JP2007502806A - フェノキシ酢酸誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
式(I):
WはO、S(O)n(式中、nは0、1または2である)、NR15、CR1OR2またはCR1R2である;
Xは水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、S(O)nR6、OR12またはC1−6アルキル(1個以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい)である;
Yは水素、ハロゲン、CN、ニトロ、SO2R3、OR4、SR4、SOR3、SO2NR4R5、CONR4R5、NR4R5、NR6SO2R3、NR6CO2R6、NR6COR3、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキルまたはC1−6アルキルから選択され、後者4つの基は所望によりハロゲン、OR6およびNR6R7、S(O)nR6(式中、nは0、1または2である)から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されている;
R1およびR2が一緒になって、所望によりO、S、NR6から選択される1個以上の原子を含み、かつそれ自体所望により1つ以上のC1−C3アルキルまたはハロゲンによって置換されている3〜8員環を形成し得る;
R4およびR5は独立して水素、C3−C7シクロアルキルまたはC1−6アルキルを表し、後者2つの基は所望によりハロゲン、C3−C7シクロアルキル、OR6およびNR6R7、S(O)nR6(式中、nは0、1または2である)、CONR6R7、NR6COR7、SO2NR6R7およびNR6SO2R7から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されているか、または
R4およびR5はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、所望によりO、S(O)n(式中、nは0、1または2である)、NR8から選択される1個以上の原子を含み、かつそれ自体所望によりハロゲンまたはC1−C3アルキルによって置換されている3〜8員の飽和ヘテロ環状環を形成し得る;
R8は水素、C1−4アルキル、−COC1−C4アルキル、CO2C1−C4アルキル、SO2R6またはCONR6C1−C4アルキルである;
R9はアリール、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキルまたはC1−6アルキルを表し、後者2つの基は所望によりハロゲン、C3−C7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール OR6およびNR6R7、S(O)nR6(式中、nは0、1または2である)、CONR6R7、NR6COR7、SO2NR6R7およびNR6SO2R7から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換され得る;
R10およびR11はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、所望によりO、S(O)n(式中、nは0、1または2である)、NR8から選択される1個以上の原子を含み、かつそれ自体所望によりハロゲンまたはC1−C3アルキルによって置換されている3〜8員の飽和ヘテロ環状環を形成し得る;
R12は水素原子、またはC1−6アルキル(1個以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい)を表す;および
R15は水素原子、C1−C6アルキル、SO2R6またはCOR6を表す]
で示される化合物、または医薬的に許容し得るその塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む方法を提供する。
ヘテロアリールは5〜7員の芳香環と定義されるか、または6,6−または6,5−縮合二環式環であり、すべてが所望によりN、SおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を含む。その例は、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、イソキサゾール、ピロール、イソチアゾールとアズレン、ナフチル、インデン、キノリン、イソキノリン、インドール、インドリジン、ベンゾ[b]フラン、ベンゾ[b]チオフェン、1H−インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、プリン、4H−キノリジン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、1,8−ナフチリジン、プテリジンおよびキノロンを含む。
R4、R5およびR10とR11について定義したヘテロ環状環は飽和のヘテロ環を意味し、例えば、モルホリン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンを包含する。
式(I)のある種の化合物は立体異性体の形態で存在し得る。本発明が式(I)で示される化合物の幾何および光学異性体、およびラセミ体を含むその混合物をも包含することは理解されよう。互変異性体およびその混合物も本発明の一側面を形成する。
より好ましくは、WはO、CH2またはNR15であり、R15は水素またはメチルである。
さらにより好ましくは、WはO、CH2またはNHである。
最も好ましくは、WはOである。
好ましくは、Xはハロゲン、特にフルオロおよびクロロであるか、またはCF3などの所望により1個以上のハロゲン原子で置換されているC1−2アルキルである。
より好ましくは、Xはフルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルである。
さらにより好ましくは、Xはフルオロまたはクロロである。
より好ましくは、Yは水素またはハロゲン、特にフルオロおよびクロロである。
さらにより好ましくは、Yは水素である。
好ましくは、Zは上記定義のように所望により置換されているフェニル、ピリジルまたピリミジルであり、より好ましくは、Zは上記定義のように所望により置換されているフェニルである。
Z基すべてについてのより好適な置換基は、ハロゲン、とりわけフルオロおよびクロロ、所望により1個以上のハロゲン原子で置換されているC1−3アルキル、SO2R9、SO2NR10R11、NHSO2R9またはNR9SO2R9を含む。
好ましくは、Zは2つの置換基によって置換されているフェニルであり、該置換基は好ましくは4位の置換基であり、SO2R9、SO2NMe2、NHSO2R9またはNR9SO2R9から選択され、R9はメチルまたはエチルである;また、2位または3位の置換基は、フルオロ、クロロ、または所望により1個以上のハロゲン原子で置換されているC1−3アルキルから選択される。
より好ましくは、R1およびR2は独立して水素またはメチルである。
好ましくは、酸鎖においてR1がアルキルであり、R2が水素である場合は、S−異性体が好適である。
式(I)で示される好適な化合物は本明細書に例示した化合物を含み、遊離塩基の形態ならびに医薬的に許容し得るその塩および溶媒和物の両方を包含する。
WはO、CH2、S(O)n(式中、nは0、1または2である)またはNR15であり、R15は水素またはメチルである;
Xはハロゲンであるか、または1個以上のハロゲン原子によって置換されていてもよいC1−6アルキルである;
Yは水素、ハロゲンまたはC1−6アルキルである;
Zはフェニル、ピリジルまたはピリミジルであり、それぞれは所望によりハロゲン、CN、所望により1個以上のハロゲン原子で置換されているC1−3アルキル、SO2R9、OR9、SR9、SOR9、SO2NR10R11、CONR10R11、NHSO2R9、NR9SO2R9、NHCOR9、NR9COR9から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されている;
R6およびR7は独立して水素原子またはC1−6アルキルを表す;
R8は水素、C1―4アルキル、−COC1−C4アルキル、CO2C1−C4アルキル、SO2R6またはCONR6C1−C4アルキルである;
R9は所望によりハロゲンによって置換されているC1−6アルキルである;および
R10およびR11は独立して水素またはC1−6アルキルを表す;
・化合物2−[4−メチル−2−(ベンジル)フェノキシ]酢酸、2−[4−クロロ−2−(ベンジル)フェノキシ]プロパン酸、2−[4−ブロモ−2−(4−クロロフェノキシ)フェノキシ]プロパン酸および2−[4−クロロ−2−(4−クロロフェノキシ)フェノキシ]プロパン酸は除く;
・Xがフルオロであり、WがSである場合、Zは5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニルではない;
・Xがクロロであり、Yが3−メチルであり、R1およびR2が共に水素であり、WがCH2である場合、Zはフェニルではない]。
好ましくは、R1およびR2は独立して水素またはメチルである。より好ましくは、R1およびR2は共に水素であるか、または一方が水素で、他方がメチルである。
より好ましくは、Xはフルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルである。
さらにより好ましくは、Xはフルオロまたはクロロである。
好ましくは、Yは水素、ハロゲン、とりわけフルオロおよびクロロであるか、またはメチルなどのC1−6アルキルである。
より好ましくは、Yは水素またはハロゲン、とりわけフルオロおよびクロロである。
さらにより好ましくは、Yは水素である。
[4−クロロ−2−[[4−(エチルスルホニル)フェニル]チオ]フェノキシ]−酢酸;
[4−クロロ−2−[[4−(エチルスルホニル)−2−メチルフェニル]チオ]フェノキシ]−酢酸;
[4−クロロ−2−[4−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ]−酢酸;
[4−クロロ−2−[[4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ]フェノキシ]−酢酸;
(4−クロロ−2−{[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)酢酸;
(4−クロロ−2−{[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)酢酸;
(4−クロロ−2−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)酢酸;
{4−クロロ−2−[(5−クロロピリジン−2−イル)チオ]フェノキシ}酢酸;
{4−クロロ−2−[(2−クロロ−4−シアノフェニル)チオ]フェノキシ}酢酸;
(4−クロロ−2−{[2−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)酢酸;
(4−クロロ−2−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}フェノキシ)酢酸;
[4−クロロ−2−({4−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}チオ)フェノキシ]酢酸;
(2S)−2−(4−クロロ−2−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)プロパン酸;
(2R)−2−(4−クロロ−2−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)プロパン酸;
(2S)−2−(4−クロロ−2−{[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)プロパン酸;
(2S)−2−(4−クロロ−2−{[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)プロパン酸;
2−(4−クロロ−2−{[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)−2−メチルプロパン酸;
{4−クロロ−2−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}酢酸;
{4−クロロ−2−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}酢酸;
(2S)−2−{4−クロロ−2−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}プロパン酸;
(2S)−2−{4−クロロ−2−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}プロパン酸;
(2S)−2−{4−クロロ−2−[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}プロパン酸;
{4,5−ジクロロ−2−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}酢酸;
{2−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]−4,5−ジフルオロフェノキシ}酢酸;
2−{4−クロロ−2−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}−2−メチルプロパン酸;
(4−クロロ−2−{[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}フェノキシ)酢酸;
(4−クロロ−2−{[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}フェノキシ)酢酸;
[2−{[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸;
[2−{[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸;
(2S)−2−[2−{[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロパン酸;
[2−({4−[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル}チオ)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸;
[2−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸;
[2−[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェノキシ]−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸;
2−[2−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ブタン酸;
[2−{4−[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェノキシ}−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸;
(2S)−2−[2−{4−[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェノキシ}−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロパン酸;
{2−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]−4−フルオロフェノキシ}酢酸;
2−{2−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]−4−フルオロフェノキシ}−2−メチルプロパン酸;
(2−{[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}−4−フルオロフェノキシ)酢酸;
(2−{[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}−4−フルオロフェノキシ)酢酸;
2−(2−{[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}−4−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロパン酸;
(2−{2−クロロ−4−[(エチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}−4−フルオロフェノキシ)酢酸;
(2S)−2−(4−クロロ−2−{[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}フェノキシ)プロパン酸;
2−(4−クロロ−2−{[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}フェノキシ)−2−メチルプロパン酸;
(2S)−2−(4−クロロ−2−{[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}フェノキシ)プロパン酸;
2−(4−クロロ−2−{[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}フェノキシ)−2−メチルプロパン酸;
[4−クロロ−2−(キノリン−3−イルオキシ)フェノキシ]酢酸;
(2−{[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−フルオロフェノキシ)酢酸;
(2S)−2−(2−{[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−フルオロフェノキシ)プロパン酸;
{4−クロロ−2−[[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェニル](メチル)アミノ]フェノキシ}酢酸;
{4−クロロ−2−[[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェニル](エチル)アミノ]フェノキシ}酢酸;
(2−{[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−フルオロフェノキシ)酢酸;
{2−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}酢酸;
{4−クロロ−2−[4−(メチルスルホニル)−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェノキシ}酢酸;
[4−クロロ−2−(キノリン−8−イルチオ)フェノキシ]酢酸;
(2S)−2−(2−{[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−フルオロフェノキシ)プロパン酸;
2−(2−{[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロパン酸;
[2−{[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸;
[2−{[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸;
[2−[4−(エチルスルホニル)ベンジル]−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸;
[4−クロロ−2−(3−シアノベンジル)フェノキシ]酢酸;
および医薬的に許容し得るその塩および溶媒和物。
で示される化合物と、式(III):
で示される化合物と反応させ、所望によりその後、いずれかの順序で、
・保護基の除去
・エステル基R13の対応する酸への加水分解
・スルフィドからスルホキシドまたはスルホンへの酸化
・医薬的に許容し得る塩の形成
を実施することにより製造し得る。
エステル基R13の加水分解は、常套的手法、例えば、水性水酸化ナトリウムによるメチルおよびエチルエステルの処理、およびトリフルオロ酢酸などの酸によるtert−ブチルエステルの処理により実施し得る。
4−クロロ−2−[[4−(エチルスルホニル)−2−メチルフェニル]チオ]−フェノール;
4−クロロ−2−{[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノール;
4−クロロ−2−{[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノール;
4−クロロ−2−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノール;
4−クロロ−2−[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェノール;
2−{[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}−4−(トリフルオロメチル)フェノール;
2−{[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}−4−フルオロフェノール;
4−クロロ−2−{[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}フェノール;
2−{[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−フルオロフェノール;
2−{[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−フルオロフェノール;
2−{[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−(トリフルオロメチル)フェノール;
2−{[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−(トリフルオロメチル)フェノール。
3−クロロ−4−フルオロフェニル・メチルスルホン;
3−クロロ−4−フルオロフェニル・エチルスルホン;
を含む。
2−(4−クロロ−2−ヒドロキシフェノキシ)−2−メチルプロパン酸;
(4−フルオロ−2−ヒドロキシフェノキシ)酢酸;
2−(4−フルオロ−2−ヒドロキシフェノキシ)−2−メチルプロパン酸;
(2S)−2−(4−クロロ−2−ヒドロキシフェノキシ)プロパン酸;
を含む。
式(I)で示される化合物は、W=Nの場合、式(XII)の化合物と式(V)の化合物との反応により製造し得る。
反応は1−メチル−2−ピロリジノンなどの適当な溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基により、好ましくは高温で実施し得る。
反応はエチレングリコールジメチルエーテルなどの適当な溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基およびパラジウム触媒と共に、好ましくは高温で実施し得る。
反応はイソプロパノールなどの適切な溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基および銅などの金属触媒と共に、好ましくは高温で実施し得る。
(6)(腹部)自己免疫性、アルコール性およびウイルス性などの肝炎;肝臓線維症および肝硬変;胆嚢炎;急性および慢性の膵炎;
(8)(同種移植片拒絶反応)腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜移植後の、または輸血後の急性および慢性拒絶反応;または慢性移植片対宿主病;
(11)炎症性または免疫性成分によるその他の障害;例えば、後天性免疫不全症候群(AIDS)、らい病、セザリー症候群、および傍腫瘍性症候群;
(14)PGD2またはその代謝産物の上昇レベルと関連する疾患。
好ましくは、本発明の化合物(I)/(IA)は、ケモカイン受容体がCRTh2受容体サブファミリーに属する疾患の処置に使用する。
本発明化合物により処置し得る特定の症状は、喘息、鼻炎およびPGD2またはその代謝産物のレベルが上昇しているその他の疾患である。本発明化合物は喘息または鼻炎の処置に使用することが好適である。
本発明はさらに組合わせ療法に関し、当該療法では、式(I)/(IA)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物もしくはインビボで加水分解可能なエステル、または式(I)/(IA)で示される化合物を含有してなる医薬組成物または製剤を、リストアップした1種以上の症状の処置のために、他の治療薬または治療薬類と共に、同時に、または連続的に、または組合わせ製剤として投与する。
本発明はなおさらに本発明化合物と、ヒスタミン1型受容体アンタゴニストとの組合わせに関し、当該アンタゴニストは、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン(desloratadine)、フェキソフェナジン(fexofenadine)、アクリバスチン(acrivastine)、テルフェナジン、アステミゾール(astemizole)、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、サイクリジン、およびミゾラスチンであり、経口、局所または非経腸的に投与するものである。
本発明はなおさらに本発明化合物と、ヒスタミン4型受容体アンタゴニストとの組合わせに関する。
本発明はなおさらに本発明化合物と、α−1/α−2アドレナリンレセプター・アゴニスト血管収縮交感神経様作用薬との組合わせに関し、該作用剤は、プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、塩酸トラマゾリン、および塩酸エチルノルエピネフリンなどである。
本発明はなおさらに本発明化合物と、β−アドレナリン受容体アゴニスト(β受容体サブタイプ1〜4を含む)、例えば、イソプレナリン、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、およびピロブテロールなどとの組合わせに関する。
本発明はなおさらに本発明化合物と、インスリン様成長因子I型(IGF−1)模倣薬との組合わせに関する。
本発明はなおさらに本発明化合物と、吸入グルココルチコイド、例えば、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、およびフロ酸モメタゾンなどとの組合わせに関する。
本発明はなおさらに本発明化合物と、他の全身的または局所的に適用する抗炎症剤、例えば、サリドマイドと誘導体、レチノイド、ジトラノール、およびカルシポトリオールなどとの組合わせに関する。
本発明はなおさらに本発明化合物と、非経腸または局所的に適用する局所麻酔剤、例えば、リグノカインなどとの組合わせに関する。
また、本発明化合物は骨関節症処置用の既存の治療剤と組合わせて使用し得る。組合わせに使用すべき適当な薬剤は、標準的な非ステロイド抗炎症剤(以下、NSAID)、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類(ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン)、メフェナム酸などのフェナメート類、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、フェニルブタゾンなどのピラゾロン類、アスピリンなどのサリチル酸類など、COX−2阻害剤、例えば、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブなど、およびコルチコステロイドおよびヒアルロン酸誘導体などの関節内療法剤、およびグルコサミンなどの栄養補助剤などである。
(i) 医学腫瘍学に使用される抗増殖/抗悪性腫瘍剤およびその組み合わせ、例えば、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロルアンブシル、ブスルファンおよびニトロソウレア);代謝拮抗剤(例えば、フルオロピリミジンなどの抗葉酸剤、例えば、5−フルオロウラシルとテガフール、ラルチトレキシド(raltitrexed)、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンおよびパクリタキセル;抗腫瘍性抗生物質(例えば、アンスラサイクリン類、例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシンおよびミスラマイシン);有糸***阻害剤(例えば、ビンカアルカロイド類、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン、およびタキソイド類、例えば、タキソールおよびタキソテール);およびトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エピポドフィロトキシン類、例えば、エトポシドおよびテニポシド、アムサクリン(amsacrine)、トポテカンおよびカンプトテシン);
(iii) 癌細胞侵襲を阻害する薬剤(例えば、マリマシュタット(marimastat)などのメタロプロテイナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤);
(vi) 脈管傷害剤、例えば、コンブレタスタチンA4および国際特許出願WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434およびWO02/08213に開示された化合物;
(vii) アンチセンス療法、例えば、上にリストアップした標的を目標とするもので、ISIS2503、抗−rasアンチセンス;
(ix) 免疫療法、例えば、インターロイキン2、インターロイキン4もしくは顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインによる形質導入などの患者腫瘍細胞の免疫原性を増大させるエキソビボまたはインビボ方法、T細胞アネルギーを低下させる方法、サイトカイン形質導入樹状細胞などの形質導入免疫細胞を用いる方法、サイトカイン形質導入腫瘍細胞株を用いる方法、および抗イディオタイプ抗体を用いる方法。
本明細書の文面において、“療法”という用語は、特に異なる意味を示さない限り、“予防”をも包含する。従って、“治療的”および“治療的に”という用語も同様に解釈するものとする。
本発明はまた、炎症性疾患、とりわけ乾癬の処置方法であって、当該疾患に罹患している患者またはその危険性のある患者において、本明細書にて定義した式(I)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含む方法を提供する。
上記の治療用途において、投与すべき用量は、当然ながら、採用される化合物、投与様式、所望の処置および適応となる障害によって変化する。
該医薬組成物は、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカンエーロゾルおよび乾燥粉末製剤の形態で局所的(例えば、肺および/または気道または皮膚)に;または全身的に、例えば、錠剤、カプセル、シロップ、粉末または顆粒の形態で経口投与により、または溶液または懸濁液の形態で非経腸投与により、または皮下投与により、または坐剤の形態で直腸投与により、または経皮的に投与し得る。好ましくは、本発明化合物は経口投与する。
(i) 1H−NMRデータを示す場合は、これを主たる特徴的プロトンについてデルタ値の形で引用し、テトラメチルシラン(TMS)を内部基準として100万分の1(ppm)で示す;
(ii) 質量スペクトル(MS):一般には親質量を示すイオンのみが報告され、特に断りのない限り、引用した質量イオンはプラスの質量イオン−(M+H)+である;
(iii) 実施例および方法の標題化合物は、アドバンスド・ケミストリー・デベロープメント・インク(Advanced Chemistry Development Inc.)カナダのACD/名称およびACD/名称バッチ(バージョン6)を用いて命名した;
(iv) 特に断りのない限り、逆相HPLCは、シンメトリー(Symmetry)、ノバパック(NovaPak)またはエクス−テラ(Ex-Terra)逆相シリカカラムを用いて実施した;
(v) 溶媒はMgSO4またはNa2SO4により乾燥した。
(vi) 最終化合物は遊離の酸またはナトリウムなどの適当な塩として調製した。
塩化5−クロロ−2−メトキシベンゼンスルホニル(3.0g)とTHF(30ml)の攪拌溶液に、トリフェニルホスフィン(11.4g)を少しずつ添加した。水(4ml)を加え、混合物をRTで2時間攪拌し、その後、反応液を水(25ml)および2M水酸化ナトリウム溶液で希釈し、エーテルで洗った。水層を2M塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、減圧蒸発させた。収量:3.1g。
MS: ESI (-ve) 173 (M-1)。
工程(i)の生成物(0.4g)、エチル−(4−ブロモ−フェニル)−スルホン(0.285g)およびNMP(10ml)からなる攪拌溶液に、炭酸カリウム(0.315g)を加え、その混合物を90℃で1時間加熱した。混合物を水/酢酸エチルの層間に分配し、有機層を分離し、乾燥、減圧下に蒸発させた。残渣を25%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーにより精製した。収量:0.4g。
1H NMR CDCl3 : δ 7.76-6.91 (7H, m); 3.81 (3H, s) ; 3.13-3.06 (2H, q) ; 1.30-1.22 (3H, t)。
工程(ii)の生成物(0.4g)とDCM(20ml)との攪拌溶液に、三臭化ホウ素の溶液(1M/DCM、2.3ml)を0℃でゆっくり加えた。0.5時間後、さらに4mlの三臭化ホウ素溶液を加え、混合物を1時間攪拌した。反応を砕氷で停止させ、水とDCMの層間に分配した。有機層を分離し、乾燥して減圧下に蒸発させた。収量:0.3g。
MS: ESI (-ve) 327 (M-1)。
工程(iii)の生成物(0.3g)、ブロモ酢酸tert−ブチル(0.15ml)、炭酸カリウム(0.13g)およびDMF(20ml)からなる混合物をRTで一夜攪拌した。混合物を水と酢酸エチルの層間に分配し、有機層を分離し、乾燥、減圧蒸発させた。収量:0.55g。
MS: ESI (+ve) 460 (M+NH4)。
工程(iv)の生成物(0.55g)とDCM(10ml)との溶液に、トリフルオロ酢酸(10ml)を加え、混合物をRTで1時間攪拌した。混合物を減圧下に蒸発させ、残渣を逆相HPLCにより精製した。ナトリウム塩を水酸化ナトリウムにより調製した。
収量:0.21g。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.74-7.71 (2H, m) ;7.49-6.90 (4H, m) ; 6.90-6.88 (1H, d) ; 4.16 (2H, s) ; 3.26-3.22 (2H, q) ; 1.11-1.06 (3H, t)。
MS: ESI (-ve) 385 (M-1)。
1−(エチルチオ)−3−メチルベンゼン(6.6g)と酢酸(20ml)との溶液に臭素(2.2ml)を0℃で加えた。混合物をRTで2時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下に除去した。残渣をDCMで溶出するシリカのクロマトグラフィーにより精製した。
収量:6.6g。
MS: APCI (+ve): 247/9 (M+1)。
工程(i)の生成物(5g)とDCM(60ml)との溶液に、3−クロロペルオキシ安息香酸(純度70%、11.8g)を加え、RTで4時間攪拌した。混合物をDCM/メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液の層間に分配し、有機層を炭酸水素ナトリウム水、水で洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発させた。収量:5.73g。
1H NMR CDCl3: δ 7.76-7.73 (2H, m) ; 7.58-7.56 (1H, m) ; 3.10 (2H, q) ; 2.49 (3H, s) ; 1.28 (3H, t)。
工程(ii)の生成物を用い、実施例1工程(ii)の方法により副題化合物を調製した。
収量:0.25g。
1H NMR CDCl3 δ 7.70-6.91 (6H, m) ;3.82 (3H, s) ; 3.13-3.06 (2H, q) ; 2.48 (3H, s) ; 1.30-1.22 (3H, t)。
工程(iii)の生成物を用い、実施例1工程(iii)の方法により副題化合物を調製した。
収量:0.3g。
MS: ESI (-ve) 341 (M-1)。
工程(iv)の生成物を用い、実施例1工程(iv)の方法により副題化合物を調製した。
収量:0.5g。
MS: ESI (+ve) 474 (M+NH4)。
工程(v)の生成物を用い、実施例1工程(v)の方法により標題化合物を調製した。
収量:0.225g。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.73-7.72 (1H, d) 7.55-7.52 (1H, dd) ; 7.41-7.38 (1H, dd) ; 7.27-7.21 (2H, m) ; 6.89-6.87 (1H, d) ; 4.14 (2H, s) ; 3.27-3.22 (2H, q) ; 2.42 (3H, s) ; 1.10-1.07 (3H, t)。
MS: ESI (-ve) 399 (M-1)。
2−ブロモ−4−トリフルオロメチルフェノール(46.4g)、炭酸カリウム(39g)およびDMF(200ml)からなる攪拌混合物に、臭化ベンジル(21.4ml)を加えた。18時間後、この混合物をジエチルエーテルおよび水の層間に分配し、有機層を、水、2M水酸化ナトリウム溶液、水で洗い、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。
収量:58.7g。
1H NMR CDCl3:δ 7.83 (1H, s) ; 7.51-7.32 (6H, m) ; 6.98 (1H, d) ; 5.21 (2H, s)。
工程(i)の生成物(0.5g)とジエチルエーテル(20ml)との攪拌溶液に、−78℃でブチルリチウム溶液(1.6M/ヘキサン、1.03ml)を加えた。1時間後に、4−エチルスルファニル−ベンズアルデヒド(0.25g)を加え、さらに1時間攪拌した。水を加えて反応を停止させ、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を乾燥、減圧下に蒸発させた。残渣を50%ジエチルエーテル/イソヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーにより精製した。収量:0.7g。
1H NMR CDCl3: δ 7.36-7.13 (12H, m) ; 6.04-6.03 (1H, d) ; 5.05 (2H, s) ; 2.96-2.89 (2H, q) ; 2.64-2.62 (1H, d) ; 1.33-1.28 (3H, t)。
MS: ESI (+ve) 401 (M-OH)。
工程(ii)の生成物を用い、実施例2工程(ii)の方法により副題化合物を調製した。
収量:0.45g。
MS: ESI (+ve) 468 (M+NH4)。
工程(iii)の生成物(0.225g)、10%パラジウム/炭素(0.05g)およびエタノール(20ml)からなる混合物を1バールで45分間水素化した。濾過後、溶媒を減圧下に蒸発させた。収量:0.22g。
MS: ESI (-ve) 359 (M-H)。
工程(iv)の生成物を用い、実施例1工程(iv)および(v)の方法により標題化合物を調製した。収量:0.045g。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.80-7.52 (6H, m) ; 7.07-7.04 (1H, d) ; 6.12 (1H, s) ; 4.46 (2H, s) ; 3.41 (1H, bm) ; 3.27-3.20 (2H, q) ; 1.09-1.04 (3H, t)。
MS: ESI (+ve) 436 (M+NH4)。
実施例3工程(iii)の生成物(0.225g)、10%パラジウム/炭素(0.05g)、酢酸(2滴)およびエタノール(20ml)からなる混合物を3バールで2時間、さらに5バールで5時間、水素化した。濾過後、溶媒を減圧下に蒸発させた。収量:0.16g。
MS: ESI (-ve) 343 (M-H)。
工程(i)の生成物を用い、実施例1工程(iv)および(v)の方法により標題化合物を調製した。収量:0.11g。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.75-7.46 (6H, m) ; 6.92-6.89 (1H, d) ; 4.21 (2H, s) ; 4.10 (2H, s) ; 3.31-3.19(2H, q) ; 1.09-1.04 (3H, t)。
MS: ESI (-ve) 401 (M-H)。
ブロモ酢酸エチルおよび4−クロロ−2−メトキシフェノールを用いて、実施例1工程(iv)の方法により副題化合物を調製した。収量:2.7g。
1H NMR CDCl3: δ 6.88-6.74 (3H, m) ; 4.64 (2H, s) ; 4.29-4.21 (2H, q) ; 3.88-3.87 (3H, s) ; 1.30-1.20 (3H, t)。
工程(i)の生成物(2.7g)と48%臭化水素水(30ml)との混合物を2時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を水洗し、乾燥した。収量:1.7g。
1H NMR DMSO-d6: δ 6.89-6.72 (3H, m) ; 4.66 (2H, m) ; 3.79 (1H, s)。
工程(ii)の生成物(0.3g)、エチル−(4−ブロモ−フェニル)−スルホン(0.37g)、ヨウ化銅(5モル%)およびNMP(20ml)からなる攪拌混合物に、炭酸セシウム(0.2g)を加え、その混合物を170℃(油浴温度)で10時間加熱した。この混合物に1M水酸化ナトリウム水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。水層を塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を乾燥し、減圧下に蒸発させた。残渣を逆相HPLCで精製し、水酸化ナトリウムでナトリウム塩を形成させた。収量:0.068g。
1H NMR DMSO-d6 : δ 7.81-6.91(7H, m) ; 4.06 (2H, s) ; 3.26-3.21 (2H, q) ; 1.11-1.08 (3H, t)。
MS: ESI (-ve) 369 (M-H)。
ブロモ酢酸エチルおよび4−クロロ−2−ニトロフェノールを用い、実施例1工程(iv)の方法により副題化合物を調製した。収量1.4g。
工程(i)の生成物(1.4g)と酢酸(30ml)との溶液に、鉄粉(1.4g)を加え、その混合物をRTで1時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧蒸発させた。
収量:0.44g。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.43 (1H, m) ; 6.92-6.81 (3H, m) ; 4.61 (2H, s)。
工程(ii)の生成物(0.44g)、4−フルオロフェニルメチルスルホン(0.331g)およびNMP(20ml)からなる溶液に、炭酸カリウム(0.265g)を加え、その混合物を120℃に16時間加熱した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥して減圧下に蒸発させた。残渣を逆相HPLCで精製した。収量:0.096g。
1H NMR DMSO-d6: δ 11.33 (1H, s) ; 7.72-7.69 (2H, d) ; 7.31-7.30 (1H, m) ; 7.20-7.00 (3H, m) ; 6.92-6.89 (1H, d) ; 4.14 (2H, s) ; 3.11 (3H, s)。
MS: APCI (+ve) 356 (M+H)。
3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンチオール(3.0g)、炭酸カリウム(2.48g)およびDMF(20ml)からなる攪拌混合物に、ヨードメタン(1.15ml)を加え、一夜放置した。反応液を水で希釈してジエチルエーテルで抽出し、有機層を乾燥して減圧下蒸発させた。収量:4.3g。
1H NMR: CDCl3: δ 7.31-7.14 (2H, m), 7.13-7.03 (1H, m), 3.23-3.21 (3H, s)。
工程(i)の生成物を用い、実施例2工程(ii)の方法により副題化合物を調製した。
収量:3.8g。
1H NMR: CDCl3: δ 8.06-8.03 (1H, m), 7.89-7.84 (1H, m), 7.38-7.32 (1H, m), 3.08 (3H, s)。
工程(ii)の生成物を用い実施例1工程(i)〜(iii)の方法により副題化合物を調製した。
MS: ESI(-ve) 347(M-1)。
工程(iii)の生成物を用い実施例1工程(iv)〜(v)の方法により標題化合物を調製した。
収量:0.158g。
1H NMR: DMSO-d6: δ 13.12 (1H, bs), 7.997-7.99 (1H, m), 7.69-7.58 (3H, m), 7.18-6.97 (2H, d), 4.80 (2H, s), 3.24 (3H, s)。
MS: ESI(-ve) 406(M-1)。
ヨードエタンを用いて、実施例7工程(i)〜(ii)の方法により副題化合物を調製した。
1H NMR: CDCl3: δ 8.01-7.98 (1H, d), 7.84-7.79 (1H, m), 7.37-7.31 (1H, m), 3.17-3.09 (2H, q), 1.33-1.26 (3H, t)。
工程(i)の生成物を用い実施例1工程(i)〜(iii)の方法により副題化合物を調製した。
MS: ESI(-ve) 362(M-1)。
工程(ii)の生成物を用い実施例1工程(iv)〜(v)の方法により標題化合物を調製した。
収量:0.19g。
1H NMR: DMSO-d6: δ 7.90-7.89 (1H, d), 7.61-7.58 (1H, d), 7.53-7.49 (2H, m), 7.29-7.27 (1H, d), 6.95-6.92 (1H, d), 4.17 (2H, s), 3.34-3.30 (2H, m), 1.14-1.08 (3H, m)。
MS: ESI(-ve) 420(M-1)。
メチル−(4−ブロモ−フェニル)スルホンを用い、実施例1工程(i)〜(iii)の方法により副題化合物を調製した。収量:0.98g。
MS: ESI(-ve) 313(M-1)。
工程(i)の生成物を用い、実施例1工程(iv)の方法により副題化合物を調製した。
収量:0.95g。
MS: ESI(+ve) 443(M+NH4)。
工程(ii)の生成物を用い、実施例1工程(v)の方法により標題化合物を調製した。
収量:0.165g。
1H NMR: DMSO-d6:δ 7.80-7.77 (2H, m), 7.47-7.41 (3H, m), 7.38-7.37 (1H, d), 6.93-6.91 (1H, d), 4.27 (2H, s), 3.19 (3H, s)。
MS: ESI(-ve) 371(M-1)。
実施例9工程(ii)の生成物(0.35g)とDCM(10ml)との溶液に、3−クロロペルオキシ安息香酸(70%純度、0.2g)を加え、0℃で1時間攪拌した。この混合物をDCM/メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液の層間に分配し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗い、乾燥し、減圧下に蒸発させた。収量:0.34g。
MS: APCI(-ve) 388(M-tert-ブチル)。
工程(i)の生成物を用い、実施例1工程(v)の方法により標題化合物を調製した。
収量:0.071g。
1H NMR: DMSO-d6: δ 8.33-8.31 (2H, d), 8.01-7.99 (2H, d), 7.56-7.55 (1H, d), 7.45-7.42 (1H, d), 6.95-6.93 (1H, d), 4.30-4.22 (2H, q), 3.24 (3H, s)。
MS: APCI(+ve) 389(M+1)。
実施例9工程(ii)の生成物(0.35g)とDCM(10ml)との溶液に、3−クロロペルオキシ安息香酸(70%純度、0.4g)を加え、0℃で1時間攪拌した。この混合物をDCM/メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液の層間に分配し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗い、乾燥し、減圧下に蒸発させた。収量:0.36g。
工程(i)の生成物を用い、実施例1工程(v)の方法により標題化合物を調製した。
収量:0.108g。
1H NMR: DMSO-d6: δ 8.35-8.32 (2H, d), 8.10-8.06 (2H, d), 7.96-7.95 (1H, d), 7.71-7.68 (1H, d), 7.08-7.06 (1H, d), 4.46 (2H, s), 3.27 (3H, s)。
MS: ESI(-ve) 403(M-1)。
実施例1工程(i)の生成物(0.5g)、4−フルオロ安息香酸エチル(0.32ml)、25wt%フッ化カリウム/アルミナ(1.25g)、18−クラウン−6(8mg)およびDMSO(20ml)からなる混合物を140℃で4時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル(100ml)で希釈して、濾過し、濾液を水、塩水で洗浄し、乾燥して減圧下に蒸発させる。残渣を、DCM/イソヘキサン(2:1)で溶出するシリカのクロマトグラフィーにより精製した。収量:0.24g。
MS: ESI(+ve) 323(M+1)。
工程(i)の生成物(0.24g)、水酸化リチウム(0.036g)、メタノール(30ml)および水(5ml)からなる混合物をRTで一夜攪拌し、次いで、2M塩酸で酸性とした。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥して減圧下に蒸発させた。
収量:0.23g。
MS: ESI(-ve) 293(M-1)。
工程(ii)の生成物(0.23g)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.22g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.15g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.3g)、メチルアミン(2M/THF、0.78ml)およびDMF(10ml)からなる混合物をRTで一夜攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥して減圧下に蒸発させた。収量:0.24g。
MS: ESI(+ve) 308(M+1)。
工程(iii)の生成物を用い、実施例1工程(iii)〜(v)の方法により標題化合物を調製した。収量:0.119g。
1H NMR: DMSO-d6:δ 13.12 (1H, bs), 8.47-8.46 (1H, m), 7.82-7.80 (2H, m), 7.40-7.34 (3H, m), 7.04-7.01 (2H, m), 4.78 (2H, s), 2.66 (3H, s)。
MS: ESI(-ve) 350(M-1)。
実施例9工程(i)の生成物(0.3g)、トリフェニルホスフィン(0.25g)、R−乳酸tert−ブチル(0.14g)およびTHF(10ml)からなる攪拌溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.19ml)を加えた。2時間後、溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を、ジエチルエーテル/イソヘキサン(2:1)で溶出するシリカのクロマトグラフィーにより精製した。収量:0.6g。
MS: ESI(+ve) 460(M+NH4)。
工程(i)の生成物を用い、実施例1工程(v)の方法により標題化合物を調製した。
収量:0.15g。
1H NMR: DMSO-d6:δ 7.82-7.80 (2H, m), 7.46-7.39 (4H, m), 6.95-6.93 (1H, d), 4.66-4.64 (1H, m), 3.18 (3H, s), 1.25-1.23 (3H, d)。
MS: ESI(-ve) 385 (M-1)。
S−乳酸メチルを用い、実施例16工程(i)の方法により副題化合物を調製した。
収量:0.35g。
MS: ESI(+ve) 418 (M+NH4)。
工程(i)の生成物を用い、実施例15工程(ii)の方法により標題化合物を調製した。
収量:0.13g。
1H NMR: DMSO-d6: δ 7.82-7.79 (2H, m), 7.47-7.40 (4H, m), 6.96-6.94 (1H, d), 4.70-4.67 (1H, q), 3.18 (3H, s), 1.26-1.12 (3H, d)。
MS: ESI(-ve) 385 (M-1)。
収量:0.2g。
1H NMR: DMSO-d6: δ 7.96-7.95 (1H, m), 7.67-7.63 (1H, m), 7.49-7.45 (2H, m), 7.35-7.32 (1H, m), 6.93-6.90 (1H, d), 4.27-4.20(1H, q), 3.23 (3H, s), 1.17-1.06 (3H, d)。
MS: ESI(-ve) 419/421 (M-1)。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.85-7.80 (1H, d), 7.25-7.14 (5H, d), 6.95-6.91 (1H, d), 4.10 (2H, s), 3.17(3H, s)。
MS: ESI(-ve) 355(M-1)。
5−クロロ−2−メトキシ−フェノールを用いて、実施例1工程(ii)の方法により副題化合物を調製した。収量:0.35g。
1H NMR: CDCl3: δ 7.88-7.85 (2H, d), 7.27-6.95 (5H, m), 3.78 (3H, s), 3.06-3.05 (3H, s)。
工程(i)の生成物を用い、実施例1工程(iii)の方法により副題化合物を調製した。
収量:0.17g。
MS: APCI(-ve) 297(M-1)。
工程(ii)の生成物を用い、実施例16の方法により標題化合物を調製した。
収量:0.063g。
1H NMR: DMSO-d6: δ 7.85-7.80 (2H, m), 7.22-7.16 (4H, m), 6.93-6.90(1H, d), 4.19-4.12 (1H, q), 3.14 (3H, s), 1.11-1.06 (3H, d)。
MS: ESI(-ve) 369(M-1)。
実施例7工程(ii)の生成物および5−クロロ−2−メトキシフェノールを用いて、実施例1工程(ii)の方法により副題化合物を調製した。収量:4.0g。
MS: ESI(+ve) 363(M+NH4)。
工程(i)の生成物を用い、実施例1工程(iii)の方法により副題化合物を調製した。
収量:3.0g。
MS: ESI(-ve) 331(M-1)。
工程(ii)の生成物を用い、実施例16の方法により標題化合物を調製した。
収量:0.206g。
1H NMR: DMSO-d6: δ 8.09-8.08 (1H, m), 7.78-7.75 (1H, m), 7.39-7.32 (2H, m), 7.09-7.07 (1H, d), 7.00-6.98 (1H, d), 4.87-4.80 (1H, q), 3.24 (3H, s), 1.25-1.15 (3H, d)。
MS: ESI(-ve) 403/405 (M-1)。
実施例8工程(i)の生成物および5−クロロ−2−メトキシフェノールを用いて、実施例1工程(ii)の方法により副題化合物を調製した。収量:3.30g。
MS: ESI(+ve) 378(M+NH4)。
工程(i)の生成物を用い、実施例1工程(iii)の方法により副題化合物を調製した。
収量:3.10g。
MS: ESI(-ve) 345(M-1)。
工程(ii)の生成物およびR−乳酸メチルを用い、実施例16工程(i)の方法により副題化合物を調製した。収量:2.30g。
MS: ESI(+ve) 435(M+NH4)。
工程(iii)の生成物(2.3g)、水酸化リチウム(0.303g)、水(10ml)およびTHF(10ml)からなる混合物をRTで1時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、次いで、水層を2M塩酸により酸性として、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を乾燥し、減圧下に蒸発させ、残渣をRPHPLCにより精製した。
1H NMR: DMSO-d6: δ 7.99-7.67 (2H, m), 7.33-6.95 (4H, m), 4.36-4.34 (1H, q), 3.35-3.29 (2H, q), 1.25-1.15 (6H, m)。
MS: ESI (-ve) 417/419 (M-1)。
1H NMR: DMSO-d6: δ 8.06-7.71 (2H, m), 7.54 (1H, s), 7.27-7.13 (2H, m), 4.32.(2H, s), 3.24 (3H, s)。
MS: ESI(-ve) 423/425 (M-1)。
1,2−ジフルオロ−4,5−ジメトキシベンゼン(1.0g)とDMF(10ml)との溶液に、ナトリウムチオメトキシド(0.4g)をRTで加え、次いで、100℃で4時間加熱した。さらに0.8gのナトリウムチオメトキシドを加え、その混合物をさらに2時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル/2M塩酸の層間に分配し、有機層を乾燥し、減圧下に蒸発させた。収量:1.05g。
工程(i)の生成物を用い、実施例1工程(iv)の方法により副題化合物を調製した。
収量:0.75g。
1H NMR: CDCl3:δ 6.76-6.70 (2H, m), 4.51 (2H, s), 3.84 (3H, s), 1.48 (9H, s)。
工程(ii)の生成物(0.75g)、塩化リチウム(0.345g)およびDMF(20ml)からなる混合物を150℃に6時間加熱し、冷却し、酢酸エチル/2M塩酸の層間に分配した。有機層を乾燥し、減圧下に蒸発させた。収量:0.7g。
水素化ナトリウム(60wt%油中分散、0.275g)、工程(iii)の生成物(0.7g)およびDMF(10ml)からなる混合物をRTで15分間攪拌した。実施例7工程(ii)の生成物(0.715g)を加え、その混合物を85℃で15時間加熱した。混合物を2M水酸化ナトリウム溶液とジエチルエーテルの層間に分配し、水層を2M塩酸で酸性として酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を乾燥し、減圧下に蒸発させ、残渣をRPHPLCにより精製した。収量:0.076g。
1H NMR: DMSO-d6: δ 8.07 (1H, s), 7.76-7.73 (1H, m), 7.59-7.54 (1H, m), 7.43-7.38 (1H, m), 6.98-6.96 (1H, m), 4.69(2H, s), 3.24 (3H, s)。
MS: ESI(-ve) 391 (M-1)。
2−(ベンジルオキシ)フェノール(2.0g)と乾燥トルエン(20ml)との攪拌溶液に、0℃で、塩化スルフリル(0.965ml)を加えた。この混合物をRTに加温し、一夜攪拌した後0℃に冷却し、氷水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、減圧下に蒸発させ、残渣を、DCM/イソヘキサン(1:1)で溶出するシリカのクロマトグラフィーにより精製した。収量:1.5g。
MS: ESI(-ve) 233 (M-1)。
工程(i)の生成物(1.5g)、1,1,1−トリクロロ−2−メチルプロパノール(3.0g)およびアセトン(40ml)からなる攪拌混合物に、粉末水酸化ナトリウム(0.253g)を0℃で加えた。RTで1時間攪拌した後、混合物を0℃に冷却し、さらに水酸化ナトリウム(0.253g)を加えた。3度繰り返した後、混合物をRTで一夜攪拌し、次いで、2M塩酸を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、減圧下に蒸発させ、残渣を、ジエチルエーテル/イソヘキサン(1:1)で溶出するシリカのクロマトグラフィーにより精製した。収量:1.4g。
工程(ii)の生成物(1.4g)、10%Pd/C(0.14g)および酢酸エチル(30ml)からなる混合物を2バールで3時間水素化し、次いでセライトで濾過した。濾液を減圧下に蒸発させた。収量:0.6g。
MS: ESI(-ve) 229 (M-1)。
工程(iii)の生成物を用い、実施例28工程(iv)の方法により標題化合物を調製した。収量:0.039g。
1H NMR: DMSO-d6:δ 8.08-8.07 (1H, s), 7.78-7.75 (1H, m), 7.39-7.39 (1H, m), 7.28-7.25(1H, m), 7.06-6.98 (2H, m), 3.24 (3H, s), 1.22 (6H, s)。
MS: ESI(-ve) 417 (M-1)。
収量:0.08g。
1H NMR: DMSO-d6:δ 8.82 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.57 (1H, d), 7.33(1H, s), 7.17 (1H, d), 7.10 (1H, d), 7.07 (1H, d), 4.51 (2H, s), 3.24 (2H, q), 1.10 (3H, t)。
MS: APCI(-ve) 402 (M-1)。
2−(ベンジルオキシ)−5−トリフルオロメチルチオフェノール(7.0g)と乾燥ジエチルエーテル(40ml)との攪拌溶液に、ブチルリチウム溶液(1.6M/ヘキサン、18.5ml)を−78℃で滴下した。40分後に、元素状硫黄(0.68g)を加え、混合物を−78℃で1時間攪拌し、2M−NaOH溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。水層を酸性とし、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を乾燥して減圧蒸発させた。残渣を、ジエチルエーテル/イソヘキサン(1:6)で溶出するシリカのクロマトグラフィーにより精製した。収量:4.40g。
MS: ESI(-ve) 283 (M-1)。
工程(i)の生成物および実施例7工程(ii)の生成物を用いて、実施例1工程(ii)の方法により副題化合物を調製した。収量:0.43g。
1H NMR: CDCl3: δ 7.89-6.81(11H, m), 5.13(2H, s), 3.00 (3H, s)。
工程(ii)の生成物を用いて、実施例1工程(iii)の方法により副題化合物を調製した。収量:0.22g。
MS: ESI(-ve) 381/383 (M-1)。
工程(iii)の生成物を用いて、実施例1工程(iv〜v)の方法により標題化合物を調製した。収量:0.054g。
1H NMR: DMSO-d6: δ 7.998-7.99 (1H, s), 7.90-7.88 (2H, m), 7.67-7.65 (1H, d), 7.28-7.26 (1H, d), 7.03-7.01(1H, d), 4.77 (2H, s), 3.23(3H, s)。
MS: ESI(-ve) 438 (M-1)。
塩化4−フルオロベンゼンスルホニル(3.0g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.37ml)およびジクロロメタン(30ml)からなる溶液に、ジメチルアミン塩酸塩(1.27g)を加え、その混合物をRTで1時間攪拌し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥、減圧下に蒸発させた。収量:3.0g。
工程(i)の生成物を用いて、実施例32の方法により標題化合物を調製した。
1H NMR: DMSO-d6: δ 7.73-7.71 (1H, m), 7.62-7.60 (3H, m), 7.51-7.49 (2H, d), 7.04-7.02 (1H, d), 4.25 (2H, s), 2.58 (6H, s)。
MS: ESI(-ve) 434 (M-1)。
5−(トリフルオロメチル)−2−フルオロフェノール(2.0g)、臭化ベンジル(1.45ml)、炭酸カリウム(1.65g)および乾燥DMF(20ml)からなる混合物をRTで一夜攪拌した。混合物に水を加えてクエンチし、固体を濾取、乾燥した。
収量:2.20g。
1H NMR: CDCl3:δ 7.47-7.14 (8H, m), 5.16 (2H, s)。
ナトリウムメトキシド/メタノール(25wt%、20ml)と工程(i)の生成物(1.20g)との溶液を100℃に3時間加熱した。混合物に水(100ml)を加えてクエンチし、固体を濾取し、乾燥した。収量:1.28g。
1H NMR: CDCl3: δ 7.46-6.91 (8H, m), 5.15 (2H, s), 3.19 (3H, s)。
工程(ii)の生成物を用いて、実施例29工程(iii)の方法により副題化合物を調製した。収量:0.70g。
MS: ESI(-ve) 191 (M-1)。
工程(iii)の生成物を用いて、実施例1工程(ii〜v)の方法により標題化合物を調製した。
1H NMR: DMSO-d6:δ 8.08 (1H, m), 7.77-7.65 (3H, m), 7.33-7.30 (1H, d), 6.95-6.92 (1H, d), 4.79 (2H, s), 3.25 (3H, s)。
MS: ESI(-ve) 423 (M-1)。
1H NMR: DMSO-d6: δ 8.05-8.04 (1H, s), 7.71-7.68 (1H, m), 7.57-7.56 (2H, m), 7.17-7.15 (1H, d), 7.05-7.03 (1H, d), 4.14-4.11 (1H, t), 3.20 (3H, s), 1.59-1.52 (2H, m), 0.52-0.49 (3H, t)。
MS: ESI(-ve) 451 (M-1)。
実施例37工程(iii)および実施例36工程(i)の生成物を用い、実施例1工程(ii〜iii)の方法により副題化合物を調製した。収量:0.95g。
MS: ESI (-ve) 360 (M-1)。
工程(i)の生成物を用い、実施例1工程(iv〜v)の方法により標題化合物を調製した。
1H NMR: DMSO-d6: δ 7.68-7.66 (2H, m), 7.56-7.54 (1H, d), 7.50-7.49 (1H, m), 7.20-7.07 (3H, m), 4.21 (2H, s), 2.58 (6H, s)。
MS: ESI(-ve) 418 (M-1)。
4−フルオロ−2−メトキシフェノールを用い、実施例1工程(iv)の方法により副題化合物を調製した。収量:1.0g。
MS: ESI(-ve) 201 (M-t-ブチル)。
工程(i)の生成物を用い、実施例28工程(iii)の方法により副題化合物を調製した。
収量:0.72g。
MS: ESI(-ve) 185 (M-1)。
工程(ii)の生成物および実施例7工程(ii)の生成物を用い、実施例1工程(ii)の方法により標題化合物を調製した。
1H NMR: DMSO-d6:δ 8.08 (1H, s), 7.78-7.75 (1H, d), 7.25-7.22 (1H, m), 7.16-7.15 (2H, m), 6.96-6.93 (1H, d), 4.69 (2H, s), 3.24 (3H, s)。
MS: ESI(-ve) 373 (M-1)。
2−メトキシ−4−フルオロフェノール(1.0g)、2−ブロモイソ酪酸tert−ブチル(1.31ml)およびアセトニトリル(20ml)の溶液に、炭酸カリウム(0.97g)を加え、26時間加熱還流した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥して減圧下に蒸発させた。残渣を、イソヘキサン/ジエチルエーテル(3:1)で溶出するシリカのクロマトグラフィーにより精製した。収量:0.83g。
1H NMR: CDCl3: δ 6.94-6.89 (1H, m), 6.64-6.59 (1H, m), 6.55-6.49 (1H, m), 3.79 (3H, s), 1.52-1.41 (15H, 2 x s)。
工程(i)の生成物を用い、実施例28工程(iii)の方法により副題化合物を調製した。
収量:0.7g。
MS: ESI(-ve) 213 (M-1)。
工程(ii)の生成物を用い、実施例1工程(ii)の方法により標題化合物を調製した。
収量:0.065g。
1H NMR: DMSO-d6:δ 8.08-8.07 (1H, s), 7.79-7.75 (1H, d), 7.27-7.23 (1H, m), 7.12-7.09 (2H, m), 6.97-6.95 (1H, d), 3.24 (3H, s), 1.23 (6H, s)。
MS: ESI(-ve) 401 (M-1)。
4−フルオロアニソール(10.0g)をクロロスルホン酸(45.81g)に0℃で注意深く加えた。混合物をRTで2時間攪拌し、次いで、氷水(500ml)でクエンチし、固体を濾取、乾燥した。収量:16.50g。
1H NMR: CDCl3: δ 7.72-7.68 (1H, m), 7.44-7.38 (1H, m) 7.12-7.08 (1H, m), 4.05 (3H, s)。
工程(i)の生成物を用い、実施例1工程(i)の方法により副題化合物を調製した。
収量:1.7g。
MS: ESI (-ve) 157 (M-1)。
工程(ii)の生成物および実施例7工程(ii)の生成物を用い、実施例1工程(ii)の方法により副題化合物を調製した。収量:0.8g。
1H NMR: CDCl3:δ 7.91-7.90 (1H, s), 7.59-7.56 (1H, d) 7.26-7.17 (2H, m), 7.00-6.96 (1H, m), 6.82-6.79 (1H, d), 3.80 (3H, s), 3.03 (3H, s)。
工程(iii)の生成物を用い、実施例1工程(iii)の方法により副題化合物を調製した。
収量:0.6g。
MS: ESI (-ve) 331 (M-1)。
乾燥DMF(10ml)中、工程(iv)の生成物(0.20g)に水素化ナトリウム(60%油中分散、0.024g)を加え、RTにて30分間攪拌した後、ブロモ酢酸メチル(0.060ml)を加えた。この溶液をRTで2時間攪拌し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥して減圧下蒸発させ、油状物を得た。油状物をTHF(20ml)と水(10ml)に溶かし、次いで水酸化ナトリウム(0.037g)を加え、RTで一夜攪拌した。混合物を2M−HClで酸性とし、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥、減圧蒸発させた。残渣を逆相HPLCにより精製した。収量:0.045g。
1H NMR: DMSO-d6: δ 8.00-7.99 (1H, s), 7.70-7.66 (1H, d), 7.45-7.37 (2H, m), 7.18-7.14 (1H, m), 7.02-6.99 (1H, m), 4.77(2H, s), 3.24 (3H, s)。
MS: ESI(-ve) 389 (M-1)。
2−ベンジルオキシ−5−クロロフェニルホウ酸(2.1g)、臭化3−シアノベンジル(1.57g)、炭酸ナトリウム(1.7g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.46g) およびエチレングリコールジメチルエーテル(30ml)からなる混合物を80℃で5時間加熱した。混合物を冷却し、水/ジエチルエーテルの層間に分配し、有機層を分離して乾燥、減圧蒸発させた。残渣を、5%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーにより精製した。収量:0.53g。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.68-7.24 (11H, m) ; 7.08 (1H, d) ; 5.10 (2H, s) ; 3.97 (2H, s)。
工程(i)の生成物を用い、実施例1工程(iii〜v)の方法により標題化合物を調製した。収量:0.175g。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.81 (1H, s) ; 7.68-7.63 (2H, m) ; 7.47 (1H, t) ; 7.34 (1H, d) ; 7.24 (1H, dd) ; 6.93 (1H, d) ; 4.74 (2H, s) ; 3.99 (2H, s)。
MS: APCI(-ve) 300/302 (M-1)。
5−フルオロ−2−メトキシフェノール(1.0g)とDMF(20ml)との溶液に水素化ナトリウム(60%油中分散、0.281g)を加え、RTで30分間攪拌した。2−クロロ−1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(1.23g)を加え、混合物をRTで16時間攪拌し、次いで水で希釈してジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥し、減圧下に蒸発させた。収量:1.95g。
MS: ESI(-ve) 296 (M-1)。
工程(i)の生成物(1.95g)と酢酸(40ml)との溶液に鉄粉(2.0g)を加え、その混合物をRTで一夜攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧蒸発させた。残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルの層間に分配し、有機層を乾燥し、減圧下に蒸発させた。
MS: ESI (+ve) 268 (M+1)。
工程(ii)の生成物を用い、実施例1工程(iii)の方法により副題化合物を調製した。
収量:0.75g。
MS: ESI (-ve) 252 (M-1)。
工程(iii)の生成物を用い、実施例1工程(iv)の方法により副題化合物を調製した。
収量:0.38g。
1H NMR CDCl3:δ 6.96-6.33 (6H, m) ; 4.62 (2H, s) ; 3.68 (2H, s) ; 1.47 (9H, s)。
工程(iv)の生成物(0.19g)とピリジン(10ml)との溶液に塩化エタンスルホニル(0.05ml)を加え、RTで2時間攪拌した。減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣をDCM(10ml)とトリフルオロ酢酸(10ml)に溶かした。RTで2時間攪拌した後、溶媒を除去し、残渣をRPHPLCにより精製した。収量:0.062g。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.36-6.74 (6H, m) ; 4.59 (2H, s) ; 3.16-3.08 (2H, q) ; 1.22-1.18 (3H, t)。
MS: ESI (-ve) 402 (M-1)。
実施例8工程(i)の生成物(1.0g)および5−クロロ−2−ベンゾオキサゾロン(0.85g)を用い、実施例1工程(ii)の方法により副題化合物を調製した。
収量:0.55g。
MS: ESI (-ve) 345 (M-1)。
工程(i)の生成物(0.24g)を用い、実施例16の方法により標題化合物を調製した。収量:0.04g。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.84 (1H, bs) ; 7.80 (1H, s) ; 7.58 (1H, s) ; 7.34 (1H, s) ; 7.17-7.06 (3H, m) ; 4.60 (1H, q) ; 3.24 (2H, q) ; 1.36 (3H, d) ; 1.09 (3H, t)。
MS: ESI (-ve) 416 (M-1)。
収量:0.007g。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.92 (1H, s) ; 8.52 (2H, s) ; 7.42 (1H, s) ; 7.33 (1H, dd) ; 7.13 (1H, d) ; 4.74 (2H, s)。
MS: ESI (-ve) 279 (M-1)。
2−ブロモ−4−フルオロアニソール(6.0g)、2−クロロ−4−メチルスルホニルアニリン(9.0g)、炭酸セシウム(14.7g)、酢酸パラジウム(0.33g)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリ−i―プロピル−1,1’−ビフェニル(0.54g)およびジオキサン(60ml)からなる混合物を100℃で20時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル/水の層間に分配した。有機層を分離し、塩水で洗い、乾燥し、減圧下蒸発させた。残渣を、25%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーにより精製した。収量:3.2g。
MS: ESI (+ve) 330 (M+1)。
工程(i)の生成物を用い、実施例1工程(iii)の方法により副題化合物を調製した。
収量:2.2g。
MS: ESI (+ve) 316 (M+1)。
工程(ii)の生成物(0.2g)とTHF(10ml)との溶液にナトリウムtert−ブトキシド(0.073g)を加え、RTで5分間攪拌した。ブロモ酢酸エチル(0.078ml)を加え、混合物を1時間攪拌し、次いで2M水酸化ナトリウム溶液(2ml)を加えた。3時間後に、2M塩酸を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗い、乾燥して減圧下に蒸発させた。残渣をRPHPLCにより精製した。収量:0.11g。
1H NMR DMSO-d6: δ 13.14 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.18 (s, 3H)。
MS: ESI (-ve) 372 (M-1)。
1H NMR DMSO-d6: δ 13.23 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 4.86 (q, 1H), 3.18 (s, 3H), 1.43 (d, 3H)。
MS: ESI (-ve) 386 (M-1)。
1H NMR DMSO-d6: δ 13.01 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.23 (s, 3H)。
MS: ESI (-ve) 402 (M-1)。
2−アミノ−4−フルオロフェノール(4.0g)、カルボニルジイミダゾール(1.7g)、DCM(100ml)およびアセトニトリル(30ml)からなる溶液をRTにて5時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を、30%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーにより精製した。収量:4.0g。
MS: ESI (+ve) 154 (M+1)。
工程(i)の生成物(1.38g)、実施例8工程(i)の生成物(2.0g)、炭酸カリウム(3.7g)およびNMP(20ml)からなる混合物をCEM電子レンジ(100℃/50ワット)にて15分間加熱した。メタノール(30ml)、次いで1M水酸化ナトリウム溶液を加え、反応液をRTで3時間攪拌した。混合物を2M塩酸で酸性として、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、塩水で洗い、乾燥後、減圧下蒸発させた。残渣を、25%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーにより精製した。収量:2.0g。
MS: ESI (+ve) 330 (M+1)。
工程(ii)の生成物を用い、実施例56工程(iii)の方法により標題化合物を調製した。収量:0.35g。
1H NMR DMSO-d6:δ 13.14 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.99 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.25 (q, 2H), 1.10 (t, 3H)。
MS: ESI (-ve) 386 (M-1)。
1H NMR DMSO-d6:δ 8.05-6.93 (7H, m) ; 4.47 (2H, s) ; 3.23 (3H, s)。
MS: APCI (-ve) 355 (M-1)。
ナトリウムチオメトキシド(0.317g)、5−ブロモ−2−フルオロベンゾトリフルオリド(1.0g)およびDMF(4ml)からなる混合物を50℃で1時間加熱し、次いで水に注ぎ入れ、イソヘキサンで抽出した。有機層を塩水で洗い、乾燥し、減圧下に蒸発させた。収量:0.762g。
1H NMR DMSO-d6:δ 7.74 (1H, d) ; 7.59 (1H, dd) ; 7.22 (1H, d) ; 2.51 (3H, s)。
工程(i)の生成物を用い、実施例2工程(ii)の方法により副題化合物を調製した。
収量:0.8g。
ナトリウムtert−ブトキシド(0.96g)、実施例5工程(ii)の生成物(0.4g)およびDMSO(10ml)からなる混合物をRTで1時間攪拌し、次いで、工程(ii)の生成物(0.66g)を加えた。混合物を120℃に6時間加熱し、冷却し、酢酸エチル/2M塩酸の層間に分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発させた。残渣をDCM/メタノール中、トリメチルジアゾメタンによりエステル化した。
収量:0.205g。
1H NMR CDCl3:δ 8.22 (1H, d) ; 7.47 (1H, d) ; 7.27-7.13 (3H, m) ; 6.86 (1H, d) ; 4.61 (2H, s) ; 3.74 (3H, s) ; 3.17 (3H, s)。
工程(iii)の生成物(0.197g)、メタノール(1ml)およびテトラヒドロフラン(3ml)の溶液に、1M水酸化ナトリウム溶液(0.5m)を加え、RTで16時間攪拌した。減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣をDCM/2M塩酸の層間に分配した。有機層を乾燥し、減圧下蒸発させ、残渣をDCM−イソヘキサンから再結晶した。収量:0.108g。
1H NMR DMSO-d6:δ 13.10 (1H, s) ; 8.16 (1H, d) ; 7.51 (1H, d) ; 7.46 (1H, d) ; 7.38 (1H, dd) ; 7.33 (1H, dd) ; 7.18 (1H, d) ; 4.75 (2H, s) ; 3.24 (3H, s)。
MS: APCI (-ve) 423 (M-1)。
4−クロロ−2−ヨード−フェノール(4.75g)を用いて、実施例1工程(iv)の方法により副題化合物を調製した。収量:6.88g。
1H NMR CDCl3: δ 7.77 (1H, d) ; 7.24 (1H, dd) ; 6.61 (1H, d) ; 4.55 (2H, s) ; 1.48 (9H, s)。
工程(i)の生成物(0.262g)、8−キノリンチオール塩酸塩(0.141g)、ヨウ化銅(I)(7mg)、炭酸カリウム(0.295g)、エチレングリコール(0.08ml)およびイソプロパノール(3ml)からなる混合物を80℃で48時間加熱した。混合物をDCM/2M塩酸の層間に分配し、有機層を乾燥し、減圧下に蒸発させ、残渣を、DCM:メタノール:酢酸(90:9:1)で溶出するシリカのクロマトグラフィーにより精製した。残渣をジエチルエーテル/メタノールでトリチュレートし、濾過、乾燥した。
収量:0.101g。
1H NMR DMSO-d6: δ 13.00 (1H, bs) ; 8.95 (1H, d) ; 8.42 (1H, d) ; 7.81 (1H, d) ; 7.63 (1H, dd) ; 7.57-7.37 (3H, m) ; 7.08 (2H, d) ; 4.79 (2H, s)。
MS: APCI (-ve) 344/6 (M-1)。
5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(benbaldehyde)および(2R)−2−(4−トルエンスルホニル)乳酸メチルを用いて、実施例1工程(ii)の方法により副題化合物を調製した。
1H NMR CDCl3: δ 10.50 (1H, s) ; 7.81 (1H, d) ; 7.44 (1H, dd) ; 6.79 (1H, d) ; 4.87 (1H, q) ; 3.77 (3H, s) ; 1.70 (3H, d)。
工程(i)の生成物を用い、実施例1工程(ii)および実施例26工程(iv)の方法により副題化合物を調製した。
MS: APCI (-ve) 215/7 (M-1)。
(2S)−2−(4−クロロ−2−ヒドロキシフェノキシ)プロパン酸(0.216g)、1−フルオロ−4−ニトロ−ベンゼン(0.127g)およびNMP(3ml)からなる溶液に、炭酸カリウム(0.276g)を加え、反応液を90℃で2時間加熱した。RTに冷却した後、水とジエチルエーテルを加えた。水層を分取し、ジエチルエーテルで再度抽出した。水層を単離し、pH2まで酸性にし、ジエチルエーテルで抽出した。この後者の抽出液を乾燥し、減圧下に蒸発させた。残渣を30〜50%酢酸エチル/イソヘキサン+1%AcOHで溶出するシリカのクロマトグラフィーにより精製した。収量:0.2g。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.22 (2H, d), 7.40 (1H, d), 7.34 (1H, dd), 7.09 (3H, m), 4.85 (1H, q), 1.26 (3H, d)。
MS: APCI (-ve) 336。
1H NMR DMSO-d6: δ 13.22 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 4.85 (q, 1H), 3.26 (q, 2H), 1.42 (d, 3H), 1.10 (t, 3H)。
MS: APCI (-ve) 400。
5−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾオキサゾール−2(3H)−オンおよび実施例7工程(ii)の生成物を用い、実施例60工程(ii)の方法により副題化合物を調製した。
MS: ESI (+ve) 366 (M+1)。
工程(i)の生成物を用い、実施例56工程(iii)の方法により標題化合物を調製した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.50 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.17 (s, 3H)。
MS: APCI (-ve) 422 (M-1)。
5−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾオキサゾール−2(3H)−オンおよび実施例8工程(i)の生成物を用い、実施例60工程(ii)の方法により副題化合物を調製した。
MS: ESI (+ve) 380 (M+1)。
工程(i)の生成物を用い、実施例56工程(iii)の方法により標題化合物を調製した。
1H NMR DMSO-d6: δ 13.18 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.24 (q, 2H), 1.10 (t, 3H)。
MS: APCI (-ve) 436 (M-1)。
リガンド結合アッセイ
[3H]PGD2はパーキンエルマー(Perkin Elmer)ライフサイエンスから購入した比活性100〜210Ci/mmolのものであった。その他の試薬類はすべて分析純度のものであった。
式(I)で示される化合物は10μM(<)未満のIC50値を有する。
具体的に、実施例4はpIC50=8.0であり、実施例5はpIC50=8.0、実施例43はpIC50=9.0である。
Claims (25)
- CRTh2受容体活性を調節することが有益である疾患または症状の処置方法であって、式(I):
WはO、S(O)n(式中、nは0、1または2である)、NR15、CR1OR2またはCR1R2である;
Xは水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、S(O)nR6、OR12またはC1−6アルキル(1個以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい)である;
Yは水素、ハロゲン、CN、ニトロ、SO2R3、OR4、SR4、SOR3、SO2NR4R5、CONR4R5、NR4R5、NR6SO2R3、NR6CO2R6、NR6COR3、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキルまたはC1−6アルキルであり、後者4つの基は、所望によりハロゲン、OR6およびNR6R7、S(O)nR6(式中、nは0、1または2である)から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されている;
Zはアリールまたはヘテロアリールであり、所望により水素、ハロゲン、CN、OH、SH、ニトロ、CO2R6、SO2R9、OR9、SR9、SOR9、SO2NR10R11、CONR10R11、NR10R11、NHSO2R9、NR9SO2R9、NR6CO2R6、NHCOR9、NR9COR9、アリール、ヘテロアリール、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキルまたはC1−6アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基によって置換され、後者4つの基は所望によりハロゲン、C3−C7シクロアルキル、OR6、NR6R7、S(O)nR6(式中、nは0、1または2である)、CONR6R7、NR6COR7、SO2NR6R7およびNR6SO2R7から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されている;
R1およびR2は独立して水素原子、ハロゲン、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキルまたはC1−6アルキル基を表し、後者4つの基は所望によりハロゲン、C3−C7シクロアルキル、NR6R7、OR6、S(O)nR6(式中、nは0、1または2である)から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されているか、または
R1およびR2が一緒になって、所望によりO、S、NR6から選択される1個以上の原子を含み、かつそれ自体所望により1つ以上のC1−C3アルキルまたはハロゲンによって置換されている3〜8員環を形成し得る;
R3はC3−C7シクロアルキルまたはC1−6アルキルを表し、その両方が所望によりハロゲン、C3−C7シクロアルキル、OR6およびNR6R7、S(O)nR6(式中、nは0、1または2である)、CONR6R7、NR6COR7、SO2NR6R7およびNR6SO2R7から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換され得る;
R4およびR5は独立して水素、C3−C7シクロアルキルまたはC1−6アルキルを表し、後者2つの基は所望によりハロゲン、C3−C7シクロアルキル、OR6およびNR6R7、S(O)nR6(式中、nは0、1または2である)、CONR6R7、NR6COR7、SO2NR6R7およびNR6SO2R7から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されているか、または
R4およびR5はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、所望によりO、S(O)n(式中、nは0、1または2である)、NR8から選択される1個以上の原子を含み、かつそれ自体所望によりハロゲンまたはC1−C3アルキルによって置換されている3〜8員の飽和ヘテロ環状環を形成し得る;
R6およびR7は独立して水素原子またはC1−C6アルキルを表す;
R8は水素、C1−4アルキル、−COC1−C4アルキル、CO2C1−C4アルキル、SO2R6またはCONR6C1−C4アルキルである;
R9はアリール、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキルまたはC1−6アルキルを表し、後者2つの基は所望によりハロゲン、C3−C7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール OR6およびNR6R7、S(O)nR6(式中、nは0、1または2である)、CONR6R7、NR6COR7、SO2NR6R7およびNR6SO2R7から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換され得る;
R10およびR11はアリールまたはヘテロアリール、水素、C3−C7シクロアルキルまたはC1−6アルキルを表し、後者2つの基は所望によりハロゲン、C3−C7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、OR6およびNR6R7、S(O)nR6(式中、nは0、1または2である)、CONR6R7、NR6COR7、SO2NR6R7およびNR6SO2R7から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されているか、または
R10およびR11はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、所望によりO、S(O)n(式中、nは0、1または2である)、NR8から選択される1個以上の原子を含み、かつそれ自体所望によりハロゲンまたはC1−C3アルキルによって置換されている3〜8員の飽和ヘテロ環状環を形成し得る;
R12は水素原子、またはC1−6アルキル(1個以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい)を表す;および
R15は水素原子、C1−C6アルキル、SO2R6またはCOR6を表す]
で示される化合物、または医薬的に許容し得るその塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む方法。 - WがO、S(O)n(式中、nは0、1または2である)、CR1R2またはNR15であり、R15が水素またはメチルである請求項1記載の方法。
- R1およびR2が独立して水素またはC1−3アルキルである請求項1または2記載の方法。
- Xがハロゲン、シアノであるか、または所望により1個以上のハロゲン原子で置換されているC1―2アルキルである請求項1ないし3のいずれか1項に記載の方法。
- Yが水素、ハロゲンまたはC1−6アルキルである請求項1ないし4のいずれか1項に記載の方法。
- Zがフェニル、ピリジルまたはピリミジルであり、それぞれは所望によりハロゲン、CN、SO2R9、OR9、SR9、SOR9、SO2NR10R11、CONR10R11、NHSO2R9、NR9SO2R9、NHCOR9、NR9COR9によって置換されている請求項1ないし5のいずれか1項に記載の方法。
- Zが、所望によりハロゲン、CN、SO2R9、OR9、SR9、SOR9、SO2NR10R11、CONR10R11、NHSO2R9、NR9SO2R9、NHCOR9、NR9COR9によって置換されているフェニルである請求項1ないし5のいずれか1項に記載の方法。
- 式(I)で示される化合物が以下の化合物から選択される請求項1ないし7のいずれか1項に記載の方法:
[4−クロロ−2−[[4−(エチルスルホニル)フェニル]チオ]フェノキシ]−酢酸;
[4−クロロ−2−[[4−(エチルスルホニル)−2−メチルフェニル]チオ]フェノキシ]−酢酸;
[2−[[4−(エチルスルホニル)フェニル](ヒドロキシ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸;
[2−[4−(エチルスルホニル)ベンジル]−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸;
[4−クロロ−2−[4−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ]−酢酸;
[4−クロロ−2−[[4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ]フェノキシ]−酢酸;
(4−クロロ−2−{[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)酢酸;
(4−クロロ−2−{[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)酢酸;
(4−クロロ−2−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)酢酸;
{4−クロロ−2−[(5−クロロピリジン−2−イル)チオ]フェノキシ}酢酸;
{4−クロロ−2−[(2−クロロ−4−シアノフェニル)チオ]フェノキシ}酢酸;
(4−クロロ−2−{[2−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)酢酸;
(4−クロロ−2−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]スルフィニル}フェノキシ)酢酸;
(4−クロロ−2−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}フェノキシ)酢酸;
[4−クロロ−2−({4−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}チオ)フェノキシ]酢酸;
(2S)−2−(4−クロロ−2−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)プロパン酸;
(2R)−2−(4−クロロ−2−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)プロパン酸;
(2S)−2−(4−クロロ−2−{[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)プロパン酸;
(2S)−2−(4−クロロ−2−{[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)プロパン酸;
2−(4−クロロ−2−{[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)−2−メチルプロパン酸;
{4−クロロ−2−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}酢酸;
{4−クロロ−2−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}酢酸;
{4−クロロ−2−[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}酢酸;
(2S)−2−{4−クロロ−2−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}プロパン酸;
(2S)−2−{4−クロロ−2−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}プロパン酸;
(2S)−2−{4−クロロ−2−[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}プロパン酸;
{4,5−ジクロロ−2−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}酢酸;
{2−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]−4,5−ジフルオロフェノキシ}酢酸;
2−{4−クロロ−2−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}−2−メチルプロパン酸;
(4−クロロ−2−{[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}フェノキシ)酢酸;
(4−クロロ−2−{[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}フェノキシ)酢酸;
[2−{[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸;
(2S)−2−[2−{[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロパン酸;
[2−{[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸;
(2S)−2−[2−{[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロパン酸;
[2−({4−[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル}チオ)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸;
[2−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸;
[2−[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェノキシ]−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸;
2−[2−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ブタン酸;
[2−{4−[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェノキシ}−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸;
(2S)−2−[2−{4−[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェノキシ}−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロパン酸;
{2−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]−4−フルオロフェノキシ}酢酸;
{2−[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェノキシ]−4−フルオロフェノキシ}酢酸;
2−{2−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]−4−フルオロフェノキシ}−2−メチルプロパン酸;
(2−{[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}−4−フルオロフェノキシ)酢酸;
(2−{[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}−4−フルオロフェノキシ)酢酸;
2−(2−{[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}−4−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロパン酸;
[4−クロロ−2−(3−シアノベンジル)フェノキシ]酢酸;
(2−{2−クロロ−4−[(エチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}−4−フルオロフェノキシ)酢酸;
(2S)−2−(4−クロロ−2−{[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}フェノキシ)プロパン酸;
2−(4−クロロ−2−{[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}フェノキシ)−2−メチルプロパン酸;
(2S)−2−(4−クロロ−2−{[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}フェノキシ)プロパン酸;
2−(4−クロロ−2−{[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}フェノキシ)−2−メチルプロパン酸;
[4−クロロ−2−(ピリミジン−5−イルオキシ)フェノキシ]酢酸;
[4−クロロ−2−(キノリン−3−イルオキシ)フェノキシ]酢酸;
(2−{[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−フルオロフェノキシ)酢酸;
(2S)−2−(2−{[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−フルオロフェノキシ)プロパン酸;
{4−クロロ−2−[[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェニル](メチル)アミノ]フェノキシ}酢酸;
{4−クロロ−2−[[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェニル](エチル)アミノ]フェノキシ}酢酸;
(2−{[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−フルオロフェノキシ)酢酸;
{2−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}酢酸;
{4−クロロ−2−[4−(メチルスルホニル)−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェノキシ}酢酸;
[4−クロロ−2−(キノリン−8−イルチオ)フェノキシ]酢酸;
(2S)−2−[4−クロロ−2−(4−ニトロフェノキシ)フェノキシ]−プロパン酸;
(2S)−2−(2−{[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−フルオロフェノキシ)プロパン酸;
2−(2−{[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロパン酸;
[2−{[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸;
[2−{[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸;
および医薬的に許容し得るその塩および溶媒和物。 - 式(IA):
WはO、CH2、S(O)n(式中、nは0、1または2である)またはNR15であり、R15は水素またはメチルである;
Xはハロゲンであるか、または1個以上のハロゲン原子によって置換されていてもよいC1−6アルキルである;
Yは水素、ハロゲンまたはC1−6アルキルである;
Zはフェニル、ピリジルまたはピリミジルであり、それぞれは、所望によりハロゲン、CN、所望により1個以上のハロゲン原子で置換されているC1−3アルキル、SO2R9、OR9、SR9、SOR9、SO2NR10R11、CONR10R11、NHSO2R9、NR9SO2R9、NHCOR9、NR9COR9から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されている;
R1およびR2は独立して水素またはC1−6アルキルを表す;
R6およびR7は独立して水素原子またはC1−6アルキルを表す;
R8は水素、C1―4アルキル、−COC1−C4アルキル、CO2C1−C4アルキル、SO2R6またはCONR6C1−C4アルキルである;
R9は所望によりハロゲンによって置換されているC1−6アルキルである;および
R10およびR11は独立して水素またはC1−6アルキルを表す;
ただし、
・化合物2−[4−メチル−2−(ベンジル)フェノキシ]酢酸、2−[4−クロロ−2−(ベンジル)フェノキシ]プロパン酸、2−[4−ブロモ−2−(4−クロロフェノキシ)フェノキシ]プロパン酸および2−[4−クロロ−2−(4−クロロフェノキシ)フェノキシ]プロパン酸は除く;
・Xがフルオロであり、WがSである場合、Zは5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニルではない;
・Xがクロロであり、Yが3−メチルであり、R1およびR2が共に水素であり、WがCH2である場合、Zはフェニルではない]
で示される化合物、または医薬的に許容し得るその塩もしくは溶媒和物。 - WがOまたはNHである請求項9記載の化合物。
- WがOである請求項9記載の化合物。
- R1およびR2が独立して水素またはメチルである請求項9ないし11のいずれか1項に記載の化合物。
- Xがフルオロまたはクロロである請求項9ないし12のいずれか1項に記載の化合物。
- Yが水素である請求項9ないし13のいずれか1項に記載の化合物。
- Zがフェニルであって、その4位でSO2R9、SO2NR10R11、NHSO2R9またはNR9SO2R9(式中、R9はメチルまたはエチルである)から選択される置換基によって置換され、かつその2位または3位でフルオロ、クロロ、またはそれ自体所望により1個以上のハロゲン原子で置換されているC1−3アルキルから選択される置換基によって置換されている請求項9ないし14のいずれか1項に記載の化合物。
- [4−クロロ−2−[[4−(エチルスルホニル)フェニル]チオ]フェノキシ]−酢酸;
[4−クロロ−2−[[4−(エチルスルホニル)−2−メチルフェニル]チオ]フェノキシ]−酢酸;
[4−クロロ−2−[4−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ]−酢酸;
[4−クロロ−2−[[4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ]フェノキシ]−酢酸;
(4−クロロ−2−{[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)酢酸;
(4−クロロ−2−{[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)酢酸;
(4−クロロ−2−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)酢酸;
{4−クロロ−2−[(5−クロロピリジン−2−イル)チオ]フェノキシ}酢酸;
{4−クロロ−2−[(2−クロロ−4−シアノフェニル)チオ]フェノキシ}酢酸;
(4−クロロ−2−{[2−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)酢酸;
(4−クロロ−2−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]スルフィニル}フェノキシ)酢酸;
(4−クロロ−2−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}フェノキシ)酢酸;
[4−クロロ−2−({4−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}チオ)フェノキシ]酢酸;
(2S)−2−(4−クロロ−2−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)プロパン酸;
(2R)−2−(4−クロロ−2−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)プロパン酸;
(2S)−2−(4−クロロ−2−{[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)プロパン酸;
(2S)−2−(4−クロロ−2−{[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)プロパン酸;
2−(4−クロロ−2−{[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノキシ)−2−メチルプロパン酸;
{4−クロロ−2−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}酢酸;
{4−クロロ−2−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}酢酸;
{4−クロロ−2−[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}酢酸;
(2S)−2−{4−クロロ−2−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}プロパン酸;
(2S)−2−{4−クロロ−2−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}プロパン酸;
(2S)−2−{4−クロロ−2−[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}プロパン酸;
{4,5−ジクロロ−2−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}酢酸;
{2−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]−4,5−ジフルオロフェノキシ}酢酸;
2−{4−クロロ−2−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}−2−メチルプロパン酸;
(4−クロロ−2−{[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}フェノキシ)酢酸;
(4−クロロ−2−{[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}フェノキシ)酢酸;
[2−{[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸;
(2S)−2−[2−{[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロパン酸;
[2−{[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸;
(2S)−2−[2−{[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロパン酸;
[2−({4−[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル}チオ)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸;
[2−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸;
[2−[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェノキシ]−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸;
2−[2−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ブタン酸;
[2−{4−[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェノキシ}−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸;
(2S)−2−[2−{4−[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェノキシ}−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロパン酸;
{2−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]−4−フルオロフェノキシ}酢酸;
{2−[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェノキシ]−4−フルオロフェノキシ}酢酸;
2−{2−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]−4−フルオロフェノキシ}−2−メチルプロパン酸;
(2−{[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}−4−フルオロフェノキシ)酢酸;
(2−{[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}−4−フルオロフェノキシ)酢酸;
2−(2−{[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}−4−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロパン酸;
(2−{2−クロロ−4−[(エチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}−4−フルオロフェノキシ)酢酸;
(2S)−2−(4−クロロ−2−{[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}フェノキシ)プロパン酸;
2−(4−クロロ−2−{[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}フェノキシ)−2−メチルプロパン酸;
(2S)−2−(4−クロロ−2−{[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}フェノキシ)プロパン酸;
2−(4−クロロ−2−{[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}フェノキシ)−2−メチルプロパン酸;
[4−クロロ−2−(ピリミジン−5−イルオキシ)フェノキシ]酢酸;
[4−クロロ−2−(キノリン−3−イルオキシ)フェノキシ]酢酸;
(2−{[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−フルオロフェノキシ)酢酸;
(2S)−2−(2−{[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−フルオロフェノキシ)プロパン酸;
{4−クロロ−2−[[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェニル](メチル)アミノ]フェノキシ}酢酸;
{4−クロロ−2−[[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェニル](エチル)アミノ]フェノキシ}酢酸;
(2−{[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−フルオロフェノキシ)酢酸;
{2−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ}酢酸;
{4−クロロ−2−[4−(メチルスルホニル)−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェノキシ}酢酸;
[4−クロロ−2−(キノリン−8−イルチオ)フェノキシ]酢酸;
(2S)−2−[4−クロロ−2−(4−ニトロフェノキシ)フェノキシ]−プロパン酸;
(2S)−2−(2−{[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−フルオロフェノキシ)プロパン酸;
2−(2−{[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロパン酸;
[2−{[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸;
[2−{[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸;
[2−[4−(エチルスルホニル)ベンジル]−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸;
[4−クロロ−2−(3−シアノベンジル)フェノキシ]酢酸;
および医薬的に許容し得るその塩および溶媒和物
から選択される請求項9記載の化合物。 - 治療に使用する請求項8ないし16のいずれか1項に定義した式(IA)で示される化合物。
- 医薬的に許容し得る担体または希釈剤と組合わせた、請求項9ないし16のいずれか1項に定義した式(IA)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩を含有してなる医薬組成物。
- CRTh2受容体活性を調節することが有益である疾患の処置用医薬の製造における請求項9ないし16のいずれか1項に定義した式(I)/(IA)で示される化合物または医薬的に許容し得る塩の使用。
- 該疾患が喘息または鼻炎である請求項19記載の使用。
- 式(I)で示される化合物の製造法であって、
(a)式(II):
で示される化合物と、式(III):
で示される化合物との反応;
または
(b)式(V)で示される化合物と式(VII)で示される化合物との反応;
および、所望により(a)または(b)の後に、いずれかの順序で、
・保護基の除去
・エステル基R13の対応する酸への加水分解
・スルフィドからスルホキシドまたはスルホンへの酸化
・医薬的に許容し得る塩の形成
を実施することを含む方法。 - 請求項21に定義の式(II)で示される化合物。
- 以下の化合物から選択される式(II)で示される化合物:
4−クロロ−2−[[4−(エチルスルホニル)−2−メチルフェニル]チオ]−フェノール;
4−クロロ−2−{[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノール;
4−クロロ−2−{[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}フェノール;
4−クロロ−2−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェノール;
4−クロロ−2−[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェノール;
2−{[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}−4−(トリフルオロメチル)フェノール;
2−{[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]チオ}−4−フルオロフェノール;
4−クロロ−2−{[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}フェノール;
2−{[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−フルオロフェノール;
2−{[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−フルオロフェノール;
2−{[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−(トリフルオロメチル)フェノール;または
2−{[2−クロロ−4−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−(トリフルオロメチル)フェノール。 - 請求項21に定義の式(VII)で示される化合物。
- 以下の化合物から選択される式(VII)で示される化合物:
2−(4−クロロ−2−ヒドロキシフェノキシ)−2−メチルプロパン酸;
(4−フルオロ−2−ヒドロキシフェノキシ)酢酸;
2−(4−フルオロ−2−ヒドロキシフェノキシ)−2−メチルプロパン酸;
(2S)−2−(4−クロロ−2−ヒドロキシフェノキシ)プロパン酸。
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