JP2007091732A - Thiomorpholine compound and method for producing the same - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a thiomorpholine compound having excellent tachykinine recipient antagonist activity. <P>SOLUTION: The thiomorpholine compound expressed by general formula [I] (wherein the ring A expresses a benzene ring which may have a substituent; the ring B expresses a benzene ring which may have a substituent; R<SP>1</SP>expresses H, an hydroxyl which may have a substituent, an amino which may have a substituent, an alkyl which may have a substituent, a carbonyl having a substituent, or a halogen atom; R<SP>2</SP>expresses H or an alkyl which may have a substituent; R<SP>3a</SP>and R<SP>3b</SP>are the same or different and express each H, an alkyl which may have a substituent, or a group forming an alkylene group by bonding at terminals; n expresses 1 or 2 integer) or a pharmaceutically permissible salt of the same are claimed. <P>COPYRIGHT: (C)2007,JPO&INPIT

Description

本発明は、優れたタキキニン受容体拮抗活性を有する新規チオモルホリン化合物及びその製法に関する。   The present invention relates to a novel thiomorpholine compound having excellent tachykinin receptor antagonistic activity and a method for producing the same.

タキキニンとは、一群の神経ペプチドの総称であり、哺乳類ではサブスタンスＰ（以下、ＳＰ）、ニューロキニンＡ、ニューロキニンＢが知られており、これらのペプチドは生体内に存在するそれぞれの受容体（ニューロキニン１、ニューロキニン２、ニューロキニン３）に結合することによって、様々な生物活性を発揮することが知られている。その中で、ＳＰは神経ペプチドの中でももっとも歴史が長く詳細に研究されているものの１つであり、１９３１年にウマ腸管抽出物中に存在が確認され、１９７１年に構造決定されたアミノ酸１１個からなるペプチドである。   Tachykinin is a general term for a group of neuropeptides. Substance P (hereinafter referred to as SP), neurokinin A, and neurokinin B are known in mammals, and these peptides are the receptors ( It is known to exhibit various biological activities by binding to neurokinin 1, neurokinin 2, and neurokinin 3). Among them, SP is one of the longest and most extensively studied neuropeptides among which 11 amino acids were found in horse intestinal intestinal extracts in 1931 and the structure was determined in 1971. Is a peptide consisting of

ＳＰは中枢および末梢の神経系に広く分布しており、一次知覚ニューロンの伝達物質としての機能の他、血管拡張作用、血管透過性亢進作用、平滑筋収縮作用、神経細胞興奮作用、唾液分泌作用、利尿亢進作用、免疫作用などの生理活性を有する。特に、痛みインパルスにより脊髄後角の終末から遊離されたＳＰが２次ニューロンに痛み情報を伝えること、末梢終末より遊離されたＳＰがその受容体に炎症反応を惹起することが知られている。このようなことから、ＳＰは種々の病態（例えば、痛み、炎症、アレルギー、頻尿、尿失禁、気道疾患、精神病、うつ病、不安、嘔吐など）に関与していると考えられており、またＳＰはアルツハイマー型痴呆にも関与していると考えられている〔総説：フィジオロジカル・レビューズ(Physiological Reviews)、７３巻、２２９−３０８頁（１９９３年）（非特許文献１）、ジャーナル・オブ・オートノミック・ファーマコロジー(Journal of Autonomic Pharmacology)、１３巻、２３−９３頁（１９９３年）（非特許文献２）〕。   SP is widely distributed in the central and peripheral nervous systems, and functions as a transmitter of primary sensory neurons, as well as vasodilatory action, vascular permeability enhancing action, smooth muscle contraction action, nerve cell excitatory action, salivary secretion action. Physiological activities such as diuretic enhancement and immunity. In particular, it is known that SP released from the terminal of the dorsal horn of the spinal cord by pain impulses conveys pain information to secondary neurons, and SP released from the peripheral terminal induces an inflammatory reaction at its receptor. Therefore, it is considered that SP is involved in various pathological conditions (for example, pain, inflammation, allergy, frequent urination, urinary incontinence, respiratory tract disease, psychosis, depression, anxiety, vomiting, etc.) SP is also considered to be involved in Alzheimer-type dementia [Review: Physiological Reviews, 73, 229-308 (1993) (Non-Patent Document 1), Journal Of Autonomic Pharmacology, Vol. 13, pp. 23-93 (1993) (Non-patent Document 2)].

現在、タキキニン受容体拮抗活性を有する化合物として、特許文献１には、   Currently, as a compound having tachykinin receptor antagonistic activity, Patent Document 1 discloses:

（式中、Ｒ^１は、水素又はフルオロである）
で示される化合物、及びその薬理的に許容されうる酸付加塩が記載されている。 (Wherein R ¹ is hydrogen or fluoro)
And a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof.

また、特許文献２には、   In addition, in Patent Document 2,

［式中、Ｒはハロゲン原子またはＣ_１−４アルキル基を表す；
Ｒ_１はＣ_１−４アルキル基を表す；
Ｒ_２は水素またはＣ_１−４アルキル基を表す；
Ｒ_３は水素またはＣ_１−４アルキル基を表す；
Ｒ_４はトリフルオロメチル基を表す；
Ｒ_５は水素、Ｃ_１−４アルキル基またはＣ（Ｏ）Ｒ_６を表す；
Ｒ_６はＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）またはＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２を表す；
ｍは０または１から３の整数である；
ｎは１から３の整数である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和化合物、特許文献３には、 [Wherein, R represents a halogen atom or a C _1-4 alkyl group;
R ₁ represents a C _1-4 alkyl group;
R ₂ represents hydrogen or a C _1-4 alkyl group;
R ₃ represents hydrogen or a C _1-4 alkyl group;
R ₄ represents a trifluoromethyl group;
R ₅ represents hydrogen, a C _1-4 alkyl group or C (O) R ₆ ;
R ₆ represents C _1-4 alkyl, C _3-7 cycloalkyl, NH (C _1-4 alkyl) or N (C _1-4 alkyl) ₂ ;
m is 0 or an integer from 1 to 3;
n is an integer of 1 to 3, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Patent Document 3,

［式中：
ＲはハロゲンまたはＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ_１は水素またはＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ_２は水素、Ｃ_１−４アルキルであるか、またはＲ_２はＲ_３と一緒になってＣ_３−７シクロアルキルを示し；
Ｒ_３は水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルまたはＣ_３−６アルケニルであるか；またはＲ_１とＲ_３はそれらが各々結合する窒素および炭素原子と一緒になって５ないし６員の複素環基を示し；
Ｒ_４はトリフルオロメチル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはハロゲンであり；
Ｒ_５は水素であって、Ｒ_６はＮＲ_７Ｒ_８であるか、またはＲ_５はＮＲ_８Ｒ_９であって、Ｒ_６は水素であり；
Ｒ_７は水素またはＣ_１−４アルキルであるか、またはＲ_７とＲ_８はそれらが結合する窒素と一緒になって酸素含有の飽和した５ないし７員の複素環基を示し；
Ｒ_８は水素、フェニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、（ＣＨ_２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ_１０Ｒ_１１、酸素、硫黄および窒素から選択される１ないし３個のヘテロ原子含有の飽和した５ないし７員の複素環基（Ｃ_１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキルで置換されていてもよい）、酸素、硫黄および窒素から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール基（Ｃ_１−４アルキルＳ（Ｏ）_２Ｃ_１−４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキルで置換されていてもよい）であるか、またはＲ_８は１ないし３個の窒素原子含有の６員のヘテロアリール基（Ｃ_１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキルで置換されていてもよい）であるか；またはＲ_８はフッ素、フェニル（Ｃ_１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよい）、＝Ｏ、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルコキシまたはトリフルオロメチルから選択される１または２個の基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基であり；
Ｒ_９は水素、Ｃ_１−４アルキルであるか、またはＲ_９とＲ_８はそれらが結合する窒素と一緒になって酸素、硫黄および窒素から選択されるもう一つ別のヘテロ原子を含有していてもよく、Ｃ_１−４アルキル、＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_３−７シクロアルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキルから選択される１または２個の基により置換されていてもよい５ないし７員の複素環基であり；
Ｒ_１０およびＲ_１１は、独立して、水素またはＣ_１−４アルキル基であり；
Ｘは窒素原子であって、ＹはＣＨであるか、またはＸはＣＨであって、Ｙは窒素であり；
ｍは０または１ないし３の整数であり；
ｎは１ないし３の整数であり；
ｐは０、１または２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩および溶媒和物が記載されている。 [Where:
R is halogen or C _1-4 alkyl;
R ₁ is hydrogen or C _1-4 alkyl;
R ₂ is hydrogen, C _1-4 alkyl, or R ₂ together with R ₃ represents C _3-7 cycloalkyl;
R ₃ is hydrogen, C _1-4 alkyl, C _3-7 cycloalkyl or C _3-6 alkenyl; or R ₁ and R ₃ together with the nitrogen and carbon atoms to which they are attached respectively, Represents a 6-membered heterocyclic group;
R ₄ is trifluoromethyl, C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy, trifluoromethoxy or halogen;
R ₅ is hydrogen and R ₆ is NR ₇ R ₈ or R ₅ is NR ₈ R ₉ and R ₆ is hydrogen;
R ₇ is hydrogen or C _1-4 alkyl, or R ₇ and R ₈ together with the nitrogen to which they are attached represent an oxygen-containing saturated 5- to 7-membered heterocyclic group;
R ₈ is saturated 5 to 7 containing 1 to 3 heteroatoms selected from hydrogen, phenyl, C _3-7 cycloalkyl, (CH ₂ ) pC (O) NR ₁₀ R ₁₁ , oxygen, sulfur and nitrogen. Hajime Tamaki members _{(C 1-4} alkyl _may be substituted with _{S (O) 2 C 1-4} alkyl or C _{(O) C 1-4-alkyl)} are selected from oxygen, sulfur, and nitrogen 5-membered heteroaryl group containing 1 to 3 heteroatoms (optionally substituted with C _1-4 alkyl S (O) ₂ C _1-4 alkyl or C (O) C _1-4 alkyl) Or R ₈ is a 6-membered heteroaryl group containing 1 to 3 nitrogen atoms (C _1-4 alkyl, S (O) ₂ C _1-4 alkyl or C (O) C _1-4 alkyl Or may be substituted with Fluorine _{R 8} is phenyl _{(C 1-4} alkyl, optionally substituted with _{C (O)} C _1-4 alkyl or halogen), = _{O, C 3-7} cycloalkyl, hydroxy, amino, dimethylamino A C _1-6 alkyl group optionally substituted with 1 or 2 groups selected from aminocarbonyl, C _1-4 alkoxy or trifluoromethyl;
R ₉ is hydrogen, C _1-4 alkyl, or R ₉ and R ₈ together with the nitrogen to which they are attached contain another heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen. _{1 selected} from C _1-4 alkyl, ═O, S (O) ₂ C _1-4 alkyl, C (O) C _3-7 cycloalkyl or C (O) C _1-4 alkyl. Or a 5- to 7-membered heterocyclic group optionally substituted by 2 groups;
R ₁₀ and R ₁₁ are independently hydrogen or a C _1-4 alkyl group;
X is a nitrogen atom and Y is CH or X is CH and Y is nitrogen;
m is 0 or an integer from 1 to 3;
n is an integer from 1 to 3;
p is 0, 1 or 2]
Or a pharmaceutically acceptable salt and solvate thereof.

さらに、特許文献４には、   Furthermore, Patent Document 4 includes:

（式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、Ｒ^１は置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有しているチオール基、置換基を有しているカルボニル基、置換基を有しているスルフィニル基、置換基を有しているスルホニル基、または式： (In the formula, ring A represents an optionally substituted benzene ring, ring B represents an optionally substituted benzene ring, and R ¹ represents an optionally substituted alkyl. Group, a hydroxyl group which may have a substituent, a thiol group having a substituent, a carbonyl group having a substituent, a sulfinyl group having a substituent, and a substituent Sulfonyl group or formula:

で示される基であり、
Ｒ^１１およびＲ^１２は同一または異なって、水素原子、置換基を有しているカルボニル基、置換基を有しているスルホニル基、置換基を有していてもよいアルキル基もしくはヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基であって、当該複素環式基は置換基を有していてもよく、さらに当該複素環式基に含まれる窒素原子は酸化されていてもよいか、あるいは互いに末端で結合して隣接する窒素原子とともに、ピペリジノ基、アザシクロへプチル基、ピロリジノ基、イミダソリジニル基、ヘキサヒドロピリミジニル基、チアゾリジル基、モルホリノ基、トリアゾリル基、テトラゾリル基およびプリニル基から選ばれる複素環式基を形成していることを表し、当該複素環式基は置換基を有していてもよく、さらに当該複素環式基に含まれる窒素原子は酸化されていてもよく、Ｒ^２は水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有しているカルボニル基またはハロゲン原子を表し、Ｚは酸素原子又は−Ｎ(Ｒ^３)−で示される基を表し、Ｒ^３は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｒ^４は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表す。）
で示されるピペリジン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩が記載されている。 A group represented by
R ¹¹ and R ¹² are the same or different and are each a hydrogen atom, a carbonyl group having a substituent, a sulfonyl group having a substituent, an optionally substituted alkyl group or a nitrogen atom as a hetero atom A heterocyclic group containing 1 to 4 atoms selected from an atom, an oxygen atom and a sulfur atom, the heterocyclic group optionally having a substituent, and further included in the heterocyclic group The nitrogen atom may be oxidized or together with the adjacent nitrogen atoms bonded to each other together with a piperidino group, azacycloheptyl group, pyrrolidino group, imidazolidinyl group, hexahydropyrimidinyl group, thiazolidyl group, morpholino group, It represents that a heterocyclic group selected from a triazolyl group, a tetrazolyl group and a prynyl group is formed, and the heterocyclic group is a substituent. May have, may be further nitrogen atom contained in the heterocyclic group is oxidized, R ² is a hydrogen atom, hydroxyl group which may have a substituent, have a substituent also an amino group which may have a substituent alkyl group, represents a carbonyl group or a halogen atom and has a substituent group, Z is an oxygen atom or -N (R ³⁾ - represents a group represented by , R ³ represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group, and R ⁴ represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group. )
Or a pharmacologically acceptable salt thereof.

フィジオロジカル・レビューズ(Physiological Reviews)、７３巻、２２９−３０８頁（１９９３年）。Physiological Reviews, 73, 229-308 (1993).

ジャーナル・オブ・オートノミック・ファーマコロジー(Journal of Autonomic Pharmacology)、１３巻、２３−９３頁（１９９３年）。Journal of Autonomic Pharmacology, 13: 23-93 (1993).

国際公開第２００３／０１１８６０パンフレットInternational Publication No. 2003/011860 Pamphlet 国際公開第２００２／０３２８６７パンフレットInternational Publication No. 2002/032867 Pamphlet 国際公開第２００３／０６６５８９パンフレットInternational Publication No. 2003/066589 Pamphlet 国際公開第２００３／０９９７８７パンフレットInternational Publication No. 2003/099787 Pamphlet

現在、前記種々病態（特に嘔吐、うつ病または排尿異常など）の治療薬として、優れたタキキニン受容体拮抗作用（特にＳＰ受容体拮抗作用）を有し、かつ安全性、持続性（代謝、体内動態、吸収性）などの点から十分に満足できる化合物は未だ見出されていない。そこで、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有し、該病態の治療薬として臨床上の効果が十分に満足できる化合物の開発が望まれている。   Currently, it has excellent tachykinin receptor antagonism (especially SP receptor antagonism) as a therapeutic agent for the various pathological conditions (especially vomiting, depression or dysuria), and is safe and durable (metabolism, in vivo A compound that is sufficiently satisfactory in terms of kinetics and absorbability) has not yet been found. Therefore, development of a compound having an excellent tachykinin receptor antagonistic action and sufficiently satisfactory in clinical effect as a therapeutic agent for the disease state is desired.

本発明は、一般式〔Ｉ〕   The present invention relates to general formula [I]

（式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表す。
環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環を表す。
Ｒ^１は水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有しているカルボニル基またはハロゲン原子を表す。
Ｒ^２は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表す。
Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂは、同一または異なって、水素原子もしくは置換基を有していてもよいアルキル基を表すか、または末端で結合してアルキレン基を形成する基を表す。
ｎは１または２の整数を表す。）
で示されるチオモルホリン化合物またはその薬理的に許容しうる塩に関する。 (In the formula, ring A represents a benzene ring which may have a substituent.
Ring B represents a benzene ring which may have a substituent.
R ¹ represents a hydrogen atom, a hydroxyl group which may have a substituent, an amino group which may have a substituent, an alkyl group which may have a substituent, or a carbonyl group which has a substituent. Or represents a halogen atom.
R ² represents a hydrogen atom or an alkyl group which may have a substituent.
R ^3a and R ^3b are the same or different and each represents a hydrogen atom or an alkyl group which may have a substituent, or a group which is bonded at a terminal to form an alkylene group.
n represents an integer of 1 or 2. )
Or a pharmacologically acceptable salt thereof.

本発明は、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有し、かつ安全性、持続性（代謝、体内動態、吸収性）などの点から臨床上十分に満足できる化合物を提供するものである。   The present invention provides a compound that has an excellent tachykinin receptor antagonistic action and is sufficiently satisfactory clinically in terms of safety and durability (metabolism, pharmacokinetics, absorbability) and the like.

本発明において、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、ベンゼン環の置換基としては、アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよい水酸基またはアルコキシ基が挙げられる。環Ａはこれら置換基を同一または異なって１〜３個有していてもよい。   In the present invention, ring A represents an optionally substituted benzene ring, and examples of the substituent on the benzene ring include an alkyl group, a halogen atom, a cyano group, an optionally protected hydroxyl group or an alkoxy group. It is done. Ring A may have 1 to 3 of these substituents which may be the same or different.

本発明において、環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、ベンゼン環の置換基としては、トリハロゲノアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、フェニル基、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基、アルキル基、保護されていてもよい水酸基またはアルコキシ基が挙げられる。環Ｂはこれら置換基を同一または異なって１〜３個有していてもよい。   In the present invention, ring B represents an optionally substituted benzene ring, and examples of the substituent on the benzene ring include a trihalogenoalkyl group, a halogen atom, a cyano group, a phenyl group, a nitrogen atom as a hetero atom, oxygen Examples thereof include a heterocyclic group containing 1 to 4 atoms selected from an atom and a sulfur atom, an alkyl group, an optionally protected hydroxyl group or an alkoxy group. Ring B may have 1 to 3 of the same or different substituents.

本発明の化合物における環Ａ及び環Ｂの好ましい例としては、例えば、環Ａが、式：   Preferred examples of ring A and ring B in the compounds of the present invention include, for example, ring A having the formula:

で示されるベンゼン環であり、環Ｂが、式： And ring B is represented by the formula:

で示されるベンゼン環であり、Ａ^１、Ａ^２およびＡ^３は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、保護されていてもよい水酸基またはアルコキシ基であり、Ｂ^１、Ｂ^２およびＢ^３は、同一または異なって、水素原子、トリハロゲノアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、フェニル基、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基、アルキル基、保護されていてもよい水酸基またはアルコキシ基である化合物が挙げられる。トリハロゲノアルキル基としては、例えば、トリフルオロメチル基またはトリクロロメチル等が挙げられる。ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基としては、例えば、テトラゾリル基が挙げられる。 And A ¹ , A ² and A ³ are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, an optionally protected hydroxyl group or an alkoxy group, and B ¹ , B ² And B ³ are the same or different and each represents a hydrogen atom, a trihalogenoalkyl group, a halogen atom, a cyano group, a phenyl group, a hetero atom containing 1 to 4 atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom as a hetero atom. The compound which is a cyclic group, an alkyl group, a hydroxyl group which may be protected, or an alkoxy group is mentioned. Examples of the trihalogenoalkyl group include a trifluoromethyl group and trichloromethyl. Examples of the heterocyclic group containing 1 to 4 atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom as a hetero atom include a tetrazolyl group.

本発明において、保護されていてもよい水酸基の保護基としては、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいシリル基、アシル基等の慣用の保護基が挙げられる。このうち好ましいものとしては、例えば、ベンジル基、フェネチル基等のアリールアルキル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等の置換基を有しているシリル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、マロニル基、アクリロイル基、ベンゾイル基等のアシル基が挙げられる。   In the present invention, the protective group for the hydroxyl group which may be protected includes an arylalkyl group which may have a substituent, a silyl group which may have a substituent, an acyl group and other conventional protective groups. Is mentioned. Among these, preferred are, for example, arylalkyl groups such as benzyl group and phenethyl group, silyl groups having a substituent such as tert-butyldimethylsilyl group, tert-butyldiphenylsilyl group, formyl group, and acetyl group. And acyl groups such as propionyl group, malonyl group, acryloyl group and benzoyl group.

本発明において、Ｒ^１としては、水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有しているカルボニル基またはハロゲン原子を表す。 In the present invention, R ¹ is a hydrogen atom, a hydroxyl group which may have a substituent, an amino group which may have a substituent, an alkyl group which may have a substituent, or a substituent. It represents a carbonyl group or a halogen atom.

本発明において、Ｒ^１の置換基を有していてもよい水酸基の置換基としては、アルキル基が挙げられる。 In the present invention, examples of the substituent of the hydroxyl group that may have the substituent of R ¹ include an alkyl group.

本発明において、Ｒ^１の置換基を有していてもよいアミノ基の置換基としては、アルキル基が挙げられる。 In the present invention, examples of the substituent of the amino group which may have the substituent of R ¹ include an alkyl group.

本発明において、Ｒ^１の置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、アルコキシ基が挙げられる。 In the present invention, examples of the substituent of the alkyl group which may have the substituent of R ¹ include an alkoxy group.

本発明において、Ｒ^１の置換基を有しているカルボニル基の置換基としては、水酸基、アルコキシ基またはアルキルアミノ基が挙げられる。 In the present invention, examples of the substituent of the carbonyl group having the substituent of R ¹ include a hydroxyl group, an alkoxy group, and an alkylamino group.

本発明において、Ｒ^２としては、水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基が挙げられる。Ｒ^２の置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、水酸基、アルカノイル基、ハロゲン原子、アルコキシ基またはアルキルアミノ基が挙げられる。 In the present invention, R ² includes a hydrogen atom or an alkyl group which may have a substituent. Examples of the substituent of the alkyl group that may have a substituent for R ² include a hydroxyl group, an alkanoyl group, a halogen atom, an alkoxy group, and an alkylamino group.

本発明において、Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂとしては、同一または異なって、水素原子もしくは置換基を有していてもよいアルキル基を表すか、または末端で結合してアルキレン基を形成する基が挙げられる。置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、水酸基などが挙げられる。 In the present invention, R ^3a and R ^3b are the same or different and each represents a hydrogen atom or an alkyl group which may have a substituent, or a group which is bonded at the terminal to form an alkylene group. . Examples of the substituent of the alkyl group that may have a substituent include a hydroxyl group.

本発明において、ｎとしては、１または２の整数が挙げられる。   In the present invention, n is an integer of 1 or 2.

本発明の化合物〔Ｉ〕としては、環Ａが、式：   In the compound [I] of the present invention, ring A is represented by the formula:

で示されるベンゼン環であり、Ａ^１がアルキル基を表し、Ａ^２がハロゲン原子を表し、環Ｂが、式： Wherein A ¹ represents an alkyl group, A ² represents a halogen atom, and ring B is represented by the formula:

で示されるベンゼン環であり、Ｂ^１がトリハロゲノアルキル基を表し、Ｂ^２がトリハロゲノアルキル基を表し、Ｒ^１が水素原子を表し、Ｒ^２がアルキル基を表し、Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂが、同一または異なって、水素原子もしくはアルキル基である化合物が好ましい。また、本発明の化合物〔Ｉ〕としては、ｎが２である化合物が好ましい。 Wherein B ¹ represents a trihalogenoalkyl group, B ² represents a trihalogenoalkyl group, R ¹ represents a hydrogen atom, R ² represents an alkyl group, and R ^3a and R ^3b represent The compounds which are the same or different and are hydrogen atoms or alkyl groups are preferred. In addition, the compound [I] of the present invention is preferably a compound in which n is 2.

また、本発明の化合物において、好ましい化合物としては、以下の（ａ）〜（ｇ）の中から選ばれる化合物またはその薬理的に許容し得る塩である。
（ａ）１，１−ジオキソ−４−（Ｓ）−〔１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノカルボニルピペリジン−４−イル〕チオモルホリン、
（ｂ）１，１−ジオキソ−４−（Ｒ）−〔１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノカルボニルピペリジン−４−イル〕チオモルホリン、
（ｃ）１，１−ジオキソ−４−（Ｓ）−〔１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノカルボニルピペリジン−４−イル〕チオモルホリン、
（ｄ）１，１−ジオキソ−４−（Ｒ）−〔１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノカルボニルピペリジン−４−イル〕チオモルホリン、
（ｅ）１，１−ジオキソ−４−（Ｓ）−〔１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）メチル−Ｎ−メチル｝−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノカルボニルピペリジン−４−イル〕チオモルホリン、
（ｆ）１，１−ジオキソ−４−（Ｒ）−〔１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）メチル−Ｎ−メチル｝−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノカルボニルピペリジン−４−イル〕チオモルホリンおよび
（ｇ）４−（Ｓ）−〔１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノカルボニルピペリジン−４−イル〕−１−オキソチオモルホリン。 In the compound of the present invention, a preferable compound is a compound selected from the following (a) to (g) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
(A) 1,1-dioxo-4- (S)-[1- [N- {1- (R)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] -2- (R )-(4-Fluoro-2-methylphenyl) aminocarbonylpiperidin-4-yl] thiomorpholine,
(B) 1,1-dioxo-4- (R)-[1- [N- {1- (R)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] -2- (R )-(4-Fluoro-2-methylphenyl) aminocarbonylpiperidin-4-yl] thiomorpholine,
(C) 1,1-dioxo-4- (S)-[1- [N- {1- (S)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] -2- (R )-(4-Fluoro-2-methylphenyl) aminocarbonylpiperidin-4-yl] thiomorpholine,
(D) 1,1-dioxo-4- (R)-[1- [N- {1- (S)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] -2- (R )-(4-Fluoro-2-methylphenyl) aminocarbonylpiperidin-4-yl] thiomorpholine,
(E) 1,1-dioxo-4- (S)-[1- {N- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) methyl-N-methyl} -2- (R)-(4-fluoro-2 -Methylphenyl) aminocarbonylpiperidin-4-yl] thiomorpholine,
(F) 1,1-dioxo-4- (R)-[1- {N- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) methyl-N-methyl} -2- (R)-(4-fluoro-2 -Methylphenyl) aminocarbonylpiperidin-4-yl] thiomorpholine and (g) 4- (S)-[1- [N- {1- (R)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl}- N-methyl] -2- (R)-(4-fluoro-2-methylphenyl) aminocarbonylpiperidin-4-yl] -1-oxothiomorpholine.

本発明の化合物〔Ｉ〕は、遊離の形でも、また薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用することができる。   The compound [I] of the present invention can be used for pharmaceutical use either in a free form or in the form of a pharmacologically acceptable salt.

本発明の化合物〔Ｉ〕の薬理的に許容し得る塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。   Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound [I] of the present invention include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate and hydrobromide, acetate, fumarate and oxalic acid. And organic acid salts such as salts, citrates, methanesulfonates, benzenesulfonates, tosylates, maleates, succinates and tartrates.

また、本発明の化合物〔Ｉ〕またはその薬理的に許容しうる塩とは、その分子内塩やそれらの溶媒和物あるいは水和物等をいずれも含む。   The compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof includes any of its internal salts, solvates or hydrates thereof.

本発明の化合物〔Ｉ〕は、不斉原子に基づく光学異性体として存在しうるが、本発明はこれらの光学異性体及びその混合物のいずれも含むものである。本発明においては、これら光学異性体の中でも、ピペリジン環の２位（環Ａの接続位）がＲの化合物が好ましい。   The compound [I] of the present invention can exist as an optical isomer based on an asymmetric atom, but the present invention includes any of these optical isomers and mixtures thereof. In the present invention, among these optical isomers, a compound in which the 2-position of the piperidine ring (the connection position of ring A) is R is preferable.

本発明の化合物〔Ｉ〕またはその薬理的に許容し得る塩は、優れたタキキニン受容体拮抗作用、特にＳＰ受容体拮抗作用を有し、哺乳動物（例えば、マウス、モルモット、スナネズミ、フェレット、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対する、炎症もしくはアレルギー性疾患（例えば、アトピー、皮膚炎、ヘルペス、乾癬、喘息、気管支炎、喀痰、鼻炎、リューマチ関節炎、変形性関節炎、骨粗鬆症、多発性硬化症、結膜炎、眼炎、膀胱炎など）、疼痛、偏頭痛、神経痛、掻痒、咳、さらに中枢神経系の疾患〔例えば、精神***症、パーキンソン病、うつ病、不安、心身症、モルヒネ依存症、痴呆（例えば、アルツハイマー病など）など〕、消化器疾患［例えば、過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ウレアーゼ陽性のラセン状グラム陰性菌（例えば、ヘリコバクター・ピロリなど）に起因する異常（例えば、胃炎、胃潰瘍など）など］、悪心、嘔吐、排尿異常（例えば、頻尿、尿失禁など）、循環器疾患（例えば、狭心症、高血圧、心不全、血栓症など）および免疫異常などの安全な予防、治療薬として有用である。とりわけ、本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕またはその薬理的に許容し得る塩は、脳内移行性が高く、且つ毒性発現に繋がる可能性が低く（安全性が高く）で、副作用を殆ど示さないため、嘔吐、うつ病などの中枢神経系疾患、頻尿などの排尿異常の予防、治療薬として有用である。   The compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent tachykinin receptor antagonistic action, particularly an SP receptor antagonistic action, and is suitable for mammals (eg, mice, guinea pigs, gerbils, ferrets, rats). , Hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, monkeys, humans, etc.) or inflammation or allergic diseases (eg, atopy, dermatitis, herpes, psoriasis, asthma, bronchitis, sputum, rhinitis, rheumatoid arthritis, deformity) Osteoarthritis, osteoporosis, multiple sclerosis, conjunctivitis, ophthalmitis, cystitis, etc.), pain, migraine, neuralgia, pruritus, cough, and diseases of the central nervous system (eg, schizophrenia, Parkinson's disease, depression, Anxiety, psychosomatic disease, morphine dependence, dementia (eg, Alzheimer's disease, etc.)], gastrointestinal disease [eg, irritable bowel disease, ulcerative colitis, Abnormalities (eg, gastritis, gastric ulcers, etc.) caused by Hehn's disease, urease-positive spiral gram-negative bacteria (eg, Helicobacter pylori), nausea, vomiting, dysuria (eg, frequent urination, urinary incontinence, etc.) ), Circulatory diseases (for example, angina pectoris, hypertension, heart failure, thrombosis, etc.) and immunological abnormalities are useful as safe preventive and therapeutic agents. In particular, the compound [I] which is an active ingredient of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has a high ability to enter the brain and is less likely to lead to toxicity (high safety), and has side effects. Since it is hardly shown, it is useful as a preventive or therapeutic agent for central nervous system diseases such as vomiting and depression, and micturition abnormalities such as frequent urination.

本発明の化合物またはその薬理的に許容し得る塩は、例えば、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）２５４巻、２２１−２２７頁（１９９４年）記載の方法に準じて、ニューロキニン−１受容体結合作用を測定することができ、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）２６５巻、１７９−１８３頁（１９９４年）記載の方法に準じて、ニューロキニン−１受容体作動薬誘発行動に対する作用を測定することができ、また、ジャーナル・オブ・ウロロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ)、１５５巻、１号、３５５−３６０頁（１９９６年）記載の方法に準じて、頻尿抑制作用を測定することができる。   The compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be obtained, for example, according to the method described in European Journal of Pharmacology 254, 221-227 (1994). The kinin-1 receptor binding action can be measured, and according to the method described in European Journal of Pharmacology 265, 179-183 (1994), neurokinin-1 According to the method described in Journal of Urology, Volume 155, No. 1, pages 355-360 (1996). , It can be measured pollakiuria inhibitory action.

本発明の化合物〔Ｉ〕およびその薬理的に許容しうる塩は、経口的にも非経口的にも投与することができ、経口もしくは非経口投与に通常用いられる医薬担体を用いて、適当な製剤とすることができる。かかる医薬担体としては、例えば、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン等）、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩壊剤（バレイショデンプン等）および湿潤剤（ラウリル無水硫酸ナトリウム等）等をあげることができる。また、これら医薬製剤は、経口投与する場合には、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤の如き固形製剤であってもよく、溶液、懸濁液、乳液の如き液体製剤であってもよい。一方、非経口投与する場合には、例えば、注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液等を用いて注射剤や点滴剤として、あるいは坐剤等とすることができる。   The compound [I] of the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered orally or parenterally, and can be appropriately administered using a pharmaceutical carrier usually used for oral or parenteral administration. It can be a formulation. Examples of such pharmaceutical carriers include binders (syrup, gum arabic, gelatin, sorbit, tragacanth, polyvinylpyrrolidone, etc.), excipients (lactose, sugar, corn starch, potassium phosphate, sorbit, glycine, etc.), lubricants ( Examples thereof include magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, etc.), disintegrating agents (potato starch, etc.) and wetting agents (anhydrous sodium lauryl sulfate, etc.). In addition, in the case of oral administration, these pharmaceutical preparations may be solid preparations such as tablets, granules, capsules and powders, or liquid preparations such as solutions, suspensions and emulsions. On the other hand, in the case of parenteral administration, for example, injection water, physiological saline, glucose aqueous solution or the like can be used as an injection, a drip infusion, or a suppository.

本発明の化合物〔Ｉ〕またはその薬理的に許容しうる塩の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態あるいは疾患の程度によって異なるものの、通常、１日あたりの投与量は、経口投与の場合には、０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ、非経口投与の場合には、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．０１〜１ｍｇ／ｋｇであるのが好ましい。   The dose of the compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof varies depending on the administration method, patient age, body weight, condition or degree of disease, but the daily dose is usually oral. In the case of administration, it is 0.01 to 20 mg / kg, particularly 0.01 to 10 mg / kg, and in the case of parenteral administration, 0.01 to 10 mg / kg, especially 0.01 to 1 mg / kg. Is preferred.

〔Ａ法〕
本発明の目的化合物〔Ｉ〕は、例えば、一般式〔ＩＩ〕 [Method A]
The object compound [I] of the present invention includes, for example, the general formula [II]

（式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表す。
環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環を表す。
Ｒ^１は水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有しているカルボニル基またはハロゲン原子を表す。
Ｒ^２は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表す。
Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂは、同一または異なって、水素原子もしくは置換基を有していてもよいアルキル基を表すか、または末端で結合してアルキレン基を形成する基を表す。）
で示される化合物を酸化剤の存在下反応させることにより製することができる。 (In the formula, ring A represents a benzene ring which may have a substituent.
Ring B represents a benzene ring which may have a substituent.
R ¹ represents a hydrogen atom, a hydroxyl group which may have a substituent, an amino group which may have a substituent, an alkyl group which may have a substituent, or a carbonyl group which has a substituent. Or represents a halogen atom.
R ² represents a hydrogen atom or an alkyl group which may have a substituent.
R ^3a and R ^3b are the same or different and each represents a hydrogen atom or an alkyl group which may have a substituent, or a group which is bonded at a terminal to form an alkylene group. )
Can be produced by reacting in the presence of an oxidizing agent.

〔Ｂ法〕
本発明の目的化合物〔Ｉ〕は、例えば、一般式〔ＩＩＩ〕 [Method B]
The object compound [I] of the present invention includes, for example, the general formula [III]

（式中、環ＡおよびＲ^１は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物と一般式〔ＩＶ〕 (In the formula, ring A and R ¹ have the same meaning as described above.)
And a compound of the general formula [IV]

（式中、環Ｂ、Ｒ^２、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは前記と同一意味を有する。）
で示される化合物とをウレア化剤の存在下反応させることにより製することができる。 (In the formula, ring B, R ² , R ^3a and R ^3b have the same meaning as described above.)
It can be manufactured by reacting with the compound shown by presence of a urea agent.

〔Ｃ法〕
本発明の目的化合物〔Ｉ〕は、例えば、一般式〔Ｖ〕 [Method C]
The object compound [I] of the present invention includes, for example, the general formula [V]

（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは前記と同一意味を有する。）
で示される化合物またはその塩と一般式〔ＶＩ〕 (In the formula, ring A, ring B, R ¹ , R ² , R ^3a and R ^3b have the same meaning as described above.)
Or a salt thereof and a general formula [VI]

（式中、ｎは前記と同一意味を有する。）
で示される化合物とを塩基の存在下反応させることにより製することができる。 (In the formula, n has the same meaning as described above.)
It can manufacture by making it react with the compound shown by presence of a base.

これら〔Ａ法〕〜〔Ｃ法〕は、以下のようにして実施することができる。   These [Method A] to [Method C] can be carried out as follows.

〔Ａ法〕
本製法は、化合物〔ＩＩ〕を酸化剤の存在下、適当な溶媒中で実施することができる。酸化剤としては、例えば、３−クロロ過安息香酸、過酢酸、過ヨウ素酸ナトリウム、オキソン等が挙げられる。また、溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、水等を適宜用いることができる。本反応は、例えば、−８０℃〜１５０℃、好ましくは、０℃〜５０℃で実施することができる。 [Method A]
In this production method, compound [II] can be carried out in a suitable solvent in the presence of an oxidizing agent. Examples of the oxidizing agent include 3-chloroperbenzoic acid, peracetic acid, sodium periodate, oxone and the like. As the solvent, any solvent can be used as long as it does not adversely influence the reaction. For example, dichloromethane, chloroform, acetonitrile, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, water and the like can be appropriately used. This reaction can be carried out, for example, at −80 ° C. to 150 ° C., preferably 0 ° C. to 50 ° C.

〔Ｂ法〕
化合物〔ＩＩＩ〕と化合物〔ＩＶ〕との反応は、ウレア化剤の存在下、適当な溶媒中で実施することができる。ウレア化剤としては、式： [Method B]
The reaction of compound [III] and compound [IV] can be carried out in a suitable solvent in the presence of a urea agent. As a urea agent, the formula:

（式中、Ｗ^１およびＷ^２は、同一または異なって脱離基を表す。）
で示されるようなものが挙げられる。Ｗ^１およびＷ^２としては、同一または異なってイミダゾリル基、ハロゲン原子またはフェノキシ基のようなものが挙げられる。具体的には、１，１’−カルボニルジイミダゾール、ホスゲンのようなものが好ましく、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、トリホスゲンまたはホスゲン等のカルボニルジハライドを用いることができる。また、溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等を適宜用いることができる。本反応は、例えば、０℃〜８０℃、好ましくは、０℃〜５０℃で実施することができる。 (Wherein W ¹ and W ² are the same or different and represent a leaving group.)
As shown in FIG. W ¹ and W ² are the same or different and include imidazolyl group, halogen atom or phenoxy group. Specifically, those such as 1,1′-carbonyldiimidazole and phosgene are preferred, and for example, carbonyl dihalides such as 1,1′-carbonyldiimidazole, triphosgene or phosgene can be used. As the solvent, any solvent can be used as long as it does not adversely influence the reaction. For example, acetonitrile, dichloromethane, tetrahydrofuran and the like can be appropriately used. This reaction can be carried out, for example, at 0 ° C. to 80 ° C., preferably 0 ° C. to 50 ° C.

さらに、本反応は、化合物〔ＩＩＩ〕とウレア化剤、式   Further, this reaction includes compound [III], urea agent, formula

（式中、Ｗ^１およびＷ^２は、前記と同一意味を有する。）
を反応させ、一般式〔ＶＩＩ〕 (W ¹ and W ^{2 in the} formula have the same meaning as described above.)
To give a general formula [VII]

（式中、環Ａ、Ｒ^１およびＷ^２は前記と同一意味を有する。）
とした後、次いで、化合物〔ＶＩＩ〕をその反応性誘導体へ導き、化合物〔ＩＶ〕と反応させるか、または、化合物〔ＩＶ〕とウレア化剤、式 (In the formula, ring A, R ¹ and W ² have the same meaning as described above.)
Then, compound [VII] is led to its reactive derivative and reacted with compound [IV], or compound [IV] and a urea agent, formula

（式中、Ｗ^１およびＷ^２は前記と同一意味を有する）
を反応させ、一般式〔ＶＩＩＩ〕 (W ¹ and W ² have the same meaning as above)
To give a general formula [VIII]

（式中、環Ｂ、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＷ^２は前記と同一意味を有する。）
とした後、次いで、化合物〔ＶＩＩＩ〕をその反応性誘導体へ導き、化合物〔ＩＩＩ〕と反応させることにより、化合物〔Ｉ〕を製することもできる。 (In the formula, ring B, R ² , R ^3a , R ^3b and W ² have the same meaning as described above.)
Then, compound [I] can also be produced by introducing compound [VIII] into its reactive derivative and reacting with compound [III].

反応性誘導体としては、例えば、化合物〔ＶＩＩ〕または化合物〔ＶＩＩＩ〕において、Ｗ^２を、式 As the reactive derivative, for example, in compound [VII] or compound [VIII], W ² can be represented by the formula

で示されるような基に誘導した化合物が挙げられる。 And compounds derived from groups such as

化合物〔ＩＩＩ〕または化合物〔ＩＶ〕とウレア化剤の反応は、例えば、０℃〜８０℃、好ましくは、０℃〜５０℃で実施することができる。また、溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等を適宜用いることができる。   The reaction of compound [III] or compound [IV] with a urea agent can be carried out, for example, at 0 ° C. to 80 ° C., preferably 0 ° C. to 50 ° C. As the solvent, any solvent can be used as long as it does not adversely influence the reaction. For example, acetonitrile, dichloromethane, tetrahydrofuran and the like can be appropriately used.

化合物〔ＶＩＩ〕または化合物〔ＶＩＩＩ〕をその反応性誘導体へ導く反応は、ヨウ化メチルのような反応性誘導化剤を用いて、例えば、０℃〜８０℃、好ましくは、０℃〜５０℃で実施することができる。また、溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等を適宜用いることができる。   The reaction leading compound [VII] or compound [VIII] to its reactive derivative is carried out using a reactive inducer such as methyl iodide, for example, 0 ° C. to 80 ° C., preferably 0 ° C. to 50 ° C. Can be implemented. As the solvent, any solvent can be used as long as it does not adversely influence the reaction. For example, acetonitrile, dichloromethane, tetrahydrofuran and the like can be appropriately used.

それぞれの反応性誘導体と化合物〔ＩＩＩ〕または化合物〔ＩＶ〕との反応は、塩基の存在下、例えば、０℃〜８０℃、好ましくは、０℃〜５０℃で実施することができる。また、塩基としては、例えば、トリエチルアミンなどを用いることができ、溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、トルエン、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等を適宜用いることができる。   The reaction of each reactive derivative with compound [III] or compound [IV] can be carried out in the presence of a base, for example, at 0 ° C. to 80 ° C., preferably 0 ° C. to 50 ° C. As the base, for example, triethylamine can be used, and any solvent can be used as long as it does not adversely affect the reaction. For example, toluene, acetonitrile, dichloromethane, tetrahydrofuran and the like can be used. It can be used as appropriate.

〔Ｃ法〕
本製法は、化合物〔Ｖ〕またはその塩と化合物〔ＶＩ〕との反応は、塩基の存在下、適当な溶媒中で実施することができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ピリジン、１,８-ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ-７-エンなどの有機塩基または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリムメトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドなどの無機塩基等が挙げられる。また、溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエンなどの溶媒、もしくはこれらの混合溶媒、またはこれらの溶媒と水との混合溶媒等を適宜用いることができる。化合物〔Ｖ〕の塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、などの無機酸塩またはメタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、トリフルオロ酢酸塩などの有機酸塩を適宜用いることができる。本反応は、例えば、１０℃〜加熱還流下、好ましくは、５０℃〜１２０℃で実施することができる。 [Method C]
In this production method, the reaction of compound [V] or a salt thereof and compound [VI] can be carried out in a suitable solvent in the presence of a base. Examples of the base include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, tri-n-butylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] undec-7-ene, or potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, water Examples thereof include inorganic bases such as sodium oxide, potassium hydroxide, sodium methoxide, potassium tert-butoxide and the like. Any solvent can be used as long as it does not adversely affect the reaction. For example, methanol, ethanol, isopropanol, N, N-dimethylformamide, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, ethyl acetate A solvent such as toluene, a mixed solvent thereof, a mixed solvent of these solvents and water, or the like can be used as appropriate. Examples of the salt of compound [V] include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide and sulfate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, acetate, carbonate, trifluoroacetate and the like. These organic acid salts can be used as appropriate. This reaction can be carried out, for example, at 10 ° C to heating under reflux, preferably at 50 ° C to 120 ° C.

なお、一般式〔ＩＸ〕：

The general formula [IX]:

（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは前記と同一意味を有する。）
で示される化合物またはその光学異性体は、国際公開第２００３／０９９７８７パンフレット記載の方法に準じて、反応することにより製することができる。 (In the formula, ring A, ring B, R ¹ , R ² , R ^3a and R ^3b have the same meaning as described above.)
Or an optical isomer thereof can be produced by reacting according to the method described in International Publication No. 2003/099787 pamphlet.

化合物〔ＩＩ〕は、化合物〔ＩＸ〕またはその塩とチオモルホリンとを適当な溶媒中、還元的アミノ化反応に付すことにより実施することができる。本還元的アミノ化反応は、酸性条件下、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等の還元剤またはパラジウム等の還元触媒と共に水素添加により実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、ジクロロメタン、酢酸、エタノール、メタノール等を適宜用いることができる。化合物〔ＩＸ〕の塩としては、塩酸塩、酢酸塩等を適宜用いることができる。本反応は、例えば、−１０℃〜８０℃、好ましくは、０℃〜３０℃で実施することができる。   Compound [II] can be carried out by subjecting compound [IX] or a salt thereof and thiomorpholine to a reductive amination reaction in an appropriate solvent. This reductive amination reaction can be carried out under acidic conditions by hydrogenation with a reducing agent such as sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride or a reduction catalyst such as palladium. Any solvent can be used as long as it does not adversely influence the reaction. For example, dichloromethane, acetic acid, ethanol, methanol and the like can be appropriately used. As the salt of compound [IX], hydrochloride, acetate, etc. can be used as appropriate. This reaction can be carried out, for example, at −10 ° C. to 80 ° C., preferably 0 ° C. to 30 ° C.

また、一般式〔Ｘ〕：

Further, the general formula [X]:

（式中、Ｒ^４は水素原子またはアミノ基の保護基を表し、環ＡおよびＲ^１は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物またはその光学異性体は、国際公開第２００２／０３２８６７パンフレット記載の方法に準じて、反応することにより製することができる。 (Wherein R ⁴ represents a hydrogen atom or an amino-protecting group, and rings A and R ¹ have the same meaning as described above.)
Or an optical isomer thereof can be produced by reacting according to the method described in International Publication No. 2002/032867 pamphlet.

Ｒ^４のアミノ基の保護基としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の如きアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等の如きアリールアルコキシカルボニル基などが挙げられる。 Examples of the protecting group for the amino group of R ⁴ include an alkoxycarbonyl group such as a tert-butoxycarbonyl group and an arylalkoxycarbonyl group such as a benzyloxycarbonyl group.

化合物〔ＩＩＩ〕は、化合物〔Ｘ〕またはその塩とチオモルホリンとを適当な溶媒中、還元的アミノ化反応に付し、Ｒ^４がアミノ基の保護基の場合は、次いで当該保護基を除去することにより実施することができる。本還元的アミノ化反応は、酸性条件下、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等の還元剤またはパラジウム等の還元触媒と共に水素添加により実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、ジクロロメタン、酢酸、エタノール、メタノール等を適宜用いることができる。化合物〔Ｘ〕の塩としては、塩酸塩、酢酸塩等を適宜用いることができる。本反応は、例えば、−１０℃〜８０℃、好ましくは、０℃〜３０℃で実施することができる。また、アミノ基の保護基の除去は、常法により実施することができる。 Compound [III] is obtained by subjecting compound [X] or a salt thereof and thiomorpholine to a reductive amination reaction in an appropriate solvent. When R ⁴ is an amino protecting group, the protecting group is then removed. Can be implemented. This reductive amination reaction can be carried out under acidic conditions by hydrogenation with a reducing agent such as sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride or a reduction catalyst such as palladium. Any solvent can be used as long as it does not adversely influence the reaction. For example, dichloromethane, acetic acid, ethanol, methanol and the like can be appropriately used. As the salt of compound [X], hydrochloride, acetate, and the like can be appropriately used. This reaction can be carried out, for example, at −10 ° C. to 80 ° C., preferably 0 ° C. to 30 ° C. The removal of the amino protecting group can be carried out by a conventional method.

またさらに、一般式〔ＸＩ〕：

Furthermore, the general formula [XI]:

（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは前記と同一意味を有する。）
で示される化合物またはその光学異性体は、国際公開第２００３／０９９７８７パンフレット記載の方法に準じて、反応することにより製することができる。 (In the formula, ring A, ring B, R ¹ , R ² , R ^3a and R ^3b have the same meaning as described above.)
Or an optical isomer thereof can be produced by reacting according to the method described in International Publication No. 2003/099787 pamphlet.

また、一般式〔ＸＩＩ〕：

Further, the general formula [XII]:

（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは前記と同一意味を有する。）
で示される化合物またはその光学異性体は、国際公開第２００３／０９９７８７パンフレット記載の方法に準じて、反応することにより製することができる。 (In the formula, ring A, ring B, R ¹ , R ² , R ^3a and R ^3b have the same meaning as described above.)
Or an optical isomer thereof can be produced by reacting according to the method described in International Publication No. 2003/099787 pamphlet.

またさらに、化合物〔ＩＩＩ〕は上記〔Ｃ法〕記載の方法に準じて、例えば、一般式〔ＸＩＩＩ〕：   Furthermore, the compound [III] is prepared according to the method described in the above [Method C], for example, the general formula [XIII]:

（式中、環Ａ、Ｒ^１およびＲ^４は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物またはその塩と一般式〔ＶＩ〕 (In the formula, ring A, R ¹ and R ⁴ have the same meaning as described above.)
Or a salt thereof and a general formula [VI]

（式中、ｎは前記と同一意味を有する。）
で示される化合物とを塩基の存在下反応させることにより製することができる。 (In the formula, n has the same meaning as described above.)
It can manufacture by making it react with the compound shown by presence of a base.

さらに、本発明の目的化合物および原料化合物の製造に際し、原料化合物ないし各中間体化合物が官能基を有する場合、上記で示した以外にも合成化学の常法により各官能基に適切な保護基を導入し、また、必要がなければ、それら保護基を、適宜、除去してもよい。   Furthermore, in the production of the target compound and raw material compound of the present invention, when the raw material compound or each intermediate compound has a functional group, in addition to the above, an appropriate protecting group is added to each functional group by a conventional synthetic chemistry method. If introduced, and if not necessary, these protecting groups may be appropriately removed.

本明細書において、アルキル基とは、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基等、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味し、好ましくは炭素数１〜４のものを意味する。アルケニル基とは、例えば、ビニル基、アリール基、プロペニル基、イソプロペニル基等、炭素数２〜７の直鎖または分岐鎖のアルケニル基を意味し、好ましくは炭素数２〜５のものを意味する。アルコキシ基とは、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基を意味し、好ましくは炭素数１〜４のものを意味し、アルカノイル基とは、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基等、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルカノイル基を意味し、好ましくは炭素数１〜４のものを意味する。シクロアルキル基とは、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等、炭素数３〜８のシクロアルキル基を意味し、好ましくは炭素数３〜６のものを意味する。さらに、ハロゲン原子としては、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素が挙げられる。   In this specification, the alkyl group is, for example, a straight chain or branched chain having 1 to 6 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group, and an isopentyl group. An alkyl group, preferably having 1 to 4 carbon atoms. An alkenyl group means, for example, a straight or branched alkenyl group having 2 to 7 carbon atoms, such as a vinyl group, aryl group, propenyl group, isopropenyl group, etc., preferably having 2 to 5 carbon atoms. To do. The alkoxy group means, for example, a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, or a butoxy group, and preferably 1 to 4 carbon atoms. An alkanoyl group means, for example, a linear or branched alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms such as formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, valeryl group, tert-butylcarbonyl group, etc. Preferably, it means one having 1 to 4 carbon atoms. The cycloalkyl group means, for example, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, and preferably 3 carbon atoms. Means ~ 6. Furthermore, examples of the halogen atom include chlorine, bromine, fluorine, and iodine.

実施例１
４−（Ｓ）−〔１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノカルボニルピペリジン−４−イル〕チオモルホリン９０ｍｇのジクロロメタン２ｍｌ溶液にメタンスルホン酸０．０２ｍｌ、およびメタクロロ過安息香酸１０５ｍｇを加えて室温で３時間攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温で３０分間攪拌した。水、およびクロロホルムを加えて分液、水層から再度クロロホルムで抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝３：１）で精製することにより、下記第１表記載の１，１−ジオキソ−４−（Ｓ）−〔１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノカルボニルピペリジン−４−イル〕チオモルホリン４４ｍｇを得た。 Example 1
4- (S)-[1- [N- {1- (R)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] -2- (R)-(4-fluoro-2- To a solution of 90 mg of methylphenyl) aminocarbonylpiperidin-4-yl] thiomorpholine in 2 ml of dichloromethane were added 0.02 ml of methanesulfonic acid and 105 mg of metachloroperbenzoic acid, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. A sodium thiosulfate aqueous solution was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Water and chloroform were added, liquid separation was performed, and the aqueous layer was extracted again with chloroform. The combined organic layers were dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by basic silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 3: 1), followed by silica gel column chromatography (chloroform: ethyl acetate = 3: 1) to obtain the following Table 1. 1,1-dioxo-4- (S)-[1- [N- {1- (R)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] -2- (R) 44 mg of (4-fluoro-2-methylphenyl) aminocarbonylpiperidin-4-yl] thiomorpholine was obtained.

実施例２−６
対応原料化合物を用いて、実施例１と同様に処理することにより、下記第１表および第２表記載の化合物を得た。 Example 2-6
The corresponding starting materials were used and treated in the same manner as in Example 1 to obtain the compounds shown in Tables 1 and 2 below.

実施例７
４−（Ｓ）−〔１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノカルボニルピペリジン−４−イル〕チオモルホリン８０ｍｇのジクロロメタン溶液５ｍｌに４Ｍ塩酸（１，４−ジオキサン溶液）０．０３４ｍｌを滴下し、次いでメタクロロ過安息香酸（７０％）３３ｍｇを−１０℃で加え１時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンを加えた後、分液した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製した。これをｔｅｒｔ−ブタノールで凍結乾燥することより、下記第２表記載の４−（Ｓ）−〔１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノカルボニルピペリジン−４−イル〕−１−オキソチオモルホリン５０ｍｇを得た。 Example 7
4- (S)-[1- [N- {1- (R)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] -2- (R)-(4-fluoro-2- Methylphenyl) aminocarbonylpiperidin-4-yl] thiomorpholine 80 mg of dichloromethane solution (0.034 ml) was added dropwise to dichloromethane solution (5 ml), and then metachloroperbenzoic acid (70%) (33 mg) was added at -10 ° C. And stirred for 1 hour. A sodium hydrogen carbonate aqueous solution and dichloromethane were added to the reaction solution, followed by liquid separation. The obtained organic layer was dried over sodium sulfate and purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 19: 1). This was freeze-dried with tert-butanol to give 4- (S)-[1- [N- {1- (R)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl}-described in Table 2 below. 50 mg of N-methyl] -2- (R)-(4-fluoro-2-methylphenyl) aminocarbonylpiperidin-4-yl] -1-oxothiomorpholine was obtained.

実施例８
（２Ｒ，４Ｓ）−１−〔Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１１．３ｇの１，４−ジオキサン１５ｍｌ溶液に、４Ｍ塩酸（１，４−ジオキサン溶液）４５ｍｌを加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、さらに真空にて乾燥した。残渣のエタノール５０ｍｌ溶液に、ジビニルスルホン３ｇとトリエチルアミン５．１ｇを加え、加熱還流下で２時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、ジイソプロピルエーテルで結晶化することにより、上記実施例１記載と同じ化合物１０．３ｇを得た。 Example 8
(2R, 4S) -1- [N- {1- (R)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-4-tert-butoxycarbonylamino-2- (4 -Fluoro-2-methylphenyl) piperidine (11.3 g) in 1,4-dioxane (15 ml) was added with 4 M hydrochloric acid (1,4-dioxane solution) (45 ml) and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and further dried in vacuo. 3 g of divinylsulfone and 5.1 g of triethylamine were added to a 50 ml solution of the residue in ethanol, and the mixture was stirred for 2 hours while heating under reflux. The reaction solution was concentrated and crystallized with diisopropyl ether to obtain 10.3 g of the same compound as described in Example 1 above.

参考例１
Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチルアミン３．９１ｇのテトラヒドロフラン溶液６０ｍｌに１，１’−カルボニルジイミダゾール２．３４ｇを加え、４０℃にて終夜攪拌した。反応液から溶媒を留去した後、酢酸エチルを加え、全有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルにて結晶化して、濾取した。得られた白色結晶をアセトニトリル６０ｍｌに溶解し、ヨウ化メチル３．４ｍｌを加えて６０℃にて２時間反応した後、溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン４０ｍｌに溶解し、氷冷下、２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４，４−ジメトキシピペリジン３．４７ｇ、トリエチルアミン３．８２ｍｌを加えて室温下終夜攪拌した。反応液を水にあけ、分液し、水層をジクロロメタンにて抽出した。全有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、留去した。残渣をテトラヒドロフラン９０ｍｌに溶解し、氷冷下、１Ｍ硫酸水溶液３０ｍｌを加え、室温下５時間攪拌した。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨを８〜９に調整後、テトラヒドロフランを留去、残渣に水と酢酸エチルを加えて分液し、水層を酢酸エチルにて抽出した。全有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより、下記第３表記載の（２Ｒ）−１−〔Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソピペリジン２．１２ｇを得た。 Reference example 1
To 60 ml of a tetrahydrofuran solution of 3.91 g of N- {1- (S)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methylamine was added 2.34 g of 1,1′-carbonyldiimidazole, and the mixture was heated to 40 ° C. And stirred overnight. After evaporating the solvent from the reaction solution, ethyl acetate was added, and the entire organic layer was washed with water and saturated brine and dried, and then the solvent was evaporated. The obtained residue was crystallized from diisopropyl ether and collected by filtration. The obtained white crystals were dissolved in 60 ml of acetonitrile, added with 3.4 ml of methyl iodide and reacted at 60 ° C. for 2 hours, and then the solvent was distilled off. The residue was dissolved in dichloromethane (40 ml). Under ice cooling, 2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4,4-dimethoxypiperidine (3.47 g) and triethylamine (3.82 ml) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction solution was poured into water and separated, and the aqueous layer was extracted with dichloromethane. All organic layers were washed with water and saturated brine, dried and evaporated. The residue was dissolved in 90 ml of tetrahydrofuran, 30 ml of 1M sulfuric acid aqueous solution was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. After adjusting the pH to 8-9 with 1M aqueous sodium hydroxide solution, tetrahydrofuran was distilled off, water and ethyl acetate were added to the residue for liquid separation, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. All organic layers were washed with water and saturated brine, dried and evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1) to give (2R) -1- [N- {1- (S)-(3,5-bistritene] described in Table 3 below. 2.12 g of fluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4-oxopiperidine was obtained.

参考例２−３
対応の原料化合物を用いて、参考例１と同様に処理することにより、下記第３表記載の化合物を得た。 Reference Example 2-3
The corresponding starting materials were used and treated in the same manner as in Reference Example 1 to obtain the compounds shown in Table 3 below.

参考例４
（２Ｒ）−１−〔Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソピペリジン５０４ｍｇ、チオモルホリン１５５ｍｇ、および酢酸０．０５７ｍｌのジクロロメタン１５ｍｌ溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド４４６ｍｇを加えて室温で１６時間攪拌した。反応液にチオモルホリン５２ｍｇ、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド１１２ｍｇを加えてさらに室温で３時間攪拌した。水、およびクロロホルムを加えて分液、水層から再度クロロホルムで抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝３：１）で精製することにより、下記第３表記載の（ａ）４−（Ｓ）−〔２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニルピペリジン−４−イル〕チオモルホリン９２ｍｇおよび（ｂ）４−（Ｒ）−〔２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニルピペリジン−４−イル〕チオモルホリン１６４ｍｇを得た。 Reference example 4
(2R) -1- [N- {1- (S)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4 -To a solution of oxopiperidine (504 mg), thiomorpholine (155 mg) and acetic acid (0.057 ml) in dichloromethane (15 ml) was added sodium triacetoxyborohydride (446 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. To the reaction solution, 52 mg of thiomorpholine and 112 mg of sodium triacetoxyborohydride were added, and the mixture was further stirred at room temperature for 3 hours. Water and chloroform were added, liquid separation was performed, and the aqueous layer was extracted again with chloroform. The combined organic layers were dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by basic silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 3: 1), followed by silica gel column chromatography (chloroform: ethyl acetate = 3: 1) to obtain the following Table 3. (A) 4- (S)-[2- (R)-(4-fluoro-2-methylphenyl) -1- [N- {1- (R)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ) Ethyl} -N-methyl] aminocarbonylpiperidin-4-yl] thiomorpholine and 92b and (b) 4- (R)-[2- (R)-(4-fluoro-2-methylphenyl) -1- [ 164 mg of N- {1- (R)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonylpiperidin-4-yl] thiomorpholine was obtained.

参考例５−６
対応原料化合物を用いて、参考例４と同様に処理することにより、下記第４表記載の化合物を得た。 Reference Example 5-6
The corresponding starting materials were used and treated in the same manner as in Reference Example 4 to obtain the compounds shown in Table 4 below.

参考例７
（２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−４−ブロモ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン２８０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液にチオモルホリン０．２ｍｌを加え９０℃で１６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）で精製することにより、上記参考例４（ａ）記載と同じ化合物８０ｍｇを得た。 Reference Example 7
(2R, 4R) -1- [N- {1- (R)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-4-bromo-2- (4-fluoro-2 -Methylphenyl) piperidine 280 mg of N, N-dimethylformamide solution was added with 0.2 ml of thiomorpholine and stirred at 90 ° C. for 16 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 1: 3) to obtain 80 mg of the same compound as described in Reference Example 4 (a).

本発明の化合物は、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有する。また、本発明の化合物は、安全性が高く、また吸収性、脳内移行性、代謝安定性、血中濃度、持続性等の点で優れ、このため優れた薬効を奏する。
The compound of the present invention has an excellent tachykinin receptor antagonistic action. In addition, the compound of the present invention is highly safe and excellent in terms of absorbability, intracerebral transferability, metabolic stability, blood concentration, sustainability, and the like, and thus exhibits excellent medicinal effects.

Claims (6)

一般式〔Ｉ〕

（式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表す。
環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環を表す。
Ｒ^１は水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有しているカルボニル基またはハロゲン原子を表す。
Ｒ^２は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表す。
Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂは、同一または異なって、水素原子もしくは置換基を有していてもよいアルキル基を表すか、または末端で結合してアルキレン基を形成する基を表す。
ｎは１または２の整数を表す。）
で示されるチオモルホリン化合物またはその薬理的に許容しうる塩。 Formula [I]

(In the formula, ring A represents a benzene ring which may have a substituent.
Ring B represents a benzene ring which may have a substituent.
R ¹ represents a hydrogen atom, a hydroxyl group which may have a substituent, an amino group which may have a substituent, an alkyl group which may have a substituent, or a carbonyl group which has a substituent. Or represents a halogen atom.
R ² represents a hydrogen atom or an alkyl group which may have a substituent.
R ^3a and R ^3b are the same or different and each represents a hydrogen atom or an alkyl group which may have a substituent, or a group which is bonded at a terminal to form an alkylene group.
n represents an integer of 1 or 2. )
Or a pharmacologically acceptable salt thereof. 環Ａが、式：

で示されるベンゼン環であり、Ａ^１がアルキル基を表し、Ａ^２がハロゲン原子を表し、環Ｂが、式：

で示されるベンゼン環であり、Ｂ^１がトリハロゲノアルキル基を表し、Ｂ^２がトリハロゲノアルキル基を表し、Ｒ^１が水素原子を表し、Ｒ^２がアルキル基を表し、Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂが、同一または異なって、水素原子もしくはアルキル基である請求項１記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。 Ring A has the formula:

Wherein A ¹ represents an alkyl group, A ² represents a halogen atom, and ring B is represented by the formula:

Wherein B ¹ represents a trihalogenoalkyl group, B ² represents a trihalogenoalkyl group, R ¹ represents a hydrogen atom, R ² represents an alkyl group, and R ^3a and R ^3b represent The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, which are the same or different and each is a hydrogen atom or an alkyl group. 以下の（ａ）〜（ｇ）の中から選ばれる化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
（ａ）１，１−ジオキソ−４−（Ｓ）−〔１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノカルボニルピペリジン−４−イル〕チオモルホリン、
（ｂ）１，１−ジオキソ−４−（Ｒ）−〔１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノカルボニルピペリジン−４−イル〕チオモルホリン、
（ｃ）１，１−ジオキソ−４−（Ｓ）−〔１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノカルボニルピペリジン−４−イル〕チオモルホリン、
（ｄ）１，１−ジオキソ−４−（Ｒ）−〔１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノカルボニルピペリジン−４−イル〕チオモルホリン、
（ｅ）１，１−ジオキソ−４−（Ｓ）−〔１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）メチル−Ｎ−メチル｝−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノカルボニルピペリジン−４−イル〕チオモルホリン、
（ｆ）１，１−ジオキソ−４−（Ｒ）−〔１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）メチル−Ｎ−メチル｝−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノカルボニルピペリジン−４−イル〕チオモルホリンおよび
（ｇ）４−（Ｓ）−〔１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノカルボニルピペリジン−４−イル〕−１−オキソチオモルホリン。 A compound selected from the following (a) to (g) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(A) 1,1-dioxo-4- (S)-[1- [N- {1- (R)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] -2- (R )-(4-Fluoro-2-methylphenyl) aminocarbonylpiperidin-4-yl] thiomorpholine,
(B) 1,1-dioxo-4- (R)-[1- [N- {1- (R)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] -2- (R )-(4-Fluoro-2-methylphenyl) aminocarbonylpiperidin-4-yl] thiomorpholine,
(C) 1,1-dioxo-4- (S)-[1- [N- {1- (S)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] -2- (R )-(4-Fluoro-2-methylphenyl) aminocarbonylpiperidin-4-yl] thiomorpholine,
(D) 1,1-dioxo-4- (R)-[1- [N- {1- (S)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] -2- (R )-(4-Fluoro-2-methylphenyl) aminocarbonylpiperidin-4-yl] thiomorpholine,
(E) 1,1-dioxo-4- (S)-[1- {N- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) methyl-N-methyl} -2- (R)-(4-fluoro-2 -Methylphenyl) aminocarbonylpiperidin-4-yl] thiomorpholine,
(F) 1,1-dioxo-4- (R)-[1- {N- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) methyl-N-methyl} -2- (R)-(4-fluoro-2 -Methylphenyl) aminocarbonylpiperidin-4-yl] thiomorpholine and (g) 4- (S)-[1- [N- {1- (R)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl}- N-methyl] -2- (R)-(4-fluoro-2-methylphenyl) aminocarbonylpiperidin-4-yl] -1-oxothiomorpholine. 一般式〔ＩＩ〕

（式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表す。
環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環を表す。
Ｒ^１は水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有しているカルボニル基またはハロゲン原子を表す。
Ｒ^２は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表す。
Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂは、同一または異なって、水素原子もしくは置換基を有していてもよいアルキル基を表すか、または末端で結合してアルキレン基を形成する基を表す。）
で示される化合物を酸化剤の存在下反応させ、次いで所望により薬理的に許容し得る塩とすることを特徴とする一般式〔Ｉ〕

（式中、ｎは１または２の整数を表す。環Ａ、環Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは前記と同一意味を有する。）
で示されるチオモルホリン化合物またはその薬理的に許容し得る塩の製法。 Formula [II]

(In the formula, ring A represents a benzene ring which may have a substituent.
Ring B represents a benzene ring which may have a substituent.
R ¹ represents a hydrogen atom, a hydroxyl group which may have a substituent, an amino group which may have a substituent, an alkyl group which may have a substituent, or a carbonyl group which has a substituent. Or represents a halogen atom.
R ² represents a hydrogen atom or an alkyl group which may have a substituent.
R ^3a and R ^3b are the same or different and each represents a hydrogen atom or an alkyl group which may have a substituent, or a group which is bonded at a terminal to form an alkylene group. )
Wherein the compound represented by the general formula [I] is reacted in the presence of an oxidizing agent, and then optionally converted into a pharmaceutically acceptable salt.

(In the formula, n represents an integer of 1 or 2. Ring A, Ring B, R ¹ , R ² , R ^3a and R ^3b have the same meaning as described above.)
Or a pharmacologically acceptable salt thereof. 一般式〔ＩＩＩ〕

（式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表す。
Ｒ^１は水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有しているカルボニル基またはハロゲン原子を表す。
ｎは１または２の整数を表す。）
で示される化合物と一般式〔ＩＶ〕

（式中、環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環を表す。
Ｒ^２は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表す。
Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂは、同一または異なって、水素原子もしくは置換基を有していてもよいアルキル基を表すか、または末端で結合してアルキレン基を形成する基を表す。）
で示される化合物とをウレア化剤の存在下反応させ、次いで所望により薬理的に許容し得る塩とすることを特徴とする一般式〔Ｉ〕

（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびｎは前記と同一意味を有する。）
で示されるチオモルホリン化合物またはその薬理的に許容し得る塩の製法。 General formula [III]

(In the formula, ring A represents a benzene ring which may have a substituent.
R ¹ represents a hydrogen atom, a hydroxyl group which may have a substituent, an amino group which may have a substituent, an alkyl group which may have a substituent, or a carbonyl group which has a substituent. Or represents a halogen atom.
n represents an integer of 1 or 2. )
And a compound of the general formula [IV]

(In the formula, ring B represents an optionally substituted benzene ring.
R ² represents a hydrogen atom or an alkyl group which may have a substituent.
R ^3a and R ^3b are the same or different and each represents a hydrogen atom or an alkyl group which may have a substituent, or a group which is bonded at a terminal to form an alkylene group. )
A compound represented by the general formula [I], wherein the compound is reacted in the presence of a urea agent and then converted into a pharmacologically acceptable salt if desired.

(In the formula, ring A, ring B, R ¹ , R ² , R ^3a , R ^3b and n have the same meaning as described above.)
Or a pharmacologically acceptable salt thereof. 一般式〔ＩＩＩ〕

（式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表す。
環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環を表す。
Ｒ^１は水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有しているカルボニル基またはハロゲン原子を表す。
Ｒ^２は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表す。
Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂは、同一または異なって、水素原子もしくは置換基を有していてもよいアルキル基を表すか、または末端で結合してアルキレン基を形成する基を表す。）
で示される化合物またはその塩と一般式〔ＩＶ〕

（式中、ｎは１または２の整数を表す。）
で示される化合物とを塩基の存在下反応させ、次いで所望により薬理的に許容し得る塩とすることを特徴とする一般式〔Ｉ〕

（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびｎは前記と同一意味を有する。）
で示されるチオモルホリン化合物またはその薬理的に許容し得る塩の製法。
General formula [III]

(In the formula, ring A represents a benzene ring which may have a substituent.
Ring B represents a benzene ring which may have a substituent.
R ¹ represents a hydrogen atom, a hydroxyl group which may have a substituent, an amino group which may have a substituent, an alkyl group which may have a substituent, or a carbonyl group which has a substituent. Or represents a halogen atom.
R ² represents a hydrogen atom or an alkyl group which may have a substituent.
R ^3a and R ^3b are the same or different, represents a group forming an alkylene group hydrogen atom or one represents an alkyl group which may have a substituent, or attached at the ends. )
Or a salt thereof and a general formula [IV]

(In the formula, n represents an integer of 1 or 2.)
In the presence of a base, and then, if desired, a pharmacologically acceptable salt.

(In the formula, ring A, ring B, R ¹ , R ² , R ^3a , R ^3b and n have the same meaning as described above.)
Or a pharmacologically acceptable salt thereof.