JP2008505928A - 治療用ペプチド - Google Patents
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Abstract
Description
L1、L2、L3、L4およびL5は、それぞれ独立して、リンカーであり;
a、b、c、e、f、gおよびhは、それぞれ独立して、0または1であるが、
ただし、aおよびbの少なくとも一つは1であり;
dは、少なくとも1であり;そして、
WSPは、F1の任意の反応性部分に付着する水溶性ポリマーである、式Iで表現される構造を含む実質的に均質な化合物であって、反復投与計画に従って投与した場合に、改善された生物有効性を示す化合物が提供される。 ある実施態様によれば、この化合物は、多量体であり、また、別の実施態様によれば、この化合物は、二量体である。
「含む」の用語は、化合物が、所定の配列のN末端またはC末端の一方または双方に、さらなるアミノ酸を含むことを意味する。 当然ながら、このようなアミノ酸は、この化合物の活性を著しく阻害するものであってはならない。
概 説
本願発明に従った調製法において、ペプチドは、ペプチドのN末端またはC末端を介してビヒクルに付着され、得られた構造体は、このビヒクル-ペプチド生成物でのビヒクル部分にWSPを共有結合で付着させることで、さらに修飾される。 従って、本発明のWSP-ビヒクル-ペプチド分子は、以下の式I、すなわち;
L1、L2、L3、L4およびL5は、それぞれ独立して、リンカーであり;
a、b、c、e、f、gおよびhは、それぞれ独立して、0または1であるが、
ただし、aおよびbの少なくとも一つは1であり;
dは、少なくとも1であり;そして、
WSPは、F1の任意の反応性部分に付着する水溶性ポリマーである、式Iで表現される。
以下の式III、すなわち;
以下の式IV、すなわち;
以下の式V、すなわち;
多数のペプチドが、本願発明において共同的に用いることができる。 特に興味深いペプチドは、EPO、TPO、成長ホルモン、G-CSF、GM-CSF、IL-1ra、レプチン、CTLA4、TRAIL、TGF-α、およびTGF-βの活性を模倣するペプチドである。 ペプチドアンタゴニスト、特に、TNF、レプチン、インターロイキン(IL-1、2、3、...)のいずれか、および補体活性化に関与するタンパク質(例えば、C3b)の活性に拮抗するペプチドアンタゴニストも興味深い。 腫瘍形成ペプチド、膜輸送ペプチドなどを含む、標的化ペプチドも興味深い。 これらのクラスのペプチドはすべて、本明細書で引用した参考文献およびそれ以外の参考文献に記載される方法によって得ることができる。
αVβl
Ang-2
B7
B7RP1
CRP1
カルシトニン
CD28
CETP
cMet
補体因子B
C4b
CTLA4
グルカゴン
グルカゴンレセプター
LEPG
MPL
腫瘍細胞上に優先的に発現される分子のスプライス変異体、例えば、CD44、CD30
ムチンおよびルイスY表面糖タンパク質の非グリコシル化変異体、CD19、CD20、CD33、CD45
前立腺特異的膜抗原および前立腺特異的細胞抗原
マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)、分泌型と膜結合型の両方(例えば、MMP-9)
カテプシン
TIE-2レセプター
ヘパラナーゼ
ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター(UPA)、UPAレセプター
副甲状腺ホルモン(PTH)、副甲状腺ホルモン関連タンパク質(PTHrP)、PTH-RI、PTH-RII
Her2
Her3
インスリン
ミオスタチン
TALL-1
神経成長因子
インテグリンおよびレセプター
セレクチンおよびそのレセプター
細胞接着分子およびそのレセプター
ペプチドの例を、以下の表4〜表38に記載している。 これらペプチドは、当該技術分野で周知の任意の方法、すなわち、その多くが本明細書に記載されている方法でもってして調製される。 以下の表の大半において、アミノ酸の一文字表記を用いている。 これら配列(および、特に断りのない限り、本明細書全体において)Xは、天然に存在する20種類のアミノ酸残基のいずれかが存在していることを意味する。 これらのペプチドのいずれかは、リンカーと共に、または、リンカー無しにタンデムに(すなわち、連続的に)連結されており、タンデム連結した数例が、この表に記載されている。 リンカーは、「Λ」と記載されており、本明細書に記載されたリンカーのいずれかである。 タンデムリピートおよびリンカーは、明確にするために、点線で区切って示されている。 システイニル残基を含む任意のペプチドは、別のCys含有ペプチドと架橋することができ、これらのペプチドの一方または双方がビヒクルに連結される。 架橋した数例を、この表に記載している。 一つ以上のCys残基を有する任意のペプチドも、同様に、ペプチド内ジスルフィド結合を形成する。 例えば、表5のEPO模倣ペプチドを参照のこと。 ペプチド内ジスルフィド結合した数例のペプチドも、この表に記載している。 本明細書に記載されているように、これらのペプチドのいずれかが誘導されてもよく、そして数種の誘導例が、この表に記載されている。 表に記載されている誘導ペプチドは、関連する非誘導ペプチドが本発明に用いられる場合も同様に、例示の目的のためのものでしかなく、これらに限定されない。 カルボキシル末端がアミノ基でキャップされる誘導体については、キャップしているアミノ基を、-NH2として示している。 アミノ酸残基が、アミノ酸残基以外の部分によって置換される誘導体については、この置換はσで示されており、これは、本明細書の一部を構成するものとしてその内容を援用するBhatnagar et al., (1996), J. Med. Chem. 39:3814-9およびCuthbertson et al., (1997), J. Med. Chem. 40:2876-82に記載されているいずれかの反応箇所を指すものである。 J置換基およびZ置換基(Z5、Z6、...Z40)は、本明細書の一部を構成するものとしてその内容を援用する米国特許第5,608,035号、第5,786,331号および第5,880,096号に定義されている通りのものである。 EPO模倣配列(表5)に関して、置換基X2〜X11および整数「n」は、本明細書の一部を構成するものとしてその内容を援用するWO96/40772に定義されている通りのものである。 また、EPO模倣配列については、置換基Xna、X1a、X2a、X3a、X4a、X5aおよびXcaは、それぞれ、本明細書の一部を構成するものとしてその内容を援用するWO99/47151のXn、X1、X2、X3、X4、X5およびXcの定義に従う。 置換基「Ψ」、「Θ」および「+」は、本明細書の一部を構成するものとしてその内容を援用するSparks et al., (1996), Proc. Natl. Acad. Sci. 93:1540-4で定義されている通りのものである。 X4、X5、X6およびX7は、本明細書の一部を構成するものとしてその内容を援用する米国特許第5,773,569号で定義されている通りのものであるが、インテグリン結合ペプチドについては、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7およびX8は、本明細書の一部を構成するものとしてその内容を援用する1995年6月1日公開の国際出願WO95/14714および1997年3月6日公開のWO97/08203に定義される通りのものであり;そして、VIP模倣ペプチドについては、X1、X1 '、X1 ''、X2、X3、X4、X5、X6およびZならびに整数mおよびnは、本明細書の一部を構成するものとしてその内容を援用する1997年10月30日公開のWO97/40070に定義されている通りのものである。 以下のXaaおよびYaaは、本明細書の一部を構成するものとしてその内容を援用する1998年3月12日公開のWO98/09985に定義されている通りのものである。 AA1、AA2、AB1、AB2およびACは、本明細書の一部を構成するものとしてその内容を援用する1998年12月3日公開の国際出願WO98/53842に定義されている通りのものである。 X1、X2、X3、およびX4は、表17に関してのみ、1999年4月28日公開の欧州出願EP 0 911 393に定義されている通りのものである。 太字体で表示している残基は、D-アミノ酸である。 ペプチドはすべて、特に断りのない限り、ペプチド結合によって連結されている。 略語は、本明細書の末尾に列挙している。 「配列番号」欄の「NR」は、配列表が、所定の配列を必要としていないことを意味するものである。
X3は、GlyおよびAlaからなるグループから選択され;
X4は、Proであり;
X5は、ThrおよびSerからなるグループから選択され;
X6は、Leu、Ile、Val、Ala、およびPheからなるグループから選択され;
X7は、ArgおよびLysからなるグループから選択され;
X8は、Gln、Asn、およびGluからなるグループから選択され;
X9は、Trp、Tyr、およびPheからなるグループから選択され;
X10は、Leu、Ile、Val、Ala、Phe、Met、およびLysからなるグループから選択され;
L1は、本明細書に記載されているようなリンカーであり;そして、
nは、0または1である
構造式の化合物およびその生理学的に許容可能な塩のグループから選択される、ものを含む。
X1は、Ile、Ala、Val、Leu、Ser、およびArgからなるグループから選択され;
X11は、Ala、Ile、Val、Leu、Phe、Ser、Thr、Lys、His、およびGluからなるグループから選択され;
X12は、Ala、Ile、Val、Leu、Phe、Gly、Ser、およびGlnからなるグループから選択され;
X13は、Arg、Lys、Thr、Val、Asn、Gln、およびGlyからなるグループから選択され;ならびに
X14は、Ala、Ile、Val、Leu、Phe、Thr、Arg、Glu、およびGlyからなるグループから選択される。
本願発明は、化合物のペプチドおよび/またはビヒクル部分を(以下に述べるようにして)誘導することも企図している。 このような誘導体は、化合物の溶解性、吸収性、生物学的半減期などを改善する。 あるいは、これらの部分は、化合物の任意の望ましくない副作用などを排除するか、あるいは緩和する。 誘導体の例として、以下の化合物がある。
有用な誘導体のその他のクラスとして、毒素、トレーサー、または放射性同位体と共役した標記分子がある。 このような共役は、腫瘍細胞または病原体に結合するペプチド配列を含む分子において特に有用である。 このような分子は、治療薬として、または手術(例えば、放射免疫ガイド下手術、すなわちRIGS)の補助のために、または診断用薬(例えば、放射性免疫診断法、すなわちRID)として用いられる。
・放射性同位体、例えば、90イットリウム、131ヨウ素、225アクチニウム、および213ビスマス;
・リシンA毒素、シュードモナス内毒素(例えば、PE38、PE40)のような微生物由来毒素など;
・捕捉系におけるパートナー分子(下記参照);
・ビオチン、ストレプトアビジン(捕捉系におけるパートナー分子、または、特に診断用途のためのトレーサーのいずれかとして有用なもの);および
・細胞傷害性薬剤(例えば、ドキソルビシン)。
本願発明は、アミノ酸残基の一つのN末端、C末端または側鎖を介してペプチドに付着される少なくとも一つのビヒクルの存在を必要とする。 複数のビヒクルが用いられてもよい。 ある実施態様において、Fcドメインは、ビヒクルである。 Fcドメインは、ペプチドのN末端またはC末端と、あるいはN末端とC末端の双方に融合される。
本願発明の化合物はさらに、少なくとも一つのWSPを含む。 分子のWSP部分は、分枝していても、分岐していなくてもよい。 最終調製物の治療的使用のために、このポリマーは薬学的に許容可能である。 一般に、所望のポリマーは、ポリマー共役体が治療的に用いられるか否かの考察に基づいて選択され、そして治療的に用いられる場合には、所望の用量、循環時間、タンパク質分解に対する抵抗性、およびその他の考察に基づいて選択される。 種々の態様において、各水溶性ポリマーの平均分子量は、約2kDaと約100kDaの間、約5kDaと約50kDaの間、約12kDaと約40kDaの間、および約20kDaと約35kDaの間である。 さらにその他の実施態様において、各ポリマーの分子量は、約6kDaと約25kDaの間である。 本明細書において頻繁に用いられている「約」の用語は、水溶性ポリマーの調製の際に、いくつかの分子が、記載された分子量よりも大きいか、幾分小さい重量を有することを示す。 一般に、分子量が大きいか、または分岐が多いほど、ポリマー/タンパク質比も高くなる。 例えば、徐放の期間;もしあれば、生物活性に対する影響;取り扱いの容易さ;抗原性の程度または欠如、および治療用タンパク質に対する水溶性ポリマーのその他の既知の作用を含む、所望の治療プロフィールに応じて、その他の大きさで用いらる。
ペプチド間、ペプチドとビヒクルとの間またはビヒクルとWSPとの間に位置するか否かにかかわらず、任意の「リンカー」基が随意に選択される。 リンカーが存在する場合、主にスペーサーとしての役割を果たすため、その化学構造は重要ではない。 リンカーは、ペプチド結合で互いに連結されたアミノ酸で構成されていることが好ましい。 従って、好ましい実施態様において、リンカーは、ペプチド結合で連結された1個〜20個のアミノ酸で構成されており、これらのアミノ酸は、20個の天然に存在するアミノ酸から選択される。 当業者に周知の通り、これらのアミノ酸のいくつかは、グリコシル化される。 より好ましい実施態様において、この1個〜20個のアミノ酸は、グリシン、アラニン、プロリン、アスパラギン、グルタミン、およびリジンから選択される。 さらに好ましくは、リンカーを構成する過半数のアミノ酸が、立体障害のないアミノ酸(例えば、グリシンおよびアラニン)である。 従って、好ましいリンカーは、ポリグリシン(特に、(Gly)4、(Gly)5)、ポリ(Gly-Ala)、およびポリアラニンである。 その他の具体的なリンカーの例は、以下の通りである。
同定されているペプチドは、組換えDNA技術を用いて形質転換された宿主細胞内で調製される。 ビヒクル成分がポリペプチドである場合、ペプチド-ビヒクル融合産物は、一つのものとして発現される。 そうするために、まず、ペプチドをコードしている組換えDNA分子が、当該技術分野で周知の方法を用いて調製される。 例えば、ペプチドをコードする配列が、適切な制限酵素を用いてDNAから切り取られる。 あるいは、ホスホラミデート法のような化学合成技術を用いて、DNA分子を合成することもできる。 また、これらの技術の組み合わせを用いることもできる。 従って、本願発明は、本願発明の化合物をコードするポリヌクレオチドを提供する。
WSPに共有結合で付着した化合物を得るために、本明細書に記載の方法、あるいは当該技術分野で周知の任意の方法が使用される。 ポリペプチドの化学的誘導体を調製する方法は、一般に、(a)ポリペプチドが一つまたはそれ以上のポリマー分子に付着する条件下で、ポリペプチドと活性化ポリマー分子(例えば、高分子の反応性エステルまたはアルデヒド誘導体)とを反応させる工程、および(b)反応生成物を得る工程を含む。 最適な反応条件は、既知のパラメータおよび所望の結果に基づいて決定される。 例えば、ポリマー分子:タンパク質の比率が大きくなるほど、付着されるポリマー分子の割合も大きくなる。
ある実施態様において、WSPの共有結合的付着は、N末端のα-アミノ基を選択的に修飾するために、本明細書に記載の還元アルキル化化学修飾手順によって行われ、そして、得られた生成物を、本明細書に記載の生物活性アッセイのような所望の生物学的特性について試験する。
実質的に均質なWSP修飾調製物を得る方法は、ある実施態様において、数種類の物質の混合物から主に単一の種類の修飾化合物を精製することに関する。 その例として、実質的に均質な物質は、まず、(たとえ見かけが同じ電荷を有するその他の種類の物質が存在していても)単一の電荷特性を有する物質を得るためにイオン交換クロマトグラフィーによって分離され、次いで、所望の種類の物質がサイズ排除クロマトグラフィーを用いて分離される。 本願発明によって報告および企図されているその他の方法として、例えば、PEG含有水性二相系においてPEG/タンパク質付加物を分配する工程を含む、PEG-タンパク質付加物の混合物を分画するためのプロセスを記載している、1990年5月3日に公開のWO90/04606がある。
本願発明は、本願発明の調製物を含む薬学的組成物をさらに提供する。 このような薬学的組成物は、注射での投与用、あるいは経口、経鼻、経皮またはその他の投与形態、例えば、静脈内、皮内、筋肉内、乳腺内、腹腔内、髄腔内、眼内、眼球後、肺内(例えば、エアロゾル化薬剤)または皮下注射(持続的放出のためのデポー投与を含む)による投与形態;舌下、肛門、または膣による投与形態、あるいは外科移植、例えば、脾膜下、脳、または角膜中の包埋による投与形態に適した組成物を含む。 処置は、単回投与、または、長期間にわたる反復投与から構成されていてもよい。 一般に、有効量の本願発明の化合物を、薬学的に許容可能な希釈剤、防腐剤、可溶化剤、乳化剤、補助剤および/または担体と共に含む薬学的組成物を、本願発明は含む。 これら組成物に対して、種々の緩衝液内容物(例えば、トリス-塩酸、酢酸塩、リン酸塩)、pHおよびイオン強度の希釈剤;界面活性剤および可溶化剤(例えば、ツイーン80、ポリソルベート80)、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム)、防腐剤(例えば、チメロゾール、ベンジルアルコール)および充填物質(例えば、ラクトース、マンニトール)のような添加物;ポリ乳酸、ポリグリコール酸などのような高分子化合物の粒子状調製物またはリポソームを取り込むこともできる。 ヒアルロン酸もまた使用でき、ヒアルロン酸は、循環血液中での持続時間を延長する効果を有する。 薬学的組成物は、薬学的なビヒクル、賦形剤または媒体としての役割を果たす薬学的に許容可能なその他の液体、半固体、または固体の希釈剤を必要に応じて含むことができ、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ステアリン酸マグネシウム、メチル−およびプロピルヒドロキシベンゾアート、デンプン、スクロース、デキストロース、アラビアゴム、リン酸カルシウム、鉱油、カカオバター、およびカカオ脂などがあるが、これらに限定されない。 このような組成物は、タンパク質および誘導体の物理的状態、安定性、in vivoでの放出速度、およびin vivoでの浄化速度に影響を及ぼす。 例えば、本明細書の一部を構成するものとしてその内容を援用するRemington's Pharmaceutical Sciences、第18版 (1990, Mack Publishing Co.,Easton,PA 18042) 1435〜1712頁を参照のこと。 組成物は、液体形態でも、または凍結乾燥された形態のような乾燥粉末でも調製することができる。 経皮製剤と同様に、移植可能な徐放性製剤も企図している。
本明細書では経口固体剤形の使用も意図しており、このものは、本明細書の一部を構成するものとしてその内容を援用するRemington's Pharmaceutical Sciences (1990), 第18版(Mack Publishing Co. Easton Pa.18042)の第89章に概説されている。 固体剤形としては、錠剤、カプセル剤、丸薬、トローチもしくはロゼンジ、カシェ剤またはペレットがある。 あるいは、プロテイノイドカプセル化(例えば、米国特許第4,925,673号に報告されたプロテイノイドミクロスフェア)や、リポソームカプセル化が用いることもでき、このリポソームは、必要に応じて種々のポリマーで誘導される(例えば、米国特許第5,013,556号)。 治療薬のための固体剤形の説明は、一般に、本明細書の一部を構成するものとしてその内容を援用するMarshall,K.,Modern Pharmaceutics (1979) G. S. Banker and C. T. Rhodes eds.の第10章に示されている。 一般に、この製剤は、本願発明の調製物と、胃内環境に対する保護効果があり、かつ、腸内での生物活性材料の放出を可能にする不活性成分とを含む。
その他の実施態様において、徐放性製剤が提供される。 本願発明の調製物は、拡散機構または浸出機構のいずれかに従った放出を可能にする不活性マトリックス、例えば、ゴム内に取り込まれる。 緩慢に変性するマトリックス、例えば、アルギン酸塩、多糖類もまた、製剤に取り入れることができる。 徐放性のその他の形態として、Oros治療システム(Alza Corp.)による方法がある。 すなわち、浸透圧効果により水を侵入させ、次いで、単一の小開口部を介して押し出すことが可能な半透膜内に薬物は封入される。 いくつかの腸溶性コーティング層も、徐放効果を有する。
本願発明の調製物の肺送達も、本明細書において企図している。 化合物は、吸入の間に哺乳動物の肺に送達され、肺上皮層を横断して血流に到達する。 肺送達は、本明細書の一部を構成するものとしてそれらの各々の内容を援用するAdjei et al., Pharma. Res. (1990) 7:565-9;Adjei et al., (1990), Internatl. J. Pharmaceutics 63:135-44;Braquet et al., (1989), J. Cardiovasc. Pharmacol. 13 (補遺5):s.143-146;Hubbard et al., (1989), Annals Int. Med. 3:206-12;Smith et al., (1989), J. Clin. Invest. 84:1145-6;Oswein et al., (1990年3月)、「Aerosolization of Proteins」,Proc. Symp. Resp. Drug Delivery II, Keystone,Colo.;Debs et al., (1988), J. Immunol. 140:3482-8およびPlatz et al., 米国特許第5,284,656号に記載されている。
治療薬の肺送達のために設計された様々な機械装置(噴霧器、計量式吸入器、および、粉末吸入器などがあるが、これらに限定されず、また、これらのいずれもが当業者に周知のものである)もまた、本願発明の実施のために企図している。 本願発明の実施に適した市販の装置の例として、ミズーリー州セントルイスに所在のMallinckrodt, Inc.製のウルトラベント噴霧器;コロラド州エングルウッドに所在のMarquest Medical Products製のAcorn II噴霧器;ノースカロライナ州リサーチトライアングルパークに所在のGlaxo Inc.製のVentolin定量吸入器;およびマサチューセッツ州ベッドフォードに所在のFisons Corp.製のSpinhaler粉末吸入器がある。
本願発明の調製物を、経鼻送達することも企図している。 経鼻送達により、治療薬を鼻に投与した後、この治療薬を、肺の中に沈着させずに、タンパク質が血流に直接移行することが可能になる。 経鼻送達のための製剤として、デキストランまたはシクロデキストランを含む製剤がある。 その他の粘膜を介した輸送による送達も企図している。
本願発明の化合物を、口腔送達することも企図している。 ペプチドとともに使用される口腔送達製剤は、当該技術分野で周知である。
薬学的に許容可能な担体として、トレハロース、マンニトール、キシリトール、スクロース、ラクトース、およびソルビトールのような炭水化物がある。 製剤に用いられるその他の成分として、DPPC、DOPE、DSPCおよびDOPCがある。 天然または合成の界面活性剤を用いてもよい。 PEGを、(本願発明の化合物の誘導体での用途とは別に)用いてもよい。 シクロデキストランのようなデキストランを用いてもよい。 胆汁酸塩およびその他の関連するエンハンサーを用いてもよい。 セルロースおよびセルロース誘導体を用いてもよい。 アミノ酸を、緩衝液製剤での使用態様のようして用いてもよい。
リポソーム、マイクロカプセルもしくはミクロスフェア、包接複合体、またはその他のタイプの担体の使用も企図している。
本明細書に記載の病態を処置する方法に関する投与計画は、薬物の作用を修飾する種々の因子、例えば、患者の年齢、状態、体重、性別、食事、任意の感染の重症度、投与の時間およびその他の臨床学的因子を考慮して、主治医によって決定される。 種々の態様において、日々の投与計画は、体重1キログラム当たりの調製物を、0.1μg〜1000μg(化学的修飾が無い状態で、タンパク質単独の質量を計算して得た数値)または0.1〜150μg/kgの範囲内で投与する。
本願発明の化合物は、目的のタンパク質のネイティブリガンドのアゴニスト、模倣物またはアンタゴニストとして、このような目的のタンパク質に結合する能力に起因する薬理学的活性を有する。 特定の化合物の有用性を、表2に示している。 これらの化合物の活性は、当該技術分野で周知のアッセイによって測定される。 TPO模倣化合物についてのin vivoでのアッセイは、本明細書の実施例でも記載されている。
本願発明のEPO模倣化合物は、低レベルの赤血球を特徴とする障害を処置する上で有用である。 本願発明は、哺乳動物におけるEPOレセプターの内因性活性を調節する方法、好ましくは、EPOレセプターの活性を増加させる方法を含む。 一般に、貧血のような、エリトロポイエチンによって処置可能な任意の病態も、本願発明のEPO模倣化合物によって処置される。 これらの化合物は、当業者によって確認される、処置される病態の性質および重症度に適した送達量および送達経路で投与される。 投与は、好ましくは、皮下、筋肉内、または静脈内のいずれかの注射による。
TPO模倣化合物については、発明の名称が「Compositions and Methods for Stimulating Megakaryocyte Growth and Differentiation」であるWO95/26746に記載されているような標準アッセイを利用することができる。 In vivoアッセイは、以下の実施例にも記載している。
マウスFc領域を含むTMP融合タンパク質(mFc-TMP)をコードするポリヌクレオチドを、(EP01124961A2の記載に従って)マウスFcおよびTMPをコードする個別のヌクレオチド配列を組み合わせることによって構築した。 1回目のPCRでは、マウスFcをコードする部分を、PCRプライマー3155-58(配列番号:1022)および1388-00(配列番号:1023)を用いて増幅した。
1 GATTTGATTC TAGATTTGTT TTAACTAATT AAAGGAGGAA TAACAT
オープンリーディングフレーム:
振盪フラスコに、6397株の種培養物と共に500mlの滅菌ルリア培地を接種して、6397株の発酵を開始した。 600nmでの細胞密度が、0.9になり次第に、この内容物を、10リットルの複合系成長培地(800gのグリセロール、500gのトリプチケース、3gのクエン酸ナトリウム、40gのKH2PO4、20gの(NH4)2SO4、5mlのFluka P-2000消泡剤、10mlの微量金属(塩化第二鉄27.0g/L、塩化亜鉛2.00g/L、塩化コバルト2.00g/L、モリブデン酸ナトリウム2.00g/L、塩化カルシウム1.00g/L、硫酸銅1.90g/L、ホウ酸0.50g/L、塩化マンガン1.60g/L、クエン酸ナトリウム二水和物73.5g/L)、10mlのビタミン(ビオチン0.060g/L、葉酸0.040g/L、リボフラビン0.42g/L、ピリドキシンHCl 1.40g/L、ナイアシン6.10g/L、パントテン酸5.40g/L、水酸化ナトリウム5.30ml/L)に、水を添加して10リットルにしたもの)を入れた15リットルの発酵槽に接種した。
mFc-TMPを発現する6397株由来の大腸菌ペースト(300g)を、2250mlの溶解緩衝液(50mMトリス塩酸、5mM EDTA、pH8.0)に溶解し、冷却マイクロフルイダイザーに2回、13,000PSIで通した。 次いで、ホモジェネートを、4℃で、11,300gで、60分間遠心分離した。 上清を捨て、ペレットを、組織グラインダーを用いて、2400mlの水に再懸濁した。 次いで、ホモジェネートを、4℃で、11,300gで、60分間遠心分離した。 上清を捨て、ペレットを、組織グラインダーを用いて200ml容量の水に再懸濁した。 ホモジェネートを、27,200gで、30分間、4℃で、遠心分離し、上清を捨てた。 ペレットの約12.5%を、35mgのニワトリ卵白リゾチーム(Sigma、セントルイス、ミズーリー州)を含む28mlの20mMトリス塩酸(pH8.0)に、組織グラインダーを用いて再懸濁し、37℃で、20分間インキュベートした。 インキュベーションの後、懸濁液を、22℃で、27,200gで、30分間遠心分離し、上清を捨てた。 ペレットを、35mlの8Mグアニジン塩酸、50mMトリス塩酸(pH8.0)に再懸濁し、その後、350μlの1M DTT(Sigma、セントルイス、ミズーリー州)を添加して、物質を、37℃で、30分間インキュベートした。 次いで、溶液を、22℃で、27,200gで、30分間遠心分離した。 次いで、上清を、3.5リットルのリフォールディング緩衝液(50mMトリス塩基、160mMアルギニン塩酸、3M尿素、20%グリセロール(pH9.5)、1mMシステイン、1mMシスタミン塩酸)に、4℃で、穏やかに攪拌しながら1ml/分で移した。
穏やかに攪拌しながら、4℃で、約40時間インキュベーションした後、実施例3に記載のリフォールディング溶液を、30kDaカートリッジ(Satorius、ゲッティンゲン、ドイツ)を用いたタンジェンシャルフロー限外濾過装置を使用して500μlに濃縮し、続いて、3リットルのQ-緩衝液A(20mMトリス塩酸、pH8.0)に対してダイアフィルトレーションを行った。 濃縮物を、ワットマン GF/Aフィルターに通して濾過し、86mLのQ-セファロールファストフロウカラム(直径2.6cm)(Amersham Biosciences、ピスカタウエイ、ニュージャージー州)に、15ml/分で加えた。 樹脂を数カラム容量のQ-緩衝液Aで洗浄した後、タンパク質を、Q-緩衝液B(20mMトリス塩酸、1M NaCl、pH8.0)の60%に対する20カラム容量の直線勾配を用いて、10ml/分で溶出した。 ピーク画分をプールし、このプールを、1ml/分でムスタングEシリンジフィルター(Pall Corporation、イーストヒルズ、ニューヨーク州)に通した。 この濾過物を、2回目は、0.22μmの酢酸セルロースフィルターに通して濾過し、−80℃で保存した。
20mM NaCNBH3を含む100mM酢酸ナトリウム緩衝液(pH5)でのmFc-TMP(3.5ml、0.8mg/ml)を冷却し(4℃)、攪拌した溶液に、3.8倍モル過剰のメトキシポリエチレングリコールアルデヒド(MPEG)(平均分子量、20kDa)(Nektar)を添加した。 反応混合物の撹拌を、同じ温度下で、継続した。 反応時のタンパク質修飾の程度を、Superose 6 HR 10/30カラム(Amersham Biosciences)を用いて、0.15M NaClを含む0.05Mリン酸緩衝液(pH7.0)で0.4ml/分で溶出したSEC HPLCによってモニターした。 16時間後、SEC HPLC分析によって、大部分のタンパク質がMPEGに共役していたことが示された。 この時、反応混合物を、20mMトリス/塩酸緩衝液(pH8.12)に緩衝液交換した。 MPEG-mFc-AMP2共役体を、20mMトリス/塩酸緩衝液(pH8.12)で平衡化した1mlのハイトラップHP Qカラム(Amersham Biosciences)を用いたイオン交換クロマトグラフィーで単離した。 反応混合物を流速0.5ml/分でカラムに加えて、未反応のMPEGアルデヒドを、3カラム容量の開始緩衝液で溶出した。 0.5M NaClを含む20mMトリス/塩酸緩衝液(pH8.12)の0%〜100%の20カラム容量の直線勾配を用いて、タンパク質-ポリマー共役体を溶出した。 イオン交換クロマトグラフィー分離を行っている間に回収した画分(2ml)を、上記のようにHPLC SECで分析した。 モノ-およびジ-MPEG-mFc-TMP共役体を、(SEC HPLCで決定された)2.3〜1の近似比率で含む画分を濃縮し、滅菌濾過した。
BDF1マウス(Charles River Laboratories、ウィルミントン、マサチューセッツ州)を10グループに分け、次いで、0日目、21日目、および42日目に、希釈剤(ダルベッコの0.1%ウシ血清アルブミンを含むPBS)または動物1kg当たり50μgの(上記した)試験用モノ-およびジ-MPEG-mFc-TMP共役タンパク質を含む希釈剤のいずれかを注射した。 各グループをさらに半分に分割して、一連の測定時点(0、3、5、7、10、12、14、19、24、26、28、31、33、40、45、47、49、52および59日目)に関して、互い違いの時点に、眼窩洞から採血(140μl)をした。 59日目に、採血前に、マウスをイソフルランで麻酔した。 採取した血液を、マウスソフトウェアを内蔵したADVIA 120自動血液分析装置(Bayer Diagnostics、ニューヨーク、ニューヨーク州)を用いて、全数および百分率数について分析した。
Claims (27)
- 以下の式I、すなわち;
X1は、
X2は、
L1、L2、L3、L4およびL5は、それぞれ独立して、リンカーであり;
a、b、c、e、f、gおよびhは、それぞれ独立して、0または1であるが、
ただし、aおよびbの少なくとも一つは1であり;
dは、少なくとも1であり;そして、
WSPは、F1の任意の反応性部分に付着する水溶性ポリマーである、式Iで表現される構造を含む実質的に均質な化合物であって、反復投与レジメンい従って投与した場合に、改善された生物有効性を示す化合物。 - 多量体である請求項1に記載の化合物。
- 二量体である請求項2に記載の化合物。
- 多量体である請求項4に記載の化合物。
- 二量体である請求項5に記載の化合物。
- 多量体である請求項7に記載の化合物。
- 二量体である請求項8に記載の化合物。
- 多量体である請求項10に記載の化合物。
- 二量体である請求項11に記載の化合物。
- 多量体である請求項10に記載の化合物。
- 二量体である請求項11に記載の化合物。
- P1および/またはP2が、独立して、表4〜表20のいずれかに記載のペプチドから選択される請求項1乃至15のいずれかに記載の化合物。
- P1および/またはP2が、同じアミノ酸配列を有する請求項16に記載の化合物。
- F1が、Fcドメインである請求項1乃至15のいずれかに記載の化合物。
- WSPが、PEGである請求項1乃至15のいずれかに記載の化合物。
- F1が、Fcドメインであり、かつWSPが、PEGである請求項1乃至15のいずれかに記載の化合物。
- PEGが、約2kDaと100kDaの間の分子量を有する請求項19に記載の化合物。
- 前記PEGが、約6kDaと25kDaの間の分子量を有する請求項21に記載の化合物。
- その少なくとも50%がPEG化した化合物である、請求項19に記載の化合物を含む組成物。
- その少なくとも75%がPEG化した化合物である、請求項23に記載の組成物。
- その少なくとも85%がPEG化した化合物である、請求項23に記載の組成物。
- その少なくとも90%がPEG化した化合物である、請求項23に記載の組成物。
- その少なくとも95%がPEG化した化合物である、請求項23に記載の組成物。
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