ES2321422T3 - Indoles utiles para el tratamiento de la inflamacion. - Google Patents

Indoles utiles para el tratamiento de la inflamacion. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula I, ** ver fórmula** en donde X representa un enlace simple, -C(O)- ó -S(O)2-; R 1 representa un grupo arilo o un grupo heteroarilo, ambos grupos siendo opcionalmente sustituidos por uno o más sustitutos seleccionados de A; uno de los grupos R 2 , R 3 , R 4 y R 5 representa un grupo arilo o un grupo heteroarilo (ambos grupos siendo opcionalmente sustituidos por uno o varios sustitutos seleccionados de A) y: a) los otros grupos son seleccionados independientemente de hidrógeno, G 1 , un grupo arilo, un grupo heteroarilo (cuyos últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustitutos seleccionados de A), C 1-8 alquilo y un grupo heterocicloalquilo (cuyos dos últimos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustitutos seleccionados de G 1 y/o Z 1 ); y/o b) otros dos grupos cualesquiera que sean adyacentes el uno al otro son opcionalmente unidos para formar; junto con dos átomos del anillo esencial de benceno en el compuesto de fórmula I, un anillo de 3 a 8 miembros, que opcionalmente contiene de 1 a 3 heteroátomos y/o de 1 a 3 enlaces dobles, dicho anillo siendo a su vez opcionalmente sustituido por uno o más sustitutos seleccionados de halo, -R 8 , -OR 8 y =O; R 6 , R 7 y R 8 representan, independientemente, en cada ocasión que se usan anteriormente: I) hidrógeno; II) un grupo arilo o un grupo heteroarilo, ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más sustitutos seleccionados de B; III) C 1-8 alquilo o un grupo heterocicloalquilo, ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o varios sustitutos seleccionado de G 1 y/o Z 1 ; ó R 6 y R 7 pueden enlazarse uno al otro para formar junto con el átomo N y el grupo X al cual R 6 y R 7 están respectivamente enlazados, un anillo de 3 a 8 miembros, que opcionalmente contiene de 1 a 3 heteroátomos y/o de 1 a 3 enlaces dobles, dicho anillo siendo opcionalmente sustituido por uno o varios sustitutos seleccionados de G 1 y/o Z 1 ; A representa, en cada ocasión que se menciona anteriormente: I) un grupo arilo o un grupo heteroarilo, ambos grupos siendo opcionalmente sustituidos por uno o más sustitutos seleccionados de B; II) C1-8 alquilo o un grupo heterocicloalquilo, ambos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustitutos seleccionados de G 1 y/o Z 1 ; III) un grupo G 1 ; ó IV) dos sustitutos de A pueden estar enlazados uno al otro para formar, junto con al menos dos (por ejemplo adyacentes) átomos del grupo arilo o del heteroarilo al cual están enlazados los dos sustitutos de A, un anillo adicional de 3 a 5 miembros, dicho anillo opcionalmente contieniendo de 1 a 3 hetereoátomos y/o de 1 a 2 enlaces dobles, y siendo opcionalmente sustituido por halo o C1-8 alquilo, cuyo último grupo es opcionalmente sustituido por halo; G 1 representa, en cada ocasión que se menciona anteriormente, halo, ciano, -N3, -NO2, -ONO2 ó -A 1 -R 9 ; en donde A 1 representa un enlace simple o un grupo separador seleccionado de -C(O)A 2 -, -S(O)nA 3 -, -N (R 10 )A 4 - ó -OA 5 -, en los que: A 2 y A 3 representan, independientemente, un enlace simple, -O-, -N(R 10 )- ó -C(O)-; A 4 y A 5 representan, independientemente, un enlace simple, -C(O)-, -C(O)N(R 10 )-, C(O)O-, -S(O)n- ó -S (O)nN(R 10 )-; Z 1 representa, en cada ocasión que se menciona anteriormente, =O, =S, =NOR 9 , =NS(O) nN(R 10 )(R 9 ), =NCN ó =C (H)NO 2; B representa, en cada ocasión que se menciona anteriormente: I) un grupo arilo o un grupo heteroarilo, ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más sustitutos seleccionados de G 2 , metilenodioxi, difluormetilenodioxi y/o dimetilmetilenodioxi; II) C 1-8 alquilo o un grupo heterocicloalquilo, ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más sustitutos seleccionados de G 2 y/o Z 2 ; III) un grupo G 2 ; ó IV) metilenodioxi, difluormetilenodioxi o dimetilmetilenodioxi; G 2 representa, en cada ocasión que se menciona anteriormente, halo, ciano, -N3, -NO, -ONO2 ó -A 6 -R 11 ; en los cuales A 6 representa un enlace simple o un grupo separador seleccionado de -C(O)A 7 -, -S(O)nA 8 , -N (R 12 )A 9- ó -OA 10 -, en los cuales: A 7 y A 8 representan, independientemente, un enlace simple, -O-, -N(R 12 )- ó -C(O)-; A 9 y A 10 representan, independientemente, un enlace simple, -C(O)-, -C(O)N(R 12 )-, -C(O)O-, -S(O)n- ó -S (O)nN(R 12 )-; Z 2 representa, en cada ocasión que se usa anteriormente, =O, =S, =NOR 11 , =NS(O) nN(R 12 )(R 11 ), =NCN ó =C(H) NO2; R 9 , R 10 , R 11 y R 12 son seleccionados, independientemente, de: i) hidrógeno; ii) un grupo arilo o un grupo heteroarilo, ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más sustitutos seleccionados de G 3 , metilenodioxi, difluormetilenodioxi y/o dimetilmetilenodioxi; iii) C 1-8 alquilo o un grupo heterocicloalquilo, ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos por G 3 y/o Z 3 ; o cualquier par de R 9 y R 10 , o R 11 y R 12 , puede, por ejemplo cuando esté presente en el mismo o en átomos adyacentes, estar enlazados uno junto al otro para formar con esos, u otros átomos relevantes, un anillo adicional de 3 a 8 miembros, que opcionalmente contienen de 1 a 3 heteroátomos y/o de 1 a 3 enlaces dobles, dicho anillo es opcionalmente sustituido por uno o varios sustitutos seleccionados de G 3 y/o Z 3 ; G 3 representa, en cada ocasión que se menciona anteriormente, halo, ciano, -N3, -NO2, -ONO2 ó -A 11 -R 13 , en el cual A 11 representa un enlace simple o un grupo espaciador seleccionado de -C(O)A 12 -, -S(O) nA 13 -, -N(R 14 )A 14 - ó -OA 15 -, en los cuales: A 12 y A 13 representan, independientemente, un enlace simple, -O-, -N(R 14 )- ó -C(O)-; A 14 y A 15 representan, independientemente, un enlace simple, -C(O)-, -C(O)N(R 14 )-, -C(O)O-, -S(O)n- ó -S(O)nN(R 14 )-; Z 3 representa, en cada ocasión que se menciona anteriormente, =O, =S, =NOR 13 , =NS(O)nN(R 14 )(R 13 ), =NCN ó =C(H)NO2; n representa, en cada ocasión que se menciona anteriormente, 1 ó 2; R 13 y R 14 son seleccionados, independientemente, de: i) hidrógeno; ii) C1-6 alquilo o un grupo heterocicloalquilo, ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o varios sustitutos seleccionados de halo, C 1-4 alquilo, -N(R 15 )(R 16 ), -O(R 15 ) y =O; y iii) un grupo arilo o heteroarilo, ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o varios sustitutos seleccionados de halo, C1-4 alquilo, -N(R 15 )(R 16 ) y -O(R 15 ); o cualquier par R 13 y R 14 pueden, por ejemplo cuando están presentes en el mismo átomo o en átomos adyacentes, estar enlazados uno al otro para formar con esos, u otros átomos relevantes, un anillo adicional de 3 a 8 miembros, que opcionalmente contienen de 1 a 3 heteroátomos y/o de 1 a 3 enlaces dobles, dicho anillo es opcionalmente sustituido por uno o varios sustitutos seleccionados de halo, C1-4 alquilo, -NC(R 15 )(R 16 ), -O(R 15 ) y =O; R 15 y R 16 son seleccionados, independientemente, de hidrógeno y C 1-4 alquilo, cuyo último grupo es opcionalmente sustituido por uno o varios grupos halo; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Description

Indoles útiles para el tratamiento de la inflamación.
Campo de la invención
Esta invención trata sobre compuestos noveles farmacéuticamente útiles, dichos compuestos siendo útiles como inhibidores de enzimas pertenecientes a la familia de las proteínas asociadas a las membranas en el metabolismo del eicosanoide y del glutatión (MAPEG). Los miembros de la familia MAPEG incluyen la prostaglandina microsomal E sintasa-1 (mPGES-1), proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP), leucotrienos C_{4} sintasa y glutatión microsomal S-transferasas (MGST1, MGST2 y MGST3). Los compuestos son de utilidad potencial en el tratamiento de enfermedades inflamatorias que incluyen enfermedades respiratorias. La invención también trata sobre el uso de tales compuestos como medicamentos, composiciones farmacéuticas que los contienen y rutas sintéticas para su producción.
Antecedentes de la invención
Existen muchas enfermedades/desórdenes que son de naturaleza inflamatoria. Uno de los problemas principales asociados con los tratamientos existentes para las enfermedades inflamatorias es la carencia de eficacia y/o la prevalencia de efectos secundarios (reales o percibidos).
Las enfermedades inflamatorias que afectan a la población incluyen el asma, la enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, osteoartritis, rinitis, conjuntivitis y dermatitis.
La inflamación es también una causa común de dolor. El dolor inflamatorio puede aparecer por numerosas razones, tales como infección, cirugía u otro trauma. Además, se sabe que varias enfermedades que incluyen tumores malignos y enfermedades cardioavasculares poseen componentes inflamatorios que se añaden a la sintomatología de los pacientes.
El asma es una enfermedad de las vías aéreas que contiene elementos tanto de inflamación como de constricción de los bronquios. Los regímenes de tratamiento para el asma están basados en la gravedad de la enfermedad. Los casos leves, o no se tratan o sólo se tratan con agonistas-\beta inhalados que afectan el elemento broncoconstricción, mientras que los pacientes con asma más severa son típicamente tratados con regularidad con corticosteroides inhalados que en gran medida son de naturaleza antiinflamatoria.
Otra enfermedad común de las vías aéreas que presenta componentes inflamatorios y broncoconstrictivos es la enfermedad obstructiva pulmonar crónica (COPD). La enfermedad es potencialmente letal, y la morbilidad y mortalidad de la enfermedad son considerables. Actualmente, no hay ningún tratamiento farmacológico conocido capaz de cambiar el curso de la enfermedad.
La enzima cicloxigenasa (COX) existe en dos formas, una que se expresa esencialmente en muchas células y tejidos (COX-1), y otra que es inducida por estímulos pro-inflamatorios, tales como las citoquinas, durante una respuesta inflamatoria (COX-2).
Las COXs metabolizan el ácido araquidónico a la prostaglandina intermedia inestable H_{2} (PGH_{2}). La PGH_{2} es posteriormente metabolizada a otras prostaglandinas que incluyen PGE_{2}, PGF_{2 \alpha}, PGD_{2}, prostaciclina y tromboxano A_{2}. Se sabe que estos metabolitos del ácido araquidónico poseen una actividad fisiológica y patofisiológica acentuada que incluye efectos pro inflamatorios.
Se sabe que la PGE_{2} en particular es un mediador pro inflamatorio fuerte, y también se sabe que induce fiebre y dolor. Por consiguiente, numerosos medicamentos han sido desarrollados con el objetivo de inhibir la formación de PGE_{2}, que incluyen "NSAIDs" (Medicamentos antinflamatorios no esteroideos, por sus siglas de la expresión inglesa: non-steroidal anti inflammatory drugs) y "coxibs" (inhibidores de COX-2 selectivos). Estas medicinas actúan predominantemente mediante la inhibición de COX-1 y/o COX-2, reduciendo así la formación de PGE_{2}.
Sin embargo, la inhibición de las COXs tiene la desventaja de que causa la reducción de la formación de todos los metabolitos del ácido araquidónico, algunos de los cuales se sabe tienen propiedades beneficiosas. En vista de esto, se sabe/sospecha que los medicamentos que actúan mediante la inhibición de las COXs causan, por tanto, efectos biológicos adversos. Por ejemplo, la inhibición no selectiva de las COXs mediante NSAIDs puede dar lugar a efectos secundarios gastrointestinales y afectar las plaquetas y la función renal. Incluso se cree que la inhibición selectiva del COX-2 mediante coxibs, aunque reduce tales efectos secundarios gastrointestinales, ocasiona problemas cardiovasculares.
Un tratamiento alternativo para las enfermedades inflamatorias que no ocasiona los efectos secundarios mencionados anteriormente sería, por lo tanto, de gran beneficio en la práctica clínica. En particular podría esperarse que, un medicamento que inhibe (preferentemente de forma selectiva) la transformación de PGH_{2} en el mediador pro inflamatorio PGE_{2} redujera la respuesta inflamatoria en ausencia de una reducción correspondiente de la formación de otros metabolitos beneficiosos del ácido araquidónico. Sería de esperar, en consecuencia, que tal inhibición aliviara los efectos secundarios indeseables mencionados anteriormente.
La PGH_{2} puede ser transformada a PGE_{2} mediante las prostaglandinas E sintasas (PGES). Se han descrito dos prostaglandinas microsomales E sintasas (mPGES-1 y mPGES-2) y una prostaglandina citosólica E sintasa (cPGES).
Los leucotrienos (LTs) son formados a partir del ácido araquidónico por un grupo de enzimas distintas a las de la ruta COX/PGES. Se sabe que el leucotrieno B4 es un mediador pro inflamatorio fuerte, mientras que los leucotrienos C4, D4 y E4 que contienen cisteinil (CysLTs, por sus siglas de la expresión inglesa: cysteinyl-containing leukotrienes) son fundamentalmente broncoconstrictores muy potentes y han estado, por ende, implicados en la patobiología del asma. Las actividades biológicas de los CysLTs son mediadas por dos receptores designados CysLT_{1} y CysLT_{2}. Como una alternativa a los esteroides, se han desarrollado los antagonistas de los receptores de los leucotrienos (LTRas, por sus siglas de la expresión inglesa: leukotriene receptor antagonists) en el tratamiento del asma. Estos medicamentos pueden ser administrados oralmente, pero no controlan la inflamación satisfactoriamente. Los LTRas que se usan actualmente son altamente selectivos para los CysLT_{1}. Se puede hipotizar que un mejor control del asma y posiblemente también de la COPD, puede ser alcanzado si pudiera reducirse la actividad de ambos receptores CysLT. Esto puede lograrse mediante el desarrollo no selectivo de LTRas, pero también mediante la inhibición de la actividad de proteínas, por ejemplo enzimas, implicadas en la síntesis de los CysLTs. Entre estas proteínas pueden mencionarse: 5-lipoxigenasa, proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP), y leucotrieno C_{4} sintasa. Un inhibidor de la FLAP también disminuiría la formación de los LTB_{4} pro inflamatorios.
Las mPGES-1, las FLAP y la leucotrieno C_{4} sintasa pertenecen a la familia de proteínas asociadas a las membranas en el metabolismo del eicosanoide y del glutatión (MAPEG). Otros miembros de esta familia incluyen las S-transferasas del glutatión microsomal (MGST1, MGST2 y MGST3). Para una revisión, cf. P.J. Jacobsson et al in Am. J. Respir. Crit. Care Med. 161, S20 (2000). Es bien conocido que los compuestos preparados como antagonistas de una de las MAPEGs también pueden exhibir actividad inhibitoria hacia otros miembros de familia, cf. J. H Hutchinson et al in J. Med. Chem. 38, 4538 (1995) y D. Claveau et al in J. Immunol. 170, 4738 (2003). El trabajo anterior describe además que tales compuestos también pueden mostrar notable reactividad cruzada con proteínas durante la reacción en cadena del ácido araquidónico, que no pertenecen a la familia MAPEG, por ejemplo 5-lipoxigenasa.
De esta manera, agentes que son capaces de inhibir la acción de la mPGES-1 y, por tanto, de reducir la formación del metabolito específico del ácido araquidónico PGE_{2}, tienen probabilidad de ser beneficiosos en el tratamiento de la inflamación. Además, agentes que son capaces de inhibir la acción de las proteínas implicadas en la síntesis de los leucotrienos tienen también probabilidad de ser beneficiosos en el tratamiento del asma y de la COPD.
Técnica precedente
Varios indol-2-carboxilatos, y derivados de los mismos, han sido mostrados en las solicitudes de patente internacional WO 01/30343, WO 96/03377, WO 01/00197 y WO 99/33800, en las patentes de EE.UU No. 5 189 054 y 4 960 786, en la solicitud de la patente europea EP 483881 y en la patente italiana No. 1303260. Sin embargo, ninguno de estos documentos revela o sugiere el uso de los indol-2-carboxilatos en el tratamiento de la inflamación.
Indol-2-carboxilatos similares han sido revelados para su uso potencial en el tratamiento de la inflamación en las solicitudes de patente internacional WO 99/07678, WO 99/07351, WO 00/46198, WO 00/46197, WO 00/46195, WO 00/46199, WO 96/18393, WO 02/30895, WO 99/05104, WO 01/32621 y WO 2005/005415, en las patentes de EE.UU No. 5 081 145 y 5 081 138 y en las solicitudes de patente europea EP 166591 y EP 985666. Sin embargo, ninguno de estos documentos revela compuestos en los cuales un grupo aromático esté directamente unido al sistema de anillos mediante el nitrógeno del indol.
La solicitud de patente internacional WO 94/13662 y la solicitud de patente europea EP 186367 también mencionan indoles para su uso potencial en el tratamiento de la inflamación. Sin embargo, estos documentos no mencionan o sugieren compuestos en los que la porción del bencenoide del indol es substituida por un anillo aromático.
Las solicitudes de las patentes internacionales WO 94/14434, WO 99/43672, WO 98/08818, WO 99/43654 y WO 99/43651 y las patentes de EE.UU No. 6 500 853 y 6 630 496 también describen indoles estructuralmente similares para tal uso potencial. Sin embargo, no se hace ninguna mención específica en ninguno de estos documentos a indol-2-carboxilatos en los cuales un grupo aromático se una directamente mediante el nitrógeno del indol.
Presentación de la invención
Según la invención se proporciona un compuesto de fórmula I,
1
en la cual
X representa un enlace simple, -C(O)- ó -S(O)_{2}-;
R^{1} representa un grupo arilo o un grupo heteroarilo, ambos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustitutos seleccionados de A;
uno de los grupos R^{1}, R^{3}, R^{4} y R^{5} representa un grupo arilo o un grupo heteroarilo (los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o varios sustitutos seleccionados de A) y:
a)
los otros grupos son independientemente seleccionados de hidrógeno, G^{1}, un grupo arilo, un grupo heteroarilo (cuyos últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustitutos seleccionados de A), C_{1-8} alquilo y un grupo heterocicloalquilo (cuyos dos últimos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o má sustitutos seleccionados de G^{1} y/o Z^{1}); y/o
b)
otros dos grupos cualesquiera que sean adyacentes el uno al otro son opcionalmente unidos para formar; junto con dos átomos del anillo esencial de benceno en el compuesto de fórmula I, un anillo de 3-8 miembros, que opcionalmente contiene de 1 a 3 heteroátomos y/o de 1 a 3 enlaces dobles, dicho anillo es a su vez opcionalmente sustituido por uno o más sustitutos seleccionados de halo, -R^{8}, -OR^{8} y =O;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{6}, R^{7} y R^{8} representan independientemente, en cada ocasión en que se usan anteriormente:
I)
hidrógeno;
II)
un grupo arilo o un grupo heteroarilo, los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más sustitutos seleccionados de B;
III)
C_{1-8} alquilo o un grupo heterocicloalquilo, los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o varios sustitutos seleccionados de G^{1} y/o Z^{1}; o
\quad
R^{6} y R^{7} pueden enlazarse uno al otro para formar junto con el átomo N y el grupo X al cual R^{6} y R^{7} están respectivamente enlazados, un anillo de 3 a 8 miembros, que opcionalmente contienen de 1 a 3 heteroátomos y/o de 1 a 3 enlaces dobles, dicho anillo es opcionalmente sustituido por uno o varios sustitutos seleccionados de G^{1} y/o Z^{1};
\vskip1.000000\baselineskip
A representa, en cada ocasión que se menciona anteriormente:
I)
un grupo arilo o un grupo heteroarilo, ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más sustitutos seleccionados de B;
II)
C_{1-8} alquilo o un grupo heterocicloalquilo, los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más sustitutos seleccionados de G^{1} y/o Z^{1};
III)
un grupo G^{1}; o
IV)
dos sustitutos de A pueden estar enlazados uno al otro para formar, junto con al menos dos átomos (por ejemplo adyacentes) del grupo arilo o del heteroarilo al cual están enlazados los dos sustitutos de A, un anillo adicional de 3 a 5 miembros, dicho anillo opcionalmente contiene de 1 a 3 (por ejemplo. 1 ó 2) hetereoátomos y/o de 1 a 2 (por ejemplo 1) enlaces dobles, y es opcionalmente sustituido por halo o C_{1-8} alquilo, cuyo último grupo es opcionalmente sustituido por halo;
\vskip1.000000\baselineskip
G^{1} representa, en cada ocasión que se menciona anteriormente, halo, ciano, -N_{3}, -NO_{2}, -ONO_{2} ó -A^{1} -R^{9};
\quad
en la cual A^{1} representa un enlace simple o un grupo separador seleccionado de -C(O)A^{2}-, -S(O)_{n}A^{3}-, -N(R^{10})A^{4}- ó -OA^{5}-, en los que:
\quad
A^{2} y A^{3} representan independientemente un enlace simple, -O -, -N(R^{10})- ó -C(O)-;
\quad
A^{4} y A^{5} representan independientemente un enlace simple, -C(O)-, -C(O)N(R^{10})-, -C(O)O-, -S(O)_{n}- ó -S(O)_{n}N(R^{10})-;
\vskip1.000000\baselineskip
Z^{1} representa, en cada ocasión que se menciona anteriormente, =O, =S, =NOR^{9}, = NS(O)_{n}N(R^{10})(R^{9}), =NCN ó =C(H)NO_{2};
\vskip1.000000\baselineskip
B representa, en cada ocasión que se menciona anteriormente:
I)
un grupo arilo o un grupo heteroarilo, los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más sustitutos seleccionados de G^{2}, metilenodioxi, difluormetilenodioxi y/o dimetilmetilenodioxi;
II)
C_{1-8} alquilo o un grupo heterocicloalquilo, los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más sustitutos seleccionados de G^{2} y/o Z^{2};
III)
un grupo G^{2}; o
IV) metilenodioxi, difluormetilenodioxi o dimetilmetilenodioxi;
\vskip1.000000\baselineskip
G^{2} representa, en cada ocasión que se menciona anteriormente, halo, ciano, -N_{3}, -NO, -ONO_{2} ó -A^{6}-R^{11};
\quad
en los cuales A^{6} representa un enlace simple o un grupo separador seleccionado de -C(O)A^{7}-, -S(O)_{n}A^{8}, -N(R^{12})A^{9}- ó -OA^{10}-, en los cuales:
\quad
A^{7} y A^{8} representan independientemente un enlace simple, -O-, -N(R^{12})- ó -C(O)-;
\quad
A^{9} y A^{10} representan independientemente un enlace simple, -C(O)-, -C(O)N(R^{12})-, -C(O)O-, -S(O)_{n}- ó -S(O)_{n}N(R^{12})-;
Z^{2} representa, en cada ocasión que se usa anteriormente, =O, =S, =NOR^{11}, =NS(O)_{n}N(R^{12})(R^{11}), =NCN ó =C(H)NO_{2};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son seleccionados independientemente de:
i)
hidrógeno;
ii)
un grupo arilo o un grupo heteroarilo, los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más sustitutos seleccionados de G^{3}, metilenodioxi, difluormetilenodioxi y/o dimetilmetilenodioxi;
iii)
C_{1-8} alquilo o un grupo heterocicloalquilo, ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos por G^{3} y/o Z^{3}; ó
cualquier par de R^{9} y R^{10}, o R^{11} y R^{12}, puede, por ejemplo, cuando esté presente en el mismo o en átomos adyacentes, estar enlazado uno junto al otro para formar con esos, u otros átomos relevantes, un anillo adicional de 3 a 8 miembros, que opcionalmente contienen de 1 a 3 heteroátomos y/o de 1 a 3 enlaces dobles, dicho anillo es opcionalmente sustituido por uno o varios sustitutos seleccionados de G^{3} y/o Z^{3};
\vskip1.000000\baselineskip
G^{3} representa, en cada ocasión que se menciona anteriormente, halo, ciano, -N_{3}, -NO_{2}, -NO_{2} ó -A^{11}-R^{13},
\quad
en el cual A^{11} representa un enlace simple o un grupo espaciador seleccionado de -C(O)A^{12}-, -S(O)_{n}A^{13}-, -N(R^{14})A^{14}- ó -OA^{15}-, en los cuales:
\quad
A^{12} y A^{13} representan independientemente un enlace simple, -O-, -N(R^{14})- ó -C(O)-;
\quad
A^{14} y A^{15} representan independientemente un enlace simple, -C(O)-, -C(O)N(R^{14})-; -C(O)O-, -S(O)_{n}- ó -S(O)_{n}N(R^{14})-;
Z3 representa, en cada ocasión que se menciona anteriormente, =O, =S, =NOR^{13}, =NS(O)_{n}N(R^{14})(R^{13}), =NCN ó =C(H)NO_{2};
n representa, en cada ocasión que se menciona anteriormente, 1 ó 2;
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R^{13} y R^{14} son seleccionados independientemente de:
i)
hidrógeno;
ii)
C_{1-6} alquilo o un grupo heterocicloalquilo, los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o varios sustitutos seleccionados de halo, C_{1-4} alquilo, -N(R^{15})(R^{16}), -O(R^{15}) y =O; y
iii)
un grupo arilo o heteroarilo, los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o varios sustitutos seleccionados de halo, C_{1-4} alquilo, -N(R^{15})(R^{16}) y -O(R^{15}); o
cualquier par de R^{13} y R^{14} puede, por ejemplo, cuando está presente en el mismo átomo o en átomos adyacentes, estar enlazado uno al otro para formar con esos, u otros átomos relevantes, un anillo adicional de 3 a 8 miembros, que opcionalmente contienen de 1 a 3 heteroátomos y/o de 1 a 3 enlaces dobles, dicho anillo es opcionalmente sustituido por uno o varios sustitutos seleccionados de halo, C_{1-4} alquilo, -NC(R^{15})(R^{16}), -O(R^{15}) y =O;
R^{15} y R^{16} son seleccionados independientemente de hidrógeno y C_{1-4} alquilo, siendo dicho último grupo opcionalmente sustituido por uno o varios grupos halo;
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable,
a dichos compuestos y sales se hará referencia de aquí en adelante como "los compuestos de la invención".
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Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácidos y sales de adición de bases. Tales sales pueden formarse usando medios convencionales, por ejemplo mediante la reacción de un ácido libre o una base libre de un compuesto de fórmula I con uno o más equivalentes de un ácido o base apropiada, opcionalmente en un solvente, o en un medio en el cual la sal es insoluble, seguido del retiro de dicho solvente, o dicho medio, usando técnicas estándares (por ejemplo in vacuo, mediante secado por congelación o mediante filtración). Las sales también pueden ser preparadas mediante el intercambio de un ión de compensación de un compuesto de la invención en forma de sal con otro ión de compensación, por ejemplo usando una resina de intercambio iónico apropiada.
Los compuestos de la invención pueden contener enlaces dobles y pueden por lo tanto existir como isómeros geométricos E (entgegen) y Z (zusammen) alrededor de cada enlace doble individual. Todos los isómeros de este tipo y las mezclas de los mismos están incluidos dentro del ámbito de la invención.
Los compuestos de la invención también pueden mostrar tautomería. Todas las formas tautómeras y las mezclas de las mismas están incluidas dentro del ámbito de la invención.
Los compuestos de la invención también pueden contener uno o varios átomos de carbono asimétricos y, por ello, pueden exhibir diasteroisomería y/o diasteroisomería óptica. Los diasteroisómeros pueden ser separados usando técnicas convencionales, por ejemplo cromatografía o cristalización fraccionada o mediante HPLC. Los diferentes esteroisómeros puede ser aislados mediante la separación de una mezcla racémica u otra mezcla de los compuestos usando técnicas convencionales, por ejemplo cristalización fraccionada o HPLC (cromatografía con líquidos de alto rendimiento. Alternativamente, los isómeros ópticos deseados pueden producirse mediante la reacción de materiales iniciales apropiados, ópticamente activos, en condiciones que no causarán racemisación o epimerisación (es decir un método de "pool quiral"), mediante la reacción del material inicial apropiado con un "auxiliar quiral" que puede posteriormente, ser retirado en una etapa conveniente, mediante derivatización (es decir una resolución, que incluye una resolución dinámica), por ejemplo con un ácido homoquiral seguido por la separación de los derivados diasteroméros empleando medios convencionales, como la cromatografía, o mediante la reacción con un reactivo quiral o catalizador quiral apropiado todo en condiciones conocidas por un experto. Todos los estereoisómeros y las mezclas de los mismos están incluidos dentro del ámbito de la invención.
A menos que se especifique otra cosa, los grupos C _{1-q} alquilo (en los que q es el límite superior de un rango) definidos en este documento pueden ser de cadena lineal o, cuando hay un número suficiente (es decir un mínimo de dos o tres, según sea apropiado) de átomos de carbono, ser de cadena ramificada, y/o cíclicos (formando así un grupo C_{3-q} cicloalquilo). Los grupos C_{3-q} cicloalquilo que pueden ser mencionados incluyen grupos alquilo monocíclicos o bicíclicos, dichos grupos cicloalquilos pueden ser adicionalmente enlazados. Además, cuando hay un número suficiente (es decir, un mínimo de cuatro) de átomos de carbono, tales grupos también pueden ser en parte cíclicos. Tales grupos alquilo también pueden ser saturados o, cuando hay un número suficiente (es decir, un mínimo de dos) de átomos de carbono, ser no saturados (formando, por ejemplo, un grupo C _{3-q} cicloalquenilo, un grupo C_{8} cicloalquinilo o, más específicamente, un grupo C_{2-q} alquenilo o un grupo C_{2-q} alquinilo). Además, en el caso donde el sustituto es otro compuesto cíclico, entonces el sustituto cíclico puede enlazarse mediante un solo átomo del grupo cicloalquilo, formando el llamado compuesto "espiro".
El término "halo", cuando se usa en este documento, incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
Los grupos heterocicloalquilo que pueden mencionarse incluyen aquéllos en los que al menos uno (p. ej. de uno a cuatro) de los átomos en el sistema de anillo no es carbono (i.e un heteroátomo) y en cual el número total de átomos en el sistema de anillo está entre tres y doce (por ejemplo, entre cinco y diez). Además, tales grupos heterocicloalquilo pueden ser saturados o no saturados que contienen una o varios enlaces dobles y/o triples, formando por ejemplo un grupo C_{2-q} (p. ej. C_{3-q}) heterocicloalquenilo (donde q es el límite superior de un rango) o un grupo C_{3-q} heterocicloalquinilo. Grupos C_{2-q} heterocicloalquilo que pueden ser mencionados incluyen aziridinil, azetidinil, dihidropiranil, dihidropiridil, dihidropirrolil (que incluye 2,5-dihidropirrolil), dioxolanil (que incluye 1,3-dioxolanil), dioxanil (que incluye 1,3-dioxanil y 1,4-dioxanil), ditianil (que incluye 1,4-ditianil), ditiolanil (que incluye 1,3-ditiolanil), imidazolidinil, imidazolinil, morfolinil, oxetanil, oxiranil, piperazinil, piperidinil, piranil, pirazolidinil, pirrolidinonil, pirrolidinil, pirrolinil, quinuclidinil, sulfolanil, 3-sulfolenil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiridil, tietanil, tiiranil, tiolanil, tiomorfolinil, tritianil (que incluye 1,3,5-tritianil), tropanil y otros por el estilo. Otros grupos heterocicloalquilo que pueden ser mencionados incluyen 7-azabiciclo[2.2.1]heptanil, 6-azabiciclo[3.1.1]heptanil, 6-azabiciclo-[3.2.1]octanil, 8-azabiciclo[3.2.1]-octanil, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptanil y 6-oxabiciclo [3.2.1]octanil. Los grupos de heterocicloalquilos que pueden ser mencionados incluyen grupos heterocicloalquilos monocíclicos y bicíclicos, dichos grupos pueden ser adicionalmente enlazados. Los sustitutos en los grupos heterocicloalquilo pueden, donde sea apropiado, estar situados en cualquier átomo del sistema de anillo, lo cual incluye en un heteroátomo. Además, en el caso en el cual el otro sustituto es el otro compuesto cíclico, entonces el compuesto cíclico puede ser enlazado mediante un solo átomo en el grupo heterocicloalquilo, formando el llamado compuesto "espiro". El punto de enlace de los grupos heterocicloalquilo puede ser mediante cualquier átomo en el sistema de anillo que incluye (donde sea apropiado) un heteroátomo (como un átomo de nitrógeno), o un átomo de cualquier anillo carbocíclico enlazado que puede estar presente como parte del sistema de anillo. Los grupos de heterocicloalquilo también pueden estar en la forma N- ó S-oxidada.
Para evitar dudas, el término "bicíclico", cuando se emplea en el contexto de los grupos cicloalquilo y heterocicloalquilo se refiere a los grupos en los cuales el segundo anillo está formado entre dos átomos adyacentes del primer anillo. El término "enlazado", cuando se emplea en el contexto de los grupos cicloalquilo o heterocicloalquilo se refiere a grupos monocíclicos o bicíclicos en los que dos átomos no adyacentes están unidos mediante un alquileno o una cadena heteroalquileno (según sea apropiado).
Los grupos arilo que pueden ser mencionados incluyen grupos C_{6-13} (p. ej. C_{6-10}) arilo. Tales grupos pueden ser monocíclicos o bicíclicos y tienen entre 6 y 13 (p. ej. 10) átomos de carbono en el anillo, de los cuales al menos un anillo es aromático. Los grupos C_{6-13} arilo incluyen fenil, naftil y otros por el estilo, tales como fluorenil y, más en particular, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, indanil e indenil. El punto de enlace de los grupos arilo puede ser mediante cualquier átomo del sistema de anillo. Sin embargo, cuando los grupos arilo son bicíclicos o tricíclicos, los mismos se enlazan al resto de la molécula preferentemente mediante un anillo aromático.
Los grupos heteroarilo que pueden ser mencionados incluyen aquéllos que tienen entre 5 y 10 miembros. Tales grupos pueden ser monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, a condición de que al menos uno de los anillos sea aromático y en el cual al menos uno (por ejemplo, de uno a cuatro) de los átomos del sistema de anillo no sea carbono (es decir, un heteroátomo). Los grupos heterocíclicos que pueden ser mencionados incluyen acridinil, benzimidazolil, benzodioxanil, benzodioxepinil, benzodioxolil (que incluye 1,3-benzodioxolil), benzofuranil, benzofurazanil, benzotiazolil (que incluye 2,1,3-benzotiazolil), benzoxadiazolil (que incluye 2,1,3-benzoxadiazolil), benzoxazinil (que incluye 3.4-dihidro-2H-1,4-benzoxazinil), benzoxazolil, benzimidazolil, benzomorfolinil, benzoselenadiazolil (que incluye 2,1,3-benzoselenadiazolil), benzotienil, carbazolil, cromanil, cinnolinil, furanil, imidazolil, imidazo[1,2-a]piridil, indazolil, indolinil, indolil, isobenzofuranil, isocromanil, isoindolinil, isoindolil, isoquinolinil, isotiazioli, isoxazoli, naftiridinil (que incluye 1,5-naftiridinil y 1,8-naftiridinil), oxadiazolil (que incluye 1,2,3-oxadiazolil, 1,2,4-oxadiazolil y 1,3,4-oxadiazolil), oxazolil fenazinil, fenotiazinil, ftalazinil, pteridinil, purinil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, piridil, pirimidinil, pirrolil, quinazolinil, quinolinil, quinolizinil, quinoxalinil, tetrahidroisoquinolinil (que incluye 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinil y 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinil), tetrahidroquinolinil (que incluye 1,2,3,4-tetrahidroquinolinil y 5,6,7,8-tetrahidroquinolinil), tetrazolil, tiadiazolil (que incluye 1,2,3-tiadiazolil, 1.2,4-tiadiazolil y 1,3,4-tiadiazolil); tiazolil, tiocromanil, tienil, triazolil (que incluye 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil y 1,3,4-triazolil) y otros por el estilo. Los sustitutos en grupos heteroarilo pueden, donde sea apropiado, estar localizados en cualquier átomo en el sistema de anillo incluyendo un heteroátomo. El punto de enlace de los grupos heteroarilo puede ser mediante cualquier átomo en el sistema de anillo que incluye (donde es apropiado) un heteroátomo (como un átomo de nitrógeno), o un átomo en cualquier anillo carbocíclico enlazado que puede estar presente como parte del sistema de anillo. Sin embargo, cuando los grupos heteroarilo son bicíclicos o tricíclicos, estos son enlazados al resto de la molécula preferentemente mediante un anillo aromático. Los grupos heteroarilo también pueden estar en la forma N- o S-oxidada.
Heteroátomos que pueden ser mencionados incluyen el fósforo, el silicio, el boro, el telurio, preferentemente, el selenio y, más preferentemente oxígeno, nitrógeno y/o azufre.
Para evitar dudas, los grupos metilenodioxi opcionalmente sustituidos, cuando se enlazan a un sistema de anillo, se forman entre dos átomos adyacentes cualquiera del sistema de anillo.
Para evitar dudas, en los casos en los cuales la identidad de dos o más sustitutos en un compuesto de la invención puede ser el mismo, las identidades reales de los respectivos sustitutos no son de ningún modo interdependientes. Por ejemplo, en la situación en la cual tanto R^{1}, como cualquiera de R^{2} a R^{5}, representan grupos arilo sustituidos por uno o varios grupos C_{1-8} alquilo, los grupos alquilo en cuestión pueden ser iguales o diferentes. Del mismo modo, cuando los grupos son sustituidos por más de un sustituto como se define en este documento, las identidades de esos sustitutos individuales no deben ser consideradas como interdependientes. Por ejemplo, cuando R^{1} representa por ejemplo un grupo arilo sustituido por G^{1} además de, por ejemplo, C_{1-8} alquilo, y dicho último grupo es sustituido por G^{1}, las identidades de los dos grupos G^{1} no deben ser consideradas como interdependientes.
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Los compuestos de la invención que pueden ser mencionados incluyen aquéllos en los cuales:
A^{2} y A^{3} representan independientemente un enlace simple, -O- ó -N(R^{10})-;
Z^{1} representa, en cada ocasión que se menciona anteriormente, =O, =NOR^{9}, =NS(O)_{n}N(R^{10})(R^{9}), =NCN ó =C(H)NO_{2};
A^{7} y A^{8} representan independientemente un enlace simple, -O- ó -N(R^{12})-;
Z^{2} representa, en cada ocasión que se menciona anteriormente, =O, =NOR^{11}, =NS(O)_{n}N(R^{12})(R^{11}), =NCN ó =C(H)NO_{2};
A^{12} y A^{13} representan independientemente un enlace simple, -O- ó -N(R^{14})-; y/o
Z^{3} representa, en cada ocasión que se menciona anteriormente, =O, =NOR^{13}, =NS(O)_{n}N(R^{14})(R^{13}), =NCN ó =C(H)NO_{2}.
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Los compuestos de preferencia de la invención incluyen aquéllos en los cuales:
X representa un enlace simple ó -C(O)-;
G^{1} representa el halo, ciano, -N3, -NO2 o -A^{1}-R^{9};
A^{4} y A^{5} representan independientemente un enlace simple, -C(O)-, -C(O)N(R^{10})- ó -C(O)O-;
Z^{1} representa =NOR^{9}, =NCN o, preferentemente, =O;
G^{2} representa ciano, -N_{3} ó, más preferentemente, halo, -NO_{2} ó -A^{6}-R^{11};
A^{6} representa -N(R^{12})A^{9}- ó -OA^{10}-;
A^{9} representa -C(O)N(R^{12})-, -C(O)O- ó, más preferentemente, un enlace simple ó -C(O)-;
A^{10} representa A^{9} y, preferentemente, un enlace simple;
Z^{2} representa =NOR^{11} o =NCN o, más preferentemente, =O;
G^{3} representa halo, -NO_{2} ó -A^{11}-R^{13};
A^{11} representa -N(R^{14})- ó -O-;
Z^{3} representa =O;
n representa 2;
cuando o R^{13} o R^{14} representan C_{1-6} alquilo opcionalmente sustituido, el sustituto opcional es uno o varios grupos halo;
cuando o R^{15} o R^{16} representan C_{1-4} alquilo opcionalmente sustituido, el sustituto opcional es uno o varios grupos flúor.
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Los compuestos preferidos de la invención incluyen aquéllos en los cuales R^{1} y R^{2}, R^{3}, R^{4} y/o R^{5} (cuando representan un grupo arilo o heteroarilo) representan un grupo opcionalmente sustituido fenil, naftil, pirrolil, furanil, tienil, pirazolil, imidazolil (p. ej. 1-imidazolil, 2-imidazolil o 4-imidazolil), oxazolil, isoxazolil, tiazolil, piridil (p. ej. 2-piridil, 3-piridil o 4-piridil), indazolil, indolil, indolinil, isoindolinil, quinolinil, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinil, isoquinolinil, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinil, quinolizinil, benzofuranil, isobenzofuranil, cromanil, benzotienil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, indazolil, benzimidazolil, quinazolinil, quinoxalinil, 1,3-benzodioxolil, benzotiazolil, y/o benzodioxanil. Otros grupos que pueden ser mencionados incluyen 5,6,7,8-tetrahidroquinolinil, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinil y tetrazolil opcionalmente sustituidos. Los valores particularmente preferidos incluyen grupos fenil y piridil opcionalmente sustituidos.
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Los compuestos de mayor preferencia incluyen aquéllos en los cuales:
R^{6} representa H ó C_{1-6} alquilo opcionalmente sustituido;
R^{7} representa heteroarilo opcionalmente sustituido o, más preferentemente, C_{1-6} alquilo opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido; o
R^{6} y R^{7} son opcionalmente enlazados como se define anteriormente.
Sustitutos opcionales en los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son preferentemente seleccionados de ciano, y, más preferentemente de:
halo (por ejemplo flúor, cloro o bromo);
C_{1-6} alquilo, dicho grupo alquilo puede ser lineal o ramificado (p. ej., C_{1-4} alquilo (que incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo ó t-butilo), n-pentilo, isopentilo; n-hexilo o isohexilo), cíclico (p. ej. ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo), parcialmente cíclico (p. ej. ciclopropilmetilo), no saturado (p. ej. 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 4-pentenilo o 5-hexenilo) y/o opcionalmente sustituido por uno o varios grupo halo (p. ej. flúor) (formando de esta manera, p. ej., fluormetilo, difluormetilo o trifluormetilo); y -OR^{17};
en el cual R^{17} representa, H ó C_{1-6} alquilo, como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o t-butilo (dichos grupos alquilo son opcionalmente sustituidos por uno o varios grupos halo (p. ej. flúor)).
Los valores preferidos de R^{8} son C_{1-4} alquilo y, en particular, hidrógeno.
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Los compuestos de mayor preferencia incluyen aquéllos en los cuales:
R^{1} representa un grupo arilo, como un grupo fenilo, o un grupo heteroarilo, como un grupo piridilo, ambos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o dos grupos A;
R^{3} y R^{4} independientemente representan G^{1} o, más preferentemente, H, un grupo arilo, como el fenilo, o un grupo heteroarilo como el piridilo, ambos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o dos grupos A;
al menos uno de R^{3} y R^{4} representa un arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo, y hasta uno de los otros representa G^{1} o, más preferentemente, hidrógeno;
cuando R^{3} o R^{4} representan un grupo arilo o heteroarilo, entonces los otros sustitutos en el anillo de benceno esencial del compuesto de fórmula I (es decir, R^{2}, R^{5} y R^{3} ó R^{4} (según sea apropiado)) representan independientemente hidrógeno o G^{1} (p. ej.,halo (como cloro), ciano, metilo, metoxi, trifluormetilo o trifluormetoxi);
R^{6} representa H ó C_{1-4} alquilo, dicho grupo alquilo es opcionalmente sustituido por uno o dos grupos G^{1};
R^{7} representa C_{1-4} alquilo, dicho grupo es opcionalmente sustituido por uno o dos grupos G^{1}, un grupo arilo, tal como un grupo fenilo, o un grupo heteroarilo, como un grupo piridilo, dichos dos últimos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o dos grupos B; ó
R^{6} y R^{7} están enlazados para formar, junto con el átomo de nitrógeno y el grupo X al cual ellos están respectivamente unidos, un anillo de 5 a 6 miembros, que opcionalmente contiene de 1 a 2 heteroátomos;
A representa G^{1};
G^{1} representa halo (p. ej. cloro) ó -A^{1}-R^{9};
A^{1} representa un enlace simple, -OA^{5}- ó -N(R^{10})A^{4}-;
A^{4} y A^{5} representan independientemente un enlace simple;
B representa G^{2};
G^{2} representa halo ó -A^{6}-R^{11};
A^{6} representa -O-;
R^{9} representa C_{1-6} (p. ej. C_{1-3}) alquilo, dicho grupo es opcionalmente sustituido por uno o varios grupos G^{3}, o un grupo arilo, tal como un fenilo, o un grupo heteroarilo, como un grupo piridilo;
R^{10} representa C_{1-2} alquilo;
R^{11} representa C_{1-2} alquilo opcionalmente sustituido por uno o varios grupos G^{3};
G^{3} representa halo (especialmente flúor);
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Los compuestos especialmente preferidos de la invención son aqueélos en los que:
R^{8} representa hidrógeno;
\newpage
R^{1} representa un grupo fenilo, sustituido, por ejemplo en la posición 3- ó, preferentemente, en la 4-por solo un grupo -A^{1}-R^{9}. En tales casos, A^{1} puede representar -OA^{5}-, en el cual A^{5} es,como se define anteriormente en este documento, preferentemente un enlace simple. R^{9}, en tales casos, puede representar C_{1-5} (por ejemplo. C_{1-4}) alquilo, como C_{3-5} alquilo cíclico (por ejemplo, ciclopenil) o, preferentemente, propilo opcionalmente ramificado, formándose así, por ejemplo, un 4-ciclopentoxifenilo o, más preferentemente, un grupo 4-isopropoxifenilo;
R^{2} representa halo, ciano, C_{1-3} arilo, C_{1-3} alkoxi (cuyos dos grupos últimos son opcionalmente sustituidos por uno o varios grupos halo (por ejemplo, flúor)) o, preferentemente, H;
R^{3} representa un grupo fenilo, sustituido; por ejemplo en la position 3- ó, preferentemente, 4-por un solo grupo -A^{1}-R^{9}. En tales casos, A^{1} puede representar un enlace simple ó -OA^{5}-. Cuando A^{1} representa -OA^{5}-, A^{5} es como se define anteriormente en este documento y es preferentemente un enlace simple y R^{9} puede representar C_{1-4} alquilo, p. ej. propilo ramificado. Cuando A^{1} representa un enlace simple, R^{9} puede representar un grupo C_{1-4} (p. ej. C_{1-2}) alquilo, por ejemplo un grupo butilo opcionalmente ramificado (p. ej. t-butilo) o, más en particular, un grupo de metilo, opcionalmente sustituido por uno o varios grupos G^{3}, en los cuales G^{3} representa halo (especialmente flúor). Así R^{1} puede representar un grupo 4-tert-butilfenilo o, más en particular, 4-isopropoxifenilo o 4-trifluormetilfenilo;
R^{3} puede representar alternativamente un grupo piridilo (por ejemplo un grupo 2-piridilo), opcionalmente sustituido, por ejemplo en la posición meta o, preferentemente, en la posición para con relación al punto de enlace de R^{3} al anillo de indol, mediante un solo grupo -A^{1}-R^{9}. En tales casos, A^{1} preferentemente representa un enlace simple y R^{9} representa C_{1-2} alquilo (p. ej. metilo) opcionalmente sustituido por uno o varios grupos G^{3}, en los cuales G^{3} representa flúor, formándose así, p. ej., un grupo 5-trifluormetilpirid-2-il;
R^{4} y R^{5} independientemente representan halo, C_{1-3} alquilo, C_{1-3} alkoxi (cuyos dos últimos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o varios grupos halo (p. ej. flúor)) o, preferentemente, H;
R^{6} puede representar H o un grupo C_{1-3} alquilo, como un grupo metilo o n-propilo, opcionalmente sustituido, por ejemplo en la posición terminal, por un grupo G^{1}. En tales casos, G^{1} puede representar -A^{1}-R^{9}, en el cual A^{1} preferentemente representa un enlace simple y R^{9} preferentemente representan un grupo arilo, como el fenilo, o un grupo heteroarilo, como el piridilo (especialmente 3-piridilo). De esta manera, R^{6} también puede representar un grupo 3-fenilopropilo, un pirid-3-ilmetilo o un metilo;
R^{7} puede representar C_{1-3} alquilo, como el metilo o n-propilo, opcionalmente sustituido, por ejemplo, en la posición terminal, por un grupo G^{1}, un grupo arilo, como un grupo fenilo o un grupo heteroarilo, como un grupo piridilo, cuyos dos últimos grupos son opcionalmente sustituidos. Por ejemplo, el grupo fenilo puede ser sustituido en la posición 3-o, preferentemente, en la posición 4-, por un grupo B. En el caso en el que el sustituto es G', G^{1} puede representar -A^{1}-R^{9}, en cual A^{1} preferentemente representa un grupo -N(R^{10})A^{4}, en el cual A^{4} preferentemente representa un enlace simple, y R^{10} y R^{11} son cada uno, independientemente, C_{1-2} alquilo, por ejemplo metilo. En el caso en que los sustitutos son B, B puede representar un grupo G^{2}, en el que G^{2} es preferentemente un grupo halo (como el cloro) o un grupo -A^{6}-R^{11}. En tales casos, A^{6} preferentemente representa -O- y R^{11} preferentemente representa C_{1-2} alquilo, como el metilo, opcionalmente sustituido por uno o varios grupos G^{3}, en qué G^{3} representa el halo (sobre todo flúor). Por lo tanto, R^{7} puede representar un grupo 3-piridilo o, más preferentemente, un dimetilaminopropilo, (4-trifluormetoxi)fenilo, un 4-clorofenilo, o un metilo;
cuando R^{6} y R^{7} están enlazados juntos con el átomo de nitrógeno y el grupo X, al cual están respectivamente enlazados, entonces X es -C(O)- o, preferentemente, un enlace simple y el anillo formado es preferentemente un anillo de 5 a 6 miembros, que opcionalmente contienen un heteroátomo adicional (p. ej. un heteroátomo de oxígeno) formando de esta manera, por ejemplo, un grupo pirrolidinona (p. ej. un 1-pirrolidinona) o, más preferentemente, un grupo morfolinilo (p. ej. un grupo 4-morfolinilo).
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Los compuestos particularmente preferidos de la invención incluyen los del ejemplo descrito más adelante.
Los compuestos de la invención pueden ser hechos según las técnicas que son bien conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, como se describe más adelante.
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Según otro aspecto de la invención se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula 1, dicho proceso comprende:
\newpage
(i) reacción de un compuesto de fórmula II,
2
en la cual X, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se define anteriormente en este documento, con un compuesto de fórmula III,
IIIR^{1}L^{1}
en la cual L^{1} representa un grupo conveniente que se elimina, como el cloro, bromo, yodo, un grupo sulfonato (por ejemplo -OS(O)_{2}CF_{3}, -OS(O)_{2}CH_{3}, -OS(O)_{2}PhMe o un nonaflate) o -B(OH)_{2} y R^{1} es, como se define anteriormente, por ejemplo opcionalmente en presencia de un catalizador metálico apropiado (o una sal o compuesto del mismo), por ejemplo Cu, Cu(OAc)_{2}, CuI (o CuI/compuesto de diamina), Pd(OAc)_{2}, Pd_{2}(dba)_{3} o NiCl_{2} y un aditivo opcional, como Ph_{3}P, 2,2'-bis(difenilofosfino) -1,1'-binaftil, xantfos, NaI o un éter corona apropiado, como 18-corona-6-benceno, en la presencia de una base apropiada, como por ejemplo NaH, Et_{3}N, piridina, N,N'-dimetiletilendiamina, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, K_{3}PO_{4}, Cs_{2}CO_{3}, t-BuONa o t-BuOK (o una mezcla de los mismos), en un solvente apropiado (por ejemplo diclorometano, dioxano, tolueno, etanol, isopropanol, dimetilformamida, etilenglicol, éter dimetilo glicol de etileno, agua, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos) o en ausencia de un solvente adicional cuando el reactivo puede actuar como un solvente (por ejemplo cuando R^{1} representa fenilo y L^{1} representa bromo, es decir bromobenceno). Esta reacción puede ser realizada a temperatura ambiente o por encima de la misma (por ejemplo a una temperatura alta, tal como la temperatura de reflujo del sistema solvente que es empleado) o mediante el uso de la irradiación microondas;
(ii) reacción de un compuesto de fórmula IV,
3
en la cual L^{1}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{8} son como se define anteriormente en este documento, con un compuesto de fórmula V,
VHN(R^{6})X(R^{7})
en la cual X, R^{6} y R^{7} son como se define anteriormente en este documento por ejemplo en condiciones de reacción como las que se definen anteriormente con respecto al proceso paso (i);
(iii) reacción de un compuesto de fórmula VI,
5
en la cual L^{3} representa L^{1} o L^{2}, en la que L^{2} representa un grupo apropiado que se elimina, como cloro, bromo, yodo, -B(OH)_{2} o un derivado protegido de los mismos, por ejemplo un grupo 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il, 9-borabiciclo [3.3.1] nonano (9-BBN), -Sn (alquilo)_{3} (por ejemplo -SnMe_{3} o-Snbu_{3}), o un grupo similar que es conocido a un experto, y en la cual L^{3} se enlaza a uno o varios de los átomos de carbono del anillo bencenoide del indol, y en la que las posiciones restantes del anillo bencenoide son substituidas por 1 a 3 (según el número de sustitutos de L^{3}) sustitutos R^{2}-R^{5}, R^{2}-R^{5} representa cualquiera de los sustitutos, es decir. R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}, que están ya presentes en ese anillo (según sea apropiado) y X, L^{1}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se define anteriormente en este documento, con un compuesto de la fórmula VII,
VIIR^{18}L^{4}
en la cual R^{18} representa R^{2}, R^{3}, R^{4} ó R^{5} (según sea apropiado), y L^{4} representa L^{1} (cuando L^{3} es L^{2}) o L^{2} (cuando L^{3} es L^{1}) como se define anteriormente en este documento. Un experto apreciará que L^{1} y L^{2} serán mutuamente compatibles. Esta reacción puede realizarse, por ejemplo en presencia de un sistema catalizador apropiado, por ejemplo un metal (o una sal o complejo del mismo), como CuI, PdCl_{2}, Pd/C, Pd(OAc)_{2}, Pd(Ph_{3}P)_{2}Cl_{2}, Pd(Ph_{3}P)_{4}, Pd_{2}(dba)_{3} o NiCl_{2} y un aditivo tal como t-Bu_{3}P, (C_{6}H_{11})_{3}P, Ph_{3}P, AsPh_{3}, P(o-Tol)_{3}, 1,2-bis (difenilofosfino) etano, 2,2'-bis(di-tert-butilfosfino)-1,1'-bifenilo, 2,2'-bis(difenilofosfino)-1,1'-binaftil, 1,1'-bis (difenilofosfinoferroceno), 1,3-bis (difenilo-fosfino)propano o xantfos, junto con una base apropiada tal como, Na_{2}CO_{3}, K_{3}PO_{4}, Cs_{2}CO_{3}, KOH, NaOH, K_{2}CO_{3}, CsF, Et_{3}N, (i-Pr)_{2}NEt, t-BuONa o t-BuOK (o mezclas de los mismos) en un solvente apropiado, como dioxano, tolueno, etanol, dimetilformamida, éter de dimetil etilenglicol, agua, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, tetrahidrofuran o mezclas de los mismos. La reacción también puede realizarse por ejemplo, a temperatura ambiente o por encima de la misma (por ejemplo a una temperatura alta, como la temperatura de reflujo del sistema solvente) o mediante la utilización de irradiación microondas. Un experto apreciará que cuando L^{3} o L^{4} (de los compuestos de fórmulas VI y VII, respectivamente, representan halo, tales compuestos pueden ser activados con anterioridad mediante:
(I)
la formación del reactivo Grignard correspondiente en condiciones estándares conocidas por los expertos en la técnica (por ejemplo. Empleando magnesio o un reactivo apropiado, como una mezcla de C_{1-6} alquilo-Mg-hálido y ZnCl_{2} o LiCl), seguido de la reacción con un compuesto de fórmula VI o VII (según sea apropiado), opcionalmente en la presencia de un catalizador (p. ej., FeCl_{3}) en condiciones conocidas por los expertos en la técnica; o
(II)
la formación del correspondiente compuesto litiado en condiciones de reacción de intercambio de halógeno-litio conocidas por los expertos en la técnica (por ejemplo empleando n-BuLi o t-BuLi en presencia de un solvente apropiado (por ejemplo un solvente polar aprótico, como THF)), seguido de la reacción con un compuesto de fórmula VI o VII (según sea apropiado).
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Los expertos también apreciarán que el magnesio del reactivo Grignard o el litio de los compuestos litiados pueden ser cambiados por un metal diferente (i.e., puede realizarse una reacción de transmetalación), por ejemplo el zinc (p. ej. usando ZnCl_{2}) y el producto intermedio formado de esta manera, puede ser sometido entonces a la reacción con un compuesto de fórmula VI o VII (según sea apropiado) en condiciones conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, como las descritas anteriormente;
(iv) reacción de un compuesto de fórmula VIII,
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6 
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en cual R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{8} son son como se define anteriormente en este documento, con un compuesto de fórmula IX,
IXR^{7}XL^{1}
en la cual X, R^{7} y L^{1} son como se define anteriormente en este documento, por ejemplo a aproximadamente temperatura ambiente, o por debajo de la temperatura ambiente (por ejemplo a 0ºC) o por encima de la temperatura ambiente (por ejemplo hasta 60-70ºC) opcionalmente en la presencia de una base apropiada (por ejemplo. pirrolidinopiridina, piridina; trietilamina, tributilamina, trimetilamina, dimetilaminopiridina, diisopropiloamina, 1,8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-ene, hidróxido de sodio, o mezclas de los mismos) y un solvente apropiado (por ejemplo piridina, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofuran, dimetilformamida, trifluormetilbenzeno o acetonitrilo. Esta reacción puede realizarse en una atmósfera inerte (por ejemplo en Ar); o
(v) para compuestos de fórmula I en la cual X representa un enlace simple y R^{7} es un grupo C_{1-8} alquilo, la reducción del compuesto de fórmula I, en la cual X representa -C(O)-y R^{7} representa H o un grupo C_{1-7} alquilo, en presencia de un agente reductor apropiado. Un agente reductor apropiado puede ser un reactivo apropiado que reduce el grupo amida al grupo amina en presencia de otros grupos funcionales (por ejemplo, un ester o un ácido carboxílico). Agentes reductores apropiados incluyen borano y otros reactivos conocidos a un experto, en condiciones de reacción conocidas por un experto.
Los compuestos de fórmula II pueden ser preparados mediante:
(a) la reacción de un compuesto de fórmula X,
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en la cual L^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{8} son como se define anteriormente en este documento, con un compuesto de fórmula V como se define anteriormente en este documento, por ejemplo en condiciones como aquellas descritas anteriormente con respecto a la preparación de compuestos de fórmula I (paso (i) del proceso) descrita anteriormente;
(b) la reacción de un compuesto de fórmula XI,
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en la cual X, L^{3}, R^{2}-R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se define anteriormente en este documento con un compuesto de fórmula VII como se define anteriormente en este documento, por ejemplo en condiciones como aquellas descritas anteriormente con respecto a la preparación de compuestos de fórmula I (paso (iii) del proceso) descrita anteriormente; o
(c) reacción de un compuesto de fórmula XII,
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en la cual R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{8} son como se define anteriormente en este documento, con un compuesto de fórmula IX, como se define anteriormente en este documento, por ejemplo en condiciones de reacción como aquellas descritas anteriormente con respecto a la preparación de compuestos de fórmula I (paso (iv) del proceso) descrita anteriormente.
Los compuestos de fórmula IV pueden ser preparados mediante:
(a) la reacción de un compuesto de fórmula X como se describe anteriormente en este documento con un compuesto de fórmula XIII,
XIIIR^{1}L^{2}
en la cual R^{1} y L^{2} son como se define anteriormente en este documento, por ejemplo en condiciones, como aquellas descritas anteriormente con respecto a la preparación de compuestos de fórmula I (paso (iii) del proceso) descrita anteriormente;
(b) la reacción de un compuesto de fórmula X como se describe anteriormente en este documento con un compuesto de fórmula III, como se describe anteriormente en este documento, por ejemplo en condiciones de reacción como aquellas descritas anteriormente con respecto a la preparación de compuestos de fórmula I (paso (i) del proceso) descrita anteriormente; o
(c) para compuestos de fórmula IV en la cual L^{1} representa un grupo sulfonato, la reacción de un compuesto de fórmula XIV,
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10 
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en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{8} son como se define anteriormente en este documento, con un reactivo apropiado para la conversión del grupo hidroxilo en un grupo sulfonato (por ejemplo, cloruro de tosilo, cloruro de mesilo, anhídrido triflico y otros por el estilo) en condiciones conocidas por los expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmula VI pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de fórmula XI como se define anteriormente en este documento, con un compuesto de fórmula III como se define anteriormente en este documento, por ejemplo en condiciones de reacción como aquellas descritas anteriormente en este documento con respecto a la preparación de compuestos de fórmula I (paso (i) del proceso) descrita anteriormente.
Los compuestos de fórmula VI en la cual L^{3} representa L^{2} pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de fórmula VI en la cual L^{3} representa L^{1}, con un reactivo apropiado para la conversión del grupo L^{1} en el grupo L^{2}. Esta conversión puede realizarse por métodos conocidos a los expertos en la técnica, por ejemplo:
i) los compuestos de fórmula VI, en la cual L^{3} es 4,4,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il pueden ser preparados mediante la reacción del reactivo bis(pinacolato)diboro con un compuesto de fórmula VI en la cual L^{3} representa L^{1}, por ejemplo en condiciones de reacción, como aquellas descritas anteriormente con respecto a la preparación de compuestos de fórmula I (paso (iii) del proceso) descrita anteriormente;
ii) los compuestos de fórmula VI, en la cual L^{3} representa -B(AH)_{2} pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto correspondiente de fórmula VI en la cual L^{3} representa halo mediante la reacción con, por ejemplo, ácido bórico o un derivado protegido del mismo (por ejemplo bis(pinacolato)diboro o trietil borato) seguido de (si fuera necesario) la desprotección en condiciones estándar. Un experto apreciará que el compuesto de fórmula VI en la cual L^{3} representa halo puede primero necesitar ser convertido en el reactivo Grignard correspondiente, o en otro metal (por ejemplo mediante una reacción de transmetalación), por ejemplo en condiciones, como aquellas descritas con respecto a la preparación de compuestos de fórmula I (paso (iii) del proceso) descrita anteriormente; o
iii) los compuestos de fórmula VI en la cual L^{3} representa un grupo halo pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto correspondiente de fórmula VI en la cual L^{3} representa un grupo halo diferente, por ejemplo empleando una fuente apropiada de iones hálidos, como aquellos que se describen más adelante en este documento con respecto a la preparación de compuestos de fórmula X (proceso (a)) en condiciones conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, la conversión de un grupo bromo a un grupo yodo puede realizarse en presencia de NaI, opcionalmente en presencia de un catalizador apropiado (por ejemplo. CuI) y/o una cantidad de base catalítica (por ejemplo, N'N-dimetil-1,2-diaminoetano) en presencia de un solvente apropiado tal como el que se describe anteriormente en este documento con respecto a la preparación de compuestos de fórmula I (paso (i) del proceso).
\newpage
Las conversiones del grupo L^{4} y el grupo L^{3} en los compuestos de fórmulas VII y XI, respectivamente, pueden realizarse en una manera similar a la descrita anteriormente con respecto a la conversión del grupo L^{3} en compuestos de fórmula VI.
Los compuestos de fórmula X pueden ser preparados por técnicas estándares. Por ejemplo:
(a) Los compuestos de fórmula X, en la cual L^{1} representa halo (por ejemplo bromo o yodo), pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de fórmula XV,
11
en la cual R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{8} son como se define anteriormente en este documento, con un reactivo, o mezcla de reactivos conocidos por ser una fuente de iones hálidos (por ejemplo bromuro o yoduro). Por ejemplo, para iones de bromuro, puede emplearse N-bromosuccinimida; para iones yoduro, puede emplearse el yodo o una mezcla de NaI y N-clorosuccinimida; para iones de cloruro, puede emplearse N-clorosuccinimida y para iones de fluoruro, puede emplearse 1-(clorometil)-4-flúor-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano bis (tetrafluorborato). Esta reacción puede realizarse en un solvente apropiado (por ejemplo acetona, benceno o dioxano) en condiciones conocidas por un experto;
(b) mediante reacción de un compuesto de fórmula XVI,
12
en la cual L^{1}, L^{3}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{8} son como se define anteriormente en este documento con un compuesto de fórmula VII según lo definido anteriormente en la presente, por ejemplo en condiciones de reacción, como aquellas descritas anteriormente en este documento con respecto a la preparación de los compuestos de fórmula I (paso (iii) del proceso) descrita anteriormente; o
(c) los compuestos de fórmula X, en la cual L^{1} representa un grupo sulfonato pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de fórmula XVII,
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en la cual R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{8} son como se define anteriormente en este documento, con un reactivo apropiado para la conversión del grupo hidroxilo en un grupo sulfonato como se describe anteriormente en la presente.
Los compuestos de fórmula XII pueden ser preparados por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de fórmula X, como se define anteriormente en este documento, con un compuesto de fórmula XVIII,
XVIIIH^{2}NR^{6}
en la cual R^{6} es lo que se define anteriormente en este documento, por ejemplo en condiciones de reacción, tales como aquellas descritas anteriormente en este documento con respecto a la preparación de compuestos de fórmula I (paso (ii) del proceso) descrita anteriormente;
Los compuestos de fórmula XII, en la cual R^{6} representa hidrógeno pueden ser preparados por ejemplo mediante una reacción de nitración aromática en un compuesto de fórmula XV, como se define anteriormente en este documento, seguido por la reducción del grupo nitro al grupo amino. Ambas reacciones pueden realizarse en condiciones conocidas por un experto.
Los compuestos de fórmulas III, V, VII, VIII, IX, XI, XIII, XIV, XV, XVI, XVII y XVIII están ya sea comercialmente disponibles, conocidos en la literatura, o pueden ser obtenidos, ya sea mediante analogía con los procesos descritos en este documento, o mediante procedimientos sintéticos convencionales, según técnicas estándares, a partir de materiales iniciales disponibles usando reactivos y condiciones de reacción apropiadas. A este respecto, un experto puede remitirse entre otros a "Comprehensive Organic Synthesis" de B. M. Trost y 1. Fleming, Pergamon Press, 1991.
Los indoles de fórmulas II, IV, VI, VIII, X, XI, XII, XIV, XV, XVI y XVII también pueden ser preparados haciendo referencia a un texto de química heterocíclica estándar (p. ej. "Heterocyclic Chemistry" de J. A. Joule, K. Mills y G. F. Smith, 3er edición, publicada por Chapman & Hall o "Comprehensive Heterocyclic Chemistry II" de A. R. Katritzky, C. W. Rees y E. F. V. Scriven, Pergamon Press, 1996) y/o hechos según los procedimientos generales siguientes.
Por ejemplo, los compuestos de fórmulas II, XI, XII y XV pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de fórmula XIX,
14
en la cual SUB representa el patrón de substitución que está presente en el compuesto de fórmula II, XI, XII o XV que será formado,
(G) representa o un grupo -N(R^{6})C(O)R^{7} (como se requiere para la formación de compuestos de fórmulas II y XI), o un grupo -N(R^{6})H (como se requiere para la formación de compuestos de fórmula XII) o hidrógeno (como se requiere para la formación de compuestos de fórmula XV) y R^{8} es como se define anteriormente en este documento, en condiciones de la síntesis de indol Fischer conocidas por un experto en la técnica.
Los compuestos de fórmula XV pueden alternativamente ser preparados mediante la reacción de un compuesto de fórmula XX,
15
en la cual R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{3} son como se define anteriormente en este documento con un compuesto de fórmula XXI,
XXIN_{3}CH_{2}C(O)OR^{8}
en la cual R^{8} es lo que se define anteriormente en este documento, y preferentemente no representa hidrógeno, en condiciones conocidas por un experto en la técnica (es decir, condiciones para inducir una reacción de condensación, seguida de ciclización termalmente inducida).
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Los compuestos de fórmulas XIV y XVII pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de fórmula XXII,
16
en la cual R^{x} representa un grupo C_{1-6} alquilo, R^{y} representa ya sea R^{1} como se define anteriormente en este documento (como se requiere para la formación de compuestos de formula XIV), hidrógeno (como se requiere para la formation de compuestos de fórmula XVII) o un derivado del mismo protegido con nitrógeno, y R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{8} son como se define anteriormente en este documento y, en condiciones estándar de ciclización conocidas para los expertos en la técnica.
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Los compuestos de fórmulas VIII y XII pueden ser preparados por reacción un compuesto de fórmula XXIII,
17
en la cual SUB, R^{8} y R^{y} son como se define anteriormente en este documento, por ejemplo en condiciones de ciclización intramolecular conocidas por los expertos en la técnica.
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Los compuestos de fórmula XIX pueden ser preparados mediante:
(a) la reacción de un compuesto de fórmula XXIV,
18
en la cual SUB es lo que se define anteriormente en este documento, con un compuesto de fórmula XXV,
19
en la cual (G) y R^{8} son como se define anteriormente en este documento en condiciones de condensación conocidas por un experto; o
(b) la reacción de un compuesto de fórmula XXVI,
20
en la cual SUB es lo que se define anteriormente en este documento con un compuesto de fórmula XXVII,
21
en la cual R^{m} representa OH, O-C_{1-6} alquilo-, C_{1-6} alquilo y (G) y R^{8} son como se define anteriormente en este documento, por ejemplo en condiciones de Japp-Klingemann conocidas por un experto.
Los compuestos de fórmulas XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI y XXVII están ya sea comercialmente disponibles, conocidos en la literatura, o pueden ser obtenidos mediante analogía con los procesos descritos en este documento, o mediante procedimientos sintéticos convencionales, según técnicas estándares, a partir de materiales iniciales disponibles usando reactivos y condiciones de reacción apropiados. A este respecto, un experto puede referirse a inter alia "Comprehensive Organic Synthesis" de B. M. Trost e I. Fleming, Pergamon Press, 1991.
Los sustitutos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} en compuestos finales de la invención o en productos intermedios relevantes pueden ser modificados una o varias veces, después o durante los procesos descritos anteriormente mediante métodos que son bien conocidos por los expertos en la técnica. Ejemplos de tales métodos incluyen sustituciones, reducciones, oxidaciones, alquilaciones, hidrólisis, esterificaciones, y eterificaciones. Los grupos precursores pueden ser cambiados a un grupo diferente de este tipo, o a los grupos definidos en la fórmula I, en cualquier momento de la secuencia de reacción. Por ejemplo, en los casos donde R^{8} no representa inicialmente al hidrógeno (proporcionando de esta manera un grupo funcional ester), un experto apreciará que en cualquier etapa durante la síntesis (por ejemplo en el paso final), el sustituto relevante puede ser hidrolizado para formar un grupo funcional de ácido carboxílico (en cuyo caso R^{8} será el hidrógeno). A este respecto, un experto también puede remitirse a "Comprehensive Organic Functional Group Transformations" de A. R. Katritzky, O. Meth-Cohn y C. W. Rees, Pergamon Press, 1995.
Los compuestos de la invención pueden ser aislados de sus mezclas de reacción con técnicas convencionales.
Los expertos en la técnica han de apreciar que, en los procesos descritos anteriormente y más adelante, los grupos funcionales de los compuestos intermedios pueden necesitar ser protegidos mediante grupos de protección.
La protección y desprotección de grupos funcionales puede ocurrir antes o después de una reacción en los esquemas mencionados anteriormente.
Los grupos de protección pueden ser retirados según técnicas que son conocidas por los expertos en la técnica y como se describe más adelante. Por ejemplo, los compuestos/productos intermedios protegidos descritos en este documento pueden ser convertidos químicamente en compuestos desprotegidos mediante el uso de técnicas de desprotección estándar.
El tipo de química implicada dictará la necesidad y el tipo de los grupos de protección, así como la secuencia para llevar a cabo la síntesis.
El uso de los grupos de protección se describe completamente en "Protective Groups in Organic Chemisty", editado por J W F McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a edición, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999).
Usos médicos y farmacéuticos
Los compuestos de la invención están indicados como fármacos. Según un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de la invención para el uso como fármaco.
Los compuestos de la invención son particularmente útiles porque pueden inhibir (por ejemplo selectivamente) la actividad de las prostaglandinas E sintasas (y en particular la prostaglandina microsomal E sintasa-1 (mPGES-1)), es decir ellos impiden la acción de la mPGES-1 o de un complejo del cual la enzima mPGES-1 forma parte, y/o puede provocar un efecto modulador de la mPGES-1, por ejemplo como puede ser demostrado en la prueba que se describe más adelante. Los compuestos de la invención pueden, por lo tanto, ser útiles en el tratamiento de aquellas enfermedades en las cuales se requiere la inhibición de una PGES, y en particular de la mPGES-1.
Los compuestos de la invención pueden inhibir la actividad de la leucotrieno C_{4}(LTC_{4}) sintasa, por ejemplo como puede mostrarse en una prueba, como la que se describe en Eur. J. Biochem., 209, 725-734 (1992), y pueden ser por tanto útiles en el tratamiento de enfermedades en las cuales se requiere la inhibición de LTC_{4} sintasa. Los compuestos de la invención también pueden inhibir la actividad de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa-(FLAP), por ejemplo como puede mostrarse en una prueba, como la que se describe en Mol. Pharmacol., 41, 873-879 (1992).
Es de esperar, por lo tanto, que los compuestos de la invención sean útiles en el tratamiento de la inflamación.
Se entenderá por los expertos en la técnica que el término "inflamación" incluirá cualquier enfermedad caracterizada por una respuesta protectora localizada o sistémica, que puede ser provocada por un trauma físico, infección, enfermedades crónicas, tales como aquellas mencionadas anteriormente en este documento, y/o reacciones químicas y/o fisiológicas a estímulos externos (por ejemplo como parte de una respuesta alérgica). Cualquier respuesta de este tipo, que puede servir para destruir, reducir o aislar tanto al agente perjudicial como al tejido dañado, puede manifestarse mediante, por ejemplo, calor, hinchazón, dolor, enrojecimiento, dilatación de vasos sanguíneos y/o aumento del flujo de sangre, invasión del área afectada por leucocitos, pérdida de función y/o cualquier otro síntoma que se conoce está asociado con afecciones inflamatorias.
Se entenderá también por tanto, que el término "inflamación" incluirá cualquier enfermedad inflamatoria, desorden o afección per se, cualquier afección que presente un componente inflamatorio asociado a ella, y/o cualquier afección caracterizada por la inflamación como un síntoma, que incluye, entre otros, inflamación aguda, crónica, ulcerativa, específica, alérgica y necrótica, y otras formas de inflamación conocidas por los expertos en la técnica. El término, por tanto, también incluye, como objetivos de esta invención, dolor inflamatorio, dolor en general y/o fiebre.
En consecuencia, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de la enfermedad de inflamación intestinal, el síndrome del intestino irritable, migraña, dolor de cabeza, dolor sacrolumbar, fibromialgia, desórdenes miofasciales, infecciones virales (por ejemplo hepatitis C y, en particular, gripe, resfriado común, herpes zoster, y SIDA), infecciones bacterianas, infecciones fungosas, dismenorrea, quemaduras, procedimientos quirúrgicos o estomatológicos, enfermedades malignas (por ejemplo cáncer de mama, cáncer de colon, y cáncer de próstata), aterosclerosis, gota, artritis, osteoartritis, artritis juvenil, artritis reumatoide, fiebre (por ejemplo, fiebre reumática), espondilitis anquilosante, lupus eritematoso sistémico, vasculitis, pancreatitis, nefritis, bursitis, conjuntivitis, iritis, escleritis, uveitis, sanación de heridas, dermatitis, eczema, psoriasis, accidentes cerebrovasculares, diabetes mellitus, desórdenes neurodegenerativos tales como la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis múltiple, enfermedades autoinmunes, osteoporosis, asma, enfermedad obstructiva pulmonar crónica, fibrosis pulmonar, desórdenes alérgicos, rinitis, úlceras, cardiopatía isquémica, sarcoidosis y cualquier otra enfermedad con un componente inflamatorio. Otras enfermedades que pueden mencionarse incluyen el dolor inflamatorio, síndrome de la hiperprostaglandina E, síndrome de Bartter clásico, enfermedad de Hodgkin y ductus persistente (PDA).
Los compuestos de la invención también pueden tener efectos que no están unidos a mecanismos inflamatorios, tales como en la reducción de la pérdida ósea en un sujeto. Las enfermedades que pueden ser mencionadas en este sentido incluyen osteoporosis, osteoartritis, la enfermedad de Paget y/o enfermedades periodontales. Los compuestos de la invención también pueden ser útiles, por lo tanto, en el aumento de la densidad mineral de los huesos, así como en la reducción de la incidencia y/o curación de las fracturas, en sujetos.
Los compuestos de la invención están indicados tanto en el tratamiento terapéutico como profiláctico de las afecciones mencionadas anteriormente.
El término "pacientes" incluye pacientes mamíferos (incluído el humano).
El término "cantidad efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto, que confiere un efecto terapéutico en el paciente tratado. El efecto puede ser objetivo (es decir mensurable mediante alguna prueba o marcador) o subjetivo (es decir el sujeto da una indicación de un efecto o siente un efecto).
Los compuestos de la invención serán normalmente administrados oralmente, intravenosamente, subcutáneamente, bucalmente, rectalmente, dérmicamente, nasalmente, traquealmente, bronquialmente, sublingualmente, por cualquier otra ruta parenteral o por inhalación, en forma de dosis farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención pueden ser administrados solos, pero son preferentemente administrados a través de formulaciones farmacéuticas conocidas, que incluyen pastillas, cápsulas o elíxires para administración oral, supositorios para administración rectal, soluciones estériles o suspensiones para administración parenteral o intramuscular, y otros por el estilo.
Tales formulaciones pueden estar preparadas según la práctica farmacéutica estándar y/o aceptada.
Según un aspecto adicional de la invención se proporciona, por tanto una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la invención, como se define anteriormente en este documento, mezclado con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención también pueden ser combinados con otros agentes terapéuticos que son útiles en el tratamiento de la inflamación (por ejemplo. NSAIDs y coxibs).
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona un producto combinado que comprende:
(A) un compuesto de la invención, como los definidos anteriormente en este documento; y
(B) otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento de la inflamación,
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en el cual cada uno de los componentees (A) y (B) es formulado mezclado con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
Tales productos combinados proporcionan la administración de un compuesto de la invención junto con el otro agente terapéutico y pueden, por lo tanto ser presentados ya sea como formulaciones separadas, en las que al menos una de esas formulaciones contiene un compuesto de la invención, y al menos una contiene al otro agente terapéutico, o pueden ser presentados (es decir, formulados) como una preparación combinada (es decir, presentados como una sola formulación que incluye un compuesto de la invención y el otro agente terapéutico).
Por lo tanto, se proporciona además:
1) una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la invención, como se define anteriormente en este documento, otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento de la inflamación, y un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable; y
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(2) un kit de partes que contiene componentes:
(a)
una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la invención, según se define anteriormente en este documento, mezclado con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable; y
(b)
una formulación farmacéutica que incluye otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento de la inflamación mezclado con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable,
dichos componentes (a) y (b) son proporcionados en una forma apropiada para administración conjunta.
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Los compuestos de la invención pueden ser administrados en dosis variables. Las dosis orales, pulmonares y tópicas pueden oscilar desde aprox. 0,01 mg/kg de peso corporal por día (mg/kg/día) a aprox. 100 mg/kg/día, preferentemente desde aprox. 0,01 a aprox. 10 mg/kg/día, y más preferentemente desde aprox. 0,1 a aprox. 5,0 mg/kg/día. Para la administración oral por ejemplo, las composiciones típicamente contienen desde aprox. 0,01 mg. a aprox. 500 mg. y preferentemente entre aprox. 1 mg. y aprox. 100 mg. del ingrediente activo. Intravenosamente, las dosis más preferidas oscilarán desde aprox. 0,001 hasta aprox. 10 mg/kg/hora durante infusión de ritmo constante. Ventajosamente, los compuestos pueden ser administrados en una sola dosis diaria, o el total de la dosis diaria puede ser administrado en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día.
En cualquier caso, el médico, o un experto, será capaz de determinar la dosis real que será más conveniente para un paciente individual, que probablemente variará según la ruta de administración, el tipo y la severidad de la enfermedad que debe ser tratada, así como la especie, edad, peso, sexo, función renal, función hepática y respuesta del paciente particular que será tratado. Las dosis mencionadas anteriormente son ejemplares del caso medio; pueden, por supuesto, existir, casos individuales donde se requieran dosis superiores o inferiores, dichos casos se encuentran dentro del ámbito de esta invención.
Los compuestos de la invención pueden tener la ventaja de que son eficaces, y preferentemente selectivos, inhibidores de las prostaglandina E sintasas (PGES) y en particular de prostaglandina microsomal E sintasa-1 (mPGES-1). Los compuestos de la invención pueden reducir la formación del metabolito específico del ácido araquidónico PGE_{2} sin reducir la formación de otras COX generadas por los metabolitos del ácido araquidónico y, por lo tanto no ocasionan los efectos secundarios asociados mencionados anteriormente en este documento.
Los compuestos de la invención también pueden tener la ventaja de que pueden ser más eficaces, menos tóxicos, tener una actividad más larga, ser más potentes, producir menos efectos secundarios, ser más fácilmente absorbidos, y/o tener un mejor perfil farmacocinético (por ejemplo mayor biodisponibilidad oral y/o menor eliminación), y/o tener otras propiedades farmacológicas, físicas, o químicas útiles, que otros compuestos conocidos en la técnica precedente, ya sea en el uso en el caso de las indicaciones mencionadas anteriormente o en otros usos.
Prueba biológica
En el ensayo, la mPGES-1 humana cataliza la reacción donde el sustrato PGH_{2} se convierte en PGE_{2}, la mPGES-1 es expresada en E. coli y la fracción de la membrana es disuelta en 20 mM de buffer NaPi pH 8,0 y almacenada a 80ºC. En el ensayo, la mPGES-1 humana se disuelve en 0,1 M de buffer KPi pH 7.35 con 2.5 mm de glutatión. La solución de detención consiste en H_{2}O/MeCN (7/3), que contiene FeCl_{2} (25 mM) y HCl (0,15 M). El ensayo es realizado a temperatura ambiente en placas de 96 pocillos. El análisis de la cantidad de PGE_{2} es realizado con HPLC de fase revertida (Waters 2795 equipado con una columna C18 de 3,9 x 150 mm). La fase móvil consiste en H_{2}O/MeCN (7/3), que contiene TFA (0,056%), y la absorbancia es medida a 195 nm con un detector UV Waters 248.7.
Lo siguiente es añadido por orden cronológico a cada pocillo:
1. 100 \muL de PGES-1 humana en un buffer KPi con glutatión. Concentración de proteína total: 0,02 mg/mL.
2. 1 \muL de inhibidor en DMSO. Incubación de la placa a temperatura ambiente durante 25 minutos.
3. 4 \muL de una solución con 0,25 mm de PGH_{2}. Incubación de la placa a temperatura ambiente durante 60 segundos.
4. 100 \muL de solución de detención.
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Se analizan 180 \muL por muestra con HPLC.
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Ejemplos
La invención se ilustra mediante los ejemplos siguientes, en los cuales se pueden emplear las siguientes abreviaturas:
BINAP
2,2'-bis(difenilfosfmo)-1,1'-binaftil
dba
dibenzilidenoacetona
DIBAL
hidruro de diisobutilaluminio
DMAP
4,4-dimetilaminopiridina
DMF
dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfoxido
EtOAc
acetato de etilo
HPLC
Cromatografía Líquida a alta presión
MeCN
acetoi-dtrilo
MS
espectro de masa
NBS
N-bromosuccinimida
NMR
resonancia magnética nuclear
TFA
ácido trifluoroacético
THF
tetrahidrofurano
xantphos
9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)-xanteno
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Los materiales iniciales y los reactivos químicos especificados en las síntesis descritas más adelante están comercialmente disponibles por ejemplo, en Sigma-Aldrich Fine Chemicals.
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Ejemplo 1 3-Acetamido-1,5-bis(4-iso propoxifenilo)-indol-2 de ácido carboxílico (a) 5-(4-isopropoxifenilo)indol-2 éster etilo de ácido carboxílico
Se agitó una mezcla de 5-bromoindol-2-éster etilo de ácido carboxílico (2 g, 7,5 mmol), ácido 4-isopropoxifenilobórico (2,72 g, 15 mmol), K_{3}PO_{4} (5,52 g, 26 mmol), Pd(OAc)_{2} (85 mg., 0,38 mmol), tri-o-tolilfosfina (228 mg., 0,75 mmol), EtOH (20 ml) y tolueno (10 mL) con argón durante 20 minutos a temperatura ambiente, y luego se calentó a 100ºC durante 24 h. Se dejó enfriar la mezcla, se vertió en NaHCO_{3} (aq., sat.) y se extrajo con EtOAc. Se lavaron los extractos combinados con agua y solución salina y luego se secaron con Na_{2}SO_{4}. La concentración y la purificación mediante cromatografía produjeron el compuesto subtitulado (1,81 g, 98%).
(b) 3-Bromo-5-(4-isopropoxifenilo)indol-2-éster etilo de ácido carboxílico
Se añadió una solución de NBS (0,90 g, 5.1 mmol) en acetona (10 mL) gota a gota a una solución agitada de 5-(4-isopropoxifenilo)indol-2-éster etilo de ácido carboxílico (1,5 g, 4,62 mmol; ver el paso (a)) en acetona (35 mL) a temperatura ambiente. Después de 2,5 horas, se añadió NBS (164 mg., 0,92 mnol) adicional y se elevó la temperatura a 45ºC y la mezcla fue agitada a esa temperatura durante 1,5 horas. Se dejó enfriar la mezcla, se vertió en Na_{2}S_{2}O_{3} (aq. 10%), y se extrajo con EtOAc. Se lavaron los extractos combinados con Na_{2}S_{2}O_{3} (aq. 10%), NaHCO_{3} (aq. sat), solución salina y se secaron con Na_{2}SO_{4}. Se evaporaron los solventes a presión reducida y el residuo cristalizado con etanol para producir el compuesto subtitulado (1,63 g, 88%).
(c) 3-Bromo-1,5-bis (4-isopropoxifenilo)indol-2 éster etilo de ácido carboxílico
Se agitó enérgicamente una mezcla de 3-bromo-5-(4-isopropoxifenilo)indol-2 éster etilo de ácido carboxílico, éster etilo (700 mg., 1,74 mmol; ver el paso (b)), Cu (OAc)_{2} (632 mg., 3,48 mmol), Et_{3}N (489 \muL, 3,48 mmol), piridina (284 \muL, 3,48 mmol), 4-ácido isopropoxifenilobórico (626 mg., 3,48 mmol) y tamices moleculares 3\ring{A} en dicloroetano a temperatura ambiente durante 30 horas. Se filtró la mezcla a través de Celite®, se lavó la capa colectada en el filtro con EtOAc y se concentraron los solventes. El residuo fue purificado mediante cromatografía para producir el compuesto subtitulado (831 mg., el 89%).
(d) 3-Acetamido-1.5-bis(4-isopropoxifenilo)indol-2-éster etilo de ácido carboxílico
Se añadió 3-Bromo-1,5-bis (4-isopropoxifenilo)indol-2-éster etilo de ácido carboxílico (230 mg., 0,43 mmol) en dioxano (3 mL), seguido de N,N'-dimetiletilendiamina (14 \muL, 12 mg., 0,13 mmol), al tiempo que se agitaban, hasta obtener acetamida (76 mg., 1,29 mmol), CuI (8 mng, 0,04 mmol) y K_{3}PO_{4} (191 mg., 0,90 mmol) en un tubo presurizado en argón a temperatura ambiente. Se sustituyó la entrada septo por una tapa de rosca de teflón y se calentó la mezcla a 100ºC durante 16 horas. Se enfrió posteriormente la mezcla y luego se filtró a través de Celite® y se lavó la capa colectada en el filtro con EtOAc. Se concentraron los filtrados combinados y se purificaron mediante cromatografía para producir el compuesto titulado (149 mg., 67%).
(e) 3-Acetamido-1,5-bis(4-isopropoxifenilo)indol-2 de ácido carboxílico
Se calentó una mezcla de 3-acetamido-1,5-bis(4-isopropoxifenilo)indol-2-éster etilo de ácido carboxílico (129 mg., 0,250 mmol; véaso el paso (d)), NaOH acuoso (1 M, 2 mL) y MeCN (2 mL) con irradiación microondas a 120ºC durante 1,5 h, se dejó enfriar, luego fue acidificada con HCl (aq., 1 M) a un pH 2 y extraída con EtOAc. Se alvaron los extractos combinados con agua, solución salina y se secaron con Na_{2}SO_{4}. La concentración, purificación mediante cromatografía, y recristalización a partir de acetato de etilo y hexanos produjo el compuesto titulado.
200 MHz ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta 13,1-12,7 (1H, br s), 9,78 (1H, s), 7,85-7.80 (1H, m), 7,58-7,48 (3H, m), 7,29-7,20 (2H, m), 7,08-6,96 (5H, m), 4,68 (1H, septet, J=6,0 Hz), 4,64 (1H, septet, J=6,0 Hz), 2,15 (3H, s), 1,33 (6H, d, J=6,0 Hz), 1,28 (6H, d, J=6,0 Hz).
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Ejemplo 2 3-(4-(Dimetilamino)butanamido)-1,5-bis(4-isopropoxifenilo)indol-2 de ácido carboxílico
El compuesto titulado se preparó según el Ejemplo 1 utilizando 4-(dimetilamino) ácido butírico amida del Ejemplo 1 (d) en lugar de acetamida. 200 MHz. ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}/CF_{3}COOD, ppm) \delta 9,9 (1H, s), 9,6-9,4 (1H, br s), 7,81 (1H, s), 7,59-7,49 (3H, m), 7,29-7,20 (2H, m), 7,10-6,96 (5H, m), 4,68 (1H, septet, J=6,0 Hz), 4,65 (1H, septet, J=6,0 Hz), 3,23-3,07 (2H, m), 2,82 (3H, s), 2,80 (3H, s), 2,62-2,52 (2H, m), 1,33 (6H, d, J=6,0 Hz), 1,28 (6H, d, J=6,0 Hz).
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Ejemplo 3 1,5-Bis(4-ispropoxifenilo)-3-(metilsulfonamido)indol-2 de ácido carboxílico (a) 1,5-Bis-(4-isopropoxifenilo)-3-(metilsulfonamido)indol-2-éster etilo de ácido carboxílico
Se calentó en argón una mezcla de 3-bromo-1,5-bis(4-isopropoxifenilo)indol-2-éster etilo de ácido carboxílico (200 mg., 0,37 mmol; ver Ejemplo 1 (c)), metanosulfonamida (71 mg., 0,74 mmol), Pd_{2} (dba)_{3} (17 mg., 0,019 mmol), xantfos (33 mg., 0,057 mmol), Cs_{2}CO_{3} (181 mg., 0,56 mmol) y dioxano (3 mL) a 110ºC durante 20 h, y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió agua y se extrajo la mezcla con EtOAc. Se lavaron los extractos combinados con solución salina, se secaron con Na_{2}SO_{4}, y se concentraron. La purificación mediante cromatografía produjo el compuesto subtitulado (120 mg., 59%).
(b) 1,5-Bis(4-isopropoxifenilo)-3-(metilsulfonamido)indol-2 de ácido carboxílico
El compuesto titulado se preparó mediante la hidrólisis de 1,5-bis(4-isopropoxifenilo)-3-(metilsulfonamido)indol-2 éster etilo de ácido carboxílico (ver el paso (a) anteriormente descrito) según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (e).
200 MHz ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta 13,5-13,0 (1H, br s), 9,21 (1H, s), 7,97 (1H, d, J=1,2 Hz), 7,61-7,47 (3H, m), 7,36-7,26 (2H, m), 7,11-6,96 (5H, m), 4,69 (1H, septet, J=6,0 Hz), 4,65 (1J, septet, J=6,0 Hz), 3,02 (3J, s), 1,33 (6J, d, J=6,0 Hz), 1,29 (6J, d, J=6,0 Hz).
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Ejemplo 4 1,5-Bis(4-isopropoxifenilo)-3-(N-(3-fenilopropilo)-4-(trifluormetoxi)-benzamido)indol-2 de ácido carboxílico (a) 1,5-Bis(4-isopropoxifenilo)-3-(3-fenilpropilamino)indol-2-éster etilo de ácido carboxílico
Se calentó en argón una mezcla de 3-bromo-1,5-bis(4-isopropoxifenilo)indol-2-éster etilo de ácido carboxílico (210 mg., 0,39 mmol; ver Ejemplo 1 (c)), 3-fenil-1-propilamina (67 \muL, 63 mg., 0,47 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (12,5 mg., 0,014 mmol), BINAP (37 mg., 0,052 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (178 mg., 0,54 mmol) en tolueno (2 mL) a 120ºC durante 16 h. Se añadió agua y la mezcla fue extraída con EtOAc. Se lavaron los extractos combinados con solución salina, se secaron con Na_{2}SO_{4}, y se concentraron. La purificación mediante cromatografía produjo el compuesto titulado.
(b) 1,5-Bis(4-isopropoxifenilo)-3-(N-(3-fenilopropilo)-4-(trifluormetoxi)benzamido)indol-2-éster etilo de ácido carboxílico
Se añadió 4-(Trifluormetoxi) cloruro de benzoilo (61 \muL, 87 mg., 0,385 mmol) a una solución de 1,5-bis(4-isopropoxifenilo)-3-(3-fenilpropilamino)indol-2 éster etilo de ácido carboxílico (200 mg., 0.34 mmol; ver el paso (a)) en tolueno (3 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue calentada en argón a 80ºC durante 50 minutos y luego se dejó enfriar. Se añadió NaHCO_{3} (aq. sat., 30 mL) y se agitó la mezcla durante 40 minutos, después de lo cual fue extraída con EtOAc. Los extractos combinados fueron lavados con solución salina, secados sobre Na_{2}SO_{4}, y concentrados. La purificación mediante cromatografía produjo el compuesto subtitulado.
(c) 1,5-Bis (4-isopropoxifenil-3-(N-(3-fenilopropilo)-4-(trifluormetoxi)benzamido)indol-2 de ácido carboxílico
El compuesto titulado se preparó mediante la hidrólisis de 1,5-bis(4-isopropoxipbenil)-3-(N-(3-fenilpropil)-4-(trifluormetoxi)benzamido)-indol-2-éster etilo de ácido carboxílico (ver el paso (b)) según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1(e).
200 MHz ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta 7,77-7,31 (6H, m), 7,26-6,85 (14H, m), 4,73-4,53 (2H, m), 4,14-3,69 (2H, m), 2,71-2,54 (2H, m), 1,99-1,77 (2H, m), 1,36-1,20 (12H, m).
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Ejemplo 5 1,5-Bis(4-isopropoxfenil)-3-(N-(pirid-3-ilmetil)acetamido)indol-2-ácido carboxílico
El compuesto titulado se preparó según los procedimientos descritos en el Ejemplo 4 usando pirid-3-ilmetanamina y cloruro de acetilo en lugar de 3-fenil-1-propilamina y 4-(trifluormetoxi) cloruro de benzoilo.
200 MHz ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta 8,53-8,36 (2H, m), 7,73 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,42-7,20 (6H, m), 7,10-6,88 (6H.., m), 5,36 (1H, d, J=14,1 Hz), 4,65 (1H, septet, J=6,1 Hz), 4,62 (1H, septet, J=6,0 Hz), 4,50 (1H, d, J=14,1 Hz), 1,85 (3H, s), 1,31 (6H, d, J=6,1 Hz) 1,26 (6H, d, J=6,0 Hz).
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Ejemplo 6 3-(4-Clorobenzamido)-1-(4-isopropoxifenil)-5-(4-(trifluormetil)-fenil)indol-2 de ácido carboxílico (a) Etilo 3-yodo-5-(4-(trifluormetil)fenil)indol-2-carboxilato
Se realizó la reacción en ausencia de luz. Se añadió NaI (2.04 g, 13.6 mmol) en porciones, agitándose hasta obtener N-clorosuccinimida (1,83 g, 13,6 mmol) en acetona (125 mL), seguido de 5-(4-(trifluormetil)fenil) indol-2 éster etilo de ácido carboxílico (3,8 g, 11,4 mmol); el cual se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (a) usando ácido bórico 4-trifluormetilfenilo en lugar de ácido bórico 4-isopropoxifenilo, en acetona (60 mL) a temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla fue vertida en Na_{2}S_{2}O_{3} (aq. 10%) y extraída con EtOAc. Los extractos combinados fueron lavados con NaHCO_{3} (sat. aq.), solución salina, y secados sobre Na_{2}SO_{4}. Los solventes fueron retirados a presión reducida y el residuo fue triturado con éter de petróleo para producir el compuesto titulado (4,9 g 94%) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
(b) 3-(4-Clorobenzamido)-1-(4-isopropoxifenil)-5-(4-(trifluormetil)-fenilo)indol-2 de ácido carboxílico
El compuesto titulado se preparó según los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de 1 (c) a 1 (e), usando 4-clorobenzamida en lugar de acetamida.
200 MHz ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta 11,2-10,8 (1H, br s), 8,27 (1H, s), 8,13-8,03 (2H, m), 7,93-7,73 (4H, m), 7,68-7,58 (3H, m), 7,31-7,21 (2H, m), 7,11 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,09-6,99 (2H, m), 4,66 (1H, septet, J=6,1 Hz), 1,32 (6H, d, J=6,0 Hz).
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Ejemplo 7 1-(4-isopropoxifenil)-3-(4-morfolino)-5-(4-(trifluormetil)fenilo)-indol-2 de ácido carboxílico (a) 5-(4-(Trifluormetil)fenil)indol-2-éster etilo de ácido carboxílico
El compuesto subtitulado se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (a) usando 5-bromoindol-2-éster etilo de ácido carboxílico y ácido 4-trifluormetilfenilbórico en lugar de ácido 4-isopropoxifenilbórico.
(b) 3-Bromo-1-(4-isopropoxifenil)-5-(4-(trifluormetil)fenil)indol-2-éster etilo de ácido carboxílico
El compuesto subtitulado se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (b) y 1 (c) a partir de 5-(4-(trifluormetil)fenil)indol-2-éster etilo de ácido carboxílico (ver el paso (a)), NBS y ácido 4-isopropoxifenilobórico.
(c) 1-(4-isopropoxifenil)-3-(4-morfolino)-5-(4-(trifluormetil)-fenil)indol-2-éster etilo de ácido carboxílico
Se añadió morfolina (34,5 \muL, 0,4 mmol), seguido de tolueno anhidro (10 mL) en argón a una mezcla de Pd_{2}(dba)_{3} (6 mg., 0,0066 mmol), BINAP (6,12 mg., 0,0099 mmol), Cs_{2}CO_{3} (150 mg., 0,46 mmol) y 3-bromo-1-(4-isopropoxifenil-5-(4-(trifluormetil) fenilo)indol-2-éster etilo de ácido carboxílico (180 mg., 0,33 mmol; ver el paso (b)).
La mezcla fue agitada a 100ºC durante 24 h, después de lo cual, se añadió una porción adicional de BINAP (2,1 mg., 0,0033 mmol). El calentamiento se continuó durante 24 h, después de lo cual, se añadieron porciones adicionales de Pd_{2}(dba)_{3} (3,02 mg., 0,0033 mmol), BINAP (3,06 mg., 0,005 mmol). La mezcla fue calentada durante 12 h adicionales, se dejó enfriar, fue diluida con Et_{2}O, y filtrada a través de Celite®. El filtrado fue concentrado y el residuo purificado mediante cromatografía para producir el compuesto subtitulado (116 mg., 64%).
(d) 1-(4-isopropoxifenil)-3-(4-morfolino)-5-(4-(trifluormetil)-fenil)indol-2 de ácido carboxílico
El compuesto titulado se preparó mediante la hidrólisis de 1-(4-isopropoxifenil)-3-(4-morfolino)-5-(4-(trifluor-
metil) fenilo)indol-2-éster etilo de ácido carboxílico (ver el paso (c)) según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (e).
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta 8,27 (1H, d, J=1,4 Hz), 8,02-7,94 (2H, m), 7,85-7,76 (2H, m), 7,67 (1H, dd, J=1,4, 8,8 Hz), 7,31-7,22 (2H, m), 7,16 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,07-6,99 (2H, m), 4,68 (1H, septet, J=6,0 Hz), 3,91-3,76 (4H, m), 3,50-3,38 (4H, m), 1,32 (6H, d, J=6,0).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 3-(Acetilmetilamino)-5-(4-tert-butilfenilo)-1-(4-isopropoxifenil)1H-indol-2 de ácido carboxílico (a) 5-Bromo-3-nitro-1H-indol-2-éster etilo de ácido carboxílico
Se añadió Cu(NO_{3})_{2} al anhídrido acético (10 mL) a 5ºC (mientras se agitaba la mezcla). Después de 10 minutos, se añadió una solución de 5-bromo, -1H-indol-2 éster etilo de ácido carboxílico (2,0 g, 7,46 mmol) en anhídrido acético (25 mL) en porciones. Se agitó la mezcla durante 2 h a 5ºC, el producto sólido fue retirado mediante filtración y lavado con el anhídrido acético. El filtrado fue vertido en agua helada (150 mL) y se agitó durante 5 h. El precipitado fue filtrado, lavado con agua y secado para producir el compuesto subtitulado (2,2 g, 94%).
(b) 5-Bromo-1-(4-isopropoxifenil)-3-nitro-1H-indol-2-éster etilo de ácido carboxílico
El compuesto subtitulado se preparó a partir de 5-bromo-3-nitro-1H-indol-2 éster etilo de ácido carboxílico (ver el paso (a) descrito anteriormente) según el procedimiento descrito en el Ejemplo I (c).
(c) 5-(4-tert-Butilfenil)-1-(4-isopropoxifenilo) 3-nitro-1H-indol-2-éster etilo de ácido carboxílico
El compuesto subtitulado se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (a) usando 5-bromo-1-(4-isopropoxifenilo) -3-nitro-1H-indol-2 éster etilo de ácido carboxílico (ver el paso (b) descrito anteriormente) y ácido 4-tert-butilfenilbórico en lugar de ácido 4-isopropoxifenilobórico.
(d) 3-Amino-5-(4-tert-butilfenil)-1-(4-isopropoxifenilo)-1H-indol-2-éster etilo de ácido carboxílico
Se añadió Pd-C (550 mg. del 10%) a la solución de 5-(4-tert-butilfenil)-1-(4-isopropoxifenil)-3-nitro-1H-indol-2-éster etilo de ácido carboxílico.
(1,1 g, 2,20 mmol; ver el paso (c) descrito anteriormente) en EtOAc (50 mL) y la mezcla fue agitada durante 10 h en hidrógeno (1 atm). Después de la filtración a través de Celite®, el filtrado fue concentrado y el residuo purificado mediante cromatografía para producir el compuesto subtitulado (760 mg., 73%).
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(e) 5-(4-tert-Butilfenil)-1-(4-isopropoxihenyl)-3-metilamino-1H-indol-2-éster etilo de ácido carboxílico
Se añadió una solución de 3-amino-5-(4-tert-butilfenil)-1-(4-isopropoxifenil)1H-indol-2-éster etilo de ácido carboxílico (300 mg., 0,64 mmol; ver el paso (d) descrito anteriormente) en DMF (3 mL) a una suspensión agitada de NaH (23 mg., 0,70 mmol) en DMF (1 mL) a 0ºC. Después de agitar a 0ºC durante 30 minutos, se añadió una solución de yoduro de metilo (60 \muL, 0,96 mmol) en DMF (1mL) en porciones. Se dejó que la reacción fuera agitada a temperatura ambiente durante 14 h, luego se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua, solución salina y se secaron (Na_{2}SO_{4}). El retiro del solvente y la purificación mediante cromatografía produjo el compuesto subtitulado (200 mg., 64%).
(f) 3-(Acetilmetilamino)-5-(4-tert-butilfenil)-1-(4-isopropoxifenilo)1H-indol-2-éster etilo de ácido carboxílico
Se agitó una mezcla de 5-(4-tert-butilfenil)-1-(4-isopropoxifenil)-3-metilamino-1H-indol-2-éster etilo de ácido carboxílico (200 mg., 0,41 mmol; ver el paso (d) descrito anteriormente), cloruro de acetilo (59 \muL. 0,82 mmol), trietilamina (115 \muL, 0,82 mmol) y MeCN seco (5 mL) a temperatura ambiente en argón durante 1,5 h. La mezcla fue vertida en HCl (1N) y extraída con EtOAc. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua, solución salina y se secaron (Na_{2}SO_{4}). EL retiro del solvente y la purificación por cromatografía produjeron el compuesto subtitulado (87 mg., 40%).
(g) 3-(Acetilmetilamino)-5-(4-tert-butilfenil)-1-(4-isopropoxifenilo)-1H-indol-2 de ácido carboxílico
El compuesto titulado se preparó por hidrólisis de 3-(acetilmetilamino)-5-(4-tert-butilfenil)-1-(4-isopropoxifenil)-1H-indol-2-éster etilo de ácido carboxílico (ver el paso (f) descrito ariba) según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (e).
200 MHz 1H-NMR (acetona-d_{6}, ppm) \delta 7,91-7,89 (1H, m) 7,72-7,64 (3H, m) 7,55-7,48 (2H, m) 7,41-7,32 (2H, m) 7,22 (1H, dd, J=8.8, 0,7 Hz) 7,13-7,05 (2H, m) 4,73 (1H, septet, J=6,0 Hz) 3,33 (3H, s) 1,89 (3H, s) 1,38 (6H, d, J=6,0 Hz) 1.36 (9H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 1-(4-Ciclopentoxifenil)-3-(4-dimetilaminobutirilamino)-5-(5-trifluormetilpirid-2-il)-1H-indol-2 de ácido carboxílico (a) 5-(4,4,5,5-Tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol-2-éster etilo de ácido carboxílico
Se añadió Pd_{2}(dba)_{3} (275 mg., 0,30 mmol) y triciclohexilfosfina (504 mg., 1,80 mmol) en dioxan (30 mL) en argón a una mezcla agitada 5-bromo-1H-indol-2-éster etilo de ácido carboxílico (6,0 g, 22,4 mmol), KOAc (3,3 g, 33,6 mmol), bis (pinacolato) diboro (6,3 g, 24,6 mmol) y dioxan (20 mL) a 80ºC. Se agitó la mezcla resultante a 80ºC durante 3 h, enfriada a temperatura ambiente y filtrada a través de un cartucho de Celite®. La capa colectada en el filtro fue lavada con EtOAc y los filtrados combinados fueron concentrados y purificados mediante cromatografía para producir el compuesto subtitulado (6,8 g, 97%).
(b) 5-(5-Trifluorometilpirid-2-il)-1H-indol-2-éster etilo de ácido carboxílico
Se calentó a 80ºC durante 24 h. una mezcla agitada de 5-(4,4,5,5-tetrametil [1,3,2] dioxaborolan-2-il)-1H-indol-2-éster etilo de ácido carboxílico (3,00 g, 9,52 mmol; ver el paso (a) descrito anteriormente), 2-bromo-5-(trifluormetil)piridina (3,23 g, 14,28 mmol), carbonato de sodio (2M,14,30 mL, 28,56 mmol), Pd (PPh_{3})_{4} (540 mg., 0,50 mmol), EtOH (10 mL) y tolueno (40 mL). La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, vertida en agua y extraida con EtOAc. Los extractos combinados fueron lavados con agua, solución salina y secados(Na_{2}SO_{4}). El retiro del solvente y la purificación mediante cromatografía produjeron el compuesto subtitulado (3,0 g, 94%).
(c) 3-yodo-5-(5-trifluormetilpirid-2-il)-1H-indol-2-éster etilo de ácido carboxílico
El compuesto subtitulado se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 (a) usando 5-(5-trifluormetilpirid-2-il)-1H-indol-2-éster etilo de ácido carboxílico (ver el paso (b) descrito anteriormente).
(d) 1-(4-Ciclopentoxifenil)-3-yodo-5-(5-trifluormetilpirid-2-il)-1H-indol-2-éster etilo de ácido carboxílico
Se preparó el compuesto subtitulado según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (c) usando 3-yodo-5-(5-trifluormetilpirid-2-il)-1H-indol-2-éster etilo de ácido carboxílico (ver el paso (c) descrito anteriormente) y ácido 4-ciclopentoxifenilbórico en lugar de ácido 4-isopropoxifenilbórico.
\newpage
(e) 1-(4-Ciclopentoxifenil)-3-(4-dimetilaminobutirilamino)-5-(5-trifluormetilpirrid-2-il)-1H-indol-2-éster etilo de ácido carboxílico
El compuesto subtitulado se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (d) usando 1-(4-ciclopentoxifenil)-3-yodo-5-(5-trifluormetilpirid-2-il)-1H-indol-2-éster etilo de ácido carboxílico (ver el paso (d) descrito anteriormente) y 4-dimetilaminobutiramida en lugar de acetamida.
(f) 1-(4-Ciclopentoxifenil)-3-(4-dimetilaminobutirilamino)-5-(5-trifluormetilpirid-2-il)-1H-indol-2 de ácido carboxílico
El compuesto titulado se preparó mediante la hidrólisis de 1-(4-ciclopentoxifenil)-3-(4-dimetilaminobutirilamino)-5-(5-trifluormetilpirid-2-il)-1H-indol-2-éster etilo de ácido carboxílico (ver el paso (e)) según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (e).
200 MHz ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta 11,5-10,5 (1H, br s) 9,03-8,97 (1H, m) 8,91-8,86 (1H, m) 8,28-8,19 (1H, m) 8,08 (1H, d, Hz J=8,2) 8,01-7,93 (1H, m) 7,23-7,12 (2H, m) 7,04 (1H, d, J=9,0 Hz) 7,01-6,92 (2H, m) 4,90-4,78 (1H, m) 3,02-2,90 (2H, m) 2,91 (6H, s) 2,58-2,50 (2H, m, superpuesto con DMSO) 2,09-1,53 (10H, m).
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Ejemplo 10 (4-Ciclopentoxifenil)-3-(2-oxopirrolidin-1-il)-5-(5-trifluormetil-pirid-2-il)-1H -indol-2 de ácido carboxílico (a) 1-(4-Ciclopentoxifenil)-3-(2-oxopirrolidin-1-il)-5-(5-trifluormetil-pirid-2-il)-1H-indol-2-éster etilo de ácido carboxílico
El compuesto subtitulado se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (d) usando 1-(4-ciclopentoxifenil)-3-yodo-5-(5-trifluormetilpirid-2-il)-1H-indol-2-éster etilo de ácido carboxílico (ver el Ejemplo 9 (d)) y pirrolidin-2-uno en lugar de acetamida.
(b) 1-(4-Ciclopentoxifenil)-3-(2-oxopirrolidin-1-il)-5-(5-trifluor-metilpirid-2-il)-1H-indol-2 de ácido carboxílico
El compuesto titulado se preparó mediante la hidrólisis de 1-(4-ciclopentoxifenil)-3-(2-oxopirrolidin-1-il)-5-(5-trifluormetilpirid-2-il)-1H-indol-2-éster etilo de ácido carboxílico (ver el paso (a) descrito anteriormente) según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (e).
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta 13,13 (1H, s) 9,05-9,01 (1H, m) 8,42-8,39 (1H, m) 8,33-8,22 (2H, m) 8,16 (1H, dd, J=8,9, 1,6 Hz) 7,36-7,27 (2H, m) 7,19 (1H, d, J=8,9 Hz) 7,10-7,01 (2H, m) 4,95-4,85 (1H, m) 3,95-3,83 (2H, m) 2,50-2,43 (2H, m, superpuesto con DMSO) 2,33-2,14 (2H, m) 2,07-1,87 (2H, m) 1,87-1,55 (6H, m).
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Ejemplo 11 3-Acetilamino-1-(4-isopropoxifenil)-5-(5-trifluormetilpiridin-2-il)-1H-indol-2 de ácido carboxílico (a) 3-Yodo-1-(4-isopropoxifenil)-5-(5-trifluormetilpiridin-2-il)-1H-indol-2-éster etilo de ácido carboxílico
El compuesto subtitulado se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (c) usando 3-Yodo-5-(5-trifluormetilpiridin-2-il)-1H-indol-2-éster etilo de ácido carboxílico (ver el Ejemplo 9 (c)) y ácido 4-isopropoxifenilbórico.
(b) 3-Acetilamino-1-(4-isopropoxifenil)-5-(5-trifluormetilpiridin-2-il)-1H-indol-2-éster etilo de ácido carboxílico
El compuesto subtitulado se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (d) usando 3-yodo-1-(4-isopropoxifenil)-5-(5-trifluormetilpiridin-2-il)-1H-indol-2-éster etilo de ácido carboxílico (ver el paso (a) descrito anteriormente) y acetamida.
(c) 3-Acetilamino-1-(4-isopropoxifenil)-5-(5-trifluormetilpiridin-2-il)-1H-indol-2 de ácido carboxílico
El compuesto titulado se preparó mediante la hidrólisis de 3-acetilamino-1-(4-isopropoxifenil)-5-(5-trifluormetilpiridin-2-il)-1H-indol-2-éster etilo de ácido carboxílico (ver el paso (b) descrito anteriormente) según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (e).
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta 13,1-13,0 (1H, br s) 9,86 (1H, s) 9,05-9,00 (1H, m) 8,51 (1H, d, J=1,4 Hz) 8,30-8,23 (1H, m) 8.17 (1H, d, J=8,6 Hz) 8,10 (1H, dd, J=8,8, 1,4 Hz) 7,33-7,23 (2H, m) 7,13 (1H, d, J=8,8 Hz) 7,09-7,02 (2H, m) 4,69 (1H, septet, J=6,0 Hz) 2,17 (3H, s) 1,33 (6H, d, J=6,0 Hz).
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Ejemplo 12 3-(Acetilmetilamino-1-(4-isopropoxifenil)-5-(5-trifluormetil-piridin-2-il)-1H-indol-2 de ácido carboxílico (a) 3-(Acetilmetilamino)-1-(4-isopropoxifenil-5-(5-trifluormetil-piridin-2-il)-1H-indol-2-éster etilo de ácido carboxílico
Se añadió una solución de 3-acetilamino-1-(4-isopropoxifenil)-5-(5-trifluormetil-piridin-2-il)-1H-indol-2-éster etilo de ácido carboxílico (196 mg., 0,37 mmol; ver el Ejemplo 11 (b)) en DMF (4 mL) a una suspensión agitada de NaH (13 mg., 0,41 mmol) en DMF (2 mL) a 0ºC. Después de agitarse a 0ºC durante 30 minutos, se añadió una solución de yoduro de metilo (49 \muL, 0,78 mmol) en DMF (2 mL) en porciones. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 14 h, luego fue vertida en agua y extraída con EtOAc. Los extractos combinados fueron lavados con agua, solución salina y secados sobre Na_{2}SO_{4}. Se concentró la fase orgánica y se purificó el producto purificado para producir el compuesto subtitulado (169 mg., 84%).
(b) 3-(Acetilmetilamino)-1-(4-isopropoxifenilo)-5-(5-trifluormetil-piridin-2-il)-1H-indol-2 de ácido carboxílico
Se preparó el compuesto titulado mediante la hidrólisis de 3-(acetilmetilamino)-1-(4-isopropoxifenil)-5-(5-trifluormetilpiridin-2-il)-1H-indol-2-éster etilo de ácido carboxílico (ver el paso (a) descrito anteriormente) según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (e).
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm) \delta 13,6.12,9 (1H, br s) 9,06-9,00 (1H, m) 8,48-8,44 (1H, m) 8,35 (1H, d, J=8,6 Hz) 8,29-8,21 (1H, m) 8,20 (1H, dd, J=8,8, 1,4 Hz) 7,40-7,31 (2H, m) 7,22 (1H, d, J=8,8 Hz) 7,11-7,02 (2H, m) 4,71 (1H, septet, Hz J=6,0) 3,24 (3er, s) 1,82 (3H, s) 1,34 (6H, d, J=6,0 Hz).
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Ejemplo 13
Se preparó 1-(4-isopropoxifenil)-3-nicotinamida-5 (5-trifluormetilpiridin-2-il)-1H-indol-2-ácido carboxílico según los procedimientos descritos en este documento.
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Ejemplo 14
Se probaron los compuestos titulados de los ejemplos en la prueba biológica descrita anteriormente y se observó que exhibían 50% de inhibición de la mPGES-1 a una concentración de 10 \muM o menor. Por ejemplo, para los compuestos siguientes de los ejemplos, la inhibición del 50% se observó a:
Ejemplo 1: 3100 nM
Ejemplo 3: 1700 nM
Ejemplo 7: 730 nM
Ejemplo 12: 5300 nM
Ejemplo 13: 190 nM.

Claims (34)

1. Un compuesto de fórmula I,
22
en donde
X representa un enlace simple, -C(O)- ó -S(O)_{2}-;
R^{1} representa un grupo arilo o un grupo heteroarilo, ambos grupos siendo opcionalmente sustituidos por uno o más sustitutos seleccionados de A;
uno de los grupos R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} representa un grupo arilo o un grupo heteroarilo (ambos grupos siendo opcionalmente sustituidos por uno o varios sustitutos seleccionados de A) y:
a)
los otros grupos son seleccionados independientemente de hidrógeno, G^{1}, un grupo arilo, un grupo heteroarilo (cuyos últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustitutos seleccionados de A), C_{1-8} alquilo y un grupo heterocicloalquilo (cuyos dos últimos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustitutos seleccionados de G^{1} y/o Z^{1}); y/o
b)
otros dos grupos cualesquiera que sean adyacentes el uno al otro son opcionalmente unidos para formar; junto con dos átomos del anillo esencial de benceno en el compuesto de fórmula I, un anillo de 3 a 8 miembros, que opcionalmente contiene de 1 a 3 heteroátomos y/o de 1 a 3 enlaces dobles, dicho anillo siendo a su vez opcionalmente sustituido por uno o más sustitutos seleccionados de halo, -R^{8}, -OR^{8} y =O;
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R^{6}, R^{7} y R^{8} representan, independientemente, en cada ocasión que se usan anteriormente:
I)
hidrógeno;
II)
un grupo arilo o un grupo heteroarilo, ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más sustitutos seleccionados de B;
III)
C_{1-8} alquilo o un grupo heterocicloalquilo, ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o varios sustitutos seleccionado de G^{1} y/o Z^{1}; ó
\quad
R^{6} y R^{7} pueden enlazarse uno al otro para formar junto con el átomo N y el grupo X al cual R^{6} y R^{7} están respectivamente enlazados, un anillo de 3 a 8 miembros, que opcionalmente contiene de 1 a 3 heteroátomos y/o de 1 a 3 enlaces dobles, dicho anillo siendo opcionalmente sustituido por uno o varios sustitutos seleccionados de G^{1} y/o Z^{1};
\vskip1.000000\baselineskip
A representa, en cada ocasión que se menciona anteriormente:
I)
un grupo arilo o un grupo heteroarilo, ambos grupos siendo opcionalmente sustituidos por uno o más sustitutos seleccionados de B;
II)
C_{1-8} alquilo o un grupo heterocicloalquilo, ambos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustitutos seleccionados de G^{1} y/o Z^{1};
III)
un grupo G^{1}; ó
IV)
dos sustitutos de A pueden estar enlazados uno al otro para formar, junto con al menos dos (por ejemplo adyacentes) átomos del grupo arilo o del heteroarilo al cual están enlazados los dos sustitutos de A, un anillo adicional de 3 a 5 miembros, dicho anillo opcionalmente contieniendo de 1 a 3 hetereoátomos y/o de 1 a 2 enlaces dobles, y siendo opcionalmente sustituido por halo o C_{1-8} alquilo, cuyo último grupo es opcionalmente sustituido por halo;
\vskip1.000000\baselineskip
G^{1} representa, en cada ocasión que se menciona anteriormente, halo, ciano, -N_{3}, -NO_{2}, -ONO_{2} ó -A^{1}-R^{9};
\quad
en donde A^{1} representa un enlace simple o un grupo separador seleccionado de -C(O)A^{2}-, -S(O)_{n}A^{3}-, -N(R^{10})A^{4}- ó -OA^{5}-, en los que:
\quad
A^{2} y A^{3} representan, independientemente, un enlace simple, -O-, -N(R^{10})- ó -C(O)-;
\quad
A^{4} y A^{5} representan, independientemente, un enlace simple, -C(O)-, -C(O)N(R^{10})-, C(O)O-, -S(O)_{n}- ó -S(O)_{n}N(R^{10})-;
Z^{1} representa, en cada ocasión que se menciona anteriormente, =O, =S, =NOR^{9}, =NS(O)_{n}N(R^{10})(R^{9}), =NCN ó =C(H)NO_{2};
\vskip1.000000\baselineskip
B representa, en cada ocasión que se menciona anteriormente:
I)
un grupo arilo o un grupo heteroarilo, ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más sustitutos seleccionados de G^{2}, metilenodioxi, difluormetilenodioxi y/o dimetilmetilenodioxi;
II)
C_{1-8} alquilo o un grupo heterocicloalquilo, ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más sustitutos seleccionados de G^{2} y/o Z^{2};
III)
un grupo G^{2}; ó
IV)
metilenodioxi, difluormetilenodioxi o dimetilmetilenodioxi;
\vskip1.000000\baselineskip
G^{2} representa, en cada ocasión que se menciona anteriormente, halo, ciano, -N_{3}, -NO, -ONO_{2} ó -A^{6}-R^{11};
\quad
en los cuales A^{6} representa un enlace simple o un grupo separador seleccionado de -C(O)A^{7}-, -S(O)_{n}A^{8}, -N(R^{12})A^{9-} ó -OA^{10}-, en los cuales:
\quad
A^{7} y A^{8} representan, independientemente, un enlace simple, -O-, -N(R^{12})- ó -C(O)-;
\quad
A^{9} y A^{10} representan, independientemente, un enlace simple, -C(O)-, -C(O)N(R^{12})-, -C(O)O-, -S(O)_{n}- ó -S(O)_{n}N(R^{12})-;
\vskip1.000000\baselineskip
Z^{2} representa, en cada ocasión que se usa anteriormente, =O, =S, =NOR^{11}, =NS(O)_{n}N(R^{12})(R^{11}), =NCN ó =C(H)NO_{2};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son seleccionados, independientemente, de:
i)
hidrógeno;
ii)
un grupo arilo o un grupo heteroarilo, ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más sustitutos seleccionados de G^{3}, metilenodioxi, difluormetilenodioxi y/o dimetilmetilenodioxi;
iii)
C_{1-8} alquilo o un grupo heterocicloalquilo, ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos por G^{3} y/o Z^{3}; o
\quad
cualquier par de R^{9} y R^{10}, o R^{11} y R^{12}, puede, por ejemplo cuando esté presente en el mismo o en átomos adyacentes, estar enlazados uno junto al otro para formar con esos, u otros átomos relevantes, un anillo adicional de 3 a 8 miembros, que opcionalmente contienen de 1 a 3 heteroátomos y/o de 1 a 3 enlaces dobles, dicho anillo es opcionalmente sustituido por uno o varios sustitutos seleccionados de G^{3} y/o Z^{3};
\vskip1.000000\baselineskip
G^{3} representa, en cada ocasión que se menciona anteriormente, halo, ciano, -N_{3}, -NO_{2}, -ONO_{2} ó -A^{11}-R^{13},
\quad
en el cual A^{11} representa un enlace simple o un grupo espaciador seleccionado de -C(O)A^{12}-, -S(O)_{n}A^{13}-, -N(R^{14})A^{14}- ó -OA^{15}-, en los cuales:
\quad
A^{12} y A^{13} representan, independientemente, un enlace simple, -O-, -N(R^{14})- ó -C(O)-; A^{14} y A^{15} representan, independientemente, un enlace simple, -C(O)-, -C(O)N(R^{14})-, -C(O)O-, -S(O)_{n}- ó -S(O)_{n}N(R^{14})-;
\newpage
Z^{3} representa, en cada ocasión que se menciona anteriormente, =O, =S, =NOR^{13}, =NS(O)_{n}N(R^{14})(R^{13}), =NCN ó =C(H)NO_{2};
n representa, en cada ocasión que se menciona anteriormente, 1 ó 2;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{13} y R^{14} son seleccionados, independientemente, de:
i)
hidrógeno;
ii)
C_{1-6} alquilo o un grupo heterocicloalquilo, ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o varios sustitutos seleccionados de halo, C_{1-4} alquilo, -N(R^{15})(R^{16}), -O(R^{15}) y =O; y
iii)
un grupo arilo o heteroarilo, ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o varios sustitutos seleccionados de halo, C_{1-4} alquilo, -N(R^{15})(R^{16}) y -O(R^{15}); o cualquier par R^{13} y R^{14} pueden, por ejemplo cuando están presentes en el mismo átomo o en átomos adyacentes, estar enlazados uno al otro para formar con esos, u otros átomos relevantes, un anillo adicional de 3 a 8 miembros, que opcionalmente contienen de 1 a 3 heteroátomos y/o de 1 a 3 enlaces dobles, dicho anillo es opcionalmente sustituido por uno o varios sustitutos seleccionados de halo, C_{1-4} alquilo, -NC(R^{15})(R^{16}), -O(R^{15}) y =O;
R^{15} y R^{16} son seleccionados, independientemente, de hidrógeno y C_{1-4} alquilo, cuyo último grupo es opcionalmente sustituido por uno o varios grupos halo;
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
2. Un compuesto como se reivindica en la Reivindicación 1, en el cual:
A^{2} y A^{3} representan, independientemente, un enlace simple, -O- ó -N(R^{10})-;
Z^{1} representa, en cada ocasión que se menciona anteriormente, =O, =NOR^{9}, =NS(O)_{n}N(R^{10})(R^{9}), =NCN ó =C(H)NO_{2};
A^{7} y A^{8} representan, independientemente, un enlace simple, -O- ó -N(R^{12})-; Z^{2} representa, en cada ocasión que se menciona anteriormente, =O, =NOR^{11}, =NS(O)_{n}N(R^{12})(R^{11}), =NCN ó =C(H)NO_{2};
A^{12} y A^{13} representan, independientemente, un enlace simple, -O- ó -N(R^{14})-; y/o Z^{3} representa, en cada ocasión que se menciona anteriormente, =O, =NOR^{13}, =NS(O)_{n}N(R^{14})(R^{13}), =NCN ó =C(H)NO_{2}.
3. Un compuesto como se reivindica en la Reivindicación 1 o la Reivindicación 2, en el cual n representa 2.
4. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual 5 X representa un enlace simple o -C(O)-.
5. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde A representa G^{1}.
6. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual G^{1} representa halo o -A^{1}-R^{9}.
7. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual A^{1} representa un enlace simple, -OA^{3}- o -N (R^{10}) A^{1}-.
8. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual A^{4} y A^{3} independientemente representan un enlace simple.
9. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual B representa G^{2}.
10. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual G^{2} representa halo o -OR^{11}.
11. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual R^{9} representa C_{1-6} alquilo, dicho grupo es opcionalmente sustituido por uno o varios grupos halo o un grupo fenilo, o un grupo piridilo.
12. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual R^{10} representa C_{1-2} alquilo.
13. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual R^{11} representa C_{1-2} alquilo opcionalmente sustituido por uno o varios grupos halo.
14. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual R^{1} representa un grupo fenilo o piridilo opcionalmente sustituidos.
15. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual R^{3} y R^{4} independientemente representan G^{1}, hidrógeno o grupo fenilo o piridilo opcionalmente sustituidos.
16. Un compuesto como se reivindica en la Reivindicación 15, en el cual R^{3} y R^{4} independientemente representan hidrógeno o grupo fenilo o piridilo opcionalmente sustituidos.
17. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual al menos uno de R^{3} y R^{4} representa un fenilo o piridilo opcionalmente sustituidos, y hasta uno de los otros representa G^{1} o hidrógeno.
18. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las Reivindicaciones de la 15 a la 17, en el cual, cuando R^{3} o R^{4} representan un grupo fenilo o piridilo opcionalmente sustituidos, entonces los otros sustitutos en el anillo de benceno esencial del indol de fórmula 1, como se define en la Reivindicación 1, (es decir, R^{2}, R^{5} y R^{3} ó R^{4} (según sea apropiado)) representan hidrógeno o G^{1}.
19. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual R^{6} representa H o un grupo C_{1-4} alquilo opcionalmente sustituido.
20. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual R^{7} representa un grupo C_{1-4} alquilo opcionalmente sustituido o un grupo fenilo o piridilo opcionalmente sustituidos.
21. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las Reivindicaciones de la 1 a la 18, en el cual R^{6} y R^{7} están enlazados para formar, junto con el átomo de nitrógeno y el grupo X al cual ellos están respectivamente unidos, un anillo de 5 a 6 miembros, que opcionalmente contiene de 1 a 2 heteroátomos.
22. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las Reivindicaciones de la 14 a la 20, en el cual los sustitutos opcionales son seleccionados de ciano, halo) C_{1-6} alquilo, dicho grupo alquilo puede ser lineal o ramificado, cíclico, parcialmente cíclico, no saturado y/o opcionalmente sustituido con uno o varios grupos halo, y -OR^{17}, en el cual R^{17} representa, H o C_{1-6} alquilo (dicho grupo alquilo es opcionalmente sustituido por uno o varios grupos halo).
23. Un compuesto como se reivindica en la Reivindicación 22, en el cual los sustitutos opcionales son seleccionados de halo, C_{1-6} alquilo, dicho grupo alquilo puede ser lineal o ramificado, cíclico, parcialmente cíclico, no saturado y/o opcionalmente sustituido con uno o varios grupos halo, y -OR^{17}, en el cual R^{17} representa, H o C_{1-6} alquilo (dicho grupo alquilo es opcionalmente sustituido por uno o varios grupos halo).
24. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual R^{8} representa hidrógeno.
25. Un compuesto como se define en cualquiera de las Reivindicaciones de la 1 a la 24, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para ser usado como fármaco.
26. Una formulación farmacéutica que incluye un compuesto como se define en cualquiera de las Reivindicaciones de la 1 a la 24, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, mezclado con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
27. El uso de un compuesto como se define en cualquiera de las Reivindicaciones de la 1 a la 24, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en la cual se desea y/o requiere la inhibición de la actividad de la prostaglandina microsomal E sintasa-1, los leucotrienos C_{4} sintasa y/o la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa.
28. Un uso como se reivindica en la Reivindicación 27, en el cual se desea y/o requiere la inhibición de la actividad de la prostaglandina microsomal E sintasa-1.
29. Un uso como se reivindica en la Reivindicación 27 o la Reivindicación 28, en el cual la enfermedad es la inflamación.
30. Un uso como se reivindica en la Reivindicación 29 en el cual la enfermedad es la enfermedad de inflamación intestinal, el síndrome del intestino irritable, migraña, dolor de cabeza, dolor sacrolumbar, fibromialgia, desórdenes miofasciales, una infección viral, una infección bacteriana, una infección fungosa, dismenorrea, una quemadura, procedimientos quirúrgicos o dentales, enfermedades malignas, arteriosclerosis, gota, artritis, osteoartritis, artritis juvenil, artritis reumatoide, fiebre, espondilitis anquilosante, lupus eritematoso sistémico, vasculitis, pancreatitis, nefritis, bursitis, conjuntivitis, iritis, escleritis, uveitis, cicatrización de heridas, dermatitis, eczema, psoriasis, apoplegía, diabetes mellitus, desórdenes neurodegenerativos, enfermedades autoinmunes, osteoporosis, asma, enfermedad obstructiva pulmonar crónica, fibrosis pulmonar, desórdenes alérgicos, rinitis, úlceras, cardiopatía isquémica, sarcoidosis, dolores inflamatorios,y cualquier otra enfermedad con un componentee inflamatorio,el síndrome de la hiperprostaglandina E, el síndrome de Bartter clásico, la enfermedad de Hodgkin, el ductus persistente, cualquier otra enfermedad con un componente inflamatorio, la enfermedad de Paget o enfermedades periodontales.
31. Un producto combinado que consta de:
(A)
un compuesto como los definidos en cualquiera de las Reivindicaciones de la 1 a la 24, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; y
(B)
otro agente terapéutico que sea útil en el tratamiento de la inflamación
en donde cada uno de componentes (A) (y B) es formulado en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
32. Un producto combinado como se reivindica en la Reivindicación 31 que comprende una formulación farmacéutica que incluye un compuesto como se define en cualquiera de las Reivindicaciones de la 1 a la 24, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento de la inflamación, y un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
33. Un producto combinado como se reivindica en la Reivindicación 31 que comprende un kit de partes que consta de los siguientes componentes:
(a)
una formulación farmacéutica que incluye un compuesto como se define en cualquiera de las Reivindicaciones de la 1 a la 24, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, mezclado con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable; y
(b)
una formulación farmacéutica que incluye otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento de la inflamación mezclado con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable,
dichos componentes (a) y (b) son ambos proporcionados en una forma apropiada para su administración conjunta.
\vskip1.000000\baselineskip
34. Un proceso para la preparación de un compuesto como se define en la Reivindicación 1, que consta de:
(i) reacción de un compuesto de fórmula II,
\vskip1.000000\baselineskip
23 
\vskip1.000000\baselineskip
donde X, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se definen en la Reivindicación 1, con un compuesto de fórmula III,
IIIR^{1}L^{1}
donde L^{1} representa un grupo que se elimina apropiado y R^{1} es como se define en la Reivindicación 1;
(ii) reacción de un compuesto de fórmula IV,
\vskip1.000000\baselineskip
24
en donde L^{1} es como se define anteriormente y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{1} son como se definen en la Reivindicación 1, con un compuesto de fórmula V,
VHN(R^{6})X(R^{7})
en donde X, R^{6} y R^{7} son como se define en la Reivindicación 1;
(iii) reacción de un compuesto de la fórmula VI,
25
en donde L^{3} representa L^{1} o L^{2}, en la que L^{2} representa un grupo que se elimina apropiado y se enlaza a uno o varios de los átomos de carbono del anillo similar al benceno del indol, y en la que las posiciones restantes del anillo similar al benceno son sustituidas por 1 a 3 (según el número de sustitutos de L^{3}) sustitutos R^{2-}R^{3}, R^{2}-R^{5}representa cualquiera de los sustitutos, es decir. R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}, que están ya presentes en ese anillo (según sea apropiado), L^{1} es como se define anteriormente y X, R^{2}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se define en la Reivindicación 1, con un compuesto de fórmula VII,
VIIR^{18}L^{4}
en donde R^{18} representa R^{2}, R^{3}, R^{4} ó R^{5} (según sea apropiado), y L^{4} representa L^{1} (cuando L^{3} es L^{2}) o L^{2} (cuando L^{3} es L^{1}) como se define anteriormente,
(iv) reacción de un compuesto de fórmula VIII
26
donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{8} son como se define en la Reivindicación 1 con un compuesto de fórmula IX,
IXR^{7}XL^{1}
en donde L^{1} es como se define anteriormente y X y R^{7} son como se define en la Reivindicación 1; ó
(v) para compuestos de fórmula I en la cual X representa un enlace simple y R^{7} es un grupo C_{1-8} alquilo, la reducción del compuesto de fórmula I, en la cual X representa -C(O)- y R^{7} representa H o un grupo C_{1-7} alquilo.
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