DE10160248A1 - Fusionsproteinen enthaltend Fc-Regionen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft die Bereiche der Immunologie, Molekularbiologie und Onkologie. DOLLAR A Die Aufgabe der Erfindung ist, Immunreaktionen auf Viren, Tumore, autoreaktive Proteine und Zellen wie z. B. Autoantikörper, autoantigen-spezifische T-Zell-Rezeptoren (TZR) der autoreaktiven T-Zellen, autoantigen-spezifische B-Zell-Rezeptoren (BZR) der autoreaktiven B-Zellen und autoantigen-spezifische MHC der "unprofessionellen" antigen-präsentierenden Zellen (APZ), zu verbessern. DOLLAR A Die Aufgabe der Erfindung wird dadurch gelöst, dass Fc Regionen mit spezifischen Domänen fisioniert werden.
Description
- Die Erfindung betrifft die Bereiche der Immunologie, Molekularbiologie und Onkologie. Die Aufgabe der Erfindung ist Immunreaktionen auf Viren Tumoren, autoreaktive Proteinen und Zellen wie z. B. Autoantikörper, Autoantigen-spezifische T-Zell-Rezeptoren (TZR) der autoreaktiven T- Zellen, Autoantigen-spezifische B-Zell-Rezeptoren (BZR) der autoreaktiven B-Zellen und autoantigen-spezifische MHC der "unprofessionellen" Antigen-präsentierenden Zellen (APZ), zu verbessern. Die Aufgabe der Erfindung wird dadurch gelöst, dass Fc Regionen mit spezifischen Domänen fisioniert werden.
- Die Kombinationen zur Herstellung rekombinanter Fusionsproteinen, sowie deren konkrete Beispiele und Anwendungen sind in den Tabellen 1, 2, 3 und 4 dargestellt.
- Das Fc Fragment bzw. die Fc. Region eines Antikörpers bindet sein Rezeptor, welches meistens von Makrophagen exprimiert wird, und dadurch wird der Antigen-Antikörper-Komplex vom Makrophagen aufgenommen.
- Durch Fusionen von Fc-Fragmenten mit spezifischen Bindedomänen kann man zielgerichteter pathogene Proteinen oder andere Substanzen, die von diesen spezifischen Bindedomänen erkannt und gebunden werden, entfernen, bzw. zur Phagozytose durch Makrophagen führen.
- In der Tabelle 1 sind Fc Fusionen verallgemeinert dargestellt. Das sind also Fusionsproteinen enthaltend Liganden, Rezeptoren, Antigene, Autoantigene oder andere Domänen die mit Fc Regionen fusioniert sind.
- Die Fusionsproteinen können His-tag oder andere Tags für die Reinigung, sowie Tyr oder Ser-tag für die Phosphorylierung durch Kinasen bzw. zur Erhöhung des energetischen Niveaus, enthalten zwischen Domänen können sich Gelenkdomänen, wie z. B. fünf Glyzine (5G) befinden.
- In der Tabelle 2 sind Fc-Ligand-Fusionen bzw. Fusionsproteinen gegen Tumoren dargestellt. Fc Regionen werden entweder mit kompletten Liganden oder ihren spezifischen Binderegionen fusioniert.
- Die Fc-CD 153-Fusion soll gegen die Hodgkin-Krankheit wirken. Die Hodgkin-Krankheit ist eine Erkrankung, bei der anscheinend antigenpräsentierende Zellen verändert sind, die den dendritischen Zellen ähneln. Beim Hodgkin-Lymphom herrschen Lymphocyten vor. Diese Form der Hodgkin-Krankheit hat weitaus bessere Heilungsaussichten als die noduläre Sklerose genannte form, bei der nichtlymphatische Zellen dominieren. (C. A. Janeway und P. Travers, 1995 Immunologie, Spektrum akademischer Verlag, S. 606)
- Der Standort der Krankheit ist die Peripherie. Der charakteristische Oberflächenmarker ist CD 30. (C. A. Janeway und P. Travers, 1995 Immunalogie, Spektrum akademischer Verlag, S. 273).
- CD 30 wird also von Monozyten bzw. Makrophagen exprimiert.
- CD 153 (38-40 kDa) oder CD 30L (Ligand für CD 30) bindet CD 30 und ist ein Mitglied der TNF (tumor necrosis factor)-Familie. (I. Roitt, J. Brostoff, D. Male, 1998 Immunology, S. 398, 401).
- Die Fusionsproteinen Fc-FK 506, Fc-CD 58 und Fc-CD 72 sollen gegen T-Zellen- Tumoren wirken.
- T-Zell-Tumoren repräsentieren monoklonale Auswünchse normaler Zell-populationen. Jeder einzelne T-Zell-Tumor hat ein normales Äquivalent und behält viele der Eigenschaffen der Zelle bei, von der er abstammt. Einige von diesen Tumoren repräsentieren massive Answünchse eines seltenen Zelltyps wie z. B. die allgemeine akute lymphatische Leukämie, die von einer lymphalischen Vorläuferzelle abstammt.
- Es gibt unterschiedliche T-Zell-Tumoren, die durch entsprechende charakteristische Oberflächenmarker gekennzeichnet sind. Bei allgemeinen akuten lymphatischen Leukämie sind die Moleküle CD 10, CD 19 und CD 20 charakteristische Oberflachenmarker.
- Thymome leiten sich von Thymusstroma- oder Thymusepithelzellen ab und ihre charakterische Oberflächenmarker sind Cytokeratine. Bei der akuten lymphatischen Leukämie (T-ALL) ist CD 1 charakterisches oberflächenmarker.
- Bei Sezary-Syndrom, adulten T-Zell-Leukämie und chronischer lymphocytischen Leukämie (C LL) sind CD 3/TZR, CD 4 oder CD 8 charakterische Oberflächenmarker. (C. A. Janeway und P. Travers, 1995 Immunologie, Spertrum akademischer Verlag, S. 273). T-Zell-spezifische Liganden sind z. B. CD 58, FK 506 und CD 72 bzw. ihre extrazellulären Regionen CD 58 oder LFA-3 wiegt 55-70 kd, bindet CD 2 und ist ein Adhäsionsmolekül. Seine Exodomäne bindet CD 2. CD 2 wird von T-Zellen, aber auch von Thymocyten und natürlichen Killerzellen bzw. ihren Subpopulationen exprimiert.
- FK 506 ist ein immunsuppressives Polypeptid, das T-Zellen inaktiviert, in dem es die Signalübermittlung über den T-Zel-Rezeptoren (TZR) hemmt. FK 506 und Cyclosporin A sind die bei der Organtransplantation meistverwerdeten Immunsuppressiva.
- CD 72 ist ein C-Typ-Lektin wiegt 42 kd, und ist Ligand bzw. seine Exodomäne ist Ligand für CD 5.
- CD 5 wird von T-Zellen, Thymocyten und einer Untergruppe von B-Zellen exprimiert. (C. A. Janeway und P. Travers, 1995 Immunologie, Spektrum akademischer Verlag, S. 589-604 und I. Roitt, J. Brostoff, D. Male 1998 Immunology, S. 398-401). Die Fusionsproteinen Fc-CD5 Fc-CD 28 sollen gegen B-Zell-Tumoren wirken.
- B-Zell-Tumoren stellen klonale Auswüchse, von B-Zellen verschiedener Entwicklungsstadien dar. Es gibt unterschiedliche B-Zell-Tumoren, wie z. B. multiples Myelom bzw. Leukämie der Plasmazellen verschiedener Isotypen, Waldström- Makroglobulinämie bzw. Leukämie der IgM-sezernirernden B-Zellen, Follikel Zentrum- Lymphom, Burkitt-Lymphom bzw. Leukämie reifer B-Zellen, Prä-B-Leukämie etc. (C. A. Janeway und P. Travers, 1995 Immunologie, Spektrum akademischer Verlag, S. 233). B-Zell-spezifische Liganden sind z. B. CD 5 und CD 8 bzw. ihre extrazelluläre Regionen. CD 5 wiegt 67 kd und bindet an CD 72. CD 72 wird von B-Zellen exprimiert und ist ein C- Typ-Lektin.
- CD 28 wiegt 44 kd und bindet CD 80 (B7.1) und B7.2. CD 80 wird von einer Untergruppe von B-Zellen exprimiert. CD 80 bindet CD 28 und CD 152 (CTLA-4). (C. A. Janeway und P. Travers, 1995 Immunologie, Spektrum akademischer Verlag S. 589-593 und I. Roitt, J. Brostoff, D. Male 1998, Immunology, S. 398-401).
- In der Tabelle 3 sind Fc-Fusionen gegen Autoimmunerkrankungen und zwar Fc- Autoantigen, Fc-autoantigenes Peptid, Fc-Rezeptor, Fc-Rezeptor-Exo bzw. Ligand- Binde-Domäne dargestellt.
- Die Fc-MBP (82-104)-Fusion soll gegen Multiple Sklerose (MS) wirken.
- MBP(Myelin-basisches Protein) bzw. seine immundominante Region 82-104 ist das Autoantigen bei der MS.
- Ein MBP-spezifisches Antikörper bindet die MBP (82-104)-Domäne der Fc-MBP (82-104)-Fusion und wird vom Makrophagen aufgenommen.
- Eine MBP-spezifische T-Zelle bzw. ihr MBP-spezifischer Z-Zell-Rezeptor(TZR) bindet die MBP(82-104)-Domäne der Fc-MBP(82-104)-Fusion und diese autoreakteve T-Zelle wird vom Makrophagen vernichtet. Also führt die Fc-MBP-Fusion dazu, dass Makropfagen MBP-spezifische T-Zellen vernichten.
- Die Fc-GAD bzw. Fc-GSD (Glutaminsäuredecarboxylase) und Fc-GAD autoantigenes Peptid-Fusionen, soure Fc-Insulinrezeptor-Fusion sollen gegen Diabetes mellitus wirken. GAD ist das initiierende Autoantigen bei dieser Krankheit (H. von Boehmer and A. Sarukhan, 1999 Science Vol. 284, 14 May. S. 1135-1137 und J. W. Yoon et al. 1999. Science Vol. 284, 14 May, S. 1183-1187).
- Ein GAD-spezifisches Antikörper bindet GAD. Domäne der Fc-GAD-Fusion und wird vom Makrophagen aufgenommen. Eine GAD-spezifische T-Zelle bzw. ihr GAD- spezifischer TZR bindet GAD-Domäne der Fc-GAD-Fusion und wird ebenfalls von Makrophagen vernichtet.
- Die Fc-DNA-Bindedomäne (DBD) die mit einer bestimmter DNA-Sequenz ein Komplex bildet sowie Fc-RNA-Binde Domäne mit RNA, Fc-Histon-Fusionen, und Fc- Ribonucleoprotein-Fusionen sollen gegen die systemische Lupus erythematosus (SLE) wirken.
- ds DNA ist das Autoantigen bei dieser Krankheit. Es gibt auch andere Autoantigene, wie z. B. RNA, Histone und Ribonukleoproteinen.
- Das Wirkungsmechanismus ist das selbe, wie bei den oben beschriebenen Fusionen.
- Die Fusionen Fc-TSHR oder Fc-TSHR-Exo- bzw. Ligandbindedomäne sollen gegen die Basedow-Krankheit wirken. TSHR ist das entsprechende Autoantigen.
- Die Fusionen Fc-AchR (Acetylcholin-Rezeptor) bzw. Fc-AchR-Alpha-Untereinheit, Region 125-147 oder 131-147 sollen gegen die Krankheit Myastenia gravis wirken. AchR bzw. AchR-Alpha-Untereinheit, Region 125-147 oder 131-147 ist das Autoantigen bei dieser Krankheit.
- Die Fusionen Fc-Desmoglein 1, Fc-Desmoglein 3, Fc-BP 180 und Fc-Kollagen-Typ 7 sollen gegen die Autoimmunerkrankungen der Haut, und zwar Pemphigus foliaceus, Pemphigus vulgaris, bullöses Pemphigoid und Epidermolyse bullosa aquesita wirken.
- Desmoglein 1 ist das Autoantigen bei Pemphigus foliacens. Desmoglein 3 ist das Autoantigen bei Pemphigus vulgaris.
- BP-180 ist das Autoantigen beibullösem Pemphigoid, und Kollagen-Typ 7 ist das Autoantigen bei der Epidermolyse bullosa aquesita.
- Die Fusion bestehend aus Fc Region und der nicht-kollagenösen Domäne des Basalmembran -Kollagens-Typ-4, soll gegen die Krankheit Good-Pasture-Syndrom wirken.
- Nicht-kollagenöse Domäne des Basal-membran-Kollagens-Typ-4 ist das Autoantigen bei dieser Krankheit.
- Die Fusion bestehend aus Fc Region und dem Oberflächenantigen des Hepatitis-B-Virus oder seiner Region soll gegen die Krankheit Polyarteriitis nodosa wirken. Das Oberflächen antigen des Hepatitis-B-Virus induziert diese Autoimmunerkrankung.
- Die Fusion bestehend aus Fc Region und dem Hitzeschockprotein (HSP) soll gegen die rheumatische Arthritis wirken. HSP ist vermutlich das Autoantigen bei dieser Krankheit. Die Fusion bestehend aus Fc Region und dem Integrin gp IIb-IIIa aus Blutplättchen soll gegen die autoimmunen Thrombopenie wirken.
- Dieses Protein aus Bluttplättchen ist das Autoantigen bei dieser Krankheit.
- Die Fusion bestehend aus Fc Region und Rhesus-Antigene und Fc-I-Antigen-Fusion sollen gegen die hämolytische Anämie wirken.
- Rhesus-Antigene und das I-Antigen sind Autoantigene bei dieser Krankheit.
- Der Wirkungsmechanismus der Fc Fusionen ist identisch. Fc-Autoantigen, bzw. Fc- autoantigenes Peptid-Fusionen wirken nicht mehr gegen Autoantikörper und autoreaktive T- Zellen, sondern auch gegen autoreaktive B-Zellen und unprofessionelle autoreaktive Antigen -Präsentierende Zellen (APZ), wie z. B. Makrophagen.
- Ein Autoantikörper bindet die autoantigene Domäne einer Fc-Autoantigen-Fusion. Fc- Region wird von einem Fc-Rezeptor eines Makrophagen erkannt und danach nimmt Makrophage den Komplex bestehend aus dieser Fc-Autoantigen-Fusion und dem für dieses Autoantigen spezifischen Auto-Antikörper auf. So wird die Zahl der Autoantikörper vermindert und dies führt zur Linderung.
- Eine autoreaktive T-Zelle besitzt ein Autoantigen-spezifisches T-Zell-rezeptor (TZR). Dieses autoreaktives TZR bindet die autoantigene Domäne einer Fc-Autoantigen-Fusion. Die Fc-Region wird von einem Makrophagen erkannt und somit wird ein Kampf eines Makrophagen und einer autoreaktiven T-Zelle hervorgerufen. Der Makrophage kann diese T -Zelle vernichten und aufnehmen.
- Dieses Mechanismus kann zur Ausrottung autoreaktiven T-Zellen führen. Im Falle der Multiplen Sklerose, bedeutet die Ausrottung der MBP-spezifischen T-Zellen eine Heilung dieser Krankheit.
- Eine autoreaktive B-Zelle besitzt ein Autoantigen-spezifisches B-Zell-Rezeptor (BZR). Dieses autoreaktives BZR bindet die autoantigene Domäne einer Fc-Autoantigen-Fusion. Die Fc Region wird von einem Makrophagen erkannt und somit wird ein Kampf eines Makrophagen und einer autoreaktiven B-Zelle hevor gerufen. Der Makrophage kann diese B -Zelle vernichten und aufnehmen. Dies kann zur Ausrottung autoreaktiver B-Zellen führen. Eine unprofessionelle autoreaktive APZ besitzt ein Autoantigen-spezifisches MHC. Dieses autoreaktives MHC bindet die autoantigene Domäne einer Fc-Autoantigen-Fusion. Die Fc- Region wird von einem Makrophagen erkannt und somit wird ein Kampf eines Makrophagen und einer unprofessionellen autoreaktiven APZ hervorgerufen.
- Also können Fc-Autoantigen Fusionen zur völligen Bekämpfung und Ausrottung der Autoimmunerkrankungen führen.
- In der Tabelle 4 sind antivirale Fc Fusionen dargestellt. Viren haben Rezeptoren bzw. Oberflächen Wirtszell-Schlüssel moleküle, über die ein Virus in diese Zelle gelangen kann. Für Epstein-Barr-Virus (EBV) ist CR 2(CD 21) das Rezeptor. Für Poliovirus ist CD/55 das Rezeptor. Für HIV ist CD 4 das Rezeptor. Influenza-Viren werden von bestimmten T- und B-Zell rezeptoren sowie bestimmten MHC erkannt.
- Also können die Fusionsproteinen Fc-CR 2 bzw. Fc-CD 21, Fc-CD 155, Fc-CD 4, Fc- TZR. FC-BZR und Fc-MHC entsprechend gegen EBV, Polioviren, HIV und Influenza wirken. Betrachtet man als Beispiel die Wirkung des Fusionsproteins Fc-CR 2 bzw. Fc- CD21. Die CR 2 bzw. CD 21-Domäne der Fc-CR 2 bzw. Fc-CD 21-Fusion erkannt die Oberfläche des EBV. Fc Region wird vom Fc Rezeptor eines Makrophagen erkannt und dieser Makrophage nimmt den Komplex bestehend aus der Fc-CR 2 bzw. Fc-CD 21- Fusion und dem EBV auf, wonach die Vernichtung des EBV bzw. die Virolyse (ein Fachausdruck des Erfinders) stattfindet.
-
- 1. Fc-L (ein Ligand)
- 2. Fc-R (ein Rezeptor)
- 3. Fc-A (ein Antigen)
- 4. Fc-Auto A (ein Autoantigen oder eine autoantigene Region)
- 5. Fc D (eine beliebige Domäne)
- 1. a Fc-L(Ligand)
b 1 Fc-L-His tag
b 2 His tag-Fc-L
c 1 Fc-5G-L-His tag
c 2 His tag-Fc-5G-L
d 1 Fc-5G-L5G His tag
d 2 His-tag-5G-Fc-5G-L
2. a Fc-R (Rezeptor oder Rezeptor-Exodomäne)
b 1 Fc-R-His tag
b 2 His tag-Fc-R
c 1 Fc-5G-R-His tag
c 2 His tag-Fc-5G-R
d 1 Fc-5G-R-5G-His tag
d 2 His tag-5G-Fc-5G-R
3. a Fc-A
b 1 Fc-A-His tag
b 2 His tag-Fc-A
c 1 Fc-5G-A-His tag
c 2 His tag-Fc-5G-A
d 1 Fc-5G-A-5G-His tag
d 2 His tag-5G-Fc-5G-A
4. a Fc-Auto A
b 1 Fc-Auto A-His tag
b 2 His tag-Fc-Auto A
c 1 Fc-5G-Auto A-His tag
c 2 His tag-Fc-5G-AutoA
d 1 Fc-5G-Auto A-5G-His tag
d 2 His tag-5G-Fc-5G-Auto A
5. a Fc-D
b 1 Fc-D-His tag
b 2 His tag-Fc-D
c 1 Fc-5G-D-His tag
c 2 His tag-fc-5G-D
d 1 Fc-5G-D-5G-His tag
d 2 His tag-5G-Fc-5G-D Tabelle 2 Anti-tumor: Fc-L (Ligand)
Anti Hodgkin-Krankheit: Fc-CD 153
Anti-T-Zell-Tumoren: Fc-FK 506
Fc-CD 58
Fc-CD 72
Anti-B-Zell-Tumoren:
Fc-CD 5
Fc-CD 28
Fc-CTLA-4 Tabelle 3 Antiautoimmun: Fc-Autoantigen
Fc-autoantigenes Peptid bzw. immunodominante Region des Autoantigens
Fc-Rezeptor
Fc-Rezeptor-Region z. B. Exo- bzw. Ligand-Bindedomäne
Anti-Multiple-Sklerose:
Fc-MBP (82-104)(Myelin-Basisches Protein, Region 82-104)
Fc-MBP
Anti-Diabetes mellitus: Fc-GAD oder
Fe-GSD (Glutaminsäure-Decaorboxylase)
Fc-GAD-autoantigenes Peptid
Fc-Insulinrezeptor
Anti-Lupus: (Anti-SLE (Systemisches Lupus erythematosus))
Fc-DBD + DNA Komplex
Fc-RBD + RNA Komplex
Fc-ein Histon
Fc-RNP, ein Ribonukleoproteinen
Anti-Basedow-Krankheit:
Fc-TSHR
Fc-TSHR-Exodomäne
Anti-myastenia gravis:
Fc-AchR
Fc-AchR-Alpha - unter einheit - Region 125-147 oder 131-147
Anti-Pemphigus foliaceus:
Fc-Desmoglein 1
Anti-Pemphigus vulgaris:
Fc-Desmoglein 3
Anti-bullöses Pemphigoid:
Fc-BP 180
Anti-Epidermolyse bullosa aquesita:
Fc-Kollagen-Typ-7
Anti-Goodpasture-Syndrom:
Fc-nichtkollagenöse Domäne des Basalmembran-kollagens-Typ-4
Anti-Polyarteriitis nodosa:
Fc-Oberflächenantigen des Hepatitis-B-Virus oder seine Region
Anti-rheumatische Arthitis:
Fc-Hsp (Hitze-schockproteinen)
Anti-autoimmune Thrombopenie:
Fc-Integrin gp II b : II a aus Blutplättchen
Anti-hämolytische Anämie:
Fc-Rhesus-Antigene
Fc-I-Antigen Tabelle 4 Antiviral
Anti-Epstein-Barr-Virus (EBV):
Fc-CR 2(Fc-CD21)
Anti Polio virus: Fc-CD 155
Anti-HIV: Fc-CD 4
Anti Influenza: Fc-TZR
Fc-BZR
Fc-MHC
Claims (4)
1. Fusionen, enthaltend mindestens eine Fc-Region und mindestens eine andere Domäne
wie z. B. ein Autoantigen oder seine Region bzw. ein autoantigenes Peptid z. B. MBP
(82-104)-Peptid, ein Rezeptor wie z. B. T-Zell-Rezeptor oder seine Region, B-Zell-Rezeptor
oder seine Region, MHC oder seine Region Bindedomäne, Rezeptor-Exodomäne bzw.
Ligand-Binde-Domäne, ein Ligand wie z. B. CD 153, CD 72, CD 58, CD 5, CR 2(CD 21),
CD 4, CD 155, CR 1(CD 35), CD 28, CTLA 4, FK 506 etc., ein Allergen, eine DNA- oder
RNA Bindedomäne etc.
2. Alle in den Tabellen 1, 2, 3 und 4 dargestellten Kombinationen.
3. Fusionsproteinen nach dem Ansprüchen 1 und 2, die Histag oder ein anderes Tag zur
Reinigung, Ser/Tyr-tag zur Phosphorylierung, eine Gelenkdomäne wie z. B. 5G (fünf
Glyzine) oder mindenstens eine andere Domäne enthalten.
4. Nukleinsäure sequenzen, Vektoren, Klonierung- und Expressionsystemen für
Fusionsproteinen nach den Ansprüchen 1-3.
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