SU1323560A1 - Хлоргидраты эфиров 2- /О-карбоксифениламино/-6-пиримидо-[2,1-в]-хиназолона-6,про вл ющие противовоспалительную,анальгезирующую и жаропонижающую активность - Google Patents

Description

(21)3330787/23-04

(22)14.08.81

(46) 15.07.87. Бюл. № 26

(71) Киевский научно-исследователький институт фармакологии и токсикоогии

(72) Г.И.Кожушко, В.К.Карп, В.А.Портн гина , Ф.П.Тринус, Т.К.Р буха, А.Г.Пантелеймонов, В.В.Клюшин и Ю.Н.Добровольский (53) 547.856.5(088.8) (56) Патент Англии № 1418822, кл. С 2 С, опублик 1975.

Авторское свидетельство СССР № 1235866, кл. С 07 D 487/04, 1975.

(54) ХЛОРГИДРАТЫ ЭФИРОВ 2-(0-КАРБОКСИФЕНИЛАМИНО )-6Н-ПИРИМИДО-/2,1-Ь/-ХИНАЗОЛОНА-б , ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ , АНАЛЬГЕЗИРУЮЩУЮ И ЖАРОПОНИЖАЮЩУЮ АКТИВНОСТЬ

(57) Хлоргидраты эфиров 2-(0-карбоксифениламино )-бН-пиримидо(2,1-Ь)-хиназолона-6 формулы 1:

COOR

HCli

где R CHj, .,

с,н,

изо-С Н

про вл ющие противовоспалительную, анальгезирующую и жаропонижающую активность . Изобретение относитс  к новым биопогически активным соединени м - хлор гидратам эфиров 2-(0-карбоксифениламино )-бН-пиримидо(2,1-Ь)-хиназолонаформулы 1: где R CHj. , изо-CjH, 7 4 про вл ющие противовоспалительную, анальгезирующую и жаропонижающую активность , которые могут найти примег нение в медицине. Известны производные пиримидохиназолонов - вещества, обладающие биологической активностью. Наиболее близким к предлагаемому  вл етс  2-(0-карбоксифениламино)-6Нпиримидр (2,1-Ь)-хиназолон-6, про вл ю щий противовоспалительную активность. .Недостатком известного соединени   вл етс  узкий спектр фармакологического действи . Цель изобретени  - расширение арс нала средств воздействи  на живой ор ганизм, расширение спектра фармаколо гического действи . Поставленна  цель достигаетс  хло гидратами эфиров 2-(0-карбоксифениламино )бН-пиримидо(2,1-Ь)-хиназолонаформулы 1, про вл ющими противовоспа лительную, анальгезирующую и жаропонижающую активность. Способ получени  хлоргидратов эфиров 2-(0-карбоксифениламино)-6Нпиримидо (2,1-Ь)-хиназолона-6 основан на методе, заключающемс  в конденсации 2,4-дихлорпиримидина с производными антраниловой кислоты. Реакцию провод т при нагревании 2,4-дихлорпиримидина и эфиров антраниловой кислоты в среде органических растворителей, например спиртах, при нагревании (90-120°С) в течение 2-4 ч. Строение полученных соединений подтверждено данными элементного ана „„ лиэа, ИК-спектроскопии, индивидуальность - методом хроматографии в тонком слое в системе бутанол:уксусна  кислота:вода 4:1:1. Хлоргидраты эфиров 2-(0-карбоксифениламино )-бН-пиримидо(2,1-Ь)-хиназолона-6 представл ют собой кристаллические вещества желтого цвета, высокоплав щиес  с разложением, которые не раствор ютс  в воде, ацетоне, хлороформе, малорастворимы в спиртах.. Пример синтеза. Хлоргидрат метилового эфира 2-(0-карбоксифениламино)бН-пиримидо (2,1-Ь)-хиназолона-6. 4,17 г (0,03 моль) 2,4-дихлорпиримидина , 9,07 г (0,06 моль) метилового эфира антраниловой кислоты раствор ют в 100 МП н-бутанола. Нагревают при температуре кипени  смеси в течение 4 ч. Охлаждают, образовавшийс  осадок отфильтровывают, промывают ацетоном , а затем .эфиром и перекристаллизовывают из метанола. Аналогично получены этиловый, пропил овый, изопропиловый, бутиловый эфиры 2-(0-карбоксифениламино)-6Н-пиримидо (2,1-Ь)-хиназолона-6 хлористоводородные (табл. 1). При изучении фармакологических свойств хлоргидратов эфиров 2-(0-карбоксифениламино )-бН-пиримидо(2,1-Ъ)-)хиназолона-6 основное внимание уделено исследованию острой токсичности. противовоспалительного, анальгезирующего и жаропонижающего действи  и проведено сравнение предлагаемых соединений с широко известными и примен емыми в насто щее врем  в клинической практике нестероидными препаратами, про вл ющими противовоспалительную, анальгезирующую и жаропонижающую активность: салицилатом и мефенаминатом натри , бутадионом, бруфеном. Остра  токсичность препаратов изучена на белых мышах при внутрибрюшинном введении. Установлено, что все соединени  малотоксичны. Их Щ колеблетс  в пределах 935-1780 мг/кг. Экспериментальные исследовани  антиэкссудативных свойств позвол ют установить их способность ингибировать отек лапок крыс, вызванный субплантарным введением 2%-ного раствора формалина и 1%-ноГо раствора каррагенина . Особенно активными на обеих модел х отека оказались соединени  1 и 4, которые значительно превосход т широко примен емые в клинике противовоспалительные препараты, такие как - салицилат натри , мефенаминат натри , бруфен « сравнимы по активности с бутадионом. Нар ду с антиэкссудативным эффектом все п ть изученных соединений повьппают порог болевой чувствительности на модели термического и химического раздражени  корчи. Все пре313235604

параты значительно более эффективны. Приведенные фармакологические данчем салицилат натри , мефенаминат ные характеризуют соединени  как финатри , бруфен и бутадион (табл. 2). зиологически активные вещества, коПрепараты обладают также способностью торые значительно менее токсичны, чем снижать температуру тела крыс с пирс- 5 салицилат и мефенаминат натри , бругеналовой лихорадкой, причем соеди- фен,бутадион,а по противовоспалительнени  1 и 4 - на уровне, а препа- ному , анальгезирующему и жаропорат 3 - более вьфаженно, чем салици- нижающему эффектам превосход т лат натри , мефенаминат натри , бру- известные препараты или близкие фен и бутадион (табл. 2),JO к ним .

Хпорпадраты эф ров 2-(0-карвоксифенкпамино)-6Н-пир1пвад.о(2,1-Ь)-хи азолока-6

IТавп и 1

общей формулы

«

,нсь

Выход, 2