JP2007502252A - 第vii因子ポリペプチドの液状水性医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 なし
Description
少なくとも0.01 mg/mLの第VII因子ポリペプチド(i)と;
pHを約4.0〜約9.0の範囲に維持するのに適した緩衝剤(ii)と;
-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2モチーフを含んでなる少なくとも一つの安定化剤(iii)と;
を含有してなり、
Z1およびZ2は、-O-、-S-、-NRH-、および単結合からなる群から独立に選択され、ここでのRHは、水素、C1-4-アルキル、アリールおよびアリールメチルからなる群から選択され、またR1およびR2は独立に、水素、任意に置換されたC1-6-アルキル、任意に置換されたC2-6-アルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリルから選択されるか、または
Z2およびR2は上記で定義した通りであり、且つ-C=N-Z1-R1がヘテロ環の一部を形成するか、または
Z1およびR1は上記で定義した通りであり、且つ-C-NH-Z2-R2がヘテロ環の一部を形成するか、または
-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2がヘテロ環を形成し、且つここでの-Z1-R1-R2-Z2-は二価の基である組成物に関する。
Z1およびZ2は、-O-、-S-、-NRH-、および単結合からなる群から独立に選択され、ここでのRHは、水素、C1-4-アルキル、アリールおよびアリールメチルからなる群から選択され、またR1およびR2は独立に、水素、任意に置換されたC1-6-アルキル、任意に置換されたC2-6-アルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリルから選択されるか、または
Z2およびR2は上記で定義した通りであり、且つ-C=N-Z1-R1がヘテロ環の一部を形成するか、または
Z1およびR1は上記で定義した通りであり、且つ-C-NH-Z2-R2がヘテロ環の一部を形成するか、または
-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2がへテロ環を形成し、且つここでの-Z1-R1-R2-Z2-は二価の基である方法に関する。
少なくとも0.01 mg/mLの第VII因子ポリペプチド(i)と;
pHを約4.0〜約9.0の範囲に維持するのに適した緩衝剤(ii)と;
-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2モチーフを含んでなる少なくとも一つの安定化剤(iii)と;
を含有してなり、
Z1およびZ2は、-O-、-S-、-NRH-、および単結合からなる群から独立に選択され、ここでのRHは、水素、C1-4-アルキル、アリールおよびアリールメチルからなる群から選択され、またR1およびR2は独立に、水素、任意に置換されたC1-6-アルキル、任意に置換されたC2-6-アルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリルから選択されるか、または
Z2およびR2は上記で定義した通りであり、且つ-C=N-Z1-R1がヘテロ環の一部を形成するか、または
Z1およびR1は上記で定義した通りであり、且つ-C-NH-Z2-R2がヘテロ環の一部を形成するか、または
-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2がヘテロ環を形成し、且つここでの-Z1-R1-R2-Z2-は二価の基である組成物にある。
R152E-第VII因子、S344A-第VII因子、第VII因子a lacking the Gla domain;およびP11Q/K33E-FVII、T106N-FVII、K143N/N145T-FVII、V253N-FVII、R290N/A292T-FVII、G291N-FVII、R315N/V317T-FVII、K143N/N145T/R315N/V317T-FVII;並びに233Thr〜240Asnのアミノ酸配列における置換、付加または欠失を有するFVII、304Arg〜329Cys のアミノ酸配列における置換、付加または欠失を有するFVII、およびIle153〜Arg223のアミノ酸配列における置換、付加または欠失を有するFVIIが含まれるが、これらに限定されるものではない。
もう一つの実施形態において、第VII因子ポリペプチドに対する非複合化カルシウムイオンおよび/またはマグネシウムイオンのモル比は、0.5以上である。もう一つの実施形態において、第VII因子ポリペプチドに対する非複合化カルシウムイオンおよび/またはマグネシウムイオンのモル比は、0.5以上である。もう一つの実施形態において、第VII因子ポリペプチドに対する非複合化カルシウムイオンのモル比は、0.5以上である。
カルシウムイオンおよび/またはマグネシウムイオン(Ca2+)と第VII因子ポリペプチドとの間の低い相対比を得るためには、例えばCa2+および/またはMg2+を除去するのに適した条件下で該組成物をイオン交換材料と接触させることによって、過剰なカルシウムイオンおよび/またはマグネシウムイオンを除去し、またはまたは過剰なカルシウムおよび/またはマグネシウムイオンに結合結合(錯化)させるために、カルシウム/マグネシウムのキレート化剤を添加することが必要または望ましいかもしれない。これは、該製剤化工程の前の処理工程から得られる溶液中において、カルシウムイオンおよび/またはマグネシウムイオンと第VII因子ポリペプチドとの間の比が、上記の制限を越える場合に特に関連している。「カルシウム/マグネシウムのキレート化剤」の例には、EDTA、クエン酸、NTA、DTPA、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、HIMDA、ADAおよびこれらの類似化合物が含まれる。
0.1〜20 mg/mLの第VII因子ポリペプチド(i)と;
pHを約4.0〜約9.0の範囲に維持するのに適した緩衝剤(ii)と;
少なくとも5μMの濃度の、-C6H4-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2モチーフを含んでなる少なくとも一つの安定化剤(iii)と;
非イオン性表面活性剤(iv)と;
少なくとも5 mMの濃度の浸透圧調節剤と;
を含有してなるものである。
0.1〜10 mg/mLの第VII因子ポリペプチド(i)と;
pHを約4.0〜約9.0の範囲に維持するのに適した緩衝剤(ii)と;
少なくとも500μMの濃度の、-CH2-NH-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2モチーフを含んでなる少なくとも一つの安定化剤(iii)と;
非イオン性表面活性剤(iv)と;
少なくとも5 mMの濃度の少なくとも一つの浸透圧調節剤と;
を含有してなるものである。
第VII因子ポリペプチドの「物理的安定性」の用語は、二量体、オリゴマーまたはポリマー形態での不溶性および/または可溶性の凝集物形成、並びに分子の何等かの構造的変形および変性に関連する。物理的に安定な組成物には、視覚的に透明なまま残る組成物が包含される。当該組成物の物理的安定性は、異なる温度で種々の期間だけ保存した後の視覚的検査および濁度によって評価されることが多い。当該組成物の視覚的検査は、暗い背景において、集光された尖鋭な光の中で行われる。当該組成物は、それが視覚的な濁りを示すときには物理的に不安定として分類される。
Z1およびZ2は、-O-、-S-、-NRH-、および単結合からなる群から独立に選択され、ここでのRHは、水素、C1-4-アルキル、アリールおよびアリールメチルからなる群から選択され、またR1およびR2は独立に、水素、任意に置換されたC1-6-アルキル、任意に置換されたC2-6-アルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリルから選択されるか、または
Z2およびR2は上記で定義した通りであり、且つ-C=N-Z1-R1がヘテロ環の一部を形成するか、または
Z1およびR1は上記で定義した通りであり、且つ-C-NH-Z2-R2がヘテロ環の一部を形成するか、または
-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2がへテロ環を形成し、且つここでの-Z1-R1-R2-Z2-は二価の基である方法を提供する。
理解されるように、ここで定義した液状水性医薬組成物は医療分野において使用することができる。従って、本発明は特に、医薬として使用するための、更に特定すれば第VII因子反応性症候群を治療するための医薬として使用するための、水生液状の薬学的組成物を提供する。、
その結果として、本発明はまた、第VII因子反応性症候群を治療するための医薬を製造するための、ここに定義した液状水性医薬組成物の使用、並びに、第VII因子反応性症候群を治療するための方法であって、それを必要としている患者に対して、有効量のここに定義した液状水性医薬組成物を投与することを含んでなる方法を提供する。
第VII因子ポリペプチドの生物学的活性を測定するために適したアッセイ:
本発明による有用な第VII因子は、簡単な予備的インビトロ試験として実施できる適切なアッセイによって選別されてよい。従って、本明細書は第VII因子ポリペプチドの活性についての簡単な試験(「インビトロ加水分解アッセイ」と称する)を開示する。
天然の(野生型)第VIIa因子および第VII因子ポリペプチド(ここでは両者共に「第VIIa因子」と称する)は、比活性についてアッセイできる。また、それらの比活性を直接比較するために、それらを並行してアッセイしてもよい。このアッセイは、マイクロタイタープレート(MaxiSorp, Nunc, Denmark)中で行われる。発色原物質のD-Ile-Pro-Arg-p-ニトロアニリド(S-2288, Chromogenix, Sweden)、最終濃度 1 mMを、0.1 M NaCl、5 mM CaCl2および1 mg/mL ウシ血清アルブミンを含有する50 mM HEPES、pH 7.4中の第VIIa因子(最終濃度 100 nM)に添加する。405 nmでの吸光度を、SpectraMax(商標名)340 プレートリーダ(Molecular Devices, USA)中で連続的に測定する。20分のインキュベーションの間に生じた吸光度を、酵素を含まないブランクウエル中の吸光度を差引いた後に、第VII因子ポリペプチドおよび野生型第VIIa因子の活性比を計算するために使用する:
比=(第VII因子ポリペプチドの405 nmでの吸光度)
/(野生型第VIIa因子の405 nmでの吸光度)
これに基づいて、活性が天然の第VIIa因子よりも低いか、またはこれに匹敵し、またはこれよりも高い第VII因子ポリペプチド、例えば、第VII因子ポリペプチドの活性および天然の第VII因子(野生型FVII)の活性の比が、約1.0対1.0超である第VII因子を同定してよい。
天然の(野生型)第VIIa因子および第VII因子ポリペプチド(ここでは両者共に「第VIIa因子」と称する)は、それらの比活性を直接比較するために、それらを並行してアッセイしてよい。このアッセイは、マイクロタイタープレート(MaxiSorp, Nunc, Denmark)中で行われる。0.1 M NaCl、5 mM CaCl2および1 mg/mL ウシ血清アルブミンを含有する100μLのHEPES、pH 7.4中の第VII因子 (10 nM)および第X因子0.8 μM)を、15分間インキュベートする。次いで、0.1 M NaCl、20 mM EDTAおよび1 mg/mLウシ血清アルブミンを含有する50μLの50 mM HEPES、pH 7.4を添加することにより、第X因子の開裂を停止させる。生成した第Xa因子の量を、発色原基質Z-D-Arg-Gly-Arg-p-ニトロアニリド(S-2765, Chromogenix, Sweden)、最終濃度 0.5 mMを添加することにより測定する。405 nmでの吸光度を、SpectraMax(商標名)340 プレートリーダ(Molecular Devices, USA)中で連続的に測定する。20分のインキュベーションの間に生じた吸光度を、酵素を含まないブランクウエル中の吸光度を差引いた後に、第VII因子ポリペプチドおよび野生型第VIIa因子の活性比を計算するために使用する:
比=(第VII因子ポリペプチドの405 nmでの吸光度)
/(野生型第VIIa因子の405 nmでの吸光度)
これに基づいて、活性が天然の第VIIa因子よりも低いか、またはこれに匹敵し、またはこれよりも高い第VII因子ポリペプチド、例えば、第VII因子ポリペプチドの活性および天然の第VII因子(野生型FVII)の活性の間の比が約1.0対1.0超である第VII因子を同定することができる。
トロンビンを生成する第VII因子または第VIIa因子ポリペプチドの能力は、生理学的濃度(血友病Aに似た症状のときには、マイナス第VIII因子)の関連凝固因子および阻害剤、並びに活性化された血小板(本明細書の一部として援用するMonroe et al. (1997) Brit. J. Haematol. 99, 542-547のp. 543に記載されたもの)を含んでなるアッセイ(アッセイ3)においても測定することができる。
第VII因子ポリペプチドはまた、一段階凝血アッセイ(アッセイ4)を使用することにより、比活性(「凝血活性」)についてアッセイしてよい。この目的のために、試験すべきサンプルを50 mM PIPES緩衝液(pH 7.5)、0.1% BSA中に希釈し、その40μlを、40μlの第VII因子欠乏血漿、並びに10 mM Ca2+および合成リン脂質を含有する80μlのヒト組換え組織因子と共にインキュベートする。凝集時間(凝血時間)を測定し、平行ラインアッセイにおける参照標準を使用して標準曲線と比較する。
本発明での使用に適したヒト精製第VIIa因子は、好ましくはDNA組換え技術、例えばHagen et al., Proc.Natl.Acad.Sci. USA 83: 2412-2416, 1986に記載された技術、またはヨーロッパ特許No.0 200 421(ZymoGenetics, Inc.)に記載の技術によって作製される。
実施例1:
rFVIIaの安定性に対するベンズアミジンの効果を研究するために、以下の製剤を調製した。
1.0 mg/mL rFVIIa
10 mM ヒスチジン
10 mM 酢酸ナトリウム
10 mM グリシルグリシン
50 mM 塩化ナトリウム
10 mM 塩化カルシウム
50 mM ベンズアミジン
pH = 6.5
<製剤 2>:
1.0 mg/mL rFVIIa
10 mM ヒスチジン
10 mM 酢酸ナトリウム
10 mM グリシルグリシン
50 mM 塩化ナトリウム
10 mM 塩化カルシウム
50 mM ベンズアミジン
pH = 7.0
<製剤 3>:
1.0 mg/mL rFVIIa
10 mM ヒスチジン
10 mM 酢酸ナトリウム
10 mM グリシルグリシン
50 mM 塩化ナトリウム
10 mM 塩化カルシウム
pH = 6.5
<製剤 4>:
1.0 mg/mL rFVIIa
10 mM ヒスチジン
10 mM 酢酸ナトリウム
10 mM グリシルグリシン
50 mM 塩化ナトリウム
10 mM 塩化カルシウム
pH = 7.0
上記の製剤は、既に上記濃度のグリシルグリシン、塩化ナトリウムおよび塩化カルシウムを含有するrFVIIaの1.0 mg/mLバルク溶液に、10 mM ヒスチジン、10 mM 酢酸ナトリウムおよび50 mM ベンズアミジン(製剤1および2についてのみ)を添加することによって調製した。pHは、1M 水酸化ナトリウムおよび1M 塩酸を用いて、最終的にはそれぞれ6.5および7.0に調節した。
rFVIIaの安定性に対するアルギニンの効果を研究するために、以下の溶液を調製した。
1.0 mg/mL rFVIIa
25 mM HEPES
10 mM グリシルグリシン
50 mM 塩化ナトリウム
10 mM 塩化カルシウム
pH = 7.5
<製剤 6>:
1.0 mg/mL rFVIIa
25 mM HEPES
10 mM グリシルグリシン
50 mM 塩化ナトリウム
10 mM 塩化カルシウム
200 mM アルギニン
pH = 7.5
<製剤 7>:
1.0 mg/mL rFVIIa
20 mM ヒスチジン
20 mM グリシルグリシン
50 mM 塩化ナトリウム
10 mM 塩化カルシウム
pH = 7.0
<製剤 8>
1.0 mg/mL rFVIIa
50 mM ヒスチジン
50 mM グリシルグリシン
50 mM 塩化ナトリウム
10 mM 塩化カルシウム
200 mM アルギニン
pH = 7.0
<製剤 9>
1.0 mg/mL rFVIIa
50 mM ヒスチジン
50 mM グリシルグリシン
50 mM 塩化ナトリウム
10 mM 塩化カルシウム
400 mM アルギニン
pH = 7.0
上記の製剤は、既に上記濃度のグリシルグリシン、塩化ナトリウムおよび塩化カルシウムを含有するrFVIIaの1.0 mg/mLバルク溶液に、25 mM HEPES(溶液5および6)およびアルギニン(溶液6、8および9)を添加することにより調製した。pHは、1 M水酸化ナトリウムおよび1 M塩酸を用いて最終的に調節した。
以下の液状水性医薬組成物の製剤が想定される:
A)
rhFVIIa 1 mg/mL (約50,000 IU/mL)
PIPES 15.12 mg/mL (50 mM)
ベンズアミジン 50 mM
ポロクサマー188 0.5 mg/mL
塩化ナトリウム 2.92 mg/mL (50 mM)
塩化カルシウム 2 H2O 1.47 mg/mL (10 mM)
メチオニン 0.5 mg/mL
1 M NaOH/1 M HCl pH 6.5まで添加
B)
rhFVIIa 1 mg/mL (約50,000 IU/mL)
PIPES 15.12 mg/mL (50 mM)
p-アミノベンズアミジン 10 mM
ポロクサマー188 0.5 mg/mL
塩化ナトリウム 2.92 mg/mL (50 mM)
塩化カルシウム 2 H2O 1.47 mg/mL (10 mM)
メチオニン 0.5 mg/mL
1 M NaOH/1 M HCl pH 6.5まで添加
C)
rhFVIIa 1 mg/mL (approx. 50,000 IU/mL)
PIPES 15.12 mg/mL (50 mM)
アルギニン 50 mM
ポロクサマー188 0.5 mg/mL
塩化ナトリウム 2.92 mg/mL (50 mM)
塩化カルシウム 2 H2O 1.47 mg/mL (10 mM)
1 M NaOH/1 M HCl pH 6.5まで添加
D)
rhFVIIa 1 mg/mL (約50,000 IU/mL)
PIPES 15.12 mg/mL (50 mM)
アルギニン 100 mM
ポロクサマー188 0.5 mg/mL
塩化ナトリウム 2.92 mg/mL (50 mM)
塩化カルシウム 2 H2O 1.47 mg/mL (10 mM)
1 M NaOH/1 M HCl pH 6.5まで添加
医薬組成物A〜Dは、その後、窒素またはアルゴンでフラッシュされた滅菌バイアルまたはカートリッジに移すことができ、次いでアルミニウムラミネートされた気密プラスチックバッグの中に包装することができる。
rFVIIaの安定性に対するベンズアミジンの効果を研究するために、以下の製剤を調製した。
1.0 mg/mL rFVIIa
10 mM ヒスチジン
10 mM グリシルグリシン
50 mM 塩化ナトリウム
10 mM 塩化カルシウム
pH = 6.5
<製剤 2>
1.0 mg/mL rFVIIa
10 mM ヒスチジン
10 mM グリシルグリシン
50 mM 塩化ナトリウム
10 mM 塩化カルシウム
50 mM ベンズアミジン
pH = 6.5
<製剤 3>
1.0 mg/mL rFVIIa
10 mM ヒスチジン
10 mM グリシルグリシン
50 mM 塩化ナトリウム
10 mM 塩化カルシウム
pH = 7.5
<製剤 4>
1.0 mg/mL rFVIIa
10 mM ヒスチジン
10 mM グリシルグリシン
50 mM 塩化ナトリウム
10 mM 塩化カルシウム
50 mM ベンズアミジン
pH = 7.5
上記製剤は、既に上記濃度のグリシルグリシン、塩化ナトリウムおよび塩化カルシウムを含有するrFVIIaの1.0 mg/mLバルク溶液に、10 mM ヒスチジンおよび50 mM ベンズアミジン(製剤2および4についてのみ)を添加することにより調製した。pHは、1 M水酸化ナトリウムおよび1 M塩酸を用いて、最終的に6.5および7.5にそれぞれ調節した。
rFVIIaの安定性に対する他の安定化剤の効果を研究するために、以下の製剤を調製した。
1.0 mg/mL rFVIIa
10 mM ヒスチジン
10 mM グリシルグリシン
50 mM 塩化ナトリウム
10 mM 塩化カルシウム
pH = 6.5
<製剤 2>
1.0 mg/mL rFVIIa
10 mM ヒスチジン
10 mM グリシルグリシン
50 mM 塩化ナトリウム
10 mM 塩化カルシウム
5 mM p-アミノ-ベンズアミジン
pH = 6.5
<製剤 3>
1.0 mg/mL rFVIIa
10 mM ヒスチジン
10 mM グリシルグリシン
50 mM 塩化ナトリウム
10 mM 塩化カルシウム
0.5 mM S-2-[3-(4-カルバムイミドイルフェニル)-ウレイド]-N-[1-(3-メトキシフェニル)-エチル]-アセタミド
pH = 6.5
<製剤 4>
1.0 mg/mL rFVIIa
10 mM ヒスチジン
10 mM グリシルグリシン
50 mM 塩化ナトリウム
10 mM 塩化カルシウム
pH = 7.5
<製剤 5>
1.0 mg/mL rFVIIa
10 mM ヒスチジン
10 mM グリシルグリシン
50 mM 塩化ナトリウム
10 mM 塩化カルシウム
5 mM p-アミノ-ベンズアミジン
pH = 7.5
<製剤 6>
1.0 mg/mL rFVIIa
10 mM ヒスチジン
10 mM グリシルグリシン
50 mM 塩化ナトリウム
10 mM 塩化カルシウム
0.5 mM S-2-[3-(4-カルバムイミドイルフェニル)-ウレイド]-N-[1-(3-メトキシフェニル)-エチル]-アセタミド
pH = 7.5
上記製剤は、既に上記濃度のグリシルグリシン、塩化ナトリウムおよび塩化カルシウムを含有するrFVIIaの1.0 mg/mLバルク溶液に、10 mM ヒスチジン、5 mM p-アミノ-ベンズアミジン(製剤2および5について)および0.5 mM S-2-[3-(4-カルバムイミドイルフェニル)-ウレイド]-N-[1-(3-メトキシフェニル)-エチル]-アセタミド(製剤3および6について)を添加することにより調製した。pHは、それぞれ1 M水酸化ナトリウムおよび1 M塩酸を用いて最終的に6.5および7.5に調節した。
rFVIIaの安定性に対するベンズアミジンおよびN-(3-ブロモベンジル)-2-[3-(4-カルバムイミドイルフェニル)-ウレイド]-アセタミド塩酸塩の効果を研究するために、以下の製剤を調製した。
1.0 mg/mL rFVIIa
10 mM ヒスチジン
10 mM グリシルグリシン
50 mM 塩化ナトリウム
10 mM 塩化カルシウム
pH = 6.5
<製剤 2>
1.0 mg/mL rFVIIa
10 mM ヒスチジン
10 mM グリシルグリシン
50 mM 塩化ナトリウム
10 mM 塩化カルシウム
50 mM ベンズアミジン
pH = 6.5
<製剤 3>
1.0 mg/mL rFVIIa
10 mM ヒスチジン
10 mM グリシルグリシン
50 mM 塩化ナトリウム
10 mM 塩化カルシウム
50 μM N-(3-ブロモベンジル)-2-[3-(4-カルバムイミドイルフェニル)-ウレイド]-アセタミド HCl
pH = 6.5
<製剤 4>
1.0 mg/mL rFVIIa
10 mM ヒスチジン
10 mM グリシルグリシン
50 mM 塩化ナトリウム
10 mM 塩化カルシウム
500 μM N-(3-ブロモベンジル)-2-[3-(4-カルバムイミドイルフェニル)-ウレイド]-アセタミド HCl
pH = 6.5
<製剤 5>
1.0 mg/mL rFVIIa
10 mM ヒスチジン
10 mM グリシルグリシン
50 mM 塩化ナトリウム
10 mM 塩化カルシウム
pH = 7.5
<製剤 6>
1.0 mg/mL rFVIIa
10 mM ヒスチジン
10 mM グリシルグリシン
50 mM 塩化ナトリウム
10 mM 塩化カルシウム
50 mM ベンズアミジン
pH = 7.5
<製剤 7>
1.0 mg/mL rFVIIa
10 mM ヒスチジン
10 mM グリシルグリシン
50 mM 塩化ナトリウム
10 mM 塩化カルシウム
50 μM N-(3-ブロモベンジル)-2-[3-(4-カルバムイミドイルフェニル)-ウレイド]-アセタミド HCl
pH = 7.5
<製剤 8>
1.0 mg/mL rFVIIa
10 mM ヒスチジン
10 mM グリシルグリシン
50 mM 塩化ナトリウム
10 mM 塩化カルシウム
500 μM N-(3-ブロモベンジル)-2-[3-(4-カルバムイミドイルフェニル)-ウレイド]-アセタミド HCl
pH = 7.5
上記製剤は、既に上記濃度のグリシルグリシン、塩化ナトリウムおよび塩化カルシウムを含有するrFVIIaの1.0 mg/mLバルク溶液に、10 mM ヒスチジン、50 mM ベンズアミジン(製剤2および6について)および50/500 μM N-(3-ブロモベンジル)-2-[3-(4-カルバムイミドイルフェニル)-ウレイド]-アセタミド HCl(製剤3、4および7、8について)を添加することにより調製した。pHは、1 M水酸化ナトリウムおよび1 M塩酸を用いて、最終的に6.5および7.5にそれぞれ調節した。
rFVIIaの安定性に対する他の安定化剤の効果を研究するために、以下の製剤を調製した。
1.0 mg/mL rFVIIa
10 mM ヒスチジン
10 mM グリシルグリシン
50 mM 塩化ナトリウム
10 mM 塩化カルシウム
pH = 6.5
<製剤 2>
1.0 mg/mL rFVIIa
10 mM ヒスチジン
10 mM グリシルグリシン
50 mM 塩化ナトリウム
10 mM 塩化カルシウム
5 mM p-アミノ-ベンズアミジン
pH = 6.5
<製剤 3>
1.0 mg/mL rFVIIa
10 mM ヒスチジン
10 mM グリシルグリシン
50 mM 塩化ナトリウム
10 mM 塩化カルシウム
0,05 mM S-2-[3-(4-カルバムイミドイルフェニル)-ウレイド]-N-[1-(3-メトキシフェニル)-エチル]-アセタミド
pH = 6.5
<製剤 4>
1.0 mg/mL rFVIIa
10 mM ヒスチジン
10 mM グリシルグリシン
50 mM 塩化ナトリウム
10 mM 塩化カルシウム
0,5 mM S-2-[3-(4-カルバムイミドイルフェニル)-ウレイド]-N-[1-(3-メトキシフェニル)-エチル]-アセタミド
pH = 6.5
<製剤 5>
1.0 mg/mL rFVIIa
10 mM ヒスチジン
10 mM グリシルグリシン
50 mM 塩化ナトリウム
10 mM 塩化カルシウム
pH = 7.5
<製剤 6>
1.0 mg/mL rFVIIa
10 mM ヒスチジン
10 mM グリシルグリシン
50 mM 塩化ナトリウム
10 mM 塩化カルシウム
5 mM p-アミノ-ベンズアミジン
pH = 7.5
<製剤 7>
1.0 mg/mL rFVIIa
10 mM ヒスチジン
10 mM グリシルグリシン
50 mM 塩化ナトリウム
10 mM 塩化カルシウム
0,05 mM S-2-[3-(4-カルバムイミドイルフェニル)-ウレイド]-N-[1-(3-メトキシフェニル)-エチル]-アセタミド
pH = 7.5
<製剤 8>
1.0 mg/mL rFVIIa
10 mM ヒスチジン
10 mM グリシルグリシン
50 mM 塩化ナトリウム
10 mM 塩化カルシウム
0,5 mM S-2-[3-(4-カルバムイミドイルフェニル)-ウレイド]-N-[1-(3-メトキシフェニル)-エチル]-アセタミド
pH = 7.5
上記製剤は、既に上記濃度のグリシルグリシン、塩化ナトリウムおよび塩化カルシウムを含有するrFVIIaの1.0 mg/mLバルク溶液に、10 mM ヒスチジン、5 mM p-アミノ-ベンズアミジン(製剤2および6について)、および0,05/0,5 mM S-2-[3-(4-カルバムイミドイルフェニル)-ウレイド]-N-[1-(3-メトキシフェニル)-エチル]-アセタミド(製剤3、7および4、8)についてを添加することにより調製した。pHは、それぞれ1 M水酸化ナトリウムおよび1 M塩酸を用いて最終的に6.5および7.5に調節した。
rFVIIaの安定性に対するS-2-[3-(4-カルバムイミドイルフェニル)-ウレイド]-N-[1-(3-メトキシフェニル)-エチル]-アセタミドの効果を研究するために、以下の製剤を調製した。
1.0 mg/mL rFVIIa
50 mM 塩化ナトリウム
10 mM 塩化カルシウム
10 mM グリシルグリシン
20 mM ヒスチジン
0.5 mg/mL メチオニン
5 mM S-2-[3-(4-カルバムイミドイルフェニル)-ウレイド]-N-[1-(3-メトキシフェニル)-エチル]-アセタミド
pH = 6.0
<製剤 2>
1.0 mg/mL rFVIIa
50 mM 塩化ナトリウム
10 mM 塩化カルシウム
10 mM グリシルグリシン
20 mM ヒスチジン
0.5 mg/mL メチオニン
5 mM S-2-[3-(4-カルバムイミドイルフェニル)-ウレイド]-N-[1-(3-メトキシフェニル)-エチル]-アセタミド
pH = 6.5
<製剤 3>
1.0 mg/mL rFVIIa
50 mM 塩化ナトリウム
10 mM 塩化カルシウム
10 mM グリシルグリシン
20 mM ヒスチジン
0.5 mg/mL メチオニン
5 mM S-2-[3-(4-カルバムイミドイルフェニル)-ウレイド]-N-[1-(3-メトキシフェニル)-エチル]-アセタミド
pH = 7.5
上記製剤は、既に上記濃度のグリシルグリシン、塩化ナトリウムおよび塩化カルシウムを含有するrFVIIaの溶液に、20 mM ヒスチジン、5 mM S-2-[3-(4-カルバムイミドイルフェニル)-ウレイド]-N-[1-(3-メトキシフェニル)-エチル]-アセタミド、および0.5 mg/mL メチオニンを添加することにより調製した。pHは、1 M水酸化ナトリウムおよび1 M塩酸を用いて、最終的に6.5および7.5にそれぞれ調節した。
Claims (51)
- 液状水性医薬組成物であって:
少なくとも0.01 mg/mLの第VII因子ポリペプチド(i)と;
pHを約4.0〜約9.0の範囲に維持するのに適した緩衝剤(ii)と;
-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2モチーフを含んでなる少なくとも一つの安定化剤(iii)と;
を含有してなり、
Z1およびZ2は、-O-、-S-、-NRH-、および単結合からなる群から独立に選択され、ここでのRHは、水素、C1-4-アルキル、アリールおよびアリールメチルからなる群から選択され、またR1およびR2は独立に、水素、任意に置換されたC1-6-アルキル、任意に置換されたC2-6-アルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリルから選択されるか、または
Z2およびR2は上記で定義した通りであり、且つ-C=N-Z1-R1がヘテロ環の一部を形成するか、または
Z1およびR1は上記で定義した通りであり、且つ-C-NH-Z2-R2がヘテロ環の一部を形成するか、または
-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2がヘテロ環を形成し、且つここでの-Z1-R1-R2-Z2-は二価の基である組成物。 - 請求項1に記載の組成物であって、R1およびR2の少なくとも一方が水素である組成物。
- 請求項1または2の何れか1項に記載の組成物であって、Z1およびZ2の少なくとも一方が単結合である組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、R1およびR2が両者共に水素であり、且つZ1およびZ2が両者共に単結合である組成物。
- 請求項1〜4の何れか1項に記載の組成物であって、前記安定化剤(iii)が、-C-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2モチーフを含むアミド化合物、および >N-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2モチーフを含むグアニジン化合物からなる群から選択される少なくとも一つである組成物。
- 請求項5に記載の組成物であって、前記安定化剤(iii)が、-C6H4-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2モチーフを含んでなるベンズアミジン類からなる群から選択される少なくとも一つのアミジン化合物であり、ここでのC6H4は任意に置換されたベンゼン環を意味する組成物。
- 請求項6に記載の組成物であって、前記ベンズアミジンが、>N-C6H4-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2モチーフを含んでなり、ここでのC6H4は任意に置換されたベンゼン環を意味する組成物。
- 請求項5に記載の組成物であって、前記安定化剤(iii)が、-CH2-NH-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2モチーフを含んでなるグアニジン化合物類からなる群から選択される少なくとも一つのグアニジン化合物である組成物。
- 請求項8に記載の組成物であって、前記グアニジン化合物類が、アルギニン、アルギニン誘導体、および少なくとも一つのアルギニン残基を含んでなる2〜5アミノ酸のペプチドからなる群から選択される組成物。
- 請求項1〜9の何れか1項に記載の組成物であって、前記安定化剤が式Y-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2を有し、ここでのYは有機基である組成物。
- 請求項1〜10の何れか1項に記載の組成物であって、前記安定化剤の分子量が1000 Da以下である組成物。
- 請求項1〜11の何れか1項に記載の組成物であって、前記安定化剤(iii)の濃度が1 μM以下である組成物。
- 請求項12に記載の組成物であって、前記安定化剤(iii)がベンズアミジンであり、該安定化剤の濃度が少なくとも1 mM、例えば少なくとも2 mMである組成物。
- 請求項12に記載の組成物であって、前記安定化剤(iii)がp-アミノ-ベンズアミジンであり、該安定剤の濃度が少なくとも0.001 mMである組成物。
- 請求項12に記載の組成物であって、前記安定化剤(iii)がS-2-[3-(4-カルバムイミドイルフェニル)-ウレイド]-N-[1-(3-メトキシフェニル)-エチル]-アセタミドであり、該安定化剤の濃度が少なくとも0.001 mMである組成物。
- 請求項12に記載の組成物であって、前記安定化剤(iii)がS-2-[3-(4-カルバムイミドイルフェニル)-ウレイド]-N-(1-フェニルエチル)-アセタミドであり、該安定化剤の濃度が少なくとも0.001 mMである組成物。
- 請求項12に記載の組成物であって、前記安定化剤(iii)がN-(3-ブロモベンジル)-2-[3-(4-カルバムイミドイルフェニル)-ウレイド]-アセタミドであり、該安定化剤の濃度が少なくとも0.001 mMである化合物。
- 請求項12に記載の組成物であって、前記安定化剤(iii)がアルギニンであり、該安定化剤の濃度が少なくとも10 mM、例えば少なくとも50 mMである組成物。
- 請求項1〜18の何れか1項に記載の組成物であって、前記第VII因子ポリペプチドがヒト第VIIa因子である組成物。
- 請求項1〜19の何れか1項に記載の組成物であって、前記第VII因子ポリペプチドがヒト第VII因子の配列変異体である組成物。
- 請求項20に記載の組成物であって、前記第VII因子ポリペプチドの活性と本来のヒト第VII因子(野生型FVIIa)の活性との間の比が、「インビトロでのタンパク質分解アッセイ」(アッセイ2)で試験したときに、少なくとも1.25である組成物。
- 請求項1〜21の何れか1項に記載の組成物であって、前記第VII因子ポリペプチドが0.01-20 mg/mLの濃度で存在する組成物。
- 請求項1〜22の何れか1項に記載の組成物であって、約4.0〜約8.0の範囲のpH値を有する組成物。
- 請求項1〜23の何れか1項に記載の組成物であって、前記緩衝剤(ii)が酸、およびMES、PIPES、ACES、BES、TES、HEPES、TRIS、ヒスチジン、イミダゾール、グリシン、グリシルグリシン、グリシンアミド、リン酸、酢酸、乳酸、グルタル酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、およびコハク酸からなる群から選択される少なくとも一つの成分を含有する組成物。
- 請求項22に記載の組成物であって、前記緩衝剤(ii)の濃度が1〜100 mMである組成物。
- 請求項1〜25の何れか1項に記載の組成物であって、更に、非イオン性表面活性剤(iv)を含有する組成物。
- 請求項26に記載の組成物であって、前記非イオン性表面活性剤(iv)が、ポリソルベート、ポロクサマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、エチレン/ポリプロピレンブロック共重合体、およびポリエチレングリコール(PEG)からなる群から選択される少なくとも一つである組成物。
- 請求項26〜27の何れか1項に記載の組成物であって、前記非イオン性表面活性剤(iv)の濃度が0.005〜2重量%である組成物。
- 請求項1〜28の何れか1項に記載の組成物であって、浸透圧調節剤(v)を含有する組成物。
- 請求項29に記載の組成物であって、前記浸透圧調節剤(v)が、中性塩、アミノ酸、2〜5アミノ酸残基のペプチド、単糖、二糖、多糖、および糖アルコールからなる群から選択される少なくとも一つである組成物。
- 請求項29に記載の組成物であって、少なくとも一つの浸透圧調節剤(v)が、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩からなる群から選択される中性塩である組成物。
- 請求項30〜31の何れか1項に記載の組成物であって、前記浸透圧調節剤(v)は、塩化カルシウム、酢酸カルシウム、塩化マグネシウムおよび酢酸マグネシウムからなる群から選択される少なくとも一つと組合された塩化ナトリウムである組成物。
- 請求項1〜33の何れか1項に記載の組成物であって、前記浸透圧調節剤(v)が少なくとも1 mMの濃度で存在する組成物。
- 請求項1〜33の何れか1項に記載の組成物であって、前記少なくとも一つの浸透圧調節剤(v)がイオン強度調節剤である組成物。
- 請求項1〜34の何れか1項に記載の組成物であって、少なくとも50 mMのイオン強度を有する組成物。
- 請求項1〜34の何れか1項に記載の組成物であって、300±50ミリオスモル/kgの浸透圧を有する組成物。
- 請求項1〜34の何れか1項に記載の組成物であって、更に抗酸化剤(vi)を含有する組成物。
- 請求項37に記載の組成物であって、前記抗酸化剤(vi)が、L-メチオニン、D-メチオニン、メチオニン類縁体、メチオニン含有ペプチド、メチオニン相同体、アスコルビン酸、システイン、ホモシステイン、グルタチオン、シスチン、およびシスタチオニンから選択される組成物。
- 請求項37〜38の何れか1項に記載の組成物であって、前記抗酸化剤(vi)が0.1〜5.0 mg/mLの濃度で存在する組成物。
- 請求項37〜39の何れか1項に記載の組成物であって、更に保存剤(vii)を含有する組成物。
- 請求項40に記載の組成物であって、前記保存剤(vii)が、フェノール、ベンジルアルコール、オルトクレゾール、メタクレゾール、パラクレゾール、メチルパラベン、プロピルパラベン、塩化ベンザルコニウム、および塩化ベンゼトニウムからなる群から選択される組成物。
- 請求項1〜41の何れか1項に記載の液状水性医薬組成物であって:
0.1〜20 mg/mLの第VII因子ポリペプチド(i)と;
pHを約4.0〜約9.0の範囲に維持するのに適した緩衝剤(ii)と;
少なくとも5μMの濃度の、-C6H4-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2モチーフを含んでなる少なくとも一つの安定化剤(iii)と;
非イオン性表面活性剤(iv)と;
少なくとも5 mMの濃度の浸透圧調節剤と;
を含有してなる組成物。 - 請求項1〜41の何れか1項に記載の液状水性医薬組成物であって:
0.1〜20 mg/mLの第VII因子ポリペプチド(i)と;
pHを約4.0〜約9.0の範囲に維持するのに適した緩衝剤(ii)と;
少なくとも500μMの濃度の、-CH2-NH-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2モチーフを含んでなる少なくとも一つの安定化剤(iii)と;
非イオン性表面活性剤(iv)と;
少なくとも5 mMの濃度の少なくとも一つの浸透圧調節剤と;
を含有してなる組成物。 - 請求項1〜43の何れか1項に記載の液状水性医薬組成物であって、非経腸的投与のために適合される組成物。
- 請求項44に記載の組成物であって、皮下注射、筋肉内注射または静脈注射のために適合される組成物。
- 第VII因子ポリペプチドの液状水性医薬組成物を調製する方法であって、pHを約4.0〜約9.0の範囲に維持するのに適した緩衝剤(ii);および-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2モチーフを含んでなる少なくとも一つの安定化剤(iii)を含有する溶液中に、少なくとも0.01 mg/mLの濃度の第VII因子を提供する工程を具備し、
Z1およびZ2は、-O-、-S-、-NRH-、および単結合からなる群から独立に選択され、ここでのRHは、水素、C1-4-アルキル、アリールおよびアリールメチルからなる群から選択され、またR1およびR2は独立に、水素、任意に置換されたC1-6-アルキル、任意に置換されたC2-6-アルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリルから選択されるか、または
Z2およびR2は上記で定義した通りであり、且つ-C=N-Z1-R1はヘテロ環の一部を形成するか、または
Z1およびR1は上記で定義した通りであり、且つ-C-NH-Z2-R2はヘテロ環の一部を形成するか、または
-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2がへテロ環を形成し、且つここでの-Z1-R1-R2-Z2-は二価の基である方法。 - 医薬として使用するための、請求項1〜43の何れか1項に記載の液状水性医薬組成物。
- 第VII因子反応性症候群を治療するための医薬を製造するための、請求項1〜43の何れか1項に記載の液状水性医薬組成物の使用。
- 第VII因子反応性症候群を治療するための方法であって、それを必要としている患者に対して、有効量の請求項1〜43の何れか1項に記載の液状水性医薬組成物を投与することを含んでなる方法。
- 請求項1〜43の何れか1項に記載の液状水性医薬組成物と、任意に不活性ガスとを含んでなる気密容器。
- 請求項50に記載の容器であって、前記組成物が抗酸化剤(vii)を含有しない容器。
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