JP2007530040A - 酵母におけるhpv52l1の最適化された発現 - Google Patents
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Abstract
Description
「プロモーター」という用語は、RNAポリメラーゼが結合するDNA鎖上の認識部位を指す。プロモーターは、転写活性を開始および作動するために、RNAポリメラーゼと共に開始複合体を形成する。複合体は、「エンハンサー」または「上流活性化配列」と呼ばれる配列を活性化すること、または「サイレンサー」と呼ばれる配列を阻害することにより、修飾されうる。
子宮頚癌のほとんどはヒトパピローマウイルス(HPV)の特定の腫瘍形成型の感染と関連がある。本発明は、腫瘍形成性のHPV型の遺伝子により発現されるタンパク質産物に対する免疫を誘起または増強する組成物および方法に関する。具体的には、本発明はHPV 52 L1タンパク質をコードするポリヌクレオチドを提供するものであるが、このポリヌクレオチドは酵母細胞内において高レベル発現をするようにコドン最適化されたものである。本発明はまた酵母内で産生されるHPV 52ウイルス様粒子(VLPs)を提供し、HPVと関連性の癌の予防および/または治療のための免疫原性の組成物およびワクチンにおける前記ポリヌクレオチドおよびVLPsの使用を開示する。
従って、本発明は、(a)HPV 52 L1タンパク質をコードする核酸を含むベクターを酵母宿主細胞内に導入すること;および(b)酵母宿主細胞を前記HPV 52 L1タンパク質を発現させる条件下で培養すること:を含む、組み換え宿主細胞でのHPV 52 L1タンパク質の発現方法に関する。
以下の実施例は、例示としての説明であるが、本発明を制限するものではない。
HPV 52 L1配列は既に記載されている(Genbank Accession # NC 001592)。しかしながら、臨床的分離物から得られたDNA間で僅かな配列の変化を見つけることは珍しいことではない。代表的なHPV 52 L1野生型配列を決定するため、あらかじめHPV 52 DNAを含むことが示されている3つの臨床的サンプルからDNAを単離した。HPV 52 L1配列は、Taq DNAポリメラーゼおよび以下のプライマー:5’L1 5’ ‐ A T G T C C G T G T G G C G G C C T A G T ‐ 3’(SEQ ID NO:4)および3’52 Bgl II 5’ ‐ G A G A T C T C A A T T A C A C A A A G T G ‐ 3’(SEQ ID NO:5)を使用してポリメラーゼ連鎖反応(PCR)で増幅した。増幅産物はアガロースゲルで電気泳動し、エチジウムブロマイド染色で視覚化した。〜1500 bpのL1バンドを切り出し、DNAをGeneclean Spin Kit(Q‐Bio Gene,Carlsbad,CA)を使用して精製した。DNAを、ついでTAクローニングベクターであるpCR2.1(Invitrogen)に連結した。TOP10F’という大腸菌細胞をライゲーションミクスチャーを用いて形質転換し、青/白コロニー選択用のカナマイシン+IPTGおよびX‐gal入りのLB寒天でプレート培養した。プレートを反転し、16時間37℃でインキュベートした。
酵母で優先されるコドンは記述されている(Sharp,Paul M and Cowe,Elizabeth. Synonymous Codon Usage in Saccharomyces cerevisiae YEAST 7:657‐678(1991))。HPV 52 L1 wtタンパク質の発現は検出可能であった;しかし転写レベルは非常に低く、ノーザンブロットでは検出できなかった。未成熟な転写終結がHPV 52 L1遺伝子の低発現レベルの原因である可能性があると仮定された。この遺伝子の転写を増加し完全長の転写産物が産生されることを確実にするために、HPV 52 L1遺伝子を酵母で優先されるコドンを利用して再構築した。酵母に認識される酵母の転写終結シグナルの存在について配列を調べ、これらの配列を代替コドンで置換することによって除去し、一方で同じアミノ酸配列を保存した。再構築したHPV 52 L1配列(これは酵母のコドン最適化された配列を含む)は、HPV 52 L1 wt配列と比較して379のヌクレオチド改変を含んだ。生じた配列を本明細書では「52 L1 R」(R=再構築、図1参照)と呼ぶ。52 L1 wt(SEQ ID NO:3)と52 L1 R(SEQ ID NO:1)との配列間のヌクレオチド改変を図1に示す。58 L1 Rの翻訳されたアミノ酸配列は改変されなかった(SEQ ID NO:2、図2参照)。再構築された配列は、増加したHPV 52 L1タンパク質の発現をもたらし、これはワクチン開発における使用のための野生型にまさる重要な前進である。
ガラクトース誘導によりHPV 52 L1を発現するよう誘導した形質転換した酵母の細胞ペレットを氷上で解凍し、0.8 mlのTrizol試薬(Life Technologies,Gibco BRL)中に懸濁し、室温で5分間インキュベートした。5分の1量のクロロホルムをバイアルに添加した。ついでそれを撹拌するため15秒間勢いよく振とうし、室温で3分間インキュベートした。13 k rpmsで5分間遠心分離した後、上層を回収し、新しいバイアルに移した。0.4 mlのイソプロパノールをバイアルに添加した。混合物を室温で10分間インキュベートした。RNAをペレット化するため、13 k rpmsで10分間遠心分離を行った。上清をデカントし、RNAペレットを75% EtOHで洗浄し、遠心分離の工程を繰り返した。上清を静かに移し、RNAのペレットを15分間空気乾燥し、ついでRNaseを含まない水に懸濁した。A260/280が1.7‐2.0の時、A260が1=40μg/mlのRNAという仮定を使用して、サンプル中のRNA濃度を測定するために分光測光法を行った。
1.1 %アガロースホルムアルデヒドゲルをキャストした。5および10マイクログラムのRNAを変性バッファーと混合し(最終濃度:6% ホルムアルデヒド、50%ホルムアミド、0.1×MOPS)、65℃まで10分間熱した。10分の1量のゲルローディングバッファーを添加し、サンプルをゲルにロードした。電気泳動は75ボルトで1×MOPSバッファー中で〜3時間行った。ゲルを10×SSC中で60分間洗浄した。
ガラクトースで誘導したOD600=10と等価の培養液の凍結された酵母細胞ペレットを氷上で解凍し、2mMのPMSF入り300μlのPCバッファー(100 mM Na2HP04および0.5 M NaCI,pH 7.0)中に懸濁させた。酸で洗浄した0.5mmのガラスビーズを〜0.5g/チューブ濃度で添加した。チューブを1分間の中断を入れて4℃で5分の3サイクルでボルテックスした。7.5μlの20% TritonX100を添加し、ボルテックス工程を4℃で5分繰り返した。チューブを15分間氷上に置き、ついで4℃で10分間遠心分離した。上清を滅菌されたマイクロ遠心管に移し、全酵母タンパク質抽出物のラベルと日付を付け、−70℃で保存した。
各HPV 52 L1構築物に関する20の単離された酵母コロニーからの全酵母タンパク質抽出物をガラクトース誘導後のHPV 52 L1タンパク質発現を確認するためにウェスタンブロットで解析した。
52 L1タンパク質が、実際に5量体性L1カプソメア(これは順次ウイルス様粒子に自己アセンブリする)を形成するために自己アセンブリしていることを証明するために、部分的に精製したHPV 52 L1 Rタンパク質の抽出物を透過型電子顕微鏡研究(TEM)に供した。
Claims (28)
- SEQ ID NO:2に規定される、HPV 52 L1タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子であって、その核酸配列が酵母細胞内での高レベル発現のためにコドン最適化されている核酸分子。
- 請求項1に記載の核酸分子を含むベクター。
- 請求項2に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 宿主細胞が酵母細胞である、請求項3に記載の宿主細胞。
- 酵母細胞がSaccharomyces cerevisiae,Hansenula polymorpha,Pichia pastoris,Kluyveromyces fragilis,Kluyveromyces lactis,およびSchizosaccharomyces pombeからなる群から選択される、請求項4に記載の宿主細胞。
- 宿主細胞がSaccharomyces cerevisiaeである、請求項4に記載の宿主細胞。
- ヌクレオチド配列がSEQ ID NO:1に規定されるヌクレオチド配列を含む、請求項1に記載の核酸分子。
- 組み換えL1タンパク質または組み換えL1+L2タンパク質が酵母内で産生されるものである、HPV52の組み換えL1タンパク質または組み換えL1+L2タンパク質を含むウイルス様粒子(VLPs)。
- 組み換えL1タンパク質または組み換えL1+L2タンパク質がコドン最適化されたHPV52 L1核酸分子にコードされている、請求項8に記載のVLPs。
- コドン最適化された核酸分子がSEQ ID NO:1に規定されるヌクレオチド配列を含む、請求項9に記載のVLPs。
- (a)HPV52 L1タンパク質またはHPV52 L1+L2タンパク質をコードするコドン最適化されたDNA分子で酵母を形質転換すること;
(b)組み換えパピローマウイルスタンパク質を産生するために、コドン最適化されたDNA分子の発現を可能にする条件下で、形質転換された酵母を培養すること;および
(c)請求項9に記載のVLPsを産生するために、組み換えパピローマウイルスタンパク質を単離すること
を含む、請求項9に記載のVLPsを産生する方法。 - 請求項9に記載のVLPsを含むワクチン。
- 請求項9に記載のVLPsを含む医薬組成物。
- 請求項12に記載のワクチンを哺乳動物に投与することを含む、HPV感染の予防方法。
- 請求項11に記載のVLPsを動物に投与することを含む、動物における免疫応答の誘起方法。
- 酵母がSaccharomyces cerevisiae,Hansenula polymorpha,Pichia pastoris,Kluyveromyces fragilis,Kluyveromyces lactis,およびSchizosaccharomyces pombeからなる群から選択される、請求項9に記載のウイルス様粒子。
- 酵母がSaccharomyces cerevisiaeである、請求項16に記載のウイルス様粒子。
- さらに少なくとも1つの追加のHPV型のVLPsを含む、請求項12に記載のワクチン。
- 少なくとも1つの追加のHPV型がHPV6、HPV11、HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV35、HPV39、HPV45、HPV51、HPV55、HPV56、HPV58、HPV59、およびHPV68からなる群から選択される、請求項18に記載のワクチン。
- 少なくとも1つのHPV型がHPV16を含む、請求項19に記載のワクチン。
- さらにHPV18 VLPsを含む、請求項20に記載のワクチン。
- さらにHPV6 VLPsおよびHPV11 VLPsを含む、請求項21に記載のワクチン。
- さらにHPV31 VLPsを含む、請求項22に記載のワクチン。
- さらにHPV31 VLPsを含む、請求項21に記載のワクチン。
- さらにHPV45 VLPsを含む、請求項23に記載のワクチン。
- さらにHPV45 VLPsを含む、請求項24に記載のワクチン。
- さらにHPV58 VLPsを含む、請求項26に記載のワクチン。
- さらにHPV58 VLPsを含む、請求項25に記載のワクチン。
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