JP2005154380A - Piperidine derivative - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a piperidine derivative having excellent tachykinin receptor antagonistic activity. <P>SOLUTION: The invention provides a piperidine derivative expressed by general formula (I) and its pharmacologically permissible salt. In general formula (I), A is a benzene ring which may have a substituent; B<SP>1</SP>is fluorine atom or cyano group; B<SP>2</SP>is a trihalogenoalkyl group, fluorine atom or cyano group or B<SP>1</SP>and B<SP>2</SP>are each an alkoxy group, R<SP>1</SP>is a (substituted) hydroxy group, a substituted thiol group, a substituted sulfonyl group or a group expressed by formula A, R<SP>11</SP>is a substituted carbonyl group or a substituted sulfonyl group, R<SP>12</SP>is hydrogen atom or an alkyl, R<SP>3</SP>is an alkyl, and R<SP>4</SP>is hydrogen atom or an alkyl. <P>COPYRIGHT: (C)2005,JPO&NCIPI

Description

本発明は、優れたタキキニン受容体拮抗活性を有する新規ピペリジン誘導体に関する。   The present invention relates to a novel piperidine derivative having excellent tachykinin receptor antagonistic activity.

タキキニンとは、一群の神経ペプチドの総称であり、哺乳類ではサブスタンスＰ（以下、ＳＰ）、ニューロキニンＡ、ニューロキニンＢが知られており、これらのペプチドは生体内に存在するそれぞれの受容体（ニューロキニン１、ニューロキニン２、ニューロキニン３）に結合することによって、様々な生物活性を発揮することが知られている。その中で、ＳＰは神経ペプチドの中でももっとも歴史が長く詳細に研究されているものの１つであり、１９３１年にウマ腸管抽出物中に存在が確認され、１９７１年に構造決定されたアミノ酸１１個からなるペプチドである。   Tachykinin is a general term for a group of neuropeptides. Substance P (hereinafter referred to as SP), neurokinin A, and neurokinin B are known in mammals, and these peptides are the receptors ( It is known to exhibit various biological activities by binding to neurokinin 1, neurokinin 2, and neurokinin 3). Among them, SP is one of the longest and most extensively studied neuropeptides among which 11 amino acids were found in horse intestinal intestinal extracts in 1931 and the structure was determined in 1971. Is a peptide consisting of

ＳＰは中枢および末梢の神経系に広く分布しており、一次知覚ニューロンの伝達物質としての機能の他、血管拡張作用、血管透過性亢進作用、平滑筋収縮作用、神経細胞興奮作用、唾液分泌作用、利尿亢進作用、免疫作用などの生理活性を有する。特に、痛みインパルスにより脊髄後角の終末から遊離されたＳＰが２次ニューロンに痛み情報を伝えること、末梢終末より遊離されたＳＰがその受容体に炎症反応を惹起することが知られている。このようなことから、ＳＰは種々の病態（例えば、痛み、炎症、アレルギー、頻尿、尿失禁、気道疾患、精神病、うつ病、不安、嘔吐など）に関与していると考えられており、またＳＰはアルツハイマー型痴呆にも関与していると考えられている〔総説：フィジオロジカル・レビューズ(Physiological Reviews)、７３巻、２２９−３０８頁（１９９３年）（非特許文献１）、ジャーナル・オブ・オートノミック・ファーマコロジー(Journal of Autonomic Pharmacology)、１３巻、２３−９３頁（１９９３年）（非特許文献２）〕。   SP is widely distributed in the central and peripheral nervous systems, and functions as a transmitter of primary sensory neurons, as well as vasodilatory action, vascular permeability enhancing action, smooth muscle contraction action, nerve cell excitatory action, salivary secretion action. Physiological activities such as diuretic enhancement and immunity. In particular, it is known that SP released from the terminal of the dorsal horn of the spinal cord by pain impulses conveys pain information to secondary neurons, and SP released from the peripheral terminal induces an inflammatory reaction at its receptor. Therefore, it is considered that SP is involved in various pathological conditions (for example, pain, inflammation, allergy, frequent urination, urinary incontinence, respiratory tract disease, psychosis, depression, anxiety, vomiting, etc.) SP is also considered to be involved in Alzheimer-type dementia [Review: Physiological Reviews, 73, 229-308 (1993) (Non-Patent Document 1), Journal Of Autonomic Pharmacology, Vol. 13, pp. 23-93 (1993) (Non-patent Document 2)].

フィジオロジカル・レビューズ(Physiological Reviews)、７３巻、２２９−３０８頁（１９９３年）。Physiological Reviews, 73, 229-308 (1993).

ジャーナル・オブ・オートノミック・ファーマコロジー(Journal of Autonomic Pharmacology)、１３巻、２３−９３頁（１９９３年）。Journal of Autonomic Pharmacology, 13: 23-93 (1993).

現在、前記種々病態（特に嘔吐、うつ病または排尿異常など）の治療薬として、優れたタキキニン受容体拮抗作用（特にＳＰ受容体拮抗作用）を有し、かつ安全性、持続性（代謝、体内動態、吸収性）などの点から十分に満足できる化合物は未だ見出されていない。そこで、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有し、該病態の治療薬として臨床上の効果が十分に満足できる化合物の開発が望まれている。   Currently, it has excellent tachykinin receptor antagonism (especially SP receptor antagonism) as a therapeutic agent for the various pathological conditions (especially vomiting, depression or dysuria), and is safe and durable (metabolism, in vivo A compound that is sufficiently satisfactory in terms of kinetics and absorbability) has not yet been found. Therefore, development of a compound having an excellent tachykinin receptor antagonistic action and sufficiently satisfactory in clinical effect as a therapeutic agent for the disease state is desired.

本発明は、一般式〔Ｉ〕   The present invention relates to general formula [I]

（式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、Ｂ^１はフッ素原子またはシアノ基を表し、Ｂ^２はトリハロゲノアルキル基、フッ素原子またはシアノ基を表すか；あるいはＢ^１およびＢ^２はともにアルコキシ基を表し、Ｒ^１は置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有しているチオール基、置換基を有しているスルホニル基、または式： (In the formula, ring A represents an optionally substituted benzene ring, B ¹ represents a fluorine atom or a cyano group, and B ² represents a trihalogenoalkyl group, a fluorine atom or a cyano group; or B ¹ and B ² both represent an alkoxy group, and R ¹ represents a hydroxyl group that may have a substituent, a thiol group that has a substituent, a sulfonyl group that has a substituent, or a formula:

で示される基であり、
Ｒ^１１は置換基を有しているカルボニル基または置換基を有しているスルホニル基を表し、Ｒ^１２は水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ^３はアルキル基を表し、Ｒ^４は水素原子またはアルキル基を表す。）
で示されるピペリジン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩に関する。 A group represented by
R ¹¹ represents a carbonyl group having a substituent or a sulfonyl group having a substituent, R ¹² represents a hydrogen atom or an alkyl group, R ³ represents an alkyl group, and R ⁴ represents a hydrogen atom or Represents an alkyl group. )
Or a pharmacologically acceptable salt thereof.

本発明は、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有し、かつ安全性、持続性（代謝、体内動態、吸収性）などの点から臨床上十分に満足できる化合物を提供するものである。   The present invention provides a compound that has an excellent tachykinin receptor antagonistic activity and is sufficiently satisfactory clinically in terms of safety and sustainability (metabolism, pharmacokinetics, absorbability) and the like.

本発明において、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、ベンゼン環の置換基としては、アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよい水酸基またはアルコキシ基が挙げられる。環Ａはこれら置換基を同一または異なって１〜３個有していてもよい。   In the present invention, ring A represents an optionally substituted benzene ring, and examples of the substituent on the benzene ring include an alkyl group, a halogen atom, a cyano group, an optionally protected hydroxyl group or an alkoxy group. It is done. Ring A may have 1 to 3 of these substituents which may be the same or different.

本発明において、Ｂ^１はフッ素原子またはシアノ基を表し、Ｂ^２はトリハロゲノアルキル基、フッ素原子またはシアノ基を表すか；あるいはＢ^１およびＢ^２はともにアルコキシ基を表す。 In the present invention, B ¹ represents a fluorine atom or a cyano group, B ² represents a trihalogenoalkyl group, a fluorine atom or a cyano group; or both B ¹ and B ² represent an alkoxy group.

本発明の化合物における環Ａ及び環Ｂの好ましい例としては、例えば、環Ａが、式：   Preferred examples of ring A and ring B in the compounds of the present invention include, for example, ring A having the formula:

で示されるベンゼン環であり、環Ｂが、式： And ring B is represented by the formula:

で示されるベンゼン環であり、Ａ^１、Ａ^２およびＡ^３は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、保護されていてもよい水酸基またはアルコキシ基であり、Ｂ^１はフッ素原子またはシアノ基を表し、Ｂ^２はトリハロゲノアルキル基、フッ素原子またはシアノ基を表すか；あるいはＢ^１およびＢ^２はともにアルコキシ基である化合物が挙げられる。トリハロゲノアルキル基としては、例えば、トリフルオロメチル基またはトリクロロメチル等が挙げられる。 Wherein A ¹ , A ² and A ³ are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, an optionally protected hydroxyl group or an alkoxy group, and B ¹ is a fluorine atom Or a cyano group, and B ² represents a trihalogenoalkyl group, a fluorine atom or a cyano group; or B ¹ and B ² are both alkoxy groups. Examples of the trihalogenoalkyl group include a trifluoromethyl group and trichloromethyl.

本発明において、保護されていてもよい水酸基の保護基としては、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいシリル基、アシル基等の慣用の保護基が挙げられる。このうち好ましいものとしては、例えば、ベンジル基、フェネチル基等のアリールアルキル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等の置換基を有しているシリル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、マロニル基、アクリロイル基、ベンゾイル基等のアシル基が挙げられる。   In the present invention, the protective group for the hydroxyl group which may be protected includes an arylalkyl group which may have a substituent, a silyl group which may have a substituent, an acyl group and other conventional protective groups. Is mentioned. Among these, preferred are, for example, arylalkyl groups such as benzyl group and phenethyl group, silyl groups having a substituent such as tert-butyldimethylsilyl group, tert-butyldiphenylsilyl group, formyl group, and acetyl group. And acyl groups such as propionyl group, malonyl group, acryloyl group and benzoyl group.

本発明において、Ｒ^１は置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有しているチオール基、置換基を有しているスルホニル基、または式： In the present invention, R ¹ is a hydroxyl group which may have a substituent, a thiol group having a substituent, a sulfonyl group having a substituent, or a formula:

で示される基であり、
Ｒ^１１は置換基を有しているカルボニル基または置換基を有しているスルホニル基を表し、Ｒ^１２は水素原子またはアルキル基を表す。 A group represented by
R ¹¹ represents a carbonyl group having a substituent or a sulfonyl group having a substituent, and R ¹² represents a hydrogen atom or an alkyl group.

本発明において、Ｒ^１の置換基を有していてもよい水酸基の置換基としては、置換基を有しているカルボニル基が挙げられる。置換基を有しているカルボニル基の置換基としては、置換基を有しているアミノ基が挙げられる。当該置換基を有しているアミノ基の置換基としては、アルカノイルオキシ基および水酸基から選ばれる基で置換されているアルキル基が挙げられる。 In the present invention, examples of the substituent of the hydroxyl group that may have a substituent of R ¹ include a carbonyl group having a substituent. Examples of the substituent of the carbonyl group having a substituent include an amino group having a substituent. Examples of the substituent of the amino group having the substituent include an alkyl group substituted with a group selected from an alkanoyloxy group and a hydroxyl group.

本発明において、Ｒ^１の置換基を有しているチオール基の置換基としては、置換基を有しているカルボニル基またはアルキル基が挙げられる。置換基を有しているカルボニル基の置換基としては、アルキル基が挙げられる。 In the present invention, examples of the substituent of the thiol group having the substituent of R ¹ include a carbonyl group or an alkyl group having a substituent. Examples of the substituent of the carbonyl group having a substituent include an alkyl group.

本発明において、Ｒ^１の置換基を有しているスルホニル基の置換基としては、アルキル基が挙げられる。 In the present invention, examples of the substituent of the sulfonyl group having the substituent of R ¹ include an alkyl group.

本発明において、Ｒ^１が式： In the present invention, R ¹ is represented by the formula:

で示される基である場合、Ｒ^１１の
（１）置換基を有しているカルボニル基の置換基としては、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有しているピペリジニル基または置換基を有しているピリジル基が挙げられる。当該置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、アルカノイルオキシ基、アルコキシ基、ハロゲン原子または水酸基が挙げられる。当該置換基を有していてもよいフェニル基の置換基としては、ハロゲン原子が挙げられる。当該置換基を有しているピペリジニル基の置換基としては、アルカノイル基が挙げられる。当該置換基を有しているピリジル基の置換基としては、アルキル基が挙げられる。
（２）置換基を有しているスルホニル基の置換基としては、アルキル基またはハロゲノフェニル基が挙げられる。 In the case of R ¹¹ (1) the substituent of the carbonyl group having a substituent may have an alkyl group which may have a substituent or a substituent. Examples thereof include a phenyl group, a piperidinyl group having a substituent, and a pyridyl group having a substituent. Examples of the substituent of the alkyl group which may have the substituent include an alkanoyloxy group, an alkoxy group, a halogen atom, and a hydroxyl group. A halogen atom is mentioned as a substituent of the phenyl group which may have the said substituent. Examples of the substituent of the piperidinyl group having the substituent include an alkanoyl group. Examples of the substituent of the pyridyl group having the substituent include an alkyl group.
(2) Examples of the substituent of the sulfonyl group having a substituent include an alkyl group and a halogenophenyl group.

本発明において、Ｒ^３としては、アルキル基が挙げられる。 In the present invention, examples of R ³ include an alkyl group.

本発明において、Ｒ^４としては、水素原子またはアルキル基が挙げられる。 In the present invention, R ⁴ includes a hydrogen atom or an alkyl group.

本発明の化合物としては、Ｒ^１が置換基を有していてもよい水酸基であるものが好ましい。このうち、Ｒ^１が置換基を有していてもよいカルボニルオキシ基であるものが好ましい。当該カルボニルオキシ基の置換基としては、水酸基もしくはアルカノイルオキシ基でアルキル基部分が置換されていてもよいアルキルアミノ基が好ましい。 As the compound of the present invention, those in which R ¹ is an optionally substituted hydroxyl group are preferred. Among them, those wherein R ¹ is optionally a carbonyl group which may have a substituent is preferable. As the substituent of the carbonyloxy group, an alkylamino group in which the alkyl group part may be substituted with a hydroxyl group or an alkanoyloxy group is preferable.

本発明の化合物としては、Ｒ^１が置換基を有しているチオール基であるものが好ましい。当該チオール基の置換基としては、アルカノイル基；またはアルキル基が好ましい。 As the compound of the present invention, those in which R ¹ is a thiol group having a substituent are preferable. The substituent for the thiol group is preferably an alkanoyl group; or an alkyl group.

本発明の化合物としては、Ｒ^１が置換基を有しているスルホニル基であるものが好ましい。当該スルホニル基の置換基としては、アルキル基が好ましい。 As the compound of the present invention, those in which R ¹ is a sulfonyl group having a substituent are preferable. The substituent for the sulfonyl group is preferably an alkyl group.

本発明の化合物としては、Ｒ^１が式： In the compounds of the present invention, R ¹ is represented by the formula:

で示される基であり、
Ｒ^１１は置換基を有しているカルボニル基または置換基を有しているスルホニル基であり、Ｒ^１２は水素原子またはアルキル基が好ましい。このうち、Ｒ^１１が置換基を有しているカルボニル基、Ｒ^１２が水素原子またはアルキル基であるものが好ましく、さらにＲ^１１が置換基を有していてもよいアルカノイル基、アルキル基で置換されているピリジル基、ハロゲノフェニル基またはアルカノイル基で置換されていてもよいピペリジニルカルボニル基がそれぞれ好ましい。このうち他に、Ｒ^１１が置換基を有しているスルホニル基、Ｒ^１２が水素原子またはアルキル基であるものが好ましい。当該アルカノイル基の置換基としては、アルコキシ基、ハロゲン原子または水酸基が好ましい。当該スルホニル基の置換基としては、アルキル基またはハロゲノフェニル基が好ましい。 A group represented by
R ¹¹ is a carbonyl group having a substituent or a sulfonyl group having a substituent, and R ¹² is preferably a hydrogen atom or an alkyl group. Among these, R ¹¹ is preferably a carbonyl group having a substituent, R ¹² is preferably a hydrogen atom or an alkyl group, and R ¹¹ is substituted with an alkanoyl group or an alkyl group which may have a substituent. And a piperidinylcarbonyl group which may be substituted with a pyridyl group, a halogenophenyl group or an alkanoyl group. Among these, those in which R ¹¹ is a sulfonyl group having a substituent and R ¹² is a hydrogen atom or an alkyl group are preferable. As the substituent of the alkanoyl group, an alkoxy group, a halogen atom or a hydroxyl group is preferable. The substituent for the sulfonyl group is preferably an alkyl group or a halogenophenyl group.

本発明の化合物〔Ｉ〕としては、環Ａが、式：   In the compound [I] of the present invention, ring A is represented by the formula:

で示されるベンゼン環であり、環Ｂが、式： And ring B is represented by the formula:

で示されるベンゼン環であり、Ａ^１がアルキル基であり、Ａ^２がハロゲン原子であり、Ａ^３が水素原子であり、Ｂ^１はフッ素原子またはシアノ基であり、Ｂ^２はトリハロゲノアルキル基またはフッ素原子であるか；あるいはＢ^１およびＢ^２はともにアルコキシ基であり、Ｒ^１がハロゲン原子；水酸基；水酸基もしくはアルカノイルオキシ基でアルキル基部分が置換されていてもよいアルキルアミノカルボニルオキシ基；アルカノイルチオ基；アルキルチオ基：アルキルスルホニル基；または、式： A ¹ is an alkyl group, A ² is a halogen atom, A ³ is a hydrogen atom, B ¹ is a fluorine atom or a cyano group, and B ² is a trihalogenoalkyl group. Or B ¹ and B ² are both an alkoxy group, R ¹ is a halogen atom; a hydroxyl group; an alkylaminocarbonyloxy group in which the alkyl group moiety may be substituted with a hydroxyl group or an alkanoyloxy group; An alkanoylthio group; an alkylthio group: an alkylsulfonyl group; or a formula:

で示される基であり、Ｒ^１１がハロゲン原子、アルコキシ基及び水酸基から選ばれる基で置換されていてもよいアルカノイル基；ハロゲン原子で置換されているフェニルカルボニル基；アルキル基で置換されているピリジルカルボニル基；アルカノイル基で置換されているピペリジニルカルボニル基；アルキルスルホニル基；またはハロゲン原子で置換されているフェニルスルホニル基であり、Ｒ^１２が水素原子；またはアルキル基である化合物が好ましい。 In a group represented, R ¹¹ is a halogen atom, which may alkanoyl group optionally substituted by a group selected from alkoxy groups and hydroxyl groups; pyridyl substituted with alkyl group; a phenyl group substituted with a halogen atom The compound is a carbonyl group; a piperidinylcarbonyl group substituted with an alkanoyl group; an alkylsulfonyl group; or a phenylsulfonyl group substituted with a halogen atom, and R ¹² is a hydrogen atom; or an alkyl group.

本発明の化合物〔Ｉ〕は、遊離の形でも、また薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用することができる。   The compound [I] of the present invention can be used for pharmaceutical use either in a free form or in the form of a pharmacologically acceptable salt.

本発明の化合物〔Ｉ〕の薬理的に許容し得る塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。   Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound [I] of the present invention include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate and hydrobromide, acetate, fumarate and oxalic acid. And organic acid salts such as salts, citrates, methanesulfonates, benzenesulfonates, tosylates, maleates, succinates and tartrates.

また、本発明の化合物〔Ｉ〕またはその薬理的に許容しうる塩とは、その分子内塩やそれらの溶媒和物あるいは水和物等をいずれも含む。   The compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof includes any of its internal salts, solvates or hydrates thereof.

本発明の化合物〔Ｉ〕は、不斉原子に基づく光学異性体として存在しうるが、本発明はこれらの光学異性体及びその混合物のいずれも含むものである。本発明においては、これら光学異性体の中でも、ピペリジン環の２位（環Ａの接続位）がＲの化合物が好ましく、特に、ピペリジン環の２位（環Ａの接続位）がＲ、４位（Ｒ^１の接続位）がＳの化合物が好ましい。 The compound [I] of the present invention can exist as an optical isomer based on an asymmetric atom, but the present invention includes any of these optical isomers and mixtures thereof. In the present invention, among these optical isomers, a compound in which the 2-position of the piperidine ring (ring A connection position) is R is preferable, and in particular, the 2-position of the piperidine ring (ring A connection position) is R, 4-position. A compound in which (the connecting position of R ¹ ) is S is preferable.

本発明の化合物〔Ｉ〕またはその薬理的に許容し得る塩は、優れたタキキニン受容体拮抗作用、特にＳＰ受容体拮抗作用を有し、哺乳動物（例えば、マウス、モルモット、スナネズミ、フェレット、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対する、炎症もしくはアレルギー性疾患（例えば、アトピー、皮膚炎、ヘルペス、乾癬、喘息、気管支炎、喀痰、鼻炎、リューマチ関節炎、変形性関節炎、骨粗鬆症、多発性硬化症、結膜炎、眼炎、膀胱炎など）、疼痛、偏頭痛、神経痛、掻痒、咳、さらに中枢神経系の疾患〔例えば、精神***症、パーキンソン病、うつ病、不安、心身症、モルヒネ依存症、痴呆（例えば、アルツハイマー病など）など〕、消化器疾患［例えば、過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ウレアーゼ陽性のラセン状グラム陰性菌（例えば、ヘリコバクター・ピロリなど）に起因する異常（例えば、胃炎、胃潰瘍など）など］、悪心、嘔吐、排尿異常（例えば、頻尿、尿失禁など）、循環器疾患（例えば、狭心症、高血圧、心不全、血栓症など）および免疫異常などの安全な予防、治療薬として有用である。とりわけ、本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕またはその薬理的に許容し得る塩は、脳内移行性が高く、且つリン脂質症誘導能がないため毒性発現に繋がる可能性が低く（安全性が高く）、副作用を殆ど示さないため、嘔吐、うつ病などの中枢神経系疾患、頻尿などの排尿異常の予防、治療薬として有用である。   The compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has excellent tachykinin receptor antagonistic action, particularly SP receptor antagonistic action, and is suitable for mammals (eg, mice, guinea pigs, gerbils, ferrets, rats). , Hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, monkeys, humans, etc.) or inflammation or allergic diseases (eg, atopy, dermatitis, herpes, psoriasis, asthma, bronchitis, sputum, rhinitis, rheumatoid arthritis, deformity) Osteoarthritis, osteoporosis, multiple sclerosis, conjunctivitis, ophthalmitis, cystitis, etc.), pain, migraine, neuralgia, pruritus, cough, and diseases of the central nervous system (eg, schizophrenia, Parkinson's disease, depression, Anxiety, psychosomatic disease, morphine dependence, dementia (eg, Alzheimer's disease, etc.)], gastrointestinal disease [eg, irritable bowel disease, ulcerative colitis, Abnormalities (eg, gastritis, gastric ulcers, etc.) caused by Hehn's disease, urease-positive spiral gram-negative bacteria (eg, Helicobacter pylori), nausea, vomiting, dysuria (eg, frequent urination, urinary incontinence) ), Circulatory diseases (for example, angina pectoris, hypertension, heart failure, thrombosis, etc.) and immunological abnormalities are useful as safe preventive and therapeutic agents. In particular, the compound [I], which is an active ingredient of the present invention, or a pharmacologically acceptable salt thereof has a high ability to enter the brain and has no ability to induce phospholipidosis. It is useful for the prevention and treatment of central nervous system diseases such as vomiting and depression, and urination abnormalities such as frequent urination.

本発明の化合物〔Ｉ〕またはその薬理的に許容し得る塩は、例えば、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）２５４巻、２２１−２２７頁（１９９４年）記載の方法に準じて、ニューロキニン−１受容体結合作用を測定することができ、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）２６５巻、１７９−１８３頁（１９９４年）記載の方法に準じて、ニューロキニン−１受容体作動誘発に対する作用を測定することができ、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）１１９巻、９３１−９３６頁（１９９６年）記載の方法に準じて、嘔吐に対する作用を測定することができ、また、ジャーナル・オブ・ウロロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ)、１５５巻、１号、３５５−３６０頁（１９９６年）記載の方法に準じて、頻尿抑制作用を測定することができる。   The compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is according to, for example, the method described in European Journal of Pharmacology 254, 221-227 (1994). In accordance with the method described in European Journal of Pharmacology, Vol. 265, pp. 179-183 (1994), the neurokinin-1 receptor binding action can be measured. The effect on the induction of kinin-1 receptor activation can be measured, British Journal of Pharmacology 119, 931-93. According to the method described on page (1996), the effect on vomiting can be measured, and Journal of Urology, Volume 155, No. 1, pages 355-360 (1996) According to this method, the frequent urination inhibitory action can be measured.

本発明の化合物〔Ｉ〕およびその薬理的に許容しうる塩は、経口的にも非経口的にも投与することができ、経口もしくは非経口投与に通常用いられる医薬担体を用いて、適当な製剤とすることができる。かかる医薬担体としては、例えば、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン等）、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩壊剤（バレイショデンプン等）および湿潤剤（ラウリル無水硫酸ナトリウム等）等をあげることができる。また、これら医薬製剤は、経口投与する場合には、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤の如き固形製剤であってもよく、溶液、懸濁液、乳液の如き液体製剤であってもよい。一方、非経口投与する場合には、例えば、注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液等を用いて注射剤や点滴剤として、あるいは坐剤等とすることができる。   The compound [I] of the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered orally or parenterally, and can be appropriately administered using a pharmaceutical carrier usually used for oral or parenteral administration. It can be a formulation. Examples of such pharmaceutical carriers include binders (syrup, gum arabic, gelatin, sorbit, tragacanth, polyvinylpyrrolidone, etc.), excipients (lactose, sugar, corn starch, potassium phosphate, sorbit, glycine, etc.), lubricants ( Examples thereof include magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, etc.), disintegrating agents (potato starch, etc.) and wetting agents (anhydrous sodium lauryl sulfate, etc.). In addition, in the case of oral administration, these pharmaceutical preparations may be solid preparations such as tablets, granules, capsules and powders, or liquid preparations such as solutions, suspensions and emulsions. On the other hand, in the case of parenteral administration, for example, injection water, physiological saline, glucose aqueous solution or the like can be used as an injection, a drip infusion, or a suppository.

本発明の化合物〔Ｉ〕またはその薬理的に許容しうる塩の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態あるいは疾患の程度によって異なるものの、通常、１日あたりの投与量は、経口投与の場合には、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、非経口投与の場合には、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．０１〜１ｍｇ／ｋｇであるのが好ましい。
〔Ａ法〕
本発明の目的化合物〔Ｉ〕は、例えば、一般式〔ＩＩ〕 The dose of the compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof varies depending on the administration method, patient age, body weight, condition or degree of disease, but the daily dose is usually oral. 0.1 to 20 mg / kg, especially 0.1 to 10 mg / kg for administration, 0.01 to 10 mg / kg, especially 0.01 to 1 mg / kg for parenteral administration Is preferred.
[Method A]
The object compound [I] of the present invention includes, for example, the general formula [II]

（式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、Ｒ^１は置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有しているチオール基、置換基を有しているスルホニル基、または式： (In the formula, ring A represents a benzene ring which may have a substituent, and R ¹ has a hydroxyl group which may have a substituent, a thiol group which has a substituent, and a substituent. The sulfonyl group, or the formula:

で示される基であり、
Ｒ^１１は置換基を有しているカルボニル基または置換基を有しているスルホニル基を表し、Ｒ^１２は水素原子またはアルキル基を表す。）
で示される化合物と一般式〔ＩＩＩ〕 A group represented by
R ¹¹ represents a carbonyl group having a substituent or a sulfonyl group having a substituent, and R ¹² represents a hydrogen atom or an alkyl group. )
And a compound of the general formula [III]

（式中、Ｂ^１はフッ素原子またはシアノ基を表し、Ｂ^２はトリハロゲノアルキル基、フッ素原子またはシアノ基を表すか；あるいはＢ^１およびＢ^２はともにアルコキシ基を表し、Ｒ^３はアルキル基を表し、Ｒ^４は水素原子またはアルキル基を表す。）
で示される化合物とをウレア化剤の存在下反応させることにより製することができる。 (Wherein, B ¹ represents a fluorine atom or a cyano group, B ² is either represents a trihalogenoalkyl group, a fluorine atom or a cyano group; or B ¹ and B ² together represent an alkoxy group, R ³ is an alkyl group And R ⁴ represents a hydrogen atom or an alkyl group.)
It can be manufactured by reacting with the compound shown by presence of a urea agent.

〔Ｂ法〕
本発明の化合物のうち、一般式〔Ｉ−ｂ〕 [Method B]
Among the compounds of the present invention, the general formula [Ib]

（式中、環Ａ、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^３およびＲ^４は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物は、一般式〔Ｉ−ｃ〕 (In the formula, rings A, B ¹ , B ² , R ¹¹ , R ¹² , R ³ and R ⁴ have the same meaning as described above.)
The compound represented by the general formula [Ic]

（式中、環Ａ、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｒ^１２、Ｒ^３およびＲ^４は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物と一般式〔ＶＩ〕
Ｒ^１１−Ｘ^２ 〔ＶＩ〕
（式中、Ｒ^１１は前記と同一意味を有し、Ｘ^２は脱離基を表す。）
で示される化合物とを反応させることにより製することができる。 (In the formula, rings A, B ¹ , B ² , R ¹² , R ³ and R ⁴ have the same meaning as described above.)
And a compound of the general formula [VI]
R ¹¹ -X ² [VI]
(Wherein R ¹¹ has the same meaning as described above, and X ² represents a leaving group.)
It can manufacture by making the compound shown by react.

〔Ｃ法〕
本発明の化合物のうち、一般式〔Ｉ−ｄ〕 [Method C]
Among the compounds of the present invention, the general formula [Id]

（式中、環Ａ、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記と同一意味をする。）
で示される化合物は、一般式〔ＶＩＩ〕 (In the formula, rings A, B ¹ , B ² , R ³ and R ⁴ have the same meaning as described above.)
The compound represented by the general formula [VII]

（式中、環Ａ、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記と同一意味を有し、Ｒ^２はハロゲン原子を表す。）
で示される化合物と一般式〔ＶＩ−ａ〕
ＣＨ_３ＣＯＳ−Ｘ^５ 〔ＶＩ−ａ〕
（式中、Ｘ^５は水素原子または金属を表す。）
で示される化合物とを反応させることにより製することができる。
〔Ｄ法〕
本発明の目的化合物〔Ｉ〕のうち、一般式〔Ｉ−ａ〕 (In the formula, rings A, B ¹ , B ² , R ³ and R ⁴ have the same meaning as described above, and R ² represents a halogen atom.)
And a compound represented by the general formula [VI-a]
CH ₃ COS-X ⁵ [VI-a]
(In the formula, X ⁵ represents a hydrogen atom or a metal.)
It can manufacture by making the compound shown by react.
[Method D]
Among the target compounds [I] of the present invention, the general formula [Ia]

（式中、環Ａ、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物は、例えば、一般式〔ＩＶ〕 (In the formula, rings A, B ¹ , B ² , R ³ and R ⁴ have the same meaning as described above.)
For example, the compound represented by the general formula [IV]

（式中、環Ａ、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を還元することにより製することができる。 (In the formula, rings A, B ¹ , B ² , R ³ and R ⁴ have the same meaning as described above.)
It can manufacture by reducing the compound shown by these.

〔Ｅ法〕
本発明の化合物のうち、一般式〔Ｉ−ｂ〕 [Method E]
Among the compounds of the present invention, the general formula [Ib]

（式中、環Ａ、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^３およびＲ^４は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物は、一般式〔ＩＶ〕 (In the formula, rings A, B ¹ , B ² , R ¹¹ , R ¹² , R ³ and R ⁴ have the same meaning as described above.)
The compound represented by the general formula [IV]

（式中、環Ａ、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物と一般式〔Ｖ〕 (In the formula, rings A, B ¹ , B ² , R ³ and R ⁴ have the same meaning as described above.)
And a compound of the general formula [V]

（式中、Ｒ^１１およびＲ^１２は前記と同一意味を有し、Ｘ^１は水素原子、水酸基、珪素原子、リチウム原子またはマグネシウム原子を表す。）
で示される化合物とを反応させることにより製することができる。 (Wherein R ¹¹ and R ¹² have the same meaning as described above, and X ¹ represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a silicon atom, a lithium atom or a magnesium atom.)
It can manufacture by making the compound shown by react.

これら〔Ａ法〕〜〔Ｅ法〕は、以下のようにして実施することができる。
〔Ａ法〕
化合物〔ＩＩ〕と化合物〔ＩＩＩ〕との反応は、ウレア化剤の存在下、適当な溶媒中で実施することができる。ウレア化剤としては、式： These [Method A] to [Method E] can be carried out as follows.
[Method A]
The reaction of compound [II] and compound [III] can be carried out in a suitable solvent in the presence of a urea agent. As a urea agent, the formula:

（式中、Ｗ^１およびＷ^２は、同一または異なって脱離基を表す。）
で示されるようなものが挙げられる。Ｗ^１およびＷ^２としては、同一または異なってイミダゾリル基、ハロゲン原子またはフェノキシ基のようなものが挙げられる。具体的には、１，１’−カルボニルジイミダゾール、ホスゲンのようなものが好ましく、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、トリホスゲンまたはホスゲン等のカルボニルジハライドを用いることができる。また、溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等を適宜用いることができる。本反応は、例えば、０℃〜８０℃、好ましくは、０℃〜５０℃で実施することができる。 (Wherein W ¹ and W ² are the same or different and represent a leaving group.)
As shown in FIG. W ¹ and W ² are the same or different and include imidazolyl group, halogen atom or phenoxy group. Specifically, those such as 1,1′-carbonyldiimidazole and phosgene are preferred, and for example, carbonyl dihalides such as 1,1′-carbonyldiimidazole, triphosgene or phosgene can be used. As the solvent, any solvent can be used as long as it does not adversely influence the reaction. For example, acetonitrile, dichloromethane, tetrahydrofuran and the like can be appropriately used. This reaction can be carried out, for example, at 0 ° C. to 80 ° C., preferably 0 ° C. to 50 ° C.

さらに、本反応は、化合物〔ＩＩ〕とウレア化剤、式   Further, this reaction includes compound [II], urea agent, formula

（式中、Ｗ^１およびＷ^２は、同一または異なって脱離基を表す。）
を反応させ、一般式〔ＶＩＩＩ−ａ〕 (Wherein W ¹ and W ² are the same or different and represent a leaving group.)
And the general formula [VIII-a]

（式中、環Ａ、Ｒ^１およびＷ^２は前記と同一意味を有する。）
とした後、次いで、化合物〔ＶＩＩＩ−ａ〕をその反応性誘導体へ導き、化合物〔ＩＩＩ〕と反応させるか、または、化合物〔ＩＩＩ〕とウレア化剤、式 (In the formula, ring A, R ¹ and W ² have the same meaning as described above.)
Then, the compound [VIII-a] is led to its reactive derivative and reacted with the compound [III], or the compound [III] and a urea agent, formula

（式中、Ｗ^１およびＷ^２は前記と同一意味を有する）
を反応させ、一般式〔ＶＩＩＩ−ｂ〕 (W ¹ and W ² have the same meaning as above)
And the general formula [VIII-b]

（式中、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＷ^２は前記と同一意味を有する。）
とした後、次いで、化合物〔ＶＩＩＩ−ｂ〕をその反応性誘導体へ導き、化合物〔ＩＩ〕と反応させることにより、化合物〔Ｉ〕を製することもできる。 (In the formula, B ¹ , B ² , R ³ , R ⁴ and W ² have the same meaning as described above.)
Then, compound [I] can also be produced by introducing compound [VIII-b] to its reactive derivative and reacting with compound [II].

反応性誘導体としては、例えば、化合物〔ＶＩＩＩ−ａ〕または化合物〔ＶＩＩＩ−ｂ〕において、Ｗ^２を、式 As the reactive derivative, for example, in the compound [VIII-a] or the compound [VIII-b], W ² is represented by the formula

で示されるような基に誘導した化合物が挙げられる。 And compounds derived from groups such as

化合物〔ＩＩ〕または化合物〔ＩＩＩ〕とウレア化剤の反応は、例えば、０℃〜８０℃、好ましくは、０℃〜５０℃で実施することができる。また、溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等を適宜用いることができる。   The reaction of compound [II] or compound [III] with a urea agent can be carried out, for example, at 0 ° C. to 80 ° C., preferably 0 ° C. to 50 ° C. As the solvent, any solvent can be used as long as it does not adversely influence the reaction. For example, acetonitrile, dichloromethane, tetrahydrofuran and the like can be appropriately used.

化合物〔ＶＩＩＩ−ａ〕または化合物〔ＶＩＩＩ−ｂ〕をその反応性誘導体へ導く反応は、ヨウ化メチルのような反応性誘導化剤を用いて、例えば、０℃〜８０℃、好ましくは、０℃〜５０℃で実施することができる。また、溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等を適宜用いることができる。   The reaction leading compound [VIII-a] or compound [VIII-b] to its reactive derivative is carried out using a reactive inducer such as methyl iodide, for example, 0 ° C. to 80 ° C., preferably 0 It can implement at -50 degreeC. As the solvent, any solvent can be used as long as it does not adversely influence the reaction. For example, acetonitrile, dichloromethane, tetrahydrofuran and the like can be appropriately used.

それぞれの反応性誘導体と化合物〔ＩＩＩ〕または化合物〔ＩＩ〕との反応は、塩基の存在下、例えば、０℃〜８０℃、好ましくは、０℃〜５０℃で実施することができる。また、塩基としては、例えば、トリエチルアミンなどを用いることができ、溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等を適宜用いることができる。   The reaction of each reactive derivative with compound [III] or compound [II] can be carried out in the presence of a base, for example, at 0 ° C. to 80 ° C., preferably 0 ° C. to 50 ° C. As the base, for example, triethylamine can be used, and any solvent can be used as long as it does not adversely influence the reaction. For example, acetonitrile, dichloromethane, tetrahydrofuran, etc. are appropriately used. be able to.

〔Ｂ法〕
化合物〔Ｉ−ｃ〕と化合物〔ＶＩ〕との反応は、例えば、Ｘ^２が水酸基等の場合は、縮合剤の存在下または非存在下、適当な溶媒中で実施することができる。縮合剤としては、カルボン酸とアミンからアミド結合形成反応に用いられる、１，１’−カルボニルイミダゾール、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−3−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、クロロギ酸イソブチルまたはＮ−メチルモルホリン等を用いることができる。本反応は例えば、−２０℃〜５０℃で実施することができる。また、例えば、Ｘ^２がハロゲン原子等の場合は、例えば、縮合剤を用いないで、塩基の存在下、適当な溶媒中で実施することができる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができる。また、溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等を適宜用いることができる。 [Method B]
The reaction between compound [Ic] and compound [VI] can be carried out in a suitable solvent in the presence or absence of a condensing agent, for example, when X ² is a hydroxyl group or the like. As the condensing agent, 1,1′-carbonylimidazole, 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, which is used for amide bond formation reaction from carboxylic acid and amine, Isobutyl chloroformate or N-methylmorpholine can be used. This reaction can be carried out, for example, at -20 ° C to 50 ° C. For example, when X ² is a halogen atom or the like, for example, the reaction can be carried out in a suitable solvent in the presence of a base without using a condensing agent. As the base, triethylamine, diisopropylethylamine or the like can be used. As the solvent, any solvent can be used as long as it does not adversely influence the reaction. For example, N, N-dimethylformamide, dichloromethane and the like can be appropriately used.

〔Ｃ法〕
化合物〔ＶＩＩ〕と化合物〔ＶＩ−ａ〕との反応は、例えば、適当な溶媒中で実施することができる。Ｘ^５の金属としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属が挙げられ、このうちアルカリ金属が好ましい。アルカリ金属としては、リチウム、カリウムおよびナトリウムなどが挙げられ、アルカリ土類金属としては、マグネシウム、カルシウムなどが挙げられる。本反応は例えば、−５０℃〜１５０℃、好ましくは、１０℃〜１００℃で実施することができ、溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル等を適宜用いることができる。 [Method C]
The reaction of compound [VII] and compound [VI-a] can be carried out, for example, in a suitable solvent. The metal of X ^5, include alkali metal or alkaline earth metal, of an alkali metal is preferable. Examples of the alkali metal include lithium, potassium, and sodium, and examples of the alkaline earth metal include magnesium and calcium. This reaction can be carried out at, for example, −50 ° C. to 150 ° C., preferably 10 ° C. to 100 ° C., and any solvent can be used as long as it does not adversely influence the reaction. For example, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dichloromethane, acetonitrile and the like can be used as appropriate.

〔Ｄ法〕
化合物〔ＩＶ〕の還元反応は、還元剤の存在下、適当な溶媒中で実施することができる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウムのようなものが好ましく、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、ナトリウム ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド等のアルミニウムヒドリドを用いることができる。また、溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、エタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等を適宜用いることができる。本反応は、例えば、−７０℃〜還流下、好ましくは、−７０℃〜２０℃で実施することができる。 [Method D]
The reduction reaction of compound [IV] can be carried out in a suitable solvent in the presence of a reducing agent. As the reducing agent, those such as sodium borohydride are preferable. For example, aluminum hydride such as sodium borohydride, diisobutylaluminum hydride, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride can be used. As the solvent, any solvent can be used as long as it does not adversely influence the reaction. For example, ethanol, tetrahydrofuran, dichloromethane or the like can be appropriately used. This reaction can be carried out, for example, at −70 ° C. to reflux, preferably at −70 ° C. to 20 ° C.

〔Ｅ法〕
化合物〔ＩＶ〕と化合物〔Ｖ〕との反応は、適当な溶媒中、還元的アミノ化反応に付することにより実施することができる。本還元的アミノ化反応は、酸性条件下、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等の還元剤またはパラジウム等の還元触媒と共に水素添加により実施することができる。化合物〔Ｖ〕における基〔Ｘ^１〕としては、水素原子または水酸基が好ましく、例えば、水素原子、水酸基、珪素原子、リチウム原子またはマグネシウム原子が挙げられる。溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、ジクロロメタン、酢酸、エタノール、メタノール等を適宜用いることができる。化合物〔Ｖ〕の塩としては、塩酸塩、酢酸塩等を適宜用いることができる。本反応は、例えば、−１０℃〜８０℃、好ましくは、０℃〜３０℃で実施することができる。 [Method E]
The reaction of compound [IV] and compound [V] can be carried out by subjecting to a reductive amination reaction in a suitable solvent. This reductive amination reaction can be carried out under acidic conditions by hydrogenation with a reducing agent such as sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride or a reduction catalyst such as palladium. The group [X ¹ ] in the compound [V] is preferably a hydrogen atom or a hydroxyl group, and examples thereof include a hydrogen atom, a hydroxyl group, a silicon atom, a lithium atom, or a magnesium atom. Any solvent can be used as long as it does not adversely influence the reaction. For example, dichloromethane, acetic acid, ethanol, methanol and the like can be appropriately used. As the salt of compound [V], hydrochloride, acetate, etc. can be used as appropriate. This reaction can be carried out, for example, at −10 ° C. to 80 ° C., preferably 0 ° C. to 30 ° C.

本発明の目的化合物〔Ｉ〕は、上記の如くして得られる化合物の基Ｒ^１および基Ｒ^３を目的とする他の置換基へ変換することによっても製造することができる。このような置換基の変換方法は、目的とする置換基の種類に応じて適宜選択すればよいが、例えば、次の（ａ法）〜（ｄ法）の如く実施することができる。 The object compound [I] of the present invention can also be produced by converting the group R ¹ and the group R ³ of the compound obtained as described above into other desired substituents. Such a substituent conversion method may be appropriately selected according to the type of the target substituent, and can be carried out, for example, as in the following (Method a) to (Method d).

（ａ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ^１が置換基を有している水酸基を含有する置換基（例えば、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有しているカルボニルオキシ基またはアルキルスルホニルオキシ基等）である目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ^１に水酸基を含有した対応化合物を常法により、アルキル化、アシル化またはスルホニル化することにより、製することができる。例えば、アルキル化は−１０℃〜８０℃、アシル化は５℃〜８０℃、スルホニル化は５℃〜８０℃で実施することができる。 (Method a): In the general formula [I], the group R ¹ has a substituent having a hydroxyl group (for example, an alkoxy group which may have a substituent, a substituent having The target compound [I] which is a carbonyloxy group or an alkylsulfonyloxy group is produced by alkylating, acylating or sulfonylating a corresponding compound containing a hydroxyl group in the group R ¹ by a conventional method. Can do. For example, alkylation can be carried out at −10 ° C. to 80 ° C., acylation can be carried out at 5 ° C. to 80 ° C., and sulfonylation can be carried out at 5 ° C. to 80 ° C.

（ｂ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ^１が水酸基を含有している目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ^１が保護されている水酸基を含有している対応化合物〔Ｉ〕から当該保護基を常法により除去することにより製することができる。当該保護基の除去は、保護基の種類に応じて、酸処理、塩基処理、接触還元等によって実施することができる。本反応は、例えば、０℃〜８０℃、とりわけ５℃〜５０℃で好適に進行する。 (B) method: the the general formula [I], the objective compound group R ¹ is containing a hydroxyl group [I], the corresponding compound containing a hydroxyl group R ¹ is protected from the [I] It can be prepared by removing the protecting group by a conventional method. The removal of the protecting group can be carried out by acid treatment, base treatment, catalytic reduction or the like depending on the kind of the protecting group. This reaction suitably proceeds at, for example, 0 ° C to 80 ° C, particularly 5 ° C to 50 ° C.

また、一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ^１が水酸基を含有している目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ^１がホルミル基を含有している対応化合物を還元することにより製することができる。還元は、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下、反応させることにより、実施できる。本反応は、例えば、−８０℃〜８０℃、とりわけ−７０℃〜２０℃で好適に進行する。 In the general formula [I], the objective compound group R ¹ is containing a hydroxyl group [I] can be prepared by reducing a corresponding compound of group R ¹ is contained formyl group. The reduction can be carried out by reacting in the presence of a reducing agent such as sodium borohydride. This reaction suitably proceeds, for example, at -80 ° C to 80 ° C, particularly at -70 ° C to 20 ° C.

さらに、一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ^１が水酸基を含有している目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ^１がエステルやカルボキシル基を含有している対応化合物を還元することにより製することができる。還元は、水素化リチウムアルミニウム等の還元剤の存在下、反応させることにより、実施できる。本反応は、例えば、−５０℃〜２００℃、とりわけ、−２０℃〜６０℃で好適に進行する。 Further, in the general formula [I], the objective compound group R ¹ is containing a hydroxyl group [I], is be prepared by reducing a corresponding compound of group R ¹ is ester containing and carboxyl group it can. The reduction can be carried out by reacting in the presence of a reducing agent such as lithium aluminum hydride. This reaction suitably proceeds at, for example, -50 ° C to 200 ° C, particularly -20 ° C to 60 ° C.

（ｃ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ^１にアルキルチオ基を含有している目的化合物は、基Ｒ^１にチオール基を含有している対応化合物〔Ｉ〕またはチオール基を保護した（例えば、アセチル化したチオール基）対応化合物を塩基の存在下、アルキル化することにより、製することができる。本反応は、例えば、−１０℃〜８０℃、とりわけ、５℃〜５０℃で好適に進行する。 Method (c): In the general formula [I], the objective compound containing an alkylthio group to radical R ^1, protected the corresponding compound [I] or thiol group containing a thiol group to group R ¹ ( For example, it can be produced by alkylating a corresponding compound (acetylated thiol group) in the presence of a base. This reaction suitably proceeds at, for example, -10 ° C to 80 ° C, particularly 5 ° C to 50 ° C.

（ｄ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ^１における置換基の硫黄原子がオキソ基で２つ置換された基を含有する基（例えば、スルホニル基等）である目的化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ^１がチオ基を含有している基である対応化合物〔Ｉ〕を酸化剤（例えば、３−クロロ過安息香酸、過酢酸、過ヨウ素酸ナトリウム、オキソン等）で処理することにより製することができる。本反応は、例えば、−８０℃〜１５０℃、とりわけ０℃〜４０℃で好適に進行する。 (Method d): In the general formula [I], the target compound [I], which is a group containing a group in which two sulfur atoms of the substituent in the group R ¹ are substituted with oxo groups (for example, a sulfonyl group, etc.) And a corresponding compound [I] in which the group R ¹ contains a thio group is treated with an oxidizing agent (for example, 3-chloroperbenzoic acid, peracetic acid, sodium periodate, oxone, etc.). can do. This reaction suitably proceeds at, for example, -80 ° C to 150 ° C, particularly 0 ° C to 40 ° C.

上記（ａ法）〜（ｄ法）に記載の反応に用いる溶媒は、反応を阻害しない溶媒であれば、特に限定されず、例えば、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホラアミド、ベンゼン、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、アルコール、ジクロロメタン、四塩化炭素、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジン、酢酸、ジエチルエーテル、メトキシエタン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、水またはこれらの混合溶媒を適宜選択して用いることができる。   The solvent used in the reactions described in the above (Method a) to (Method d) is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. For example, dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, dimethylacetamide, dimethylformamide, hexamethylphospho Laamide, benzene, tetrahydrofuran, toluene, ethyl acetate, alcohol, dichloromethane, carbon tetrachloride, 1,3-dimethyl-2-imidazolidine, acetic acid, diethyl ether, methoxyethane, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, water or a mixed solvent thereof Can be appropriately selected and used.

なお、本発明の原料化合物〔ＩＶ〕は、例えば、下式化学反応式のようにして製造することができる。   In addition, raw material compound [IV] of this invention can be manufactured like the following Formula chemical reaction formula, for example.

（式中、Ｒ^５１はアルキル基を表し、Ｒ^６１はアミノ基の保護基を表し、Ｒ^５２は末端で結合していてもよいアルキル基を表し、Ｘ^３は脱離基を表し、Ｘ^４は脱離基を表し、環Ａ、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記と同一意味を有する。）
つまり、ピリジン化合物〔ＩＸ〕とグリニャール化合物〔Ｘ〕とを縮合してさらにアミノ基を保護し、化合物〔ＸＩ〕を得、次いで還元反応に付し、化合物〔ＸＩＩ〕を得る。さらに、化合物〔ＸＩＩ〕のカルボニル基をケタールによって保護して、化合物〔ＸＩＩＩ〕を製した後、アミノ基の保護基を脱離し、化合物〔ＸＩＶ〕を得る。次いで化合物〔ＸＩＶ〕と化合物〔ＸＶ〕と縮合反応に付し、化合物〔ＸＶＩ〕を得、化合物〔ＸＶＩＩ〕とを反応するか、もしくは、化合物〔ＸＩＶ〕と化合物〔ＩＩＩ〕とを縮合反応に付し、得られる化合物〔ＸＶＩＩＩ〕の保護基を脱離し、化合物〔ＩＶ〕を得る。 Wherein R ⁵¹ represents an alkyl group, R ⁶¹ represents an amino-protecting group, R ⁵² represents an alkyl group which may be bonded at the terminal, X ³ represents a leaving group, and X ⁴ Represents a leaving group, and rings A, B ¹ , B ² , R ³ and R ⁴ have the same meaning as described above.)
That is, the pyridine compound [IX] and the Grignard compound [X] are condensed to further protect the amino group to obtain the compound [XI], and then subjected to a reduction reaction to obtain the compound [XII]. Further, the carbonyl group of compound [XII] is protected with a ketal to produce compound [XIII], and then the amino-protecting group is eliminated to obtain compound [XIV]. Subsequently, the compound [XIV] and the compound [XV] are subjected to a condensation reaction to obtain the compound [XVI] and reacted with the compound [XVII], or the compound [XIV] and the compound [III] are subjected to a condensation reaction. And the protecting group of the resulting compound [XVIII] is removed to obtain compound [IV].

原料化合物〔ＩＩＩ〕は、例えば、一般式〔ＸＩＸ〕   The starting compound [III] is, for example, the general formula [XIX]

（式中、Ｒ^４、Ｂ^１およびＢ^２は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を還元的アミノ化反応に付して製造することができる。還元的アミノ化は、〔Ｅ法〕と同様にして実施することができる。 (In the formula, R ⁴ , B ¹ and B ² have the same meaning as described above.)
Can be produced by subjecting the compound represented by the following reductive amination reaction. The reductive amination can be carried out in the same manner as in [Method E].

化合物〔ＩＶ〕は、不斉炭素を有しており、当該不斉炭素に基づく光学異性体が存在するが、上記化合物〔ＸＩＶ〕の光学異性体を用いることにより、所望の光学異性体化合物〔ＩＶ〕を得ることができる。   Compound [IV] has an asymmetric carbon, and optical isomers based on the asymmetric carbon exist. By using the optical isomer of compound [XIV], the desired optical isomer compound [ IV] can be obtained.

化合物〔ＸＩＶ〕の光学異性体は、化合物〔ＸＩＶ〕のラセミ混合物を常法により、光学分割することにより得られる。光学分割は、例えば、化合物〔ＸＩＶ〕とＮ−アシル−光学活性アミノ酸またはＮ−スルホニル−光学活性アミノ酸を作用させ、生成する２種のジアステレオマー塩の溶解度差を利用して、一方のジアステレオマー塩を分離・採取することことにより実施することができる。   The optical isomer of compound [XIV] can be obtained by optical resolution of a racemic mixture of compound [XIV] by a conventional method. The optical resolution is carried out, for example, by reacting the compound [XIV] with an N-acyl-optically active amino acid or N-sulfonyl-optically active amino acid and using the difference in solubility between the two diastereomeric salts produced. It can be carried out by separating and collecting the stereomeric salt.

Ｎ−アシル−光学活性アミノ酸のアシル基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、トシル基またはベンジルオキシカルボニル基が挙げられ、光学活性アミノ酸としては、例えば、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−バリン、Ｌ−トレオニン、Ｄ−フェニルアラニンまたはＤ−フェニルグリシンが挙げられる。   Examples of the acyl group of the N-acyl-optically active amino acid include an acetyl group, a propionyl group, a tosyl group, and a benzyloxycarbonyl group. Examples of the optically active amino acid include L-phenylalanine, L-leucine, L- Examples include glutamine, L-methionine, L-valine, L-threonine, D-phenylalanine or D-phenylglycine.

また、本発明の原料化合物〔ＩＩ〕のうち、化合物〔ＩＩ−ａ〕は、例えば、下式化学反応式のようにして製造することができる。   Of the raw material compound [II] of the present invention, compound [II-a] can be produced, for example, as shown in the following chemical reaction formula.

（式中、環Ａ、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^６１およびＸ^１は前記と同一意味を有する。）
つまり、化合物〔ＸＩＩ〕と化合物〔Ｖ〕を還元的アミノ化反応に付し、得られる化合物〔ＸＸ〕のアミノ基の保護基を脱離することにより、化合物〔ＩＩ−ａ〕が得られる。還元的アミノ化は、〔Ｅ法〕と同様にして実施することができる。 (In the formula, ring A, R ¹¹ , R ¹² , R ⁶¹ and X ¹ have the same meaning as described above.)
That is, the compound [II-a] is obtained by subjecting the compound [XII] and the compound [V] to a reductive amination reaction and removing the amino-protecting group of the resulting compound [XX]. The reductive amination can be carried out in the same manner as in [Method E].

上記化合物〔ＩＶ〕を製造するにあたり、各中間体化合物は化学反応式に示しているものだけでなく、反応に関与しなければ、その塩またはその反応性誘導体も、適宜、用いることができる。   In the production of the above compound [IV], not only the intermediate compounds shown in the chemical reaction formula, but also salts thereof or reactive derivatives thereof can be appropriately used as long as they are not involved in the reaction.

また、さらに本発明の原料化合物のうち、一般式〔ＸＸＩ〕   Furthermore, among the raw material compounds of the present invention, the general formula [XXI]

（式中、環Ａ、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物は、下記のようにして製造することができる。 (In the formula, rings A, B ¹ , B ² , R ³ and R ⁴ have the same meaning as described above.)
The compound shown by can be manufactured as follows.

（式中、環Ａ、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^６１は前記と同一意味を有する。）
つまり、化合物〔ＩＶ〕を還元的アミノ化反応に付し、得られた化合物〔Ｉ−ｃ〕からアミノ基の保護基を脱離することにより、化合物〔ＸＸＩ〕が得るか、または、化合物〔ＩＶ〕とアンモニアを用いて還元的アミノ化反応に付すことにより、化合物〔ＸＸＩ〕が得られる。 (In the formula, rings A, B ¹ , B ² , R ³ , R ⁴ and R ⁶¹ have the same meaning as described above.)
That is, by subjecting compound [IV] to a reductive amination reaction and removing the amino-protecting group from the obtained compound [Ic], compound [XXI] is obtained, or compound [XXI] Compound [XXI] is obtained by subjecting it to a reductive amination reaction using IV] and ammonia.

また、本発明の原料化合物のうち、一般式〔ＩＩ−ｂ〕   Of the raw material compounds of the present invention, the general formula [II-b]

（式中、環Ａは前記と同一意味を表す。）
で示される化合物および一般式〔ＩＩ−ｃ〕 (In the formula, ring A represents the same meaning as described above.)
And a compound of the general formula [II-c]

（式中、Ｒ^５３は置換基を表し、環Ａは前記と同一意味を有する。）
で示される化合物は下記のようにして製造することができる。 (In the formula, R ⁵³ represents a substituent, and ring A has the same meaning as described above.)
The compound shown by can be manufactured as follows.

Ｒ^５３の置換基としては、Ｒ^１が置換基を有していてもよい水酸基である場合の置換基が挙げられる。 ^Examples of the substituent of R ⁵³ include a substituent in the case where R ¹ is a hydroxyl group which may have a substituent.

（式中、環ＡおよびＲ^６１は前記と同一意味を有する。）
つまり、化合物〔ＸＩＩ〕を還元し、化合物〔ＸＸＩＩ〕を得、得られた化合物〔ＸＸＩＩ〕のアミノ基の脱保護を行うことにより、化合物〔ＩＩ−ｂ〕を製造することができる。 (In the formula, ring A and R ⁶¹ have the same meaning as described above.)
That is, compound [II-b] can be produced by reducing compound [XII] to obtain compound [XXII] and deprotecting the amino group of the obtained compound [XXII].

（式中、環Ａ、Ｒ^５３及びＲ^６１は前記と同一意味を有する。）
また、上記のようにして得られた化合物〔ＸＸＩＩ〕の水酸基に置換基を導入し、化合物〔ＸＸＩＩＩ〕を得、得られた化合物〔ＸＸＩＩＩ〕のアミノ基の脱保護を行うことにより、化合物〔ＩＩ−ｃ〕を製造することができる。 (In the formula, ring A, R ⁵³ and R ⁶¹ have the same meaning as described above.)
Moreover, a compound [XXIII] is obtained by introducing a substituent into the hydroxyl group of the compound [XXII] obtained as described above, and the amino group of the obtained compound [XXIII] is deprotected to obtain the compound [XXIII]. II-c] can be produced.

化合物〔ＩＩ−ｂ〕および〔ＩＩ−ｃ〕には、光学異性体が存在するが、前記の化合物〔ＸＩＶ〕の光学分割と同様の方法により、ラセミ混合物から光学分割することにより製造することができる。   Compounds [II-b] and [II-c] have optical isomers, but they can be produced by optical resolution from a racemic mixture in the same manner as the optical resolution of compound [XIV]. it can.

さらに、本発明の目的化合物および原料化合物の製造に際し、原料化合物ないし各中間体化合物が官能基を有する場合、上記で示した以外にも合成化学の常法により各官能基に適切な保護基を導入し、また、必要がなければ、それら保護基を、適宜、除去してもよい。   Furthermore, in the production of the target compound and raw material compound of the present invention, when the raw material compound or each intermediate compound has a functional group, in addition to the above, an appropriate protecting group is added to each functional group by a conventional synthetic chemistry method. If introduced, and if not necessary, these protecting groups may be appropriately removed.

本明細書において、アルキル基とは、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基等、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味し、好ましくは炭素数１〜４のものを意味する。アルケニル基とは、例えば、ビニル基、アリール基、プロペニル基、イソプロペニル基等、炭素数２〜７の直鎖または分岐鎖のアルケニル基を意味し、好ましくは炭素数１〜４のものを意味する。アルコキシ基とは、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基を意味し、好ましくは炭素数１〜４のものを意味し、アルカノイル基とは、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基等、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルカノイル基を意味し、好ましくは炭素数１〜４のものを意味する。シクロアルキル基とは、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等、炭素数３〜８のシクロアルキル基を意味し、好ましくは炭素数３〜６のものを意味する。さらに、ハロゲン原子としては、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素が挙げられる。   In this specification, the alkyl group is, for example, a straight chain or branched chain having 1 to 6 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group, and an isopentyl group. An alkyl group, preferably having 1 to 4 carbon atoms. The alkenyl group means a straight or branched alkenyl group having 2 to 7 carbon atoms such as a vinyl group, aryl group, propenyl group, isopropenyl group, etc., preferably one having 1 to 4 carbon atoms. To do. The alkoxy group means, for example, a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, or a butoxy group, and preferably 1 to 4 carbon atoms. An alkanoyl group means, for example, a linear or branched alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms such as formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, valeryl group, tert-butylcarbonyl group, etc. And preferably means having 1 to 4 carbon atoms. The cycloalkyl group means, for example, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, and preferably 3 carbon atoms. Means ~ 6. Furthermore, examples of the halogen atom include chlorine, bromine, fluorine, and iodine.

実施例１
（１）トリホスゲン５８ｍｇのジクロロメタン３ｍｌ溶液に、Ｎ−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチルアミン９９ｍｇおよびトリエチルアミン０．１ｍｌをジクロロメタン２ｍｌに溶解したものを、−６０℃で滴下し、室温に昇温して３時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、残渣をジクロロメタン２ｍｌに懸濁し、この懸濁液に（２Ｒ，４Ｓ）―４−（２−アセトキシエチルアミノカルボニルオキシ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１３５ｍｇおよびトリエチルアミン０．０８４ｍｌをジクロロメタン２ｍｌに溶解したものを滴下し、４日間加熱還流した。反応溶液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝１０：１）にて精製することにより、下記第１表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−アセトキシエチルアミノカルボニルオキシ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−［Ｎ−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル］アミノカルボニルピペリジン９３ｍｇを得た。 Example 1
(1) To a solution of triphosgene (58 mg) in dichloromethane (3 ml), N- (3-fluoro-5-trifluoromethylbenzyl) -N-methylamine (99 mg) and triethylamine (0.1 ml) dissolved in dichloromethane (2 ml) was added dropwise at -60 ° C. The mixture was warmed to room temperature and stirred for 3 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was suspended in 2 ml of dichloromethane, and (2R, 4S) -4- (2-acetoxyethylaminocarbonyloxy) -2- (4-fluoro-2-methylphenyl) was suspended in this suspension. ) A solution of 135 mg piperidine and 0.084 ml triethylamine dissolved in 2 ml dichloromethane was added dropwise and heated to reflux for 4 days. Distilled water was added to the reaction solution, extracted with chloroform, and the organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated. The obtained residue was purified by thin layer silica gel chromatography (chloroform: acetone = 10: 1) to give (2R, 4S) -4- (2-acetoxyethylaminocarbonyloxy)-described in Table 1 below. 93 mg of 2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -1- [N- (3-fluoro-5-trifluoromethylbenzyl) -N-methyl] aminocarbonylpiperidine was obtained.

（２）上記（１）で得た化合物５７ｍｇをテトラヒドロフラン０．６５ｍｌおよびメタノール０．１５ｍｌの混液に溶解し、これに、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．１５ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を乾燥、濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）にて精製することにより、下記第１表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジル）―Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）―４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシ）ピペリジン４８ｍｇを得た。   (2) 57 mg of the compound obtained in the above (1) was dissolved in a mixed solution of 0.65 ml of tetrahydrofuran and 0.15 ml of methanol, 0.15 ml of 1M aqueous sodium hydroxide solution was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Distilled water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried and concentrated. The obtained residue was purified by thin layer silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 19: 1) to give (2R, 4S) -1- [N- (3-fluoro-5] described in Table 1 below. 48 mg of -trifluoromethylbenzyl) -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4- (2-hydroxyethylaminocarbonyloxy) piperidine was obtained.

実施例２
（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−［Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）―Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン７８ｍｇのジクロロメタン１．９ｍｌ溶液に、塩化メタンスルホニル０．０１９ｍｌおよびトリエチルアミン０．０４２ｍｌを加え、室温で３０分攪拌した。反応溶液を蒸留水で洗浄、乾燥、濃縮することにより、下記第２表に記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）―Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）―４−メタンスルホニルピペリジン９３ｍｇを得た。 Example 2
(2R, 4S) -4-Amino-1- [N- (3,5-difluorobenzyl) -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine 78 mg dichloromethane 1.9 ml To the solution, 0.019 ml of methanesulfonyl chloride and 0.042 ml of triethylamine were added and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was washed with distilled water, dried and concentrated to give (2R, 4S) -1- [N- (3,5-difluorobenzyl) -N-methyl] aminocarbonyl-2 described in Table 2 below. 93 mg of-(4-fluoro-2-methylphenyl) -4-methanesulfonylpiperidine was obtained.

実施例３
（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−［Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）―Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン７８ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．８ｍｌ溶液に、（Ｓ）−３−ヒドロキシ酪酸２４ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物３４ｍｇおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・１塩酸塩４２ｍｇを加え、室温で３日間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）にて精製することにより、下記第２表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）―Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）―４−（３−（Ｓ）−ヒドロキシブチルアミノ）ピペリジン８６ｍｇを得た。 Example 3
(2R, 4S) -4-Amino-1- [N- (3,5-difluorobenzyl) -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine 78 mg N, N- In a 1.8 ml solution of dimethylformamide, 24 mg of (S) -3-hydroxybutyric acid, 34 mg of 1-hydroxybenzotriazole monohydrate and 42 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide monohydrochloride were added. In addition, the mixture was stirred at room temperature for 3 days. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by thin layer silica gel chromatography (chloroform: methanol = 19: 1) to give (2R, 4S) -1- [N- (3,5-difluorobenzyl) -N described in Table 2 below. 86 mg of -methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4- (3- (S) -hydroxybutylamino) piperidine were obtained.

実施例４−１３
対応原料化合物を用いて、実施例３と同様に処理することにより、下記第２表及び第３表記載の化合物を得た。 Example 4-13
The corresponding starting materials were used and treated in the same manner as in Example 3 to obtain the compounds shown in Tables 2 and 3 below.

実施例１４
（３，５−ジフルオロベンジル）メチルアミン６９２ｍｇのテトラヒドロフラン溶液１０ｍｌに室温で１，１’−カルボニルジイミダゾール７８５ｍｇを加えて３時間攪拌後、濃縮した。残渣をアセトニトリル１０ｍｌに溶解後、ヨウ化メタン１．１０ｍｌを加え、８０−９０℃に昇温して、一終夜攪拌後、濃縮した。残渣をジクロロメタン１０ｍｌに溶解後、トリエチルアミン１．１２ｍｌ、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロ−２−メチル）フェニル−４−ヒドロキシピペリジン８３３ｍｇを加え、さらに一終夜攪拌した。反応溶液にジクロロメタンを加え抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄した後、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝１０：１）で精製した後、エーテルから結晶化することにより、下記第３表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン５３１ｍｇを得た。 Example 14
To 10 ml of a tetrahydrofuran solution of 693 mg of (3,5-difluorobenzyl) methylamine was added 785 mg of 1,1′-carbonyldiimidazole at room temperature, and the mixture was stirred for 3 hours and concentrated. The residue was dissolved in 10 ml of acetonitrile, 1.10 ml of methane iodide was added, the temperature was raised to 80-90 ° C., and the mixture was stirred overnight and concentrated. The residue was dissolved in dichloromethane (10 ml), triethylamine (1.12 ml) and (2R, 4S) -2- (4-fluoro-2-methyl) phenyl-4-hydroxypiperidine (833 mg) were added, and the mixture was further stirred overnight. Dichloromethane was added to the reaction solution for extraction. The organic layer was washed with water and brine, dried and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: acetone = 10: 1) and then crystallized from ether to give (2R, 4S) -1- {N- (3,5- 531 mg of difluorobenzyl) -N-methyl} aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4-hydroxypiperidine was obtained.

実施例１５
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン４１１ｍｇのテトラヒドロフラン溶液５ｍｌに室温でトリフェニルホスフィン４１３ｍｇ、四臭化炭素５２２ｍｇを加えて３日間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え、沈殿物をろ過し、母液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することにより、（２Ｒ，４Ｒ）−４−ブロモ−１−｛Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン４４１ｍｇを得た。 Example 15
(1) (2R, 4S) -1- {N- (3,5-difluorobenzyl) -N-methyl} aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4-hydroxypiperidine 411 mg of tetrahydrofuran To 5 ml of the solution, 413 mg of triphenylphosphine and 522 mg of carbon tetrabromide were added at room temperature and stirred for 3 days. Diethyl ether was added to the reaction solution, the precipitate was filtered, and the mother liquor was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1) to give (2R, 4R) -4-bromo-1- {N- (3,5-difluorobenzyl) -N-methyl} 441 mg of aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine was obtained.

（２）上記（１）で得た化合物４１０ｍｇのＮ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド溶液１０ｍｌに室温でチオ酢酸カリウム４２０ｍｇを加え、８０℃で８時間攪拌後、室温で一終夜攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−｛Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン３１５ｍｇを得た。   (2) To 10 ml of an N, N′-dimethylformamide solution of 410 mg of the compound obtained in (1) above, 420 mg of potassium thioacetate was added at room temperature, stirred at 80 ° C. for 8 hours, and then stirred overnight at room temperature. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1) to give (2R, 4S) -4-acetylthio-1- {N- (3,5-difluorobenzyl) -N-methyl} amino. 315 mg of carbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine was obtained.

（３）上記（２）で得た化合物９０ｍｇをメタノール１ｍｌと１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌに溶解し、それに室温でヨウ化メタン０．０６２ｍｇを加え、一終夜攪拌した。反応溶液に１Ｍ塩酸水溶液０．５ｍｌを加え、濃縮後、クエン酸水溶液を加え、クロロホルムと分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチルチオピペリジン５４ｍｇを得た。   (3) 90 mg of the compound obtained in (2) above was dissolved in 1 ml of methanol and 0.5 ml of 1M aqueous sodium hydroxide solution, 0.062 mg of methane iodide was added thereto at room temperature, and the mixture was stirred overnight. To the reaction solution was added 0.5 ml of 1M aqueous hydrochloric acid solution, and after concentration, an aqueous citric acid solution was added, and the mixture was separated from chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1) to give (2R, 4S) -1- {N- (3,5-difluorobenzyl) -N-methyl} aminocarbonyl-2- 54 mg of (4-fluoro-2-methylphenyl) -4-methylthiopiperidine was obtained.

（４）上記（３）で得た化合物２５ｍｇのジクロロメタン１ｍｌ溶液に室温で３−クロロ過安息香酸４３ｍｇを加え、７時間攪拌した。反応溶液に水２ｍｌ、チオ硫酸ナトリウム・５水和物４４ｍｇを加え、クロロホルムで抽出した。有機層を、洗浄、乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３９：１）で精製した後、ジイソプロピルエーテルから結晶化することにより、下記第３表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチルスルホニルピペリジン２３ｍｇを得た。   (4) To a solution of 25 mg of the compound obtained in (3) above in 1 ml of dichloromethane was added 43 mg of 3-chloroperbenzoic acid at room temperature, and the mixture was stirred for 7 hours. 2 ml of water and 44 mg of sodium thiosulfate pentahydrate were added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed, dried and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol = 39: 1) and then crystallized from diisopropyl ether to give (2R, 4S) -1- {N- (3,5- 23 mg of difluorobenzyl) -N-methyl} aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4-methylsulfonylpiperidine was obtained.

実施例１６
対応原料化合物を用いて、実施例１５と同様に処理することにより、下記第３記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−メチルエチルスルホニル）ピペリジンを得た。 Example 16
(2R, 4S) -1- {N- (3,5-difluorobenzyl) -N-methyl} aminocarbonyl- described in item 3 below by treating in the same manner as in Example 15 using the corresponding starting compound. 2- (4-Fluoro-2-methylphenyl) -4- (2-methylethylsulfonyl) piperidine was obtained.

実施例１７
（１）トリホスゲン５８ｍｇのジクロロメタン３ｍｌ溶液に、Ｎ−（３，５−ジメトキシベンジル）−Ｎ−メチルアミン８７ｍｇおよびトリエチルアミン０．１ｍｌをジクロロメタン２ｍｌに溶解したものを−６０℃で滴下後、室温に昇温した。反応溶液を減圧濃縮した後、残渣をジクロロメタン２ｍｌに懸濁し、この懸濁液に（２Ｒ，４Ｓ）―４−（２−アセトキシエチルアミノカルボニルオキシ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１３５ｍｇおよびトリエチルアミン０．０８４ｍｌをジクロロメタン２ｍｌに溶解したものを滴下し、４日間加熱還流した。反応溶液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を乾燥後、濃縮した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝１０：１）にて精製することにより、（２Ｒ，４Ｓ）―４−（２−アセトキシエチルアミノカルボニルオキシ）−１−［Ｎ−（３，５−ジメトキシベンジル）―Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン８９ｍｇを得た。 Example 17
(1) To a solution of triphosgene (58 mg) in dichloromethane (3 ml), N- (3,5-dimethoxybenzyl) -N-methylamine (87 mg) and triethylamine (0.1 ml) dissolved in dichloromethane (2 ml) was added dropwise at -60 ° C, and the mixture was warmed to room temperature. Warm up. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was suspended in 2 ml of dichloromethane, and (2R, 4S) -4- (2-acetoxyethylaminocarbonyloxy) -2- (4-fluoro-2-methylphenyl) was suspended in this suspension. ) A solution of 135 mg piperidine and 0.084 ml triethylamine dissolved in 2 ml dichloromethane was added dropwise and heated to reflux for 4 days. Distilled water was added to the reaction solution, and extracted with chloroform. The organic layer was dried and concentrated. The residue was purified by thin layer silica gel chromatography (chloroform: acetone = 10: 1) to give (2R, 4S) -4- (2-acetoxyethylaminocarbonyloxy) -1- [N- (3,5 89 mg of -dimethoxybenzyl) -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine was obtained.

（２）上記（１）で得た化合物８２ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌおよびメタノール０．２ｍｌの混液に溶解し、この溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２２５μｌを加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を乾燥、濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）にて精製することにより、下記第４表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（３，５−ジメトキシベンジル）―Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）―４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシ）ピペリジン６２ｍｇを得た。   (2) 82 mg of the compound obtained in (1) above was dissolved in a mixed solution of 1 ml of tetrahydrofuran and 0.2 ml of methanol. To this solution was added 225 μl of 1M aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Distilled water was added to the reaction solution, and after extraction with ethyl acetate, the organic layer was dried and concentrated. The obtained residue was purified by thin layer silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 19: 1) to give (2R, 4S) -1- [N- (3,5-dimethoxy) described in Table 4 below. 62 mg of (benzyl) -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4- (2-hydroxyethylaminocarbonyloxy) piperidine was obtained.

実施例１８
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチルアミン１０３ｍｇをトルエン２．５ｍｌおよびジクロロメタン０．３ｍｌの混液に溶解し、これに、１，１’−カルボニルジイミダゾール１１７ｍｇを加え、６０℃で６時間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を乾燥、濃縮した。残渣をアセトニトリル２．２ｍｌに溶解し、これにヨウ化メチル７４７μｌを加え、５０℃で１時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン２．６ｍｌに溶解し、これに（２Ｒ，４Ｓ）―４−（２−アセトキシエチルアミノカルボニルオキシ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１６９ｍｇおよびトリエチルアミン８４μｌを加え、４日間加熱還流した。反応溶液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を乾燥、濃縮した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）にて精製することにより、下記第４表記載の（ａ）（２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−アセトキシエチルアミノカルボニルオキシ）−１−｛Ｎ−［１−（Ｒ）−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１１９ｍｇおよび（ｂ）（２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−アセトキシエチルアミノカルボニルオキシ）−１−｛Ｎ−［１−（Ｓ）−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１２９ｍｇを得た。 Example 18
103 mg of N- [1- (3,5-difluorophenyl) ethyl] -N-methylamine was dissolved in a mixture of 2.5 ml of toluene and 0.3 ml of dichloromethane, and 117 mg of 1,1′-carbonyldiimidazole was added thereto. In addition, the mixture was stirred at 60 ° C. for 6 hours. Distilled water was added to the reaction solution and extracted with chloroform, and then the organic layer was dried and concentrated. The residue was dissolved in 2.2 ml of acetonitrile, 747 μl of methyl iodide was added thereto, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hour, and then the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 2.6 ml of dichloromethane, and to this was added 169 mg of (2R, 4S) -4- (2-acetoxyethylaminocarbonyloxy) -2- (4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine and 84 μl of triethylamine, Heated to reflux for 4 days. The reaction solution was washed with saturated brine, and then the organic layer was dried and concentrated. The residue was purified by thin layer silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 2), whereby (a) (2R, 4S) -4- (2-acetoxyethylaminocarbonyloxy) described in Table 4 below was obtained. -1- {N- [1- (R)-(3,5-difluorophenyl) ethyl] -N-methyl} aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine (119 mg) and (b) ( 2R, 4S) -4- (2-acetoxyethylaminocarbonyloxy) -1- {N- [1- (S)-(3,5-difluorophenyl) ethyl] -N-methyl} aminocarbonyl-2- ( 129 mg of 4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine was obtained.

実施例１９
（２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−アセトキシエチルアミノカルボニルオキシ）−１−｛Ｎ−［１−（Ｒ）−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン８０ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌおよびメタノール０．２３ｍｌの混液に溶解し、この溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．２２５ｍｌを加え、室温で３０分間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を乾燥、濃縮した。残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）にて精製することにより、下記第５表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−［１−（Ｒ）−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシ）ピペリジン７０ｍｇを得た。 Example 19
(2R, 4S) -4- (2-acetoxyethylaminocarbonyloxy) -1- {N- [1- (R)-(3,5-difluorophenyl) ethyl] -N-methyl} aminocarbonyl-2- 80 mg of (4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine was dissolved in a mixed solution of 1 ml of tetrahydrofuran and 0.23 ml of methanol, 0.225 ml of 1M aqueous sodium hydroxide solution was added to this solution, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Distilled water was added to the reaction solution, followed by extraction with ethyl acetate, and then the organic layer was dried and concentrated. The residue was purified by thin layer silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 19: 1) to give (2R, 4S) -1- {N- [1- (R)-(3 , 5-Difluorophenyl) ethyl] -N-methyl} aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4- (2-hydroxyethylaminocarbonyloxy) piperidine was obtained.

実施例２０
（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−｛Ｎ−［１−（Ｒ）−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン８１ｍｇのジクロロメタン１．９ｍｌ溶液に、塩化アセチル０．０１８ｍｌおよびトリエチルアミン０．０４２ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液を蒸留水で洗浄した後、有機層を乾燥、濃縮した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）にて精製することにより、下記第５表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセチルアミノ−１−｛Ｎ−［１−（Ｒ）−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン７１ｍｇを得た。 Example 20
(2R, 4S) -4-amino-1- {N- [1- (R)-(3,5-difluorophenyl) ethyl] -N-methyl} aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methyl) To a solution of 81 mg of phenyl) piperidine in 1.9 ml of dichloromethane were added 0.018 ml of acetyl chloride and 0.042 ml of triethylamine, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was washed with distilled water, and then the organic layer was dried and concentrated. The residue was purified by thin layer silica gel chromatography (chloroform: methanol = 19: 1) to give (2R, 4S) -4-acetylamino-1- {N- [1- (R )-(3,5-Difluorophenyl) ethyl] -N-methyl} aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine (71 mg) was obtained.

実施例２１
（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−｛Ｎ−［１−（Ｒ）−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン８１ｍｇのジクロロメタン１．９ｍｌ溶液に、塩化エタンスルホニル０．０２３ｍｌおよびジイソプロピルエチルアミン０．０５２ｍｌを加え、３時間加熱還流した。反応溶液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を乾燥、濃縮した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝１９：１）にて精製することにより、下記第５表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−４−エタンスルホニルアミノ−１−｛Ｎ−［１−（Ｒ）−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１９ｍｇを得た。 Example 21
(2R, 4S) -4-amino-1- {N- [1- (R)-(3,5-difluorophenyl) ethyl] -N-methyl} aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methyl) To a solution of 81 mg of phenyl) piperidine in 1.9 ml of dichloromethane were added 0.023 ml of ethanesulfonyl chloride and 0.052 ml of diisopropylethylamine, and the mixture was heated to reflux for 3 hours. The reaction solution was washed with saturated brine, and then the organic layer was dried and concentrated. The residue was purified by thin layer silica gel chromatography (chloroform: acetone = 19: 1) to give (2R, 4S) -4-ethanesulfonylamino-1- {N- [1- ( 19 mg of (R)-(3,5-difluorophenyl) ethyl] -N-methyl} aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine was obtained.

実施例２２
（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−｛Ｎ−［１−（Ｒ）−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン８１ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．８ｍｌに溶解し、この溶液に、β−ヒドロキシイソ吉草酸２７ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物３４ｍｇおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド １塩酸塩４２ｍｇを加え、室温で２０時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジチルエーテルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝４：１）にて精製することにより、下記第５表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセチルアミノ−１−｛Ｎ−［１−（Ｒ）−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチロイルアミノ）ピペリジン６０ｍｇを得た。 Example 22
(2R, 4S) -4-amino-1- {N- [1- (R)-(3,5-difluorophenyl) ethyl] -N-methyl} aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methyl) 81 mg of phenyl) piperidine was dissolved in 1.8 ml of N, N-dimethylformamide, and 27 mg of β-hydroxyisovaleric acid, 34 mg of 1-hydroxybenzotriazole monohydrate and 1- (3-dimethylaminopropyl) ) 42 mg of 3-ethylcarbodiimide monohydrochloride was added and stirred at room temperature for 20 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with dityl ether. The organic layer was washed with saturated brine, dried and concentrated. The residue was purified by thin layer silica gel chromatography (chloroform: acetone = 4: 1), whereby (2R, 4S) -4-acetylamino-1- {N- [1- (R )-(3,5-difluorophenyl) ethyl] -N-methyl} aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4- (3-hydroxy-3-methylbutyroylamino) piperidine Obtained.

実施例２３−２９
対応原料化合物を用いて、実施例２２と同様に処理することにより、下記第５表及び第６表記載の化合物を得た。 Examples 23-29
The corresponding starting materials were used and treated in the same manner as in Example 22 to obtain the compounds shown in Tables 5 and 6 below.

実施例３０
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）―Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソピペリジン２．３７ｇのメタノール８ｍｌ溶液に、氷冷下、８Ｍメチルアミン−エタノール溶液１．５２ｍｌを加え、室温で１９時間攪拌した。反応溶液を再び氷冷し、水素化ほう素ナトリウム１４５ｍｇを加え、室温で２時間攪拌した後、反応液に蒸留水を加えて減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をジエチルエーテル８ｍｌに溶解し、この溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート１．４６ｇを加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−４−[Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ]−１−［Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）―Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１．８５５ｇを得た。 Example 30
(1) (2R, 4S) -1- [N- (3,5-difluorobenzyl) -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4-oxopiperidine 2.37 g To an 8 ml methanol solution was added 1.52 ml of an 8M methylamine-ethanol solution under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 19 hours. The reaction solution was ice-cooled again, 145 mg of sodium borohydride was added, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, distilled water was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine, dried and concentrated. The residue was dissolved in 8 ml of diethyl ether, and 1.46 g of di-tert-butyl dicarbonate was added to this solution, followed by stirring at room temperature for 2 hours. Distilled water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1 → 1: 1) to give (2R, 4S) -4- [N- (tert-butoxycarbonyl) -N-methylamino] -1 There was obtained 1.855 g of-[N- (3,5-difluorobenzyl) -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine.

（２）上記（１）で得た化合物１．８４ｇに４Ｍ塩酸−酢酸エチル溶液１６ｍｌを加え、室温で３０分間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥、濃縮することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）―Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチルアミノピペリジン１．４６ｇを得た。   (2) To 1.84 g of the compound obtained in (1) above, 16 ml of 4M hydrochloric acid-ethyl acetate solution was added and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, 2M aqueous sodium hydroxide solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried and concentrated to give (2R, 4S) -1- [N- (3,5-difluorobenzyl) -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl)- 1.46 g of 4-methylaminopiperidine was obtained.

（３）上記（２）で得た化合物８１ｍｇのジクロロメタン１．９ｍｌ溶液に、塩化アセチル０．０１８ｍｌおよびトリエチルアミン０．０４２ｍｌを加え、室温で３０分間攪拌した。反応溶液を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝４：１）にて精製することにより、下記第７表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセチルメチルアミノ−１−［Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）―Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン７１ｍｇを得た。   (3) 0.018 ml of acetyl chloride and 0.042 ml of triethylamine were added to a solution of 81 mg of the compound obtained in (2) above in 1.9 ml of dichloromethane, followed by stirring at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was washed with saturated brine, dried and concentrated. The residue was purified by thin layer silica gel chromatography (chloroform: acetone = 4: 1) to give (2R, 4S) -4-acetylmethylamino-1- [N- (3,5) described in Table 7 below. 71 mg of -difluorobenzyl) -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine was obtained.

実施例３１−３６
対応原料化合物を用いて、実施例３０（３）と同様に処理することにより、下記７表記載の化合物を得た。 Examples 31-36
The corresponding starting materials were used and treated in the same manner as in Example 30 (3) to give the compounds described in Table 7 below.

実施例３７
Ｎ−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチルアミン７７ｍｇをトルエン３．５ｍｌに溶解し、この溶液に、１，１'−カルボニルジイミダゾール７０ｍｇを加え、６０℃で１時間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣をアセトニトリル３ｍｌに溶解し、この溶液に、ヨウ化メチル４４８μｌを加え、５０℃で１時間攪拌した後、反応溶液を濃縮した。残渣をジクロロメタン３．４ｍｌに溶解し、この溶液に（２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−アセトキシエチルアミノカルボニルオキシ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１０２ｍｇおよびトリエチルアミン５０μｌを加え、室温で１日攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝１０：１）にて精製することにより、下記第８表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−アセトキシエチルアミノカルボニルオキシ）−１−［Ｎ−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１２９ｍｇを得た。 Example 37
77 mg of N- (3-cyano-5-trifluoromethylbenzyl) -N-methylamine was dissolved in 3.5 ml of toluene, 70 mg of 1,1′-carbonyldiimidazole was added to this solution, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 1 hour. Stir. Distilled water was added to the reaction solution, followed by extraction with chloroform, and then the organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was dissolved in 3 ml of acetonitrile, and 448 μl of methyl iodide was added to this solution. After stirring at 50 ° C. for 1 hour, the reaction solution was concentrated. The residue was dissolved in 3.4 ml of dichloromethane, and 102 mg of (2R, 4S) -4- (2-acetoxyethylaminocarbonyloxy) -2- (4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine and 50 μl of triethylamine were added to this solution. And stirred at room temperature for 1 day. Distilled water was added to the reaction solution, followed by extraction with chloroform, and then the organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by thin layer silica gel column chromatography (chloroform: acetone = 10: 1) to give (2R, 4S) -4- (2-acetoxyethylaminocarbonyloxy) -1- 129 mg of [N- (3-cyano-5-trifluoromethylbenzyl) -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine was obtained.

実施例３８
（２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−アセトキシエチルアミノカルボニルオキシ）−１−［Ｎ−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１１６ｍｇをテトラヒドロフラン１．３ｍｌおよびメタノール０．３ｍｌの混液に溶解し、この溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．３ｍｌを加え、室温で３０分攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝１：１）にて精製することにより、下記第８表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシ）ピペリジン８７ｍｇを得た。 Example 38
(2R, 4S) -4- (2-Acetoxyethylaminocarbonyloxy) -1- [N- (3-cyano-5-trifluoromethylbenzyl) -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro- 116 mg of 2-methylphenyl) piperidine was dissolved in a mixed solution of 1.3 ml of tetrahydrofuran and 0.3 ml of methanol. To this solution was added 0.3 ml of 1M aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Distilled water was added to the reaction solution, followed by extraction with ethyl acetate, and then the organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by thin layer silica gel column chromatography (chloroform: acetone = 1: 1) to give (2R, 4S) -1- [N- (3-cyano-5-trifluoro) described in Table 8 below. 87 mg of methylbenzyl) -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4- (2-hydroxyethylaminocarbonyloxy) piperidine was obtained.

実施例３９
（１）Ｎ−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチルアミン７０７ｍｇをトルエン１２ｍｌとジクロロメタン３ｍｌの混液に懸濁し、この懸濁液に、１，１'−カルボニルジイミダゾール６４２ｍｇを加え、６０℃で３時間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣をアセトニトリル１２ｍｌに溶解し、この溶液にヨウ化メチル４．１１ｍｌを加え、５０℃で１時間攪拌した後、反応溶液を濃縮した。残渣をジクロロメタン１３ｍｌに溶解し、これに（２Ｒ，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン９２５ｍｇおよびトリエチルアミン５０２μｌを加え、室温で１日攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：４）で精製することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−［Ｎ−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１．４２ｇを得た。 Example 39
(1) 707 mg of N- (3-cyano-5-trifluoromethylbenzyl) -N-methylamine is suspended in a mixed solution of 12 ml of toluene and 3 ml of dichloromethane, and 642 mg of 1,1′-carbonyldiimidazole is added to this suspension. And stirred at 60 ° C. for 3 hours. Distilled water was added to the reaction solution, followed by extraction with chloroform, and then the organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was dissolved in 12 ml of acetonitrile, and 4.11 ml of methyl iodide was added to this solution. After stirring at 50 ° C. for 1 hour, the reaction solution was concentrated. The residue was dissolved in dichloromethane (13 ml). To this was added (2R, 4S) -4-tert-butoxycarbonylamino-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine (925 mg) and triethylamine (502 μl), and the mixture was stirred at room temperature for 1 day. . Distilled water was added to the reaction solution, followed by extraction with chloroform, and then the organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1 → 1: 4) to give (2R, 4S) -4-tert-butoxycarbonylamino-1- [N- (3-cyano- 1.42 g of 5-trifluoromethylbenzyl) -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine was obtained.

（２）上記（１）で得られた化合物１．４２ｇに４Ｍ塩酸−酢酸エチル溶液１２ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−［Ｎ−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１．１２ｇを得た。   (2) To 1.42 g of the compound obtained in (1) above, 12 ml of 4M hydrochloric acid-ethyl acetate solution was added and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated, 1M aqueous sodium hydroxide solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer is dried over magnesium sulfate and concentrated to give (2R, 4S) -4-amino-1- [N- (3-cyano-5-trifluoromethylbenzyl) -N-methyl] aminocarbonyl-2- 1.12 g of (4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine was obtained.

（３）上記（２）で得られた化合物９０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．８ｍｌに溶解し、この溶液に、β−ヒドロキシイソ吉草酸２７ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物３４ｍｇおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・１塩酸塩４２ｍｇを加え、室温で３日間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝４：１）にて精製することにより、下記第８表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミノ）ピペリジン８２ｍｇを得た。   (3) 90 mg of the compound obtained in (2) above was dissolved in 1.8 ml of N, N-dimethylformamide, and 27 mg of β-hydroxyisovaleric acid, 34 mg of 1-hydroxybenzotriazole monohydrate was dissolved in this solution. Then, 42 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide monohydrochloride was added and stirred at room temperature for 3 days. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, extracted with diethyl ether, and the organic layer was washed with saturated brine. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by thin layer silica gel chromatography (chloroform: acetone = 4: 1) to give (2R, 4S) -1- [N- (3-cyano-5-trifluoromethyl) described in Table 8 below. 82 mg of benzyl) -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4- (3-hydroxy-3-methylbutylamino) piperidine was obtained.

実施例４０−４１
対応原料化合物を用いて、実施例３９（３）と同様に処理することにより、下記第８表記載の化合物を得た。 Examples 40-41
The corresponding starting materials were used and treated in the same manner as in Example 39 (3), to give compounds as shown in Table 8 below.

参考例１
３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド９９０ｍｇのメタノール７．８ｍｌ溶液に、氷冷下、８Ｍメチルアミン−エタノール溶液１．２５ｍｌを加え、室温で１４時間攪拌した。反応溶液を再び氷冷し、水素化ほう素ナトリウム１１９ｍｇを加え、室温で３０分攪拌した。反応溶液に蒸留水を加えて減圧濃縮し、残渣をクロロホルムで抽出した。有機層を蒸留水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→２：１）で精製することにより、下記第９表記載のＮ−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチルアミン５８２ｍｇを得た。 Reference example 1
To a solution of 990 ml of 3-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzaldehyde in 7.8 ml of methanol, 1.25 ml of 8M methylamine-ethanol solution was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. The reaction solution was ice-cooled again, 119 mg of sodium borohydride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Distilled water was added to the reaction solution and concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with chloroform. The organic layer was washed with distilled water, dried and concentrated. The residue was purified by NH-silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 9: 1 → 2: 1) to give N- (3-fluoro-5-trifluoromethylbenzyl) -N— described in Table 9 below. 582 mg of methylamine was obtained.

参考例２
３，５−ジメトキシベンジルアルコール８４９ｍｇのジクロロメタン２０ｍｌ溶液に、氷冷下、塩化メタンスルホニル０．４６９ｍｌおよびトリエチルアミン１．０５ｍｌを加え、１０分間攪拌した。反応溶液に８Ｍメチルアミン−エタノール溶液２．５ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：２）で精製することにより、下記第９表記載のＮ−（３，５−ジメトキシベンジル）−Ｎ−メチルアミン３５９ｍｇを得た。 Reference example 2
To a solution of 8,49 mg of 3,5-dimethoxybenzyl alcohol in 20 ml of dichloromethane were added 0.469 ml of methanesulfonyl chloride and 1.05 ml of triethylamine under ice cooling, and the mixture was stirred for 10 minutes. To the reaction solution was added 2.5 ml of 8M methylamine-ethanol solution, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, dried and concentrated. The residue was purified by NH-silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1 → 1: 2) to obtain 359 mg of N- (3,5-dimethoxybenzyl) -N-methylamine described in Table 9 below. Obtained.

参考例３
３，５−ジフルオロベンズアルデヒド１．４８ｇのメタノール１６ｍｌ溶液に、氷冷下、８Ｍメチルアミン−エタノール溶液２．５ｍｌを加え、室温で１５時間攪拌した。反応溶液を再び氷冷し、水素化ほう素ナトリウム４３８ｍｇを少しずつ加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加えて減圧濃縮し、残渣をクロロホルムで抽出した。有機層を蒸留水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→２：１）で精製することにより、下記第９表記載のＮ−（３，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メチルアミン１．１８ｇを得た。 Reference example 3
To a solution of 1.48 g of 3,5-difluorobenzaldehyde in 16 ml of methanol was added 2.5 ml of an 8M methylamine-ethanol solution under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was ice-cooled again, 438 mg of sodium borohydride was added little by little, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Distilled water was added to the reaction solution and concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with chloroform. The organic layer was washed with distilled water, dried and concentrated. The residue was purified by NH-silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 9: 1 → 2: 1) to give N- (3,5-difluorobenzyl) -N-methylamine 1. 18 g was obtained.

参考例４
３'，５'−ジフルオロアセトフェノン３．１９ｇのメタノール３２ｍｌ溶液に、氷冷下、８Ｍメチルアミン−エタノール溶液５ｍｌを加え、室温で１８時間攪拌した。反応溶液を再び氷冷し、水素化ほう素ナトリウム４７８ｍｇを加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加えて減圧濃縮し、残渣をクロロホルムで抽出した。有機層を蒸留水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→４：１）で精製することにより、下記第９表記載のＮ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチルアミン２．６４ｇを得た。 Reference example 4
To a solution of 3.19 g of 3 ′, 5′-difluoroacetophenone in 32 ml of methanol was added 5 ml of an 8M methylamine-ethanol solution under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction solution was ice-cooled again, sodium borohydride (478 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. Distilled water was added to the reaction solution and concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with chloroform. The organic layer was washed with distilled water, dried and concentrated. The residue was purified by NH-silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 19: 1 → 4: 1) to give N- [1- (3,5-difluorophenyl) ethyl] -N described in Table 9 below. -2.64 g of methylamine was obtained.

参考例５
Ｎ−トシル−Ｄ−フェニルアラニン０．６３９ｇをメタノール５ｍｌに溶解して、５９℃に加熱後、２−（４−フルオロ−２−メチル）フェニル−４−ヒドロキシピペリジン０．４１８ｇをメタノール１．３ｍｌに溶解して滴下した。結晶が析出し始めた時点で２０分間結晶を育晶後、残りの２−（４−フルオロ−２−メチル）フェニル−４−ヒドロキシピペリジンのメタノール溶液を５分間かけて滴下した。その後、温度を５９℃から３０℃まで１時間かけて冷却後、さらに１時間攪拌条件下で育晶した。得られた結晶をろ取し、氷冷メタノールで洗浄し、６０℃で一晩送風乾燥することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロ−２−メチル）フェニル−４−ヒドロキシピペリジンのジアステレオマー塩０．３２５ｇを得た。得られた結晶に２Ｍ塩酸０．６２ｍｌを添加して、酢酸エチルを加え分液した。水層に５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液０．３ｍｌを加えて、酢酸エチル（１ｍｌ）で４回抽出した。有機層を乾燥後、濃縮することにより、下記第９表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロ−２−メチル）フェニル−４−ヒドロキシピペリジン０．１２９ｇを得た。 Reference Example 5
After dissolving 0.639 g of N-tosyl-D-phenylalanine in 5 ml of methanol and heating to 59 ° C., 0.418 g of 2- (4-fluoro-2-methyl) phenyl-4-hydroxypiperidine was added to 1.3 ml of methanol. Dissolved and added dropwise. When the crystals began to precipitate, the crystals were grown for 20 minutes, and then the remaining methanol solution of 2- (4-fluoro-2-methyl) phenyl-4-hydroxypiperidine was added dropwise over 5 minutes. Thereafter, the temperature was cooled from 59 ° C. to 30 ° C. over 1 hour, and the crystals were further grown under stirring conditions for 1 hour. The obtained crystals were collected by filtration, washed with ice-cold methanol, and air-dried at 60 ° C. overnight to give (2R, 4S) -2- (4-fluoro-2-methyl) phenyl-4-hydroxypiperidine. 0.325 g of the diastereomeric salt of was obtained. To the obtained crystals, 0.62 ml of 2M hydrochloric acid was added, and ethyl acetate was added for liquid separation. To the aqueous layer was added 0.3 ml of 5M aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted 4 times with ethyl acetate (1 ml). The organic layer was dried and concentrated to obtain 0.129 g of (2R, 4S) -2- (4-fluoro-2-methyl) phenyl-4-hydroxypiperidine described in Table 9 below.

参考例６
（１）マグネシウム１４．２ｇ、２−ブロモ−５−フルオロトルエン９３．１ｇ、テトラヒドロフラン５００ｍｌから調製したグリニヤール溶液に−２０℃、窒素気流下で４−メトキシピリジン５０ｍｌを滴下した。滴下終了後、同温にて２０分攪拌した。さらに、反応液を−５０℃に冷却し、−４０℃以下を保ちながらベンジルクロロカーボネート８５ｍｌを滴下した。滴下終了後、反応液をゆっくりと昇温し、−１５℃で氷２００ｇを加え３０分攪拌した。さらに、５Ｍクエン酸水溶液２００ｍｌを加え室温で１時間攪拌した。反応溶液から、テトラヒドロフランを減圧下に留去し、残渣に酢酸エチル２００ｍｌを加え２回抽出した。有機層を合わせて、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をイソプロピルエーテルで濾取洗浄することにより、１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン１４６．５ｇを得た。 Reference Example 6
(1) To a Grignard solution prepared from 14.2 g of magnesium, 93.1 g of 2-bromo-5-fluorotoluene, and 500 ml of tetrahydrofuran, 50 ml of 4-methoxypyridine was added dropwise at −20 ° C. in a nitrogen stream. After completion of dropping, the mixture was stirred at the same temperature for 20 minutes. Furthermore, the reaction solution was cooled to −50 ° C., and 85 ml of benzyl chlorocarbonate was added dropwise while maintaining the temperature at −40 ° C. or lower. After completion of the dropwise addition, the temperature of the reaction solution was slowly raised, and 200 g of ice was added at −15 ° C. and stirred for 30 minutes. Furthermore, 200 ml of 5M aqueous citric acid solution was added and stirred at room temperature for 1 hour. From the reaction solution, tetrahydrofuran was distilled off under reduced pressure, and 200 ml of ethyl acetate was added to the residue and extracted twice. The organic layers were combined, washed with an aqueous sodium bicarbonate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was filtered and washed with isopropyl ether to obtain 146.5 g of 1-benzyloxycarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4-oxo-2,3-dihydro-1H-pyridine. .

（２）１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン１９０ｇを酢酸４６００ｍｌに溶解し、亜鉛末９１ｇを加え、室温にて２４時間攪拌した。反応溶液から不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣に酢酸エチル４００ｍｌを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）にて精製することにより、１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソピペリジン１６６ｇを得た。   (2) 1-Benzyloxycarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4-oxo-2,3-dihydro-1H-pyridine (190 g) was dissolved in acetic acid (4600 ml), zinc dust (91 g) was added, and For 24 hours. Insoluble matters were filtered off from the reaction solution, and the filtrate was concentrated. To the residue was added 400 ml of ethyl acetate, washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and then dried over magnesium sulfate. After concentration of the organic layer, the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 2: 1) to give 1-benzyloxycarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4- 166 g of oxopiperidine was obtained.

（３）上記（２）で得られた化合物１３２ｇに、メタノール６５０ｍｌ、トリメトキシメタン８４ｍｌおよび強酸性樹脂ＩＲ−１２０（オルガノ株式会社製）２ｇを加え、室温にて３日間攪拌した。反応液から不溶物を濾別し、ろ液を濃縮することにより、１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４，４−ジメトキシ−ピペリジン１４６ｇを得た。   (3) To 132 g of the compound obtained in (2) above, 650 ml of methanol, 84 ml of trimethoxymethane and 2 g of strongly acidic resin IR-120 (manufactured by Organo Corporation) were added and stirred at room temperature for 3 days. Insoluble matters were filtered off from the reaction solution, and the filtrate was concentrated to obtain 146 g of 1-benzyloxycarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4,4-dimethoxy-piperidine.

（４）上記（３）で得られた化合物３０ｇおよび１０％パラジウム−炭素３ｇをエタノール３００ｍｌに加え、水素雰囲気下室温にて３時間攪拌した。反応溶液から不溶物を濾別後、ろ液を濃縮し、残渣に酢酸エチル３００ｍｌを加えた。氷冷下、４Ｍ塩酸−酢酸エチル溶液２０ｍｌをゆっくりと滴下した。結晶を濾取し、酢酸エチルにて洗浄した。乾燥後、ジクロロメタン−炭酸ナトリウム水に加え、攪拌した。有機層を分取後、水層をジクロロメタンにて再抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４，４−ジメトキシピペリジン１６．７ｇを得た。   (4) 30 g of the compound obtained in (3) above and 3 g of 10% palladium-carbon were added to 300 ml of ethanol and stirred at room temperature for 3 hours in a hydrogen atmosphere. The insoluble material was filtered off from the reaction solution, the filtrate was concentrated, and 300 ml of ethyl acetate was added to the residue. Under ice cooling, 20 ml of 4M hydrochloric acid-ethyl acetate solution was slowly added dropwise. The crystals were collected by filtration and washed with ethyl acetate. After drying, it was added to dichloromethane-sodium carbonate water and stirred. After separating the organic layer, the aqueous layer was re-extracted with dichloromethane. The organic layers were combined and dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to obtain 16.7 g of 2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4,4-dimethoxypiperidine.

（５）上記（４）で得られた化合物１０．１ｇとＬ−Ｎ−アセチルバリン３．１８ｇの酢酸エチル１３０ｍｌ懸濁液にメタノール３５ｍｌを加え、過熱溶解させた後、室温で放冷した。３．５時間後に析出結晶を濾取、酢酸エチル２０ｍｌにて洗浄、得られた結晶を減圧下に乾燥した。得られた結晶をクロロホルム５０ｍｌを加え、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液３０ｍｌ、飽和食塩水溶液３０ｍｌで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣にエーテルを加え、析出した結晶を更に減圧下に乾燥することにより、２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４，４−ジメトキシピペリジン２．９４ｇ（光学純度：９７．０％ｅｅ）を得た。   (5) 35 ml of methanol was added to a suspension of 130 ml of ethyl acetate of 10.1 g of the compound obtained in (4) above and 3.18 g of LN-acetylvaline, and the mixture was dissolved by heating and then allowed to cool at room temperature. After 3.5 hours, the precipitated crystals were collected by filtration, washed with 20 ml of ethyl acetate, and the obtained crystals were dried under reduced pressure. The obtained crystals were added with 50 ml of chloroform and washed with 30 ml of 2M aqueous sodium hydroxide solution and 30 ml of saturated saline solution. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated. Ether was added to the residue, and the precipitated crystals were further dried under reduced pressure to give 2.94 g of 2- (R)-(4-fluoro-2-methylphenyl) -4,4-dimethoxypiperidine (optical purity: 97 0.0% ee).

（６）２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４，４−ジメトキシピペリジン５．０７ｇをジエチルエーテル２４ｍｌおよびテトラヒドロフラン６ｍｌの混液に溶解し、これに、氷冷下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート４．８ｇを加え、室温で６時間攪拌した。反応液に５％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を乾燥、濃縮した。残渣をアセトン１３ｍｌに溶解し、強酸性樹脂ＩＲ−１２０（オルガノ株式会社製）１ｇおよび蒸留水０．５ｍｌを加え、室温で２０時間攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→２：１）で精製することにより、（２Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソピペリジン６．０５ｇを得た。   (6) 2- (R)-(4-Fluoro-2-methylphenyl) -4,4-dimethoxypiperidine (5.07 g) was dissolved in a mixed solution of 24 ml of diethyl ether and 6 ml of tetrahydrofuran. 4.8 g of tert-butyl dicarbonate was added and stirred at room temperature for 6 hours. A 5% aqueous citric acid solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried and concentrated. The residue was dissolved in 13 ml of acetone, 1 g of strongly acidic resin IR-120 (manufactured by Organo Corporation) and 0.5 ml of distilled water were added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The insoluble material was removed by filtration, the filtrate was concentrated, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 9: 1 → 2: 1) to give (2R) -1- (tert-butoxycarbonyl). ) -2- (4-Fluoro-2-methylphenyl) -4-oxopiperidine 6.05 g was obtained.

（７）上記（６）で得た化合物６．０５ｇをトルエン１４５ｍｌおよびテトラヒドロフラン２０ｍｌの混液に溶解し、この溶液に、窒素雰囲気下、−６０℃以下で水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド６．８３ｇをトルエン２０ｍｌに希釈したものを滴下し、２時間攪拌した。更に、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド１．７１ｇをトルエン５ｍｌに希釈したものを滴下し、２時間攪拌した。この溶液を、−１０℃に昇温し、メタノール４ｍｌおよび２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液４５ｍｌを加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：２）で精製することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン４．３９ｇを得た。   (7) Dissolve 6.05 g of the compound obtained in (6) above in a mixed solution of 145 ml of toluene and 20 ml of tetrahydrofuran, and add bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride at −60 ° C. or lower under a nitrogen atmosphere. A solution prepared by diluting 6.83 g in 20 ml of toluene was added dropwise and stirred for 2 hours. Further, a solution obtained by diluting 1.71 g of bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride in 5 ml of toluene was added dropwise and stirred for 2 hours. The temperature of the solution was raised to −10 ° C., 4 ml of methanol and 45 ml of 2M aqueous sodium hydroxide solution were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed, dried and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1 → 1: 2) to give (2R, 4S) -1- (tert-butoxycarbonyl) -2- (4-fluoro-2-methyl) 4.39 g of phenyl) -4-hydroxypiperidine was obtained.

（８）上記（７）で得た化合物３．０９ｇをトルエン３９ｍｌおよびジクロロメタン４ｍｌの混液に溶解し、この溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール１．９５ｇを加え、６０℃で３時間攪拌した後、エタノールアミン２．４１ｍｌを加え、７０℃で３時間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルカルバモイルオキシ）ピペリジン３．９６ｇを得た。   (8) Dissolve 3.09 g of the compound obtained in (7) above in a mixed solution of 39 ml of toluene and 4 ml of dichloromethane, add 1.95 g of 1,1′-carbonyldiimidazole to this solution, and stir at 60 ° C. for 3 hours. After that, 2.41 ml of ethanolamine was added and stirred at 70 ° C. for 3 hours. Distilled water was added to the reaction solution, followed by extraction with chloroform, and then the organic layer was dried and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol = 19: 1) to give (2R, 4S) -1- (tert-butoxycarbonyl) -2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4- 3.96 g of (2-hydroxyethylcarbamoyloxy) piperidine was obtained.

（９）上記（８）で得た化合物３．９６ｇのジクロロメタン４４ｍｌ溶液に、無水酢酸１．０７ｍｌおよびピリジン０．９７１ｍｌを加え、室温で１４時間攪拌した。更に無水酢酸０．９４７ｍｌおよびピリジン０．６４７ｍｌを追加し、３時間加熱還流した。反応液を５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝１９：１→９：１）で精製することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−アセトキシエチルカルバモイルオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン３．９１ｇを得た。 (9) To a solution of 3.96 g of the compound obtained in (8) above in 44 ml of dichloromethane were added 1.07 ml of acetic anhydride and 0.971 ml of pyridine, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. Further, 0.947 ml of acetic anhydride and 0.647 ml of pyridine were added, and the mixture was heated to reflux for 3 hours. The reaction mixture was washed with 5% aqueous citric acid solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: acetone = 19: 1 → 9: 1 ) purified by, (2R, 4S) -4- ( 2- acetoxyethyl ethylcarbamoyloxy) - 1 - (tert-butoxycarbonyl) - 2.91 g of 2- (4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine was obtained.

（１０）上記（９）で得た化合物３．９１ｇに４Ｍ塩酸−酢酸エチル溶液４０ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣にヘキサンを加えることにより、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−アセトキシエチルアミノカルボニルオキシ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン １塩酸塩３．３４ｇを得た。   (10) 40 ml of 4M hydrochloric acid-ethyl acetate solution was added to 3.91 g of the compound obtained in (9) above, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated and hexane was added to the residue to give (2R, 4S) -4- (2-acetoxyethylaminocarbonyloxy) -2- (4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine monohydrochloride. 34 g was obtained.

（１１）上記（１０）で得た化合物３．３４ｇを酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、乾燥、濃縮することにより、下記第９表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−アセトキシエチルアミノカルボニルオキシ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン２．６４ｇを得た。   (11) By dissolving 3.34 g of the compound obtained in (10) above in ethyl acetate, washing with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, drying and concentrating, (2R, 4S) -4- described in Table 9 below is obtained. 2.64 g of (2-acetoxyethylaminocarbonyloxy) -2- (4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine was obtained.

参考例７
（１）（２Ｒ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４，４−ジメトキシピペリジン３０ｇをテトラヒドロフラン３００ｍｌと水１８０ｍｌに溶解し、ベンジロキシカルボニルクロリド２０．３ｍｌと炭酸ナトリウム１５．０６ｇを氷冷下で加えて２時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮することにより、（２Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４，４−ジメトキシ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン５０．９ｇを得た。 Reference Example 7
(1) 30 g of (2R) -2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4,4-dimethoxypiperidine is dissolved in 300 ml of tetrahydrofuran and 180 ml of water, 20.3 ml of benzyloxycarbonyl chloride and 15.06 g of sodium carbonate. Was added under ice cooling and stirred for 2 hours. Ethyl acetate and water are added to the reaction solution for liquid separation, and the organic layer is washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated to give (2R) -1-benzyloxycarbonyl-4,4-dimethoxy-. 50.9 g of 2- (4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine was obtained.

（２）上記（１）で得た化合物５０．９ｇをテトラヒドロフラン５７０ｍｌに溶解し、氷冷下、１Ｍ硫酸水溶液２３０ｍｌを加え、０−５℃で４時間攪拌した。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨを８〜９に調整後、テトラヒドロフランを留去、残渣に水と酢酸エチルを加えて分液した。水層を酢酸エチルにて抽出した後、全有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：クロロホルム：酢酸エチル＝１０：１０：１→５：５：１）で精製することにより、（２Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−オキソ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン３９．８ｇを得た。   (2) 50.9 g of the compound obtained in the above (1) was dissolved in 570 ml of tetrahydrofuran, 230 ml of 1M sulfuric acid aqueous solution was added under ice cooling, and the mixture was stirred at 0-5 ° C. for 4 hours. After adjusting the pH to 8-9 with 1M aqueous sodium hydroxide solution, tetrahydrofuran was distilled off, and water and ethyl acetate were added to the residue for liquid separation. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and then the entire organic layer was washed with saturated brine, dried and concentrated. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (hexane: chloroform: ethyl acetate = 10: 10: 1 → 5: 5: 1) to give (2R) -1-benzyloxycarbonyl-4-oxo-2- 39.8 g of (4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine was obtained.

（３）上記（２）で得た化合物３４．２ｇのメタノール３００ｍｌ溶液に、−７８℃でアンモニアガスを３０分間吹き込んだ後、室温で１８時間攪拌した。再度、−６０℃に冷却し、アンモニアガスを３０分間吹き込んだ後、水素化ほう素ナトリウム１．９ｇを加え、室温に昇温した。反応溶液に蒸留水を加えて減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥、濃縮した。残渣をジエチルエーテル２００ｍｌに溶解し、この溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート２２ｇを加え、室温で１８時間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→２：１）で精製することにより、１−ベンジロキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン２３．６ｇを得た。   (3) Ammonia gas was blown into a solution of 34.2 g of the compound obtained in (2) above in 300 ml of methanol at −78 ° C. for 30 minutes and then stirred at room temperature for 18 hours. The mixture was cooled again to −60 ° C., and ammonia gas was blown in for 30 minutes. Then, 1.9 g of sodium borohydride was added, and the temperature was raised to room temperature. Distilled water was added to the reaction solution and concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried and concentrated. The residue was dissolved in 200 ml of diethyl ether, 22 g of di-tert-butyl dicarbonate was added to this solution, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. Distilled water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1 → 2: 1) to give 1-benzyloxycarbonyl-4-tert-butoxycarbonylamino-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) ) 23.6 g of piperidine were obtained.

（４）上記（３）で得た化合物２３．６ｇをメタノール２５ｍｌに溶解し、パラジウム−炭素５ｇを加えて１気圧の水素雰囲気下で２時間攪拌した。反応溶液をろ過し、ろ液を濃縮した後、ＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、下記第９表記載の４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１５．７ｇを得た。   (4) 23.6 g of the compound obtained in (3) above was dissolved in 25 ml of methanol, 5 g of palladium-carbon was added, and the mixture was stirred for 2 hours under a hydrogen atmosphere of 1 atm. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated and purified by NH-silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 1: 1) to give 4-tert-butoxycarbonylamino described in Table 9 below. 15.7 g of 2- (4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine was obtained.

参考例８
（１）Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メチルアミン１．１０ｇをトルエン２９ｍｌとジクロロメタン３ｍｌの混液に溶解し、この溶液に、１，１'−カルボニルジイミダゾール１．３６ｇを加え、６０℃で１時間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を乾燥、濃縮した。残渣をアセトニトリル２５ｍｌに溶解し、この溶液に、ヨウ化メチル８．７２ｍｌを加え、５０℃で３時間攪拌した後、反応溶液を濃縮した。残渣をジクロロメタン２１ｍｌに溶解し、この溶液に（２Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４，４−ジメトキシピペリジン１．６２ｇおよびトリエチルアミン１．０７ｍｌを加え、４０℃で１６時間攪拌した。反応溶液を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン２１ｍｌに溶解し、この溶液に、氷冷下、１Ｍ硫酸１０．６ｍｌを滴下し、室温で１時間攪拌した。再び反応溶液を氷冷し、水酸化ナトリウム０．８４８ｇで中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：２）で精製することにより、（２Ｒ）−１−［Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソピペリジン１．８３ｇを得た。 Reference Example 8
(1) 1.10 g of N- (3,5-difluorobenzyl) -N-methylamine is dissolved in a mixed solution of 29 ml of toluene and 3 ml of dichloromethane, and 1.36 g of 1,1′-carbonyldiimidazole is added to this solution. And stirred at 60 ° C. for 1 hour. Distilled water was added to the reaction solution and extracted with chloroform, and then the organic layer was dried and concentrated. The residue was dissolved in 25 ml of acetonitrile, and 8.72 ml of methyl iodide was added to this solution. After stirring at 50 ° C. for 3 hours, the reaction solution was concentrated. The residue was dissolved in 21 ml of dichloromethane, and 1.62 g of (2R)-(4-fluoro-2-methylphenyl) -4,4-dimethoxypiperidine and 1.07 ml of triethylamine were added to this solution, followed by stirring at 40 ° C. for 16 hours. . The reaction solution was washed with saturated brine, dried and concentrated. The residue was dissolved in 21 ml of tetrahydrofuran, and 10.6 ml of 1M sulfuric acid was added dropwise to the solution under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 1 hour. The reaction solution was ice-cooled again, neutralized with 0.848 g of sodium hydroxide, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1 → 1: 2) to give (2R) -1- [N- (3,5-difluorobenzyl) -N-methyl] aminocarbonyl- 1.83 g of 2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4-oxopiperidine was obtained.

（２）上記（１）で得た化合物１．８３ｇのメタノール２２ｍｌ溶液に、−６０℃でアンモニアガスを３０分間吹き込んだ後、室温で１８時間攪拌した。再度、−６０℃に冷却し、アンモニアガスを３０分間吹き込んだ後、水素化ほう素ナトリウム９３ｍｇを加え、室温に昇温した。反応液に蒸留水を加えて濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した後、有機層を乾燥、濃縮した。残渣をジエチルエーテル６．４ｍｌに溶解し、この溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート１．１２ｇを加え、室温で３時間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１）で精製することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−［Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）―Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１．４０６ｇを得た。   (2) Ammonia gas was blown into a solution of 1.83 g of the compound obtained in (1) above in 22 ml of methanol at −60 ° C. for 30 minutes and then stirred at room temperature for 18 hours. After cooling again to −60 ° C. and blowing in ammonia gas for 30 minutes, 93 mg of sodium borohydride was added and the temperature was raised to room temperature. Distilled water was added to the reaction solution and the mixture was concentrated. The residue was extracted with ethyl acetate, and then the organic layer was dried and concentrated. The residue was dissolved in 6.4 ml of diethyl ether, and 1.12 g of di-tert-butyl dicarbonate was added to this solution, followed by stirring at room temperature for 3 hours. Distilled water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried and concentrated. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1 → 1: 1) to give (2R, 4S) -4-tert-butoxycarbonylamino-1- [N- (3, 1.406 g of 5-difluorobenzyl) -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine was obtained.

（３）上記（２）で得た化合物１．３９ｇのジクロロメタン３ｍｌ溶液に、４Ｍ塩酸−酢酸エチル溶液１０ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を乾燥、濃縮することにより、下記第１０表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−［Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１．０８ｇを得た。   (3) To a solution of 1.39 g of the compound obtained in (2) above in 3 ml of dichloromethane was added 10 ml of 4M hydrochloric acid-ethyl acetate solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, 1M aqueous sodium hydroxide solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried and concentrated to give (2R, 4S) -4-amino- described in Table 10 below. 1.08 g of 1- [N- (3,5-difluorobenzyl) -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine was obtained.

参考例９
（１）Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチルアミン１．８８ｇをトルエン４６ｍｌおよびジクロロメタン５ｍｌの混液に溶解し、これに、１，１'−カルボニルジイミダゾール２．１４ｇを加え、６０℃で６時間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を乾燥、濃縮した。残渣をアセトニトリル３８ｍｌに溶解し、これにヨウ化メチル１３．７ｍｌを加え、５０℃で１時間攪拌した後、反応溶液を濃縮した。残渣をジクロロメタン４１ｍｌに溶解し、この溶液に（２Ｒ，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン３．０８ｇおよびトリエチルアミン１．６７ｍｌを加え、１８時間加熱還流した。反応溶液を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−｛Ｎ−［１−（Ｒ）−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン２．７７ｇおよび（２Ｒ，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−｛Ｎ−［１−（Ｓ）−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１．８６ｇを得た。 Reference Example 9
(1) 1.88 g of N- [1- (3,5-difluorophenyl) ethyl] -N-methylamine is dissolved in a mixed solution of 46 ml of toluene and 5 ml of dichloromethane, and 1,1′-carbonyldiimidazole 2 is dissolved therein. .14 g was added and stirred at 60 ° C. for 6 hours. Distilled water was added to the reaction solution and extracted with chloroform, and then the organic layer was dried and concentrated. The residue was dissolved in 38 ml of acetonitrile, 13.7 ml of methyl iodide was added thereto, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hour, and then the reaction solution was concentrated. The residue was dissolved in 41 ml of dichloromethane, and to this solution was added 3.08 g of (2R, 4S) -4-tert-butoxycarbonylamino-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine and 1.67 ml of triethylamine, 18 Heated to reflux for hours. The reaction solution was washed with saturated brine, dried and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1 → 1: 1) to give (2R, 4S) -4-tert-butoxycarbonylamino-1- {N- [1- (R) -(3,5-difluorophenyl) ethyl] -N-methyl} aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine 2.77 g and (2R, 4S) -4-tert-butoxycarbonylamino- 1.86 g of 1- {N- [1- (S)-(3,5-difluorophenyl) ethyl] -N-methyl} aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine was obtained.

（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−｛Ｎ−［１−（Ｒ）−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン２．７５ｇのジクロロメタン６ｍｌ溶液に、４Ｍ塩酸−酢酸エチル溶液４５ｍｌを加え、室温で３０分間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を乾燥、濃縮することにより、下記第１０表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−｛Ｎ−［１−（Ｒ）−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン２．１２ｇを得た。   (2) (2R, 4S) -4-tert-butoxycarbonylamino-1- {N- [1- (R)-(3,5-difluorophenyl) ethyl] -N-methyl} aminocarbonyl-2- ( 45 ml of 4M hydrochloric acid-ethyl acetate solution was added to 6 ml of dichloromethane in 2.75 g of 4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was concentrated, 2M aqueous sodium hydroxide solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried and concentrated to give (2R, 4S) -4-amino-1 shown in Table 10 below. 2.12 g of-{N- [1- (R)-(3,5-difluorophenyl) ethyl] -N-methyl} aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine was obtained.

（３）（２Ｒ，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−｛Ｎ−［１−（Ｓ）−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１．７９ｇのジクロロメタン４ｍｌ溶液に、４Ｍ塩酸−酢酸エチル溶液１２ｍｌを加え、室温で３０分攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を乾燥、濃縮することにより、下記第１０表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−｛Ｎ−［１−（Ｓ）−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１．２７ｇを得た。   (3) (2R, 4S) -4-tert-butoxycarbonylamino-1- {N- [1- (S)-(3,5-difluorophenyl) ethyl] -N-methyl} aminocarbonyl-2- ( To a solution of 4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine (1.79 g) in dichloromethane (4 ml) was added 4M hydrochloric acid-ethyl acetate solution (12 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was concentrated, 2M aqueous sodium hydroxide solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried and concentrated to give (2R, 4S) -4-amino-1 shown in Table 10 below. There was obtained 1.27 g of-{N- [1- (S)-(3,5-difluorophenyl) ethyl] -N-methyl} aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine.

参考例１０
氷冷下、８Ｍメチルアミン−エタノール溶液２５ｍｌに３−ブロモメチル−５−トリフルオロメチルベンゾニトリル１．３３ｇをジクロロメタン２５ｍｌに溶解したものをゆっくり滴下し、室温で１４時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：１）で精製することにより、下記第１１表記載のＮ−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチルアミン８８２ｍｇを得た。 Reference Example 10
Under ice cooling, a solution of 1.33 g of 3-bromomethyl-5-trifluoromethylbenzonitrile in 25 ml of dichloromethane was slowly added dropwise to 25 ml of an 8M methylamine-ethanol solution, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. The reaction solution was concentrated, 1M aqueous sodium hydroxide solution was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by NH-silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 9: 1 → 1: 1) to give N- (3-cyano-5-trifluoromethylbenzyl) -N— described in Table 11 below. 882 mg of methylamine was obtained.

本発明の化合物は、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有する。また、本発明の化合物は、安全性が高く、また吸収性、脳内移行性、代謝安定性、血中濃度、持続性等の点で優れ、このため優れた薬効を奏する。
The compound of the present invention has an excellent tachykinin receptor antagonistic action. In addition, the compound of the present invention is highly safe and excellent in terms of absorbability, intracerebral transferability, metabolic stability, blood concentration, sustainability, and the like, and thus exhibits excellent medicinal effects.

Claims (7)

一般式〔Ｉ〕

（式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、Ｂ^１はフッ素原子またはシアノ基を表し、Ｂ^２はトリハロゲノアルキル基、フッ素原子またはシアノ基を表すか；あるいはＢ^１およびＢ^２はともにアルコキシ基を表し、Ｒ^１は置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有しているチオール基、置換基を有しているスルホニル基、または式：

で示される基であり、
Ｒ^１１は置換基を有しているカルボニル基または置換基を有しているスルホニル基を表し、Ｒ^１２は水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ^３はアルキル基を表し、Ｒ^４は水素原子またはアルキル基を表す。）
で示されるピペリジン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩。 Formula [I]

(In the formula, ring A represents an optionally substituted benzene ring, B ¹ represents a fluorine atom or a cyano group, and B ² represents a trihalogenoalkyl group, a fluorine atom or a cyano group; or B ¹ and B ² both represent an alkoxy group, and R ¹ represents a hydroxyl group that may have a substituent, a thiol group that has a substituent, a sulfonyl group that has a substituent, or a formula:

A group represented by
R ¹¹ represents a carbonyl group having a substituent or a sulfonyl group having a substituent, R ¹² represents a hydrogen atom or an alkyl group, R ³ represents an alkyl group, and R ⁴ represents a hydrogen atom or Represents an alkyl group. )
Or a pharmacologically acceptable salt thereof. Ｒ^１が置換基を有していてもよい水酸基である請求項１記載の化合物。 The compound according to claim 1, wherein R ¹ is a hydroxyl group which may have a substituent. Ｒ^１が置換基を有しているチオール基である請求項１記載の化合物。 The compound according to claim 1, wherein R ¹ is a thiol group having a substituent. Ｒ^１が置換基を有しているスルホニル基である請求項１記載の化合物。 The compound according to claim 1, wherein R ¹ is a sulfonyl group having a substituent. Ｒ^１が式：

で示される基であり、
Ｒ^１１は置換基を有しているカルボニル基または置換基を有しているスルホニル基を表し、Ｒ^１２は水素原子またはアルキル基である請求項１記載の化合物。 R ¹ is the formula:

A group represented by
R ¹¹ represents a sulfonyl group having a carbonyl group or substituent has a substituent, R ¹² is A compound according to claim 1, wherein a hydrogen atom or an alkyl group. 一般式〔ＩＩ〕

（式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、Ｒ^１は置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有しているチオール基、置換基を有しているスルホニル基、または式：

で示される基であり、
Ｒ^１１は置換基を有しているカルボニル基または置換基を有しているスルホニル基を表し、Ｒ^１２は水素原子またはアルキル基を表す。）
で示される化合物と一般式〔ＩＩＩ〕

（式中、Ｂ^１はフッ素原子またはシアノ基を表し、Ｂ^２はトリハロゲノアルキル基、フッ素原子またはシアノ基を表すか；あるいはＢ^１およびＢ^２はともにアルコキシ基を表し、Ｒ^３はアルキル基を表し、Ｒ^４は水素原子またはアルキル基を表す。）
で示される化合物とをウレア化剤の存在下反応させ、次いで所望により薬理的に許容し得る塩とすることを特徴とする一般式〔Ｉ〕

（式中、環Ａ、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^４は前記と同一意味を有する。）
で示されるピペリジン誘導体またはその薬理的に許容し得る塩の製法。 Formula [II]

(In the formula, ring A represents a benzene ring which may have a substituent, and R ¹ has a hydroxyl group which may have a substituent, a thiol group which has a substituent, and a substituent. The sulfonyl group, or the formula:

A group represented by
R ¹¹ represents a carbonyl group having a substituent or a sulfonyl group having a substituent, and R ¹² represents a hydrogen atom or an alkyl group. )
And a compound of the general formula [III]

(Wherein, B ¹ represents a fluorine atom or a cyano group, B ² is either represents a trihalogenoalkyl group, a fluorine atom or a cyano group; or B ¹ and B ² together represent an alkoxy group, R ³ is an alkyl group And R ⁴ represents a hydrogen atom or an alkyl group.)
A compound represented by the general formula [I], wherein the compound is reacted in the presence of a urea agent and then converted into a pharmacologically acceptable salt if desired.

(In the formula, rings A, B ¹ , B ² , R ¹ , R ³ and R ⁴ have the same meaning as described above.)
Or a pharmacologically acceptable salt thereof. 一般式〔Ｉ−ｃ〕

（式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、Ｂ^１はフッ素原子またはシアノ基を表し、Ｂ^２はトリハロゲノアルキル基、フッ素原子またはシアノ基を表すか；あるいはＢ^１およびＢ^２はともにアルコキシ基を表し、Ｒ^１２は水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ^３はアルキル基を表し、Ｒ^４は水素原子またはアルキル基を表す。）
で示される化合物と一般式〔ＶＩ〕
Ｒ^１１−Ｘ^２ 〔ＶＩ〕
（式中、Ｒ^１１は置換されていてもよいカルボニル基または置換されていてもよいスルホニル基、Ｘ^２は脱離基を表す。）
で示される化合物とを反応させ、さらに所望により薬理的に許容し得る塩とすることを特徴とする一般式〔Ｉ−ｂ〕

（式中、環Ａ、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^３およびＲ^４は前記と同一意味を有する。）
で示されるピペリジン誘導体またはその薬理的に許容し得る塩の製法。 Formula [Ic]

(In the formula, ring A represents an optionally substituted benzene ring, B ¹ represents a fluorine atom or a cyano group, and B ² represents a trihalogenoalkyl group, a fluorine atom or a cyano group; or B ¹ and B ² both represent an alkoxy group, R ¹² represents a hydrogen atom or an alkyl group, R ³ represents an alkyl group, and R ⁴ represents a hydrogen atom or an alkyl group.)
And a compound of the general formula [VI]
R ¹¹ -X ² [VI]
(Wherein R ¹¹ represents an optionally substituted carbonyl group or an optionally substituted sulfonyl group, and X ² represents a leaving group.)
Wherein the compound is further reacted with a pharmacologically acceptable salt if desired. [Ib]

(In the formula, rings A, B ¹ , B ² , R ¹¹ , R ¹² , R ³ and R ⁴ have the same meaning as described above.)
Or a pharmacologically acceptable salt thereof.