JP2007320967A - イミダゾキノリン化合物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、イミダゾキノリン化合物を含有する新規組成物を提供する。また、被験体の免疫応答を高めるために有効量の前記組成物を投与する方法を提供する。さらに、新規組成物及び他の作用物質と組み合わせて前記組成物を投与する方法を提供する。本発明は、新規免疫増強剤、免疫原性組成物、新規化合物及び薬学的組成物、並びに低分子免疫増強剤を単独であるいは抗原及び/又は他の薬剤と組み合わせて投与することによってワクチンを投与する新規方法を提供する。
【選択図】なし
Description
本発明は一般に、被験体において免疫応答を刺激する又は調節することができる新規イミダゾキノリン化合物等の低分子免疫増強剤(SMIP)に関する。本発明はまた、ワクチン療法において使用し得る抗原と免疫増強剤との新規組み合わせに関する。いくつかの実施形態では、前記化合物は、増殖性疾患、感染症、自己免疫疾患、アレルギー及び/又は喘息のための免疫治療薬として使用することができる。
急増する疾患の数と多様性及びそれぞれの治療処置の後退を考慮すると、新しい治療アプローチが求められる。そのようなアプローチは、疾患状態における特定基質を標的することよりも、疾患に対する免疫応答を増強することに焦点を合わせるべきである。好都合にもヒトでは存在しない細菌特異的細胞壁を標的するペニシリンの発見以来、近代医学のモデルは、宿主系には影響を及ぼさずに疾患状態における基質を排除することであった。あいにく、ほとんどの治療はこれまでその頂上に達しておらず、耐性突然変異に直面してもまだ有効なままである治療はさらに一層少ない。癌に適用される、上方調節キナーゼは治療開発の標的となってきた。残念ながら、この標的に命中した最近の唯一の治療薬はグリーベック(Gleevec)であり、恐らく単にそのキナーゼ阻害活性だけが理由ではない。非特許文献1。
本発明は、新規免疫増強剤、免疫原性組成物、新規化合物及び薬学的組成物、並びに低分子免疫増強剤を単独であるいは抗原及び/又は他の薬剤と組み合わせて投与することによってワクチンを投与する新規方法を提供する。本発明はさらに、癌、前癌性病変、自己免疫疾患、感染症、アレルギー及び喘息の治療における使用のための新規化合物及び薬学的組成物を提供する。本発明はさらに、癌、前癌性病変、自己免疫疾患、感染症、アレルギー及び喘息の治療における使用のための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
N2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
N2,N2−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
N2−エチル−N2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
N2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−N2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
1−(2−メチルプロピル)−N2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
N2−ブチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
N2−ブチル−N2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
N2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−N2−ペンチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
N2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−N2−プロプ−2−エニル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
1−(2−メチルプロピル)−2−[(フェニルメチル)チオ]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン;
1−(2−メチルプロピル)−2−(プロピルチオ)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン;
2−[[4−アミノ−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−イル](メチル)アミノ]エタノール;
2−[[4−アミノ−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−イル](メチル)アミノ]エチルアセテート;
4−アミノ−1−(2−メチルプロピル)−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
N2−ブチル−1−(2−メチルプロピル)−N4,N4−ビス(フェニルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
N2−ブチル−N2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−N4,N4−ビス(フェニルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
N2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−N4,N4−ビス(フェニルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
N2,N2−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−N4,N4−ビス(フェニルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
1−{4−アミノ−2−[メチル(プロピル)アミノ]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル}−2−メチルプロパン−2−オール;
1−[4−アミノ−2−(プロピルアミノ)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール;
N4,N4−ジベンジル−1−(2−メトキシ−2−メチルプロピル)−N2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
1−(4−アミノ−2−プロピルスルファニル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−2−メチル−プロパン−2−オール;
1−(4−アミノ−2−アゼチジン−1−イル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−2−メチル−プロパン−2−オール;
1−(4−アミノ−2−ピロリジン−1−イル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−2−メチル−プロパン−2−オール;
1−(4−アミノ−2−シクロプロピルスルファニル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−2−メチル−プロパン−2−オール;又は
1−(4−アミノ−2−イソブチルスルファニル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−2−メチル−プロパン−2−オール。
(項目1)
式(I):
R 1 は、−NR 6 R 7 、−C(O)R 8 、−C(O)OR 8 、−C(O)NR 6 R 7 、−(CH 2 ) m CH=CH(CH 2 ) n R 9 、−(CH 2 ) m C≡C(CH 2 ) n R 9 又は−S(O) q R 10 であり;
R 2 は、H、C 1−6 アルキル、置換C 1−6 アルキル、−(CH 2 ) m CH=CH(CH 2 ) n R 9 、−(CH 2 ) m C≡C(CH 2 ) n R 9 、−C(O)R 8 、−C(O)OR 8 、−C(O)NR 6 R 7 又は−S(O) q R 10 であり;
各々のR 3 は、独立してH、C 1−6 アルキル、置換C 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシ、ハロゲン、トリハロメチル、−NR 6 R 7 、−C(O)R 8 、−C(O)OR 8 又は−C(O)NR 6 R 7 であり;
R 4 及びR 5 は、各々独立してH、C 1−6 アルキル、C 6−10 アリール−C 1−6 アルキル又は保護基であり;
R 6 及びR 7 は各々、独立してH、C 1−6 アルキル、置換C 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アルコキシ−C 1−6 アルキル、C 6−10 アリール−C 1−6 アルキル、C 6−10 アリールオキシ−C 1−6 アルキル、−(CH 2 ) m CH=CH(CH 2 ) n R 9 又は−(CH 2 ) m C≡C(CH 2 ) n R 9 であるか;あるいは
R 6 及びR 7 は、ひとまとまりとして置換又は非置換へテロシクリル基を形成し;
各々のR 8 は、独立してH、C 1−6 アルキル又は置換C 1−6 アルキルであり;
各々のR 9 は、独立してH、C 1−6 アルキル、置換C 1−6 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 6−10 アリール、−CO 2 H、−C(O)O−C 1−6 アルキル又はハロであり;
各々のR 10 は、独立してC 1−6 アルキル、置換C 1−6 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 6−10 アリール、C 6−10 アリール−C 1−6 アルキル、トリハロメチル又は−NR 6 R 7 であり;
m及びnは各々、独立して0、1、2又は3であり;
pは0、1、2又は3であり;そして
各々のqは、独立して0、1又は2である]
の化合物、あるいは薬学的に受容可能なその塩、その互変異性体、又は該互変異性体の薬学的に受容可能な塩であって、
但し、R 1 が−S−Meである場合、R 2 はイソブチルではない、
化合物。
(項目2)
R 4 及びR 5 が各々Hである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R 1 が−NR 6 R 7 である、項目2に記載の化合物。
(項目4)
R 1 が−S(O) q R 10 である、項目2に記載の化合物。
(項目5)
R 1 が−C(O)NR 6 R 7 である、項目2に記載の化合物。
(項目6)
R 1 が−(CH 2 ) m CH=CH(CH 2 ) n R 9 である、項目2に記載の化合物。
(項目7)
R 1 が−(CH 2 ) m C≡C(CH 2 ) n R 9 である、項目2に記載の化合物。
(項目8)
R 2 がC 1−6 アルキルである、項目1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
(項目9)
R 1 内のR 6 及びR 7 が、独立してH、C 1−6 アルキル又は−(CH 2 ) m CH=CH(CH 2 ) n R 9 である、項目3に記載の化合物。
(項目10)
R 1 が−SR 10 であり、−SR 10 のR 10 がC 1−6 アルキルである、項目4に記載の化合物。
(項目11)
R 2 がイソブチルである、項目8に記載の化合物。
(項目12)
R 10 内のC 1−6 アルキルがメチル、エチル、n−ブチル又はn−ペンチルから選択される、項目9に記載の化合物。
(項目13)
mが1であり、nが0であり、そしてR 9 がHである、項目9に記載の化合物。
(項目14)
R 1 が−N(CH 3 )CH 2 CH 2 CH 3 である、項目2に記載の化合物。
(項目15)
pが0である、項目2に記載の化合物。
(項目16)
R 2 が置換C 1−6 アルキルである、項目1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
(項目17)
R 2 が−CH 2 C(CH 3 ) 2 (OH)である、項目16に記載の化合物。
(項目18)
R 1 が−S−シクロプロピル、−S−CH 2 CH(CH 3 ) 2 又は−S−CH 2 CH 2 CH 3 である、項目2に記載の化合物。
(項目19)
R 1 が−S−C 3−6 シクロアルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目20)
R 6 とR 7 がひとまとまりとして置換又は非置換へテロシクリル基を形成する、項目1に記載の化合物。
(項目21)
上記へテロシクリル基が、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル又はアジリジニルから選択される、項目20に記載の化合物。
(項目22)
構造:
(項目23)
構造:
(項目24)
構造:
(項目25)
構造:
(項目26)
構造:
(項目27)
構造:
(項目28)
上記化合物が、以下:
1−(4−アミノ−2−プロピルスルファニル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−2−メチル−プロパン−2−オール;
1−(4−アミノ−2−アゼチジン−1−イル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−2−メチル−プロパン−2−オール;
1−(4−アミノ−2−ピロリジン−1−イル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−2−メチル−プロパン−2−オール;
1−(4−アミノ−2−シクロプロピルスルファニル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−2−メチル−プロパン−2−オール;又は
1−(4−アミノ−2−イソブチルスルファニル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−2−メチル−プロパン−2−オール
から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目29)
上記化合物が、以下:
N2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
N2,N2−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
N2−エチル−N2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
N2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−N2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
1−(2−メチルプロピル)−N2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
N2−ブチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
N2−ブチル−N2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
N2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−N2−ペンチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
N2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−N2−プロプ−2−エニル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
1−(2−メチルプロピル)−2−[(フェニルメチル)チオ]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン;
1−(2−メチルプロピル)−2−(プロピルチオ)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン;
2−[[4−アミノ−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−イル](メチル)アミノ]エタノール;
2−[[4−アミノ−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−イル](メチル)アミノ]エチルアセテート;
4−アミノ−1−(2−メチルプロピル)−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
N2−ブチル−1−(2−メチルプロピル)−N4,N4−ビス(フェニルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
N2−ブチル−N2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−N4,N4−ビス(フェニルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
N2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−N4,N4−ビス(フェニルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
N2,N2−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−N4,N4−ビス(フェニルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
1−{4−アミノ−2−[メチル(プロピル)アミノ]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル}−2−メチルプロパン−2−オール;
1−[4−アミノ−2−(プロピルアミノ)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール;又は
N4,N4−ジベンジル−1−(2−メトキシ−2−メチルプロピル)−N2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン
から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目30)
式(II):
の化合物を合成する方法であって、
(a)式(III):
(b)必要に応じて式(IV)の化合物を精製する工程;
(c)式(IV)の化合物をカップリング剤と反応させ、それによって式(II)の化合物を得る工程;及び
(d)必要に応じて式(II)の化合物を脱保護する工程
を包含する、方法。
(項目31)
上記カップリング剤が1−(3−ジメチルアミノプロピル)3−エチルカルボジイミド塩酸塩である、項目30に記載の方法。
(項目32)
式(V):
の化合物を合成する方法であって、
(a)式(III):
の化合物を二硫化炭素と反応させ、それによって式(VI):
(b)必要に応じて式(VI)の化合物を精製する工程;
(c)式(VI)の化合物を活性化R 15 基と反応させて式(VIa):
(d)式(VIa)の化合物を脱保護し、それによって式(V)の化合物を得る工程
を包含する、方法。
(項目33)
式(VII):
の化合物を合成する方法であって、
(a)式(VIII):
の化合物を式(IX):
の化合物と反応させ、それによって式(X):
(b)必要に応じて式(X)の化合物を精製する工程;及び
(c)R 17 がC 1−6 アルキルであるときは、式(X)の化合物をパールマン触媒と反応させ、その後生じた化合物を酸性条件下で加水分解して、式(VII)の化合物を得る工程;又は
(d)R 17 がHであるときは、式(X)の化合物を加水分解し、次に酸化して、その後生じた加水分解化合物及び酸化化合物を試薬と反応させ、式(VIIa):
の化合物を得て、さらに、式(VIIa)の化合物を臭化水素と反応させて化合物(VII)を得る工程
を包含する、方法。
(項目34)
式(XI):
の化合物を合成する方法であって、
(a)式(III):
(b)必要に応じて式(XII)の化合物を精製する工程;
(c)式(XII)の化合物をアルコキシド塩基の存在下で反応させ、それによって式(XIII):
(d)式(XIII)の化合物をトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させ、それによって式(XIV):
(e)式(XIV)の化合物を式Li−C≡C(CH 2 ) n R 18 [式中、R 18 は上記で述べたとおりである]のリチウムアセチリドと反応させ、それによって式(XI)の化合物を得る工程;及び
(f)必要に応じて式(XI)の化合物を脱保護する工程
を包含する、方法。
(項目35)
上記保護基がベンジル基である、項目30、32、33又は34のいずれか1項に記載の方法。
(項目36)
インターフェロンの生合成を誘導するために十分な量の、項目2〜29のいずれか1項に記載の化合物を被験体に投与する工程を包含する、被験体においてインターフェロンの生合成を誘導する方法。
(項目37)
項目2〜29のいずれか1項に記載の化合物を投与する工程を包含する、被験体において免疫応答を調節する方法。
(項目38)
被験体においてTNF−αの産生を誘導するために十分な量の、項目2〜29のいずれか1項に記載の化合物を該被験体に投与する工程を包含する、被験体においてTNF−αの産生を誘導するための方法。
(項目39)
上記化合物が、20μM未満の血液中の平均定常状態薬剤濃度を有する、項目38に記載の方法。
(項目40)
被験体において免疫応答を誘導するために十分な量の、項目2〜29のいずれか1項に記載の化合物を該被験体に投与する工程を包含する、被験体において免疫応答を誘導する方法。
(項目41)
上記免疫応答がサイトカインの産生を含む、項目40に記載の方法。
(項目42)
上記免疫応答がTNF−αの産生増大を含む、項目40に記載の方法。
(項目43)
上記被験体が微生物感染に罹患している、項目40に記載の方法。
(項目44)
上記被験体がウイルス感染に罹患している、項目40に記載の方法。
(項目45)
上記ウイルス感染がC型肝炎ウイルス(HCV)によって引き起こされるウイルス感染である、項目44に記載の方法。
(項目46)
上記ウイルス感染がヒト免疫不全ウイルス(HIV)によって引き起こされる、項目44に記載の方法。
(項目47)
上記被験体が異常細胞増殖又は癌に罹患している、項目40に記載の方法。
(項目48)
上記被験体がアレルギー性疾患に罹患している、項目40に記載の方法。
(項目49)
上記被験体が喘息に罹患している、項目40に記載の方法。
(項目50)
上記被験体が前癌性病変に罹患している、項目40に記載の方法。
(項目51)
上記前癌性病変が光線性角化症である、項目50に記載の方法。
(項目52)
キナーゼを阻害する方法であって、項目2〜29のいずれか1項に記載の化合物を被験体に投与する工程を包含し、該被験体において該キナーゼが阻害される、方法。
(項目53)
上記化合物が局所的に投与される、項目36、37、38、40〜47、50又は51のいずれか1項に記載の方法。
(項目54)
項目2〜29のいずれか1項に記載の化合物と薬学的に受容可能な賦形剤とを含有する、薬学的組成物。
(項目55)
被験体において免疫応答を誘導する方法であって、項目2〜29のいずれか1項に記載の化合物と抗原とを被験体に投与する工程を包含し、該化合物が該被験体において抗原に対する免疫応答を誘導する、方法。
(項目56)
被験体において抗原に対する免疫応答を増強する方法であって、項目2〜29のいずれか1項に記載の化合物と抗原とを被験体に投与する工程を包含し、該被験体における該抗原に対する免疫応答が増強される、方法。
(項目57)
項目2〜29のいずれか1項に記載の化合物と付加的な免疫原性組成物又は抗原とを含有する組成物。
(項目58)
上記付加的な免疫原性組成物が抗原を含む、項目57に記載の組成物。
(項目59)
付加的なアジュバントをさらに含む、項目54、57又は58のいずれか1項に記載の組成物。
(項目60)
上記アジュバントがMF59である、項目59に記載の組成物。
(項目61)
ポリ(ラクチド−コグリコリド)(PLG)をさらに含む、項目57〜59のいずれか1項に記載の組成物。
(項目62)
上記抗原が細菌抗原又はウイルス抗原である、項目58に記載の組成物。
(項目63)
上記抗原が、C型肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、B型肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス及びインフルエンザウイルスから成る群より選択されるウイルスに由来するウイルス抗原である、項目62に記載の組成物。
(項目64)
上記抗原がインフルエンザ抗原である、項目63に記載の組成物。
(項目65)
上記インフルエンザ抗原が赤血球凝集素及び/又はノイラミニダーゼ表面タンパク質を含む、項目64に記載の組成物。
(項目66)
付加的なアジュバントをさらに含む、項目62〜65のいずれか1項に記載の組成物。
(項目67)
上記アジュバントがMF59である、項目66に記載の組成物。
(項目68)
ポリ(ラクチド−コグリコリド)(PLG)をさらに含む、項目62〜67のいずれか1項に記載の組成物。
(項目69)
項目2〜29のいずれか1項に記載の化合物と抗原とを含有する組成物。
(項目70)
付加的なアジュバントをさらに含む、項目69に記載の組成物。
(項目71)
アジュバントがMF59である、項目70に記載の組成物。
(項目72)
ポリ(ラクチド−コグリコリド)(PLG)をさらに含む、項目69〜71のいずれか1項に記載の組成物。
(項目73)
抗原が細菌抗原又はウイルス抗原である、項目69に記載の組成物。
(項目74)
上記抗原が、C型肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、B型肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス及びインフルエンザウイルスから成る群より選択されるウイルスに由来するウイルス抗原である、項目73に記載の組成物。
(項目75)
上記抗原がインフルエンザ抗原である、項目69に記載の組成物。
(項目76)
上記インフルエンザ抗原が赤血球凝集素及び/又はノイラミニダーゼ表面タンパク質を含む、項目75に記載の組成物。
(項目77)
付加的なアジュバントをさらに含む、項目73〜76のいずれか1項に記載の組成物。
(項目78)
上記アジュバントがMF59である、項目77に記載の組成物。
(項目79)
ポリ(ラクチド−コグリコリド)(PLG)をさらに含む、項目73〜78のいずれか1項に記載の組成物。
出願人は、本明細書で述べるような疾患及び当業者に明白な疾患のために有効な治療を提供する、細胞においてサイトカイン活性を刺激する方法及び免疫治療薬及び/又はワクチンアジュバントを発見した。
R1は、−NR6R7、−C(O)R8、−C(O)OR8、−C(O)NR6R7、−(CH2)mCH=CH(CH2)nR9、−(CH2)mC≡C(CH2)nR9又は−S(O)qR10であり;
R2は、H、C1−6アルキル、置換C1−6アルキル、−(CH2)mCH=CH(CH2)nR9、−(CH2)mC≡C(CH2)nR9、−C(O)R8、−C(O)OR8、−C(O)NR6R7又は−S(O)qR10であり;
各々のR3は、独立してH、C1−6アルキル、置換C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、トリハロメチル、−NR6R7、−C(O)R8、−C(O)OR8又は−C(O)NR6R7であり;
R4及びR5は、各々独立してH、C1−6アルキル、C6−10アリール−C1−6アルキル又は保護基であり;
R6及びR7は各々、独立してH、C1−6アルキル、置換C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−6アルキル、C6−10アリールオキシ−C1−6アルキル、−(CH2)mCH=CH(CH2)nR9又は−(CH2)mC≡C(CH2)nR9であるか;又は
R6及びR7は、ひとまとまりとして置換又は非置換へテロシクリル基を形成し;
各々のR8は、独立してH、C1−6アルキル又は置換C1−6アルキルであり;
各々のR9は、独立してH、C1−6アルキル、置換C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C6−10アリール、−CO2H、−C(O)O−C1−6アルキル又はハロであり;
各々のR10は、独立してC1−6アルキル、置換C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−6アルキル、トリハロメチル又は−NR6R7であり;
m及びnは各々、独立して0、1、2又は3であり;
pは0、1、2又は3であり;及び
各々のqは、独立して0、1又は2である]
の化合物、あるいは薬学的に受容可能なその塩、その互変異性体又は互変異性体の薬学的に受容可能な塩を提供する。
1−(4−アミノ−2−プロピルスルファニル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−2−メチル−プロパン−2−オール;
1−(4−アミノ−2−アゼチジン−1−イル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−2−メチル−プロパン−2−オール;
1−(4−アミノ−2−ピロリジン−1−イル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−2−メチル−プロパン−2−オール;
1−(4−アミノ−2−シクロプロピルスルファニル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−2−メチル−プロパン−2−オール;又は
1−(4−アミノ−2−イソブチルスルファニル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−2−メチル−プロパン−2−オール
から選択される。
N2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
N2,N2−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
N2−エチル−N2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
N2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−N2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
1−(2−メチルプロピル)−N2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
N2−ブチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
N2−ブチル−N2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
N2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−N2−ペンチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
N2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−N2−プロプ−2−エニル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
1−(2−メチルプロピル)−2−[(フェニルメチル)チオ]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン;
1−(2−メチルプロピル)−2−(プロピルチオ)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン;
2−[[4−アミノ−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−イル](メチル)アミノ]エタノール;
2−[[4−アミノ−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−イル](メチル)アミノ]エチルアセテート;
4−アミノ−1−(2−メチルプロピル)−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
N2−ブチル−1−(2−メチルプロピル)−N4,N4−ビス(フェニルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
N2−ブチル−N2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−N4,N4−ビス(フェニルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
N2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−N4,N4−ビス(フェニルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
N2,N2−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−N4,N4−ビス(フェニルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
1−{4−アミノ−2−[メチル(プロピル)アミノ]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル}−2−メチルプロパン−2−オール;
1−[4−アミノ−2−(プロピルアミノ)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール;及び
N4,N4−ジベンジル−1−(2−メトキシ−2−メチルプロピル)−N2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン
から成る群より選択される。
(b)必要に応じて式(IV)の化合物を精製する工程;
(c)式(IV)の化合物をカップリング剤と反応させ、それによって式(II)の化合物を得る工程;及び
(d)必要に応じて式(II)の化合物を脱保護する工程
を包含する方法を提供する。
の化合物を合成する方法であって、
(a)式(VIII):
(b)必要に応じて式(X)の化合物を精製する工程;並びに
(c)R17がC1−6アルキルであるときは、式(X)の化合物をパールマン触媒と反応させ、その後生じた化合物を酸性条件下で加水分解して、式(VII)の化合物を得るか;又は
(d)R17がHであるときは、式(X)の化合物を加水分解し、次に酸化して、その後生じた加水分解及び酸化化合物を試薬と反応させ、式(VIIa):
の化合物を合成する方法であって、
(a)式(III):
(e)式(XIV)の化合物を式Li−C≡C(CH2)nR18[式中、n及びR18は上記で述べたとおりである]のリチウムアセチリドと反応させ、それによって式(XI)の化合物を得る工程;並びに
(f)必要に応じて式(XI)の化合物を脱保護する工程
を包含する方法を提供する。
本発明のワクチンは、他の免疫調節剤と共に投与し得る。特に、組成物は通常アジュバントを含む。本発明における使用のためのアジュバントは、以下に示すものの1又はそれ以上を含むが、これらに限定されない:
A.無機質含有組成物
本発明におけるアジュバントとしての使用に適する無機質含有組成物は、アルミニウム塩及びカルシウム塩等の無機塩がある。本発明は、水酸化物(例えばオキシ水酸化物)、リン酸塩(例えばヒドロキシリン酸塩、オルトリン酸塩)、硫酸塩等(例えばVaccine Design...(1995)eds.Powell & Newman.ISBN:030644867X.Plenum.の第8及び9章参照)、又は、種々の無機化合物の混合物(例えば必要に応じて過剰のリン酸塩を含む、リン酸塩と水酸化物アジュバントとの混合物)等の無機塩を含み、但し前記化合物は何らかの適切な形態(例えばゲル、結晶、無定形等)をとり、塩に吸着していることが好ましい。無機質含有組成物はまた、金属塩の粒子としても製剤し得る(国際公開公報第00/23105号)。
本発明におけるアジュバントとしての使用に適する油性乳剤組成物は、MF59(5%スクアレン、0.5%Tween80及び0.5%スパン85、ミクロフルイダイザーを用いてサブミクロン粒子に製剤される)等のスクアレン−水乳剤を含む。国際公開公報第90/14837号参照。また、Podda,“The adjuvated influenza vaccines with novel adjuvants:experience with the MF59−adjuvanted vaccine”,Vaccine(2001)19:2673−2680;Freyら、“Comparison of the safety,tolerability,and immunogenicity of a MF59−adjuvanted influenza vaccine and non−adjuvanted influenza vaccine in non−elderly adults”,Vaccine(2003)21:4234−4237も参照のこと。MF59は、FLUAD(登録商標)インフルエンザウイルス三価サブユニットワクチンにおけるアジュバントとして使用されている。
サポニン製剤も本発明におけるアジュバントとして使用し得る。サポニンは、広範囲の植物種の樹皮、葉、幹、根、さらには花において認められるステロール配糖体及びトリテルペノイド配糖体の異種グループである。バラ科キナヤ(Quillaia saponaria Molina)の木の樹皮から単離されるサポニンは、アジュバントとして広く研究されてきた。サポニンはまた、Smilax ornata(サルサパリラ)、Gypsophilla paniculata(ブライドベール)及びSaponaria officianalis(サボンソウ根)から商業的に入手できる。サポニンアジュバント製剤は、QS21等の精製製剤、並びにISCOM等の脂質製剤を含む。
D.ビロゾーム(virosome)及びウイルス様粒子(VLP)
ビロゾーム及びウイルス様粒子(VLP)も本発明におけるアジュバントとして使用できる。これらの構造は一般に、必要に応じてリン脂質と組み合わせた又はリン脂質と共に製剤された、ウイルスからの1又はそれ以上のタンパク質を含む。それらは一般に非病原性、非複製性であり、一般にいかなる天然ウイルスゲノムも含まない。ウイルスタンパク質は、組換え生産されるか又は全ウイルスから単離され得る。ビロゾーム又はVLPにおける使用に適するこれらのウイルスタンパク質は、インフルエンザウイルス(HA又はNAなど)、B型肝炎ウイルス(コア又はキャプシドタンパク質など)、E型肝炎ウイルス、麻疹ウイルス、シンドビスウイルス、ロタウイルス、***ウイルス、レトロウイルス、ノーウォークウイルス、ヒトパピローマウイルス、HIV、RNA−ファージ、Qβ−ファージ(コートタンパク質など)、GA−ファージ、fr−ファージ、AP205ファージ、及びTy(レトロトランスポゾンTyタンパク質p1など)に由来するタンパク質を含む。VLPは、国際公開公報第03/024480号、同第03/024481号及びNiikuraら、“Chimeric Recombinant Hepatitis E Virus−Like Particles as an Oral Vaccine Vehicle Presenting Foreign Epitopes”,Virology(2002)293:273−280;Lenzら、“Papillomavirus−Like Particles Induce Acute Activation of Dendritic Cells”,Journal of Immunology(2001)5246−5355;Pintoら、“Cellular Immune Responses to Human Papillomavirus(HPV)−16 L1 Healthy Volunteers Immunized with Recombinant HPV−16 L1 Virus−Like Particels”,Journal of Infectious Diseases(2003)188:327−338;及びGerberら、“Human Papillomavirus−Like Particles Are Efficient Oral Immunogens when Coadministered with Escherichia coli Heat−Labile Enterotoxin Mutant R192G or CpG”,Journal of Virology(2001)75(10):4752−4760においてさらに論じられている。ビロゾームは、例えばGluckら、“New Technology Platforms in the Development of Vaccines for the Future”,Vaccine(2002)20:B10−B16においてさらに論じられている。鼻内三価INFLEXAL(登録商標)製品{Mischler & Metcalfe(2002)Vaccine 20 Suppl 5:B17−23}及びINFLUVAC PLUS(登録商標)製品では、免疫増強再構成インフルエンザビロゾーム(IRIV)がサブユニット抗原送達システムとして使用されている。
本発明における使用に適するアジュバントは、以下のような細菌又は微生物誘導体を含む:
(1)腸内細菌リポ多糖(LPS)の非毒性誘導体
そのような誘導体は、モノホスホリル脂質A(MPL)及び3−O−脱アシル化MPL(3dMPL)を含む。3dMPLは、4、5又は6本のアシル化された鎖と3−O−脱アシル化モノホスホリル脂質Aの混合物である。3−O−脱アシル化モノホスホリル脂質Aの好ましい「小型粒子」形態は、欧州特許第0689454号に開示されている。そのような3dMPLの「小型粒子」は、0.22ミクロンの膜で滅菌ろ過されるのに十分な程度に小さい(欧州特許第0689454号参照)。他の非毒性LPS誘導体は、リン酸アミノアルキルグルコサミニド誘導体、例えばRC−529等のモノホスホリル脂質Aミミックを含む。Johnsonら、(1999)Bioorg Med Chem Lett 9:2273−2278参照。
脂質A誘導体は、OM−174等の大腸菌からの脂質Aの誘導体を含む。OM−174は、例えばMeraldiら、“OM−174,a New Adjuvant with a Potential for Human Use,Induces a Protective Response with Administered with the Synthetic C−Terminal Fragment 242−310 from the circumsporozoite protein of Plasmodium berghei”,Vaccine(2003)21:2485−2491;及びPajakら、“The Adjuvant OM−174 induces both the migration and maturation of murine dendritic cells in vivo”,Vaccine(2003)21:836−842に述べられている。
本発明におけるアジュバントとしての使用に適する免疫刺激オリゴヌクレオチドは、CpGモチーフを含むヌクレオチド配列(非メチル化シトシンとそれに続くグアノシンを含み、リン酸結合によって連結される配列)を含む。パリンドローム又はポリ(dG)配列を含む細菌二本鎖RNA又はオリゴヌクレオチドも、免疫刺激性であることが示されている。
細菌ADP−リボシル化毒素及びその無毒化誘導体は、本発明におけるアジュバントとして使用し得る。好ましくは、タンパク質は、大腸菌(すなわち大腸菌易熱性エンテロトキシン「LT」)、コレラ菌(「CT」)又は百日咳菌(「PT」)に由来する。粘膜アジュバントとしての無毒化ADP−リボシル化毒素の使用は国際公開公報第95/17211号に、腸管外アジュバントとしての使用は国際公開公報第98/42375号に述べられている。好ましくは、アジュバントは、LT−K63、LT−R72及びLTR192G等の無毒化LT突然変異体である。ADP−リボシル化毒素及びその無毒化誘導体、特にLT−K63及びLT−R72のアジュバントとしての使用は、以下の参考文献において見られる:Beignonら、“The LTR72 Mutant of Heat−Labile Enterotoxin of Escherichia coli Enhances the Ability of Peptide Antigens to Elicit CD4+T Cells and Secrete Gamma Inerferon after Coapplication onto Bare Skin”,Infection and Immunity(2002)70(6):3012−3019;Pizzaら、“Mucosal vaccines:non toxic derivatives of LT and CT as mucosal adjuvants”,Vaccine(2001)19:2534−2541;Pizzaら、“LTK63 and LTR72,two mucosal adjuvants ready for clinical trials”Int.J.Med.Microbiol(2000)290(4−5):455−461;Scharton−Kerstenら、“Transcutaneous Immunization with Bacterial ADP−Ribosylating Exotoxins,Subunits and Unrelated Adjuvants”,Infection and Immunity(2000)68(9):5306−5313;Ryanら、“Mutants of Escherichia coli Heat−Labile Toxin Act as Effective Mucosal Adjuvants for Nasal Delivery of an Acellular Pertussis Vaccine:Differential Effects of the Nontoxic AB Complex and Enzyme Acitivity on Th1 and Th2 Cells”,Infection and Immunity(1999)67(12):6270−6280;Partidosら、“Heat−labile enterotoxin of Escherichia coli and its site−directed mutant LTK63 enhance the proliferative and cytotoxic T−cell responses to intranasally co−immunized synthetic peptides”,Immunol.Lett.(1999)67(3):209−216;Peppoloniら、“Mutants of the Escherichia coli heat−labile enterotoxin as safe and strong adjuvants for intranasal delivery of vaccines”,Vaccines(2003)2(2):285−293;及びPineら、“Intranasal immunization with influenza vaccine and a detoxified mutant of heat labile enterotoxin from Escherichia coli(LTK63)”J.Control Release(2002)85(1−3):263−270。アミノ酸置換についての数字参照は、好ましくはDomenighiniら、Mol.Microbiol(1995)15(6):1165−1167に述べられているADP−リボシル化毒素のA及びBサブユニットのアラインメントに基づく。
生体接着剤及び粘膜接着剤も本発明におけるアジュバントとして使用し得る。適切な生体接着剤は、エステル化ヒアルロン酸ミクロスフェア(Singhら、(2001)J.Cont.Rele.70:267−276)又はポリアクリル酸の架橋誘導体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、多糖及びカルボキシメチルセルロース等の粘膜接着剤を含む。キトサン及びその誘導体も本発明におけるアジュバントとして使用し得る。例えば国際公開公報第99/27960号。
微粒子も本発明におけるアジュバントとして使用し得る。生分解性かつ非毒性の材料(例えばポリ(α−ヒドロキシ酸)、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリカプロラクトン等)とポリ(ラクチド−コグリコリド)から形成される微粒子(すなわち直径〜100nmから〜150μm、より好ましくは直径〜200nmから〜30μm、最も好ましくは直径〜500nmから〜10μm)が好ましく、必要に応じて負に荷電した表面(例えばSDSで)又は正に荷電した表面(例えばCTAB等の陽イオン性洗剤で)を有するように処理される。
アジュバントとしての使用に適するリポソーム製剤の例は、米国特許第6,090,406号、同第5,916,588号及び欧州特許第0626169号に述べられている。
本発明における使用に適するアジュバントは、ポリオキシエチレンエーテル及びポリオキシエチレンエステルを含む。国際公開公報第99/52549号。そのような製剤はさらに、オクトキシノールと組み合わせたポリオキシエチレンソルビタンエステル界面活性剤(国際公開公報第01/21207号)並びにオクトキシノール等の少なくとも1つの付加的な非イオン性界面活性剤と組み合わせたポリオキシエチレンアルキルエーテル又はエステル界面活性剤(国際公開公報第01/21152号)を含む。
PCPP製剤は、例えばAndrianovら、“Preparation of hydrogel microspheres by coacervation of aqueous polyphosphazene solutions”,Biomaterials(1998)19(1−3):109−115及びPayneら、“Protein Release from Polyphosphazene Matrices”,Adv.Drug.Delivery Review(1998)31(3):185−196に述べられている。
本発明におけるアジュバントとしての使用に適するムラミルペプチドの例は、N−アセチル−ムラミル−L−トレオニル−D−イソグルタミン(thr−MDP)、N−アセチル−ノルムラミル−l−アラニル−d−イソグルタミン(nor−MDP)、及びN−アセチルムラミル−l−アラニル−d−イソグルタミニル−l−アラニン−2−(1’−2’−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ヒドロキシホスホリルオキシ)−エチルアミン(MTP−PE)を含む。
本発明におけるアジュバントとしての使用に適する2−H及び2−アルキルイミダゾキノリン化合物の例は、Stanley,“Imiquimod and the imidazoquinolines:mechanism of action and therapeutic potential”Clin Exp Dermatol(2002)27(7):571−577;Jones,“Resiquimod 3M”,Curr Opin Investig Drugs(2003)4(2):214−218;及び米国特許第4,689,338号、同第5,389,640号、同第5,268,376号、同第4,929,624号、同第5,266,575号、同第5,352,784号、同第5,494,916号、同第5,482,936号、同第5,346,905号、同第5,395,937号、同第5,238,944号、同第6,083,505号及び同第5,525,612号においてさらに説明されている、イミキモドとその類似体とを含む。
全て本発明におけるアジュバントとしての使用に適する、チオセミカルバゾン化合物の例、並びに化合物を製剤する、製造する及びスクリーニングする方法は、国際公開公報第04/60308号に述べられているものを含む。チオセミカルバゾンは、TNF−α等のサイトカインの産生のためのヒト末梢血単核細胞の刺激において特に有効である。
全て本発明におけるアジュバントとしての使用に適する、トリプタントリン化合物の例、並びに化合物を製剤する、製造する及びスクリーニングする方法は、国際公開公報第04/64759号に述べられているものを含む。トリプタントリン化合物は、TNF−α等のサイトカインの産生のためのヒト末梢血単核細胞の刺激において特に有効である。
(1)サポニンと水中油型乳剤(国際公開公報第99/11241号);
(2)サポニン(例えばQS21)+非毒性LPS誘導体(例えば3dMPL)(国際公開公報第94/00153号参照);
(3)サポニン(例えばQS21)+非毒性LPS誘導体(例えば3dMPL)+コレステロール;
(4)サポニン(例えばQS21)+3dMPL+IL−12(必要に応じて+ステロール)(国際公開公報第98/57659号);
(5)例えばQS21及び/又は水中油型乳剤と3dMPLとの組み合わせ(欧州特許出願第0835318号、同第0735898号及び同第0761231号参照);
(6)サブミクロン乳剤にミクロフルイダイズされた又はより大きな粒径の乳剤を生成するためにボルテックスされた、10%スクアレン、0.4%Tween80、5%プルロニックブロックポリマーL121及びthr−MDPを含むSAF;
(7)2%スクアレン、0.2%Tween80及び、モノホスホリル脂質A(MPL)、トレハロースジミコレート(TDM)及び細胞壁骨格(CWS)から成る群からの1又はそれ以上の細菌細胞壁成分、好ましくはMPL+CWS(Detox(登録商標))を含むRibi(登録商標)アジュバント系(RAS)、(Ribi Immunochem);並びに
(8)1又はそれ以上の無機塩(アルミニウム塩など)+LPSの非毒性誘導体(3dMPLなど);
(9)1又はそれ以上の無機塩(アルミニウム塩など)+免疫刺激性オリゴヌクレオチド(CpGモチーフを含むヌクレオチド配列など)。
本発明におけるアジュバントとしての使用に適するヒト免疫調節剤は、インターロイキン(例えばIL−1、IL−2、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−12等)、インターフェロン(例えばインターフェロン−γ)、マクロファージコロニー刺激因子及び腫瘍壊死因子等のサイトカインを含む。
本発明の組成物は、本発明の治療、予防又は診断方法における使用のために1又はそれ以上の抗原と共に投与し得る。好ましい抗原は以下に列記するものを含む。加えて、本発明の組成物は、以下に列記する病原体のいずれかによって引き起こされる感染を治療する又は予防するために使用し得る。以下で述べる抗原との組み合わせに加えて、本発明の組成物はまた、ここで述べるようなアジュバントとも組み合わせ得る。
A.細菌抗原
本発明における使用に適する細菌抗原は、細菌から単離し得る、精製し得る又は細菌に由来し得るタンパク質、多糖、リポ多糖及び外膜小胞を含む。加えて、細菌抗原は、細菌溶解産物及び不活性化細菌製剤を含み得る。細菌抗原は組換え発現によって生産し得る。細菌抗原は、好ましくはその生活環の少なくとも1つの段階の間に細菌の表面に曝露されるエピトープを含む。細菌抗原は、好ましくは多数の血清型を越えて保存される。細菌抗原は、以下に示す細菌の1又はそれ以上に由来する抗原並びに以下で特定する特異性抗原の例を含む。
本発明における使用に適するウイルス抗原は、不活性化(又は死滅)ウイルス、弱毒化ウイルス、ウイルス成分製剤、精製サブユニット製剤、ウイルスから単離、精製又は誘導され得るウイルスタンパク質、及びウイルス様粒子(VLP)を含む。ウイルス抗原は、細胞培養又は他の基質で増殖させたウイルスに由来し得る。あるいは、ウイルス抗原は組換えによって発現させ得る。ウイルス抗原は、好ましくはその生活環の少なくとも1つの段階の間にウイルスの表面に曝露されるエピトープを含む。ウイルス抗原は、好ましくは多数の血清型又は単離物にまたがって保存される。ウイルス抗原は、以下に示すウイルスの1又はそれ以上に由来する抗原並びに以下で特定する特異性抗原の例を含む。
本発明における使用のための真菌抗原は、以下に示す真菌の1又はそれ以上に由来し得る。
本発明の組成物は、性感染症(STD)に由来する1又はそれ以上の抗原を含み得る。そのような抗原は、クラミジア、陰部ヘルペス、肝炎(HCVなど)、性器いぼ、淋病、梅毒及び/又は軟性下疳(国際公開公報第00/15255号参照)等のSTDに対する予防又は治療を提供し得る。抗原は、1又はそれ以上のウイルス又は細菌STDに由来し得る。本発明における使用のためのウイルスSTD抗原は、例えばHIV、単純ヘルペスウイルス(HSV−1及びHSV−2)、ヒトパピローマウイルス(HPV)及び肝炎(HCV)に由来し得る。本発明における使用のための細菌STD抗原は、例えば淋菌、トラコーマクラミジア、梅毒トレポネーマ、軟性下疳菌、大腸菌及びStreptococcus agalactiaeに由来し得る。これらの病原体に由来する特異性抗原の例は上述されている。
本発明の組成物は、呼吸器疾患を引き起こす病原体に由来する1又はそれ以上の抗原を含み得る。例えば呼吸器系抗原は、オルトミクソウイルス(インフルエンザ)、肺炎ウイルス(RSV)、パラミクソウイルス(PIV)、麻疹ウイルス(麻疹)、トガウイルス(風疹)、VZV及びコロナウイルス(SARS)等の呼吸器系ウイルスに由来し得る。呼吸器系抗原は、肺炎連鎖球菌、緑膿菌、百日咳菌、Mycobacterium tuberculosis、ヒト結核菌、Chlamydia pneumoniae、炭疽菌及びMoraxella catarrhalis等の呼吸器疾患を引き起こす細菌に由来し得る。これらの病原体に由来する特異性抗原の例は上述されている。
本発明の組成物は、小児被験体における使用に適する1又はそれ以上の抗原を含み得る。小児被験体は、典型的には約3歳未満、又は約2歳未満、又は約1歳未満である。小児用抗原は、6ヶ月、1、2又は3年間の経過中に複数回投与され得る。小児用抗原は、小児個体群を標的し得るウイルス及び/又は小児個体群が感染しやすいウイルスに由来し得る。小児用ウイルス抗原は、オルトミクソウイルス(インフルエンザ)、肺炎ウイルス(RSV)、パラミクソウイルス(PIV及び流行性耳下腺炎)、麻疹ウイルス(麻疹)、トガウイルス(風疹)、エンテロウイルス(ポリオ)、HBV、コロナウイルス(SARS)、及び水痘−帯状疱疹ウイルス(VZV)、エプスタイン−バーウイルス(EBV)の1又はそれ以上に由来する抗原を含む。小児用細菌抗原は、肺炎連鎖球菌、髄膜炎菌、化膿連鎖球菌(A群連鎖球菌)、Moraxella catarrhalis、百日咳菌、黄色ブドウ球菌、破傷風菌(破傷風)、ジフテリア菌(ジフテリア)、インフルエンザ菌B型(Hib)、緑膿菌、Streptococcus agalactiae(B群連鎖球菌)及び大腸菌の1又はそれ以上に由来する抗原を含む。これらの病原体に由来する特異性抗原の例は上述されている。
本発明の組成物は、高齢者又は免疫無防備状態個体における使用に適する1又はそれ以上の抗原を含み得る。そのような個体は、標的抗原に対する免疫応答を改善するためにより頻繁に、より高用量で又はアジュバント添加製剤でワクチン接種する必要があり得る。高齢者又は免疫無防備状態個体における使用のために標的し得る抗原は、以下の病原体の1又はそれ以上に由来する抗原を含む:髄膜炎菌、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌(A群連鎖球菌)、Moraxella catarrhalis、百日咳菌、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、破傷風菌(破傷風)、ジフテリア菌(ジフテリア)、インフルエンザ菌B型(Hib)、緑膿菌、レジオネラ・ニューモフィラ菌、Streptococcus agalactiae(B群連鎖球菌)、Enterococcus faecalis、ピロリ菌、Clamydia pneumoniae、オルトミクソウイルス(インフルエンザ)、肺炎ウイルス(RSV)、パラミクソウイルス(PIV及び流行性耳下腺炎)、麻疹ウイルス(麻疹)、トガウイルス(風疹)、エンテロウイルス(ポリオ)、HBV、コロナウイルス(SARS)、水痘−帯状疱疹ウイルス(VZV)、エプスタイン−バーウイルス(EBV)、サイトメガロウイルス(CMV)。これらの病原体に由来する特異性抗原の例は上述されている。
本発明の組成物は、青年期被験体における使用に適する1又はそれ以上の抗原を含み得る。青年は、以前に投与された小児用抗原の追加抗原を必要とし得る。青年における使用に適し得る小児用抗原は上述されている。加えて、青年は、性活動の開始前に防御又は治療免疫を確実にするためにSTD病原体に由来する抗原を受容する標的となり得る。青年における使用に適し得るSTD抗原は上述されている。
本発明の1つの実施形態は、本発明の組成物と組み合わせた腫瘍抗原又は癌抗原を含む。腫瘍抗原は、例えば、ポリペプチド腫瘍抗原又は糖タンパク質腫瘍抗原等のペプチド含有腫瘍抗原であり得る。腫瘍抗原はまた、例えば、糖脂質腫瘍抗原又はガングリオシド腫瘍抗原等の糖含有腫瘍抗原であり得る。腫瘍抗原はさらに、例えば、ポリペプチド含有腫瘍抗原、例えばRNAベクター構築物又はプラスミドDNA等のDNAベクター構築物を発現するポリヌクレオチド含有腫瘍抗原であり得る。
本発明の他の態様では、吸着した抗原を有する微粒子を生産する方法が提供される。前記方法は、(a)(i)水、(ii)界面活性剤、(iii)有機溶媒及び(iv)ポリ(α−ヒドロキシ酸)、ポリヒドロキシ酪酸、ポリカプロラクトン、ポリオルトエステル、ポリ無水物及びポリシアノアクリレートから成る群より選択される生分解性ポリマーを含む混合物を分散させることによって乳剤を提供することを含む。ポリマーは、典型的には有機溶媒に対して約1%−約30%の濃度で混合物中に存在し、界面活性剤は、典型的には約0.00001:1−約0.1:1(より典型的には約0.0001:1−約0.1:1、約0.001:1−約0.1:1、又は約0.005:1−約0.1:1)の、界面活性剤対ポリマーの重量対重量比で混合物中に存在する;(b)乳剤から有機溶媒を除去すること;及び(c)抗原を微粒子の表面に吸着させることを含む。ある実施形態では、生分解性ポリマーは、有機溶媒に対して約3%−約10%の濃度で存在する。
以下の参考文献は、本発明の組成物に関して有用な抗原を含む:
抗原参考文献を以下に列挙する:
1.国際特許出願WO99/24578号。
2.国際特許出願WO99/36544号。
3.国際特許出願WO99/57280号。
4.国際特許出願WO00/22430号。
5.Tettelin et al.(2000)Science 287:1809−1815.
6.国際特許出願WO96/29142号。
7.Pizza et al.(2000)Science 287:1816−1820.
8.PCT WO01/52885号。
58.欧州特許出願第0378881号。
59.欧州特許出願第0427347号。
60.国際特許出願WO93/17712号。
61.国際特許出願WO98/58668号。
62.欧州特許出願第0471177号。
63.国際特許出願WO00/56360号。
64.国際特許出願WO00/67161号。
上記及び本明細書中別の箇所で使用する以下の用語及び略語は、以下で定義する意味を有する:
AcH 酢酸
ATP アデノシン三リン酸
BCG カルメット−ゲラン杆菌
Bn ベンジル
BSA ウシ血清アルブミン
DCM ジクロロメタン
DIEA N,N−ジイソプロピル−エチルアミン
EDC 1−(3−ジメチルアミノプロピル)3−エチルカルボジイミド塩酸塩
FHA 線維状血球凝集素
GCMS ガスクロマトグラフィー/質量分析
H.Pylori ピロリ菌
HAV A型肝炎ウイルス
HBV B型肝炎ウイルス
HBr 臭化水素
HCV C型肝炎ウイルス
HIV ヒト免疫不全ウイルス
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HSV 単純ヘルペスウイルス
IC50値 測定活性の50%低下を生じさせる阻害剤の濃度
IFN インターフェロン
IL インターロイキン
IMS 免疫磁気分離
IPV 不活性化ポリオウイルス
LCMS 液体クロマトグラフィー/質量分析
LPS 液体多糖
MAb又はmAb モノクローナル抗体
MenA 髄膜炎菌A型
MenC 髄膜炎菌C型
MenB 髄膜炎菌B型
MenW 髄膜炎菌W型
MenY 髄膜炎菌Y型
MeOH メタノール
MW 分子量
NANB 非A・非B型肝炎
NMR 核磁気共鳴
OMV 外膜小胞
PBMC 末梢血単核細胞
PT 百日咳ホロ毒素
Rt 室温(25℃)
SMIP 低分子免疫増強剤
tBOK カリウム第三級ブトキシド
TEA トリエチルアミン
OTf トリフレート
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー及び/又はテンダー・ラビング・ケア
TMS トリメチルシリル
TNF−α 腫瘍壊死因子α。
N2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
N2,N2−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
N2−エチル−N2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
N2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−N2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
1−(2−メチルプロピル)−N2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
N2−ブチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
N2−ブチル−N2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
N2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−N2−ペンチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
N2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−N2−プロプ−2−エニル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
1−(2−メチルプロピル)−2−[(フェニルメチル)チオ]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン;
1−(2−メチルプロピル)−2−(プロピルチオ)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン;
2−[[4−アミノ−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−イル](メチル)アミノ]エタノール;
2−[[4−アミノ−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−イル](メチル)アミノ]エチルアセテート;
4−アミノ−1−(2−メチルプロピル)−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
N2−ブチル−1−(2−メチルプロピル)−N4,N4−ビス(フェニルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
N2−ブチル−N2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−N4,N4−ビス(フェニルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
N2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−N4,N4−ビス(フェニルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
N2,N2−ジメチル−1−(2−メチルプロピル)−N4,N4−ビス(フェニルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン;
1−{4−アミノ−2−[メチル(プロピル)アミノ]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル}−2−メチルプロパン−2−オール;
1−[4−アミノ−2−(プロピルアミノ)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール;又は
N4,N4−ジベンジル−1−(2−メトキシ−2−メチルプロピル)−N2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2,4−ジアミン。
化合物1(205mg、0.5mmol、1.0当量)を無水メタノール(20mL)に溶解し、次に二硫化炭素(0.03mL、0.5mmol、1.0当量)を添加した。一晩還流した後、溶液を濃縮し、残留物を酢酸(10mL)及び臭化水素(10mL、水中47%)中に取った。その後反応溶液を一晩還流した。混合物をCH2Cl2(100mL)で希釈し、1M NaOH溶液及び飽和NaHCO3溶液でpH7にした。有機層を分離し、乾燥して、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中2.5%及び5%メタノールを連続的に用いるクロマトグラフィーによって精製し、それぞれ生成物16(37%)及び17(43%)を得た。
候補低分子免疫増強剤をインビトロで特定することができる。化合物を、免疫細胞を活性化するそれらの能力に関してインビトロでスクリーニングする。そのような活性化の1つのマーカーは、サイトカイン産生、例えばTNF−α産生の誘導である。アポトーシスを誘導する低分子はこの活性を有すると特定され得る。これらの低分子免疫増強剤は、アジュバント及び免疫治療薬として潜在的有用性を有する。
I.試料調製
ヒトPBMCの調製
1名又は複数のヒトドナーからのヒト血液を、クエン酸ナトリウムを添加したBD Vacutainer(登録商標)CPTチューブ(BD,Franklin Lakes,NJ)に収集し、1600gで20分間遠心した。遠心分離後、チューブ内の上層の単核細胞を収集し、PBS緩衝液で3回洗った。洗浄した細胞を、次に、10%FBSプラス100単位/mlペニシリン及び100μg/mlストレプトマイシンを添加した完全RPMI中で所要細胞濃度に再構成した。
Balbcマウスから脾臓を単離し、組織から脾細胞を放出させるために細かく切断した。赤血球を破壊するために刻んだ試料をアンモニウム塩で処理した後、残りの脾細胞を洗浄し、完全RPMI培地で所要細胞濃度に再構成した。
ヒト骨髄性単球形質転換細胞株は、TLR8アゴニストに対して応答性であり、TLR7アゴニストには弱い応答性である。この細胞株を、10%FBSを添加したRPMI培地で培養する。
化合物の刺激及び多数のサイトカインの測定
ヒトPBMC(hPBMC)(100万細胞/ml)又はマウス脾細胞(500万細胞/ml)又はヒト単球THP−1細胞(100万細胞/ml)を、イミダゾキノリン等の試験化合物と、完全RPMI培地中の滴定化合物濃度で混合した。細胞培養を37℃、5%CO2で24時間インキュベートした後、培養上清を収集し、化合物の存在下で分泌されたサイトカインに関して検定した。以下のサイトカインの量を測定するために、ヒト又はマウスBeadlyte multi−cytokine flex kit(Upstate,Lake Placid,NY)を製造者の指示に従って使用した:TNF−α、IL−6、IL−1β、IL−8及びIL−12p40。
HEK293細胞(ATCC、CRL−1573)を、0.1mM非必須アミノ酸、1mMピルビン酸ナトリウム、2mM L−グルタミン、ペニシリン−ストレプトマイシン及び10%FCSを添加したDMEM 20ml中3×106でT75フラスコに接種した。一晩培養した後、細胞を、Fugene6トランスフェクション試薬(Roche)を用いて、1)pNFkB−TA−ルシフェラーゼレポーター(0.4μg)(BD clontech,Palo Alto,CA)で、及び2)内部コントロールとして使用した、TKプロモーターを担持し、NF−kB刺激に対して応答性でなく、及びRenillaルシフェラーゼ遺伝子を担持するpGL4.74(0.01μg)(Promega,WI)で、及び3)以下のTLR構築物(10μg):ヒトTLR(hTLR)7、hTLR8、マウスTLR7(mTLR7)puno構築物(Invivogene,CA)で別々に、トランスフェクトした。24時間のトランスフェクション後、トランスフェクトした細胞を収集し、96ウェル平底プレートに接種し(1×104細胞/ウェル)、以下の濃度:30、10、3、1、0.3、0.1、0.03μMの試験化合物で刺激した。一晩化合物で刺激した後、細胞を、Dual−Luciferase Reporter Assay System(Promega,WI)を用いてホタル及びウミシイタケ(renilla)ルシフェラーゼの発現に関してアッセイした。NF−kb活性化は、内部コントロールのウミシイタケルシフェラーゼ単位に対して測定される、相対的ホタルルシフェラーゼ単位に直接比例する。
試験する化合物のアゴニスト性の故に、化合物の順位は、サイトカイン誘導に関する細胞ベースのスクリーニングにおける力価に基づく。簡単に述べると、所与のサイトカインについての各々の化合物のEC50を標準組成物(すなわちLPS)と比較して算定する。次にこの数値を、アッセイにおいて生産されるサイトカインの最大レベル(pg/ml)の除数として使用する。図3は、様々な細胞株におけるSMIP力価の順位を示す。指示されている細胞群についての種々のSMIPに対するサイトカイン用量応答曲線の5つのパラメータ曲線の適合を使用してEC50を算定する。SMIP力価の順位評点は、生産されるサイトカインの最大濃度を、指示されている各々の化合物について確立された相対的EC50で除することによって算定される。ヒトTHP−1細胞に関してはIL−8誘導を算定のために使用し、ヒトPBMCについてはIL−6を、及びマウス脾細胞についてはIL−6を使用した。
リン酸緩衝食塩水(PBS)中、gp120dV2EnvSF162抗原25μg(HIV−1菌株SF162の配列に由来する組換えgp120タンパク質−V2ドメインが欠失している;Pharm Res.2004 Dec 21(12):2148−52)をMF59アジュバント50μlと混合し、次に低分子免疫増強剤(SMIP)0、1、5又は25μgを添加して、PBSで100μlに調整した。この溶液50μlを、その後、雌性BALB/cマウスの左及び右前脛骨筋に、各マウス当り100μlの総容量で注入した(0日目)。4週間後(28日目)、溶液50μlを再びマウスの左及び右前脛骨筋に注入した。2回目のワクチン接種後7日目(34日目)に、血清試料を収集し、1日後(35日目)に脾臓を切除した。血清試料を、Env特異的血清IgG2a ELISA及びEnv特異的血清IgG1 ELISAによってアッセイした。脾臓試料は、Env特異的サイトカイン産生脾CD4及びCD8 T細胞によってアッセイした。結果を表2に示す。
b5BALB/c
c5BALB/c:ODN−1826=非メチル化CpGモチーフを含み、配列5’−TCC ATG ACG TTC CTG ACG TT−3’を有する合成ホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド
d3BALB/c:MF59添加、SMIPなし。
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- 明細書に記載のイミダゾキノリン化合物を含有する組成物。
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