であり；
    Ｒ２が、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアリールアルキルおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
    Ｚが、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールアルキルおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
    Ｒ３が、ＮＲ４Ｒ５または置換されていてもよい飽和または不飽和の４〜１０員環系であり、ここで、１個または複数の環は１個または複数の二級または三級窒素を含み、および１個または複数のＯまたはＳを含んでいてもよく；
    Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよい複素環および置換されていてもよい複素環アルキルからなる群より選択されるか；或いはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるさらなる１個のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成する；
    化合物からなる群より選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  4. Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
    ３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
    Ｎ−（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
    ３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ−（｛３’−［（３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
    Ｎ−［（６−（メチルオキシ）−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
    Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（１−ピペラジニルメチル）ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
    Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル）ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
    ３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
    Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−［（３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
    ３−｛［４−（３−シアノプロピル）−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
    ４−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−２−ピペラジンカルボキサミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
    Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（｛４−［３−（メチルオキシ）プロピル］−１−ピペラジニル｝メチル）ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
    Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−［（４−メチル−１−ピペリジニル）メチル］ベンズアミド・トリ−トリフルオロアセタート；
    Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（｛４−［２−（フェニルオキシ）エチル］−１−ピペラジニル｝メチル）ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
    Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−｛［４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペラジニル］メチル｝ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
    ３−（｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−ピペリジニル｝メチル）−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
    Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（４−モルホリニルメチル）ベンズアミド・トリ−トリフルオロアセタート；
    ３−［（２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
    Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル｝ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
    Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−［（４−ホルミル−１−ピペラジニル）メチル］ベンズアミド・トリ−トリフルオロアセタート；
    ３−｛［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
    Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−｛［４−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１−ピペラジニル］メチル｝ベンズアミド・ペンタ−トリフルオロアセタート；
    ３−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
    Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（｛４−［（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペン−１−イル］−１−ピペラジニル｝メチル）ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
    Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−［（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）メチル］ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
    ３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・トリ−トリフルオロアセタート；
    Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（｛４−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１−ピペラジニル｝メチル）ベンズアミド・ペンタ−トリフルオロアセタート；
    ３−［（ジエチルアミノ）メチル］−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・トリ−トリフルオロアセタート；
    ３−（｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−ピペリジニル｝メチル）−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
    Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（｛４−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−１−ピペラジニル｝メチル）ベンズアミド・ペンタ−トリフルオロアセタート；
    Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−｛［メチル（１−メチル−３−ピロリジニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
    Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（１−ピペリジニルメチル）ベンズアミド・トリ−トリフルオロアセタート；
    Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−［（１−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−７−イル）メチル］ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
    ３−｛［ビス（フェニルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・トリ−トリフルオロアセタート；
    ３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（｛３’−［（３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）ベンズアミド・トリ−トリフルオロアセタート；
    ３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド・トリ−トリフルオロアセタート；
    Ｎ−（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−３−（ジメチルアミノ）ベンズアミド・トリ−トリフルオロアセタート；
    ３−アミノ−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド・トリ−トリフルオロアセタート；
    ３−アミノ−Ｎ−（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−３−ビフェニリル｝メチル）ベンズアミド・トリ−トリフルオロアセタート；
    Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−［（３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−３−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
    Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］ベンズアミド・トリフルオロアセタート；
    Ｎ−｛［６−フルオロ−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−［（４−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−４−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド・トリフルオロアセタート；
    Ｎ−｛［３−（６−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−２−ピリジニル）フェニル］メチル｝−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド・トリフルオロアセタート；
    Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ−（２−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝エチル）−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（４−ピペリジニル）ベンズアミド；
    Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ−［２−（メチルオキシ）エチル］−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−｛［５−（３−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−２−チエニル］メチル｝−４−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ−ノニル−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ−［３−（メチルオキシ）プロピル］−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−［（４−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（４−ピペリジニル）ベンズアミド；
    Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ−ヘキシル−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド；
    （２Ｓ）−４−（｛２’−フルオロ−５’−［（｛［３−（４−ピペリジニルメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル・トリフルオロアセタート；
    Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ−（フェニルメチル）−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−｛［３−（５−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−２−チエニル）フェニル］メチル｝−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド・トリフルオロアセタート；
    Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ−メチル−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−［（３’−｛［（３Ｓ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−６−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド；
    （２Ｓ）−４−（｛２’−フルオロ−５’−［（｛［３−（４−ピペリジニルメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−１，１，２−トリメチルピペラジン−１−イウム・ブロミド；
    Ｎ−｛［３’−（アミノメチル）−６−フルオロ−３−ビフェニリル］メチル｝−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド・トリフルオロアセタート；
    Ｎ−エチル−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド；および
    Ｎ−［（３’−｛［（３Ｓ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝−６−フルオロ−３−ビフェニリル）メチル］−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］ベンズアミド：
    からなる群より選択される請求項１記載の化合物またはその他の医薬上許容される塩もしくは非塩形態。
  5. Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
    ３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
    Ｎ−（｛３’−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−３−ビフェニリル｝メチル）−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
    ３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ−（｛３’−［（３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ビフェニリル｝メチル）ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
    Ｎ−［（６−（メチルオキシ）−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
    Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（１−ピペラジニルメチル）ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
    Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル）ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
    ３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル］−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
    Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−［（３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
    ３−｛［４−（３−シアノプロピル）−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
    ４−｛［３−（｛［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝−２−ピペラジンカルボキサミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
    Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（｛４−［３−（メチルオキシ）プロピル］−１−ピペラジニル｝メチル）ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
    Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−［（４−メチル−１−ピペリジニル）メチル］ベンズアミド・トリ−トリフルオロアセタート；
    Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（｛４−［２−（フェニルオキシ）エチル］−１−ピペラジニル｝メチル）ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
    Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−｛［４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペラジニル］メチル｝ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
    ３−（｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−ピペリジニル｝メチル）−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
    Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（４−モルホリニルメチル）ベンズアミド・トリ−トリフルオロアセタート；
    ３−［（２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
    Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル｝ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
    Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−［（４−ホルミル−１−ピペラジニル）メチル］ベンズアミド・トリ−トリフルオロアセタート；
    ３−｛［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
    Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−｛［４−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１−ピペラジニル］メチル｝ベンズアミド・ペンタ−トリフルオロアセタート；
    ３−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
    Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（｛４−［（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペン−１−イル］−１−ピペラジニル｝メチル）ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
    Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−［（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）メチル］ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
    ３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・トリ−トリフルオロアセタート；
    Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（｛４−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１−ピペラジニル｝メチル）ベンズアミド・ペンタ−トリフルオロアセタート；
    ３−［（ジエチルアミノ）メチル］−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・トリ−トリフルオロアセタート；
    ３−（｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−ピペリジニル｝メチル）−Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
    Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（｛４−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−１−ピペラジニル｝メチル）ベンズアミド・ペンタ−トリフルオロアセタート；
    Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−｛［メチル（１−メチル−３−ピロリジニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
    Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（１−ピペリジニルメチル）ベンズアミド・トリ−トリフルオロアセタート；
    Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−［（１−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−７−イル）メチル］ベンズアミド・テトラ−トリフルオロアセタート；
    Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−［（３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−｛［３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−３−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
    Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］ベンズアミド・トリフルオロアセタート；
    Ｎ−｛［６−フルオロ−３’−（１−ピペラジニルメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−［（４−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−４−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド・トリフルオロアセタート；
    Ｎ−｛［３−（６−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−２−ピリジニル）フェニル］メチル｝−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド・トリフルオロアセタート；および
    Ｎ−［（６−フルオロ−３’−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−３−ビフェニリル）メチル］−Ｎ−（２−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝エチル）−３−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド：
    からなる群より選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは非塩形態。
  6. ムスカリン性アセチルコリン受容体介在疾患の処置のための、請求項１記載の化合物およびその医薬上許容される担体を含有する、医薬組成物。
  7. その必要のある哺乳類においてアセチルコリンとその受容体の結合を阻害する方法であって、安全かつ有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、方法。
  8. アセチルコリンがその受容体に結合する、ムスカリン性アセチルコリン受容体介在疾患の処置方法であって、安全かつ有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、方法。
  9. 疾患が、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸閉塞、肺線維症、肺気腫およびアレルギー性鼻炎からなる群より選択される、請求項８記載の方法。
  10. 口または鼻を介して吸入投与される、請求項９記載の方法。
  11. リザーバードライパウダー吸入器、複数回投与用ドライパウダー吸入器または計量投与吸入器から選択される医薬ディスペンサーにより投与される、請求項１０記載の方法。
  12. 化合物がヒトに投与され、および１２時間以上の作用持続時間を有する、請求項１１記載の方法。
  13. 化合物が２４時間以上の作用持続時間を有する、請求項１２記載の方法。
  14. 化合物が３６時間以上の作用持続時間を有する、請求項１３記載の方法。
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