JP2007524365A - 改良したFc融合タンパク質 - Google Patents
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Abstract
Description
(i)生物活性のあるポリペプチドを含有する、少なくとも1つの第1ドメインと
(ii)定常部の免疫グロブリンドメインの少なくとも一部を含有する、異種の第2ドメイン
とを含有し、その際融合領域中には第1ドメインと第2ドメインとの間に少なくとも1つのアミノ酸の重なりがある、融合タンパク質に関する。
(i)生物活性のあるタンパク質を含有する、少なくとも1つの第1ドメイン
と
(ii)減少した免疫原性の可能性を有する定常部の免疫グロブリンドメインの少なくとも一部を含有する第2ドメインとを含有し、前記(i)及び(ii)は融合していて、その際第1ドメインが、少なくとも1つのアミノ酸の重なりによって第2ドメインに融合している、融合タンパク質の製造方法に関する。
(i)生物活性のあるポリペプチドを含有する、少なくとも1つの第1ドメイン
と
(ii)融合タンパク質を多量化することが可能である異種の第2ドメインとを含有し、前記(i)及び(ii)は融合していて、その際融合領域中には第1ドメインと第2ドメインとの間に少なくとも1つのアミノ酸の重なりがある、融合タンパク質に関する。
図1:ヒトCD95(APO−1;Fas)タンパク質のアミノ酸配列;
図2:ヒトIgG−1鎖のC領域のアミノ酸配列;
図3A及び3B:重なりアミノ酸を有するCD95−Fc IgG1融合タンパク質の有利な例;
図4:ヒトTRAILレセプター−1のアミノ酸配列;
図5:重なりアミノ酸を有するTRAILR−1 Fc IgG1融合タンパク質の有利な例;
図6:ヒトTRAILレセプター−2(長い形)のアミノ酸配列;
図7:反復配列を含む、重なりアミノ酸を有するTRAILR−2(長い)Fc IgG1融合タンパク質の有利な例;
図8:重なりアミノ酸を有するTRAILR−2(長い形)Fc融合タンパク質の有利な例(反復配列なし);
図9:ヒトTRAILR−2(短い形)のアミノ酸配列;
図10:重なりアミノ酸を有するTRAILR−2(短い)Fc IgG1融合タンパク質の有利な例
図11:ヒトTRAILレセプターR−3のアミノ酸配列;
図12:重なりアミノ酸を有するTRAILR−3 Fc IgG1融合タンパク質の有利な例(反復含む);
図13:重なりアミノ酸を有するTRAILR−3 Fc IgG1融合タンパク質の有利な例(反復含めない);
図14:ヒトTRAILレセプター−4のアミノ酸配列;
図15:重なりアミノ酸を有するTRAILR−4 Fc IgG1融合タンパク質の有利な例;
図16:ヒト腫瘍壊死因子レセプター−1のアミノ酸配列;
図17:重なりアミノ酸を有するTNFR−1 Fc IgG1融合タンパク質の有利な例;
図18:ヒト腫瘍壊死因子レセプター−2のアミノ酸配列;
図19:重なりアミノ酸を有するTNF−R−2 Fc IgG1融合タンパク質の有利な例。
重なりアミノ酸を有する、ヒトCD95細胞外ドメインとヒトIgG1 Fcドメインとを含む融合タンパク質。
ヒトCD95(Genbank Acc.No.X63717)の塩基221〜736。Oehm、A.「Purification and Molecular Cloning of the APO−1 Cell Surface Antigen、a Member of the Tumour Necrosis Factor/Nerve Growth Factor Receptor Superfamily」、Journal of Biological Chemistry 267巻、15号、10709〜10715頁、1992から利用した配列。cDNAを、ドナー血液からの末梢血リンパ球(PBL)から単離した全RNAから、RT−PCRによってオリゴdTプライマーを用いて作成した。PCRをCD95の細胞外ドメインのcDNAを増幅させるために使用し、制限HindIII部位及びコザック配列を細胞外ドメインの5′に、及び3′にBgl II部位(細胞外ドメインの末端)を含めた
Taqポリメラーゼを用いた、CD95 cDNAの増幅のためのPCRプライマー:
センス huCD95−HindIII:
TATA AAGCTT GCC ACC ATG CTG GGC ATC TG (SEQ ID NO:21)
アンチセンス huCD95−Bgl II:TATA AGATCT GGA TCC TTC CTC TTT GC (SEQ ID NO:2)。
配列:2050〜2745bp。Ellison、J.、「The nucleotide sequence of human immunoglobulin C gene」、Nucleic Acid Research、 10巻 13号、1982から使用した配列。cDNAを、ドナー血液からの末梢血リンパ球(PBL)から単離した全RNAから、RT−PCRによってオリゴdTプライマーを用いて作成した。プライマーの5′に制限Bgl II部位及び、プライマーの3′に停止コドンの後にXho I部位を含めて、ヒトIgG Fc(一部のヒンジ−CH3)のcDNAを増幅させるためにPCRを用いた。
センス huIgGFc−BgllI TATA AGATCT TGT GAC AAA ACT CAC ACA TG(SEQ ID NO: 3)
アンチセンス huIgG1Fc−Xhol:TATA CTCGAG TCA TTT ACC CGG AGA CAG GG(SEQ ID NO: 4)
クローニング方法:
増幅後、IgG1 Fc PCR産物を、Bgl II及びXho Iで消化した。CD95 PCR産物をHindIII及びBgl IIで、及びpcDNA3.1(CMVプロモーターを有する)をHindIII及びXho Iで消化した。前記産物をゲル抽出(Qiagen kit)によって精製した。
huIgG1FcとCD95フラグメントとを、T4リガーゼを用いてpcDNA3.1中に連結した。One Shot Top 10、chemically competent cells(E.Coli)(Invitrogenから#C4040−10発注)のトランスフェクション及び増幅後、プラスミド調整をQiagen Plasmid Prep Kitで実施した。
ShuCD95EC_altKozak TATA AAGCTT GCC GCC ACC ATG GTG GGC ATC(SEQ ID NO.5)
AS698 huIgG1Fc−Xho1 TATA CTCGAG TCA TTT ACC CGG AGA CAG GG (SEQ ID NO:6)
クローニング方法:
PCR産物をInvitrogen(発注#K4800−01)からのpcDNA3.1/V5 His Topoベクターにおいてクローン化し、pEFプロモーターを含有するpcDNA3.1と同様にHind III及びXba Iで消化し、T4リガーゼで連結した。
最終産物をエンコードするコンストラクトをタンパク質発現に適した細胞系中にトランスフェクションした。トランスフェクションを、この分野における当業者に公知の、全ての標準的な方法によって実施してよい。例には、エレクトロポレーション、リポソームにより媒介された伝達、リン酸カルシウムのトランスフェクションを含む。発現に適した細胞系には293T細胞、COS−1、COS−7、及びCHO細胞を含む。その他の細胞系も使用してよい。
実施例においては、上清をIgGカラム(Amersham Pharmacia)において、製造者の指示に従って精製し、これにより単一の工程において高度に精製された産物が生じた。
重なりアミノ酸を有する、TRAILレセプター−2とヒトIgG1 Fcドメインとを含有する融合タンパク質
ヒトIgG1Fcドメイン:
Ellison、 J.、「The nucleotide sequence of human immunoglobulin C gene」、Nucleic Acid Research、10巻 13号、1982.から使用した配列。cDNAをドナー血液からの末梢血リンパ球(PBL)から単離した全RNAから、RT−PCRにより、オリゴdTプライマーを用いて作成した。TRAILR2に対する重なり配列を5′末端に及び3′末端に停止コドン後にEcoRI部位を有するヒトIgG1Fc(部分的なヒンジ−CH3)のcDNAを増幅するためにPCRを使用した。
cca ggg act cct gcc TCT TGT GAC AAA ACT CAC ACA TG (大文字=>huIgG1の一部)
II.プライマー:アンチセンス_ERIhuIgG1 (SEQ ID NO: 8)
TATA gaa ttc tca ttt acc cgg aga cag gg
TRAILR2:
Walczak H.、「TRAIL−R2: a novel apoptosis−mediating receptor for TRAIL」 The EMBO Journal 16巻、17号、5386−5397ページ、1997.(受け入れ番号DDBJ/EMBL/GenBank:AF016849)cDNAを、ドナー血液からの末梢血リンパ球(PBL)から単離した全RNAから、RT−PCRによってオリゴdTプライマーを用いて作成した。制限部位HindIII及びコザック配列を5′末端に及び3′末端にヒトIgG1に対する重なり配列を含有させて、TRAILR2のcDNAを増幅するためにPCRを使用した。
TATA aag ctt gcc gcc acc atg gaa caa cgg gga cag aac
IV.プライマー:アンチセンス_TRAILR2 (SEQ ID NO:10)
gtg agt ttt gtc aca aga GGC AGG AGT CCC TGG (大文字=>huTRAIL−R2の一部、逆に)
クローニング方法:
増幅後、改変した挿入を単離するためにゲル抽出を実施した。次に、両方のフラグメントを使用する第3のPCRを実施した。両方のフラグメントの重なり及び末端のプライマーのために、前記PCRは1つの産物へと連結する。その後で、産物をHindIII及びEcoRIで消化し、適した発現ベクター、例えばpcDNA3.1(Invitrogen)中に連結した。
TATA aag ctt gcc gcc acc atg gaa caa cgg gga cag aac
II.プライマー:アンチセンス_ERIhuIgG1 (SEQ ID NO:12)
TATA gaa ttc tca ttt acc cgg aga cag gg
発現
コンストラクトをクローン化し、適した宿主細胞において、実施例1に記載したように発現させた。
脊髄損傷後の再生及び機能回復のための、CD95−Fcコンストラクトの使用。
脳卒中における脳損傷を弱めるための、CD95−Fcコンストラクトの使用。
Claims (51)
- (i)生物活性のあるポリペプチドを含有する、少なくとも1つの第1ドメイン
と
(ii)定常部の免疫グロブリンドメインの少なくとも一部を含有する、異種の第2ドメイン
とを含有し、前記(i)及び(ii)は融合していて、その際融合領域中には第1ドメインと第2ドメインとの間に少なくとも1つのアミノ酸の重なりがある、融合タンパク質。 - 第1ドメインは、レセプターのリガンド結合ドメイン及びリガンドのレセプター結合ドメインから選択される、請求項1記載の融合タンパク質。
- 第1ドメインは、膜結合型レセプターの細胞外ドメイン又はそのリガンド結合フラグメントを含有する、リガンド結合レセプタードメインである、請求項1又は2記載の融合タンパク質。
- レセプターは、デスレセプター、成長因子レセプター及びサイトカインレセプターから選択される、請求項2又は3記載の融合タンパク質。
- レセプターはCD95、TRAILレセプター、TNFレセプター及びVEGFレセプターから選択される、請求項4記載の融合タンパク質。
- 第1ドメインはレセプター結合リガンドドメインである、請求項1又は2記載の融合タンパク質。
- リガンドは、デスリガンド、成長因子及びサイトカインから選択される、請求項1から6までのいずれか1項記載の融合タンパク質。
- リガンドはCD95リガンド、TRAIL、TNF、VEGF及びIL−15から選択される、請求項7記載の融合タンパク質。
- 少なくとも1つの第1ドメインはヒトのタンパク質に由来する、請求項1から8までのいずれか1項記載の融合タンパク質。
- 第2ドメインは、定常部の重鎖の免疫グロブリンドメインの少なくとも一部を含有する、請求項1から9までのいずれか1項記載の融合タンパク質。
- 第2ドメインは、CH2ドメインと、CH3ドメインと、場合によって少なくとも一部のヒンジ領域とを含有する、定常部の重鎖の免疫グロブリンドメインのFcフラグメントである、請求項1から9までのいずれか1項記載の融合タンパク質。
- 第2ドメインは、定常部のIgG免疫グロブリンドメインの少なくとも一部を含有する、請求項1から11までのいずれか1項記載の融合タンパク質。
- 第2ドメインは、定常部のIgG1、IgG2、IgG3又はIgG4免疫グロブリンドメイン又はその変異体の少なくとも一部を含有する、請求項1から12までのいずれか1項記載の融合タンパク質。
- 免疫グロブリンドメインはエフェクター機能、特にADCC及び/又はCDCから選択されたエフェクター機能を示す、請求項1から13までのいずれか1項記載の融合タンパク質。
- 第2ドメインはヒトの免疫グロブリンに由来する、請求項1から14までのいずれか1項記載の融合タンパク質。
- 重なりは、アミノ酸1、2又は3つの長さを有する、請求項1から15までのいずれか1項記載の融合タンパク質。
- 第1ドメインのカルボキシ末端のアミノ酸の少なくとも1つが、第2ドメインのアミノ末端のアミノ酸の少なくとも1つと重なる、請求項1から16までのいずれか1項記載の融合タンパク質。
- 融合領域には、一つのドメインの最後のアミノ酸と、もう一つのドメインの最初のアミノ酸との間に非自然発生的な移行部がない、請求項1から17までのいずれか1項記載の融合タンパク質。
- 第1ドメイン及び/又は第2ドメインは、有利には6つまでのアミノ酸の欠失を有する、請求項1から18までのいずれか1項記載の融合タンパク質。
- 第1ドメイン及び/又は第2ドメインは、有利には6つまでのアミノ酸の付加を有する、請求項1から19までのいずれか1項記載の融合タンパク質。
- N末端のシグナル配列を含有する、請求項1から20までのいずれか1項記載の融合タンパク質。
- N末端のシグナル配列を有しない、請求項1から20までのいずれか1項記載の融合タンパク質。
- 重なりアミノ酸配列は、S、E、K、H、T、P及びDから選択される、請求項1から22までのいずれか1項記載の融合タンパク質。
- 第1ドメインはヒトCD95の細胞外ドメインである、請求項1から23までのいずれか1項記載の融合タンパク質。
- CD95の細胞外ドメインは、ヒトCD95の、アミノ酸170、171、172又は173までのアミノ酸配列を含有する、請求項24記載の融合タンパク質。
- 図3A及び図3Bに示されたアミノ酸配列を含有する、請求項25記載の融合タンパク質。
- 第1ドメインはヒトTRAILレセプターの細胞外ドメインである、請求項1から23までのいずれか1項記載の融合タンパク質。
- ヒトTRAILレセプターは、ヒトTRAILレセプター−1、ヒトTRAILレセプター−2、ヒトTRAILレセプター−3及びヒトTRAILレセプター−4から選択される、請求項22記載の融合タンパク質。
- 図5、図7、図8、図10、図12、図13又は図15に示されたアミノ酸配列を含有する、請求項28記載の融合タンパク質。
- 第1ドメインはヒトTNFレセプターの細胞外ドメインである、請求項1から23までのいずれか1項記載の融合タンパク質。
- ヒトTNFレセプターは、ヒトTNFレセプター−1及びヒトTNFレセプター−2から選択される、請求項30記載の融合タンパク質。
- 図17又は図19に示されたアミノ酸配列を含有する、請求項31記載の融合タンパク質。
- 請求項1から32までのいずれか1項記載の融合タンパク質又はその前駆体をエンコードする核酸分子。
- 操作により、発現制御配列に連結した、請求項33記載の核酸分子。
- ベクターに位置する、請求項33又は34記載の核酸分子。
- 請求項33から35までのいずれか1項記載の核酸分子で形質転換又はトランスフェクションされた細胞。
- 原核細胞である、請求項36記載の細胞。
- 真核細胞、有利には哺乳類の細胞、より有利にはヒト細胞である、請求項37記載の細胞。
- 請求項33から35までのいずれか1項記載の核酸分子で形質転換又はトランスフェクションした、非ヒトの有機体。
- 請求項1から32までのいずれか1項記載の融合タンパク質、又は請求項33から35までのいずれか1項記載の核酸分子を活性剤として含有する、医薬組成物。
- 第1ドメインは、アポトーシスに関連した疾患の予防及び/又は治療における使用のための可溶性デスレセプターである、請求項40記載の組成物。
- 第1ドメインは細胞外CD95ドメインである、請求項41記載の組成物。
- 自己免疫疾患、AIDS、心疾患、例えば心筋梗塞、移植片対宿主疾患、例えば移植拒絶、脊髄損傷、例えば対麻痺、敗血症、肝炎、炎症に関連した疾患、虚血性再灌流傷害、及び腎疾患から選択される疾患の予防及び/又は治療における使用のための請求項41又は42記載の組成物。
- (i)生物活性のあるポリペプチドを含有する、少なくとも1つの第1ドメイン
と
(ii)減少した免疫原性の可能性を有する定常部の免疫グロブリンドメインの少なくとも一部を含有する第2ドメイン
とを含有し、前記(i)及び(ii)は融合していて、その際第1ドメインが、少なくとも1つのアミノ酸の重なりによって第2ドメインに融合している、融合タンパク質の製造方法。 - (i)生物活性のあるポリペプチドを含有する、少なくとも1つの第1ドメイン
と
(ii)融合タンパク質を多量化することが可能である異種の第2ドメイン
とを含有し、前記(i)及び(ii)は融合していて、その際融合領域中には第1ドメインと第2ドメインとの間に少なくとも1つのアミノ酸の重なりがある、融合タンパク質。 - 第1ドメインは、膜結合型レセプターの細胞外ドメイン又はそのリガンド結合フラグメントである、請求項45記載の融合タンパク質。
- レセプターは、CD95、TRAILレセプター、及びTNFレセプターから選択される、請求項46記載の融合タンパク質。
- 第1ドメインはレセプター結合リガンドドメインである、請求項48記載の融合タンパク質。
- リガンドはCD95リガンド、TRAIL、及びTNFから選択される、請求項48記載の融合タンパク質。
- 第2ドメインは、C1q、MBP、SP−A、SP−D、BC、CL43及びACRP30及びCOMP又はEDAのコラーゲンドメイン、又は機能的に活性のあるこれらの誘導体から選択されるタンパク質の、多量化部を含有する、請求項45から49までのいずれか1項記載の融合タンパク質。
- 第2ドメインは、融合タンパク質を二量化、三量化、四量化又は五量化することが可能である、請求項45から50までのいずれか1項記載の融合タンパク質。
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