JP2009518452A - ジアリールトリアゾールメチルアミン誘導体これらの製造および治療におけるこれらの使用 - Google Patents

ジアリールトリアゾールメチルアミン誘導体これらの製造および治療におけるこれらの使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2009518452A
JP2009518452A JP2008545036A JP2008545036A JP2009518452A JP 2009518452 A JP2009518452 A JP 2009518452A JP 2008545036 A JP2008545036 A JP 2008545036A JP 2008545036 A JP2008545036 A JP 2008545036A JP 2009518452 A JP2009518452 A JP 2009518452A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
group
alkyl
substituted
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2008545036A
Other languages
English (en)
Inventor
バルト，フランシス
リナルデイ−カルモナ，ミユリエル
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi SA filed Critical Sanofi SA
Publication of JP2009518452A publication Critical patent/JP2009518452A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

本発明は、式（Ｉ）
（式中、Ｘは、式（ＩＩ）を表し；Ｒ１は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；Ｒ２は、置換または非置換の（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基、炭素環式基、Ｃ３−Ｃ１２非芳香族炭素環式基で置換されているメチル、フェニル、フェノキシメチル、ベンジル、ベンズヒドリル、ベンズヒドリルメチル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル、フリル、チエニル基、インドリル、ベンゾフリル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾリルを表し；Ｒ３は、置換または非置換のフェニルを表し；Ｒ４は、置換または非置換のフェニルを表し；Ｒ５は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）
の化合物；これらの塩または溶媒和物に関する。また、本発明は、前記化合物の製造方法および治療でのこれらの使用に関する。

Description

本発明は、ジアリールトリアゾールメチルアミン誘導体これらの製造および治療におけるこれらの使用に関するものである。
１，５−ジアリール−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド誘導体は、特許出願ＷＯ２００４／０２６３０１およびＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００４年、１４巻、１１５１頁においてカンナビノイド受容体のモデュレーターとして記載されている。
特許出願ＷＯ２００６／０７４４４５には、様々な複素環式化合物、特にトリアゾール誘導体がカンナビノイドＣＢ１およびＣＢ２受容体に対して活性を有するとして記載されている。
カンナビノイドＣＢ１受容体に対して拮抗剤特性を有する新規なジアリールトリアゾールメチルアミン誘導体が、今見出された。
本発明の１つの主題は、式：
Figure 2009518452
 （上記式において、
Ｘは、基：
Figure 2009518452
 を表し；
Ｒ１は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
Ｒ２は、
置換されていないまたはトリフルオロメチル基または基ＣＯ２Ｒ６もしくはＣＯＮＲ７Ｒ８で置換されている（Ｃ１−Ｃ７）アルキル；
置換されていないまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで１回または複数回置換されているＣ３−Ｃ１２非芳香族炭素環式基；
置換されていないまたは炭素環において（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで１回または複数回置換されているＣ３−Ｃ１２非芳香族炭素環式基で置換されているメチル；
置換されていないまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、基ＣＯ２Ｒ６もしくはＣＯＮＲ７Ｒ８から；またはフェニル、フェノキシ、ピロリル、イミダゾリル、ピリジルもしくはピラゾリル基（前記基は、置換されていないまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで１回または複数回置換されている。）から独立して選択される置換基で１回または複数回置換されているフェニル；
メチルにおいて置換されていないまたはメチルにおいて１個または２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換されており、フェニルにおいて置換されていないまたはフェニルにおいてハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基および基ＣＯ２Ｒ６もしくはＣＯＮＲ７Ｒ８から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されているフェノキシメチル；
置換されていないまたはフェニルにおいてハロゲン原子、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基および基ＣＯ２Ｒ６もしくはＣＯＮＲ７Ｒ８から独立して選択される置換基で１回または複数回置換されているまたは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１個または２個の同一のもしくは異なる基でα−置換されているベンジル；
ベンズヒドリルまたはベンズヒドリルメチル基；
置換されていないまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで１回もしくは複数回置換されている１，２，３，４−テトラヒドロナフチル；
置換されていないまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびトリフルオロメチル基から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されている、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル、フリルまたはチエニル基；
置換されていないまたはハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される置換基で１回または複数回置換されているインドリル；
置換されていないまたはハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される置換基で１回または複数回置換されているベンゾフリル；
２，１，３−ベンゾオキサジアゾリル
を表し；
Ｒ３は、置換されていないまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ基および基Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋから独立して選択される置換基で１回または複数回置換されているフェニルを表し；
Ｒ４は、置換されていないまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ基および基Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋから独立して選択される置換基で１回または複数回置換されているフェニルを表し；
Ｒ５は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
ｎは、０、１または２を表し；
Ａｌｋは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、
ただし、Ｘが−ＣＯ−または−ＣＯＮＲ５−基である場合は、Ｒ２は、
置換されていないまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで１回または複数回置換されているＣ４−Ｃ７非芳香族炭素環式基；
置換されていないまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル基および基ＣＯ２Ｒ６もしくはＣＯＮＲ７Ｒ８から、または１−ピロリルもしくは１−ピラゾイル基（前記基は、置換されていないまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで１回または複数回置換されている。）から独立して選択される置換基で１回または複数回置換されているフェニル；
置換されていないまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで１回または複数回置換されている１，２，３，４−テトラヒドロナフチル；
置換されていないまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびトリフルオロメチル基から独立して選択される１つないし複数の置換基で置換されている、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル、フリルまたはチエニル基；
置換されていないまたはハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される置換基で１回または複数回置換されているインドリル；
置換されていないまたはハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される置換基で１回または複数回置換されているベンゾフリル；
２，１，３−ベンゾオキサジアゾリル
以外である。）
に対応する化合物である。
式（Ｉ）の化合物は、１個または複数の不斉炭素原子を含み得る。したがって、これらは、鏡像異性体またはジアステレオ異性体という形で存在することができる。これらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体ならびにラセミ混合物を含むこれらの混合物もまた、本発明の一部を形成する。
式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物、すなわち１個または複数の水分子または溶媒との会合または結合という形で存在することができる。このような水和物および溶媒和物もまた、本発明の一部を形成する。
用語「ハロゲン原子」は、臭素、塩素、フッ素またはヨウ素原子を意味する。
用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」および「（Ｃ１−Ｃ７）アルキル」は、それぞれ１から４個の炭素原子、またはそれぞれ１から７個の炭素原子の直鎖状ないし分岐状のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルまたはヘプチル基などを意味する。
用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」は、１から４個の炭素原子の直鎖状または分岐状のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、またはｔｅｒｔ−ブトキシ基などを意味する。
用語「（Ｃ３−Ｃ１２）非芳香族炭素環式基」は、単環式基また縮環もしくは架橋の二環式もしくは三環式基を意味し；用語「単環式基」は、シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル（シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基が好ましい。）などを意味し；用語「縮環もしくは架橋の二環式もしくは三環式基」は、例えばビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチルまたはアダマンチルなどを意味する。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中には、
−Ｘ−が−ＣＯ−基を表し、置換基Ｒ１からＲ４が式（Ｉ）について定義されているとおりである式（ＩＡ）の化合物；
−Ｘ−が−ＳＯ２−基を表し、置換基Ｒ１からＲ４が式（Ｉ）について定義されているとおりである式（ＩＢ）の化合物；
−Ｘ−が−ＣＯＮ（Ｒ５）−基を表し、置換基Ｒ１からＲ５が式（Ｉ）について定義されているとおりである式（ＩＣ）の化合物；
−Ｘ−が−ＣＳＮ（Ｒ５）−基を表し、置換基Ｒ１からＲ５が式（Ｉ）について定義されているとおりである式（ＩＤ）の化合物；
が挙げられる。
本発明の主題である化合物の中で、好ましい化合物は、
Ｒ１が、水素原子を表し；
Ｒ２が、（Ｉ）について定義された値の１つを有し；
Ｒ３およびＲ４が、２，４−ジクロロフェニルおよび４−クロロフェニル；４−クロロフェニルおよび２，４−ジクロロフェニル；あるいは２，４−ジクロロフェニルおよび４−メトキシフェニルを表す、
式（Ｉ）の化合物ならびにこれらの水和物または溶媒和物である。
最も特に好ましい化合物は、置換基Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が前に定義されたとおりであり、Ｒ２がベンズヒドリルメチルまたはベンズヒドリル基を表す、式（Ｉ）の化合物およびこれらの水和物もしくは溶媒和物である。
また、好ましい化合物は、置換基Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が、前に定義されたとおりであり、Ｒ２が
フェニル（ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基から独立して選択される置換基で１回または複数回置換されている。）；
ベンズヒドリルメチルまたはベンズヒドリル基；
２−インドリル基（置換されていないまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されている。）；
から選択される基を表す、式（ＩＢ）および（ＩＤ）の化合物およびこれらの水和物もしくは溶媒和物である。
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、
式：
Figure 2009518452
 （式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりである。）
の化合物を、
−Ｘ−が−ＣＯ−基を表す式（ＩＡ）の化合物を製造する必要がある場合は、
式：
ＨＯＯＣ−Ｒ２ （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ２は式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりである。）
の酸またはこの酸の機能性誘導体で処理する、または、
−Ｘ−が−ＳＯ２−基を表す式（ＩＢ）の化合物を製造する必要がある場合は、
式：
Ｈａｌ−ＳＯ２−Ｒ２ （ＩＶ）
（式中、Ｒ２は、式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりであるＨａｌは、ハロゲン原子、好ましくは塩素である。）
のハロゲン化スルホニルで処理する、または、
−Ｘ−が−ＣＯＮ（Ｒ５）−基を表す式（ＩＣ）の化合物を製造する必要がある場合は、
式
ＨａｌＣＯＯＡｒ （Ｖ）
（式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、Ａｒは、フェニルまたは４−ニトロフェニルを表す。）
のハロギ酸エステルで処理して、式：
Figure 2009518452
 （式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりである。）
の中間体化合物を得、次いでこの化合物を式：
ＨＮ（Ｒ５）Ｒ２ （ＶＩＩ）
（式中、Ｒ２およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりである。）
のアミンと反応させる、または、
−Ｘ−が−ＣＳＮＨ−基を表す式（ＩＤ）の化合物を製造する必要がある場合は、
イソチオシアネート Ｒ２Ｎ＝Ｃ＝Ｓ （ＶＩＩＩ）
で処理する
ことを特徴とする方法によって製造し得る。
適切な場合には、Ｒ５が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す、式（ＩＣ）または（ＩＤ）の化合物は、Ｒ５が水素原子を表す式（Ｉ）に対応する化合物によるアルキル化反応を経て製造し得る。
場合により、式（Ｉ）の化合物は、これの酸付加塩に変換される。
式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩＩ）の酸そのもので処理される場合、前記方法は、ペプチド化学において使用されるカップリング剤、例えば１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（ＢＯＰ）ヘキサフルオロホスフェートまたはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢＯＰ）ヘキサフルオロホスフェートまたは２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）などの存在下で、塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたは４−ジメチルアミノピリジンなどの存在下に、溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの中において、−１０℃と溶媒の還流温度との間の温度で実施される。
酸（ＩＩＩ）の機能性誘導体として、酸塩化物、無水物、混合無水物、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステル（アルキルは、直鎖状または分岐状である。）および活性化エステル、例えばｐ−ニトロフェニルエステルを使用することができる。
このように、本発明による方法においては、塩化チオニルまたは塩化オキサリルを式（ＩＩＩ）の酸と反応させることによって得られる酸塩化物をまた、溶媒、例えば塩素化溶媒（例えばジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルムなど）、エーテル（例えばテトラヒドロフランまたはジオキサンなど）またはアミド（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）などの中において、第三級アミン（例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはピリジンなど）の存在下、不活性雰囲気下で０℃と室温の間の温度で、式（ＩＩ）の化合物と反応させることができる。
１つの変形形態は、塩基、例えばトリエチルアミンなどの存在下にクロロギ酸エチルを式（ＩＩＩ）の酸と反応させることによって式（ＩＩＩ）の酸の混合無水物を製造し、これを溶媒、例えばジクロロメタンなどの中において、塩基、例えばトリエチルアミンなどの存在下、不活性雰囲気下で室温において式（ＩＩ）の化合物と反応させることにある。
式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）のハロゲン化スルホニルで処理する場合、前記方法は、塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの存在下に、溶媒、例えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの中において、室温と溶媒の還流温度の間の温度で実施される。
式（ＩＩ）の化合物を、式（Ｖ）のハロギ酸エステルで処理する場合、前記方法は、塩基、例えばトリエチルアミンなどの存在下に、溶媒、例えばジクロロメタンなどの中において０℃と室温との間の温度において実施される。このようにして得られた式（ＶＩ）の中間体化合物を、次いで溶媒、例えばジクロロメタンなどの中において、塩基、例えばトリエチルアミンなどの存在下に、０℃と溶媒の還流温度の間の温度で、式（ＶＩＩ）のアミンと反応させる。
前記方法の１つの変形形態によれば、式中、−Ｘ−が−ＣＯＮ（Ｒ５）−基（Ｒ５＝Ｈ）である式（ＩＣ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を、塩基、例えばトリエチルアミンなどなどの存在下に、溶媒、例えばジクロロメタンなどの中で、室温と溶媒の還流温度の間の温度で式Ｒ２−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（ＶＩＩＩ）のイソシアネートと反応させることによって製造し得る。
前記方法の他の変形形態によれば、−Ｘ−が−ＣＯＮ（Ｒ５）−基を表す式（ＩＣ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を、塩基、例えばトリエチルアミンなどなどの存在下に、溶媒、例えばジクロロメタンなどの中において、０℃と室温の間の温度で式ＣｌＣＯＮ（Ｒ５）Ｒ２（ＩＸ）の化合物と反応させることによって製造し得る。
また、式中、Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ、ただし、Ｒ５≠Ｈ）、（ＩＤ、ただし、Ｒ５≠Ｈ）の化合物は、Ｒ１が水素原子を表す式（Ｉ）の相当する化合物から、当業者に知られている方法、例えばハロゲン化アルキルによるアルキル化などから選択される方法を経て製造し得る。
このようにして得られた式（Ｉ）の化合物は、次いで反応媒体から分離し、標準的な方法によって、例えば結晶化またはクロマトグラフィーによって精製し得る。
式（ＩＩ）の化合物は、次の反応スキームに従って製造し得る。
Figure 2009518452
工程ａ１において、ジメチルアミノマロネート（ＸＩ）への酸塩化物Ｒ３ＣＯＣｌ（Ｘ）の反応によって、式（ＸＩＩ）のマロネートを製造する。次いで、式（ＸＩＩＩ）のジアゾニウムクロリドを製造し、これを式（ＸＩＩ）のマロネートと反応させて、工程ｂ１において１，５−ジフェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸のエステル誘導体を得る。工程ｂ１において、前記エステルを例えばＬｉＯＨで加水分解し、工程ｄ１において、クロロギ酸エチルを反応させ、式（ＸＶＩ）の化合物を製造する。この化合物を、工程ｃ１において例えば還元剤、例えばＬｉＡｌＨ４またはＮａＢＨなどによって還元し、得られる式（ＸＶＩＩ）のアルコールを、塩素化剤、例えばＰＣｌ５などによって処理する。次いで、カリウムフタルイミドを反応させ（工程ｇ１）、次いでヒドラジン水和物を反応させて（工程ｈ１）、式（ＩＩ）の化合物を製造する。
適切な場合には、Ｒ１が水素原子を表す式（ＩＩ）の化合物は、当業者に知られている方法、例えばアルキル化剤との反応、還元性媒体中でのアルデヒドによる還元アミノ化、または酸塩化物でのアシル化およびこれに続く還元などによって、Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである式（ＩＩ）の化合物に変換し得る。
好ましくは、式（ＩＩ）のオキサゾールは、次の反応スキームに従って製造される。
次の実施例は、本発明による特定の化合物の製造を記載する。実施例は、限定的ではなく、本発明を例示するためだけに役立つものである。製造例および実施例において、次の略語が使用される。
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＭｅＯＨ：メタノール
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＡｅＯＨ：酢酸
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン
ＤＣＣ：１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＢＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
Ｙｌｄ：収率
ｒｔ：室温
ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー
本発明による化合物は、ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／ＵＶ検出／質量分析法）の結合よって分析される。分子ピーク（ＭＨ＋）および保持時間（ｔ）分が測定される。
条件ＭＳ２
２．１×３０ｍｍ、３．５μｍのＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ カラムが、３０℃、流速０．８ｍｌ／分で使用される。
溶離剤は、次のとおりに構成される。
溶媒Ａ：０．０２５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の水溶液
溶媒Ｂ：０．０２５％ＴＦＡのアセトニトリル溶液
Figure 2009518452
ＵＶ検出は、２１０ｎｍと４００ｎｍの間で、ダイオードアレイ検出器によって実施され、質量検出は、正のＥＳＩ化学イオン化モードにおいて実施される。
条件ＭＳ５
２．１×３０ｍｍ、３．５μｍのＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ カラムが、流速１ｍｌ／分で使用される。
溶離剤は、次のとおりに構成される。
溶媒Ａ：０．０２５％ＴＦＡの水溶液
溶媒Ｂ：０．０２５％ＴＦＡのアセトニトリル溶液
Figure 2009518452
ＵＶ検出は、２１０ｎｍと４００ｎｍの間で、ダイオードアレイ検出器によって実施され、質量検出は、正のＥＳＩ化学イオン化モードにおいて実施される。
方法Ａ：
２．１×５０ｍｍ、３．５μｍのＳｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ カラムが、３０℃、流速０．４ｍｌ／分で使用される。
溶離剤は、次のとおりに構成される。
溶媒Ａ：０．００５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の水溶液（ｐＨ３．１５）
溶媒Ｂ：０．００５％ＴＦＡのアセトニトリル溶液
Figure 2009518452
ＵＶ検出は、λ２２０ｎｍで実施され、質量検出は、正のＥＳＩ化学イオン化モードにおいて実施される。
製造例
１．式（ＩＩ）の化合物の製造例
製造例１．１
１−（１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタンアミン
Ａ）ジメチル（（２，４−ジクロロベンゾイル）アミノ）マロネート
ＤＣＭ（６０ｍｌ）中のジメチルアミノマロネート５ｇの溶液に、トリエチルアミン１３．２ｍｌを加える。室温で３０分間攪拌後に、反応媒体に２，４−ジクロロベンゾイル５．３ｇをゆっくり加える。混合物を２時間、室温で攪拌する。次いで、媒体をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈して、ＨＣｌ水溶液（３Ｎ）、次いで水で連続的に洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させて予想される粗生成物を得た（収率＝９０％）。
Ｂ）メチル１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート
４−クロロアニリン３．２５ｇを含む、前もって製造された溶液に、冷却しながら水１５ｍｌに溶解されたＮａＮＯ２１．９ｇと共に酢酸１５ｍｌおよび濃ＨＣｌ ５ｍｌをゆっくり加える。反応媒体を３０分間攪拌する。この不均一な溶液を、前もって製造された混合物（メタノール４０ｍｌ中に先の工程において製造された化合物７．４ｇおよび酢酸ナトリウム６．３ｇを含む。）に冷却しながらゆっくりと加える。この混合物を室温で２時間攪拌する。不均一な媒体を濾過する。濾液を蒸発乾固させ、メタノール−水混合物を加える。新しく形成された沈殿物を濾過によって回収する。一緒にした沈殿物をメタノール５０ｍｌ中に入れ、ＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨ（ＭｅＯＨ２０ｍｌ中にＮａ１５０ｍｇ）の溶液で処理する。この混合物を室温で１時間攪拌し、蒸発乾固させる。得られた粗生成物を、次の工程において直接使用する。
Ｃ）１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸
先の工程において得られた粗反応生成物をＴＨＦ−Ｈ２Ｏ混合物（１５５ｍｌ／５５ｍｌ）中に入れ、次いで水の最小量中に希釈されたＬｉＯＨ１．１５ｇを０℃で加える。０℃で１時間攪拌後、反応媒体をエーテルで洗浄する。水性相をＫＨＳＯ４溶液で酸性（約ｐＨ１）にする。この混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて予想される化合物を得る（収率＝７９％）。
Ｄ）（１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタノール
先の工程で得られた酸誘導体６．７ｇのＴＨＦ（４．５ｍｌ）溶液に、０℃でＥｔ３Ｎ３ｍｌを加え、次いでクロロギ酸エチル１．９ｍｌを加える。０℃で１５分間攪拌後、ＮａＢＨ４２．０ｇを加える。次いでメタノールを滴下させて加える。０℃で３０分間攪拌後、この混合物をＨＣＬ水溶液（１Ｎ）の添加によって加水分解する。この混合物を蒸発乾固させ、次いでＴＨＦ（１２０ｍｌ）中に溶解させ、ＬｉＡｌＨ４０．８ｇを３０分毎に滴下させて加える。この混合物を従来の方法で加水分解させ、シリカを通して濾過して予想される化合物を得る（収率＝６３％）。
Ｅ）３−（クロロメチル）−１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
先の工程で製造されたアルコール誘導体４ｇのＤＣＭ（７５ｍｌ）溶液に０℃でＰＣｌ５４．７ｇを少量ずつ加える。この混合物を室温で４時間３０分攪拌した。反応媒体を水−氷混合物中に注ぎ込む。得られた混合物をＤＣＭで抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ、予想される生成物を得た（収率＝９７％）。
Ｆ）２−（（１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３−（２Ｈ）−ジオン
先の工程において得られたクロロ誘導体４．１ｇのＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液に、ＮａＩ１．６ｇを加え、次いでカリウム１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イド２．２ｇを加える。この混合物を６５℃で３時間加熱する。反応媒体を室温に冷却する。この媒体を酢酸エチルで希釈し、ＮａＯＨ水溶液（０．２Ｎ）、次いで水で連続的に洗浄する。不均一な混合物を濾過する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。予想される生成物は、沈殿物中および蒸発させた濾液中に合計の収率８７％で存在する。
Ｇ）１−（１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−メタンアミン
先の工程において得られたフタルイミド誘導体２．２ｇのエタノール（３０ｍｌ）溶液にヒドラジン水和物１．９ｍｌを加える。この混合物を溶媒の還流温度で１時間加熱する。不均一な媒体を室温に冷却し、濾過する。沈殿物をエタノールですすぐ。濾液を蒸発乾固させ、酢酸エチル中に溶解させ、次いでＮａＯＨ水溶液（０．２Ｎ）で数回洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。エチルエーテル−ＨＣｌ中のその塩酸塩の形成によって、予想される生成物を単離する（収率＝７０％）。
Ｙ＝Ｏの式（ＩＩ）の他の中間体を次に記載する方法によって製造する。
Figure 2009518452
Figure 2009518452
次に記載される方法によるコンビナトリアルケミストリー（ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ ｃｈｅｍｉｓｒｙ）によって、−Ｘ−＝−ＣＯ−の式（Ｉ）の化合物を製造する。
ＤＩＰＥＡの３当量の存在下に、式（ＩＩＩ）のカルボン酸をＤＭＦ中に０．２５Ｍの濃度に溶解させる。これらの溶液１２０μｌを各２ｍｌウェル中に入れ、０．２５Ｍの濃度のＴＢＴＵのＤＭＦ溶液１２０μｌを加える。ＤＭＦ中に０．１Ｍの濃度で式（ＩＩ）のメチルアミンを含む溶液３００μｌおよびＤＩＰＥＡ３当量を各ウェルに加える。このプレートを室温で１６時間振盪させ、次いで蒸発させる。各ウェル中で形成された生成物をＥｔＯＡｃ５００μｌ中に溶解させ、次いで０．１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３４００μｌを加え、プレートを振盪させる。沈降によって相分離後、水相４３０μｌを捨て、次いで５％ＮａＣｌ ３００μｌを加え、プレートを振盪させる。次いでＬＣ／ＵＶ／ＭＳによって水相３５０μｌを捨て、残部を真空下に蒸発させ、予想される化合物を得る。
次に記載される方法によるコンビナトリアルケミストリーによって、−Ｘ−＝−ＣＯＮＨ−の式（Ｉ）の化合物を製造する。
ＤＩＰＥＡの３当量の存在下に、式（ＩＩ）の化合物をＤＭＦ中に０．１Ｍの濃度に溶解させる。これらの溶液３００μｌを各２ｍｌウェル中に入れ、ＴＨＦ中に０．２５Ｍの濃度で式（ＶＩＩＩ）のイソシアネート化合物を含む溶液１２０μｌを加える。このプレートを室温で１６時間振盪させる。ＥｔＯＡｃ５００μｌを加えることによって、各ウェルにおいて形成された生成物を溶解させ、０．１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３ ４００μｌを加え、プレートを振盪させる。沈降によって相分離後、水相４３０μｌを捨て、５％ＮａＣｌ ３００μｌを加え、プレートを振盪させる。沈降によって相分離後、水相３５０μｌを捨て、２０μｌをＬＣ／ＵＶ／ＭＳによる分析のために取り、残部を真空下に蒸発させ、予想される化合物を得る。
次に記載される方法によるコンビナトリアルケミストリーによって、−Ｘ−＝−ＳＯ２−の式（Ｉ）の化合物を製造する。
ＤＩＰＥＡの３当量の存在下に、式（ＩＩ）の化合物をＤＭＦ中に０．１Ｍの濃度に溶解させる。これらの溶液３００μｌを各２ｍｌウェル中に入れ、ＴＨＦ中に０．２５Ｍの濃度で式（ＩＶ）の対応する塩化スルホニルを含む溶液１２０μｌを加える。このプレートを室温で１６時間振盪させ、次いで蒸発させる。ＥｔＯＡｃ５００μｌを加えることによって各ウェル中で形成された生成物を溶解させ、次いで０．１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３ ４００μｌを加え、プレートを振盪させる。沈降によって相分離後、水相４３０μｌを捨て、５％ＮａＣｌ ３００μｌを加え、プレートを振盪させる。沈降によって相分離後、水相３５０μｌを捨て、２０μｌをＬＣ／ＵＶ／ＭＳによる分析のために取り、残部を真空下に蒸発させ、予想される化合物を得る。
次の表は、本発明による多くの化合物の化学的構造および物理的性質を例示する。これらの表において、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎＰｒおよびｔＢｕは、それぞれメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル基を例示する。
Figure 2009518452
Figure 2009518452
Figure 2009518452
Figure 2009518452
式（Ｉ）の化合物は、Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ他によって記載された実験条件（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９４年、３５０巻、２４０−２４４頁）下で、ＣＢ１カンナビノイド受容体に対して非常に良好なインビトロの親和性（ＩＣ５０≦５×１０−７Ｍ）を示す。
式（Ｉ）の化合物の拮抗剤の性質は、Ｍ．Ｂｏｕａｂｏｕｌａ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９５年、２７０巻、１３９７３−１３９８０頁、Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９６年、２７８巻、８７１−８７８頁およびＭ．Ｂｏｕａｂｏｕｌａ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９７年、２７２巻、２２３３０−２２３３９頁に記載されているアデニル酸シクラーゼの阻害のモデルにおいて得られた結果によって裏付けられた。
式（Ｉ）の化合物の毒性は、医薬としてのこれらの使用に適合するものである。
したがって、別の態様によれば、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物またはこの代わりに式（Ｉ）の化合物の溶媒和物もしくは水和物を含む、ヒト医学および獣医学ための医薬である。
したがって、本発明による化合物は、ヒトまたは動物におけるＣＢ１カンナビノイド受容体に関係する疾患の治療または予防において使用し得る。
例えば、限定されないが、式（Ｉ）の化合物は、特に、不安症、うつ病、気分障害、不眠症、せん妄障害、強迫性障害、一般に精神病、***病、多動児（ＭＢＤ）における注意および多動性障害（ＡＨＤ）を含む精神医学上の障害の治療のための、ならびに特に、アルコール依存症およびニコチン依存症を含む薬物乱用および／または薬物依存症の場合における精神に影響を与える物質の使用に関連した障害の治療のための、向精神剤として有用である。
本発明による式（Ｉ）の化合物は、偏頭痛、ストレス、心身症、パニック発作、てんかん、運動障害、特に運動異常症またはパーキンソン病、振戦および失調症を治療するための薬剤として使用し得る。
本発明による式（Ｉ）の化合物は、記憶障害、認識障害の治療、特に老年痴呆およびアルツハイマー病の治療、およびまた注意または意識障害の治療における薬剤としても使用し得る。さらに、式（Ｉ）の化合物は、虚血、頭蓋外傷の治療ならびに舞踏病、ハンチントン舞踏病およびトウレッテ症候群を含む急性もしくは慢性の神経変性疾患の治療において神経保護剤として有用であり得る。
式（Ｉ）の化合物は、痛覚：ニューロパシー的痛覚、急性末梢疼痛、炎症性由来の慢性疼痛の治療における薬剤として使用し得る。
本発明による式（Ｉ）の化合物は、食欲障害、欲求障害（砂糖、炭水化物、薬物、アルコールまたはあらゆる食欲をそそる物質についての）および／または摂食行動障害の治療において、特に肥満または過食症の治療ならびにＩＩ型糖尿病または非インスリン依存性糖尿病の治療のために、ならびに異脂血症および代謝症候群の治療のために人間医学または獣医学における薬剤として使用し得る。したがって、本発明による式（Ｉ）の化合物は、肥満および肥満に関連するリスク、特に心臓血管のリスクの治療において有用である。
さらに、本発明による式（Ｉ）の化合物は、胃腸障害、下痢障害、潰瘍、嘔吐、膀胱および尿障害、内分泌腺由来の障害、心臓血管障害、低血圧、出血性ショック、敗血性ショック、慢性肝硬変、肝臓脂肪症、脂肪性肝炎、喘息、レイノー症候群、緑内障、生殖能障害、妊娠早期中絶；早期出生、炎症性現象、免疫系疾患、特に自己免疫性疾患および神経炎症性疾患、例えば関節リウマチ、反応関節炎、脱髄をもたらす疾患、多発性硬化病、伝染性もしくはウィルス性疾患（例えば脳炎）、卒中症の治療における薬剤として、また制癌剤の化学療法、ギランバレー症候群の治療ならびに骨の疾患および骨粗鬆症の治療ための薬剤としても使用し得る。
本発明によると、式（Ｉ）の化合物は、精神障害、特に多動児における統合失調症、注意および多動性障害（ＡＨＤ）；食欲および肥満障害；記憶および認識欠陥；アルコール依存症、ニコチン依存症（すなわち、アルコールからの引き離しおよびタバコからの引き離し）の治療のために最も特別に有用である。
さらに特には、本発明による式（Ｉ）の化合物は食欲障害、代謝障害、胃腸障害、炎症性現象、免疫系障害、精神病性障害、アルコール依存症およびニコチン依存性の治療および予防において有用である。
１つの態様によれば、本発明は、前に示された障害および疾患の治療のための式（Ｉ）の化合物およびこれらの溶媒和物または水和物の使用に関する。
別の態様によれば、本発明は、有効成分として本発明による化合物を含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、本発明による少なくとも１つの化合物、前記化合物の溶媒和物または水和物の有効投与量および少なくとも１つの許容し得る賦形剤を含む。
前記賦形剤は、当業者に知られている通常の賦形剤からの医薬の形態および投与の所望の投与態様に従って選択される。
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮または直腸内の投与のための本発明の医薬組成物において、前記式（Ｉ）の活性成分またはこれらの可能な溶媒和物もしくは水和物が、前記の障害または疾患の予防または治療のために、標準的な医薬の賦形剤との混合物として、投与の単位形態で人および動物に投与され得る。
投与の適切な単位形態は、経口経路形態（例えば錠剤、柔軟もしくは硬いゲルカプセル、粉末、粒剤および経口溶液または懸濁液など）、舌下、口腔、気管内、眼内、鼻腔内の投与形態、吸入による投与形態、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、直腸内投与形態およびインプラントなどを含む。局所適用のために、本発明による化合物はクリーム、ゲル、ポマードまたはローションで使用し得る。
例として、錠剤形態の本発明による化合物の投与の単位形態は、次の成分：
本発明による化合物 ： ５０．０ｍｇ
マンニトール ： ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ： ６．０ｍｇ
コーンスターチ ： １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ： ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ： ３．０ｍｇ
を含むことができる。
経口経路経由で、１日あたり投与される有効成分の投与量は、１回または複数の投与摂取量において０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０２から５０ｍｇ／ｋｇであり得る。
より多量または少量が適切である場合もあり得、このような投与量は、本発明の文脈を変えるものではない。通常のやり方によれば、各患者への適切な投与量は、投与様式、前記患者の体重および応答性に従って医者によって決定される。
別の態様によれば、本発明はまた、本発明による化合物または水和物または溶媒和物の有効投与量の患者への投与を含む前記の病状を治療する方法に関する。

Claims (9)

  1. 塩基もしくは酸付加塩の形態または水和物もしくは溶媒和物の形態である、式：
    Figure 2009518452
     （上記式において、
    Ｘは、基：
    Figure 2009518452
     を表し；
    Ｒ１は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
    Ｒ２は、
    置換されていないまたはトリフルオロメチル基または基ＣＯ２Ｒ６もしくはＣＯＮＲ７Ｒ８で置換されている（Ｃ１−Ｃ７）アルキル；
    置換されていないまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで１回または複数回置換されているＣ３−Ｃ１２非芳香族炭素環式基；
    置換されていないまたは炭素環において（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで１回または複数回置換されているＣ３−Ｃ１２非芳香族炭素環式基で置換されているメチル；
    置換されていないまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、基ＣＯ２Ｒ６もしくはＣＯＮＲ７Ｒ８から；またはフェニル、フェノキシ、ピロリル、イミダゾリル、ピリジルもしくはピラゾリル基（前記基は、置換されていないまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで１回または複数回置換されている。）から独立して選択される置換基で１回または複数回置換されているフェニル；
    メチルにおいて置換されていないまたはメチルにおいて１個または２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換されており、フェニルにおいて置換されていないまたはフェニルにおいてハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基および基ＣＯ２Ｒ６もしくはＣＯＮＲ７Ｒ８から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されているフェノキシメチル；
    置換されていないまたはフェニルにおいてハロゲン原子、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基および基ＣＯ２Ｒ６もしくはＣＯＮＲ７Ｒ８から独立して選択される置換基で１回または複数回置換されているまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１個または２個の同一のもしくは異なる基でα−置換されているベンジル；
    ベンズヒドリルまたはベンズヒドリルメチル基；
    置換されていないまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで１回もしくは複数回置換されている１，２，３，４−テトラヒドロナフチル；
    置換されていないまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびトリフルオロメチル基から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されている、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル、フリルまたはチエニル基；
    置換されていないまたはハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される置換基で１回または複数回置換されているインドリル；
    置換されていないまたはハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される置換基で１回または複数回置換されているベンゾフリル；
    ２，１，３−ベンゾオキサジアゾリル
    を表し；
    Ｒ３は、置換されていないまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ基および基Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋから独立して選択される置換基で１回または複数回置換されているフェニルを表し；
    Ｒ４は、置換されていないまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ基および基Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋから独立して選択される置換基で１回または複数回置換されているフェニルを表し；
    Ｒ５は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
    Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
    Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
    ｎは、０、１または２を表し；
    Ａｌｋは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、
    ただし、Ｘが−ＣＯ−または−ＣＯＮＲ５−基である場合、Ｒ２は、
    置換されていないまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで１回または複数回置換されているＣ４−Ｃ７非芳香族炭素環式基；
    置換されていないまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル基および基ＣＯ２Ｒ６もしくはＣＯＮＲ７Ｒ８から、または１−ピロリルもしくは１−ピラゾイル基（前記基は、置換されていないまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで１回または複数回置換されている。）から独立して選択される置換基で１回または複数回置換されているフェニル；
    置換されていないまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで１回または複数回置換されている１，２，３，４−テトラヒドロナフチル；
    置換されていないまたはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびトリフルオロメチル基から独立して選択される１つないし複数の置換基で置換されている、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル、フリルまたはチエニル基；
    置換されていないまたはハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される置換基で１回または複数回置換されているインドリル；
    置換されていないまたはハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される置換基で１回または複数回置換されているベンゾフリル；
    ２，１，３−ベンゾオキサジアゾリル
    以外である。）
    に対応する化合物。
  2. −Ｘ−が−ＣＯ−基を表し、置換基Ｒ１からＲ４が式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりである、塩基もしくは酸付加塩の形態または水和物もしくは溶媒和物の形態である、式（ＩＡ）の請求項１に記載の化合物。
  3. −Ｘ−が−ＳＯ２−基を表し、置換基Ｒ１からＲ４が式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりである、塩基もしくは酸付加塩の形態または水和物もしくは溶媒和物の形態である、式（ＩＢ）の請求項１に記載の化合物。
  4. −Ｘ−が−ＣＯＮ（Ｒ５）−基を表し、置換基Ｒ１からＲ５が式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりである、塩基もしくは酸付加塩の形態または水和物もしくは溶媒和物の形態である、式（ＩＣ）の請求項１に記載の化合物。
  5. −Ｘ−が−ＣＳＮ（Ｒ５）−基を表し、置換基Ｒ１からＲ５が式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりである、塩基もしくは酸付加塩の形態または水和物もしくは溶媒和物の形態である、式（ＩＤ）の請求項１に記載の化合物。
  6. 式：
    Figure 2009518452
     （式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、請求項１における式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりである。）
    の化合物を、
    −Ｘ−が−ＣＯ−基を表す式（ＩＡ）の化合物を製造する必要がある場合は、
    式：
    ＨＯＯＣ−Ｒ２ （ＩＩＩ）
    （式中、Ｒ２は、請求項１における式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりである。）
    の酸またはこの酸の機能性誘導体で処理する、または、
    −Ｘ−が−ＳＯ２−基を表す式（ＩＢ）の化合物を製造する必要がある場合は、
    式：
    Ｈａｌ−ＳＯ２−Ｒ２ （ＩＶ）
    （式中、Ｒ２は、請求項１における式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子、好ましくは塩素を表す。）
    のハロゲン化スルホニルで処理する、または、
    −Ｘ−が−ＣＯＮ（Ｒ５）−基を表す式（ＩＣ）の化合物を製造する必要がある場合は、
    式
    ＨａｌＣＯＯＡｒ （Ｖ）
    （式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、Ａｒは、フェニルまたは４−ニトロフェニルを表す。）
    のハロギ酸エステルで処理して、式：
    Figure 2009518452
     （式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、請求項１における式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりである。）
    の中間体化合物を得、次いでこの化合物を式：
    ＨＮ（Ｒ５）Ｒ２ （ＶＩＩ）
    （式中、Ｒ２およびＲ５は、請求項１における式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりである。）
    のアミンと反応させる、
    または、−Ｘ−が−ＣＳＮＨ−基を表す式（ＩＤ）の化合物を製造する必要がある場合は、
    イソチオシアネート Ｒ２Ｎ＝Ｃ＝Ｓ （ＶＩＩＩ）
    で処理する
    ことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  7. 請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする薬剤。
  8. 請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の水和物もしくは溶媒和物ならびに少なくとも１つの医薬上許容され得る賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
  9. 食欲異常、代謝異常、胃腸障害、炎症性現象、免疫系疾患、精神病性障害、アルコール依存症およびニコチン依存症の治療および予防のための薬剤製造のための請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
JP2008545036A 2005-12-12 2006-12-11 ジアリールトリアゾールメチルアミン誘導体これらの製造および治療におけるこれらの使用 Pending JP2009518452A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0512713A FR2894579B1 (fr) 2005-12-12 2005-12-12 Derives diaryltriazolmethylamine, leur preparation et leur application en therapeutique.
PCT/FR2006/002694 WO2007068814A1 (fr) 2005-12-12 2006-12-11 Derives diaryltriazolmethylamine, leur preparation et leur application en therapeutique.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2009518452A true JP2009518452A (ja) 2009-05-07

Family

ID=36954857

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008545036A Pending JP2009518452A (ja) 2005-12-12 2006-12-11 ジアリールトリアゾールメチルアミン誘導体これらの製造および治療におけるこれらの使用

Country Status (7)

Country Link
US (1) US7781471B2 (ja)
EP (1) EP1966167B1 (ja)
JP (1) JP2009518452A (ja)
AT (1) ATE471312T1 (ja)
DE (1) DE602006014997D1 (ja)
FR (1) FR2894579B1 (ja)
WO (1) WO2007068814A1 (ja)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102083794A (zh) * 2008-05-05 2011-06-01 安姆根有限公司 作为γ分泌酶调节剂的脲化合物
JP2011526620A (ja) * 2008-07-04 2011-10-13 アンスティトゥート・ナシオナル・ドゥ・ラ・サンテ・エ・ドゥ・ラ・ルシャルシュ・メディカル・（インセルム） プロテアソームモジュレーターとしての窒素複素環誘導体
GB201103419D0 (ja) 2011-02-28 2011-04-13 Univ Aberdeen
AR094929A1 (es) 2013-02-28 2015-09-09 Bristol Myers Squibb Co Derivados de fenilpirazol como inhibidores potentes de rock1 y rock2
JP6423372B2 (ja) 2013-02-28 2018-11-14 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 強力なｒｏｃｋ１およびｒｏｃｋ２阻害剤としてのフェニルピラゾール誘導体
AU2020417293A1 (en) 2020-01-03 2022-09-01 Berg Llc Polycyclic amides as UBE2K modulators for treating cancer

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0673014A (ja) * 1992-06-23 1994-03-15 Elf Sanofi 新規なピラゾール誘導体、それらを調製する方法、及びこれらを含有する薬学的組成物
WO2004026301A1 (en) * 2002-09-19 2004-04-01 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1h-1,2,4-triazole-3-carboxamide derivatives as cannabinoid-cb1 receptor ligands
WO2005073197A1 (fr) * 2004-01-12 2005-08-11 Sanofi-Aventis Derives de n-` (1,5-diphenyl-1h-pyrazol-3-yl) sulfonamide avec une affinite pour les recepteurs cb1
WO2006074445A2 (en) * 2005-01-10 2006-07-13 Alexandros Makriyannis Novel heteropyrrole analogs acting on cannabiniod receptors
WO2006077320A1 (fr) * 2005-01-19 2006-07-27 Sanofi-Aventis Derives de n-[(4,5-diphenyl-2-thienyl)methyl]sulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2006084975A1 (fr) * 2005-02-09 2006-08-17 Sanofi-Aventis Derives de n-[(4, 5-diphenyl-3 -alkyl-2-thienyl) methyl] amine (amide , thiouree et uree) comme antagonistes des recepteurs cb1 des cannabinoides
WO2006087476A2 (fr) * 2005-02-17 2006-08-24 Sanofi-Aventis Derives de 1,5-diarylpyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0673014A (ja) * 1992-06-23 1994-03-15 Elf Sanofi 新規なピラゾール誘導体、それらを調製する方法、及びこれらを含有する薬学的組成物
WO2004026301A1 (en) * 2002-09-19 2004-04-01 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1h-1,2,4-triazole-3-carboxamide derivatives as cannabinoid-cb1 receptor ligands
WO2005073197A1 (fr) * 2004-01-12 2005-08-11 Sanofi-Aventis Derives de n-` (1,5-diphenyl-1h-pyrazol-3-yl) sulfonamide avec une affinite pour les recepteurs cb1
WO2006074445A2 (en) * 2005-01-10 2006-07-13 Alexandros Makriyannis Novel heteropyrrole analogs acting on cannabiniod receptors
WO2006077320A1 (fr) * 2005-01-19 2006-07-27 Sanofi-Aventis Derives de n-[(4,5-diphenyl-2-thienyl)methyl]sulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2006084975A1 (fr) * 2005-02-09 2006-08-17 Sanofi-Aventis Derives de n-[(4, 5-diphenyl-3 -alkyl-2-thienyl) methyl] amine (amide , thiouree et uree) comme antagonistes des recepteurs cb1 des cannabinoides
WO2006087476A2 (fr) * 2005-02-17 2006-08-24 Sanofi-Aventis Derives de 1,5-diarylpyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN5008021060; ＤＹＣＫ　Ｂ: ＢＩＯＯＲＧＡＮＩＣ　＆　ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ　ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ　ＬＥＴＴＥＲＳ Ｖ１４, 2004, Ｐ１１５１-１１５４ *
JPN5008021062; ＪＡＧＥＲＯＶＩＣ，ＮＡＤＩＮＥ: ＪＯＵＲＮＡＬ　ＯＦ　ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ　ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ Ｖ４７　Ｎ１１, 2004, Ｐ２９３９-２９４２ *

Also Published As

Publication number Publication date
EP1966167A1 (fr) 2008-09-10
WO2007068814A1 (fr) 2007-06-21
US7781471B2 (en) 2010-08-24
EP1966167B1 (fr) 2010-06-16
FR2894579A1 (fr) 2007-06-15
DE602006014997D1 (de) 2010-07-29
US20080293794A1 (en) 2008-11-27
ATE471312T1 (de) 2010-07-15
FR2894579B1 (fr) 2008-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4783729B2 (ja) ４−シアノピラゾール−３−カルボキシアミド誘導体、それらの製造法およびｃｂ１カンナビノイドアンタゴニストとしての用途
JP4634717B2 (ja) テルフェニル誘導体、それらの製造およびそれらを含む組成物
US20060004055A1 (en) Derivative of 5-(4-bromophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-ethyl-N-(piperidine-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide, the preparation and therapeutic use thereof
JP4723514B2 (ja) Ｃｂ１受容体親和性を有するｎ’−（１，５−ジフェニル−１ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホンアミドの誘導体
JP4823236B2 (ja) カンナビノイドｃｂ１受容体拮抗薬としてのｎ−［（４，５−ジフェニル−３−アルキル−２−チエニル）メチル］アミン（アミド、チオウレアおよびウレア）誘導体
US7674821B2 (en) N-[(4,5-diphenyl-3-alkyl-2-thienyl)methyl]amine [amide, sulfonamide, carbamate and urea) derivatives as cannabinoid CB1 receptor antagonists
JP2007522191A (ja) オキサゾール誘導体、その調製及びその治療上の使用
FR2882054A1 (fr) Derives de 1,5-diarylpyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique
AU2004251914B9 (en) Diphenylpyridine derivatives, preparation and therapeutic application thereof
US7618991B2 (en) Heterocyclic derivatives, preparation and therapeutic use thereof
US20060264470A1 (en) Thiophene-2-carboxamide derivatives, preparation and therapeutic application thereof
US7781471B2 (en) Diaryl triazolmethylamine derivatives, preparation and therapeutic use thereof
JP5142152B2 (ja) ４，５−ジアリールピロール誘導体、この調製方法および治療におけるこの使用
KR20070054649A (ko) 피롤 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 치료학적 용도
JP2011506583A (ja) アゼチジン誘導体、それらの調製、およびそれらの治療における適用
JP2010514824A (ja) 置換ｎ−（４−シアノ−１ｈ−ピラゾール−３−イル）メチルアミン誘導体、これらの調製およびこれらの治療的使用
KR20100017964A (ko) 1-벤질피라졸 유도체, 그의 제법 및 그의 치료학적 용도
KR101070176B1 (ko) Ｃｂ１에 길항 활성을 갖는 1ｈ-파이라졸-3-아마이드계 화합물 또는 1ｈ-파이라졸-3-옥소아세트아마이드계 화학물 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
JP2011530576A (ja) アゼチジン多置換化合物、これらの調製、およびこれらの治療的適用

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20091210

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120626

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20120626

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20121211