JP2008502670A - 炎症の治療に有用なインドール類 - Google Patents

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Abstract

Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が記載した意味を有する式(Ｉ)の化合物、及びその薬学的に許容可能な塩を提供するもので、該化合物は、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１の活性阻害が所望され及び／又は必要とされる疾患の処置、特に炎症の治療に有用である。
【化１】

Description

(発明の分野)
この発明は、エイコサノイド及びグルタチオン代謝における膜結合タンパク質(ＭＡＰＥＧ)ファミリーに属する酵素の阻害剤として有用な化合物である、新規の薬学的に有用な化合物に関する。ＭＡＰＥＧファミリーのメンバーには、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１(ｍＰＧＥＳ-１)、５-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)、ロイコトリエンＣ４シンターゼ及びミクロソームグルタチオンＳ-トランスフェラーゼ(ＭＧＳＴ１、ＭＧＳＴ２及びＭＧＳＴ３)が含まれる。本化合物は、呼吸器系疾患を含む炎症性疾患の処置における潜在的有用性を有する。また本発明は、医薬としてのこのような化合物の使用、それらを含有する薬学的組成物、及びそれらを生産するための合成経路にも関する。
(発明の背景)
その性質が炎症性である多くの疾患／障害がある。炎症症状の現在の治療に伴う主要な問題の一つは効能の欠落及び／又は副作用(実際の又はそのように思われているもの)の発生である。
人々に影響を与える炎症疾患には、喘息、炎症性大腸炎、関節リウマチ、変形性関節症、鼻炎、結膜炎及び皮膚炎が含まれる。
また炎症は、痛覚の一般的な原因でもある。炎症性痛覚は多くの理由、例えば感染、外科処置又は他の外傷によっても生じるおそれがある。さらに、悪性腫瘍及び心臓血管病を含むいくつかの疾患は、患者の総合的症状に加えて、炎症性要素も有することが知られている。
喘息は、炎症及び気管支収縮の双方の要素を含む気道疾患である。喘息の処置方法は症状の重篤度に基づく。軽いケースでは処置しないか、あるいは気管支収縮の要素に影響を及ぼすβ-アゴニストを吸入することによってのみ治療されるが、より重症の喘息を患っている患者は、典型的には、かなりの程度で本質的に抗炎症性であるコルチコステロイド類を吸入することで、定期的に処置される。
炎症及び気管支収縮の要素を有する気道の他の一般的疾患は、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)である。この疾患は致死的であり、この症状からの罹患率及び死亡率はかなりのものである。現在、この疾患の経過を変えることのできる薬理学的処置法は知られていない。
シクロオキシゲナーゼ(ＣＯＸ)酵素には２つの形態があり、一つは、多くの細胞及び組織で構造的に発現するもの(ＣＯＸ-１)で、もう一つは、炎症反応中、サイトカイン類等の炎症誘導刺激物により誘発されるもの(ＣＯＸ-２)である。
ＣＯＸはアラキドン酸を不安定な中間プロスタグランジンＨ２(ＰＧＨ２)に代謝する。ＰＧＨ２は、ＰＧＥ２、ＰＧＦ２α、ＰＧＤ２、プロスタサイクリン及びトロンボキサンＡ２を含む、他のプロスタグランジン類にさらに代謝される。これらのアラキドン酸代謝産物は、炎症誘導効果を含む、明白な生理学的及び病態生理学的活性を有することが知られている。
特に、ＰＧＥ２は強力な炎症誘導媒介物であること、さらには発熱や痛覚を誘発することが知られている。従って、「ＮＳＡＩＤｓ」(非ステロイド性抗炎症剤)及び「コキシブ(coxibs)」(選択的ＣＯＸ-２阻害剤)を含む多くの薬剤が、ＰＧＥ２の形成を阻害するために開発されている。これらの薬剤は、ＣＯＸ-１及び／又はＣＯＸ-２を阻害し、よってＰＧＥ２の形成を低減させることにより、主として作用する。
しかしながら、ＣＯＸを阻害することで、アラキドン酸の全ての代謝産物の形成が低減してしまう結果になり、該代謝産物のいくつかは有益な効果を有していることが知られているために、不具合を有する。この点を考慮し、ＣＯＸを阻害することにより作用する薬剤は、生物学的効果に悪影響を与える原因となることが知られている／推察される。例えば、ＮＳＡＩＤにより、ＣＯＸを非選択的に阻害すると、胃腸に副作用が生じ、血小板及び腎機能に影響を与えるおそれがある。さらに、コキシブによりＣＯＸ-２が選択的に阻害されると、このような胃腸での副作用は低減するが、心臓血管に問題が生じると考えられる。
よって、上述したような副作用を生じることのない炎症疾患の代替治療は、病院においてはまさに有益なこととなる。
特に、ＰＧＨ２の炎症誘導媒介物であるＰＧＥ２への変形を(好ましくは選択的に)阻害する薬剤により、他の有益なアラキドン酸代謝産物の形成を低減させることなく、炎症反応が低下すると期待される。従って、このような阻害により、上述した所望しない副作用が軽減すると期待される。
ＰＧＨ２は、プロスタグランジンＥシンターゼ(ＰＧＥＳ)により、ＰＧＥ２に変形し得る。２つのミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ(ｍＰＧＥＳ-１及びｍＰＧＥＳ-２)、及び１つの細胞質プロスタグランジンＥシンターゼ(ｃＰＧＥＳ)が記載されている。
ロイコトリエン類(ＬＴｓ)は、ＣＯＸ／ＰＧＥＳ経路のものとは異なる一連の酵素により、アラキドン酸から形成される。ロイコトリエンＢ４は強力な炎症誘導媒介物であることが知られており、一方システイニル含有ロイコトリエンＣ４、Ｄ４及びＥ４(ＣｙｓＬＴｓ)は、主として非常に強力な気管支収縮剤であり、喘息の病理に関連している。ＣｙｓＬＴｓの生物学的活性は、ＣｙｓＬＴ１及びＣｙｓＬＴ２と称される２つのレセプターを介して媒介される。ステロイドの代替として、ロイコトリエンレセプターアンタゴニスト(ＬＴＲａｓ)が、喘息の処置に開発されている。これらの薬剤は経口的に付与されるが、炎症を満足のいく程度にはコントロールしない。現在使用されているＬＴＲａｓはＣｙｓＬＴ１に対して高度に選択的である。喘息、場合によってはＣＯＰＤの良好なコントロールは、双方のＣｙｓＬＴレセプターの活性を低減できる場合に達成され得ると仮定される。このことは、非選択的ＬＴＲａｓを開発するばかりでなく、ＣｙｓＬＴｓの合成に関与している酵素等のタンパク質の活性を阻害することによっても達成され得る。これらのタンパク質としては、５-リポキシゲナーゼ、５-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)及びロイコトリエンＣ４シンターゼを挙げることができる。またＦＬＡＰ阻害剤は、炎症誘導性ＬＴＢ４の形成も低減させる。
ｍＰＧＥＳ-１、ＦＬＡＰ及びロイコトリエンＣ４シンターゼは、エイコサノイド及びグルタチオン代謝ファミリーにおける膜結合タンパク質(ＭＡＰＥＧ)に属する。このファミリーの他のメンバーには、ミクロソームグルタチオンＳ-トランスフェラーゼ(ＭＧＳＴ１、ＭＧＳＴ２及びＭＧＳＴ３)が含まれる。例えば、P.-J. Jacobssonら, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 161, S20(2000)が参照される。ＭＡＰＥＧの一つに対するアンタゴニストとして調製される化合物が、他のファミリーのメンバーに対する阻害活性を示すこともよく知られている、例えばJ. H Hutchinsonら, J. Med. Chem. 38, 4538(1995)、及びD. Claveauら, J. Immunol. 170, 4738(2003)。また先の文献には、このような化合物が、５-リポキシゲナーゼ等のＭＡＰＥＧファミリーに属さないアラキドン酸カスケードにおいて、タンパク質と顕著な交差反応することが示されている、ということが記載されている。
よって、ｍＰＧＥＳ-１の作用を阻害し、ひいては特定のアラキドン酸代謝産物ＰＧＥ２の形成を低減可能な薬剤は、炎症の処置において有益であると思われる。さらに、ロイコトリエンの合成に関与するタンパク質の作用を阻害可能な薬剤は、喘息及びＣＯＰＤの処置においても有益であると思われる。
(従来技術)
種々のインドール-２-カルボキシラート類とその誘導体は、国際公開第０１／３０３４３号、国際公開第９６／０３３７７号、国際公開第０１／００１９７号、及び国際公開第９９／３３８００号、米国特許第５１８９０５４号及び同４９６０７８６号、欧州特許出願第４８３８８１号、及びイタリア国特許第１３０３２６０号に開示されている。しかしながら、これらの文献のいずれにも、インドール-２-カルボキシラート類が炎症の治療に使用されることについては、開示も示唆もされていない。
同様のインドール-２-カルボキシラートは、国際公開第９９／０７６７８号、国際公開第９９／０７３５１号、国際公開第００／４６１９８号、国際公開第００／４６１９７号、国際公開第００／４６１９５号、国際公開第００／４６１９９号、国際公開第９６／１８３９３号、国際公開第０２／３０８９５号、国際公開第９９／０５１０４号、国際公開第０１／３２６２１号及び国際公開第２００５／００５４１５号、米国特許第５０８１１４５号及び同５０８１１３８号及び欧州特許出願第１６６５９１号及び欧州特許第９８５６６６号にて、炎症の処置における使用可能性について開示されている。しかしながら、これらの文献のいずれにも、芳香族基がインドール窒素を介して環系に直接結合している化合物については開示されていない。
また国際公開第９４／１３６６２号及び欧州特許第１８６３６７号には、炎症の処置におけるインドール類の使用可能性について記載されている。しかしながら、これらの公報には、インドールのベンゼノイド部分が芳香環で置換されている化合物については、記載も示唆もされていない。
国際公開第９４／１４４３４号、国際公開第９９／４３６７２号、国際公開第９８／０８８１８号、国際公開第９９／４３６５４号及び国際公開第９９／４３６５１号、及び米国特許第６５００８５３号及び同６６３０４９６号には、構造的に類似したインドール類の、このような使用可能性について記載されている。しかしながら、芳香族基がインドール窒素を介して直接結合しているインドール-２-カルボキシラートについては、これらの公報のいずれにも特定の開示はない。
(発明の開示)
本発明は、次の式Ｉ：
Figure 2008502670
 [上式中、
Ｘは、単結合、-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)２-を表し；
Ｒ１は、アリール基又はヘテロアリール基で、その双方の基がＡから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいものを表し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５基の一つは、アリール基又はヘテロアリール基(その双方がＡから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの)を表し；また
ａ）他の基は独立して、水素、Ｇｌ、アリール基、ヘテロアリール基(後者の２つの基はＡから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい)、Ｃ１−８アルキル、及びヘテロシクロアルキル基(後者の２つの基は、Ｇ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい)から選択され；及び／又は
ｂ）互いに隣接する任意の２つの他の基は、場合によっては結合して、式Ｉの化合物に必須のベンゼン環の２つの原子と共に、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の二重結合を有していてもよい３員ないし８員環を形成し、該環はハロ、-Ｒ８、-ＯＲ８及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基によりそれ自身置換されていてもよく；
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は独立して、上述の使用のたびごとに：
Ｉ）水素；
ＩＩ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＢから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；又は
ＩＩＩ）Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方がＧ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
を表し；又は
Ｒ６及びＲ７は互いに結合して、Ｒ６及びＲ７がそれぞれ結合しているＮ原子及びＸ基と共に、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の二重結合を有していてもよい３員ないし８員環を形成してよく、該環は、Ｇ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ａは、上述したそのたびごとに：
Ｉ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＢから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ＩＩ）Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方がＧ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ＩＩＩ）Ｇ１基；
を表し、又は
ＩＶ）２つのＡ置換基は、互いに結合して、２つのＡ置換基が結合しているアリール又はヘテロアリール基の少なくとも二の(例えば隣接している)原子と共に、さらなる３員ないし５員環を形成してよく、該環は１〜３(例えば１又は２)のヘテロ原子及び／又は１〜２(例えば１)の二重結合を有していてよく、またハロで置換されていてもよいＣ１−８アルキル、又はハロにより置換されていてもよく；
Ｇ１は、上述したそのたびごとに、ハロ、シアノ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＮＯ２、又は-Ａ１-Ｒ９を表し；
ここでＡ１は、-Ｃ(Ｏ)Ａ２-、-Ｓ(Ｏ)ｎＡ３-、-Ｎ(Ｒ１０)Ａ４-、又は-ＯＡ５-から選択されるスペーサー基、又は単結合を表し；
さらにＡ２及びＡ３は独立して、単結合、-Ｏ-、-Ｎ(Ｒ１０)-又は-Ｃ(Ｏ)-を表し；
Ａ４及びＡ５は独立して、単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)ｎ-又は-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１０)-を表し；
Ｚ１は上述したそのたびごとに、=Ｏ、=Ｓ、=ＮＯＲ９、=ＮＳ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１０)(Ｒ９)、=ＮＣＮ、又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
Ｂは、上述したそのたびごとに：
Ｉ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＧ２、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ及び／又はジメチルメチレンジオキシから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ＩＩ）Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方がＧ２及び／又はＺ２から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ＩＩＩ）Ｇ２基；又は
ＩＸ）メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ又はジメチルメチレンジオキシ；
を表し；
Ｇ２は、上述したそのたびごとに、ハロ、シアノ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＮＯ２、又は-Ａ６-Ｒ１１を表し；
ここでＡ６は、-Ｃ(Ｏ)Ａ７-、-Ｓ(Ｏ)ｎＡ８-、-Ｎ(Ｒ１２)Ａ９-、又は-ＯＡ１０-から選択されるスペーサー基、又は単結合を表し；
さらにＡ７及びＡ８は独立して、単結合、-Ｏ-、-Ｎ(Ｒ１２)-又は-Ｃ(Ｏ)-を表し；
Ａ９及びＡ１０は独立して、単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)ｎ-又は-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１２)-を表し；
Ｚ２は上述の使用のたびごとに、=Ｏ、=Ｓ、=ＮＯＲ１１、=ＮＳ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１２)(Ｒ１１)、=ＮＣＮ、又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は独立して：
ｉ）水素；
ｉｉ）メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、ジメチルメチレンジオキシ、Ｇ３から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいアリール基又はヘテロアリール基；
ｉｉｉ）Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方がＧ３及び／又はＺ３で置換されていてもよいもの；
から選択され；
Ｒ９及びＲ１０、又はＲ１１及びＲ１２の任意の対は、例えば同一又は隣接原子上に存在する場合は、互いに結合して、それら又は他の関連原子と共に、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の二重結合を有していてもよい、さらなる３員ないし８員環を形成してよく、該環はＧ３及び／又はＺ３から選択される一又は複数の置換基により置換されていてもよく；
Ｇ３は、上述したそのたびごとに、ハロ、シアノ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＮＯ２、又は-Ａ１１-Ｒ１３を表し；
ここでＡ１１は、-Ｃ(Ｏ)Ａ１２-、-Ｓ(Ｏ)ｎＡ１３-、-Ｎ(Ｒ１４)Ａ１４-、又は-ＯＡ１５-から選択されるスペーサー基、又は単結合を表し；
さらにＡ１２及びＡ１３は独立して、単結合、-Ｏ-、-Ｎ(Ｒ１４)-又は-Ｃ(Ｏ)-を表し；
Ａ１４及びＡ１５は独立して、単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)ｎ-又は-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１４)-を表し；
Ｚ３は上述したそのたびごとに、=Ｏ、=Ｓ、=ＮＯＲ１３、=ＮＳ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１４)(Ｒ１３)、=ＮＣＮ、又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
ｎは上述したそのたびごとに、１又は２を表し；
Ｒ１３及びＲ１４は独立して：
ｉ）水素；
ｉｉ）Ｃ１−６アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方の基がハロ、Ｃ１−４アルキル、-Ｎ(Ｒ１５)(Ｒ１６)、-Ｏ(Ｒ１５)及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ｉｉｉ）アリール又はヘテロアリール基で、その双方がハロ、Ｃ１−４アルキル、-Ｎ(Ｒ１５)(Ｒ１６)及び-Ｏ(Ｒ１５)から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
から選択され；又は
任意の対のＲ１３及びＲ１４は、例えば同一又は隣接原子上に存在する場合は、互いに結合して、それら又は他の関連原子と共に、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の二重結合を有していてもよい、さらなる３員ないし８員環を形成してよく、該環はハロ、Ｃ１−４アルキル、-Ｎ(Ｒ１５)(Ｒ１６)、-Ｏ(Ｒ１５)及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１５及びＲ１６は独立して、水素及びＣ１−４アルキルから選択され、後者の基は一又は複数のハロ基で置換されていてもよい]
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで該化合物及び塩は、以下「本発明の化合物」と称される。
薬学的に許容可能な塩には、酸付加塩及び塩基付加塩が含まれる。そのような塩は従来からの手段、場合によっては溶媒、又は塩が不溶性である媒質中において、例えば式Ｉの化合物の遊離酸又は遊離塩基形態ものと、適切な酸又は塩基の一又は複数の等価物とを反応させ、続いて標準的な技術(例えば真空中、凍結乾燥又は濾過)を使用して、前記溶媒又は前記媒体を除去することによって形成され得る。また塩は、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを、例えば適切なイオン交換樹脂を使用して、他の対イオンと交換することによって調製することもできる。
本発明の化合物は二重結合を含んでいてもよく、よって各個々の二重結合についてＥ(entgegen 反対側)及びＺ(zusammen 同じ側)幾何異性体として存在しうる。全てのそのような異性体とその混合物が本発明の範囲に含まれる。
さらに本発明の化合物はまた互変異性を示しうる。全ての互変異性形態とその混合物が本発明の範囲に含まれる。
本発明の化合物はまた一又は複数の不斉炭素原子を含んでいてもよく、従って光学的及び／又はジアステレオ異性を示しうる。ジアステレオ異性体は、従来からの技術、例えばクロマトグラフィー又は分別晶出を使用して分離することができる。様々な立体異性体は、例えば分別晶出又はＨＰＬＣのような従来からの技術を使用して化合物のラセミ又は他の混合物の分離によって単離することができる。あるいは、所望の光学異性体は、ラセミ化又はエピマー化を引き起こさない条件で適切な光学的に活性な出発材料を反応させ(すなわち「キラルプール」法)、続いて適切な段階で除去可能な「キラル補助基」と適切な出発材料とを反応させ、例えばホモキラル酸で誘導体化させ(すなわち、動力学的分割を含む分割)、その後に従来からの手段、例えばクロマトグラフィーにより、ジアステレオ異性誘導体を分離させ、又は当業者に知られている全ての条件下で、適切なキラル試薬又はキラル触媒と反応させることにより作製され得る。全ての立体異性体とその混合物が本発明の範囲に含まれる。
他に特定されない限り、ここで定義されるＣ１−ｑアルキル基(ここでｑは範囲の上限である)は直鎖状鎖であり得、あるいは炭素原子の数が十分な場合(つまり、適切であるならば最小２又は３個)は分枝状鎖、及び／又は環状(Ｃ３−ｑシクロアルキル基を形成)であり得る。挙げることのできるＣ３−ｑシクロアルキル基には単環又は二環のアルキル基が含まれ、ここでシクロアルキル基はさらに架橋していてもよい。さらに十分な数(つまり、最小４個)の炭素原子が存在する場合、このような基は部分的に環状であってよい。このようなアルキル基は飽和していてもよく、又は十分な数(つまり、最小で２個)の炭素原子が存在する場合、不飽和(例えばＣ３−ｑシクロアルケニル、Ｃ８シクロアルキニル、特にＣ２−ｑアルケニル、又はＣ２−ｑアルキニル基)であってよい。さらに、置換基が他の環状化合物であるケースにおいては、環状置換基がシクロアルキル基上の単一原子を介して結合して、いわゆる「スピロ」-化合物を形成していてよい。
ここで使用される場合、「ハロ」なる用語には、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが含まれる。
挙げることができるヘテロシクロアルキル基には、環系の少なくとも一つ(例えば１〜４)の原子が炭素以外(つまりヘテロ原子)であるものが含まれ、環系の原子の全数は、３〜１２(例えば５〜１０)である。さらに、このようなヘテロシクロアルキル基は、飽和又は不飽和であってよく、一又は複数の二重及び／又は三重結合を含み、例えばＣ２−ｑ(特にＣ３−ｑ)ヘテロシクロアルケニル(ここでｑは範囲の上限である)又はＣ３−ｑヘテロシクロアルキニル基を形成するものであってもよい。挙げることができるＣ２−ｑヘテロシクロアルキル基には、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピロリル(２,５-ジヒドロピロリルを含む)、ジオキソラニル(１,３-ジオキソラニルを含む)、ジオキサニル(１,３-ジオキサニル及び１,４-ジオキサニルを含む)、ジチアニル(１,４-ジチアニルを含む)、ジチオラニル(１,３-ジチオラニルを含む)、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、スルホラニル、３-スルホレニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジル、チエタニル、チイラニル、チオラニル、チオモルホリニル、トリチアニル(１,３,５-トリチアニルを含む)、トロパニル等々が含まれる。挙げることができる他のヘテロシクロアルキル基には、７-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタニル、６-アザビシクロ[３.１.１]ヘプタニル、６-アザビシクロ-[３.２.１]オクタニル、８-アザビシクロ[３.２.１]オクタニル、７-オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタニル、及び６-オキサビシクロ[３.２.１]-オクタニルが含まれる。挙げることができるヘテロシクロアルキル基には、単環及び二環のヘテロシクロアルキル基が含まれ、該基はさらに架橋していてもよい。ヘテロシクロアルキル基上の置換基は、適切ならば、ヘテロ原子を含む環系の任意の原子上に位置し得る。さらに、他の置換基が他の環状化合物である場合は、環状置換基は単一原子を介してヘテロシクロアルキル基に結合し、いわゆる「スピロ」化合物を形成していてもよい。ヘテロシクロアルキル基の結合点は、(適切ならば)ヘテロ原子を含む環系の任意の原子(例えば窒素原子)、又は環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環上の原子を介するものであり得る。ヘテロシクロアルキル基はまたＮ-又はＳ-酸化形態であってもよい。
疑念を避けるために、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基において使用される場合、「二環」なる用語は、第２環が第１環の隣接する２つの原子の間に形成される基を称する。シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基において使用される場合、「架橋」なる用語は、２つの隣接しない原子がアルキレン又はヘテロアルキレン鎖(適切であるならば)のいずれかにより連結している単環又は二環基を称する。
挙げることができるアリール基はＣ６−１３(例えばＣ６−１０)アリール基を含む。そのような基は単環又は二環であってよく、６〜１３(例えば１０)の環炭素原子を有し、その少なくとも一つの環が芳香族性である。Ｃ６−１３アリール基には、フェニル、ナフチル等々、例えばフルオレニル、特に１,２,３,４-テトラヒドロナフチル、インダニル及びインデニルが含まれる。アリール基の結合点は環系の任意の原子を介しうる。
しかしながら、アリール基が二環又は三環である場合、それらは、芳香環を介して残りの分子に好ましくは結合している。
挙げることができるヘテロアリール基には、５及び１０員のものが含まれる。そのような基は単環、二環又は三環であり得、環の少なくとも一つが芳香族性であり、環系の原子の少なくとも一つ(例えば１〜４)が炭素以外(つまりヘテロ原子)である。挙げることができる複素環基には、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセピニル、ベンゾジオキソリル(１,３-ベンゾジオキソリルを含む)、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル(２,１,３-ベンゾチアゾリルを含む)、ベンゾオキサジアゾリル(２,１,３-ベンゾオキサジアゾリルを含む)、ベンゾオキサジニル(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-１,４-ベンゾオキサジニルを含む)、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾセレナジアゾリル(２,１,３-ベンゾセレナジアゾリルを含む)、ベンゾチエニル、カルバゾリル、クロマニル、シノリニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾ[１,２-ａ]ピリジル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアジオリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル(１,５-ナフチリジニル及び１,８-ナフチリジニルを含む)、オキサジアゾリル(１,２,３-オキサジアゾリル、１,２,４-オキサジアゾリル及び１,３,４-オキサジアゾリルを含む)、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル(１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリニル及び５,６,７,８-テトラヒドロイソキノリニルを含む)、テトラヒドロキノリニル(１,２,３,４-テトラヒドロキノリニル及び５,６,７,８-テトラヒドロキノリニルを含む)、テトラゾリル、チアジアゾリル(１,２,３-チアジアゾリル、１,２,４-チアジアゾリル及び１,３,４-チアジアゾリルを含む)、チアゾリル、チオクロマニル、チエニル、トリアゾリル(１,２,３-トリアゾリル、１,２,４-トリアゾリル及び１,３,４-トリアゾリルを含む)等々が含まれる。ヘテロアリール基上の置換基は、適切ならば、ヘテロ原子を含む環系の任意の原子上に位置し得る。ヘテロアリール基の結合点は、(適切ならば)ヘテロ原子(例えば窒素原子)を含む環系の任意の原子、又は環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環上の原子を介するものであり得る。しかしながら、ヘテロアリール基が二環又は三環である場合、それらは、芳香環を介して残りの分子に好ましくは結合している。ヘテロアリール基はまたＮ-又はＳ-酸化形態であってもよい。
挙げることができるヘテロ原子には、リン、ケイ素、ホウ素、テルル、好ましくはセレン、さらに好ましくは酸素、窒素及び／又は硫黄が含まれる。
疑念を避けるために、置換されていてもよいメチレンジオキシ基は、環系に結合している場合、環系の任意の２つの隣接する原子の間に形成される。
疑念を避けるために、本発明の化合物における２又はそれ以上の置換基が同一でありうる場合には、各置換基の実際の同一性は決して互いに依存しない。例えば、Ｒ１とＲ２ないしＲ５の任意の一つが共に一又は複数のＣ１−８アルキル基によって置換されたアリール基である状況では、問題のアルキル基は同一でも又は異なっていてもよい。同様に、基がここで定義された一を越える置換基によって置換されている場合は、個々の置換基の同一性は相互に依存していると見なされることはない。例えばＲ１が、Ｃ１−８アルキル基はＧ１で置換されているＣ１−８アルキルに加えてＧ１で置換されたアリール基を表す場合、２つのＧ１基の同一性は相互に依存していると見なされることはない。
挙げることのできる本発明の化合物には：
Ａ２及びＡ３が独立して、単結合、-Ｏ-、又は-Ｎ(Ｒ１０)-を表し；
Ｚ１が上述したそのたびごとに、=Ｏ、=ＮＯＲ９、=ＮＳ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１０)(Ｒ９)、=ＮＣＮ、又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
Ａ７及びＡ８が独立して、単結合、-Ｏ-、又は-Ｎ(Ｒ１２)-を表し；
Ｚ２が上述したそのたびごとに、=Ｏ、=ＮＯＲ１１、=ＮＳ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１２)(Ｒ１１)、=ＮＣＮ、又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
Ａ１２及びＡ１３が独立して、単結合、-Ｏ-、又は-Ｎ(Ｒ１４)-を表し；及び／又は
Ｚ３が上述したそのたびごとに、=Ｏ、=ＮＯＲ１３、=ＮＳ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１４)(Ｒ１３)、=ＮＣＮ、又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表す；
ものが含まれる。
本発明の好ましい化合物には：
Ｘが、単結合又は-Ｃ(Ｏ)-を表し；
Ｇ１が、ハロ、シアノ、-Ｎ３、-ＮＯ２、又は-Ａ１-Ｒ９を表し；
Ａ４及びＡ５が独立して、単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０)-、又は-Ｃ(Ｏ)Ｏ-を表し；
Ｚ１が、=ＮＯＲ９、=ＮＣＮ、又は好ましくは=Ｏを表し；
Ｇ２が、シアノ、-Ｎ３、又は好ましくはハロ、-ＮＯ２、又は-Ａ６-Ｒ１１を表し；
Ａ６が、-Ｎ(Ｒ１２)Ａ９-、又は-ＯＡ１０を表し；
Ａ９が、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、又は好ましくは単結合又は-Ｃ(Ｏ)-を表し；
Ａ１０が、Ａ９、好ましくは単結合を表し；
Ｚ２が、=ＮＯＲ１１又は=ＮＣＮ、又は好ましくは=Ｏを表し；
Ｇ３が、ハロ、-ＮＯ２、又は-Ａ１１-Ｒ１３を表し；
Ａ１１が、-Ｎ(Ｒ１４)-、又は-Ｏ-を表し；
Ｚ３が、=Ｏを表し；
ｎが２を表し；
Ｒ１３及びＲ１４のいずれかが置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表す場合、任意の置換基が一又は複数のハロ基であり；
Ｒ１５及びＲ１６のいずれかが置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表す場合、任意の置換基が一又は複数のフルオロ基である；
ものが含まれる。
本発明の好ましい化合物には、Ｒ１、及び(それらがアリール又はヘテロアリール基を表す場合に)Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及び／又はＲ５は、置換されていてもよいフェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル(例えば、１-イミダゾリル、２-イミダゾリル又は４-イミダゾリル)、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル(例えば２-ピリジル、３-ピリジル又は４-ピリジル)、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、１,２,３,４-テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリニル、キノリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、ベンゾチエニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、１,３-ベンゾジオキソリル、ベンゾチアゾリル、及び／又はベンゾジオキサニル基を表すものが含まれる。挙げることのできる他の基には、置換されていてもよい５,６,７,８-テトラヒドロキノリニル、５,６,７,８-テトラヒドロイソキノリニル及びテトラゾリルが含まれる。特に好ましい真意は、置換されていてもよいフェニル及びピリジル基を含む。
より好ましい化合物には：
Ｒ６が、Ｈ、又は置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ７が、置換されていてもよいヘテロアリール、又は好ましくは置換されていてもよいＣ１−６アルキル、又は置換されていてもよいアリールを表し；又は
Ｒ６及びＲ７が先に記載したように結合していてもよいもの；
が含まれる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７基における任意の置換基は、好ましくはシアノ、さらに好ましくはハロ(例えばフルオロ、クロロ又はブロモ)；Ｃ１−６アルキルで、該アルキル基が直鎖状又は分枝状(例えばＣ１−４アルキル(メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル又はｔ-ブチルを含む)、ｎ-ペンチル、イソペンチル、ｎ-ヘキシル又はイソヘキシル)、環状(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル)、部分的に環状(例えばシクロプロピルメチル)、不飽和(例えば１-プロペニル、２-プロペニル、１-ブテニル、２-ブテニル、３-ブテニル、１-ペンテニル、２-ペンテニル、４-ペンテニル又は５-ヘキセニル)であってよく、及び／又は一又は複数のハロ(例えばフルオロ)基で置換されていてもよいもの(例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルを形成)；-ＯＲ１７で、Ｒ１７が、Ｈ、又はＣ１−６アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル又はｔ-ブチルを表すもの(アルキル基が一又は複数のハロ(例えばフルオロ)基で置換されていてもよい)：
から選択される。
Ｒ８の好ましい真意は、Ｃ１−４アルキル、特に水素である。
より好ましい化合物には：
Ｒ１が、アリール基、例えばフェニル基、又はヘテロアリール基、例えばピリジル基で、その双方の基が一又は二のＡ基で置換されていてもよいものを表し；
Ｒ３及びＲ４が独立して、Ｇ１、又は好ましくはＨ、アリール基、例えばフェニル、又はヘテロアリール基、例えばピリジルで、その双方の基が一又は二のＡ基で置換されていてもよいものを表し；
Ｒ３及びＲ４の少なくとも一方が、置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールを表し、他方がＧ１、又は好ましくは水素を表し；
Ｒ３又はＲ４がアリール又はヘテロアリール基を表す場合、式Ｉの化合物の必須ベンゼン環における他の置換基(すなわち、Ｒ２、Ｒ５及びＲ３又はＲ４(適切であるならば))は独立して、水素又はＧ１(例えば、ハロ(特にクロロ)、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシ)を表し；
Ｒ６が、Ｈ又はＣ１−４アルキルで、アルキル基が一又は二のＧ１基で置換されていてもよいものを表し；
Ｒ７が、ピリジル基等のヘテロアリール基、又はフェニル基等のアリール基、Ｇ１基の一又は二で置換されていてもよいＣ１−４アルキルで、最初の２つの基が一又は二のＢ基で置換されていてもよいものを表し；
Ｒ６及びＲ７が結合し、それらがそれぞれ結合している窒素原子及びＸ基と共同して、１〜２のヘテロ原子を有していてもよい５-ないし６員環を形成し；
ＡがＧ１を表し；
Ｇ１が、ハロ(例えばクロロ)又は-Ａ１-Ｒ９を表し；
Ａ１が、単結合、-ＯＡ５-、又は-Ｎ(Ｒ１０)Ａ４-を表し；
Ａ４及びＡ５が独立して、単結合を表し；
Ｂが、Ｇ２を表し；
Ｇ２が、ハロ又は-Ａ６-Ｒ１１を表し；
Ａ６が、-Ｏ-を表し；
Ｒ９が、ピリジル基等のヘテロアリール基、又はフェニル等のアリール基、又はＧ３基の一又は複数で置換されていてもよいＣ１−６(例えばＣ１−３)アルキルを表し；
Ｒ１０が、Ｃ１−２アルキルを表し；
Ｒ１１が、一又は複数のＧ３基で置換されていてもよいＣ１−２アルキルを表し；
Ｇ３が、ハロ(特にフルオロ)を表す；
ものが含まれる。
本発明の特に好ましい化合物は：
Ｒ８が、水素を表し；
Ｒ１が、単一の-Ａ１-Ｒ９基で、例えば３-、又は好ましくは４位が置換されたフェニル基を表し；ここで、Ａ１が-ＯＡ５-を表し、Ａ５が上述したもの、好ましくは単結合であり、Ｒ９が、例えばＣ１−５(例えばＣ１−４)アルキル、特に環状のＣ３−５アルキル(例えばシクロフェニル)、又は好ましくは分枝状のプロピルを表してよく、それで、例えば４-シクロペントキシフェニル、又は好ましくは４-イソプロポキシフェニル基を形成し；
Ｒ２が、ハロ、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ(後者の２つの基は一又は複数のハロ(例えばフルオロ)基で置換されていてもよい)、又は好ましくはＨを表し；
Ｒ３が、単一の-Ａ１-Ｒ９基で、例えば３-、又は好ましくは４位が置換されたフェニル基を表し；ここで、Ａ１が単結合又は-ＯＡ５-を表し、Ａ１が-ＯＡ５-を表す場合、Ａ５は上述したもの、好ましくは単結合であり、Ｒ９はＣ１−４アルキル、例えば分枝状のプロピルを表し、Ａ１が単結合を表す場合、Ｒ９はＣ１−４(例えばＣ１−２)アルキル基、例えば分枝状であってもよいブチル基(例えばｔ-ブチル)、特にメチル基で、一又は複数のＧ３基で置換されていてもよいものを表してよく、ここでＧ３はハロ(特にフルオロ)を表し、よってＲ１は、４-tert-ブチルフェニル、特に４-イソプロポキシフェニル又は４-トリフルオロメチルフェニル基を表してよく；
Ｒ３が、単一の-Ａ１-Ｒ９基で、インドール環へのＲ３の結合点に対して、例えばメタ、又は好ましくはパラ基が置換されていてもよいピリジル基(例えば２-ピリジル基)を表してよく、この場合、Ａ１は好ましくは単結合を表し、Ｒ９は一又は複数のＧ３基で置換されていてもよいＣ１−２アルキル(例えばメチル)を表し、ここでＧ３はフルオロを表し、それで例えば５-トリフルオロメチルピリド-２-イル基を形成し；
Ｒ４及びＲ５が独立して、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ(後者の２つの基は一又は複数のハロ(例えばフルオロ)基で置換されていてもよい)、又は好ましくはＨを表し；
Ｒ６が、Ｈ又はＣ１−３アルキル基、例えばメチル又はｎ-プロピル基で、例えば末端位がＧ１基で置換されていてもよいものを表し、この場合、Ｇ１は-Ａ１-Ｒ９を表してよく、Ａ１は好ましくは単結合を表し、Ｒ９は好ましくはアリール基、例えばフェニル、又はヘテロアリール基、例えばピリジル(特に３-ピリジル)を表し、よってＲ６は、３-フェニルプロピル、ピリド-３-イルメチル又はメチル基を表してよく；
Ｒ７が、ピリジル基等のヘテロアリール基、又はフェニル基等のアリール基、Ｇ１基で例えば末端位が置換されていてもよい、メチル又はｎ-プロピル等のＣ１−３アルキルで、最初の２つの基が置換されていてもよいものを表してよく、例えばフェニル基は、３-又は好ましくは４位がＢ基で置換されていてもよく、置換基がＧ１である場合、Ｇ１は-Ａ１-Ｒ９を表してよく、Ａ１は好ましくは-Ｎ(Ｒ１０)Ａ４基を表し、ここでＡ４は好ましくは単結合を表し、Ｒ１０及びＲ１１は互いに独立して、Ｃ１−２アルキル、例えばメチルを表し、また置換基がＢである場合、ＢはＧ２基を表してよく、ここでＧ２はハロ基(例えばクロロ)又は-Ａ６-Ｒ１１基であり、この場合Ａ６は好ましくは-Ｏ-を表し、Ｒ１１は好ましくはＣ１−２アルキル、例えばメチルで、一又は複数のＧ３基で置換されていてもよいものを表し、Ｇ３基がハロ(特にフルオロ)を表し、よってＲ７は、３-ピリジル、又は好ましくはジメチルアミノプロピル、(４-トリフルオロメトキシ)フェニル、４-クロロフェニル、又はメチル基を表してよく；
Ｒ６及びＲ７が、それらがそれぞれ結合している窒素原子及びＸ基と共同して結合している場合、Ｘは-Ｃ(Ｏ)-、又は好ましくは単結合であり、形成される環はさらなるヘテロ原子(例えば酸素ヘテロ原子)を有していてもよい５-ないし６員環であり、それで、例えばピロリジノン(例えば１-ピロリジノン)基、又は好ましくはモルホリニル基(例えば４-モルホリニル基)を形成する；
ものである。
本発明の特に好ましい化合物には、以下に記載する実施例のものが含まれる。
また本発明の化合物は、例えば以下に記載されているような、当業者によく知られている技術に従い作製され得る。
本発明のさらなる態様では、式Ｉの化合物の調製方法が提供されており、該方法には以下のことが含まれる：
(ｉ)次の式ＩＩ：
Figure 2008502670
 [上式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は上で定義したものである]
の化合物と、次の式ＩＩＩ：
Ｒ１Ｌ１ ＩＩＩ
[上式中、Ｌ１は適切な離脱基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、スルホナート基(例えば-ＯＳ(Ｏ)２ＣＦ３、-ＯＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-ＯＳ(Ｏ)２ＰｈＭｅ又はノナフラート(nonaflate))、又は-Ｂ(ＯＨ)２を表し、Ｒ１は上で定義したものである]
の化合物とを、例えば場合によっては適切な金属触媒(又はそれらの塩又は錯体)、例えばＣｕ、Ｃｕ(ＯＡｃ)２、ＣｕＩ(又はＣｕＩ／ジアミン錯体)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２、Ｐｄ２(ｄｂａ)３又はＮｉＣｌ２、及び付加的な添加剤、例えばＰｈ３Ｐ、２,２'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-１,１'-ビナフチル、キサントフォス(xantphos)、ＮａＩ、又は適切なクラウンエーテル、例えば１８-クラウン-６-ベンゼンの存在下、また適切な塩基、例えばＮａＨ、Ｅｔ３Ｎ、ピリジン、Ｎ,Ｎ'-ジメチルエチレンジアミン、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、ｔ-ＢｕＯＮａ、又はｔ-ＢｕＯＫ(又はそれらの混合物)の存在下、適切な溶媒(例えば、ジクロロメタン、ジオキサン、トルエン、エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミド、エチレングリコール、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジメチルスルホシド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物)において、又は試薬自体が溶媒として作用する場合(例えば、Ｒ１がフェニルを表し、Ｌ１がブロモを表す、すなわちブロモベンゼンの場合)には、付加的な溶媒の不在下で反応させる。
この反応は、室温又はそれ以上(例えば高温、特に使用される溶媒系の還流温度)で、又はマイクロ波照射を使用して実施してよい。
(ｉｉ)次の式ＩＶ：
Figure 2008502670
 [上式中、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ８は上で定義したものである]
の化合物と、次の式Ｖ：
ＨＮ(Ｒ６)ＸＲ７ Ｖ
[上式中、Ｘ、Ｒ６及びＲ７は上で定義したものである]
の化合物とを、例えば方法工程(ｉ)で記載した反応条件下で反応させる。
(ｉｉｉ)次の式ＶＩ：
Figure 2008502670
 [上式中、Ｌ３はＬ１又はＬ２を表し、ここでＬ２は適切な離脱基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、-Ｂ(ＯＨ)２、又はその保護された誘導体、例えば４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル基、９-ボラビシクロ[３.３.１]ノナン(９-ＢＢＮ)、-Ｓｎ(アルキル)３(例えば、-ＳｎＭｅ３又は-ＳｎＢｕ３)、又は当業者に知られている類似した基を表し、Ｌ３は、インドールのベンゼノイド環の一又は複数の炭素原子に結合しており、ベンゼノイド環の残りの位置は、１〜３(Ｌ３置換基の数に依存する)のＲ２-Ｒ５置換基で置換されており、Ｒ２-Ｒ５は、既に環に存在している置換基、すなわちＲ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の任意の一つを表し(適切であるならば)、Ｘ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は上で定義したものである]
の化合物と、次の式ＶＩＩ：
Ｒ１８Ｌ４ ＶＩＩ
[上式中、Ｒ１８はＲ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５(適切であるならば)を表し、上で定義したように、Ｌ４はＬ１(Ｌ３がＬ２である場合)又はＬ２(Ｌ３がＬ１である場合)を表す]
の化合物とを反応させる。当業者であるならば、Ｌ１とＬ２とが、互いに融和性があるであろうことを理解しているであろう。この反応は、例えば適切な溶媒、例えばジオキサン、トルエン、エタノール、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物中、適切な塩基、例えばＮａ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＣｓＦ、Ｅｔ３Ｎ、(ｉ-Ｐｒ)２ＮＥｔ、ｔ-ＢｕＯＮａ、又はｔ-ＢｕＯＫ(又はそれらの混合物)と共に、適切な触媒系、例えば金属(又はその塩もしくは錯体)、例えばＣｕＩ、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ(ＯＡｃ)２、Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)２Ｃｌ２、Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４、Ｐｄ２(ｄｂａ)３又はＮｉＣｌ２、及び添加剤、例えばｔ-Ｂｕ３Ｐ、(Ｃ６Ｈ１１)３Ｐ、Ｐｈ３Ｐ、ＡｓＰｈ３、Ｐ(ｏ-Ｔｏｌ)３、１,２-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、２,２'-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-１,１'-ビフェニル、２,２'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-１,１'-ビナフチル、１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノフェロセン)、１,３-ビス(ジフェニル-ホスフィノ)プロパン又はキサントフォスの存在下で実施してよい。また反応は、例えば室温又はそれ以上(例えば高温、特に溶媒系の還流温度)で、又はマイクロ波照射を使用して実施してもよい。当業者であるならば、(式ＶＩ及びＶＩＩの化合物の)Ｌ３又はＬ４がそれぞれハロを表す場合、このような化合物は、まず
(Ｉ)当業者に知られている標準的な条件下(例えば、マグネシウム、又は適切な試薬、例えばＣ１−６アルキル-Ｍｇ-ハライド及びＺｎＣｌ２又はＬｉＣｌの混合物を使用)で、対応するグリニャール試薬を形成させ、続いて、当業者に知られている条件下で、場合によっては触媒(例えばＦｅＣｌ３)の存在において、式ＶＩ又はＶＩＩ(適切であるならば)の化合物と反応させる；又は
(ＩＩ)(適切な溶媒(例えばＴＨＦ等の極性非プロトン性溶媒)の存在下でｎ-ＢｕＬｉ又はｔ-ＢｕＬｉを用いて）当業者に知られているハロゲン-リチウム交換反応条件下で対応するリチオ化化合物を形成し、続いて式ＶＩ又はＶＩＩ(適切な場合)の化合物と反応させる；ことにより活性化されうることが理解される。
また当業者であれば、グリニャール試薬のマグネシウム、又はリチオ化種のリチウムを、異なる金属、例えば亜鉛(ＺｎＣｌ２を使用)に交換し(すなわち、金属交換反応を実施することができる)、ついで、そのようにして形成された中間生成物を、例えば上述したような当業者に知られている条件下で式ＶＩ又はＶＩＩ(適切ならば)の化合物と反応させることができることを理解できるであろう。
(ｉｖ)次の式ＶＩＩＩ：
Figure 2008502670
 [上式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８は上で定義したものである]
の化合物と、次の式ＩＸ：
Ｒ７ＸＬ１ ＩＸ
[上式中、Ｘ、Ｒ７及びＬ１は上で定義したものである]
の化合物とを、場合によっては適切な塩基(例えば、ピロリジノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、１,８-ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデセ-７-エン、水酸化ナトリウム、又はそれらの混合物)、及び適切な溶媒(例えば、ピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、トリフルオロメチルベンゼン、又はアセトニトリル)の存在下、ほぼ室温、室温以下(例えば０℃)又は室温以上(例えば６０-７０℃まで)で反応させる。この反応は、不活性雰囲気(例えばＡｒ下)で実施されてよい；又は
(ｖ)Ｘが単結合を表し、Ｒ７がＣ１−８アルキル基である式Ｉの化合物においては、適切な還元剤の存在下、Ｘが-Ｃ(Ｏ)-を表し、Ｒ７がＨ又はＣ１−７アルキル基を表す、式Ｉの化合物の還元を行う。適切な還元剤は、他の官能基(例えば、エステル又はカルボン酸)の存在下、アミド基をアミン基に還元させる適切な試薬であってよい。適切な還元剤には、当業者に知られている反応条件下で、当業者に知られているボラン及び他の試薬が含まれる。
式ＩＩの化合物は、以下のようにして調製され得る：
(ａ)次の式Ｘ：
Figure 2008502670
 [上式中、Ｌ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ８は上で定義したものである]
の化合物と、上述した式Ｖの化合物とを、例えば上述した方法工程(ｉ)等の、式Ｉの化合物の調製について記載した条件下で反応させる。
(ｂ)次の式ＸＩ：
Figure 2008502670
 [上式中、Ｘ、Ｌ３、Ｒ２-Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は上で定義したものである]
の化合物と、上述した式ＶＩＩの化合物とを、例えば上述した方法工程(ｉｉｉ)等の、式Ｉの化合物の調製について記載した条件下で反応させる。
(ｃ)次の式ＸＩＩ：
Figure 2008502670
 [上式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８は上で定義したものである]
の化合物と、上述した式ＩＸの化合物とを、例えば上述した方法工程(ｉｖ)等の、式Ｉの化合物の調製について記載した条件下で反応させる。
式ＩＶの化合物は、以下のようにして調製され得る：
(ａ)上で定義した式Ｘの化合物と、次の式ＸＩＩＩ：
Ｒ１Ｌ２ ＸＩＩＩ
[上式中、Ｒ１及びＬ２は上で定義したものである]
の化合物とを、例えば上述した方法工程(ｉｉｉ)等の、式Ｉの化合物の調製について記載した条件下で反応させる。
(ｂ)上で定義した式Ｘの化合物と、上で定義した式ＩＩＩの化合物とを、例えば上述した方法工程(ｉ)等の、式Ｉの化合物の調製について記載した反応条件下で反応させる。
(ｃ)Ｌ１がスルホナート基を表す式ＩＶの化合物は、次の式ＸＩＶ：
Figure 2008502670
 [上式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ８は上で定義したものである]
の化合物を、当業者に知られている条件下、(例えば塩化トシル、塩化メシル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等の)スルホナート基にヒドロキシル基を転換させる適切な試薬を用いて反応させる。
式ＶＩの化合物は、上で定義した式ＸＩの化合物と、上で定義した式ＩＩＩの化合物とを、例えば上の式Ｉの化合物の調製(方法工程(ｉ))に関して上に記載したもののような反応条件下で反応させることにより調製することができる。
Ｌ３がＬ２を表す式ＶＩの化合物は、Ｌ３がＬ１を表す式ＶＩの化合物と、Ｌ１基をＬ２基に転換させる適切な試薬とを反応させることにより調製され得る。この転換は、当業者に知られている方法により実施されてよく、例えば；
ｉ）Ｌ３が４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イルである式ＶＩの化合物は、試薬ビス(ピナコラト)ジボロンと、Ｌ３がＬ１を表す式ＶＩの化合物とを、例えば上述した方法工程(ｉｉｉ)等の、式Ｉの化合物の調製について記載した反応条件下で反応させることにより調製され；
ｉｉ）Ｌ３が-Ｂ(ＯＨ)２を表す式ＶＩの化合物は、Ｌ３がハロを表す式ＶＩの対応する化合物と、例えばボロン酸又はその保護誘導体(例えば、ビス(ピナコラト)ジボロン又はホウ酸トリエチル)とを反応させ、続いて(必要ならば)標準的な条件下で脱保護することにより調製され；ここで当業者であれば、Ｌ３がハロを表す式ＶＩの化合物は、まず、例えば上述した方法工程(ｉｉｉ)等の、式Ｉの化合物の調製について記載した条件下で、対応するグリニャール試薬又は他の金属に(例えば、金属交換反応を介して)転換させる必要があり；又は
ｉｉｉ）Ｌ３がハロ基を表す式ＶＩの化合物は、当業者に知られている条件下、例えば工程(ａ)等の、式Ｘの化合物の調製について以下に記載するような、ハロゲン化物イオンの適切な供給源を使用することにより、Ｌ３が異なるハロ基を表す式ＶＩの対応する化合物を反応させることにより調製され、例えばブロモ基のヨード基への転換は、場合によっては適切な触媒(例えばＣｕＩ)、及び／又は触媒量の塩基(例えば、Ｎ',Ｎ-ジメチル-１,２-ジアミノエタン)の存在下、また適切な溶媒、例えば方法工程(ｉ)等の、式Ｉの化合物の調製について記載したものの存在下で実施することができる。
それぞれ式ＶＩＩ及びＸＩの化合物におけるＬ４基及びＬ３基の転換は、式ＶＩの化合物におけるＬ３基の転換について記載したものに類似した方法で実施されてよい。
式Ｘの化合物は、標準的な技術により調製されてよい。例えば：
(ａ)Ｌ１がハロ(例えばブロモ又はヨード)を表す式Ｘの化合物は、次の式ＸＶ：
Figure 2008502670
 [上式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ８は上で定義したものである]
の化合物と、ハロゲン化物(例えば臭化物又はヨウ化物)イオンの供給源であることが公知の試薬又は試薬の混合物とを反応させることにより調製されてよく、例えば、臭化物イオン用には、Ｎ-ブロモスクシンイミドが使用され、ヨウ化物イオン用には、ヨウ素又はＮａＩとＮ-クロロスクシンイミドの混合物が使用され、塩化物イオン用には、Ｎ-クロロスクシンイミドが使用され、フッ化物イオン用には、１-(クロロメチル)-４-フルオロ-１,４-ジアゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンビス(テトラフルオロボラート)が使用され、この反応は、当業者に知られている条件下、適切な溶媒(例えば、アセトン、ベンゼン又はジオキサン)中で実施されてよく；
(ｂ)次の式ＸＶＩ：
Figure 2008502670
 [上式中、Ｌ１、Ｌ３、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ８は上で定義したものである]
の化合物と、上で定義した式ＶＩＩの化合物とを、例えば上述した方法工程(ｉｉｉ)等の、式Ｉの化合物の調製について記載した反応条件下で反応させることによっても調製され；又は
(ｃ)Ｌ１がスルホナート基を表す式Ｘの化合物は、次の式ＸＶＩＩ：
Figure 2008502670
 [上式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ８は上で定義したものである]
の化合物を、上述したように、スルホナート基にヒドロキシル基を転換させるための適切な試薬と反応させることにより調製されてもよい。
式ＸＩＩの化合物は、上で定義した式Ｘの化合物と、次の式ＸＶＩＩＩ：
Ｈ２ＮＲ６ ＸＶＩＩＩ
[上式中、Ｒ６は上で定義したものである]
の化合物とを、例えば上述した方法工程(ｉｉ)等の、式Ｉの化合物の調製について記載した反応条件下で反応させることによって調製されてよく；
またＲ６が水素を表す式ＸＩＩの化合物は、例えば上で定義した式ＸＶの化合物において実施される芳香族ニトロ化反応を実施し、続いてニトロ基をアミノ基に還元することによって調製されてもよい。双方の反応は、当業者に知られている条件下で実施され得る。
式ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＸＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ及びＸＶＩＩＩの化合物は、いずれも商業的に入手可能であり、文献においても公知であり、又は適切な試薬及び反応条件を使用して、市販されている出発物質から標準的な技術に従い、従来からの合成手順により、又はここに記載したプロセスに類似した方法で得られ得る。この点において、当業者は、とりわけ「Comprehensive Organic Synthesis」, B. M. Trost、及びI. Fleming, Pergamon Press, 1991を参考にすることができる。
式ＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ及びＸＶＩＩのインドール類は、標準的な複素環化学テキスト(例えば「Heterocyclic Chemistry」、J. A. Joule, K. Mills 及び G. F. Smith, 第3版, Chapman & Hallから出版、又は「Comprehensive Heterocyclic Chemistry II」, A. R. Katritzky, C. W. Rees及びE. F. V. Scriven, Pergamon Press, 1996)を参照にして調製される、及び／又は次の一般的手順に従い作製され得る。
例えば、式ＩＩ、ＸＩ、ＸＩＩ及びＸＶの化合物は、次の式ＸＩＸ：
Figure 2008502670
 [上式中、ＳＵＢは、形成される式ＩＩ、ＸＩ、ＸＩＩ又はＸＶの化合物に存在する置換パターンを表し、(Ｇ)は、-Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)Ｒ７基(式ＩＩ及びＸＩの化合物の形成に必要)、-Ｎ(Ｒ６)Ｈ基(式ＸＩＩの化合物の形成に必要)、又は水素(式ＸＶの化合物の形成に必要)のいずれかを表し、Ｒ８は上で定義したものである]
の化合物を、当業者に知られているフィッシャーインドール合成条件下で反応させることにより調製され得る。
式ＸＶの化合物は、次の式ＸＸ：
Figure 2008502670
 [上式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上で定義したものである]
の化合物と、次の式ＸＸＩ：
Ｎ３ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ８ ＸＸＩ
[上式中、Ｒ８は上で定義したものであり、好ましくは水素を表さない]
の化合物とを、当業者に知られている条件(すなわち、縮合反応を誘発させ、続いて熱的に誘発される環化がなされる条件)下で反応させることにより調製され得る。
式ＸＩＶとＸＶＩＩの化合物は、次の式ＸＸＩＩ：
Figure 2008502670
 [上式中、ＲｘはＣ１−６アルキル基を表し、Ｒｙは上で定義したＲ１(式ＸＩＶの化合物の形成に必要)、水素(式ＸＶＩＩの化合物の形成に必要)、又はその窒素保護誘導体のいずれかを表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ８は上で定義したものである]
の化合物を、当業者に知られている標準的な環化条件下で反応させることにより調製され得る。
式ＶＩＩＩ及びＸＩＩの化合物は、次の式ＸＸＩＩＩ：
Figure 2008502670
 [上式中、ＳＵＢ、Ｒ８及びＲｙは上で定義したものである]
の化合物を、例えば当業者に知られている分子内環化条件下で反応させることにより調製され得る。
式ＸＩＸの化合物は、以下のようにして調製され得る：
(ａ)次の式ＸＸＩＶ：
Figure 2008502670
 [上式中、ＳＵＢは上で定義したものである]
の化合物と、次の式ＸＸＶ：
Figure 2008502670
 [上式中、(Ｇ)及びＲ８は上で定義したものである]
の化合物とを、当業者に知られている縮合条件下で反応させる；又は
(ｂ)次の式ＸＸＶＩ：
Figure 2008502670
 [上式中、ＳＵＢは上で定義したものである]
の化合物と、次の式ＸＸＶＩＩ：
Figure 2008502670
 [上式中、ＲｍはＯＨ、Ｏ-Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルを表し、(Ｇ)及びＲ８は上で定義したものである]
の化合物とを、例えば当業者に知られているジャップ-クリンゲマン(Japp-Klingemann)条件下で反応させる。
式ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩ及びＸＸＶＩＩの化合物は、商業的に入手可能であり、文献において知られているか、又は適切な試薬及び反応条件を使用して入手可能な出発材料から標準的な技術に従い、従来からの合成手順により、又はここに記載したプロセスに類似した方法で得られ得る。この点において、当業者は、とりわけ「Comprehensive Organic Synthesis」, B. M. Trost、及びI. Fleming, Pergamon Press, 1991を参考にすることができる。
本発明の最終的な化合物又は関連した中間体における置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、当業者によく知られている方法により、上述した方法の後又は間に、一又は複数回、修飾されてもよい。そのような方法の例には、置換、還元、酸化、アルキル化、加水分解、エステル化、及びエーテル化が含まれる。前駆体基は、異なったその基に、又は式Ｉに定義した基に、反応列の間の任意の時間に変化させることができる。例えば、Ｒ８が最初に水素を表さない(それでエステル官能基が提供される)場合に、当業者であれば、合成中の任意の段階(例えば最終工程)において、関連した置換基が加水分解されて、カルボン酸官能基(Ｒ８が水素である場合)を形成すると理解するであろう。この点に関し、当業者は、「Comprehensive Organic Functional Group Transformations」, A. R. Katritzky, O. Meth-Cohn及びC. W. Rees, Pergamon Press, 1995を参考にすることができる。
本発明の化合物は従来からの技術を使用して、その反応混合物から単離することができる。
上述及び以下に記載のプロセスにおいて、中間化合物の官能基は保護基によって保護することが必要でありうることは当業者によって理解されるであろう。
官能基の保護及び脱保護は上述のスキームの反応の前又は後に起こりうる。
保護基は当業者によく知られ以下に記載するような技術に従って取り除くことができる。例えば、ここで記載された保護化合物／中間体は標準的な脱保護技術を使用して非保護化合物に化学的に転換されうる。
関連する化学のタイプが保護基の必要性及びタイプ並びに合成を達成するためのシーケンスに影響するであろう。
保護基の使用は、「Protective Groups in Organic Chemistry」, J W F McOmie編, Plenum Press (1973)、及び「Protective Groups in Organic Synthesis」, ３版, T.W. Greene及びP.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)に十分に記載されている。
医療及び医薬用途
本発明の化合物は医薬として表示される。本発明のさらなる側面では、医薬としての使用のための本発明の化合物が提供される。
本発明の化合物は薬理学的活性を有しているが、このような活性を有していないが、非経口的に又は経口的に投与された後、体内で代謝されて本発明の化合物を形成しうる、本発明の化合物のある種の薬学的に許容可能な(例えば「保護された」)誘導体が存在し得、又は調製され得る。(そのような活性が代謝されて生じる「活性」化合物の活性よりもかなり低いという条件で、ある薬理学的活性を持ちうる)そのような化合物は、従って本発明の化合物の「プロドラッグ」として記述されうる。
「本発明の化合物のプロドラッグ」に、我々は、経口又は非経口投与後に、予め定めた時間(例えば、約１時間)内に実験的に検出可能な量で本発明の化合物を形成する化合物を含める。本発明の化合物の全てのプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。
さらに、本発明のある種の化合物(限定するものではないが、Ｒ６が水素以外である式Ｉの化合物を含む)は、薬理学的活性を有していないか又は最小であるが、非経口的に又は経口的に投与された後、体内で代謝されて、このような薬理学的活性を有する本発明の化合物を形成しうる(限定するものではないが、Ｒ６が水素を表す式Ｉの対応化合物を含む)。そのような化合物(それらが代謝されて生じる、本発明の「活性」化合物の活性よりもかなり低いが、ある薬理学的活性を持ちうる化合物を含む)も「プロドラッグ」として記述され得る。
よって、本発明の化合物は、薬理学的活性を有し、及び／又は非経口的に又は経口的に投与された後、体内で代謝されて、薬理学的活性を有する化合物が形成されるために、有用である。
本発明の化合物は、プロスタグランジンＥシンターゼ活性(特に、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１(ｍＰＧＥＳ-１)活性)を(例えば選択的に)阻害し得る、すなわち、例えば以下のテストに示されうるように、ｍＰＧＥＳ-１又はｍＰＧＥＳ-１酵素が一部を形成する錯体の作用を妨げ、及び／又はｍＰＧＥＳ-１調節効果を発現し得るために、特に有用である。よって、本発明の化合物は、ＰＧＥＳ、特にｍＰＧＥＳ-１の阻害が必要な症状の処置に有用であり得る。
本発明の化合物は、例えばEur. J. Biochem., 208, 725-734(1992)に記載されているようなテストに示されるように、ロイコトリエンＣ４(ＬＴＣ４)の活性を阻害し、よってＬＴＣ４の阻害が必要とされる症状の処置に有用であり得る。また本発明の化合物は、例えばMol. Pharmacol., 41, 873-879(1992)に記載されているテストに示されるように、５-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)の活性も阻害し得る。
よって、本発明の化合物は、炎症の治療に有用であると期待される。
「炎症」という用語は、上で述べたもののような身体外傷、感染、慢性疾患によって誘発されうる局所的又は全身性保護反応、及び／又は外部刺激に対する化学的及び／又は生理学的反応(例えばアレルギー反応の一部として)によって特徴付けられる任意の症状を含むと当業者に理解される。有害因子と傷ついた組織の双方を破壊、希釈又は隔離する作用をするあらゆるそのような応答は、例えば発熱、腫れ、痛み、発赤、血管拡張及び／又は血流増加、白血球の罹患領域への侵入、機能喪失及び／又は炎症症状に伴うことが知られている任意の他の徴候に顕れうる。
よって、「炎症」という用語は、任意の炎症疾患、障害又は症状自体、それを伴う炎症要素を持つ任意の症状、及び／又はとりわけ急性、慢性、潰瘍、特異性、アレルギー性及び壊死性炎症、及び当業者に知られている炎症の他の形態を含む、徴候として炎症を特徴とする任意の症状を含むものとまた理解される。よって、その用語はまた本発明の目的に対して炎症痛、一般的な痛み及び／又は発熱を含む。
従って、本発明の化合物は、炎症性大腸炎、過敏性腸症候群、偏頭痛、頭痛、腰痛、線維筋痛、筋膜障害、ウィルス感染症(Ｃ型肝炎、特にインフルエンザ、風邪、帯状疱疹、及びＡＩＤＳ)、細菌感染症、真菌感染症、月経困難症、火傷、外科又は歯科処置、悪性腫瘍(例えば乳癌、大腸癌、及び前立腺癌)、アテローム性動脈硬化症、痛風、関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、関節リウマチ、発熱(例えばリウマチ熱)、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、脈管炎、膵炎、腎炎、滑液包炎、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ブドウ膜炎、創傷治癒、皮膚炎、湿疹、乾癬、脳卒中、真性糖尿病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病及び多発性硬化症、自己免疫疾患、骨粗鬆症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、アレルギー性疾患、鼻炎、潰瘍、冠状動脈性心臓病、サルコイドーシス、並びに炎症要素を伴う任意の他の疾患の処置に有用であり得る。挙げることのできる他の疾患には、炎症痛、過剰プロスタグランジンＥ症候群(hyperprostaglandin E syndrome)、古典的バーター症候群、ホジキン病及び管遺残症(persistent ductus(PDA))が含まれる。
本発明の化合物は、主題における骨減少の低減等、炎症メカニズムに関連していない効果も有している。この関連において挙げることができる症状には、骨粗鬆症、骨関節炎、パジェット病及び／又は歯周病が含まれる。よって、本発明の化合物は、主題における骨塩量の増加、並びに罹患率の減少、及び／又は骨折の治癒にも有用であり得る。
本発明の化合物は、上述した症状の治療及び／又は予防処置の双方を示す。
本発明のさらなる側面では、ＬＴＣ４、ＦＬＡＰ、及び／又は好ましくはＰＧＥＳ(例えばｍＰＧＥＳ-１)の阻害によって調節可能な、及び／又はそれらに伴う疾患の処置方法、及び／又はＬＴＣ４、ＦＬＡＰ、及び／又は好ましくはＰＧＥＳ(特にｍＰＧＥＳ-１)の活性の阻害が望まれる、及び／又は必要とされる疾患(例えば炎症)の処置方法であって、該方法が、上で定義した本発明の化合物の治療的有効量を、そのような症状を患っている、又はそのような症状に罹りやすい患者に投与することを含む方法が提供される。
「患者」は哺乳動物(ヒトを含む)の患者を含む。
「有効量」という用語は、処置された患者に治療効果を付与する化合物の量を称する。効果は客観的(すなわち、ある試験又はマーカーで測定可能)でありうるか、又は主観的(すなわち、主体が効果の顕れを示すか又は効果を感じる)でありうる。
本発明の化合物は通常は経口的、静脈内、皮下的、口腔的、経直腸的、皮膚的、経鼻的、経気管的、経気管支的、舌下的、任意の他の非経口経路によって又は吸入を介して、 薬学的に許容可能な投薬形態で投与されるであろう。
本発明の化合物は単独で投与されてもよいが、好ましくは、経口投与のための錠剤、カプセル剤又はエリキシル剤、直腸投与のための坐薬、非経口又は筋肉内投与のための滅菌液又は懸濁液等々を含む既知の薬学的製剤によって投与される。
そのような製剤は標準的な、及び／又は認められている薬学的実務に従って調製することができる。
本発明のさらなる側面では、よって、上で定義した本発明の化合物を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤が提供される。
本発明の化合物は、炎症の処置に有用な他の治療剤(例えば、ＮＳＡＩＤｓ及びコキシブ)と組み合わせてもよい。
本発明のさらなる側面では、
(Ａ)上で定義した本発明の化合物；及び
(Ｂ)炎症の処置に有用な他の治療剤；
を含む組み合わせ品であって、成分(Ａ)及び(Ｂ)の各々が薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合されて製剤化されている組み合わせ品が提供される。
そのような組み合わせ品は他の治療剤との併用での本発明の化合物の投与をもたらし、よって、その製剤の少なくとも一つが本発明の化合物を含み、少なくとも一つが他の治療剤を含む別個の製剤として提供でき、あるいは組み合わせ(すなわち、本発明の化合物と他の治療剤を含む単一製剤として提供される)調製品として提供(製剤化)され得る。
よって、さらに次のものが提供される：
(１) 上で定義した本発明の化合物、炎症の処置に有用な他の治療剤、及び薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体を含む薬学的製剤；及び
(２)(ａ)上で定義した本発明の化合物を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤；及び
(ｂ)炎症の処置に有用な他の治療剤を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤；
の成分を含むパーツのキットであって、成分(ａ)及び(ｂ)がそれぞれ他方と併用して投与するのに適した形態で提供されるキット。
本発明の化合物は様々な用量で投与できる。経口、肺及び局所用量は、毎日体重当たり約０．０１(ｍｇ／ｋｇ／日)〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．１〜約５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。例えば、経口投与では、組成物は典型的には約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含む。経静脈的には、最も好ましい用量は一定速度の注入の間、約０．００１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲である。有利には、化合物は単一の毎日の用量で投与することができ、又は毎日の全用量を、毎日２回、３回又は４回の分割量で投与してもよい。
とにかく、医師又は当業者であれば、個々の患者に最も適し、投与経路、治療されるべき症状のタイプと重症度、並びに処置される特定の患者の種、年齢、体重、性別、腎機能、肝機能及び応答によって変わり得る実際の用量を決定することができるであろう。上記の用量は平均的な場合の例である；より高い又は低い用量範囲が有利となる個々の場合ももちろん有り得、それも本発明の範囲内である。
本発明の化合物は、それらが、プロスタグランジンＥシンターゼ(ＰＧＥＳ)、特にミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１(ｍＰＧＥＳ-１)の、効果的、好ましくは選択的阻害剤であるという利点を持っている。本発明の化合物は、他のＣＯＸ生成アラキドン酸代謝産物の形成を低減させることなく、特定のアラキドン酸代謝産物ＰＧＥ２の形成を低減させ、よって上述した関連する副作用が生じるおそれがない。
また本発明の化合物は、それらが、上述した兆候又は他のものに用いられるかどうかにかかわらず、従来技術で知られている化合物に対して、より効能があり、毒性が少なく、より長く作用し、より強力で、副作用が少なく、より吸収されやすく、及び／又はより良好な薬物動態学的特性を有し(例えばより高い経口バイオアベイラビリティ及び／又はより低いクリアランス)を持ち、及び／又は他の有用な薬理学的、物理的、又は化学的性質を有しうるという利点を持っている。
生物学的試験
アッセイにおいて、ヒトｍＰＧＥＳ-１は、基質ＰＧＨ２がＰＧＥ２に転換される反応を触媒する。ｍＰＧＥＳ-１を大腸菌で発現させ、膜画分を、２０ｍＭのＮａＰｉ-バッファーｐＨ８．０に溶解させ、−８０℃で保存する。アッセイにおいて、ヒトｍＰＧＥＳ-１を、２．５ｍＭのグルタチオンと共に、０．１ＭのＫＰｉバッファーｐＨ７．３５に溶解させる。停止溶液は、ＦｅＣｌ２(２５ｍＭ)及びＨＣｌ(０．１５Ｍ)を含有する、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ(７／３)からなる。アッセイを室温で９６ウェルプレートで実施する。ＰＧＥ２量の分析は逆相ＨＰＬＣ(３．９ｘ１５０ｍｍのＣ１８カラムを具備するウォーターズ(Waters)２７９５)を用いて実施する。移動相は、ＴＦＡ(０．０５６％)を含有するＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ(７／３)からなり、ウォーターズ２４８７ＵＶ-検出器を用い、１９５ｎｍで吸光度を測定する。
次のものを順に各ウェルに添加する：
１．グルタチオンと、１００μＬのヒトｍＰＧＥＳ-１がＫＰｉ-バッファーに入ったもの。全タンパク質濃度：０．０２ｍｇ／ｍＬ。
２．ＤＭＳＯに１μＬの阻害剤が入ったもの。室温で２５分間、プレートをインキュベート。
３．４μＬの０．２５ｍＭのＰＧＨ２溶液。室温で６０秒、プレートをインキュベート。
４．１００μＬの停止溶液。
サンプル当たり１８０μＬをＨＰＬＣで分析。
本発明を次の実施例によって例証するが、そこでは次の省略を用られる：
ＢＩＮＡＰ ２,２'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-１,１'-ビナフチル
ｄｂａ ジベンジリデンアセトン
ＤＩＢＡＬ ジイソブチルアルミニウム水素化物
ＤＭＡＰ ４,４-ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭＳ 質量スペクトル
ＮＢＳ Ｎ-ブロモスクシンイミド
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
キサントフォス ９,９-ジメチル-４,５-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン
以下に記載した合成において特定される出発材料と化学試薬は例えばシグマ-アルドリッチファインケミカルズ社(Sigma-Aldrich Fine Chemicals)から商業的に入手可能である。
実施例１
３-アセトアミド-１,５-ビス(４-イソプロポキシフェニル)-インドール-２-カルボン酸
(ａ)５-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
５-ブロモインドール-２-カルボン酸エチルエステル(２ｇ、７．５ｍｍｏｌ)、４-イソプロポキシフェニルボロン酸(２．７２ｇ、１５ｍｍｏｌ)、Ｋ３ＰＯ４(５．５２ｇ、２６ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(８５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ)、トリ-ｏ-トリルホスフィン(２２８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ)、ＥｔＯＨ(２０ｍｌ)及びトルエン(１０ｍＬ)の混合物を、アルゴン下、室温で２０分間攪拌し、ついで１００℃で２４時間加熱した。混合物を放置して冷却させ、ＮａＨＣＯ３(飽和水溶液)に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組合せた抽出物を水及びブラインで洗浄し、ついでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィーによる精製を行ったところ、副題の化合物(１．８１ｇ、９８％)が得られた。
(ｂ)３-ブロモ-５-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
アセトン(１０ｍＬ)にＮＢＳ(０．９０ｇ、５．１ｍｍｏｌ)が入った溶液を、アセトン(３５ｍＬ)に５-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル(１．５ｇ、４．６２ｍｍｏｌ；工程(ａ)を参照)が入った攪拌溶液に、室温で滴下した。２．５時間後、付加的なＮＢＳ(１６４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ)を添加し、温度を４５℃まで上昇させ、混合物をその温度で１．５時間攪拌した。混合物を放置して冷却し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３(１０％水溶液)に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組合せた抽出物をＮａ２Ｓ２Ｏ３(１０％水溶液)、ＮａＨＣＯ３(飽和水溶液)、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をエタノールから結晶化させたところ、副題の化合物(１．６３ｇ、８８％)が生じた。
(ｃ)３-ブロモ-１,５-ビス(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
３-ブロモ-５-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル、エチルエステル(７００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ；工程(ｂ)を参照)、Ｃｕ(ＯＡｃ)２(６３２ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ)、Ｅｔ３Ｎ(４８９μＬ、３．４８ｍｍｏｌ)、ピリジン(２８４μＬ、３．４８ｍｍｏｌ)、４-イソプロポキシフェニルボロン酸(６２６ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ)及び３Å分子ふるいがジクロロエタンに入った混合物を、周囲温度で３０時間、激しく攪拌した。混合物をセライト(Celite)(登録商標)を通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、溶媒を濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで精製したところ、副題の化合物(８３１ｍｇ、８９％)が得られた。
(ｄ)３-アセトアミド-１,５-ビス(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
ジオキサン(３ｍＬ)に、３-ブロモ-１,５-ビス(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル(２３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ)、続いてＮ,Ｎ'-ジメチルエチレンジアミン(１４μＬ、１２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ)が入ったものを、アルゴン下、室温で攪拌しつつ、圧力管内にあるアセトアミド(７６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ)、ＣｕＩ(８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ)及びＫ３ＰＯ４(１９１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ)に添加した。テフロンスクリューキャップで隔壁注入口を置き換え、混合物を１００℃で１６時間加熱した。続いて混合物を冷却し、ついで、セライト(登録商標)を通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。組合せた濾液を濃縮し、クロマトグラフィーで精製したところ、表題の化合物(１４９ｍｇ、６７％)が提供された。
(ｅ)３-アセトアミド-１,５-ビス(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸
３-アセトアミド-１,５-ビス(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル(１２９ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ；工程(ｄ)を参照)、ＮａＯＨ水(１Ｍ、２ｍＬ)及びＭｅＣＮ(２ｍＬ)の混合物を、１２０℃で１．５時間、マイクロ波照射をして加熱し、放置して冷却させ、ＨＣｌ(１Ｍの水溶液)でｐＨ２に酸性化させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組合せた抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル及びヘキサンから再結晶化させたところ、表題の化合物が得られた。
２００ＭＨｚ １Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ１３．１-１２．７(１Ｈ、ｂｒ ｓ)、９．７８(１Ｈ、ｓ)、７．８５-７．８０(１Ｈ、ｍ)、７．５８-７．４８(３Ｈ、ｍ)、７．２９-７．２０(２Ｈ、ｍ)、７．０８-６．９６(５Ｈ、ｍ)、４．６８(１Ｈ、７重線、Ｊ＝６．０Ｈｚ)、４．６４(１Ｈ、７重線、Ｊ＝６．０Ｈｚ)、２．１５(３Ｈ、ｓ)、１．３３(６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ)、１．２８(６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ)。
実施例２
３-(４-(ジメチルアミノ)ブタンアミド)-１,５-ビス(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸
アセトアミドの代わりに、実施例１(ｄ)の４-(ジメチルアミノ)酪酸アミドを使用し、実施例１に従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６／ＣＦ３ＣＯＯＤ、ｐｐｍ)δ９．９(１Ｈ、ｓ)、９．６-９．４(１Ｈ、ｂｒ ｓ)、７．８１(１Ｈ、ｓ)、７．５９-７．４９(３Ｈ、ｍ)、７．２９-７．２０(２Ｈ、ｍ)、７．１０-６．９６(５Ｈ、ｍ)、４．６８(１Ｈ、７重線、Ｊ＝６．０Ｈｚ)、４．６５(１Ｈ、７重線、Ｊ＝６．０Ｈｚ)、３．２３-３．０７(２Ｈ、ｍ)、２．８２(３Ｈ、ｓ)、２．８０(３Ｈ、ｓ)、２．６２-２．５２(２Ｈ、ｍ)、１．３３(６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ)、１．２８(６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ)。
実施例３
１,５-ビス(４-イソプロポキシフェニル)-３-(メチルスルホンアミド)インドール-２-カルボン酸
(ａ)１,５-ビス(４-イソプロポキシフェニル)-３-(メチルスルホンアミド)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
３-ブロモ-１,５-ビス(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル(２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ；実施例１(ｃ)を参照)、メタンスルホンアミド(７１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ)、キサントフォス(３３ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ)、Ｃｓ２ＣＯ３(１８１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ)及びジオキサン(３ｍＬ)の混合物を、アルゴン下、１１０℃で２０時間加熱し、ついで放置して室温まで冷却させた。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組合せた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィーで精製したところ、副題の化合物(１２０ｍｇ、５９％)が生じた。
(ｂ)１,５-ビス(４-イソプロポキシフェニル)-３-(メチルスルホンアミド)インドール-２-カルボン酸
実施例１(ｅ)に記載の手順に従い、１,５-ビス(４-イソプロポキシフェニル)-３-(メチルスルホンアミド)インドール-２-カルボン酸エチルエステル(上述の工程(ａ)を参照)を加水分解することにより、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ１３．５-１３．０(１Ｈ、ｂｒ ｓ)、９．２１(１Ｈ，ｓ)、７．９７(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ)、７．６１-７．４７(３Ｈ、ｍ)、７．３６-７．２６(２Ｈ、ｍ)、７．１１-６．９６(５Ｈ，ｍ)、４．６９(１Ｈ、７重線、Ｊ＝６．０Ｈｚ)、４．６５(１Ｈ、７重線、Ｊ＝６．０Ｈｚ)、３．０２(３Ｈ、ｓ)、１．３３(６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ)、１．２９(６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ)。
実施例４
１,５-ビス(４-イソプロポキシフェニル)-３-(Ｎ-(３-フェニルプロピル)-４-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド)インドール-２-カルボン酸
(ａ)１,５-ビス(４-イソプロポキシフェニル)-３-(３-フェニルプロピルアミノ)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
トルエン(２ｍＬ)に３-ブロモ-１,５-ビス(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル(２１０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ；実施例１(ｃ)を参照)、３-フェニル-１-プロピルアミン(６７μＬ、６３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１２．５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ)、ＢＩＮＡＰ(３７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ)及びＣｓ２ＣＯ３(１７８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ)が入った混合物を、アルゴン下、１２０℃で１６時間加熱した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組合せた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィーで精製したところ、表題の化合物が生じた。
(ｂ)１,５-ビス(４-イソプロポキシフェニル)-３-(Ｎ-(３-フェニルプロピル)-４-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
４-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイルクロリド(６１μＬ、８７ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ)を、トルエン(３ｍＬ)に１,５-ビス(４-イソプロポキシフェニル)-３-(３-フェニルプロピルアミノ)インドール-２-カルボン酸エチルエステル(２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ；工程(ａ)を参照)が入った溶液に、室温で添加した。反応混合物を、アルゴン下、８０℃で５０分間加熱し、ついで放置して冷却させた。ＮａＨＣＯ３(３０ｍＬの飽和水溶液)を添加し、混合物を４０分間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。組合せた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィーで精製したところ、副題の化合物が生じた。
(ｃ)１,５-ビス(４-イソプロポキシフェニル)-３-(Ｎ-(３-フェニルプロピル)-４-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド)インドール-２-カルボン酸
実施例１(ｅ)に記載の手順に従い、１,５-ビス(４-イソプロポキシフェニル)-３-(Ｎ-(３-フェニルプロピル)-４-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド)インドール-２-カルボン酸エチルエステル(工程(ｂ)を参照)を加水分解することにより、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ７．７７-７．３１(６Ｈ、ｍ)、７．２６-６．８５(１４Ｈ、ｍ)、４．７３-４．５３(２Ｈ、ｍ)、４．１４-３．６９(２Ｈ、ｍ)、２．７１-２．５４(２Ｈ、ｍ)、１．９９-１．７７(２Ｈ、ｍ)、１．３６-１．２０(１２Ｈ、ｍ)。
実施例５
１,５-ビス(４-イソプロポキシフェニル)-３-(Ｎ-(ピリド-３-イルメチル)アセトアミド)インドール-２-カルボン酸
３-フェニル-１-プロピルアミンと４-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイルクロリドの代わりに、ピリド-３-イルメタンアミンと塩化アセチルを使用し、実施例４に記載の手順に従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ８．５３-８．３６(２Ｈ、ｍ)、７．７３(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ)、７．４２-７．２０(６Ｈ、ｍ)、７．１０-６．８８(６Ｈ、ｍ)、５．３６(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ)、４．６５(１Ｈ、７重線、Ｊ＝６．１Ｈｚ)、４．６２(１Ｈ、７重線、Ｊ＝６．０Ｈｚ)、４．５０(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ)、１．８５(３Ｈ、ｓ)、１．３１(６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ)、１．２６(６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ)。
実施例６
３-(４-クロロベンズアミド)-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(４-(トリフルオロメチル)フェニル)インドール-２-カルボン酸
(ａ)３-ヨード-５-(４-(トリフルオロメチル)フェニル)インドール-２-カルボン酸エチル
光を排除して、反応を実施した。アセトン(１２５ｍＬ)にＮ-クロロスクシンイミド(１．８３ｇ、１３．６ｍｍｏｌ)が入ったものに、攪拌しつつ、ＮａＩ(２．０４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ)を少しずつ添加し、５-(４-(トリフルオロメチル)フェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル(３．８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ)がこれに続き；該化合物は、アセトン(６０ｍＬ)において、４-イソプロポキシフェニルボロン酸の代わりに４-トリフルオロメチルフェニルボロン酸を使用し、実施例１(ａ)に記載の手順に従い、室温で調製された。２時間後、混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３(１０％水溶液)に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組合せた抽出物をＮａＨＣＯ３(飽和水溶液)、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、残留物を石油エーテルで粉砕したところ、さらなる精製をすることなく次の工程で使用される、表題の化合物(４．９ｇ、９４％)が生じた。
(ｂ)３-(４-クロロベンズアミド)-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(４-(トリフルオロメチル)フェニル)インドール-２-カルボン酸
アセトアミドの代わりに４-クロロベンズアミドを使用し、実施例１(ｃ)ないし(ｅ)に記載の手順に従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ１１．２-１０．８(１Ｈ、ｂｒ ｓ)、８．２７(１Ｈ、ｓ)、８．１３-８．０３(２Ｈ、ｍ)、７．９３-７．７３(４Ｈ、ｍ)、７．６８-７．５８(３Ｈ、ｍ)、７．３１-７．２１(２Ｈ、ｍ)、７．１１(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ)、７．０９-６．９９(２Ｈ、ｍ)、４．６６(１Ｈ、７重線、Ｊ＝６．１Ｈｚ)、１．３２(６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ)。
実施例７
１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-(４-モルホリノ)-５-(４-(トリフルオロメチル)フェニル)インドール-２-カルボン酸
(ａ)５-(４-(トリフルオロメチル)フェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
４-イソプロポキシフェニルボロン酸の代わりに、４-トリフルオロメチルフェニルボロン酸及び５-ブロモインドール-２-カルボン酸エチルエステルを使用し、実施例１(ａ)に記載の手順に従い、副題の化合物を調製した。
(ｂ)３-ブロモ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(４-(トリフルオロメチル)フェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
５-(４-(トリフルオロメチル)フェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル(工程(ａ)を参照)、ＮＢＳ及び４-イソプロポキシフェニルボロン酸から、実施例１(ｂ)及び１(ｃ)に記載の手順に従い、副題の化合物を調製した。
(ｃ)１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-(４-モルホリノ)-５-(４-(トリフルオロメチル)-フェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
モルホリン(３４．５μＬ、０．４ｍｍｏｌ)、続いて無水トルエン(１０ｍＬ)を、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(６ｍｇ、０．００６６ｍｍｏｌ)、ＢＩＮＡＰ(６．１２ｍｇ、０．００９９ｍｍｏｌ)、Ｃｓ２ＣＯ３(１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ)及び３-ブロモ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(４-(トリフルオロメチル)フェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル(１８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ；工程(ｂ)を参照)の混合物に、アルゴン下で添加した。混合物を１００℃で２４時間攪拌し、その後、ＢＩＮＡＰのさらなる一部(２．１ｍｇ、０．００３３ｍｍｏｌ)を添加した。２４時間加熱し続け、その後、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(３．０２ｍｇ、０．００３３ｍｍｏｌ)及びＢＩＮＡＰ(３．０６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ)を添加した。混合物をさらに１２時間加熱し、放置して冷却させ、Ｅｔ２Ｏで希釈し、セライト(登録商標)を通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製したところ、副題の化合物(１１６ｍｇ、６４％)が提供された。
(ｄ)１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-(４-モルホリノ)-５-(４-(トリフルオロメチル)-フェニル)インドール-２-カルボン酸
実施例１(ｅ)に記載の手順に従い、１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-(４-モルホリノ)-５-(４-(トリフルオロメチル)フェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル(工程(ｃ)を参照)を加水分解することにより、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ８．２７(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ)、８．０２-７．９４(２Ｈ、ｍ)、７．８５-７．７６(２Ｈ、ｍ)、７．６７(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．４、８．８Ｈｚ)、７．３１-７．２２(２Ｈ、ｍ)、７．１６(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ)、７．０７-６．９９(２Ｈ、ｍ)、４．６８(１Ｈ、７重線、Ｊ＝６．０Ｈｚ)、３．９１-３．７６(４Ｈ、ｍ)、３．５０-３．３８(４Ｈ、ｍ)、１．３２(６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０)。
実施例８
３-(アセチルメチルアミノ)-５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-イソプロポキシフェニル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸
(ａ)５-ブロモ-３-ニトロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル
Ｃｕ(ＮＯ３)２を、−５℃で無水酢酸(１０ｍＬ)に添加した(混合物を攪拌しつつ)。１０分後、無水酢酸(２５ｍＬ)に５-ブロモ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル(２．０ｇ、７．４６ｍｍｏｌ)が入った溶液を、少しずつ添加した。混合物を−５℃で２時間攪拌し、濾過して固形物を除去した後、無水酢酸で洗浄した。濾液を氷冷水(１５０ｍＬ)に注ぎ、５時間攪拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させたところ、副題の化合物(２．２ｇ、９４％)が提供された。
(ｂ)５-ブロモ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-ニトロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル
実施例１(ｃ)に記載の手順に従い、５-ブロモ-３-ニトロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル(上述の工程(ａ)を参照)から、副題の化合物を調製した。
(ｃ)５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-ニトロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル
４-イソプロポキシフェニルボロン酸の代わりに、４-tert-ブチルフェニルボロン酸、及び５-ブロモ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-ニトロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル(上述の工程(ｂ)を参照)を使用し、実施例１(ａ)に記載の手順に従い、副題の化合物を調製した。
(ｄ)３-アミノ-５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-イソプロポキシフェニル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル
Ｐｄ-Ｃ(１０％の５５０ｍｇ)を、ＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)に５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-ニトロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル(１．１ｇ、２．２０ｍｍｏｌ；上述の工程(ｃ)を参照)が入った溶液に添加し、水素下(１ａｔｍ)で、混合物を１０時間攪拌した。セライト(登録商標)を通して濾過した後、濾液を濃縮し、残留物をクロマトグラフィーで精製したところ、副題の化合物(７６０ｍｇ、７３％)が提供された。
(ｅ)５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-メチルアミノ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ(３ｍＬ)に、３-アミノ-５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-イソプロポキシフェニル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル(３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ；上述の工程(ｄ)を参照)が入った溶液を、ＤＭＦ(１ｍＬ)にＮａＨ(２３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ)が入った攪拌懸濁液に、０℃で添加した。０℃で３０分間攪拌した後、ＤＭＦ(１ｍＬ)にヨウ化メチルが入った溶液(６０μＬ、０．９６ｍｍｏｌ)を、少しずつ添加した。反応物を放置して、室温で１４時間攪拌し、ついで水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組合せた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた(Ｎａ２ＳＯ４)。溶媒を除去し、クロマトグラフィーで精製したところ、副題の化合物(２００ｍｇ、６４％)が提供された。
(ｆ)３-(アセチルメチルアミノ)-５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-イソプロポキシフェニル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル
５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-メチルアミノ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル(２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ；上述の工程(ｄ)を参照)、塩化アセチル(５９μＬ、０．８２ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン(１１５μＬ、０．８２ｍｍｏｌ)及び乾燥ＭｅＣＮ(５ｍＬ)の混合物を、アルゴン下、室温で１．５時間攪拌した。混合物をＨＣｌ(１Ｎ)に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組合せた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた(Ｎａ２ＳＯ４)。溶媒を除去し、クロマトグラフィーで精製したところ、副題の化合物(８７ｍｇ、４０％)が生じた。
(ｇ)３-(アセチルメチルアミノ)-５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-イソプロポキシフェニル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸
実施例１(ｅ)に記載の手順に従い、３-(アセチルメチルアミノ)-５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-イソプロポキシフェニル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル(上述の工程(ｆ)を参照)を加水分解することにより、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ-ＮＭＲ(アセトン-ｄ６、ｐｐｍ)δ７．９１-７．８９(１Ｈ、ｍ)、７．７２-７．６４(３Ｈ、ｍ)、７．５５-７．４８(２Ｈ、ｍ)、７．４１-７．３２(２Ｈ、ｍ)、７．２２(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、０．７Ｈｚ)、７．１３-７．０５(２Ｈ、ｍ)、４．７３(１Ｈ、７重線、Ｊ＝６．０Ｈｚ)、３．３３(３Ｈ、ｓ)、１．８９(３Ｈ、ｓ)、１．３８(６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ)、１．３６(９Ｈ、ｓ)。
実施例９
１-(４-シクロペントキシフェニル)-３-(４-ジメチルアミノブチリルアミノ)-５-(５-トリフルオロメチルピリド-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸
(ａ)５-(４,４,５,５-テトラメチル[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル
ジオキサン(３０ｍＬ)に、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(２７５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ)及びトリシクロヘキシルホスフィン(５０４ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ)が入ったものを、５-ブロモ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル(６．０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ)、ＫＯＡｃ(３．３ｇ、３３．６ｍｍｏｌ)、ビス(ピナコラト)ジボロン(６．３ｇ、２４．６ｍｍｏｌ)及びジオキサン(２０ｍＬ)の攪拌混合物に、アルゴン下、８０℃で添加した。得られた混合物を８０℃で３時間攪拌し、室温まで冷却し、セライト(登録商標)パッドを通して濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、組合せた濾液を濃縮し、クロマトグラフィーで精製したところ、副題の化合物(６．８ｇ、９７％)が生じた。
(ｂ)５-(５-トリフルオロメチルピリド-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル
５-(４,４,５,５-テトラメチル[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル(３．００ｇ、９．５２ｍｍｏｌ；上述の工程(ａ)を参照)、２-ブロモ-５-(トリフルオロメチル)ピリジン(３．２３ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ)、炭酸ナトリウム(２Ｍ、１４．３０ｍＬ、２８．５６ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(５４０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ)、ＥｔＯＨ(１０ｍＬ)及びトルエン(４０ｍＬ)の攪拌混合物を、８０℃で２４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組合せた抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた(Ｎａ２ＳＯ４)。溶媒を除去し、クロマトグラフィーで精製したところ、副題の化合物(３．０ｇ、９４％)が得られた。
(ｃ)３-ヨード-５-(５-トリフルオロメチルピリド-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル
５-(５-トリフルオロメチルピリド-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル(上述の工程(ｂ)を参照)を使用し、実施例６(ａ)に記載の手順に従い、副題の化合物を調製した。
(ｄ)１-(４-シクロペントキシフェニル)-３-ヨード-５-(５-トリフルオロメチルピリド-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル
４-イソプロポキシフェニルボロン酸の代わりに、４-シクロペントキシフェニルボロン酸、及び３-ヨード-５-(５-トリフルオロメチルピリド-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル(上述の工程(ｃ)を参照)を使用し、実施例１(ｃ)に記載の手順に従い、副題の化合物を調製した。
(ｅ)１-(４-シクロペントキシフェニル)-３-(４-ジメチルアミノブチリルアミノ)-５-(５-トリフルオロメチルピリド-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル
アセトアミドの代わりに、４-ジメチルアミノブチルアミド及び１-(４-シクロペントキシフェニル)-３-ヨード-５-(５-トリフルオロメチルピリド-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル(上述の工程(ｄ)を参照)を使用し、実施例１(ｄ)に記載の手順に従い、副題の化合物を調製した。
(ｆ)１-(４-シクロペントキシフェニル)-３-(４-ジメチルアミノブチリルアミノ)-５-(５-トリフルオロメチルピリド-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸
実施例１(ｅ)に記載の手順に従い、１-(４-シクロペントキシフェニル)-３-(４-ジメチルアミノブチリルアミノ)-５-(５-トリフルオロメチルピリド-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル(工程(ｅ)を参照)を加水分解することにより、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ１１．５-１０．５(１Ｈ、ｂｒ ｓ)、９．０３-８．９７(１Ｈ、ｍ)、８．９１-８．８６(１Ｈ、ｍ)、８．２８-８．１９(１Ｈ、ｍ)、８．０８(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ)、８．０１-７．９３(１Ｈ、ｍ)、７．２３-７．１２(２Ｈ、ｍ)、７．０４(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ)、７．０１-６．９２(２Ｈ、ｍ)、４．９０-４．７８(１Ｈ、ｍ)、３．０２-２．９０(２Ｈ、ｍ)、２．９１(６Ｈ、ｓ)、２．５８-２．５０(２Ｈ、ｍ、ＤＭＳＯと重複)、２．０９-１．５３(１０Ｈ、ｍ)。
実施例１０
１-(４-シクロペントキシフェニル)-３-(２-オキソピロリジン-１-イル)-５-(５-トリフルオロメチルピリド-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸
(ａ)１-(４-シクロペントキシフェニル)-３-(２-オキソピロリジン-１-イル)-５-(５-トリフルオロメチルピリド-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル
アセトアミドの代わりに、ピロリジン-２-オン及び１-(４-シクロペントキシフェニル)-３-ヨード-５-(５-トリフルオロメチルピリド-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル(実施例９(ｄ)を参照)を使用し、実施例１(ｄ)に記載の手順で、副題の化合物を調製した。
(ｂ)１-(４-シクロペントキシフェニル)-３-(２-オキソピロリジン-１-イル)-５-(５-トリフルオロメチルピリド-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸
実施例１(ｅ)に記載の手順に従い、１-(４-シクロペントキシフェニル)-３-(２-オキソピロリジン-１-イル)-５-(５-トリフルオロメチルピリド-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル(上述の工程(ａ)を参照)を加水分解することにより、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ１３．１３(１Ｈ、ｓ)、９．０５-９．０１(１Ｈ、ｍ)、８．４２-８．３９(１Ｈ、ｍ)、８．３３-８．２２(２Ｈ、ｍ)、８．１６(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．９、１．６Ｈｚ)、７．３６-７．２７(２Ｈ、ｍ)、７．１９(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ)、７．１０-７．０１(２Ｈ、ｍ)、４．９５-４．８５(１Ｈ、ｍ)、３．９５-３．８３(２Ｈ、ｍ)、２．５０-２．４３(２Ｈ、ｍ、ＤＭＳＯと重複)、２．３３-２．１４(２Ｈ、ｍ)、２．０７-１．８７(２Ｈ、ｍ)、１．８７-１．５５(６Ｈ、ｍ)。
実施例１１
３-アセチルアミノ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸
(ａ)３-ヨード-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル
３-ヨード-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル(実施例９(ｃ)を参照)及び４-イソプロポキシフェニルボロン酸を使用し、実施例１(ｃ)に記載の手順に従い、副題の化合物を調製した。
(ｂ)３-アセチルアミノ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル
３-ヨード-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル(上述の工程(ａ)を参照)及びアセトアミドを使用し、実施例１(ｄ)に記載の手順に従い、副題の化合物を調製した。
(ｃ)３-アセチルアミノ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸
実施例１(ｅ)に記載の手順に従い、３-アセチルアミノ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル(上述の工程(ｂ)を参照)を加水分解することにより、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ１３．１-１３．０(１Ｈ、ｂｒ ｓ)、９．８６(１Ｈ、ｓ)、９．０５-９．００(１Ｈ、ｍ)、８．５１(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ)、８．３０-８．２３(１Ｈ、ｍ)、８．１７(１Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ)、８．１０(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、１．４Ｈｚ)、７．３３-７．２３(２Ｈ、ｍ)、７．１３(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ)、７．０９-７．０２(２Ｈ、ｍ)、４．６９(１Ｈ、７重線、Ｊ＝６．０Ｈｚ)、２．１７(３Ｈ、ｓ)、１．３３(６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ)。
実施例１２
３-(アセチルメチルアミノ)-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸
(ａ)３-(アセチルメチルアミノ)-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ(４ｍＬ)に３-アセチルアミノ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル(１９６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ；実施例１１(ｂ)を参照)が入った溶液を、ＤＭＦ(２ｍＬ)にＮａＨ(１３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ)が入った攪拌懸濁液に、０℃で添加した。０℃で３０分間攪拌した後、ＤＭＦ(２ｍＬ)にヨウ化メチルが入った溶液(４９μＬ、０．７８ｍｍｏｌ)を少しずつ添加した。反応物を放置して、室温で１４時間攪拌し、ついで水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組合せた抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機相を濃縮し、生成物をクロマトグラフィーで精製したところ、副題の化合物(１６９ｍｇ、８４％)が得られた。
(ｂ)３-(アセチルメチルアミノ)-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸
実施例１(ｅ)に記載の手順に従い、３-(アセチルメチルアミノ)-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル(上述の工程(ａ)を参照)を加水分解することにより、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ１３．６-１２．９(１Ｈ、ｂｒ ｓ)、９．０６-９．００(１Ｈ、ｍ)、８．４８-８．４４(１Ｈ、ｍ)、８．３５(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ)、８．２９-８．２１(１Ｈ、ｍ)、８．２０(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、１．４Ｈｚ)、７．４０-７．３１(２Ｈ、ｍ)、７．２２(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ)、７．１１-７．０２(２Ｈ、ｍ)、４．７１(１Ｈ、７重線、Ｊ＝６．０Ｈｚ)、３．２４(３Ｈ、ｓ)、１．８２(３Ｈ、ｓ)、１．３４(６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ)。
実施例１３
ここに記載した手順に従い、１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-ニコチンアミド-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸を調製した。
実施例１４
実施例の表題の化合物を上述した生物学的試験で試験したところ、１０μＭ又はそれ以下の濃度で、ｍＰＧＥＳ-１を５０％阻害することが見出された。例えば、次の実施例の化合物に対して、５０％阻害が以下の濃度で観察された：
実施例１： ３１００ｎＭ
実施例３： １７００ｎＭ
実施例７： ７３０ｎＭ
実施例１２：５３００ｎＭ
実施例１３： １９０ｎＭ

Claims (36)

  1. 次の式Ｉ：
    Figure 2008502670
     [上式中、
    Ｘが、単結合、-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)２-を表し；
    Ｒ１が、アリール基又はヘテロアリール基で、その双方の基がＡから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいものを表し；
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５基の一つが、アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＡから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいものを表し；また
    ａ）他の基は独立して、水素、Ｇｌ、アリール基、ヘテロアリール基(後者の２つの基はＡから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい)、Ｃ１−８アルキル、及びヘテロシクロアルキル基(後者の２つの基は、Ｇ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい)から選択され；及び／又は
    ｂ）互いに隣接する任意の２つの他の基は、場合によっては結合して、式Ｉの化合物に必須のベンゼン環の２つの原子と共に、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の二重結合を有していてもよい３員ないし８員環を形成してよく、該環はハロ、-Ｒ８、-ＯＲ８及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基によりそれ自身置換されていてもよく；
    Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が独立して、上述の使用のたびごとに：
    Ｉ）水素；
    ＩＩ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＢから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
    ＩＩＩ）Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方がＧ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
    を表し；又は
    Ｒ６及びＲ７が互いに結合して、Ｒ６及びＲ７がそれぞれ結合しているＮ原子及びＸ基と共に、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の二重結合を有していてもよい３員ないし８員環を形成してよく、該環は、Ｇ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
    Ａが上述したそのたびごとに：
    Ｉ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＢから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
    ＩＩ）Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方がＧ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
    ＩＩＩ）Ｇ１基；
    を表し、又は
    ＩＶ）２つのＡ置換基は互いに結合して、２つのＡ置換基が結合しているアリール又はヘテロアリール基の少なくとも二の隣接していてもよい原子と共に、さらなる３員ないし５員環を形成してよく、該環は１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜２の二重結合を有していてよく、またハロで置換されていてもよいＣ１−８アルキル、又はハロにより置換されていてもよく；
    Ｇ１が、上述したそのたびごとに、ハロ、シアノ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＮＯ２、又は-Ａ１-Ｒ９を表し；
    ここでＡ１が、-Ｃ(Ｏ)Ａ２-、-Ｓ(Ｏ)ｎＡ３-、-Ｎ(Ｒ１０)Ａ４-、又は-ＯＡ５-から選択されるスペーサー基、又は単結合を表し；
    さらにＡ２及びＡ３が独立して、単結合、-Ｏ-、-Ｎ(Ｒ１０)-又は-Ｃ(Ｏ)-を表し；
    Ａ４及びＡ５が独立して、単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)ｎ-又は-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１０)-を表し；
    Ｚ１が、上述したそのたびごとに、=Ｏ、=Ｓ、=ＮＯＲ９、=ＮＳ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１０)(Ｒ９)、=ＮＣＮ、又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
    Ｂが、上述したそのたびごとに：
    Ｉ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方が、Ｇ２、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ及び／又はジメチルメチレンジオキシから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
    ＩＩ）Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方がＧ２及び／又はＺ２から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
    ＩＩＩ）Ｇ２基；又は
    ＩＸ）メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ又はジメチルメチレンジオキシ；
    を表し；
    Ｇ２が、上述したそのたびごとに、ハロ、シアノ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＮＯ２、又は-Ａ６-Ｒ１１を表し；
    ここでＡ６が、-Ｃ(Ｏ)Ａ７-、-Ｓ(Ｏ)ｎＡ８-、-Ｎ(Ｒ１２)Ａ９-、又は-ＯＡ１０-から選択されるスペーサー基、又は単結合を表し；
    さらにＡ７及びＡ８が独立して、単結合、-Ｏ-、-Ｎ(Ｒ１２)-又は-Ｃ(Ｏ)-を表し；
    Ａ９及びＡ１０が独立して、単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)ｎ-又は-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１２)-を表し；
    Ｚ２が、上述の使用のたびごとに、=Ｏ、=Ｓ、=ＮＯＲ１１、=ＮＳ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１２)(Ｒ１１)、=ＮＣＮ、又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
    Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２が独立して：
    ｉ）水素；
    ｉｉ）メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、ジメチルメチレンジオキシ、Ｇ３から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいアリール基又はヘテロアリール基；
    ｉｉｉ）Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方がＧ３及び／又はＺ３で置換されていてもよいもの；
    から選択され；
    Ｒ９及びＲ１０、又はＲ１１及びＲ１２の任意の対が、同一又は隣接原子上に存在する場合は、互いに結合して、それら又は他の関連原子と共に、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の二重結合を有していてもよい、さらなる３員ないし８員環を形成してよく、該環はＧ３及び／又はＺ３から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
    Ｇ３が、上述したそのたびごとに、ハロ、シアノ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＮＯ２、又は-Ａ１１-Ｒ１３を表し；
    ここでＡ１１が、-Ｃ(Ｏ)Ａ１２-、-Ｓ(Ｏ)ｎＡ１３-、-Ｎ(Ｒ１４)Ａ１４-、又は-ＯＡ１５-から選択されるスペーサー基、又は単結合を表し；
    Ａ１２及びＡ１３が独立して、単結合、-Ｏ-、-Ｎ(Ｒ１４)-又は-Ｃ(Ｏ)-を表し；
    Ａ１４及びＡ１５が独立して、単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)ｎ-又は-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１４)-を表し；
    Ｚ３が上述したそのたびごとに、=Ｏ、=Ｓ、=ＮＯＲ１３、=ＮＳ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１４)(Ｒ１３)、=ＮＣＮ、又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
    ｎが上述したそのたびごとに、１又は２を表し；
    Ｒ１３及びＲ１４が独立して：
    ｉ）水素；
    ｉｉ）Ｃ１−６アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方の基がハロ、Ｃ１−４アルキル、-Ｎ(Ｒ１５)(Ｒ１６)、-Ｏ(Ｒ１５)及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
    ｉｉｉ）アリール又はヘテロアリール基で、その双方がハロ、Ｃ１−４アルキル、-Ｎ(Ｒ１５)(Ｒ１６)及び-Ｏ(Ｒ１５)から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
    から選択され；又は
    任意の対のＲ１３及びＲ１４が、同一又は隣接原子上に存在する場合は、互いに結合して、それら又は他の関連原子と共に、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の二重結合を有していてもよい、さらなる３員ないし８員環を形成してよく、該環はハロ、Ｃ１−４アルキル、-Ｎ(Ｒ１５)(Ｒ１６)、-Ｏ(Ｒ１５)及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ１５及びＲ１６が独立して、水素及びＣ１−４アルキルから選択され、後者の基が一又は複数のハロ基で置換されていてもよい]
    の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  2. Ａ２及びＡ３が独立して、単結合、-Ｏ-、又は-Ｎ(Ｒ１０)-を表し；
    Ｚ１が上述したそのたびごとに、=Ｏ、=ＮＯＲ９、=ＮＳ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１０)(Ｒ９)、=ＮＣＮ、又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
    Ａ７及びＡ８が独立して、単結合、-Ｏ-、又は-Ｎ(Ｒ１２)-を表し；
    Ｚ２が上述したそのたびごとに、=Ｏ、=ＮＯＲ１１、=ＮＳ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１２)(Ｒ１１)、=ＮＣＮ、又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
    Ａ１２及びＡ１３が独立して、単結合、-Ｏ-、又は-Ｎ(Ｒ１４)-を表し；及び／又は
    Ｚ３が上述したそのたびごとに、=Ｏ、=ＮＯＲ１３、=ＮＳ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１４)(Ｒ１３)、=ＮＣＮ、又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表す；
    請求項１に記載の化合物。
  3. ｎが２を表す、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ｘが単結合又は-Ｃ(Ｏ)-を表す、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. ＡがＧ１を表す、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｇ１がハロ又は-Ａ１-Ｒ９を表す、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ａ１が、単結合、-ＯＡ５-又は-Ｎ(Ｒ１０)Ａ４-を表す、請求項１ないし６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ａ４及びＡ５が独立して、単結合を表す、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. ＢがＧ２を表す、請求項１ないし８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｇ２がハロ又は-ＯＲ１１を表す、請求項１ないし９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ９が、フェニル又はピリジル基、又は一又は複数のハロ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表す、請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ１０がＣ１−２アルキルを表す、請求項１ないし１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ１１が、一又は複数のハロ基で置換されていてもよいＣ１−２アルキルを表す、請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ１が置換されていてもよいフェニル又はピリジル基を表す、請求項１ないし１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ３及びＲ４が独立して、Ｇ１、水素、又は置換されていてもよいフェニル又はピリジル基を表す、請求項１ないし１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｒ３及びＲ４が独立して、水素、又は置換されていてもよいフェニル又はピリジル基を表す、請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｒ３及びＲ４の少なくとも一方が、置換されていてもよいフェニル又はピリジルを表し、他方がＧ１又は水素を表す、請求項１ないし１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｒ３又はＲ４が置換されていてもよいフェニル又はピリジル基を表す場合、適切であるならばＲ２、Ｒ５及びＲ３又はＲ４等の請求項１に記載の式Ｉのインドールの必須ベンゼン環における他の置換基が水素又はＧ１を表す、請求項１５ないし１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｒ６が、Ｈ又は置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を表す、請求項１ないし１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. Ｒ７が、置換されていてもよいフェニル又はピリジル基、又は置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を表す、請求項１ないし１９のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ｒ６及びＲ７が結合し、それらがそれぞれ結合している窒素原子及びＸ基と共同して、１〜２のヘテロ原子を有していてもよい５-ないし６員環を形成する、請求項１ないし１８のいずれか一項に記載の化合物。
  22. 任意の置換基が、シアノ、ハロ、アルキル基が直鎖状又は分枝状、環状、部分的に環状、不飽和及び／又は一又は複数のハロ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｒ１７がＨ、又はアルキル基が一又は複数のハロ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表す-ＯＲ１７から選択される、請求項１４ないし２０のいずれか一項に記載の化合物。
  23. 任意の置換基が、ハロ、アルキル基が直鎖状又は分枝状、環状、部分的に環状、不飽和及び／又は一又は複数のハロ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｒ１７がＨ、又はアルキル基が一又は複数のハロ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表す-ＯＲ１７から選択される２２に記載の化合物。
  24. Ｒ８が水素を表す、請求項１ないし２３のいずれか一項に記載の化合物。
  25. 医薬として使用される、請求項１ないし２４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  26. 請求項１ないし２４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤。
  27. ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１、ロイコトリエンＣ４及び／又は５-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質の活性阻害が所望され及び／又は必要とされる疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項１ないし２４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
  28. ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１の活性阻害が所望され及び／又は必要とされる、請求項２７に記載の使用。
  29. 疾患が炎症である、請求項２７又は２８に記載の使用。
  30. 疾患が、炎症性大腸炎、過敏性腸症候群、偏頭痛、頭痛、腰痛、線維筋痛、筋膜障害、ウィルス感染症、細菌感染症、真菌感染症、月経困難症、火傷、外科又は歯科処置、悪性腫瘍、アテローム性動脈硬化症、痛風、関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、関節リウマチ、発熱、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、脈管炎、膵炎、腎炎、滑液包炎、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ブドウ膜炎、創傷治癒、皮膚炎、湿疹、乾癬、脳卒中、真性糖尿病、神経変性疾患、自己免疫疾患、骨粗鬆症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、アレルギー性疾患、鼻炎、潰瘍、冠状動脈性心臓病、サルコイドーシス、炎症痛、過剰プロスタグランジンＥ症候群、古典的バーター症候群、ホジキン病、管遺残症、炎症要素を伴う任意の他の疾患、パジェット病、又は歯周病である、請求項２９に記載の使用。
  31. ｍＰＧＥＳ-１、ＬＴＣ４及び／又はＦＬＡＰの活性阻害が所望され及び／又は必要とされる疾患の処置方法において、請求項１ないし２４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を、そのような症状を患っている、又は罹りやすい患者に投与することを含む方法。
  32. ｍＰＧＥＳ-１の活性阻害が所望され及び／又は必要とされる、請求項３１に記載の方法。
  33. (Ａ)請求項１ないし２４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩；及び
    (Ｂ)炎症の処置に有用な他の治療剤、
    を含む組み合わせ品であって、成分(Ａ)及び(Ｂ)の各々が薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合されて製剤化されている組み合わせ品。
  34. 請求項１ないし２４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、炎症の処置に有用な他の治療剤、及び薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体を含む薬学的製剤を含む、請求項３３に記載の組み合わせ品。
  35. (ａ)請求項１ないし２４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤；及び
    (ｂ)炎症の処置に有用な他の治療剤を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤、
    の成分を含むパーツのキットを含み、成分(ａ)及び(ｂ)がそれぞれ他方と併用して投与するのに適した形態で提供される、請求項３３に記載の組み合わせ品。
  36. (ｉ)次の式ＩＩ：
    Figure 2008502670
     [上式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、請求項１で定義したものである]
    の化合物と、次の式ＩＩＩ：
    Ｒ１Ｌ１ ＩＩＩ
    [上式中、Ｌ１は適切な離脱基を表し、Ｒ１は請求項１で定義したものである]
    の化合物とを反応させ；
    (ｉｉ)次の式ＩＶ：
    Figure 2008502670
     [上式中、Ｌ１は上で定義したものであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ８は請求項１で定義したものである]
    の化合物と、次の式Ｖ：
    ＨＮ(Ｒ６)ＸＲ７ Ｖ
    [上式中、Ｘ、Ｒ６及びＲ７は請求項１で定義したものである]
    の化合物とを反応させ；
    (ｉｉｉ)次の式ＶＩ：
    Figure 2008502670
     [上式中、Ｌ３はＬ１又はＬ２を表し、ここでＬ２は適切な離脱基を表し、インドールのベンゼノイド環の一又は複数の炭素原子に結合しており、ベンゼノイド環の残りの位置は、Ｌ３置換基の数に依存し、１〜３のＲ２-Ｒ５置換基で置換されており、Ｒ２-Ｒ５は、適切であるならば既に環に存在しているＲ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５等の置換基の任意の一つを表し、Ｌ１は上で定義したものであり、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は請求項１で定義したものである]
    の化合物と、次の式ＶＩＩ：
    Ｒ１８Ｌ４ ＶＩＩ
    [上式中、Ｒ１８は、適切であるならばＲ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５を表し、上で定義したように、Ｌ４は、Ｌ３がＬ２である場合はＬ１、又はＬ３がＬ１である場合はＬ２を表す]
    の化合物とを反応させ；
    (ｉｖ)次の式ＶＩＩＩ：
    Figure 2008502670
     [上式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８は請求項１で定義したものである]
    の化合物と、次の式ＩＸ：
    Ｒ７ＸＬ１ ＩＸ
    [上式中、Ｌ１は上で定義したものであり、Ｘ及びＲ７は請求項１で定義したものである]
    の化合物とを反応させるか；又は
    (ｖ)Ｘが単結合を表し、Ｒ７がＣ１−８アルキル基である式Ｉの化合物においては、Ｘが-Ｃ(Ｏ)-を表し、Ｒ７がＨ又はＣ１−７アルキル基を表す式Ｉの化合物の還元を行う；
    ことを含む、請求項１に記載の化合物の調製方法。
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