CN1934113B - 可用作蛋白激酶抑制剂的组合物 - Google Patents

可用作蛋白激酶抑制剂的组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1934113B
CN1934113B CN2005800089989A CN200580008998A CN1934113B CN 1934113 B CN1934113 B CN 1934113B CN 2005800089989 A CN2005800089989 A CN 2005800089989A CN 200580008998 A CN200580008998 A CN 200580008998A CN 1934113 B CN1934113 B CN 1934113B
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
compound
group
independently
ring
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2005800089989A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1934113A (zh
Inventor
J-M·希门尼斯
S·帕特尔
D·凯
R·克内格特尔
O·菲尔普斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vertex Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Inc filed Critical Vertex Pharmaceuticals Inc
Publication of CN1934113A publication Critical patent/CN1934113A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1934113B publication Critical patent/CN1934113B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings

Abstract

本发明涉及可用作蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明也提供包含所述化合物的药学上可接受的组合物和使用这些组合物治疗各种疾病、病症或障碍的方法。

Description

可用作蛋白激酶抑制剂的组合物
技术领域
本发明涉及可用作蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明也提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和使用这些组合物治疗各种障碍的方法。 
背景技术
近年来，更好地理解与疾病有关的酶和其他生物分子的结构，大大有助于寻求新的治疗剂。已经成为广泛研究的主题的一类重要的酶是蛋白激酶。 
蛋白激酶构成一大家族在结构上相关的酶，它们负责控制细胞内的多种信号转导过程(参见，Hardie，G.and Hanks，S.The ProteinKinase Facts Book，I and II，Academic Press，San Diego，CA：1995)。蛋白激酶被认为从共同的遗传基因进化而来，这是由于它们的结构和催化功能的保守性。几乎所有的激酶都含有相似的250-300个氨基酸催化结构功能域。激酶可以根据它们磷酸化的底物分为若干家族(例如蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)。已经鉴别了一般对应于每种激酶家族的序列基序(例如参见，Hanks，S.K.，Hunter，T.，FASEB J.1995，9，576-596；Knighton et al.，Science1991，253，407-414；Hiles et al.，Cell 1992，70，419-429；Kunzet al.，Cell 1993，73，585-596；Garcia-Bustos et al.，EMBO J.1994，13，2352-2361)。 
一般而言，蛋白激酶通过影响磷酰基从三磷酸核苷转移至参与信号传递途径的蛋白质受体而介导细胞内信号传递。这些磷酸化事件充当分子开关，能够调控或调节靶蛋白的生物功能。这些磷酸化事件最终是响应于多种细胞外与其他刺激而被激发的。这类刺激的实例包括 环境与化学应激反应信号(例如渗透压休克、热激、紫外辐射、细菌内毒素和H2O2)、细胞因子(例如白介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子α(TNF-α))和生长因子(例如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和成纤维细胞生长因子(FGF))。细胞外刺激可以影响一种或多种细胞应答，涉及细胞生长、移行、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、糖代谢、蛋白质合成控制和细胞周期调节。 
很多疾病与由上述蛋白激酶介导的事件激发的异常细胞应答有关。这些疾病包括但不限于自体免疫疾病、炎性疾病、骨疾病、代谢疾病、神经病学与神经变性疾病、癌症、心血管疾病、***反应与哮喘、阿尔茨海默氏病和激素相关性疾病。因此，医药化学界一直努力寻找作为治疗剂有效的蛋白激酶抑制剂。 
Tec家族无受体酪氨酸激酶在抗原-受体信号发送中起到核心作用，例如TCR、BCR和Fcε受体(在Miller A，et al.Current Opinionin Immunology 14；331-340(2002)中有评述。Tec家族激酶是T细胞活化所必需的。Tec家族的三种成员Itk、Rlk和Tec在T细胞中的抗原受体衔接下游被活化，传送信号至下游效应器，包括PLC-γ。小鼠中Itk的缺失导致T细胞受体(TCR)-诱导的细胞因子IL-2、IL-4、IL-5、IL-10和IFN-γ增殖与分泌减少(Schaeffer et al，Science 284；638-641(1999)，Fowell et al，Immunity 11；399-409(1999)，Schaeffer et al.Nature Immunology 2，12；1183-1188(2001)))。变应性哮喘的免疫学症状在Itk-/-小鼠中减弱了。响应于变应原OVA的攻击，肺部炎症、嗜曙红细胞浸润和粘液产生在Itk-/-小鼠中戏剧性地减少了(Mueller et al，Journal of Immunology 170：5056-5063(2003))。Itk也在特应性皮炎中有牵连。这种基因据报道在来自中等和/或严重特应性皮炎患者的外周血液T细胞中比在对照或轻微特应性皮炎患者中被更加高度的表达(Matsumoto et al，Internationalarchives of Allergy and Immunology 129；327-340(2002))。 
响应于TCR衔接，来自Rlk-/-小鼠的脾细胞所分泌的IL-2是由野生型动物产生的IL-2的一半(Schaeffer et al，Science 284； 638-641(1999))，而小鼠中Itk与Rlk的联合缺失引起TCR-诱导的应答的深刻抑制，包括细胞因子IL-2、IL-4、IL-5和IFN-γ的增殖与产生(Schaeffer et al Nature Immunology 2，12；1183-1188(2001)；Schaeffer et al，Science 284；638-641(1999))。在Itk/Rlk缺陷性T细胞中发生TCR衔接之后的细胞内信号发送受到影响；肌醇三磷酸的产生、钙的活动、MAP激酶的活化和转录因子NFAT与AP-1的活化都减少了(Schaeffer et al，Science 284；638-641(1999)，Schaeffer et al.Nature Immunology 2，12，1183-1188(2001))。 
Tec家族激酶也是B细胞发育和活化所必需的。Btk突变患者具有B细胞发育的深刻阻滞，导致B淋巴细胞与浆细胞的几乎完全缺乏、Ig水平严重降低和回忆抗原的体液应答的深刻抑制(在Vihinen et alFrontiers in Bioscience 5：d917-928中有评述)。Btk缺陷的小鼠也有外周B细胞的数量减少和IgM与IgG3水平的大大降低。小鼠中的Btk缺失对由抗-IgM诱导的B细胞增殖具有深刻的影响，抑制胸腺-独立性II型抗原的免疫应答(Ellmeier et al，J Exp Med 192：1611-1623(2000))。 
通过高亲和性IgE受体(FcεRI)，Tec激酶也在肥大细胞活化中起作用。Itk和Btk在肥大细胞中被表达，被FcεRI交叉偶联所活化(Kawakami et al，Journal of Immunology；3556-3562(1995))。Btk缺陷性鼠肥大细胞在FcεRI交叉偶联之后，减少了脱粒，降低了促炎性细胞因子的产生(Kawakami et al.Journal of leukocytebiology 65：286-290)。Btk缺陷也导致巨噬细胞效应器功能的降低(Mukhopadhyay et al，Journal of Immunology；168，2914-2921(2002))。 
因此，对于开发可用作蛋白激酶抑制剂的化合物存在巨大需求。确切而言，需要开发可用作Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)蛋白激酶抑制剂的化合物，特别是鉴于目前可用于治疗许多与它们的活化有关的疾病的方法尚不充分。 
发明简要内容 
现已发现，本发明化合物及其药学上可接受的组合物作为蛋白激酶的抑制剂是有效的。在某些实施方式中，这些化合物作为Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)蛋白激酶的抑制剂是有效的。这些化合物具有通式I： 
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、G、Cy1和X是如下所定义的。 
这些化合物及其药学上可接受的组合物可用于治疗或预防多种疾病、障碍或病症，包括但不限于自体免疫、炎性、增殖或过度增殖疾病或者免疫学-介导的疾病。这些组合物在预防凝血酶-诱导的血小板聚集的方法中也是有用的。 
由本发明所提供的化合物也可用于生物学与病理学现象中的激酶研究；由这类激酶介导的细胞内信号转导途径研究；和新的激酶抑制剂的对比评价。 
发明的详细内容 
1.本发明化合物的一般说明： 
本发明涉及式I化合物： 
或其药学上可接受的盐，其中： 
R1是-QRX，其中Q是一条键或者C1-C6亚烷基链，其中Q的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR-、-CONRNR-、-CO2-、-OCO-、-NRCO2-、-O-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR、-NRNRCO-、-NRCO-、-S-、-SO、-SO2-、-NR-、-SO2NR-、-NRSO2-、-NRSO2NR-所代替，且每次出现的RX独立地是R’、卤素、NO2或CN，条件是R1 是氢或者通过碳原子与氮原子键合； 
每次出现的R独立地选自氢或者可选被取代的C1-C8脂族基团；每次出现的R’独立地选自氢 或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-C8脂族基团、C6-C10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基环或具有3-10个环原子的杂环基环，或者其中R和R’与它们所键合的原子一起、两次出现的R与它们所键合的原子一起或者两次出现的R’与它们所键合的原子一起构成可选被取代的基团，所述基团选自3-10元环烷基环、C6-C10芳基环、具有5-10个环原子的杂芳基环或具有3-10个环原子的杂环基环； 
Cy1是5-7-元单环芳基环或8-10-元二环芳基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，或者是3-8-元饱和或部分不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中Cy1可选地被y次出现的-YRY所取代，其中y是0-5，Y是一条键或者C1-C6亚烷基链，其中Y的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR-、-CONRNR-、-CO2-、-OCO-、-NRCO2-、-O-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR、-NRNRCO-、-NRCO-、-S-、-SO、-SO2-、-NR-、-SO2NR-、-NRSO2-、-NRSO2NR-所代替，每次出现的RY独立地是R’、卤素、NO2 或CN； 
R2、R3、R4和R5各自独立地是卤素、-CN、-NO2或-VRV，或者R2和R3、或者R4和R5一起构成可选被取代的5-、6-或7-元单环芳基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，或者5-、6-或7-元饱和或部分不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中由R2和R3一起所构成的任何环可选地在一个或多个碳或氮原子上被 m次独立出现的-WRW取代，或者由R4和R5一起所构成的任何环可选地在一个或多个碳或氮原子上被n次独立出现的Z-RZ取代，其中m和n各自独立地是0-5； 
V、W和Z各自独立地是一条键或者是可选被取代的C1-C6亚烷基链，其中V、W或Z的至多两个亚甲基单元可选地被-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR-、-CONRNR-、-CO2-、-OCO-、-NRCO2-、-O-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR、-NRNRCO-、-NRCO-、-S-、-SO、-SO2-、-NR-、-SO2NR-、-NRS2-、-NRSO2NR-所代替，每次出现的RV、RW和RZ独立地是R’、卤素、NO2 或CN； 
X是O、S或[C(R1)2]q，其中q是1或2；而 
G是N或CR6，其中R6是卤素、CN、NO2或QRX， 
其条件是： 
若X是O；R1是氢；R2是氢、甲基或溴；R3是氢；G是N；且R4和R5一起是未取代的苯基；则Cy1不是未取代的苯基或者在邻位被CO2R’或CONRR′取代的苯基；而 
若X是O；R1是氢；R2和R3一起是未取代的苯基；R4和R5一起是未取代的苯基；且G是N；则Cy1不是未取代的苯基。 
2.化合物和定义： 
本发明化合物包括如上一般性描述的那些，进一步阐述为本文所公开的大类、小类和品种。除非另有说明，将适用以下定义。出于本发明的目的，化学元素将根据元素周期表CAS版Handbook ofChemistry and Physics，75th Ed进行识别。另外，有机化学的一般原理描述在″Organic Chemistr″，Thomas Sorrell，UniversityScience Books，Sausalito：1999和″March′s Advanced OrganicChemistry″，5thEd.，Ed.：Smith，M.B.and March，J.，John Wiley&Sons，New York：2001中，其完整内容引用在此作为参考。 
正如本文所述，本发明化合物可以可选地被一个或多个取代基取代，例如上面概述所阐述的，或者如本发明的特定大类、小类和品种所例证的。应当理解，措辞“可选被取代的”与措辞“取代或未取代 的”是可互换使用的。一般而言，术语“取代”无论前面有无术语“可选”，都表示给定结构中的氢原子团被指定取代基的原子团所代替。除非另有说明，可选被取代的基团可以在该基团每一可取代的位置上具有取代基，若任意给定结构中一个以上位置可以被一个以上选自指定组的取代基所取代，则取代基可以在每一位置上是相同或不同的。本发明所关注的取代基组合优选地是能形成稳定的或化学上可行的化合物的那些。本文所用的术语“稳定的”表示在受到用于它们制备、检测、优选回收、纯化的条件和用于一种或多种本文所公开的目的时基本上不变的化合物。在有些实施方式中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是在没有水分或其他化学反应性条件的存在下、在40℃或以下的温度下保持至少一周而基本上不发生变化的化合物。 
本文所用的术语“脂族”或“脂族基团”表示直链(即未分支)或支链的取代或未取代的烃链，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，或者表示单环烃或二环烃，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但是不是芳族的(本文也称之为“碳环”、“环脂族”或“环烷基”)，它具有单一的与分子其余部分连接的点。除非另有说明，脂族基团含有1-20个脂族碳原子。在有些实施方式中，脂族基团含有1-10个脂族碳原子。在其他实施方式中，脂族基团含有1-8个脂族碳原子。在其他实施方式中，脂族基团含有1-6个脂族碳原子，在其他实施方式中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。在有些实施方式中，“环脂族”  (或者“碳环”或“环烷基”)表示单环C3-C8烃或二环C8-C12烃，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但不是芳族的，它具有单一的与分子其余部分连接的点，其中所述二环环系中任意单一的环是3-7元环。适合的脂族基团包括但不限于直链或支链的取代或未取代的烷基、烯基、炔基及其杂合物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。 
本文所用的术语“杂脂族”表示其中一个或两个碳原子独立地被一个或多个氧、硫、氮、磷或硅代替的脂族基团。杂脂族基团可以是取代或未取代的、直链或支链的、环状或无环的，包括“杂环”、“杂 环基”、“杂环脂族”或“杂环的”基团。 
本文所用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族”或“杂环的”表示非芳族的、单环、二环或三环环系，其中一个或多个环成员是独立选择的杂原子。在有些实施方式中，“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族”或“杂环的”基团具有三至十四个环成员，其中一个或多个环成员是独立选自氧、硫、氮或磷的杂原子，该***中每一环含有3至7个环成员。 
术语“杂原子”表示一个或多个氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任意氧化形式；任意碱性氮或杂环可取代氮的季铵化形式，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。 
本文所用的术语“不饱和的”意味着该部分具有一个或多个不饱和单元。 
本文所用的术语“烷氧基”或“硫代烷基”表示如前文所定义的烷基通过氧(“烷氧基”)或硫(“硫代烷基”)原子与主体碳链连接。 
术语“卤代烷基”、“卤代烯基”和“卤代烷氧基”表示被一个或多个卤原子取代的烷基、烯基或烷氧基，视情况而定。术语“卤素”表示F、Cl、Br或I。 
单独或者作为更大基团“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的术语“芳基”表示具有总计五至十四个环成员的单环、二环和三环环系，其中该***中至少一个环是芳族的，并且其中该***中每一环含有3至7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳基环”互换使用。 
单独或者作为更大基团“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”的一部分使用的术语“杂芳基”表示具有总计五至十四个环成员的单环、二环和三环环系，其中该***中至少一个环是芳族的，该***中至少一个环含有一个或多个杂原子，并且其中该***中每一环含有3至7个环成员。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”或术语“杂芳族” 互换使用。 
芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或杂芳基(包括杂芳烷基和杂芳烷氧基等)可以含有一个或多个取代基。芳基或杂芳基的不饱和碳原子上适合的取代基一般选自卤素、-R°、-OR°、-SR°、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基、可选被R°取代的苯基(Ph)、可选被R°取代的-O(Ph)、可选被R°取代的-(CH2)1-2(Ph)、可选被R°取代的-CH＝CH(Ph)、-NO2、-CN、-N(R°)2、-NR°C(O)R°、-NR°C(S)R°、-NR°C(O)N(R°)2、-NR°C(S)N(R°)2、-NR°CO2R°、-NR°NR°C(O)R°、-NR°NR°C(O)N(R°)2、-NR°NR°CO2R°、-C(O)C(O)R°、-C(O)CH2C(O)R°、-CO2R°、-C(O)R°、-C(S)R°、-C(O)N(R°)2、-C(S)N(R°)2、-OC(O)N(R°)2、-OC(O)R°、-C(O)N(OR°)R°、-C(NOR°)R°、-S(O)2R°、-S(O)3R°、-SO2N(R°)2、-S(O)R°、-NR°SO2N(R°)2、  -NR°SO2R°、  -N(OR°)R°、-C(＝NH)-N(R°)2或-(CH2)0-2NHC(O)R°，其中每次独立出现的R°选自氢、可选被取代的C1-C6 脂族基团、未取代的5-6元杂芳基或杂环、苯基、-O(Ph)或-CH2(Ph)，或者尽管有如上定义，在相同取代基或不同取代基上两次独立出现的R°与每一R°基团所键合的原子一起构成5-8-元杂环基、芳基或杂芳基环，或者3-8-元环烷基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子。R°的脂族基团上可选的取代基选自NH2、NH(C1-C4脂族基团)、N(C1-C4脂族基团)2、卤素、C1-C4脂族基团、OH、O(C1-C4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-C4脂族基团)、O(卤代C1-C4脂族基团)或卤代C1-C4脂族基团，其中R°的每一上述C1-C4脂族基团是未取代的。 
脂族或杂脂族基团或者非芳族杂环可以含有一个或多个取代基。脂族或杂脂族基团或者非芳族杂环的饱和碳原子上适合的取代基选自上面关于芳基或杂芳基不饱和碳所列举的那些，并且另外包括下列基团：＝O、＝S、＝NNHR*、＝NN(R*)2、＝NNHC(O)R*、＝NNHCO2(烷基)、＝NNHSO2(烷基)或＝NR*，其中每一R*独立地选自氢或可选被取代的C1-C6脂族基团。R*的脂族基团上可选的取代基选自NH2、NH(C1-C4脂族基团)、N(C1-C4 脂族基团)2、卤素、C1-C4脂族基团、OH、O(C1-C4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-C4脂族基团)、O(卤代C1-C4脂族基团)或卤代C1-C4脂族基 团，其中R*的每一上述C1-C4脂族基团是未取代的。 
非芳族杂环氮上可选的取代基选自-R+、-N(R+)2、-C(O)R+、-CO2R+、-C(O)C(O)R+、-C(O)CH2C(O)R+、-SO2R+、-SO2N(R+)2、-C(＝S)N(R+)2、-C(＝NH)-N(R+)2或-NR+SO2R+；其中R+是氢、可选被取代的C1-C6脂族基团、可选被取代的苯基、可选被取代的-O(Ph)、可选被取代的-CH2(Ph)、可选被取代的-(CH2)1-2(Ph)、可选被取代的-CH＝CH(Ph)或者未取代的5-6元杂芳基或杂环，具有一至四个独立选自氧、氮或硫的杂原子，或者尽管有如上定义，在相同取代基或不同取代基上两次独立出现的R+与每一R+基团所键合的原子一起构成5-8-元杂环基、芳基或杂芳基环，或者3-8-元环烷基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子。R+的脂族基团或苯基环上可选的取代基选自NH2、NH(C1-C4脂族基团)、N(C1-C4脂族基团)2、卤素、C1-C4脂族基团、OH、O(C1-C4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-C4脂族基团)、O(卤代C1-C4脂族基团)或卤代C1-C4脂族基团，其中R+的每一上述C1-C4脂族基团是未取代的。 
术语“亚烷基链”表示直链或支链碳链，它可以是完全饱和的或者具有一个或多个不饱和单元，并且具有两个与分子其余部分连接的点，其中一个或多个亚甲基单元可以可选地和独立地被这样一种基团所代替，包括但不限于CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR。 
如上所述，在有些实施方式中，两次独立出现的R°(或者R+或任意其他在本文中有类似定义的变量)与每一变量所键合的原子一起构成5-8-元杂环基、芳基或杂芳基环或者3-8-元环烷基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子。两次独立出现的R°(或者R+或任意其他在本文中有类似定义的变量)与每一变量所键合的原子一起所构成的示范性环包括但不限于下列：a)两次独立出现的R°(或者R+或任意其他在本文中有类似定义的变量)键合于同一原子，并且与该原子一起构成一个环，例如N(R°)2，其中出现的两个R°与氮原子一起构成哌啶-1-基、哌嗪-1-基或吗啉-4-基；和b)两次独立出现的R°(或者R+或任何其他在本文中有类似定义的变量)键合于不同原子，并且 与这些原子一起构成一个环，例如 
Figure S05808998920060927D000111
其中苯基被两次出现的OR°取代，这两次出现的R°与它们所键合的氧原子一起构成稠合的6-元含氧环： 
Figure S05808998920060927D000112
将被领会的是，两次独立出现的R°(或者R+或任意其他在本文中有类似定义的变量)与每一变量所键合的原子一起可以构成多种其他环，并且上述详细实例不打算是限制性的。 
除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括该结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构))形式；例如每一不对称中心的R与S构型，(Z)与(E)双键异构体，和(Z)与(E)构象异构体。因此，这些化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构)混合物都属于本发明的范围。除非另有规定，本发明化合物的所有互变异构形式都属于本发明的范围。另外，除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在上有所不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚代替或者碳被13C-或14C-富集的碳代替以外具有本发明结构的化合物都属于本发明的范围。这类化合物例如可用作生物学测定法中的分析工具或探针。 
3.示范性化合物的说明： 
正如上文一般性描述的，R1是-QRX，其中Q是一条键或者C1-C6亚烷基链，其中Q的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR-、-CONRNR-、-CO2-、-OCO-、-NRCO2-、-O-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR、-NRNRCO-、-NRCO-、-S-、-SO、-SO2-、-NR-、-SO2NR-、-NRSO2-、-NRSO2NR-所代替，每次出现的RX独立地是R’、卤素、NO2 或CN，条件是R1是氢或者通过碳原子与氮原子键合。在某些实施方式中，R1是氢、-COR’、CONRR’，或者是可选被取代的C1-C6烷基。在 其他实施方式中，就通式I化合物和本文所述种类与小类而言，R1是氢。 
正如上文所一般性描述的，Cy1是5-7-元单环芳基环或8-10-元二环芳基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，或者是3-8-元饱和或部分不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中Cy1可选地被y次出现的-YRY所取代。在某些实施方式中，Cy1选自： 
Figure S05808998920060927D000124
Figure S05808998920060927D000126
Figure S05808998920060927D000127
Figure S05808998920060927D000128
在其他实施方式中，Cy1是苯基(i)、吡啶基(iii)、嘧啶基(iv)、咪唑基(vi)、吡唑基(vii)、***基(x)、噻唑基(xiv)或者吲唑(xix)或(xxi)。在其他实施方式中，Cy1是苯基(i)或吡唑基(vii)。 
将被领会的是，正如上文一般性描述的，Cy1可选地在任何可取代的碳或氮原子上被y次出现的-YRY所取代，其中y是0-5，Y是一条键或者C1-C6亚烷基链，其中Y的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR-、-CONRNR-、-CO2-、-OCO-、-NRCO2-、-O-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR、-NRNRCO-、-NRCO-、-S-、-SO、-SO2-、-NR-、-SO2NR-、-NRSO2-、-NRSO2NR-所代替，每次出现的RY独立地是R’、卤素、NO2或CN。在有些实施方式中，每次出现的-YRY 当存在时独立地是卤素、R′、CN、NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)3N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-(CH2)2O(R′)2、-(CH2)3O(R′)2、-SR′、-CH2SR′、-(CH2)2S(R′)2、-(CH2)3S(R′)2、-COOR′、-NRCOR′、NRCOOR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。在其他实施方式中，-YRY基团各自独立地是F、Cl、Br、I、-CN、-COOMe、-COOH、-OH、NH2、SH、-SO2NH2、-CON(CH3)2、-O(C1-C6烷基)、-CH2O(C1-C6烷基)、-(CH2)2O(C1-C6烷基)、-(CH2)3O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-CH2S(C1-C6 烷基)、-(CH2)2S(C1-C6烷基)、-(CH2)3S(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-CH2N(C1-C6烷基)2、-(CH2)2N(C1-C6烷基)2、-(CH2)3N(C1-C6烷基)2，其中每一C1-C6烷基可选地被R′、-OR′、-N(R′)2、-SR′、-SO2N(R′)2、-NRSO2R′、-CON(R′)2或-NRCOR′取代，或者-YRY基团各自独立地是可选被取代的基团，所述基团选自直链或支链C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、吡啶基、嘧啶基、噻吩、N-吗啉基、N-哌啶基、N-哌嗪基或呋喃基。在其他实施方式中，y是1，且YRY是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、苯基、NH2、(CH2)3OR′或(CH2)2N(R′)2。 
正如上文关于式I化合物所一般描述的，R2和R3各自独立地是卤素、-CN、-NO2或-VRV，或者R2和R3与它们所键合的原子一起构成可选被取代的5-、6-或7-元单环芳基环，具有0-3个独立选自氮、氧或 硫的杂原子，或者5-、6-或7-元饱和或部分不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子。 
在某些实施方式中，R2和R3各自独立地是卤素、-CN、-NO2或-VRV。在其他实施方式中，R2和R3各自独立地是氢、OR′、SR′、N(R′)2、-COR′、NRCOR′、NRSO2R′、-SO2N(R′)2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-C6烷基或者5-或6-元饱和、部分不饱和或完全不饱和的环。 
在某些实施方式中，R2和R3与它们所键合的原子一起构成可选被取代的5-、6-或7-元单环芳基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，或者5-、6-或7-元饱和或部分不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子。在某些其他实施方式中，R2和R3与它们所键合的碳原子一起构成可选被取代的环，所述环选自下列基团之一： 
在其他实施方式中，R2和R3与它们所键合的碳原子一起构成可选被取代的5-或6-元环，所述环选自苯基(a)、吡啶基(b，c，d或e)、环己基(nn)或环戊基(oo)。 
将被领会的是，由R2和R3一起所构成的任何环可选地在任意可取 代的碳或氮原子上被m次出现的-WRW取代，其中m是0-5，W是一条键或者C1-C6亚烷基链，其中W的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR-、-CONRNR-、-CO2-、-OCO-、-NRCO2-、-O-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR、-NRNRCO-、-NRCO-、-S-、-SO、-SO2-、-NR-、-SO2NR-、-NRSO2-、-NRSO2NR-所代替，每次出现的RW独立地是R’、卤素、NO2或CN。在有些实施方式中，每次出现的-WRW 当存在时独立地是卤素、R′、CN、NO2、-N(R′)2、-(CH2)N(R′)2、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)3N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-(CH2)2O(R′)2、-(CH2)3O(R′)2、-SR′、-CH2SR′、-(CH2)2S(R′)2、-(CH2)3S(R′)2、-COOR′、-NRCOR′、NRCOOR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。在其他实施方式中，-WRW基团各自独立地是F、Cl、Br、I、-CN、-COOMe、-COOH、-OH、NH2、SH、-SO2NH2、-CON(CH3)2、-O(C1-C6烷基)、-CH2O(C1-C6烷基)、-(CH2)2O(C1-C6烷基)、-(CH2)3O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-CH2S(C1-C6 烷基)、-(CH2)2S(C1-C6烷基)、-(CH2)3S(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-CH2N(C1-C6烷基)2、-(CH2)2N(C1-C6烷基)2、-(CH2)3N(C1-C6烷基)2，其中每一C1-C6烷基可选地被R′、-OR′、-N(R′)2、-SR′、-SO2N(R′)2、-NRSO2R′、-CON(R′)2或-NRCOR′取代，或者-WRW基团各自独立地是可选被取代的基团，所述基团选自C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、吡啶基、嘧啶基、噻吩、N-吗啉基、N-哌啶基、N-哌嗪基或呋喃基。 
正如上文一般性描述的，G是N或CR6，其中R6是卤素、CN、NO2 或-QRX。在有些实施方式中，G是CH或C(C1-C6烷基)。在其他实施方式中，G是N，这些化合物具有通式II： 
在其他实施方式中，X是O，这些化合物具有通式III： 
在其他实施方式中，X是O，且G是N，这些化合物具有通式IV： 
Figure S05808998920060927D000172
正如上文关于式I化合物所一般描述的，R4和R5各自独立地是卤素、-CN、-NO2或-VRV，或者R4和R5与它们所键合的原子一起构成可选被取代的5-、6-或7-元单环芳基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，或者5-、6-或7-元饱和或部分不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子。 
在某些实施方式中，R4和R5各自独立地是卤素、-CN、-NO2或-VRV。在其他实施方式中，R4和R5各自独立地是氢、OR′、SR′、N(R′)2、-COR′、NRCOR′、NRSO2R′、-SO2N(R′)2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-C6烷基或者5-或6-元饱和、部分不饱和或完全不饱和的环。 
在某些实施方式中，R4和R5与它们所键合的原子一起构成可选被取代的5-、6-或7-元单环芳基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，或者5-、6-或7-元饱和或部分不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子。在某些其他实施方式中，R4和R5与 它们所键合的碳原子一起构成可选被取代的环，所述环选自下列基团之一： 
Figure S05808998920060927D000181
在其他实施方式中，R4和R5与它们所键合的碳原子一起构成可选被取代的5-或6-元环，所述环选自苯基(a-i)、吡啶基(b-i，c-i，d-i或e-i)、环己基(nn-i)或环戊基(oo-i)。 
将被领会的是，任意由R4和R5所一起构成的环可选地在任意可取代的碳或氮原子上被n次出现的-ZRZ取代，其中n是0-5，Z是一条键或者C1-C6亚烷基链，其中Z的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR-、-CONRNR-、-CO2-、-OCO-、-NRCO2-、-O-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR、-NRNRCO-、-NRCO-、-S-、-SO、-SO2-、-NR-、-SO2NR-、-NRSO2-、-NRSO2NR-所代替，每次出现的RZ独立地是R’、卤素、NO2或CN。在有些实施方式中，每次出现的-ZRZ 当存在时独立地是卤素、R′、CN、NO2、-N(R′)2、-(CH2)N(R′)2、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)3N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-(CH2)2O(R′)2、-(CH2)3O(R′)2、-SR′、-CH2SR′、-(CH2)2S(R′)2、-(CH2)3S(R′)2、-COOR′、-NRCOR′、NRCOOR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。在其他实施方式中，-ZRZ基团各自独立地是F、Cl、Br、I、-CN、-COOMe、-COOH、-OH、NH2、SH、-SO2NH2、-CON(CH3)2、-O(C1-C6烷基)、-CH2O(C1-C6烷基)、-(CH2)2O(C1-C6烷基)、-(CH2)3O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-CH2S(C1-C6 烷基)、-(CH2)2S(C1-C6烷基)、-(CH2)3S(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、 -CH2N(C1-C6烷基)2、-(CH2)2N(C1-C6烷基)2、-(CH2)3N(C1-C6烷基)2，其中每一C1-C6烷基可选地被R′、-OR′、-N(R′)2、-SR′、-SO2N(R′)2、-NRSO2R′、-CON(R′)2或-NRCOR′取代，或者-ZRZ基团各自独立地是可选被取代的基团，所述基团选自C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、吡啶基、嘧啶基、噻吩、N-吗啉基、N-哌啶基、N-哌嗪基或呋喃基。 
在其他实施方式中，就式I化合物而言，G是N，X是O，且R4和R5一起构成可选被取代的苯基，这些化合物具有式V： 
在有些实施方式中，R2和R3各自独立地是卤素、-CN、-NO2或-VRV。在其他实施方式中，R2和R3各自独立地是氢、OR′、SR′、N(R′)2、-COR′、NRCOR′、NRSO2R′、-SO2N(R′)2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-C6烷基或者5-或6-元饱和、部分不饱和或完全不饱和的环。 
在其他实施方式中，R2和R3与它们所键合的原子一起构成可选被取代的5-、6-或7-元单环芳基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，或者5-、6-或7-元饱和或部分不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子。在某些其他实施方式中，R2和R3与它们所键合的碳原子一起构成可选被取代的环，所述环选自下列基团之一： 
Figure S05808998920060927D000211
在其他实施方式中，R2和R3与它们所键合的碳原子一起构成可选被取代的5-或6-元环，所述环选自苯基(a)、吡啶基(b，c，d或e)、环己基(nn)或环戊基(oo)。 
在其他实施方式中，R2和R3与它们所键合的碳原子一起构成可选被取代的苯基、环戊基、环己基、哌啶、吡唑基或吡啶基，这些化合物具有式V-A、V-B、V-C、V-D、V-E或V-F： 
将被领会的是，就式V-A、V-B、V-C、V-D、V-E或V-F化合物而言，Cy1、R1、WRW、m、ZRZ和n是如上所一般定义的和如上文与本文子集所定义的。在某些其他实施方式中，R1是氢、-COR’、-CONRR’，或者是可选被取代的C1-C6烷基。在其他实施方式中，R1是氢，提供了通式V-A-i、V-B-i、V-C-i、V-D-i、V-E-i和V-F-i化合物。 
Figure S05808998920060927D000231
在某些其他实施方式中，Cy1是苯基(i)、吡啶基(iii)、嘧啶基(iv)、咪唑基(vi)、吡唑基(vii)、***基(x)、噻唑基(xiv)或者吲唑(xix)或(xxi)。在其他实施方式中，Cy1是苯基(i)或吡唑基(vii)。在其他实施方式中，Cy1是吡唑基(vii)。 
正如上文一般性描述的，Cy1可选地在任意可取代的碳或氮原子上 被y次出现的-YRY所取代，其中y是0-5。在某些实施方式中，y是0、1或2。在有些实施方式中，每次出现的-YRY当存在时独立地是卤素、R′、CN、NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)3N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-(CH2)2O(R′)2、-(CH2)3O(R′)2、-SR′、-CH2SR′、-(CH2)2S(R′)2、-(CH2)3S(R′)2、-COOR′、-NRCOR′、NRCOOR′、-CON(R′)2 或-S(O)2N(R′)2。在其他实施方式中，-YRY基团各自独立地是F、Cl、Br、I、-CN、-COOMe、-COOH、-OH、NH2、SH、-SO2NH2、-CON(CH3)2、-O(C1-C6烷基)、-CH2O(C1-C6烷基)、-(CH2)2O(C1-C6烷基)、-(CH2)3O(C1-C6 烷基)、-S(C1-C6烷基)、-CH2S(C1-C6烷基)、-(CH2)2S(C1-C6烷基)、-(CH2)3S(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-CH2N(C1-C6烷基)2、-(CH2)2N(C1-C6烷基)2、-(CH2)3N(C1-C6烷基)2，其中每一C1-C6烷基可选地被R′、-OR′、-N(R′)2、-SR′、-SO2N(R′)2、-NRSO2R′、-CON(R′)2 或-NRCOR′取代，或者-YRY基团各自独立地是可选被取代的基团，所述基团选自C1-C6烷基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、吡啶基、嘧啶基、噻吩、N-吗啉基、N-哌啶基、N-哌嗪基或呋喃基。在其他实施方式中，y是0或1，-YRY基团当存在时各自独立地是F、Cl、Br、I、-CN、-COOMe、-COOH、-OH、NH2、SH、-SO2NH2、-CON(CH3)2、-O(C1-C6烷基)、-CH2O(C1-C6 烷基)、-(CH2)2O(C1-C6烷基)、-(CH2)3O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-CH2S(C1-C6烷基)、-(CH2)2S(C1-C6烷基)、-(CH2)3S(C1-C6烷基)、-N(C1-C6 烷基)2、-CH2N(C1-C6烷基)2、-(CH2)2N(C1-C6烷基)2、-(CH2)3N(C1-C6烷基)2，其中每一C1-C6烷基可选地被R′、-OR′、-N(R′)2、-SR′、-SO2N(R′)2、-NRSO2R′、-CON(R′)2或-NRCOR′取代，或者yRY基团各自独立地是可选被取代的基团，所述基团选自直链或支链C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、吡啶基、嘧啶基、噻吩、N-吗啉基、N-哌啶基、N-哌嗪基或呋喃基。 在其他实施方式中，y是1，且YRY是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、苯基、NH2、(CH2)3OR′或(CH2)2N(R′)2。 
在其他实施方式中，m和n各自独立地是0、1或2。在有些实施方式中，每次出现的-WRW和-ZRZ当存在时独立地是卤素、R′、CN、NO2、 -N(R′)2、-CH2N(R′)2、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)3N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-(CH2)2O(R′)2、-(CH2)3O(R′)2、-SR′、-CH2SR′、-(CH2)2S(R′)2、-(CH2)3S(R′)2、-COOR′、-NRCOR′、NRCOOR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。在其他实施方式中，-WRW和-ZRZ基团各自独立地是F、Cl、Br、I、-CN、-COOMe、-COOH、-OH、NH2、SH、-SO2NH2、-CON(CH3)2、-O(C1-C6烷基)、-CH2O(C1-C6烷基)、-(CH2)2O(C1-C6烷基)、-(CH2)3O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6 烷基)、-CH2S(C1-C6烷基)、-(CH2)2S(C1-C6烷基)、-(CH2)3S(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-CH2N(C1-C6烷基)2、-(CH2)2N(C1-C6烷基)2、-(CH2)3N(C1-C6烷基)2，其中每一C1-C6烷基可选地被R′、-OR′、-N(R′)2、-SR′、-SO2N(R′)2、-NRSO2R′、-CON(R′)2或-NRCOR′取代，或者-WRW和-ZRZ基团各自独立地是可选被取代的基团，所述基团选自C1-C6烷基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、吡啶基、嘧啶基、噻吩、N-吗啉基、N-哌啶基、N-哌嗪基或呋喃基。在其他实施方式中，m和n各自独立地是0或1，且-WRW和-ZRZ基团当存在时各自独立地是F、Cl、Br、I、-CN、-COOMe、-COOH、-OH、NH2、SH、-SO2NH2、-CON(CH3)2、-O(C1-C6 烷基)、-CH2O(C1-C6烷基)、-(CH2)2O(C1-C6烷基)、-(CH2)3O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-CH2S(C1-C6烷基)、-(CH2)2S(C1-C6烷基)、-(CH2)3S(C1-C6 烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-CH2N(C1-C6烷基)2、-(CH2)2N(C1-C6烷基)2、-(CH2)3N(C1-C6烷基)2，其中每一C1-C6烷基可选地被R′、-OR′、-N(R′)2、-SR′、-SO2N(R′)2、-NRSO2R′、-CON(R′)2或-NRCOR′取代，或者-WRW和-ZRZ基团各自独立地是可选被取代的基团，所述基团选自C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、吡啶基、嘧啶基、噻吩、N-吗啉基、N-哌啶基、N-哌嗪基或呋喃基。 
式I化合物的代表性实例如表1所述。 
表1：式I化合物的实例 
Figure S05808998920060927D000271
4.通用合成方法： 
本发明化合物一般可以借助本领域技术人员已知用于类似化合物的方法加以制备，如下通用流程和下列制备实施例所述。 
流程I 
试剂和条件：(a)Et3N，EtOH，r.t.；(b)130℃，3小时 
上述流程I显示用于制备本发明化合物5的通用合成途径，其中Cy1、R4和R5是如上所述的。借助本领域技术人员熟知的方法可以制备二氯喹唑啉1。按照流程I步骤(a)制备中间体3。按照步骤(b)，将化合物3用氨基酯4处理。这种反应适用于多种氨基酯，生成式5化合物。 
流程II 
试剂和条件：(a)加热，15min.；(b)SOCl2，rfx.，2小时；(c)50℃，Et3N，THF/IPA(1∶1)，4小时或者Pd2(dba)3，Xantphos，Na2CO3，二
Figure 058089989_0
烷/甲苯(1∶1)，100℃，17小时 
上述流程II显示用于制备本发明式5化合物的另一种合成途径，其中Cy1、R4和R5是如上所述的。借助Lange et al，J.Am.Chem.Soc.，1930，52，3696所述方法可以制备2-氯-4-乙氧基喹唑啉6。按照流程II步骤(a)和(b)，借助与Butler et al，J.Chem.Soc.；1959，1512所述基本相似的方法制备中间体8。按照步骤(c)，将中间体8用式2胺处理，在有些情况下采用与Jing jun Y，et al.，Organic Letters.2002，4，3481所述基本相似的方法。这种反应适用于多种Cy1-NH2，生成式5化合物。 
流程III 
Figure S05808998920060927D000291
试剂和条件：(a)Et3N，EtOH，120℃，24小时；(b)135℃，4小时 
上述流程III显示用于制备本发明化合物11的另一种通用合成途径，其中Cy1、R2、R3、R4和R5是如上所述的。利用本领域技术人员熟知的方法实现二氯嘧啶衍生物9的生成。按照流程III步骤(a)制备中间体10。按照步骤(b)，将化合物10用氨基酯4处理。这种反应适用于多种氨基酯4，生成式11化合物。 
流程IV 
试剂和条件：(a)加热，15min.；(b)SOCl2，rfx.，2小时；(c)50℃，Et3N，THF/IPA(1∶1)，4小时或者Pd2(dba)3，Xantphos，Na2CO3，二烷/甲苯(1∶1)，100℃，17小时 
上述流程IV显示用于制备本发明式5化合物的另一种合成途径，其中Cy1、R4和R5是如上所述的。按照流程IV步骤(a)，借助与Deadyet al，J.Heterocyclic.Chem.；1989，26，161所述基本相似的方法可选地制备中间体7。按照步骤(c)，将中间体8用式2胺处理。这种反应适用于多种Cy1-NH2，生成式5化合物。 
尽管上文和这里描绘和描述了某些示范性实施方式，不过将被领会的是，借助本领域普通技术人员一般可用的方法，本发明化合物可以按照上文一般描述的方法、使用适当的原料加以制备。 
5.用途、制剂和给药： 
药学上可接受的组合物 
正如上文所讨论的，本发明提供这样的化合物，它们是蛋白激酶的抑制剂，因而这些化合物可用于治疗疾病、障碍和病症，包括但不 限于自体免疫、炎性、增殖或过度增殖疾病或者免疫学-介导的疾病。因此，在本发明的另一方面，提供药学上可接受的组合物，其中这些组合物包含任意如本文所述的化合物，并且可选地包含药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。在某些实施方式中，这些组合物可选地进一步包含一种或多种其他治疗剂。 
也将被领会的是，某些本发明化合物能够以游离形式存在供治疗，或者酌情为其药学上可接受的衍生物。按照本发明，药学上可接受的衍生物包括但不限于药学上可接受的盐、酯、这类酯的盐、或者任意其他加合物或衍生物，一旦对需要的患者给药即能够直接或间接提供如本文所述的化合物或者其代谢产物或残余物。 
本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示这样的盐，在合理的医学判断范围内，它们适合用于与人体和低等动物组织接触，没有不适当的毒性、刺激性、***反应等，与合理的利益/风险比相称。  “药学上可接受的盐”表示本发明化合物的任意无毒性盐或酯盐，一旦对接受者给药，即能够直接或间接提供本发明化合物或者其抑制活性代谢产物或残余物。本文所用的术语“其抑制活性代谢产物或残余物”意味着其代谢产物或残余物也是Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)蛋白激酶的抑制剂。 
药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，引用在此作为参考。本发明化合物的药学上可接受的盐包括从适合的无机与有机酸与碱衍生的那些。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是与无机酸或有机酸生成的氨基盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者利用本领域所用的其他方法，例如离子交换形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚 酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。从适当的碱衍生的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4 烷基)4盐。本发明也涵盖如本文所公开的化合物的任意碱性含氮基团的季铵化作用。借助这类季铵化作用可以得到可溶于水或油或可分散在水或油中的产物。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。当适当的时候，其他药学上可接受的盐包括无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子盐，利用抗衡离子生成，例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。 
如上所述，本发明的药学上可接受的组合物另外包含药学上可接受的载体、助剂或赋形剂，正如本发明中所述，它们包括适合于所需的特定剂型的任意和所有溶剂、稀释剂或其他液体赋形剂、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington′s  Pharmaceutical Sciences，SixteenthEdition，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)公开了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体和用于其制备的已知技术。除了任何常规载体介质与本发明化合物不相容以外，例如产生任何不可取的生物学效应或者以有害方式相互作用于药学上可接受的组合物的任何其他组分，它的使用涵盖在本发明的范围内。能够充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白质，例如血清白蛋白；缓冲物质，例如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸或山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐；胶体二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蜡类；聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物；羊毛脂； 糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉碎的黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂用蜡；油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及其他无毒的可相容的润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；根据制剂人员的判断，在组合物中也可以存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂。 
化合物和药学上可接受的组合物的用途 
另一方面，提供治疗Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)-介导的疾病或者减轻其严重性的方法，包括对需要的受治疗者给予有效量的化合物或者包含化合物的药学上可接受的组合物。在本发明的某些实施方式中，化合物或药学上可接受的组合物的“有效量”是就治疗Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)-介导的疾病或者减轻其严重性而言有效的量。根据本发明方法的化合物和组合物可以利用就治疗Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)-介导的疾病或者减轻其严重性而言有效的任意量和任意给药途径加以给药。所需确切的量将因受治疗者而异，取决于受治疗者的种类、年龄与一般状态、感染的严重性、特定药物、其给药的方式等。本发明化合物优选地被配制成剂量单元形式，有易于给药和剂量的一致性。本文所用的表达方式“剂量单元形式”表示物理上离散的药物单元，对所治疗的患者而言是适当的。不过将被理解的是，本发明化合物和组合物的总每日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任意特定患者或生物体的具体有效剂量水平将依赖于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重性；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药的时间、给药的途径和所采用的具体化 合物的***速率；治疗的持续时间；与所采用的具体化合物联合或同时使用的药物；和医药领域熟知的其他因素。本文所用的术语“患者”表示动物，优选哺乳动物，最优选人。 
本发明的药学上可接受的组合物可以对人和其他动物口服、直肠、肠胃外、脑池内、***内、腹膜内、局部(以粉剂、软膏剂或滴剂)、颊、以口用或鼻用喷雾剂等方式给药，这依赖于所治疗感染的严重性。在某些实施方式中，本发明化合物可以被口服或肠胃外给药，剂量水平为每天约0.01mg/kg至约50mg/kg、优选约1mg/kg至约25mg/kg受治疗者体重，一天一次或多次，以获得所需的治疗效果。 
口服给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、麦胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，和它们的混合物。除了惰性稀释剂以外，口服组合物还可以包括助剂，例如湿润剂、乳化与悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。 
使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂，可以按照已知技术配制可注射制剂，例如无菌可注射的水性或油性悬液。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂有水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，常规上采用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何温和的固定油，包括合成的单-或二-甘油酯。另外，在注射剂的制备中也可以使用脂肪酸，例如油酸。 
可注射制剂可以这样进行灭菌，例如通过细菌截留性滤器过滤，或者掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，可以在使用前将其溶解或分散在无菌的水或其他无菌可注射介质中。 
为了延长本发明化合物的作用，经常需要延缓化合物在皮下或肌内注射后的吸收。这可以利用水溶性差的结晶性或无定形物质的液体悬液来实现。化合物的吸收速率取决于它的溶解速率，后者反过来又可能取决于晶体大小和晶型。作为替代选择，将化合物溶解或悬浮在油类载体中，实现肠胃外给药化合物形式的延迟吸收。可注射的储库形式是这样制备的，在生物可降解的聚合物中，例如聚交酯-聚乙醇酸交酯，生成化合物的微囊包封基质。根据化合物与聚合物的比例和所采用特定聚合物的属性，可以控制化合物的释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型可注射制剂也可以将化合物包合在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。 
直肠或***给药组合物优选地是栓剂，它们可以这样制备，将本发明化合物与适合的无刺激性赋形剂或载体混合，例如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡，它们在环境温度下是固体，但是在体温下是液体，因此在直肠或***腔中融化，释放出活性化合物。 
口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂或增容剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和***胶，c)润湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解迟延剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)湿润剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，该剂型还可以包含缓冲剂。 
也可以采用相似类型的固体组合物作为软或硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣和药物配制领域熟知的其他包衣。它们可以可选地 含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，可选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。也可以采用相似类型的固体组合物作为软与硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。 
活性化合物也可以是微囊包封的形式，其中含有一种或多种上述赋形剂。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣、释放控制性包衣和药物配制领域熟知的其他包衣。在这类固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂混合，例如蔗糖、乳糖或淀粉。在正常情况下，这类剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。它们可以可选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，可选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。 
本发明化合物的局部或透皮给药剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何必需的防腐剂或缓冲剂混合，根据需要而定。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也被涵盖在本发明的范围内。另外，本发明涵盖透皮贴剂的使用，它们具有控制化合物向机体递送的附加优点。这类剂型可以通过将化合物溶解或分散在恰当的介质中来制备。还可以使用吸收增强剂以增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或者将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。 
正如上文一般性描述的，本发明化合物可用作蛋白激酶的抑制剂。在一种实施方式中，本发明化合物和组合物是一种或多种Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶的抑制剂，因而不希望受任意特定理论所限，化合物和组合物特别可用于治疗这样一种疾病、病症或障碍或者减轻其严重性，其中一种或多种Tec家族(例 如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶的活化在该疾病、病症或障碍中有牵连。当Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶的活化在特定疾病、病症或障碍中有牵连时，该疾病、病症或障碍也可以被称为“Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)-介导的疾病”或疾病症状。因此，在另一方面，本发明提供治疗这样一种疾病、病症或病症或者减轻其严重性的方法，其中一种或多种Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)的活化在该疾病状态中有牵连。 
在本发明中用作Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶抑制剂的化合物的活性可以在体外、体内或细胞系中加以测定。体外测定法包括测定对活化Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶的磷酸化活性或ATP酶活性的抑制作用。选择性的体外测定法可定量测定抑制剂与Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶结合的能力。抑制剂的结合可以这样测量，在结合之前放射性标记抑制剂，分离抑制剂/Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)复合物，再测定所结合的放射性标记的量。或者，抑制剂的结合可以这样测定，在竞争实验中，将新抑制剂和与已知放射性配体结合的Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶一起温育。 
本文所用的术语“可测量地抑制”表示在包含所述组合物和Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶的样品与包含Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶而没有所述组合物存在的等同样品之间Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶活性有可测量的改变。 
本文所用的术语“Tec家族酪氨酸激酶-介导的病症”表示已知Tec家族激酶在其中起作用的任意疾病或其他有害病症。这类病症非限制性地包括自体免疫性、炎性、增殖性与过度增殖性疾病和免疫学-介导的疾病，包括移植器官或组织的排斥和获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。 
例如，Tec家族酪氨酸激酶-介导的病症包括呼吸道疾病，非限制 性地包括可逆性阻塞性气道疾病，包括哮喘，例如支气管、变应性、内因性、外因性与尘埃性哮喘，特别是慢性或顽固性哮喘(例如晚期哮喘气道反应性过高)和支气管炎。另外，Tec家族酪氨酸激酶疾病非限制性地包括以鼻粘膜炎症为特征的那些病症，包括急性鼻炎、变应性与萎缩性鼻炎和慢性鼻炎，包括干酪性鼻炎、肥大性鼻炎、脓性鼻炎、干燥性鼻炎和药物性鼻炎；膜性鼻炎，包括哮吼性、纤维蛋白性与假膜性鼻炎和瘰疠性鼻炎；季节性鼻炎，包括神经性鼻炎(枯草热)和血管舒缩性鼻炎；肉样瘤病；农民肺与相关疾病；纤维样肺；和自发性间质性肺炎。 
Tec家族酪氨酸激酶-介导的病症也包括骨和关节的疾病，非限制性地包括类风湿性关节炎(中的血管翳形成)、血清反应阴性脊椎关节病(包括关节强硬性脊椎炎、牛皮癣性关节炎和莱特尔氏病)、贝切特氏病、斯耶格伦氏(Sjogren′s)综合征和***性硬化。 
Tec家族激酶-介导的病症也包括皮肤的疾病和障碍，非限制性地包括牛皮癣、***性硬化、特应性皮炎、接触性皮炎与其他湿疹性皮炎、皮脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、干皮病、血管炎、红皮病、皮肤嗜曙红细胞增多、眼色素层炎、脱发、簇性与春季结膜炎。 
Tec家族酪氨酸激酶-介导的病症也包括胃肠道的疾病和障碍，非限制性地包括腹腔疾病、直肠炎、嗜曙红细胞性胃肠炎、肥大细胞病、胰腺炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、远离肠胃的食物相关性***反应，例如偏头痛、鼻炎和湿疹。 
Tec家族酪氨酸激酶-介导的病症也包括其他组织的疾病与障碍和全身疾病，非限制性地包括多发性硬化、动脉粥样硬化、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、红斑狼疮、***性狼疮、红斑、桥本氏甲状腺炎、重症肌无力、I型糖尿病、肾病综合征、嗜曙红细胞增多性筋膜炎、IgE过高综合征、瘤型麻风、赛塞利综合征与自发性血小板减少性紫癜、血管成形术后再狭窄、肿瘤(例如白血病、淋巴瘤)、动脉粥样硬化和***性红斑狼疮。 
Tec家族酪氨酸激酶-介导的病症也包括同种异体移植物排斥，非限制性地包括急性与慢性同种异体移植物排斥，例如继发于肾、心、肝、肺、骨髓、皮肤和角膜的移植术后；和慢性移植物抗宿主疾病。 
也将被领会的是，本发明的化合物和药学上可接受的组合物可以用在联合疗法中，也就是说，化合物和药学上可接受的组合物可以在一种或多种其他所需治疗剂或医药程序同时、之前或随后给药。用在联合方案中的特定疗法组合(治疗剂或程序)将考虑所需治疗剂和/或程序与所要达到的所需治疗效果的可相容性。也将被领会的是，所用疗法可以对同一病症达到所需效果(例如，本发明化合物可以与另一种用于治疗同一病症的药物同时给药)，或者它们可以达到不同的效果(例如控制任何副作用)。正如本文所用的，在正常情况下给药以治疗或预防特定疾病或病症的另外的治疗剂被称为“就所治疗的疾病或病症而言是适当的”。 
例如，化疗剂或其他抗增殖剂可以与本发明化合物相联合治疗增殖性疾病和癌症。已知的化疗剂的例子包括，但不限制于，例如，其他可以用于与本发明抗癌剂组合的疗法或抗癌剂包括手术、放射疗法(一些实例有γ-照射、中子束放射疗法、电子束放射疗法、质子疗法、近程疗法和***性放射性同位素，仅举数例)、内分泌疗法、生物应答改性剂(干扰素、白介素和肿瘤坏死因子(TNF)，仅举数例)、高温与冷冻疗法、减弱任何副作用的药物(例如止吐剂)和其他经过批准的化疗药，包括但不限于烷基化药(氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、美法仑、异环磷酰胺)、抗代谢产物(甲氨蝶呤)、嘌呤拮抗剂与嘧啶拮抗剂(6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他滨)、纺锤体抑制剂(长春花碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇)、鬼臼毒素(依托泊苷、伊立替康、托泊替康)、抗生素(阿霉素、博莱霉素、丝裂霉素)、亚硝基脲(亚硝脲氮芥、环己亚硝脲)、无机离子(顺铂、卡铂)、酶(天冬酰胺酶)、激素(他莫昔芬、醋酸亮丙瑞林、氟他胺和甲地孕酮)、GleevecTM、阿霉素、***和环磷酰胺。关于最新癌症疗法的更全面讨论，参见http://www.nci.nih.gov/、FDA批准的肿瘤药物列表http://www.fda.gov/cder/cancer/ druglistframe.htm和The Merck Manual，Seventeenth Ed.1999，其完整内容引用在此作为参考。 
也可以与本发明抑制剂联合的其他药物实例非限制性地包括：阿尔茨海默式病的治疗剂，例如Aricept
Figure 058089989_2
和Excelon；帕金森氏病的治疗剂，例如左旋多巴/卡比多巴、恩他卡朋、罗匹尼罗、普拉克索、溴隐亭、培高利特、苯海索和金刚烷胺；治疗多发性硬化(MS)的药物，例如β干扰素(例如Avonex和Rebif)、Copaxone和米托蒽醌；哮喘的治疗剂，例如沙丁胺醇和Singulair
Figure 058089989_7
；治疗精神***症的药物，例如再普乐、维思通、思瑞康和氟哌啶醇；抗炎剂，例如皮质甾类、TNF阻滞剂、IL-1RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺胺吡啶；免疫调控与免疫抑制剂，例如环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素、霉酚酸吗乙基麦考酚酯、干扰素、皮质甾类、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神经营养因子，例如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻滞剂、利鲁唑和抗帕金森剂；治疗心血管疾病的药物，例如β-阻滞剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸酯、钙通道阻滞剂和他汀类；治疗肝疾病的药物，例如皮质类固醇、考来烯胺、干扰素和抗病毒剂；治疗血液病的药物，例如皮质类固醇、抗白血病剂和生长因子；和治疗免疫缺陷性疾病的药物，例如γ球蛋白。 
另外的治疗剂在本发明组合物中的含量将不超过在包含该治疗剂作为唯一活性成分的组合物中通常的给药量。优选地，另外的治疗剂在目前所公开的组合物中的量将是通常的包含该药物作为唯一治疗活性成分的组合物中的含量的约50％至100％。 
本发明化合物或其药学上可接受的组合物也可以引入到涂覆可植入医药装置的组合物中，例如假肢、人工瓣膜、脉管移植物、斯坦特氏印模(支架)和导管。因此，本发明在另一方面包括涂覆可植入装置的组合物，其包含如上一般性描述和在本文的大类与小类中所述的本发明化合物，和适合于涂覆所述可植入装置的载体。在另一方面，本发明包括涂有组合物的可植入装置，所述组合物包含如上一般性描述和在本文大类与小类中所述的本发明化合物，和适合于涂覆所述可 植入装置的载体。 
脉管斯坦特氏印模(支架)例如已经用于克服再狭窄(损伤后血管壁的再狭窄)。不过，使用斯坦特氏印模或其他可植入装置的患者面临凝块生成或血小板活化的危险。通过将该装置预先涂覆包含激酶抑制剂的药学上可接受的组合物，可以防止或减轻这些所不希望的效果。适合的涂料和涂覆可植入装置的一般制备方法描述在美国专利6,099,562、5,886,026和5,304,121中。涂料通常是生物可相容的聚合材料，例如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和它们的混合物。涂料可以可选地进一步被适合的氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的表层所覆盖，以赋予组合物的控释特征。 
本发明的另一方面涉及在生物样品或患者中抑制Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)活性，该方法包含对患者给予或者使所述生物样品接触式I化合物或包含所述化合物的组合物。本文所用的术语“生物样品”非限制性地包括细胞培养物及其提取物；从哺乳动物或其提取物获得的活组织检查材料；和血液、唾液、尿、粪便、***、泪液或其他体液或其提取物。 
在生物样品中抑制Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶活性可用于本领域技术人员已知的多种目的。这类目的的实例包括但不限于输血、器官移植、生物样本贮存和生物学测定。 
合成实施例 
本文所用的术语“Rt(min)”表示与化合物有关的HPLC保留时间，以分钟计。除非另有说明，用于获得所报道的保留时间的HPLC方法如下： 
柱子：Ace 5 C8，15cm x 4.6mm id 
梯度：0-100％乙腈+甲醇(50∶50)(20mM Tris磷酸盐，pH 7.0) 
流速：1.5ml/min 
检测：225nm 
实施例1 
(2-氯-喹唑啉-4-基)-(5-环戊基-2H-吡唑-3-基)-胺 
将2，4-二氯喹唑啉(0.657g，3.3mmol)的乙醇(9ml)溶液用3-氨基-5-环戊基吡唑(0.5g，3.3mmol)和三乙胺(0.46ml，3.3mmol)处理，在室温下搅拌过夜。将混合物过滤，固体用乙醇洗涤，得到(2-氯-喹唑啉-4-基)-(5-环戊基-2H-吡唑-3-基)-胺，为无色晶体(684mg，66％)。 
MS(ES+)313 
δH(d6DMSO)1.55-1.80(6H，m)，2.03-2.13(2H，m)，3.06-3.13(1H，m)，6.60(1H，s)，7,60(1H，t)，7.70(1H.d)，7.87(1H，t)，8.64(1H，d)，10.77(1H，s)，12.37(1H，s). 
实施例2 
Figure S05808998920060927D000422
5-(5-环戊基-2H-吡唑-3-基氨基)-喹唑啉并[3，2-a]喹唑啉-1 2-酮 
将(2-氯-喹唑啉-4-基)-(5-环戊基-2H-吡唑-3-基)-胺(0.1g，0.319mmol)和邻氨基苯甲酸甲酯(0.124ml，0.957mmol)在130℃下搅拌3小时。将反应混合物悬浮在甲醇中，加入到乙酸乙酯与稀碳酸氢钠水溶液的混合物中。将混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液经硫酸镁干燥，浓缩。残余物经过硅胶快速色谱纯化，用50％乙酸乙酯/汽油洗脱， 得到黄色玻璃状物(95mg)。将其溶于甲醇，用4M HCl/二烷洗涤，得到5-(5-环戊基-2H-吡唑-3-基氨基)-喹唑啉并[3，2-a]喹唑啉-12-酮盐酸盐，为非常淡的黄色晶体(85mg，6 2％)。 
MS(ES+)396 
δH(d6DMSO)1.62-1.83(6H，m)，2.03-2.15(2H，m)，3.10-3.20(1H，m)，7.06(1H，s)，7.59(1H，t)，7.77-7.85(2H，m)，7.93-8.05(2H，m)，8.30(1H，d)，8.86(1H，d)，12.23(1H，br s)，14.15(1H，br s). 
借助与实施例2所述基本相似的方法制备多种其他式I化合物。这些化合物的特征数据总结在下表2中，包括HPLC、LC/MS(观测)和1H NMR数据。 
1H NMR数据总结在下表2中，其中除非另有说明，在400MHz下、在氘代DMSO中得到1H NMR数据，发现与结构一致。 
 表2.所挑选的式I化合物的鉴别数据 
化合物号    I- M+1(obs) Rt(分钟)     1H-NMR
    1     384     8.17 0.83(2H，m)，1.00(2H，m)，2.00(1H，m)，6.10-6.51(2H，br s)，6.60(1H，d)，6.74((1H，m)，6.81(1H，s)，7.73(1H，t)，7.89(1H，d)，8.00(1H，t)，8.73(1H，d)，9.25(1H，d)，11.91(1H，br s)，和13.00(1H，br m)
    2     369     9.07 0.87(2H，m)，1.10(2H，m)，2.07(1H，m)，6.80(1H，s)，7.61(2H，m)，7.85(1H，t)，8.00(1H，t)，8.09(1H，t)，8.41(1H，d)，8.57(1H，d)，和9.41(1H，d)
    3     358     7.90 2.36(3H，s)，6.81(1H，s)，6.75(1H，dd)，7.03(1H， s)，7.71(1H，dd)，7.89(1H，d)，7.99(1H，dd)，8.85(1H，d)，9.29(1H，d)，12.17(1H，brs)和13.53(1H，br s)
    6     405     9.78 7.47-7.62(4H，m)，7.80-7.90(2H，m)，7.91-8.12(5H，m)，8.30(1H，d)，9.33(1H，d)
    7     371     9.54 1.34(6H，d)，3.10(1H，m)，7.06(1H，s)，7.55-7.61(1H，m)，7.75-7.83(1H，m)，7.94-8.06(2H，m)，8.27(1H，d)，8.84(1H，d)，9.20(1H，d)
    8     395     9.38 6.72(1H，s)，7.15(1H，s)，7.54-7.70(2H，m)，7.82-7.91(3H，m)，8.00-8.12(2H，m)，8.30(1H，d)，8.91(1H，d)，12.45(1H，br s)，14.40(1H，br s)
    10     429     8.72 0.87-0.92(2H，m)，0.96-1.05(2H，m)，1.95-2.03(1H，m)，3.96(3H，s)，4.00(3H，s)，6.94(1H，s)，7.30(1H，s)，7.58(1H，s)，7.79(1H，t)，8.01(1H，t)，8.83(1H，d)，9.30(1H，d)，12.07(1H，br s)，14.05(1H，br s)
    1 1     457     9.50 1.50-1.90(6H，m)，2.00-2.20(2H，m)，3.10-3.20 (1H，m)，3.90(3H，s)，4.00(3H，s)，7.00(1H，s)，7.20(1H，s)，7.65(1H，s)，7.85(1H，t)，8.10(1H，t)，8.85(1H，d)，9.35(1H，d)
    14     431     9.07 1.35(6H，d)，3.15(1H，m)，3.95(3H，s)，4.05 (3H，s)，7.00(1H，s)，7.25(1H，s)，7.70(1H，s)，7.85(1H，t)，8.05(1H，t)，8.85(1H，d)，9.35(1H，d)
    16     456     9.01 0.86-0.91(2H，m)，1.03-1.10(2H，m)，1.32(3H，t)，2.00-2.07(1H，m)，4.25(2H，q)，6.95(1H，s)，7.48(1H，d)，7.80(1H，t)，8.05(1H，t)，8.10(1H，s)，8.19(1H，d)，8.86(1H，d)，9.25(1H，d)，10.59(1H，s)，12.18(1H，s)，13.74(1H，br s)
实施例3 
Figure S05808998920060927D000451
5-羟基-喹唑啉并[3，2-a]喹唑啉-1 2-酮 
在沸腾的试管中，向2-氯-4-乙氧基-喹唑啉(500mg，2.40mmol)加入邻氨基苯甲酸甲酯(372μl，2.88mmol)。将混合物用热***(约400℃)加热15分钟，然后冷却至室温。将所得粗产物悬浮在乙酸乙酯(10ml)中，加热至沸腾。然后将混合物冷却，过滤分离纯的灰白色产物(257mg)。 
MS(ES+)263 
δH(d6DMSO)7.39(1H，t)，7.47(1H，d)，7.59(1H，t)，7.78(1H，m)，7.81(1H，m)，8.18(2H，d)，9.17(1H，d)和12.33(1H，br s). 
实施例4 
5-(5-丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-喹唑啉并[3，2-a]喹唑啉-12-酮 
将5-羟基-喹唑啉并[3，2-a]喹唑啉-1 2-酮(72mg，0.2 7mmol)悬浮在亚硫酰氯(3ml)中，使混合物回流2小时。在真空中蒸发分离所需氯化物中间体。 
将上述中间体悬浮在1∶1 THF/i-PrOH(3ml)中，用5-丙基-1H-吡唑-3-基胺(68mg，0.54mmol)和三乙胺(113μl，0.81mmol)处理。将混合物在50℃氮气氛下搅拌4小时，然后在真空中浓缩。 
将上述粗产物溶于DMSO/甲醇，经过制备型色谱纯化，得到产物， 为TFA盐(46mg)。 
MS(ES+)371 
δH(d6 DMSO)0.95(3H，t)，1.72(2H，q)，2.69(2H，m)，6.93(1H，s)，7.58(1H，m)，7.66(1H，d)，7.80(1H，m)，7.97(1H，m)，8.05(1H，m)，8.29(1H，d)，8.80(1H，d)，9.21(1H，d)，12.12(1H，br s)，12.75(1H，br m)和13.60(1H，br m). 
借助与实施例4所述基本相似的方法制备多种其他式I化合物。这些化合物的特征数据总结在下表3中，包括HPLC、LC/MS(观测)和1H NMR数据。 
1H NMR数据总结在下表3中，其中除非另有说明，在400MHz下、在氘代DMSO中得到1H NMR数据，发现与结构一致。 
表3.所挑选的式I化合物的鉴别数据 
化合物号I-   M+1(obs)   Rt(分钟)     1H-NMR
    12     339     9.07 7.40(1H，t)，7.5 1(3H，m)，7.62(1H，d)， 7.80(2H，d)，7.85(1H，t)，7.91(1H，t)，8.05(1H，t)，8.25(1H，d)，8.70(1H，d)，9.21(1H，d)，13.40(1H，br s)和13.60(1H，br s)
    18     477     9.94 1.95(2H，t)，2.79(2H，m)，3.55(2H，t)，4.49(2H，s)，6.95(1H，s)，7.29(1H，m)，7.3 1(3H，m)，7.60(1H，t)，7.69(1H，d)， 7.81(1H，t)，7.98(1H，t)，8.03(1H，t)，8.27(1H，d)，8.80(1H，d)，9.20(1H，d)，12.20(1H，br s)，12.80(1H，br s)和13.31-13.85(1H，br s)
    19     386     7.75 1.95(2H，t)，2.78(2H，t)，2.89(2H，m)，6.94(1H，s)，7.56(1H，m)，7.65(1H，m)，7.71-7.86(4H，br s)，7.95(1H，m)，8.00(1H，m)， 8.27(1H，d)，8.74(1H，s)，9.20(1H，d)，12.10(1H，s)，12.81(1H，s)和13.60-14.0(1H，br s)
    20     387     8.24 1.89(2H，t)，2.76(2H，t)，3.50(2H，m)，6.96(1H，s)，7.59(1H，t)，7.66(1H，dd)，7.80(1H，t)，7.90-8.09(2H，br m)，8.28(1H，d)，8.80(1H，d)，9.20(1H，d)，12.20(1H，br s)，12.85(1H，8)和13.35-13.80(1H，br s)
    21     401     8.88 -
实施例5 
5-(噻唑-2-基氨基)-喹唑啉并[3，2-a]喹唑啉-1 2-酮 
向压力试管装入5-氯-喹唑啉并[3，2-a]喹唑啉-12-酮(200mg，0.71mmol)、Pd2(dba)3 (25mg，0.028mmol)、Xantphos(25mg，0.043mmol)、2-氨基噻唑(71mg，0.85mmol)、Na2CO3(细粉，71mg，0.85mmol)和无水二
Figure 058089989_9
烷/甲苯(1∶1，5ml)。将混合物在100℃加热下搅拌17小时。此后，将混合物冷却，在真空中浓缩，经过制备型色谱纯化，得到所需产物(TFA盐)，为黄色粉末(130mg)。 
MS(ES+)346，(ES-)344 
δH(d6DMSO)7.51(1H，t)，7.68(1H，m)，7.71(2H，m)，7.85(1H，m)，7.95(2H，m)，8.24(1H，d)，8.58(1H，d)，9.28(1H，d)和13.40-14.00(1H，br s) 
借助与实施例5所述基本相似的方法制备多种其他式I化合物。这些化合物的特征数据总结在下表4中，包括HPLC、LC/MS(观测)和1H NMR数据。 
1H NMR数据总结在下表4中，其中除非另有说明，在400MHz下、在氘代DMSO中得到1H NMR数据，发现与结构一致。 
表4.所挑选的式I化合物的鉴别数据 
  化合物号  I- M+1(obs) Rt(分钟)     1H-NMR
    23     340   9.47 7.25(1H，t)，7.42(1H，t)，7.61(2H，t)，7.82(2H，m)，7.97(1H，t)，8.21(1H，dd)，8.52(1H，d)，8.64(1H，d)和9.25(1H，d).
    24     378   10.34 7.19(1H，t)，7.50(1H，t)，7.60(2H，d)，7.67(1H，d))，7.81(1H，m)，7.90(2H，m)，8.13(1H，m)，8.29(1H，d)，8.85(1H，m)，9.31(1H，d)，12.21(1H，m)，13.31(1H，m)和13.36-132.70(1H，br m)
实施例6 
Figure S05808998920060927D000481
(2-氯-1，2，5，6，7，8-六氢-喹唑啉-4-基)-(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-胺 
将2，4-二氯-1，2，5，6，7，8-六氢-喹唑啉(1g，4.93mmol)与3-氨基-5-环丙基吡唑(0.606g，4.93mmol)在乙醇(8ml)中的混合物用三乙胺(1.24ml，8.87mmol)处理，将混合物在120℃下加热3天，冷却，过滤，得到(2-氯-1，2，5，6，7，8-六氢-喹唑啉-4-基)-(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-胺(0.72g，51％)，为无色固体。 
MS(ES+)286 
δH(d6DMSO)0.60-0.65(2H，m)，0.80-0.90(2H，m)，1.62-1.70(4H，m)，1.80-1.87(1H，m)，2.30-2.32(2H，m)，2.52-2.56(2H，m)，6.15(1H，s)，8.99(1H，s). 
实施例7 
5-(5-环丙基-2H-吡唑-3-基氨基)-1，2，3，4-四氢-喹唑啉并[3，2-a]喹唑啉-12-酮 
将(2-氯-1，2，5，6，7，8-六氢-喹唑啉-4-基)-(5-环丙基-2 H-吡唑-3-基)-胺(150mg，0.518mmol)与邻氨基苯甲酸甲酯(0.1ml，0.777mmol)加热至135℃达4小时，得到褐色树胶。将其溶于甲醇/二氯甲烷，加入到乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液的混合物中。将混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液经硫酸镁干燥，浓缩。经过硅胶快速色谱纯 化，用4％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到淡黄色树胶。将其溶于0.5M HCl的甲醇溶液，滴加二***进行结晶，得到5-(5-环丙基-2H-吡唑-3-基氨基)-1，2，3，4-四氢-喹唑啉并[3，2-a]喹唑啉-1 2-酮盐酸盐的奶油色晶体(15mg，7％)。 
MS(ES+)372 
δH(d6DMSO)0.78-0.89(2H，m)，0.96-1.03(2H，m)，1.64-1.74(2H，m)，1.78-1.85(2H，m)，1.94-2.02(1H，m)，2.65-2.74(2H，m)，3.19-3.28(2H，m)，6.71(1H，s)，7.51(1H，t)，7.72(1H，d)，7.94(1H，t)，8.14(1H，d)，10.73(1H，s)，11.58(1H，br s). 
借助与实施例7所述基本相似的方法制备多种其他式I化合物。这些化合物的特征数据总结在下表5中，包括HPLC、LC/MS(观测)和1H NMR数据。 
1H NMR数据总结在下表5中，其中除非另有说明，在400MHz下、在氘代DMSO中得到1H NMR数据，发现与结构一致。 
表5.所挑选的式I化合物的鉴别数据 
  化合物号  I-   M+1(obs) Rt(分钟)     1H-NMR
    4     334     7.23 0.88(2H，m)，1.00(2H，m)，1.99(1H， m)，6.13(1H，s)，6.45(1H，s)，6.57(1H，dd)，6.68(1H，d)，7.69(1H，d)和8.71(1H，d)
    5     333     8.78 0.85(2H，m)，1.00(2H，m)，2.03(1 H，m)，6.21(1H，s)，6.63(1H，s)，7.31(1H，t)，7.45(1H，dd)，7.76(1H，t)，8.05(1H，d)，11.05(1H br s)和11.02(1H，br s)
    15     359     8.82 0.75(2H，m)，1.00(2H，m)，2.00(1H，m)，2.15(2H，m)，2.80(2H，m)，3.75(2H，m)，6.75(2H，m)，7.35(2H，m)，7.55(1H，d)，7.75(1H，t)，8.05(1H，d)，9.95(1H，m)
实施例8：ITK抑制作用测定法(放射性)： 
利用放射性磷酸盐结合测定法筛选化合物抑制Itk的能力。测定是在100mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、0.01％BSA与1mM DTT的混合物中进行的。最终底物浓度为15μM[γ-33P]ATP(400mCi 33P ATP/mmol ATP，Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)和2μM肽(SAM68蛋白D 332-443)。测定是在25℃下、在30nM Itk的存在下进行的。制备测定储备缓冲溶液，其中含有全部上列试剂，ATP和有关供试化合物除外。将50μl储备溶液置于96孔平板中，继之以加入含有供试化合物系列稀释液的1.5μl DMSO储备溶液(通常开始于15μM的最终浓度，2倍系列稀释)，一式两份(最终DMSO浓度1.5％)。将平板在25℃下预温育10分钟，加入50μl[γ-33P]ATP引发反应(最终浓度15μM)。 
10分钟后加入50μl TCA/ATP混合物(20％TCA，0.4mM ATP)终止反应。将Unifilter GF/C96孔平板(Perkin Elmer Life Sciences，Cat no.6005174)用50μl Milli Q水预处理，然后加入全部反应混合物(150μl)。将平板用200μl Milli Q水洗涤，继之以200ml TCA/ATP混合物(5％TCA，1mM ATP)。这种洗涤循环重复另外2次。干燥后，向小孔加入30μl Optiphase‘SuperMix’液体闪烁鸡尾酒试剂(PerkinElmer)，然后进行闪烁计数(1450 Microbeta Liquid ScintillationCounter，Wallac)。 
利用Prism软件包(GraphPad Prism version 3.0cx forMacintosh，GraphPad Software，San Diego California，USA)，从初始速率数据的非线性回归分析计算IC50数据。 
测定是在20mM MOPS(pH 7.0)、10mM MgCl2、0.1％BSA与1mM DTT的混合物中进行的。最终底物浓度为7.5μM[γ-33P]ATP(400mCi33PATP/mmol ATP，Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)和3μM肽(SAM68蛋白D 332-443)。测定是在25℃下、在50nM Itk的存在下进行的。制备测定储备缓冲溶液，其中含有全部上列试剂，ATP和有关供试化合物除外。将50μl储备溶液置于96孔平板中，继之以 加入含有供试化合物系列稀释液的2μl DMSO储备溶液(通常开始于50μM的最终浓度，2倍系列稀释)，一式两份(最终DMSO浓度2％)。将平板在25℃下预温育10分钟，加入50μl[γ-33P]ATP引发反应(最终浓度7.5μM)。 
10分钟后加入100mL 0.2M磷酸+0.01％吐温20终止反应。将multiscreen磷酸纤维素96孔过滤平板(Millipore，Cat no.MAPHN0B50)用100μL 0.2M磷酸+0.01％吐温20预处理，然后加入170mL终止测定混合物。将平板用4x200μL 0.2M磷酸+0.01％吐温20洗涤。干燥后，向小孔加入30μL Optiphase‘SuperMix’液体闪烁鸡尾酒试剂(Perkin Elmer)，然后进行闪烁计数(1450 MicrobetaLiquid Scintillation Counter，Wallac)。 
利用Prism软件包(GraphPad Prism version 3.0cx forMacintosh，GraphPad Software，San Diego California，USA)，从初始速率数据的非线性回归分析计算Ki(app)数据。 
实施例9：ITK抑制作用测定法(Alpha ScreenTM)： 
在Vertex Pharmaceuticals利用AlphaScreenTM磷酸酪氨酸测定法筛选化合物抑制Itk的能力。测定是在20mM MOPS(pH 7.0)、10mMMgCl2、0.1％BSA与1mM DTT的混合物中进行的。测定中的最终底物浓度为100μM ATP(Sigma Chemicals)和2μM肽(生物素基化SAM68Δ332-443)。测定是在25℃下、在30nM Itk的存在下进行的。制备测定储备缓冲溶液，其中含有全部上列试剂，ATP和有关供试化合物除外。将25μl储备溶液置于96孔平板的每孔中，继之以加入含有供试化合物系列稀释液的1μl DMSO(通常开始于15μM的最终浓度)，一式两份(最终DMSO浓度2％)。将平板在25℃下预温育10分钟，加入25μl ATP引发反应(最终浓度100μM)。在用ATP引发之前，向含有测定储备缓冲液和DMSO的对照小孔加入5μl 500mM EDTA，测定背景计数。 
30分钟后通过稀释225倍反应混合物至含有50mM EDTA的MOPS 缓冲液(20mM MOPS(pH 7.0)，1mM DTT，10mM MgCl2，0.1％BSA)终止反应，使生物素-SAM68的最终浓度为9nM。 
按照厂商指导制备AlphaScreenTM试剂(AlphaScreenTM磷酸酪氨酸(P-Tyr-100)测定试剂盒，PerkinElmer catalogue number6760620C)。在柔和光照下，将20μl AlphaScreenTM试剂置于白色半区96孔平板(Corning Inc.-COSTAR 3693)每孔中，含有30μl终止的稀释的激酶反应物。将平板在暗处温育60分钟，然后在Fusion Alpha平板读数器(PerkinElmer)上读取。 
除去全部数据点的平均背景值后，利用Prism软件包(GraphPadPrism version 3.0cx for Macintosh，GraphPad Software，San DiegoCalifornia，USA)从非线性回归分析计算Ki(app)数据。 
一般而言，本发明化合物、包括表1化合物就Itk的抑制而言是有效的。优选的化合物在AlphaScreenTM测定法中显示低于1μM的Ki(I-1，I-2，I-3，I-7，I-9，I-10，I-11，I-13，I-14，I-15，I-16，I-17，I-20，I-21)。 
实施例10：Btk抑制作用测定法(放射性)： 
在Vertex Pharmaceuticals利用放射性磷酸盐结合测定法筛选化合物抑制Btk的能力。测定是在20mM MOPS(pH 7.0)、10mM MgCl2、0.1％BSA与1mM DTT的混合物中进行的。测定中的最终底物浓度为50μM[γ-33P]ATP(200mCi33P ATP/mmol ATP，Amersham PharmaciaBiotech，Amersham，UK/Sigma Chemicals)和2μM肽(SAM68D332-443)。测定是在25℃下、在25nM Btk的存在下进行的。制备测定储备缓冲溶液，其中含有全部上列试剂，肽和有关供试化合物除外。将75μl储备溶液置于96孔平板中，继之以加入含有供试化合物系列稀释液的2μl DMSO储备溶液(通常开始于15μM的最终浓度)，一式两份(最终DMSO浓度2％)。将平板在25℃下预温育15分钟，加入25μl肽引发反应(最终浓度2μM)。在用肽引发之前，向含有测定储备缓冲液和DMSO的对照小孔加入100m l 0.2M磷酸+0.01％吐温，测 定背景计数。 
10分钟后加入100ml 0.2M磷酸+0.01％吐温，终止反应。将96孔多筛选磷酸纤维素过滤平板(Millipore，Cat no.MAPHN0B50)用100μl 0.2M磷酸+0.01％吐温20预处理，然后加入170ml终止测定混合物。将平板用4x200μl 0.2M磷酸+0.01％吐温20洗涤。干燥后，向小孔加入30μl Optiphase‘SuperMix’液体闪烁鸡尾酒试剂(Perkin Elmer)，然后进行闪烁计数(1450 Microbeta LiquidScintillation Counter，Wallac)。 
除去全部数据点的平均背景值后，利用Prism软件包(GraphPadPrism version 3.0cx for Macintosh，GraphPad Software，San DiegoCalifornia，USA)从非线性回归分析计算Ki(app)数据。 
实施例11：BTK抑制作用测定法(Alpha ScreenTM)： 
在Vertex Pharmaceuticals利用AlphaScrenTM磷酸酪氨酸测定法筛选化合物抑制Btk的能力。测定是在20mM MOPS(pH 7.0)、10mMMgCl2、0.1％BSA与1mM DTT的混合物中进行的。测定中的最终底物浓度为50μM ATP(Sigma Chemicals)和2μM肽(生物素基化SAM68D332-443)。测定是在25℃下、在25nM Btk的存在下进行的。制备测定储备缓冲溶液，其中含有全部上列试剂，肽和有关供试化合物除外。将37.5μl储备溶液置于96孔平板的每孔中，继之以加入含有供试化合物系列稀释液的1μl DMSO(通常开始于15μM的最终浓度)，一式两份(最终DMSO浓度2％)。将平板在25℃下预温育15分钟，加入12.5μl肽引发反应(最终浓度2μM)。在用生物素-SAM68引发之前，向含有测定储备缓冲液和DMSO的对照小孔加入5μl 500mM EDTA，测定背景计数。 
30分钟后稀释225倍反应混合物至含有50mM EDTA的MOPS缓冲液(20mM MOPS(pH 7.0)，1mM DTT，10mM MgCl2，0.1％BSA)，使肽的最终浓度为9nM。 
按照厂商指导制备AlphaScreenTM试剂(AlphaScreenTM磷酸酪氨酸(P-Tyr-100)测定试剂盒，PerkinElmer catalogue number 6760620C)。在柔和光照下，将20μl AlphaScreenTM试剂置于白色半区96孔平板(Corning Inc.-COSTAR 3693)每孔中，含有30μl终止的稀释的激酶反应物。将平板在暗处温育60分钟，然后在Fusion Alpha平板读数器(PerkinElmer)上读取。 
除去全部数据点的平均背景值后，利用Prism软件包(GraphPadPrism version 3.0cx for Macintosh，GraphPad Software，San DiegoCalifornia，USA)从非线性回归分析计算Ki(app)数据。 
一般而言，本发明化合物、包括表1化合物就Bt k的抑制而言是有效的。 
实施例12：RLK抑制作用测定法(UV)： 
利用标准偶联酶测定法筛选化合物抑制Rlk的能力(Fox et al.，Protein Sci.，(1998)7，2249)。测定是在20mM MOPS(pH 7.0)、10mM MgCl2、0.1％BSA与1mM DTT的混合物中进行的。测定中的最终底物浓度为100μM ATP(Sigma Chemicals)和10μM肽(Poly Glu∶Tyr4∶1)。测定是在30℃下、在40nM Rlk的存在下进行的。偶联酶***组分的最终浓度为2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、300μM NADH、30μg/ml丙酮酸激酶和10μg/ml乳酸脱氢酶。 
制备测定储备缓冲溶液，其中含有全部上列试剂，ATP和有关供试化合物除外。将60μl储备溶液置于96孔平板的每孔中，继之以加入含有供试化合物系列稀释液的2μl DMSO(通常开始于7.5μM的最终浓度)。将平板在30℃下预温育10分钟，加入5μl ATP引发反应。利用Molecular Devices SpectraMax Plus平板读数器测定10分钟的初始反应速率。利用Prism软件包(GraphPad Prism version 3.0cxfor Macintosh，GraphPad Software，San Diego California，USA)，从非线性回归分析计算IC50和Ki数据。 
一般而言，本发明化合物、包括表1化合物就RLK的抑制而言是有效的。 

Claims (20)

1.式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是氢；
Cy1是5-7元单环芳基环或8-10元二环芳基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中Cy1可选地被y次出现的-YRY所取代，其中y是0或1；并且-YRY基团当存在时是-CH2O(C1-C6烷基)、-(CH2)2O(C1-C6烷基)、-(CH2)3O(C1-C6烷基)、-CH2N(C1-C6烷基)2、-(CH2)2N(C1-C6烷基)2、-(CH2)3N(C1-C6烷基)2，其中每一C1-C6烷基可选地被R′、-OR′、或-N(R′)2取代；或者-YRY基团是选自下组的基团：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、吡啶基、嘧啶基、噻吩、N-吗啉基、N-哌啶基、N-哌嗪基或呋喃基；
R2和R3一起构成5-、6-或7-元饱和或不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；
R4和R5与它们所键合的原子一起构成5-、6-或7-元饱和或不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；
其中由R2和R3一起所构成的任何环可选地在一个或多个碳或氮原子上被m次独立出现的-WRW取代，或者由R4和R5一起所构成的任何环可选地在一个或多个碳或氮原子上被n次独立出现的-ZRZ取代，其中m和n各自独立地是0或1；
-WRW和-ZRZ基团当存在时各自独立的是-OH、NH2、-O(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或NRCOR′；
R为氢；
每次出现的R′独立地选自氢、或者是直链或支链C1-C6烷基；
X是O；而
G是N；
其条件是：
若X是O；R1是氢；R2和R3一起是未取代的苯基；R4和R5一起是未取代的苯基；且G是N；则Cy1不是未取代的苯基。
2.权利要求1的化合物，其中Cy1是苯基i、吡啶基iii、嘧啶基iv、咪唑基vi、吡唑基vii、噻唑基xiv、吲唑xix或xxi：
Figure FSB00000546353100021
其中的YRY、n和y如权利要求1中所定义。
3.权利要求2的化合物，其中Cy1是吡唑基vii。
4.权利要求1-3任一项的化合物，其中R2和R3与它们所键合的碳原子一起构成可选被所定义的取代基取代的下列环，所述环选自苯基a，吡啶基b、c、d或e，环己基nn或环戊基oo：
其中的WRW和m如权利要求1中所定义。
5.权利要求1的化合物，其中R4和R5与它们所键合的碳原子一起构成可选被所定义的取代基取代的环，所述环选自苯基a-i，吡啶基b-i、c-i、d-i或e-i，环己基nn-i或环戊基oo-i：
其中的ZRZ和n如权利要求1中所定义。
6.权利要求5的化合物，其中R4和R5一起构成可选被所定义的取代基取代的苯基，这些化合物具有式V：
或其药学上可接受的盐，
式V中的各个符号如权利要求1中所定义。
7.权利要求1-2任一项的化合物，其中R2和R3与它们所键合的碳原子一起构成可选被所定义的取代基取代的苯基、环戊基、环己基、哌啶、吡唑基或吡啶基，这些化合物具有式V-A、V-B、V-C、V-D、V-E或
式中的各个符号如权利要求1中所定义。
8.权利要求6的化合物，其中Cy1是苯基i或吡唑基vii。
9.权利要求7的化合物，其中Cy1是苯基i或吡唑基vii。
10.权利要求8的化合物，其中Cy1是吡唑基vii。
11.权利要求9的化合物，其中Cy1是吡唑基vii。
12.选自下组的化合物：
Figure FSB00000546353100061
13.组合物，包含权利要求1-12任一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂。
14.权利要求1-12任一项所述的化合物在制备用于在患者或生物样品中抑制Tec家族激酶活性的药物中的用途。
15.权利要求14的用途，其中所述Tec家族激酶包括Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx和Txk/Rlk激酶。
16.权利要求1-12任一项所述的化合物在制备用于治疗疾病或病症或者减轻其严重性的药物中的用途，所述疾病或病症选自自体免疫、炎性、增殖或过度增殖疾病或者免疫学介导的疾病。
17.权利要求16的用途，其中该疾病或病症是哮喘、急性鼻炎、变应性、萎缩性鼻炎、慢性鼻炎、膜性鼻炎、季节性鼻炎、肉样瘤病、农民肺、纤维样肺、自发性间质性肺炎、类风湿性关节炎、血清反应阴性脊椎关节病、贝切特氏病、斯耶格伦氏综合征、***性硬化、牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或湿疹性皮炎、皮脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、皮肤血管炎、血管炎、红皮病、皮肤嗜曙红细胞增多、眼色素层炎、脱发、簇性春季结膜炎、腹腔疾病、直肠炎、嗜曙红细胞性胃肠炎、肥大细胞病、胰腺炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、食物相关性***反应、多发性硬化、动脉粥样硬化、获得性免疫缺陷综合征、红斑狼疮、***性狼疮、红斑、桥本氏甲状腺炎、重症肌无力、I型糖尿病、肾病综合征、嗜曙红细胞增多性筋膜炎、IgE过高综合征、瘤型麻风、赛塞利综合征与自发性血小板减少性紫癜、血管成形术后再狭窄、肿瘤、***性红斑狼疮、同种异体移植物排斥和慢性移植物抗宿主疾病。
18.权利要求17的用途，其中所述血清反应阴性脊椎关节病选自关节强硬性脊椎炎、牛皮癣性关节炎和莱特尔氏病。
19.权利要求17的用途，其中所述同种异体移植物排斥包括急性与慢性同种异体移植物排斥。
20.权利要求17的用途，其中所述同种异体移植物排斥继发于肾、心、肝、肺、骨髓、皮肤和角膜的移植术后。
CN2005800089989A 2004-01-26 2005-01-26 可用作蛋白激酶抑制剂的组合物 Expired - Fee Related CN1934113B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53917604P 2004-01-26 2004-01-26
US60/539,176 2004-01-26
PCT/US2005/002725 WO2005095406A1 (en) 2004-01-26 2005-01-26 Compositions useful as inhibitors of protein kinases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1934113A CN1934113A (zh) 2007-03-21
CN1934113B true CN1934113B (zh) 2011-11-09

Family

ID=34960536

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2005800089989A Expired - Fee Related CN1934113B (zh) 2004-01-26 2005-01-26 可用作蛋白激酶抑制剂的组合物

Country Status (7)

Country Link
US (1) US7855214B2 (zh)
EP (1) EP1716151A1 (zh)
JP (2) JP2007519742A (zh)
CN (1) CN1934113B (zh)
AU (1) AU2005228845A1 (zh)
CA (1) CA2554551A1 (zh)
WO (1) WO2005095406A1 (zh)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101421269A (zh) * 2006-01-13 2009-04-29 环状药物公司 酪氨酸激酶抑制剂及其用途
EP2865381A1 (en) * 2006-05-18 2015-04-29 Pharmacyclics, Inc. ITK inhibitors for treating blood cell malignancies
DK2526933T3 (en) 2006-09-22 2015-05-18 Pharmacyclics Inc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
US8809273B2 (en) 2007-03-28 2014-08-19 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
US20100101977A1 (en) * 2008-06-05 2010-04-29 United Comb & Novelty Corporation Stackable Packaging For Lipped Containers
US20110224235A1 (en) 2008-07-16 2011-09-15 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors
NZ772688A (en) 2010-06-03 2022-09-30 Pharmacyclics Llc The use of inhibitors of bruton’s tyrosine kinase (btk)
WO2012158913A2 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Discoverybiomed Inc. Treating protein folding disorders with small molecule cftr correctors
AU2012283775A1 (en) 2011-07-13 2014-01-23 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
WO2013153539A1 (en) 2012-04-13 2013-10-17 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Tricyclic compounds as tec kinase inhibitors
NZ702548A (en) 2012-06-04 2015-11-27 Pharmacyclics Llc Crystalline forms of a bruton’s tyrosine kinase inhibitor
KR20180088926A (ko) 2012-07-24 2018-08-07 파마싸이클릭스 엘엘씨 브루톤 티로신 키나제(btk)의 억제제에 대한 내성과 관련된 돌연변이
JP2015537033A (ja) 2012-11-15 2015-12-24 ファーマサイクリックス，インク． キナーゼ阻害剤としてのピロロピリミジン化合物
US9676779B2 (en) 2012-11-20 2017-06-13 Discoverybiomed, Inc. Small molecule CFTR correctors
CA2891965A1 (en) 2012-11-20 2014-05-30 Discoverybiomed, Inc. Small molecule bicyclic and tricyclic cftr correctors
TWI649081B (zh) 2013-08-02 2019-02-01 製藥公司 治療固態腫瘤之方法
CA2920534A1 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Pharmacyclics Llc Methods for the treatment of her2 amplified cancer
AU2014324532A1 (en) 2013-09-30 2016-04-21 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
CN111265531B (zh) 2013-10-25 2023-11-10 药品循环有限责任公司 治疗和预防移植物抗宿主病的方法
CA2942528A1 (en) 2014-03-20 2015-09-24 Pharmacyclics Inc. Phospholipase c gamma 2 and resistance associated mutations
AU2015296215A1 (en) 2014-08-01 2017-03-23 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
BR112017002231A2 (pt) 2014-08-07 2018-07-17 Pharmacyclics Llc novas formulações de um inibidor de tirosina cinase de bruton
SG10202102078VA (en) 2015-03-03 2021-04-29 Pharmacyclics Llc Pharmaceutical formulations of a bruton’s tyrosine kinase inhibitor

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2125785A (en) * 1982-08-20 1984-03-14 Ki Nii Farmakologii Toksikolog 2-(o-Carboxyphenylamino)-6H- pyrimido (2,1-b)-quinazolone-6 and derivatives thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1268170A1 (ru) * 1974-01-04 1986-11-07 Киевский научно-исследовательский институт фармакологии и токсикологии Антиревматическое средство "пиримидант
SU1323560A1 (ru) * 1981-08-14 1987-07-15 Киевский научно-исследовательский институт фармакологии и токсикологии Хлоргидраты эфиров 2- /О-карбоксифениламино/-6-пиримидо-[2,1-в]-хиназолона-6,про вл ющие противовоспалительную,анальгезирующую и жаропонижающую активность
SU1174433A1 (ru) * 1981-10-19 1985-08-23 Киевский научно-исследовательский институт фармакологии и токсикологии Соли-2-( @ -карбоксифениламино)-6 @ -пиримидо @ 2,1- @ хиназолона-6,про вл ющие противовоспалительную активность
US4455312A (en) * 1982-08-19 1984-06-19 Portnyagina Vera A 2-(o-Carboxyphenylamino)-6H-pyrimido(2,1-b)-quinazolone-6 and derivatives thereof, and application as antiphlogistics
JPS5955884A (ja) * 1982-09-14 1984-03-31 キエフスキ−・ナウチノ−イスレドワ−チエルスキ−・インスチツ−ト・フアルマコロギイ・イ・トクシコロギイ ２−（Ｏ−カルボキシフエニルアミノ）−６Ｈ−ピリミド（２，１−ｂ）−キナゾロン−６およびその誘導体、製法および使用
US6977255B2 (en) * 2000-01-24 2005-12-20 Kinacia Pty. Ltd. Therapeutic morpholino-substituted compounds
DE60332433D1 (de) * 2002-03-15 2010-06-17 Vertex Pharma Azolylaminoazine als proteinkinasehemmer

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2125785A (en) * 1982-08-20 1984-03-14 Ki Nii Farmakologii Toksikolog 2-(o-Carboxyphenylamino)-6H- pyrimido (2,1-b)-quinazolone-6 and derivatives thereof

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Beilstein Data.2003,RN：479581-54-9，479581-53-8，479581-52-7. *
Beilstein Data.2003,RN:496012-84-1. *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2007519742A (ja) 2007-07-19
US20050209255A1 (en) 2005-09-22
US7855214B2 (en) 2010-12-21
JP2011105775A (ja) 2011-06-02
EP1716151A1 (en) 2006-11-02
AU2005228845A1 (en) 2005-10-13
CA2554551A1 (en) 2005-10-13
WO2005095406A1 (en) 2005-10-13
CN1934113A (zh) 2007-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1934113B (zh) 可用作蛋白激酶抑制剂的组合物
CN101094853B (zh) 可用作蛋白激酶抑制剂的吡唑并[1,5-a]嘧啶
CN1902193B (zh) 可用作蛋白激酶抑制剂的喹喔啉
CN102131807B (zh) 吡唑并吡啶激酶抑制剂
CN101039933B (zh) 可用作蛋白激酶抑制剂的二氨基***化合物
CN100567296C (zh) 可用作蛋白激酶抑制剂的***并哒嗪
EP1562938B1 (en) Heteroaryl-pyrimidine derivatives as jak inhibitors
JP4681302B2 (ja) チアジアゾールまたはオキサジアゾール、およびこれらの、ｊａｋプロテインキナーゼのインヒビターとしての使用
CN101594871B (zh) 吡咯并嘧啶化合物及其用途
WO2003101989A1 (en) Inhibitors of jak and cdk2 protein kinases
CA2935867A1 (en) Heteroaryls and uses thereof
CN101460499A (zh) 可用作janus激酶抑制剂的去氮杂嘌呤
CN102361859A (zh) 用作Raf激酶抑制剂的杂芳基化合物
CN105367503A (zh) 杂芳基化合物和其用途
JP5122280B2 (ja) タンパク質キナーゼのインヒビターとして有用なアザインドール
CN101160316A (zh) 适合用作aurora激酶抑制剂的噻吩并嘧啶
CN101228160A (zh) 可用作蛋白激酶抑制剂的吖吲哚
WO2016196910A1 (en) Compounds for the modulation of myc activity
EP1603886B1 (en) 4-substituted-5-cyano-1h-pyrimidin-6-(thi)ones as gsk-3 inhibitors
CN101111479A (zh) 可用作激酶抑制剂的吡啶酮
CN101589036A (zh) 可用作蛋白激酶抑制剂的氨基嘧啶
CN101573365A (zh) 可用作蛋白激酶抑制剂的化合物
JP2013064015A (ja) タンパク質キナーゼのインヒビターとして有用なアザインドール
EP2243781A1 (en) Pyrazolopyridine derivatives as inhibitors of JAK and CDK2 protein kinases

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1101854

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1101854

Country of ref document: HK

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20111109

Termination date: 20130126