JP2007517839A - Cb1受容体親和性を有するn’−(1,5−ジフェニル−1h−ピラゾール−3−イル)スルホンアミドの誘導体 - Google Patents
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- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Abstract
(R1は、(C1−C6)アルキル、置換されていない又は一若しくは多置換されている(C3−C7)シクロアルキル、置換されていない又は一若しくは多置換されている(C3−C7)シクロアルキルメチル、置換されていない又は置換されているフェニル、置換されていない又は一若しくは二置換されているベンジル、置換されていない又は置換されているチエニル;R2は、水素原子又は(C1−C3)アルキルを表し;R3は、水素原子又は(C1−C5)アルキルを表し;R4、R5、R6、R7、R8及びR9は、それぞれ互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、(C1−C7)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、トリフルオロメチル基又はS(O)nAlk基を表し;−nは、0、1又は2を表し;−Alkは、(C1−C4)アルキルを表す。)
を有する化合物、その調製方法及び治療薬における前記化合物の使用に関する。本発明は、その調製方法及び治療薬における前記化合物の使用にも関する。
Description
−R1は、
・(C1−C6)アルキル;
・置換されていない、又は(C1−C3)アルキル基で一回若しくは複数回置換されている(C3−C7)シクロアルキル;
・置換されていない、又は炭素環が(C1−C3)アルキル基で一回若しくは複数回置換されている(C3−C7)シクロアルキルメチル;
・置換されていない、又はハロゲン原子、(C1−C4)アルキル、(C1−C3)アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、S(O)nAlk基、(C1−C3)アルキルカルボニル基、フェニルから独立に選択される置換基で一、二若しくは三置換されているフェニル;
・置換されていない、又はハロゲン原子、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシ;トリフルオロメチル基から独立に選択される置換基で一若しくは二置換されているベンジル;
・置換されていない、又はハロゲン原子で若しくはイソオキサゾリルで置換されているチエニル;
を表し、
−R2は、水素原子又は(C1−C3)アルキルを表し;
−R3は、水素原子又は(C1−C5)アルキルを表し;
−R4、R5、R6、R7、R8及びR9は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、(C1−C7)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、トリフルオロメチル基又はS(O)nAlk基を表し;
−nは、0、1又は2を表し;
−Alkは、(C1−C4)アルキルを表す。)
−R1が、
・エチル、イソプロピル、n−ブチル;
・シクロヘキシル;
・シクロヘキシルメチル;
・2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、2−フルオロフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、4−ブロモ−2−エチルフェニル、3−メチルフェニル、4−tert−ブチルフェニル、3,5−ジメチルフェニル、3−メトキシ−フェニル、4−メトキシフェニル、3−シアノフェニル、4−シアノフェニル、2−(トリフルオロメチル)フェニル、3−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニル、3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル、2−(トリフルオロメトキシ)フェニル、3−(トリフルオロメトキシ)フェニル、2−(メチルスルホニル)−フェニル、3−(メチルスルホニル)フェニル、3−アセチルフェニル、3−ビフェニル、2−ビフェニル;
・3−クロロベンジル、2−フルオロベンジル、4−フルオロベンジル、3−(トリフルオロメチル)ベンジル、4−(トリフルオロメチル)ベンジル;
・5−ブロモ−2−チエニル;5−イソオキサゾール−3−イル−2−チエニル;
を表し;
−及び/又はR2が、水素原子又はメチルを表し;
−及び/又はR3が、メチル又はエチルを表し;
−及び/又はR4が、水素原子を表し;
−及び/又はR5が、フェニルの4位に位置し、臭素、塩素若しくはフッ素原子、又はメトキシを表し;
−及び/又はR6が、水素原子を表し;
−及び/又はR7が、水素原子を表し;
−及び/又はR8が、フェニルの4位に位置し、水素原子、塩素原子、フッ素原子を表し;
−及び/又はR9が、フェニルの2位に位置し、塩素又はフッ素原子を表す。
−R1が、
・エチル、イソプロピル、n−ブチル;
・シクロヘキシル;
・シクロヘキシルメチル;
・2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、2−フルオロフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、4−ブロモ−2−エチルフェニル、3−メチルフェニル、4−tert−ブチルフェニル、3,5−ジメチルフェニル、3−メトキシ−フェニル、4−メトキシフェニル、3−シアノフェニル、4−シアノフェニル、2−(トリフルオロメチル)フェニル、3−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニル、3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル、2−(トリフルオロメトキシ)フェニル、3−(トリフルオロメトキシ)フェニル、2−(メチルスルホニル)−フェニル、3−(メチルスルホニル)フェニル、3−アセチルフェニル、3−ビフェニル、2−ビフェニル;
・3−クロロベンジル、2−フルオロベンジル、4−フルオロベンジル、3−(トリフルオロメチル)ベンジル、4−(トリフルオロメチル)ベンジル;
・5−ブロモ−2−チエニル;5−イソオキサゾール−3−イル−2−チエニル;
を表し;
−R2が、水素原子又はメチルを表し;
−R3が、メチル又はエチルを表し;
−R4が、水素原子を表し;
−R5が、フェニルの4位に位置し、臭素、塩素若しくはフッ素原子、又はメトキシを表し;
−R6が、水素原子を表し;
−R7が、水素原子を表し;
−R8が、フェニルの4位に位置し、水素原子、塩素原子、フッ素原子を表し;
−R9が、フェニルの2位に位置し、塩素又はフッ素原子を表す、
塩基の形態又は酸との付加塩の形態及び水和物又は溶媒和物の形態の、式(I)の化合物である。
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]ブタン−1−スルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−シクロヘキサンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−シクロヘキシルメタンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−3−クロロベンゼンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−4−tert−ブチルベンゼンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−3−メトキシベンゼンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−4−メトキシベンゼンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−2−(メチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−1−(3−クロロフェニル)メタンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−3−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−ブタン−1−スルホンアミド;
− 3−クロロ−N−[[5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]ベンゼンスルホンアミド;
− 4−tert−ブチル−N−[[5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]ベンゼンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−3−メトキシベンゼンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−3−シアノベンゼンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−2−(メチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
− 3−クロロ−N−[[5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−4−フルオロベンゼンスルホンアミド;
− 4−ブロモ−N−[[5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−2−エチルベンゼンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]エタンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]プロパン−2−スルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]ブタン−1−スルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−シクロヘキサンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−1−シクロヘキシルメタンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−3−クロロベンゼンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−2−クロロベンゼンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−3−メチルベンゼンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−4−tert−ブチルベンゼンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−4−メトキシベンゼンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−3−メトキシベンゼンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]―4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−3−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド;
− 3−アセチル−N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]ベンゼンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]ビフェニル−3−スルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]―3,5−ジメチルベンゼンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
− 3−クロロ−N−[[1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]ベンゼンスルホンアミド;
− N−[[1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−2−フルオロベンゼンスルホンアミド;
− N−[[1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−3−シアノベンゼンスルホンアミド;
− N−[[1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−3−メトキシベンゼンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−3−メトキシベンゼンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−3−シアノベンゼンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−1−(2−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]―1−(4−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
− 5−ブロモ−N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]チオフェン−2−スルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−5−イソオキサゾール−3−イルチオフェン−2−スルホンアミド;
− 3−クロロ−N−[[−1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−メトキシフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]ベンゼンスルホンアミド;
− N−[[1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−メトキシフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−3−メチルベンゼンスルホンアミド;
を特に挙げることができる。
式:
の化合物を、式:
H2N−R2 (V)
(R2は、式(I)の化合物について定義されているとおりである。)
の化合物と反応させることによって調製される。
式:
イソエーテル:ジイソプロピルエーテル
DMSO:ジメチルスルホキシド
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
THF:テトラヒドロフラン
DCM:ジクロロメタン
AcOEt:酢酸エチル
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
塩酸エーテル2N:ジエチルエーテル中の塩酸の2N溶液
m.p.:融点
RT:室温
b.p.:沸点
HPLC:高性能液体クロマトグラフィー
シリカH:Merck(DARMSTAD)によって販売されているシリカ60Hゲル
緩衝溶液pH=2:1リットルの水中の、16.66gのKHSO4及び32.32gのK2SO4の溶液。
Watersによって販売されているXterra Waters(R) MS C18カラム、2.1×30mm、3.5μmを、室温、流速1mL/分で使用する。
−溶媒B:アセトニトリル中の0.025%TFA。
Symmetry C18カラム、2.1×50mm、3.5μmを、30℃、流速0.4mL/分で使用する。
−溶媒B:アセトニトリル中の0.005%TFA。
Symmetry C18カラム、2.1×50mm、3.5μmを、30℃、流速0.4mL/分で使用する。
−溶媒B:アセトニトリル中の0.005%TFA。
Xterra MS C18カラム、2.1×50mm、3.5μmを、30℃、流速0.4mL/分で使用する。
−溶媒B:アセトニトリル。
Xterra MS C18カラム、2.1×50mm、3.5μmを、30℃、流速0.4mL/分で使用する。
−溶媒B:アセトニトリル。
1.式(VII)の化合物の調製
調製1.1
5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
(VII):R3=−CH3;R4=H;R5=4−Br;R6=H;R7=H;R8=4−Cl;R9=2−Cl;Z=−OH。
300mLのエーテル中の、ヘキサメチルジシラザンのリチウム塩43gの溶液を−60℃まで冷却し、50gの4−ブロモプロピオフェノンの溶液を、500mLのエーテル中に滴加し、温度が−30℃に上昇するまでこの混合物を撹拌し続ける。次いで、38gのシュウ酸ジエチルを添加し、この混合物を18時間撹拌し続け、温度を室温まで上昇させる。形成された沈殿物を排出し、それをエーテルで洗浄し、真空下で乾燥する。62gの予測された生成物が得られる。
前工程で得られた30gの化合物の、150mLの酢酸溶液に、20gの2,4−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩を添加し、この混合物を還流しながら3時間加熱する。室温まで冷却した後、この反応混合物を水/氷混合物中に注ぎ、エーテルで抽出し、この有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、この溶媒を真空下で一部蒸発させ、形成された、結晶化された生成物を排出する。33.4gの予測された生成物が得られる。
前工程で得られた26gの化合物の、50mLのEtOH溶液に、6.5gのKOH、次いで20mLの水を添加し、この混合物を還流しながら2時間加熱する。RTまで冷却した後、10mLの濃HClを含有する水/氷の混合物中に、この反応混合物を注ぎ、形成された沈殿物を排出し、水で洗浄し、真空下で乾燥させる。24gの予測された生成物が得られる。
5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル
(VII):R3=−CH3;R4=H;R5=4−Cl;R6=H;R7=H;R8=4−Cl;R9=2−Cl;Z=−OCH3。
本化合物は、EP 0 656 354Bに記載されている操作方法に従って調製される。
前工程で得られた30gの化合物の、500mLのMeOH溶液に、3gのp−トルエンスルホン酸を添加し、この混合物を還流しながら2時間加熱する。この反応混合物を、真空下で半分まで濃縮し、形成された沈殿物を排出し、MeOHで洗浄し、乾燥する。30gの予測された生成物が得られる。
5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
(VII):R3=−CH2CH3;R4=H;R5=4−Br;R6=H;R7=H;R8=4−Cl;R9=2−Cl;Z=−OH。
調製2.1
[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メタノール
(VI):R3=−CH3;R4=H;R5=4−Br;R6=H;R7=H;R8=4−Cl;R9=2−Cl。
[5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メタノール
(VI):R3=−CH3;R4=H;R5=4−Cl;R6=H;R7=H;R8=4−Cl;R9=2−Cl。
[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]メタノール
(VI):R3=−CH2CH3;R4=H;R5=4−Br;R6=H;R7=H;R8=4−Cl;R9=2−Cl。
調製3.1
[5−(4−ブロモフェニル)−3−(クロロメチル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール
(IV):R3=−CH3;R4=H;R5=4−Br;R6=H;R7=H;R8=4−Cl;R9=2−Cl;Y=−Cl。
3−(クロロメチル)−5−(4−クロロフェニル)1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール
(IV):R3=−CH3;R4=H;R5=4−Cl;R6=H;R7=H;R8=4−Cl;R9=2−Cl;Y=−Cl。
[5−(4−ブロモフェニル)−3−(クロロメチル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール
(IV):R3=−CH2CH3;R4=H;R5=4−Br;R6=H;R7=H;R8=4−Cl;R9=2−Cl;Y=−Cl。
調製4.1
[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]アミン塩酸塩
(II):R2=H;R3=−CH3;R4=H;R5=4−Br;R6=H;R7=H;R8=4−Cl;R9=2−Cl。
[[5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]アミン塩酸塩
(II)、HCl:R2=H;R3=−CH3;R4=H;R5=4−Cl;R6=H;R7=H;R8=4−Cl;R9=2−Cl。
[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチルアミン塩酸塩
(II)、HCl:R2=H;R3=−CH2CH3;R4=H;R5=4−Br;R6=H;R7=H;R8=4−Cl;R9=2−Cl。
N[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−4(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
(I):R1=
調製4.1で得られた0.7gの化合物の、20mLのDCM中の溶液に、0.42mLのトリメチルアミンを添加し、続いて、0.39gの4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリドを滴加し、この混合物を室温で一晩撹拌し続ける。10mLの水を添加し、この混合物を10分間撹拌し続ける。デカンテーションの後、有機相を飽和NaHCO3溶液で二回洗浄し、緩衝溶液pH=2で二回洗浄し、飽和NaCl溶液で二回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。得られた生成物をシクロヘキサン/AcOEt混合物(95/5;v/v)から結晶化する。0.75gの予測された生成物が得られる、融点=195℃。
N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−3−クロロベンゼンスルホンアミド
(I):R1=
調製4.3で得られた0.7gの化合物の、30mLのDCM中の溶液に、0.4mLのトリメチルアミンを添加し、続いて、0.32gの3−クロロベンゼンスルホニルクロリドを滴加し、この混合物を室温で一晩撹拌し続ける。この反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をAcOEtで抽出し、有機相を飽和NaHCO3溶液で二回洗浄し、緩衝溶液pH=2で二回洗浄し、飽和NaCl溶液で二回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけ、(90/10;v/v)から(75/25;v/v)へのシクロヘキサン/AcOEt混合物で溶出する。得られた生成物を1.5mLのAcOEt中に採取し、シクロヘキサンを添加し、形成された沈殿物を排出し、乾燥させる。0.31gの予測された生成物が得られる、融点=169℃。
N[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−メタンスルホンアミド
(I):R1=
調製4.3で得られた0.5gの化合物の、25mLのDCM中の溶液に、0.3mLのトリエチルアミンを添加し、続いて、0.28gの[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンスルホニルクロリドを添加し、この混合物を室温で一晩撹拌し続ける。この反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水の中に採取し、AcOEtで抽出し、有機相を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、緩衝溶液pH=2で洗浄し、飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけ、(90/10;v/v)から(85/15;v/v)へのシクロヘキサン/AcOEt混合物で溶出する。0.3gの予測された生成物が得られる、融点=108℃。
N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−3−クロロ−N−メチルベンゼンスルホンアミド
(I):R1=
34mLのDMF中の、0.41gの化合物28及び0.1gのK2CO3の混合物に、0.05mLのヨウ化メチルを添加し、続いて、還流下で2時間加熱し、この混合物を室温で一晩撹拌し続ける。この反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水の中に採取し、DCMで抽出し、有機相を緩衝溶液pH=2で二回洗浄し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけ、(90/10;v/v)から(80/20;v/v)へのシクロヘキサン/AcOEt混合物で溶出する。真空下での乾燥後、0.263gの予測された生成物が得られる、融点=78℃。
−「塩」の欄で、「−」は遊離塩基の形態の化合物を表すのに対して、「HCl」は塩化水素塩の形態の化合物を表す。
マンニトール:223.75mg
クロスカルメロース(croscarmellose)ナトリウム:6.0mg
トウモロコシ澱粉:15.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース:2.25mg
ステアリン酸マグネシウム:3.0mg
経口経路によって、1日当たり投与される活性成分の投与量は単回投与または分割投与において最大0.01〜100mg/kgとすることができ、好ましくは0.02〜50mg/kgである。
Claims (7)
- 塩基の形態又は酸との付加塩の形態及び水和物又は溶媒和物の形態の、式(I)に対応する化合物。
−R1は、
・(C1−C6)アルキル;
・置換されていない、又は(C1−C3)アルキル基で一回若しくは複数回置換されている(C3−C7)シクロアルキル;
・置換されていない、又は炭素環が(C1−C3)アルキル基で一回若しくは複数回置換されている(C3−C7)シクロアルキルメチル;
・置換されていない、又はハロゲン原子、(C1−C4)アルキル、(C1−C3)アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、S(O)nAlk基、(C1−C3)アルキルカルボニル基、フェニルから独立に選択される置換基で一、二若しくは三置換されているフェニル;
・置換されていない、又はハロゲン原子、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシ;トリフルオロメチル基から独立に選択される置換基で一若しくは二置換されているベンジル;
・置換されていない、又はハロゲン原子で若しくはイソオキサゾリルで置換されているチエニル;
を表し;
−R2は、水素原子又は(C1−C3)アルキルを表し;
−R3は、水素原子又は(C1−C5)アルキルを表し;
−R4、R5、R6、R7、R8及びR9は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、(C1−C7)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、トリフルオロメチル基又はS(O)nAlk基を表し;
−nは、0、1又は2を表し;
−Alkは、(C1−C4)アルキルを表す。) - −R1が、
・エチル、イソプロピル、n−ブチル;
・シクロヘキシル;
・シクロヘキシルメチル;
・2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、2−フルオロフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、4−ブロモ−2−エチルフェニル、3−メチルフェニル、4−tert−ブチル−フェニル、3,5−ジメチルフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、3−シアノフェニル、4−シアノフェニル、2−(トリフルオロメチル)フェニル、3−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニル、3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル、2−(トリフルオロメトキシ)フェニル、3−(トリフルオロメトキシ)フェニル、2−(メチルスルホニル)フェニル、3−(メチルスルホニル)フェニル、3−アセチルフェニル、3−ビフェニル、2−ビフェニル;
・3−クロロベンジル、2−フルオロベンジル、4−フルオロベンジル、3−(トリフルオロメチル)ベンジル、4−(トリフルオロメチル)ベンジル;
・5−ブロモ−2−チエニル;5−イソオキサゾール−3−イル−2−チエニル;
を表し;
−R2が、水素原子又はメチルを表し;
−R3が、メチル又はエチルを表し;
−R4が、水素原子を表し;
−R5が、フェニルの4位に位置し、臭素、塩素若しくはフッ素原子、又はメトキシを表し;
−R6が、水素原子を表し;
−R7が、水素原子を表し;
−R8が、フェニルの4位に位置し、水素原子、塩素原子、フッ素原子を表し;
−R9が、フェニルの2位に位置し、塩素又はフッ素原子を表す、
塩基の形態又は酸との付加塩の形態及び水和物又は溶媒和物の形態の、請求項1に記載の式(I)の化合物。 - − N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]ブタン−1−スルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−シクロヘキサンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−シクロヘキシルメタンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−3−クロロベンゼンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−4−tert−ブチルベンゼンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−3−メトキシベンゼンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−4−メトキシベンゼンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−2−(メチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−1−(3−クロロフェニル)メタンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−3−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−ブタン−1−スルホンアミド;
− 3−クロロ−N−[[5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]ベンゼンスルホンアミド;
− 4−tert−ブチル−N−[[5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]ベンゼンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−3−メトキシベンゼンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−3−シアノベンゼンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−2−(メチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
− 3−クロロ−N−[[5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−4−フルオロベンゼンスルホンアミド;
− 4−ブロモ−N−[[5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−2−エチルベンゼンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]エタンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]プロパン−2−スルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]ブタン−1−スルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−シクロヘキサンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−1−シクロヘキシルメタンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−3−クロロベンゼンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−2−クロロベンゼンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−3−メチルベンゼンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−4−tert−ブチルベンゼンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−4−メトキシベンゼンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−3−メトキシベンゼンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]―4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−3−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド;
− 3−アセチル−N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]ベンゼンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]ビフェニル−3−スルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]―3,5−ジメチルベンゼンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
− 3−クロロ−N−[[1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]ベンゼンスルホンアミド;
− N−[[1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−2−フルオロベンゼンスルホンアミド;
− N−[[1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−3−シアノベンゼンスルホンアミド;
− N−[[1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−3−メトキシベンゼンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−3−メトキシベンゼンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−3−シアノベンゼンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−1−(2−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]―1−(4−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
− 5−ブロモ−N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]チオフェン−2−スルホンアミド;
− N−[[5−(4−ブロモフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−5−イソオキサゾール−3−イルチオフェン−2−スルホンアミド;
− 3−クロロ−N−[[−1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−メトキシフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]ベンゼンスルホンアミド;
− N−[[1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−メトキシフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]メチル]−3−メチルベンゼンスルホンアミド
から選択される、塩基の形態又は酸との付加塩の形態及び水和物又は溶媒和物の形態の、請求項1に記載の式(I)の化合物。 - 請求項1ないし3の何れか一項に記載の式(I)の化合物若しくは薬学的に許容される酸との該化合物の付加塩、又は式(I)の化合物の水和物若しくは溶媒和物を含むことを特徴とする、医薬。
- 請求項1ないし3の何れか一項に記載の式(I)の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物と、少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤とを含むことを特徴とする、薬学的組成物。
- 食欲疾患、胃腸疾患、炎症性現象、免疫系疾病、精神疾患、アルコール依存症及びニコチン依存症の治療用及び予防用医薬の調製のための、請求項1ないし3の何れか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
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