JP2005082508A - 2-alkoxy-6-amino-5-halogeno-n-(1-substituted-4-piperidinyl)pyridine-3-carboxamide derivative and pharmaceutical composition containing the same - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、セロトニン４受容体（以下、「５−ＨＴ4受容体」と称することもある）に対する強力なアゴニスト作用を有する新規な２−アルコキシ−６−アミノ−５−ハロゲノ−Ｎ−（１−置換−４−ピペリジニル）ピリジン−３−カルボキサミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物に関する。さらに詳しくは、ピペリジンの１位に（１−置換−４−ピペリジニル）メチル基を有する２−アルコキシ−６−アミノ−５−ハロゲノ−Ｎ−[１−（１−置換−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド誘導体に関する。 The present invention relates to a novel 2-alkoxy-6-amino-5-halogeno-N- (1 having a potent agonistic action on serotonin 4 receptor (hereinafter sometimes referred to as “5-HT 4 receptor”). -Substituted-4-piperidinyl) pyridine-3-carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them. More specifically, 2-alkoxy-6-amino-5-halogeno-N- [1- (1-substituted-4-piperidinylmethyl) having a (1-substituted-4-piperidinyl) methyl group at the 1-position of piperidine. ) -4-piperidinyl] pyridine-3-carboxamide derivatives.
近年、広く臨床で使用されている消化管運動促進薬または消化管機能改善薬であるメトクロプラミド［４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−メトキシベンズアミド］の消化管運動促進に関与するセロトニン受容体の研究から近年サブタイプである５−ＨＴ4受容体が見出された。その後、メトクロプラミドやシサプリド｛シス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−[３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル]−３−メトキシ−４−ピペリジニル]−２−メトキシベンズアミド｝のようなベンズアミド誘導体の消化管運動促進作用は５−ＨＴ4受容体を刺激することに起因することが明らかとなった（例えば、後記非特許文献１および非特許文献２参照）。 Gastrointestinal motility of metoclopramide [4-amino-5-chloro-N- (2-diethylaminoethyl) -2-methoxybenzamide], which is a gastrointestinal motility promoter or a gastrointestinal function improving drug widely used in recent years Recently, a subtype 5-HT 4 receptor has been found from the study of serotonin receptors involved in promotion. Then, like metoclopramide or cisapride {cis-4-amino-5-chloro-N- [1- [3- (4-fluorophenoxy) propyl] -3-methoxy-4-piperidinyl] -2-methoxybenzamide} It has been clarified that the gastrointestinal motility promoting action of benzamide derivatives is caused by stimulating the 5-HT 4 receptor (for example, see Non-Patent Document 1 and Non-Patent Document 2 below).
従って、消化管に広く分布する５−ＨＴ4受容体を刺激する化合物は消化管の運動を促進することが期待される。 Thus, compounds that stimulate 5-HT 4 receptor widely distributed in the digestive tract is expected to promote the movement of the digestive tract.
また、ピペリジン環を有する５−ＨＴ4受容体を刺激する化合物として、後記特許文献１には、下記式で表される化合物などが選択的に５−ＨＴ4受容体に作動作用し、消化管機能改善薬として有用であることが記載されている。 Further, as a compound that stimulates a 5-HT 4 receptor having a piperidine ring, in Patent Document 1 described later, a compound represented by the following formula selectively acts on the 5-HT 4 receptor, and the digestive tract It is described that it is useful as a function improving drug.
［式中、Ａｒは下記式（Ａｒ−１）または（Ａｒ−２）を意味し、Ａは−Ｚ−Ｎ（Ｑ1）（Ｑ2）などを意味する。個々の置換基の定義は省略。］ [In the formula, Ar means the following formula (Ar-1) or (Ar-2), and A means -ZN (Q 1 ) (Q 2 ) or the like. Definition of individual substituents is omitted. ]
後記に示す本発明の化合物はアミド結合をするカルボン酸部分がピリジン環を有する点で、後記特許文献１に記載の上記化合物と明らかに異なる。
背景技術で述べたメトクロプラミドやシサプリドは５−ＨＴ4受容体アゴニスト作用に加えて、副作用の一因となるドーパミンＤ2受容体拮抗作用を示すことから、この作用に基づく中枢抑制作用のため臨床上使いづらい面がある。特にシサプリドは心臓への重篤な副作用が認められたため、臨床上使いづらい面がある。一方、社会生活の複雑化、高齢化社会の到来などにより消化器系不定愁訴に苦しむ患者が増加する傾向にあることから副作用の少ない優れた消化管運動促進薬または消化管機能改善薬の開発が強く望まれており、この点が背景技術の解決すべき問題点であるといえる。 Metoclopramide and cisapride described in the background art exhibit dopamine D 2 receptor antagonism that contributes to side effects in addition to the 5-HT 4 receptor agonist action, and therefore are clinically suppressed due to the central inhibitory action based on this action. There are aspects that are difficult to use. Cisapride is particularly difficult to use clinically because serious side effects on the heart were observed. On the other hand, the development of excellent gastrointestinal motility promotors or gastrointestinal function improving drugs with few side effects has tended to increase due to the increasing number of patients suffering from indefinite digestive complaints due to the complexity of social life and the arrival of an aging society. This is strongly desired, and it can be said that this is a problem to be solved by the background art.
従って、本発明は上記背景技術の問題点を解決し、５−ＨＴ4受容体に対して強力なアゴニスト活性を示し、優れた消化管運動促進薬または消化管機能改善薬を提供することを課題とする。 Accordingly, it is an object of the present invention to solve the above-mentioned problems of the background art, provide a potent agonist activity against 5-HT 4 receptor, and provide an excellent gastrointestinal motility promoting agent or gastrointestinal function improving agent. And
本発明者らは、５−ＨＴ４受容体に作用する４−アミノ−１−[（１−置換−４−ピペリジニル）メチル]ピペリジン誘導体について鋭意研究を重ねた結果、３置換ピリジン−３−カルボン酸と結合して得られる２−アルコキシ−６−アミノ−５−ハロゲノ−Ｎ−[１−（１−置換−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド誘導体が、殊に優れた消化管運動促進薬または消化管機能改善薬として有用であることを見いだし、本発明を完成した。 As a result of extensive research on the 4-amino-1-[(1-substituted-4-piperidinyl) methyl] piperidine derivatives acting on the 5-HT 4 receptor, the present inventors have obtained a 3-substituted pyridine-3-carboxylic acid. 2-alkoxy-6-amino-5-halogeno-N- [1- (1-substituted-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] pyridine-3-carboxamide derivatives obtained by conjugation with acids are especially preferred. And was found to be useful as an excellent gastrointestinal motility promoting agent or gastrointestinal function improving agent.
本発明によれば、下記式（Ｉ）で表される２−アルコキシ−６−アミノ−５−ハロゲノ−Ｎ−（１−置換−４−ピペリジニル）ピリジン−３−カルボキサミド誘導体、 According to the present invention, a 2-alkoxy-6-amino-5-halogeno-N- (1-substituted-4-piperidinyl) pyridine-3-carboxamide derivative represented by the following formula (I):
[式中、Ｒ１はハロゲン原子を意味し、
Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を意味し、
Ｒ３は水素原子、低級アルキル基または低級アルカノイル基を意味し、
Ｒ４は低級アルキル基を意味し、
Ａは下記式（Ａ−１）または （Ａ−２）で表される基を意味する。
[Wherein R 1 represents a halogen atom,
R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group,
R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkanoyl group,
R 4 represents a lower alkyl group,
A means a group represented by the following formula (A-1) or (A-2).
（式中、Ｚは−ＣＯ−、−ＣＳ−または−ＳＯ２−を意味し、Ｑ１およびＱ２は同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよいフェニル（低級）アルキル基を意味するか、或いはＱ１およびＱ２が結合する窒素原子と一緒になってピロリジン環、ピペリジン環、ヘキサヒドロアゼピン環、モルホリン環、チオモルホリン環または一方の窒素原子が低級アルキルもしくはベンジルで置換されていてもよいピペラジン環を形成してもよい。）、 (In the formula, Z means —CO—, —CS— or —SO 2 —, and Q 1 and Q 2 are the same or different and may be a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group or an optionally substituted group. Means a phenyl group or an optionally substituted phenyl (lower) alkyl group, or together with the nitrogen atom to which Q 1 and Q 2 are bonded, a pyrrolidine ring, piperidine ring, hexahydroazepine ring, morpholine ring, A thiomorpholine ring or a piperazine ring in which one nitrogen atom may be substituted with lower alkyl or benzyl may be formed).
（式中、Ｒ５は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ、低級アルコキシもしくは低級アルコキシカルボニルで置換された低級アルキル基または置換されていてもよいフェニル基を意味する。）]
およびその生理的に許容される酸付加塩（以下、「本発明の化合物」と称することもある。）、ならびに式（Ｉ）で表される化合物を含有する医薬組成物が提供される。
(Wherein R 5 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkyl group substituted with hydroxy, lower alkoxy or lower alkoxycarbonyl, or an optionally substituted phenyl group. .)]
And a physiologically acceptable acid addition salt thereof (hereinafter sometimes referred to as “the compound of the present invention”), and a pharmaceutical composition containing the compound represented by formula (I).
また、下記式（ＩＩ） Further, the following formula (II)
（式中、Ｒ１はハロゲン原子を意味し、Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を意味し、
Ｒ３は水素原子、低級アルキル基または低級アルカノイル基を意味し、Ｒ４は低級アルキル基を意味する）
で表される化合物およびその酸付加塩が提供される。
(Wherein R 1 represents a halogen atom, R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group,
R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkanoyl group, and R 4 represents a lower alkyl group)
And acid addition salts thereof are provided.
さらに式（Ｉ）で表される化合物およびその酸付加塩、ならびに式（Ｉ）で表される化合物を有効成分とするセロトニン４受容体作動薬が提供される。 Further provided are a compound represented by formula (I) and an acid addition salt thereof, and a serotonin 4 receptor agonist containing the compound represented by formula (I) as an active ingredient.
また、式（Ｉ）で表される化合物およびその酸付加塩、ならびに式（Ｉ）で表される化合物を有効成分とする消化管運動促進薬または消化管機能改善薬が提供される。 Also provided are a compound represented by the formula (I) and an acid addition salt thereof, and a gastrointestinal motility promoting agent or a gastrointestinal function improving drug comprising the compound represented by the formula (I) as an active ingredient.
式（Ｉ）の化合物の生理的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、およびシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、コハク酸等の有機酸塩が挙げられる。式（ＩＩ）の化合物の酸付加塩としては、例えば上記生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。 Physiologically acceptable acid addition salts of compounds of formula (I) include, for example, inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, and oxalic acid Examples thereof include organic acid salts such as salt, maleate, fumarate, lactate, malate, citrate, tartrate, benzoate, methanesulfonate, and succinic acid. Examples of the acid addition salt of the compound of the formula (II) include the above physiologically acceptable acid addition salts.
式（Ｉ）の化合物およびその生理的に許容される酸付加塩ならびに式（ＩＩ）の化合物およびその酸付加塩は、水和物または溶媒和物として存在することもあるので、これらの水和物および／または溶媒和物も本発明の化合物に包含される。 Compounds of formula (I) and their physiologically acceptable acid addition salts and compounds of formula (II) and their acid addition salts may exist as hydrates or solvates, And / or solvates are also encompassed by the compounds of the present invention.
式（Ｉ）の化合物は、場合により１個以上の不斉炭素原子を有し、従って、場合により２種以上の立体異性体の形で存在し得る。これらの立体異性体、その混合物およびラセミ体は本発明の化合物に包含される。 The compounds of formula (I) optionally have one or more asymmetric carbon atoms and can therefore optionally exist in the form of two or more stereoisomers. These stereoisomers, mixtures thereof and racemates are included in the compounds of the present invention.
本明細書における用語を以下に説明する。 Terms used in this specification are explained below.
低級アルキル基または低級アルキル部分は、特に断らない限り炭素原子数１〜６のものを意味し、直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよい。 A lower alkyl group or a lower alkyl moiety means a group having 1 to 6 carbon atoms unless otherwise specified, and may be either linear or branched.
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味するが、塩素原子または臭素原子が好ましく、特に塩素原子が好ましい。 “Halogen atom” means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a chlorine atom or a bromine atom, particularly preferably a chlorine atom.
「低級アルキル基」の具体例として、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルが挙げられる。 Specific examples of the “lower alkyl group” include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl and hexyl.
「シクロアルキル基」は炭素原子数３〜８のものを意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。 “Cycloalkyl group” means a group having 3 to 8 carbon atoms, and examples thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
「低級アルコキシ基」とは炭素原子数１〜６のものを意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。 The “lower alkoxy group” means a group having 1 to 6 carbon atoms, and examples thereof include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, t-butoxy, pentyloxy and hexyloxy. .
「置換されていてもよいフェニル基」とは、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、シアノおよびニトロから選ばれる１個〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基を意味し、例えば、フェニル；２−、３−または４−クロロフェニル；２−、３−または４−ブロモフェニル；２−、３−または４−フルオロフェニル；２,４−ジクロロフェニル；２,４−ジブロモフェニル；２,４−ジフルオロフェニル；２−、３−または４−メチルフェニル；２−、３−または４−メトキシフェニル；４−トリフルオロメチルフェニル；２−、３−または４−アミノフェニル；４−メチルアミノフェニル；２−、３−または４−ジメチルアミノフェニル；２−、３−または４−シアノフェニル；２−、３−または４−ニトロフェニル；４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニルが挙げられる。 The “optionally substituted phenyl group” means a halogen atom, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, trifluoromethyl, amino, mono or di (C 1 -C 4) alkylamino, means cyano and one to three substituents phenyl group which may be substituted by a group selected from nitro, for example, phenyl; 2-, 3- or 4-chlorophenyl; 2- 3-, 4-bromophenyl; 2-, 3- or 4-fluorophenyl; 2,4-dichlorophenyl; 2,4-dibromophenyl; 2,4-difluorophenyl; 2-, 3- or 4-methylphenyl 2-, 3- or 4-methoxyphenyl; 4-trifluoromethylphenyl; 2-, 3- or 4-aminophenyl; 4-methylaminophenyl; 2-, - or 4-dimethylaminophenyl; 2-, 3- or 4-cyanophenyl; 2-, 3- or 4-nitrophenyl; 4-amino-5-chloro-2-methoxyphenyl and the like.
「置換されていてもよいフェニル（低級）アルキル基」とは、上述の「置換されていてもよいフェニル基」で置換されている炭素原子数１〜４のアルキル基を意味し、例えばベンジル；２−、３−または４−クロロベンジル；４−ブロモベンジル；３−または４−フルオロベンジル；４−メチルベンジル；４−メトキシベンジル；１−フェネチル；２−フェネチルがその具体例として挙げられる。 The “optionally substituted phenyl (lower) alkyl group” means an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted with the above-mentioned “optionally substituted phenyl group”, for example, benzyl; Specific examples thereof include 2-, 3- or 4-chlorobenzyl; 4-bromobenzyl; 3- or 4-fluorobenzyl; 4-methylbenzyl; 4-methoxybenzyl; 1-phenethyl;
「低級アルカノイル基」とは炭素原子数２〜６のものを意味し、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリルがその具体例として挙げられる。 The “lower alkanoyl group” means a group having 2 to 6 carbon atoms, and specific examples thereof include acetyl, propionyl and butyryl.
「低級アルコキシカルボニル基」とは低級アルコキシ部分が炭素原子数１〜６を有するものを意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルがその具体例として挙げられる。 The “lower alkoxycarbonyl group” means that the lower alkoxy moiety has 1 to 6 carbon atoms, and specific examples thereof include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, and propoxycarbonyl.
「ヒドロキシ、低級アルコキシもしくは低級アルコキシカルボニルで置換された低級アルキル基」とは、ヒドロキシ、上記「低級アルコキシ基」もしくは「低級アルコキシカルボニル基」で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、メトキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、２−エトキシカルボニルエチル、２−エトキシカルボニルプロピル、３−メトキシカルボニルプロピルがその具体例として挙げられる。 “Lower alkyl group substituted with hydroxy, lower alkoxy or lower alkoxycarbonyl” means a lower alkyl group substituted with hydroxy, the above “lower alkoxy group” or “lower alkoxycarbonyl group”. For example, methoxymethyl Specific examples thereof include 2-hydroxyethyl, 2-methoxyethyl, methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, 2-ethoxycarbonylethyl, 2-ethoxycarbonylpropyl, and 3-methoxycarbonylpropyl.
式（Ｉ）の化合物のうちで好適な化合物としては、Ｒ2およびＲ3が共に水素原子であり、Ｒ4がメチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基である化合物およびその生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。 Among the compounds of formula (I), preferred compounds include compounds in which R 2 and R 3 are both hydrogen atoms, and R 4 is a methyl group, ethyl group, propyl group or isopropyl group, and physiologically acceptable compounds thereof And acid addition salts.
さらに好適な化合物としては、式（Ｉ）において、
（ａ）式（Ａ−１）において、Ｑ１が水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基であり、Ｑ２が水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいフェニル基または該置換基で置換されていてもよいベンジル基であるか、或いはＱ１およびＱ２が結合する窒素原子と一緒になってピロリジン環、ピペリジン環、ヘキサヒドロアゼピン環、モルホリン環または一方の窒素原子がＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはベンジルで置換されていてもよいピペラジン環を形成しており、
（ｂ）式（Ａ−２）において、Ｒ５が水素原子；Ｃ１〜Ｃ４アルキル基；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシカルボニルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基；またはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびアミノから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上記好適な化合物のところで定義したものと同じものである化合物およびその生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。
More preferred compounds are those represented by formula (I):
(A) In the formula (A-1), Q 1 is a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group or a C 3 -C 7 cycloalkyl group, Q 2 is a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, C 3 -C 7 cycloalkyl group, halogen, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 or substituted with alkoxy substituted in a phenyl group or the substituent is also optionally a benzyl group, Alternatively, the pyrrolidine ring, piperidine ring, hexahydroazepine ring, morpholine ring or one of the nitrogen atoms may be substituted with C 1 -C 4 alkyl or benzyl together with the nitrogen atom to which Q 1 and Q 2 are bonded. Forming a piperazine ring,
(B) formula (A-2) in, R 5 is a hydrogen atom; C 1 -C 4 alkyl group substituted by C 1 -C 4 alkoxy or C 1 -C 4 alkoxycarbonyl; C 1 -C 4 alkyl group ; C 1 -C 4 alkoxy group; C 1 -C 4 alkoxycarbonyl group; or a halogen, C 1 -C 4 alkyl, optionally substituted with 1-3 substituents selected from C 1 -C 4 alkoxy and amino And may be a phenyl group,
Examples include compounds in which R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same as those defined above for the preferred compounds and physiologically acceptable acid addition salts thereof.
さらに好適な化合物としては、下記式（Ｉ−１）で表される化合物またはその生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。 More suitable compounds include compounds represented by the following formula (I-1) or physiologically acceptable acid addition salts thereof.
[（式中、Ｒ1はハロゲン原子を意味し、Ｒ４１はメチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基を意味し、Ａ１は下記式（Ａ１−１）または（Ａ１−２）で表される基を意味する。） [Wherein R 1 represents a halogen atom, R 41 represents a methyl group, an ethyl group, a propyl group or an isopropyl group, and A 1 represents the following formula (A 1 -1) or (A 1 -2) Means a group represented by
（式中、Ｚは−ＣＯ−、−ＣＳ−または−ＳＯ２−を意味し、Ｑ１１およびＱ２１は同一または異なって、メチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基を意味するか、Ｑ１１は水素原子をＱ２１はシクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基または置換されていてもよいフェニル基（該置換基はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシ）を意味するか、或いはＱ１１およびＱ２１が結合する窒素原子と一緒になってピロリジン環、ピペリジン環またはモルホリン環を形成してもよい。）、 (In the formula, Z represents —CO—, —CS— or —SO 2 —, and Q 11 and Q 21 are the same or different and each represents a methyl group, an ethyl group, a propyl group or an isopropyl group; 11 represents a hydrogen atom and Q 21 represents a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, or an optionally substituted phenyl group (the substituent is a halogen, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy). Or a pyrrolidine ring, a piperidine ring or a morpholine ring may be formed together with the nitrogen atom to which Q 11 and Q 21 are bonded.)
（式中、Ｒ５１は水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシ、エトキシ、メトキシカルボニルもしくはエトキシカルボニルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基または置換されていてもよいフェニル基（該置換基はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびアミノから選ばれる１〜３個の置換基を意味する。））]
一層好適な化合物としては、下記式（Ｉ−２）で表される化合物またはその生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。
(In the formula, R 51 is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a methoxy, ethoxy, methoxycarbonyl, or a C 1 -C 4 alkyl group substituted with ethoxycarbonyl, or substituted. also a phenyl group (said substituents means 1 to 3 substituents selected halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy and amino.))
More preferable compounds include compounds represented by the following formula (I-2) or physiologically acceptable acid addition salts thereof.
（式中、Ｒ１１は塩素原子または臭素原子を意味し、Ｒ４２はメチル基、エチル基またはイソプロピル基を意味し、Ｚ１は−ＣＯ−または−ＣＳ−を意味し、Ｑ１２は水素原子、メチル基またはエチル基を意味し、Ｑ２２はメチル基、エチル基またはフェニル基を意味するか、或いはＱ１２およびＱ２２が結合する窒素原子と一緒になってピロリジン環またはモルホリン環を形成してもよい。）
上記式（Ｉ−２）におけるＲ４２はメチル基が特に好ましい。
(Wherein R 11 represents a chlorine atom or a bromine atom, R 42 represents a methyl group, an ethyl group or an isopropyl group, Z 1 represents —CO— or —CS—, and Q 12 represents a hydrogen atom. Represents a methyl group or an ethyl group, and Q 22 represents a methyl group, an ethyl group or a phenyl group, or together with the nitrogen atom to which Q 12 and Q 22 are bonded, forms a pyrrolidine ring or a morpholine ring. May be.)
R 42 in the formula (I-2) is particularly preferably a methyl group.
上記式（Ｉ−２）に含まれる具体的な化合物として、例えば下記化合物またはその生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。 Specific examples of the compound included in the above formula (I-2) include the following compounds or physiologically acceptable acid addition salts thereof.
６−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−（１−ジメチルカルバモイル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル]−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド、
６−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−[１−（１−ジメチルカルバモイル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル]−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド、
６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−（１−ピロリジンカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド、
５−クロロ−６−ジメチルアミノ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−（１−ピロリジンカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド、
６−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−（１−ピロリジンカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド、
６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−（１−モルホリンカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド、
６−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−（１−モルホリンカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド、
６−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−[１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド、
６−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−[１−[１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド、
６−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−[１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]−２−イソプロピルオキシピリジン−３−カルボキサミド、
６−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−[１−（モルホリノスルホニル）−４−ピペリジニルメチル]−４-ピペリジニル]−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド、
６−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−[１−（３−メトキシプロピオニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド、および
６−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−[１−[１−（３−メトキシプロピオニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド。
6-amino-5-chloro-N- [1- (1-dimethylcarbamoyl-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] -2-methoxypyridine-3-carboxamide;
6-amino-5-bromo-N- [1- (1-dimethylcarbamoyl-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] -2-methoxypyridine-3-carboxamide;
6-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- [1- (1-pyrrolidinecarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] pyridine-3-carboxamide;
5-chloro-6-dimethylamino-2-methoxy-N- [1- [1- (1-pyrrolidinecarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] pyridine-3-carboxamide;
6-amino-5-bromo-2-methoxy-N- [1- [1- (1-pyrrolidinecarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] pyridine-3-carboxamide;
6-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- [1- (1-morpholinecarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] pyridine-3-carboxamide;
6-amino-5-bromo-2-methoxy-N- [1- [1- (1-morpholinecarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] pyridine-3-carboxamide;
6-amino-5-chloro-N- [1- [1- (t-butoxycarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2-methoxypyridine-3-carboxamide;
6-amino-5-bromo-N- [1- [1- (t-butoxycarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2-methoxypyridine-3-carboxamide;
6-amino-5-chloro-N- [1- [1- (t-butoxycarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2-isopropyloxypyridine-3-carboxamide;
6-amino-5-chloro-N- [1- [1- (morpholinosulfonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2-methoxypyridine-3-carboxamide;
6-amino-5-chloro-N- [1- [1- (3-methoxypropionyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2-methoxypyridine-3-carboxamide, and 6-amino- 5-Bromo-N- [1- [1- (3-methoxypropionyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2-methoxypyridine-3-carboxamide.
後記実施例の化合物に加え、式（Ｉ）の化合物に含まれる化合物として、例えば以下に示す化合物またはその生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。 In addition to the compounds of Examples described later, examples of the compound contained in the compound of formula (I) include the following compounds or physiologically acceptable acid addition salts thereof.
６−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−（１−ジメチルカルバモイル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル]−２−エトキシピリジン−３−カルボキサミド、
６−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−[１−（１−ジメチルチオカルバモイル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル]−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド、
６−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−（１−ジエチルカルバモイル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル]−２−エトキシピリジン−３−カルボキサミド、
６−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−（１−ジメチルカルバモイル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル]−２−イソプロピルオキシピリジン−３−カルボキサミド、
６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−（１−ピペリジンカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド、
６−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−（１−ホルミル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル]−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド、
６−アミノ−Ｎ−[１−（１−ベンゾイル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル]−５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−[１−（１−アセチル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル]−６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド、
６−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−（１−エトキシカルボニル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル]−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド、
６−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−[１−[１−（３−メトキシカルボニルプロピオニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド、
６−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−[１−（１−シクロペンチルカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド、
６−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−[１−（１−シクロヘキシルカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド、
６−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−[１−（１−シクロヘプチルカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド、
６−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−（１−ジメチルスルファモイル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル]−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド、および
６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−（１−ピロリジンチオカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド。
6-amino-5-chloro-N- [1- (1-dimethylcarbamoyl-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] -2-ethoxypyridine-3-carboxamide;
6-amino-5-bromo-N- [1- (1-dimethylthiocarbamoyl-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] -2-methoxypyridine-3-carboxamide;
6-amino-5-chloro-N- [1- (1-diethylcarbamoyl-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] -2-ethoxypyridine-3-carboxamide;
6-amino-5-chloro-N- [1- (1-dimethylcarbamoyl-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] -2-isopropyloxypyridine-3-carboxamide;
6-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- [1- (1-piperidinecarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] pyridine-3-carboxamide;
6-amino-5-chloro-N- [1- (1-formyl-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] -2-methoxypyridine-3-carboxamide;
6-amino-N- [1- (1-benzoyl-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] -5-bromo-2-methoxypyridine-3-carboxamide;
N- [1- (1-acetyl-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] -6-amino-5-chloro-2-methoxypyridine-3-carboxamide;
6-amino-5-chloro-N- [1- (1-ethoxycarbonyl-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] -2-methoxypyridine-3-carboxamide;
6-amino-5-bromo-N- [1- [1- (3-methoxycarbonylpropionyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2-methoxypyridine-3-carboxamide;
6-amino-5-chloro-N- [1- [1- (1-cyclopentylcarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2-methoxypyridine-3-carboxamide;
6-amino-5-chloro-N- [1- [1- (1-cyclohexylcarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2-methoxypyridine-3-carboxamide;
6-amino-5-chloro-N- [1- [1- (1-cycloheptylcarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2-methoxypyridine-3-carboxamide;
6-amino-5-chloro-N- [1- (1-dimethylsulfamoyl-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] -2-methoxypyridine-3-carboxamide, and 6-amino-5- Chloro-2-methoxy-N- [1- [1- (1-pyrrolidinethiocarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] pyridine-3-carboxamide.
式（Ｉ）で表される全ての化合物は、例えば以下製法（ａ）〜（ｅ）のいずれかの方法により製造することができる。 All the compounds represented by the formula (I) can be produced, for example, by any of the following production methods (a) to (e).
製法（ａ）
式（Ｉ）においてＡが式（Ａ−１）で表される基である化合物は、下記式（ＩＩ）：
Manufacturing method (a)
The compound in which A is a group represented by the formula (A-1) in the formula (I) is represented by the following formula (II):
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前掲と同じものを意味する。）
で表される化合物に、下記式（ＩＩＩ）：
(In the formula, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same as described above.)
In the compound represented by the following formula (III):
（式中、Ｘはハロゲン原子を意味し、Ｚ、Ｑ１およびＱ２は前掲と同じものを意味する。）
で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
(In the formula, X represents a halogen atom, and Z, Q 1 and Q 2 represent the same as described above.)
It can manufacture by making the compound represented by these react.
記号Ｘで表されるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられるが、塩素原子が好ましい。 Examples of the halogen atom represented by the symbol X include a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom, with a chlorine atom being preferred.
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、溶媒中または無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上混合して用いられる。 The reaction between the compound of formula (II) and the compound of formula (III) is carried out in a solvent or without a solvent. The solvent to be used should be appropriately selected according to the type of raw material compound, etc., for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, methylene chloride, Examples include halogenated hydrocarbons such as chloroform, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, dimethylformamide, and dimethyl sulfoxide. These solvents are used alone or in combination of two or more. .
本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、式（ＩＩ）の化合物の過剰量で兼ねることも可能である。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約−２０℃〜約１５０℃、好ましくは約−１０℃〜約８０℃である。 This reaction is performed in the presence of a base as necessary. Specific examples of the base include alkali hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, sodium bicarbonate. , Alkali bicarbonates such as potassium bicarbonate, or organic bases such as triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, but can be combined with an excess of the compound of formula (II). . While the reaction temperature varies depending on the type of raw material compound used, it is generally about −20 ° C. to about 150 ° C., preferably about −10 ° C. to about 80 ° C.
以下に、中間体である式（ＩＩ）の化合物の製造法について説明する。 Below, the manufacturing method of the compound of Formula (II) which is an intermediate body is demonstrated.
式（ＩＩ）の化合物は、例えば下記化１３および化１５で示される方法により製造することができる。 The compound of the formula (II) can be produced, for example, by the methods shown in the following chemical formulas 13 and 15.
［式中、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は保護基を意味するが、Ｌ１とＬ２およびＬ１とＬ３はそれぞれ異なる条件で脱保護される保護基であり、Ｍはアルコールの反応性エステル残基を意味し、Ａｒは下記式で表される置換基を意味する。 [Wherein L 1 , L 2 and L 3 represent protecting groups, but L 1 and L 2 and L 1 and L 3 are protecting groups which are deprotected under different conditions, respectively, and M is a reaction of an alcohol An Ar represents a substituent represented by the following formula.
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前掲と同じものを意味する。）］ (In the formula, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same as described above.)]
（式中、Ａｒ、Ｌ２、Ｌ３およびＭは前掲と同じものを意味する。）
脱保護反応：
化１３と化１５において、Ｌ２およびＬ３で表される保護基とは、加水分解または加水素分解により脱離し得る保護基を意味し、加水分解により脱離し得る保護基としては、例えばエトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、アセチル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、３−もしくは４−クロロベンジルオキシカルボニル基、トリフェニルメチル基、メタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等が挙げられ、加水素分解により脱離し得る保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、３−もしくは４−クロロベンジルオキシカルボニル基、ベンジルスルホニル基等が挙げられる。
(In the formula, Ar, L 2 , L 3 and M are the same as described above.)
Deprotection reaction :
In the chemical formulas 13 and 15, the protective groups represented by L 2 and L 3 mean a protective group that can be eliminated by hydrolysis or hydrogenolysis, and examples of the protective group that can be eliminated by hydrolysis include ethoxy Carbonyl group, t-butoxycarbonyl group, acetyl group, benzoyl group, trifluoroacetyl group, benzyloxycarbonyl group, 3- or 4-chlorobenzyloxycarbonyl group, triphenylmethyl group, methanesulfonyl group, p-toluenesulfonyl group Examples of the protective group that can be eliminated by hydrogenolysis include a benzyloxycarbonyl group, a 3- or 4-chlorobenzyloxycarbonyl group, a benzylsulfonyl group, and the like.
加水分解による脱保護は常法に従って行うことができ、例えば適当な溶媒中で酸性または塩基性条件下に水と接触することにより行われる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトニトリル、ジオキサン、水またはこれらの混液が用いられる。酸の具体例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸のような鉱酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸のような有機酸が挙げられる。塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリが挙げられる。反応温度は通常約０℃〜１５０℃である。 Deprotection by hydrolysis can be performed according to a conventional method, for example, by contacting with water in an appropriate solvent under acidic or basic conditions. As the solvent, for example, alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, acetonitrile, dioxane, water, or a mixture thereof can be used. Specific examples of the acid include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid and sulfuric acid, organic acids such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid and methanesulfonic acid. It is done. Specific examples of the base include alkali hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and alkali carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate. The reaction temperature is usually about 0 ° C to 150 ° C.
また、加水素分解による脱保護は常法に従って行うことができ、例えば適当な溶媒中でパラジウム炭素、ラネーニッケル等の触媒の存在下、水素またはギ酸アンモニウムやシクロヘキセン等の水素供与体存在下で反応させることにより行われる。溶媒としては、例えばエタノール、メタノールのようなアルコール類、水、酢酸、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミドなどが用いられる。反応温度は通常約０℃〜約８０℃であり、常圧または加圧下に行われる。 Further, deprotection by hydrogenolysis can be carried out according to a conventional method. For example, the reaction is carried out in a suitable solvent in the presence of a catalyst such as palladium carbon or Raney nickel, in the presence of hydrogen or a hydrogen donor such as ammonium formate or cyclohexene. Is done. Examples of the solvent include alcohols such as ethanol and methanol, water, acetic acid, dioxane, tetrahydrofuran, ethyl acetate, dimethylformamide, and the like. The reaction temperature is usually about 0 ° C. to about 80 ° C., and the reaction is carried out at normal pressure or under pressure.
一方、Ｌ１で表される保護基としては、前記Ｌ２およびＬ３で挙げられた保護基を用いることができるが、Ｌ１とＬ２は異なった条件で脱保護される保護基であり、またＬ１とＬ３も同様に異なった条件で脱保護される保護基である。 On the other hand, as the protecting group represented by L 1 , the protecting groups mentioned in the above L 2 and L 3 can be used, but L 1 and L 2 are protecting groups that are deprotected under different conditions. Similarly, L 1 and L 3 are protecting groups that are similarly deprotected under different conditions.
還元反応：
前記化１３の工程３および化１５の工程４の還元反応は適当な還元剤を用いて溶媒中行われる。即ち、本反応で使用する還元剤としては、例えばジボラン、水素化アルミニウムリチウムおよびそのアルコキシ錯体または遷移金属塩、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素、オキシ塩化リンあるいはカルボン酸（例えば酢酸、トリフルオロ酢酸）を添加した水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。本還元反応はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジグライムのようなエーテル類、トルエン、クロロホルム、塩化メチレンのような溶媒中で行われ、用いる還元剤の種類により適宜選択される。反応温度は還元剤の種類等により異なるが、通常、約０℃〜約１６０℃であるが、約１０℃〜８０℃が好ましい。
Reduction reaction :
The reduction reaction in Step 3 of Chemical Formula 13 and Step 4 of Chemical Formula 15 is performed in a solvent using an appropriate reducing agent. That is, as the reducing agent used in this reaction, for example, diborane, lithium aluminum hydride and its alkoxy complex or transition metal salt, aluminum chloride, boron trifluoride, phosphorus oxychloride or carboxylic acid (for example, acetic acid, trifluoroacetic acid) Sodium borohydride to which is added. This reduction reaction is carried out in an ether such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dioxane and diglyme, and in a solvent such as toluene, chloroform and methylene chloride, and is appropriately selected depending on the type of reducing agent used. The reaction temperature varies depending on the type of the reducing agent and the like, but is usually from about 0 ° C to about 160 ° C, preferably from about 10 ° C to 80 ° C.
アルキル化反応：
前記化１３の工程２ｂおよび化１５の工程３ｂにおける式（Ｃ2a）の化合物を用いるアルキル化は、溶媒中または無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコールが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上混合して用いられる。
Alkylation reaction :
The alkylation using the compound of the formula (C 2a ) in Step 2b of Chemical Formula 13 and Step 3b of Chemical Formula 15 is carried out in a solvent or without solvent. The solvent to be used should be appropriately selected according to the type of raw material compound, etc., for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, methylene chloride, Examples include halogenated hydrocarbons such as chloroform, alcohols such as ethanol and isopropanol, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and ethylene glycol. It is used alone or in combination of two or more.
本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、アルキル化の基質となるアミンの過剰量で兼ねることも可能である。 This reaction is performed in the presence of a base as necessary. Specific examples of the base include alkali hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, sodium bicarbonate. , Alkali bicarbonates such as potassium bicarbonate, or organic bases such as triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, but can also be combined with an excess of amine as a substrate for alkylation. is there.
記号Ｍで表されるアルコールの反応性エステル残基としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子、メタンスルホニルオキシのような低級アルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ基が挙げられるが、ハロゲン原子、特に塩素および臭素、またはメタンスルホニルオキシおよびｐ−トルエンスルホニルオキシが好ましい。 Examples of the alcohol reactive ester residue represented by the symbol M include halogen atoms such as chlorine, bromine and iodine, lower alkylsulfonyloxy groups such as methanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy and p-toluenesulfonyloxy. Examples of such arylsulfonyloxy groups include halogen atoms, particularly chlorine and bromine, or methanesulfonyloxy and p-toluenesulfonyloxy.
Ｍが塩素または臭素であるときは、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムのようなアルカリ金属ヨウ化物を添加すると反応は円滑に進行する。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約０℃〜約２００℃、好ましくは約２０℃〜約１５０℃である。 When M is chlorine or bromine, the reaction proceeds smoothly when an alkali metal iodide such as sodium iodide or potassium iodide is added. While the reaction temperature varies depending on the type of raw material compound used, it is generally about 0 ° C to about 200 ° C, preferably about 20 ° C to about 150 ° C.
また、前記化１３の工程２ｂおよび化１５の工程３ｂにおける式（Ｃ2b）の化合物を用いる還元的アルキル化は、触媒量の酸の存在下、二酸化白金を触媒とした接触還元、或いはピリジンボラン、トリエチルボランのようなボラン錯体または水素化シアノホウ素ナトリウム存在下に行われる。使用する溶媒は、前記式（Ｃ2a）の化合物を用いるアルキル化で使用される溶媒が用いられる。使用される酸としてはｐ−トルエンスルホン酸などが用いられる。反応温度は、通常約０℃〜約１００℃、好ましくは約８０℃である。 The reductive alkylation using the compound of the formula (C 2b ) in Step 2b of Chemical Formula 13 and Step 3b of Chemical Formula 15 is carried out by catalytic reduction using platinum dioxide as a catalyst in the presence of a catalytic amount of acid, or pyridine borane. In the presence of a borane complex such as triethylborane or sodium cyanoborohydride. As the solvent to be used, the solvent used in the alkylation using the compound of the formula (C 2a ) is used. As the acid used, p-toluenesulfonic acid or the like is used. The reaction temperature is generally about 0 ° C to about 100 ° C, preferably about 80 ° C.
アミド化反応：
前記化１３の工程２ａおよび工程５並びに化１５の工程１および工程３ａにおけるアミド化反応は、後記製法（ｄ）に記載の方法を用いて行うことができる。前記工程で用いられるＡｒ−ＣＯＯＨで表される化合物は、例えば特開平１１−２０９３４７号公報、特開平１１−２１７３７２号公報および特開平１１−２２８５４１号公報に記載の方法または後記参考例１〜４に示す方法により製造することができる。
Amidation reaction :
The amidation reaction in Step 2a and Step 5 of Chemical Formula 13 and Step 1 and Step 3a of Chemical Formula 15 can be performed using the method described in the after-mentioned production method (d). The compound represented by Ar—COOH used in the above step is, for example, the method described in JP-A-11-209347, JP-A-11-217372 and JP-A-11-228541 or Reference Examples 1 to 4 described later. It can manufacture by the method shown in.
一方、式（ＩＩＩ）の化合物は市販されているか、或いは公知の方法により製造することができる。 On the other hand, the compound of the formula (III) is commercially available or can be produced by a known method.
製法（ｂ）
式（Ｉ）においてＡが式（Ａ−１）で表される基であり、Ｑ１が水素原子であり、Ｚが−ＣＯ−または−ＣＳ−である化合物は、下記式（ＩＩ）：
Manufacturing method (b)
In the formula (I), A is a group represented by the formula (A-1), Q 1 is a hydrogen atom, and Z is —CO— or —CS—. The compound represented by the following formula (II):
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前掲と同じものを意味する）
で表される化合物に、下記式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）：
(Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 mean the same as above)
In the compound represented by formula (IVa) or (IVb):
（上記式中、Ｑ２３は前記Ｑ２で定義された置換基またはトリメチルシリル基を意味する）
で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
(In the formula, Q 23 denotes a substituent or a trimethylsilyl group as defined in the Q 2)
It can manufacture by making the compound represented by these react.
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物との反応は、溶媒中または無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えば前記製法（ａ）で述べた溶媒を用いることができる。なお、Ｑ２３がトリメチルシリル基である場合には、反応処理中にトリメチルシリル基が脱離して、式（Ｉ）においてＱ１およびＱ２が共に水素原子である化合物が得られる。 The reaction between the compound of formula (II) and the compound of formula (IVa) or (IVb) is carried out in a solvent or without solvent. The solvent to be used should be appropriately selected according to the type of the raw material compound and the like. For example, the solvents described in the above production method (a) can be used. Note that when Q 23 is a trimethylsilyl group, a trimethylsilyl group in the reaction process is eliminated, the compound Q 1 and Q 2 are both hydrogen atom in the formula (I) is obtained.
式（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）の化合物は、市販されているか、或いは公知の方法により製造することができる。 Compounds of formula (IVa) and (IVb) are commercially available or can be prepared by known methods.
製法（ｃ）
式（Ｉ）においてＡが式（Ａ−１）で表される基であり、Ｚが−ＣＯ−である化合物はまた、下記式（Ｖ）：
Manufacturing method (c)
In the formula (I), a compound in which A is a group represented by the formula (A-1) and Z is —CO— is also represented by the following formula (V):
（式中、Ｌ４は脱離基を意味し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前掲と同じものを意味する。）
で表される化合物に、下記式（ＶＩ）：
(In the formula, L 4 represents a leaving group, and R 1 , R 2 , R 3 and R 4 represent the same as described above.)
In the compound represented by the following formula (VI):
（式中、Ｑ１およびＱ２は前掲と同じものを意味する。）
で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
(In the formula, Q 1 and Q 2 are the same as described above.)
It can manufacture by making the compound represented by these react.
式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物との反応は、溶媒中または無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えば前記製法（ａ）で述べた溶媒を用いることができる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約０℃〜約２５０℃、好ましくは約２５℃〜約２００℃である。 The reaction between the compound of formula (V) and the compound of formula (VI) is carried out in a solvent or without a solvent. The solvent to be used should be appropriately selected according to the type of the raw material compound and the like. For example, the solvents described in the above production method (a) can be used. While the reaction temperature varies depending on the type of raw material compound used, it is generally about 0 ° C. to about 250 ° C., preferably about 25 ° C. to about 200 ° C.
また、式（Ｖ）の化合物は、前記式（ＩＩ）の化合物に、塩基の存在下、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、炭酸ジ（２−ピリジル）、炭酸Ｎ,Ｎ'−ジスクシンイミジル、炭酸ビス（４−ニトロフェニル）、炭酸ビス（トリクロロメチル）、フェノキシカルボニルテトラゾール、クロル炭酸フェニル、クロル炭酸クロロメチル、クロル炭酸２,４,５−トリクロロフェニル、クロル炭酸トリクロロメチル、クロル炭酸１−クロロエチル、クロル炭酸１,２,２,２−テトラクロロエチル、クロル炭酸ノルボルン−５−エン−２,３−ジカルボキシイミジル等を反応させることにより製造することができる。本反応は前記製法（ａ）で述べた溶媒および反応条件で行うことができる。 Further, the compound of the formula (V) is the same as the compound of the formula (II) in the presence of N, N′-carbonyldiimidazole, phosgene, diphosgene, triphosgene, di (2-pyridyl) carbonate, N, N'-disuccinimidyl, bis (4-nitrophenyl) carbonate, bis (trichloromethyl) carbonate, phenoxycarbonyltetrazole, phenyl chlorocarbonate, chloromethyl chlorocarbonate, chlorocarbonate 2,4,5-trichlorophenyl, chlorocarbonate It can be produced by reacting trichloromethyl, 1-chloroethyl chlorocarbonate, 1,2,2,2-tetrachloroethyl chlorocarbonate, norborn-5-ene-2,3-dicarboxyimidyl chlorocarbonate and the like. This reaction can be carried out in the solvent and reaction conditions described in the above production method (a).
また、式（Ｉ）においてＺが−ＣＯ−である化合物は、Synth. Commun., 1996, 26, 4253に記載の方法に従いクロル炭酸クロロメチルと上記式（ＶＩ）の化合物を反応させて得られるクロロメチルカルバメート化合物と、式（ＩＩ）の化合物とを、上記式（Ｖ）化合物の製造方法と同様の条件で反応させることによっても得ることができる。この反応のおいては、溶媒としてエタノールのようなアルコール類も使用することができる。 A compound in which Z is -CO- in formula (I) is obtained by reacting chloromethyl chlorocarbonate with a compound of formula (VI) according to the method described in Synth. Commun., 1996, 26 , 4253. It can also be obtained by reacting the chloromethyl carbamate compound and the compound of formula (II) under the same conditions as in the method for producing the compound of formula (V). In this reaction, alcohols such as ethanol can also be used as a solvent.
製法（ｄ）
式（Ｉ）の化合物は、下記式（ＶＩＩ）：
Manufacturing method (d)
The compound of formula (I) is represented by the following formula (VII):
（式中、Ａｒは前掲と同じものを意味する。）
で表される化合物またはその反応性誘導体と、下記式（ＶＩＩＩ）：
(In the formula, Ar means the same as described above.)
Or a reactive derivative thereof, and the following formula (VIII):
（式中、Ａは前掲と同じものを意味する。）
で表される化合物とを反応させることにより製造することができる。
(In the formula, A means the same as described above.)
It can manufacture by making the compound represented by these react.
式（ＶＩＩ）の化合物の反応性誘導体としては、例えば低級アルキルエステル（特にメチルエステル）、活性エステル、酸無水物、酸ハライド（特に酸クロリド）を挙げることができる。活性エステルの具体例としてはｐ−ニトロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、８−ヒドロキシキノリンエステル、２−ヒドロキシフェニルエステルなどが挙げられる。酸無水物としては、対称酸無水物または混合酸無水物が用いられ、混合酸無水物の具体例としてはクロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチルのようなクロル炭酸アルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸ベンジルのようなクロル炭酸アラルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸フェニルのようなクロル炭酸アリールエステルとの混合酸無水物、イソ吉草酸、ピバリン酸のようなアルカン酸との混合酸無水物が挙げられる。 Examples of reactive derivatives of the compound of formula (VII) include lower alkyl esters (particularly methyl esters), active esters, acid anhydrides, and acid halides (particularly acid chlorides). Specific examples of the active ester include p-nitrophenyl ester, pentachlorophenyl ester, pentafluorophenyl ester, N-hydroxysuccinimide ester, N-hydroxyphthalimide ester, 1-hydroxybenzotriazole ester, 8-hydroxyquinoline ester, 2 -Hydroxyphenyl ester etc. are mentioned. As the acid anhydride, a symmetric acid anhydride or a mixed acid anhydride is used. Specific examples of the mixed acid anhydride include mixed acid anhydrides such as ethyl chlorocarbonate and chlorocarbonic acid alkyl esters such as isobutyl chlorocarbonate, chloro Mixed anhydrides with chlorocarbonic aralkyl esters such as benzyl carbonate, mixed anhydrides with chlorocarbonic arylesters such as phenyl chlorocarbonate, mixed anhydrides with alkanoic acids such as isovaleric acid and pivalic acid Is mentioned.
式（ＶＩＩ）の化合物自体を用いる場合には、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロフォスフェート、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジコハク酸イミド、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１,２−ジヒドロキノリン、ジフェニルホスホリルアジド、プロパンホスホン酸無水物のような縮合剤の存在下に反応させることができる。縮合剤として１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を用いる場合には、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３−ヒドロキシ−１,２,３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２,３−ジカルボキシイミド等を添加して反応させてもよい。 When the compound of formula (VII) itself is used, 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, N, N′-carbonyldiimidazole, benzotriazole-1 -Iloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, N, N'-carbonyldisuccinic acid imide, 1-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline, diphenylphosphoryl azide, propanephosphonic anhydride Can be reacted in the presence of a condensing agent. When 1,3-dicyclohexylcarbodiimide or 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride is used as the condensing agent, N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, 3-hydroxy-1 , 2,3-benzotriazin-4 (3H) -one, N-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide or the like may be added and reacted.
式（ＶＩＩ）の化合物またはその反応性誘導体と式（ＶＩＩＩ）の化合物との反応は、溶媒中または無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上混合して用いられる。 The reaction of the compound of formula (VII) or a reactive derivative thereof and the compound of formula (VIII) is carried out in a solvent or without solvent. The solvent to be used should be appropriately selected according to the type of raw material compound, etc., for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, methylene chloride, Examples include halogenated hydrocarbons such as chloroform, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, dimethylformamide, and dimethyl sulfoxide. These solvents are used alone or in combination of two or more. .
本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、式（ＶＩＩＩ）の化合物の過剰量で兼ねることもできる。 This reaction is performed in the presence of a base as necessary. Specific examples of the base include alkali hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, sodium bicarbonate. In addition, an alkali bicarbonate such as potassium bicarbonate, or an organic base such as triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, and N-methylmorpholine may be used, but an excess of the compound of formula (VIII) may be used.
反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約−３０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃である。 While the reaction temperature varies depending on the type of raw material compound used, it is generally about −30 ° C. to about 200 ° C., preferably about −10 ° C. to about 150 ° C.
式（ＶＩＩ）の化合物は、例えば特開平１１−２０９３４７号公報、特開平１１−２１７３７２号公報および特開平１１−２２８５４１号公報に記載の方法または後記参考例１〜４に示す方法により製造することができる。 The compound of formula (VII) is produced by, for example, the method described in JP-A-11-209347, JP-A-11-217372, and JP-A-11-228541, or the method described in Reference Examples 1 to 4 below. Can do.
また、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、例えば下記化２２で示される方法により製造することができる。 Moreover, the compound of Formula (VIII) can be manufactured by the method shown by following Chemical formula 22, for example.
（式中、Ｌ１、Ｌ２、ＸおよびＡは前掲と同じものを意味する。）
上記化２２の工程２は、前記製法（ａ）に記載の方法を用い、また工程１および工程３は前述の脱保護反応を用いて行うことができる。
(In the formula, L 1 , L 2 , X and A mean the same as described above.)
Step 2 of Chemical Formula 22 can be performed using the method described in the above production method (a), and Steps 1 and 3 can be performed using the above-described deprotection reaction.
製法（ｅ）
式（Ｉ）においてＡが式（Ａ−２）で表される基である化合物は、下記式（ＩＩ）：
Manufacturing method (e)
The compound in which A is a group represented by the formula (A-2) in the formula (I) is represented by the following formula (II):
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前掲と同じものを意味する。）
で表される化合物と、下記式（Ａ−２'）：
(In the formula, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same as described above.)
And a compound represented by the following formula (A-2 ′):
（式中、Ｒ５２はＲ５と同じものを意味する。）
で表される化合物またはその反応性誘導体とを反応させることにより製造することができる。但し、（１）Ｒ５２がヒドロキシで置換された低級アルキル基である場合、反応性誘導体を用いず、（２）Ｒ５２が低級アルコキシ基である場合、式（Ａ−２'）の酸ハライドを用いる。
(In the formula, R 52 is the same as R 5. )
It can manufacture by making the compound or its reactive derivative represented by these react. However, when (1) R 52 is a lower alkyl group substituted with hydroxy, no reactive derivative is used, and (2) when R 52 is a lower alkoxy group, an acid halide of the formula (A-2 ′) Is used.
式（Ａ−２'）の化合物またはその反応性誘導体と式（ＩＩ）の化合物との反応は、溶媒中または無溶媒下に行われる。 The reaction of the compound of formula (A-2 ′) or a reactive derivative thereof and the compound of formula (II) is carried out in a solvent or without solvent.
式（Ａ−２'）の化合物の反応性誘導体としては、前記製法（ｄ）のところで述べたものが挙げられる。また、式（Ａ−２'）の化合物自体を用いる場合には、前記製法（ｄ）のところで述べた縮合剤の存在下に反応させることができる。使用する溶媒としては、前記製法（ｄ）のところで示した溶媒が挙げられるが、原料化合物等に従って適宜選択されるべきである。本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、前記製法（ｄ）のところで示した塩基が挙げられるが、式（ＩＩ）の化合物の過剰量で兼ねることもできる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約−３０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃である。 Examples of the reactive derivative of the compound of the formula (A-2 ′) include those described in the above production method (d). When the compound of formula (A-2 ′) itself is used, the reaction can be performed in the presence of the condensing agent described in the above production method (d). Examples of the solvent to be used include the solvents shown in the above production method (d), but should be appropriately selected according to the raw material compound and the like. This reaction is carried out in the presence of a base as necessary. Specific examples of the base include the bases shown in the above production method (d), but the base may be used in an excessive amount of the compound of formula (II). it can. While the reaction temperature varies depending on the type of raw material compound used, it is generally about −30 ° C. to about 200 ° C., preferably about −10 ° C. to about 150 ° C.
式（Ａ−２'）の化合物は市販されているか、或いは公知の方法により製造することができる。 The compound of the formula (A-2 ′) is commercially available or can be produced by a known method.
さらに、式（Ｉ）の化合物は、以下に示す方法によっても製造することができる。 Furthermore, the compound of a formula (I) can be manufactured also by the method shown below.
式（Ｉ）においてＡがホルミル基である化合物は、式（ＩＩ）の化合物を通常のホルミル化をすることにより製造することができる。 The compound in which A is a formyl group in the formula (I) can be produced by subjecting the compound of the formula (II) to normal formylation.
前記各製法により生成する化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、再沈澱等の常法により単離、精製される。 The compound produced by each of the above production methods is isolated and purified by conventional methods such as chromatography, recrystallization and reprecipitation.
式（Ｉ）の化合物は、原料化合物の選定、反応・処理条件等により、遊離塩基または酸付加塩の形で得られる。酸付加塩は、常法、例えば炭酸アルカリ、水酸化アルカリのような塩基で処理することにより、遊離塩基に変えることができる。一方、遊離塩基は、常法に従って各種の酸と処理することにより酸付加塩に導くことができる。 The compound of the formula (I) can be obtained in the form of a free base or an acid addition salt depending on the selection of the raw material compound, reaction / treatment conditions, and the like. The acid addition salt can be converted to the free base by a conventional method, for example, treatment with a base such as alkali carbonate or alkali hydroxide. On the other hand, the free base can be converted into an acid addition salt by treating with various acids according to a conventional method.
後述する試験から明らかなように、式（Ｉ）で表される本発明の化合物は５−ＨＴ4受容体に対して強力な親和性を示すので、５−ＨＴ4受容体作動薬として５−ＨＴ4受容体の刺激が欠乏したことに起因する疾患または障害の治療および予防に用いることができる。具体的には、消化器系疾患の過敏性腸症候群、弛緩性便秘、常習性便秘、モルヒネや抗精神病薬等の薬剤誘発による便秘等の治療および予防に、また、急・慢性胃炎、逆流性食道炎、胃神経症、術後の麻痺性イレウス、老人性イレウス、胃切除後症候群、偽性腸閉塞などの消化器系疾患の治療および予防、ならびにこれらの消化器系疾患および胃・十二指腸潰瘍、強皮症、糖尿病、食道・胆道系疾患などの疾患における食欲不振、悪心、嘔吐、腹部膨満感、上腹部不快感、腹痛、胸やけ、曖気等の治療および予防に用いることができる。さらに、中枢神経系疾患（精神***病、うつ病、記憶障害、不安など）や泌尿器系疾患（尿路閉塞、前立腺肥大などによる排尿障害）の治療および予防にも用いることができる。このように、本発明の化合物は、上記の各種疾患、特に消化器系疾患や上記の各種疾患の治療等に伴う種々の消化器機能異常の治療および予防に用いることができるので、消化管運動促進薬または消化管機能改善薬として特に有用である。 As is clear from the later-described test, the compounds of the present invention represented by formula (I) exhibits a strong affinity for 5-HT 4 receptor, as 5-HT 4 receptor agonists 5- It can be used for the treatment and prevention of diseases or disorders resulting from the lack of stimulation of HT 4 receptors. Specifically, for the treatment and prevention of gastrointestinal irritable bowel syndrome, flaccid constipation, addictive constipation, drug-induced constipation such as morphine and antipsychotics, and acute / chronic gastritis, reflux Treatment and prevention of digestive system diseases such as esophagitis, gastroneuropathy, postoperative paralytic ileus, senile ileus, post-gastrectomy syndrome, pseudo-intestinal obstruction, and these digestive system diseases and gastroduodenal ulcers, It can be used for the treatment and prevention of anorexia, nausea, vomiting, abdominal distension, upper abdominal discomfort, abdominal pain, heartburn, ambiguity, etc. in diseases such as scleroderma, diabetes, esophageal / biliary diseases. Furthermore, it can also be used for the treatment and prevention of central nervous system diseases (schizophrenia, depression, memory impairment, anxiety, etc.) and urinary system diseases (urinary tract obstruction, dysuria due to prostatic hypertrophy, etc.). Thus, the compounds of the present invention can be used for the treatment and prevention of various diseases described above, particularly various digestive system diseases and various digestive dysfunctions associated with the treatment of various diseases described above. It is particularly useful as a promoter or a gastrointestinal function improving drug.
その投与経路としては、経口投与、非経口投与或いは直腸内投与のいずれでもよい。投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なるが、通常０.０１〜３０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０.０５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。 The administration route may be oral administration, parenteral administration, or rectal administration. The dose varies depending on the type of compound, administration method, patient symptom / age, etc., but is usually in the range of 0.01 to 30 mg / kg / day, preferably 0.05 to 10 mg / kg / day.
式（Ｉ）の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩は上記の如き医薬用途に使用する場合、通常、製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ式（Ｉ）で表される化合物またはその生理的に許容される酸付加塩と反応しない物質が用いられる。具体的には、例えば乳糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニトール、デキストラン、ソルビトール、シクロデキストリン、デンプン、部分アルファー化デンプン、白糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、水、プロピレングリコール、エタノール、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、ベンジルアルコール、グルタミン酸、グリシン、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。 When the compound of the formula (I) or a physiologically acceptable acid addition salt thereof is used for pharmaceutical use as described above, it is usually administered in the form of a preparation prepared by mixing with a pharmaceutical carrier. As a pharmaceutical carrier, a substance which is commonly used in the pharmaceutical field and does not react with the compound represented by the formula (I) or a physiologically acceptable acid addition salt thereof is used. Specifically, for example, lactose, inositol, glucose, mannitol, dextran, sorbitol, cyclodextrin, starch, partially pregelatinized starch, sucrose, magnesium aluminate metasilicate, synthetic aluminum silicate, crystalline cellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropyl Starch, carboxymethylcellulose calcium, ion exchange resin, methylcellulose, gelatin, gum arabic, pullulan, hydroxypropylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, alginic acid, sodium alginate, light anhydrous silicic acid, Magnesium stearate, talc, tragacanth, bentonite, beegum, Ruboxyvinyl polymer, titanium oxide, sorbitan fatty acid ester, sodium lauryl sulfate, glycerin, fatty acid glycerin ester, purified lanolin, glycerogelatin, polysorbate, macrogol, vegetable oil, wax, water, propylene glycol, ethanol, sodium chloride, sodium hydroxide Hydrochloric acid, citric acid, benzyl alcohol, glutamic acid, glycine, methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, and the like.
剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、経鼻剤、舌下剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製される。なお液体製剤にあっては、用時、水または他の適当な媒体に溶解または懸濁する形であってもよい。また錠剤、顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。注射剤の場合には、式（Ｉ）の化合物を水に溶解させて調製されるが、必要に応じて等張化剤や溶解補助剤を用いて溶解させてもよく、またｐＨ調節剤、緩衝剤や保存剤を添加してもよい。 Examples of the dosage form include tablets, capsules, granules, powders, syrups, suspensions, injections, suppositories, nasal preparations, sublingual preparations and the like. These preparations are prepared according to a conventional method. The liquid preparation may be dissolved or suspended in water or other suitable medium at the time of use. Tablets and granules may be coated by a known method. In the case of an injection, it is prepared by dissolving the compound of formula (I) in water, but if necessary, it may be dissolved using an isotonic agent or a solubilizing agent, and a pH adjusting agent, Buffering agents and preservatives may be added.
これらの製剤は、式（Ｉ）の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩を０.０１％以上、好ましくは０.１〜７０％の割合で含有することができる。これらの製剤はまた、治療上価値ある他の成分を含有していてもよい。 These preparations may contain 0.01% or more, preferably 0.1-70% of the compound of formula (I) or physiologically acceptable acid addition salt thereof. These formulations may also contain other therapeutically valuable ingredients.
以下に参考例および実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。化合物の同定は元素分析値、マス・スペクトル、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル等により行った。 The present invention will be described more specifically with reference to the following reference examples and examples. However, the present invention is not limited to these examples. The compound was identified by elemental analysis values, mass spectrum, IR spectrum, NMR spectrum and the like.
また、以下の参考例および実施例において、記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。
[再結晶溶媒]
Ｅ ：エタノール、
ＩＰ ：イソプロパノール、
ＡＮ ：アセトニトリル、
Ｔ ：トルエン、
ＥＡ ：酢酸エチル。
[ＮＭＲ]
ｓ ：一重線、
ｄ ：二重線、
ｔ ：三重線、
ｑ ：四重線、
ｍ ：多重線、
ｂｒｓ：幅広い一重線、
Ｊ ：結合定数。
In the following reference examples and examples, the following abbreviations may be used for the sake of simplicity.
[Recrystallization solvent]
E: ethanol,
IP: isopropanol,
AN: acetonitrile,
T: Toluene,
EA: ethyl acetate.
[NMR]
s: single line,
d: double line,
t: Triple line,
q: quadruple line,
m: multiple line,
brs: wide single line,
J: coupling constant.
参考例１：
６−ベンジルアミノ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸メチルエステルの製造：
方法１：（１）２−メトキシ−６−（ｐ−トルエンスルフィニル）ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル６.１ ｇ、ベンジルアミン３.６ ｇ、ジメチルホルムアミド６０ｍｌの混合物を１００℃で２３時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル／ヘキサン＝１０／１から５／１で溶出される２つのフラクションを得た。低極性部分は６−ジメチルアミノ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸メチルエステルで２．４ｇを固体として得、高極性部分は目的物（６−ベンジルアミノ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸メチルエステル）で１．６ ｇを固体として得た。
Reference example 1:
Preparation of 6-benzylamino-2-methoxypyridine-3-carboxylic acid methyl ester:
Method 1 : (1) A mixture of 6.1 g of 2-methoxy-6- (p-toluenesulfinyl) pyridine-3-carboxylic acid methyl ester, 3.6 g of benzylamine and 60 ml of dimethylformamide was heated at 100 ° C. for 23 hours. did. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel flash column chromatography to obtain two fractions eluted with ethyl acetate / hexane = 10/1 to 5/1. The low polar part was obtained as a solid with 2.4 g of 6-dimethylamino-2-methoxypyridine-3-carboxylic acid methyl ester, and the high polar part was the target product (6-benzylamino-2-methoxypyridine-3-carboxylic acid). 1.6 g as a solid with methyl ester).
方法２：（２−１）ベンジルアミン１７.１ ｇのクロロホルム３００ｍｌ溶液に氷冷却下、二炭酸ジ−ｔ−ブチルジカルボナート３４.９ ｇを滴下した。室温で１５.５時間攪拌した後、反応液を水洗さらに飽和食塩水での洗浄を行い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミン３４.５ ｇを油状物として得た。
（２−２）上記生成物３４.５ ｇのジメチルホルムアミド４００ ｍｌ溶液中に氷冷下、約６０％水素化ナトリウム７.０ ｇを少しずつ加えた。内温を４０℃から５０℃に昇温した後、２，６−ジクロロ−３−トリフルオロメチルピリジン３４.６ ｇをゆっくり加えた。同温度で２.５時間攪拌した後、飽和重曹水１００ ｍｌおよび水５００ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去して６−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジンを含む残渣６２.７ ｇを得た。
（２−３）粗製の上記生成物６２.７ｇ、２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液１２３.４ｇ、テトラヒドロフラン８００ ｍｌの混合物を１８.５時間還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去し、６−ベンジルアミノ−２−クロロ−３−トリメトキシメチルピリジンと６−ベンジルアミノ−２−メトキシ−３−トリメトキシメチルピリジンの混合物５０.８ ｇを得た。
（２−４）上記混合物５０.８ ｇをメタノール６００ｍｌと水５.７ｇに溶解し、５％硫酸水溶液３ ｍｌを加えて６０℃から７０℃で４.５時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去し、６−ベンジルアミノ−２−クロロピリジン−３−カルボン酸メチルエステルと６−ベンジルアミノ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸メチルエステルとの混合物４３.６ ｇを得た。
（２−５）上記混合物１７.５ ｇ、２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液３６.５ ｇ、テトラヒドロフラン３５０ｍｌの混合物を１６時間還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去し、粗製の６−ベンジルアミノ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸メチルエステルの固体を得、この固体をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１０／１）で溶出・精製し、得られた固体を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶し、目的物２.８ ｇを結晶として得た。
Method 2: (2-1) 34.9 g of di-t-butyl dicarbonate dicarbonate was added dropwise to a solution of 17.1 g of benzylamine in 300 ml of chloroform under ice cooling. After stirring at room temperature for 15.5 hours, the reaction solution was washed with water and then with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 34.5 g of N-benzyl-N- (t-butoxycarbonyl) amine as an oil.
(2-2) 7.0 g of about 60% sodium hydride was added little by little to a solution of 34.5 g of the above product in 400 ml of dimethylformamide under ice cooling. After raising the internal temperature from 40 ° C. to 50 ° C., 34.6 g of 2,6-dichloro-3-trifluoromethylpyridine was slowly added. After stirring at the same temperature for 2.5 hours, 100 ml of saturated sodium bicarbonate solution and 500 ml of water were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give 6- [N-benzyl-N- (t-butoxycarbonyl) amino] -2-chloro-3. 62.7 g of residue containing trifluoromethylpyridine was obtained.
(2-3) A mixture of 62.7 g of the above crude product, 123.4 g of 28% sodium methoxide in methanol and 800 ml of tetrahydrofuran was refluxed for 18.5 hours. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the resulting residue, and the mixture was extracted with chloroform. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give 6-benzylamino-2-chloro-3-trimethoxymethylpyridine and 6-benzylamino-2- 50.8 g of a mixture of methoxy-3-trimethoxymethylpyridine was obtained.
(2-4) 50.8 g of the above mixture was dissolved in 600 ml of methanol and 5.7 g of water, 3 ml of 5% sulfuric acid aqueous solution was added, and the mixture was stirred at 60 to 70 ° C. for 4.5 hours. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the resulting residue, and the mixture was extracted with chloroform. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give 6-benzylamino-2-chloropyridine-3-carboxylic acid methyl ester and 6-benzylamino-2. 43.6 g of a mixture with -methoxypyridine-3-carboxylic acid methyl ester were obtained.
(2-5) A mixture of 17.5 g of the above mixture, 36.5 g of 28% sodium methoxide in methanol and 350 ml of tetrahydrofuran was refluxed for 16 hours. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the resulting residue, and the mixture was extracted with chloroform. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude 6-benzylamino-2-methoxypyridine-3-carboxylic acid methyl ester solid, This solid was subjected to silica gel flash column chromatography, eluted and purified with ethyl acetate / n-hexane (10/1), and the obtained solid was recrystallized from ethyl acetate-n-hexane to obtain the desired product 2.8. g was obtained as crystals.
参考例２：
６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸の製造：
（１）６−ベンジルアミノ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸メチルエステル２.３ ｇ、１０％パラジウム炭素０.７ ｇ、エタノール６０ｍｌ、酢酸６ｍｌの混合物を室温下常圧で接触還元を行った。理論量の水素ガスの吸収を確認後、触媒を減圧下で濾去し、濾液を減圧で留去して得た残渣をクロロホルムに溶解した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去して６−アミノ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸メチルエステルを固体として１.５ｇ得た。
（２）上記生成物１.５ ｇ、Ｎ−クロロコハク酸イミド１.１ ｇ、ジメチルホルムアミド１５ｍｌの混合物を８０℃で２時間加熱した。室温に冷却後、反応液に水を加え、析出した結晶を濾取、水洗後、乾燥して６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸メチルエステル１.６ ｇを得た。
（３）上記生成物１.５５ ｇ、水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／ｌ）７.５ ｍｌ、メタノール２０ｍｌの混合物を４時間還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で留去し、残渣の固体を水に溶解した。水溶液の液性を塩酸（２ｍｏｌ／ｌ）で酸性（約７.５ ｍｌ加えた）にした後、析出した固体を濾取、水洗後、乾燥して目的物１.４ ｇを得た。
Reference example 2:
Preparation of 6-amino-5-chloro-2-methoxypyridine-3-carboxylic acid:
(1) A catalytic reduction of a mixture of 2.3 g of 6-benzylamino-2-methoxypyridine-3-carboxylic acid methyl ester, 0.7 g of 10% palladium carbon, 60 ml of ethanol and 6 ml of acetic acid at room temperature and normal pressure. It was. After confirming the absorption of a theoretical amount of hydrogen gas, the catalyst was removed by filtration under reduced pressure, and the residue obtained by distilling off the filtrate under reduced pressure was dissolved in chloroform. The organic layer was washed sequentially with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give 6-amino-2-methoxypyridine-3-carboxylic acid methyl ester as a solid. 1.5 g was obtained.
(2) A mixture of 1.5 g of the above product, 1.1 g of N-chlorosuccinimide and 15 ml of dimethylformamide was heated at 80 ° C. for 2 hours. After cooling to room temperature, water was added to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and dried to obtain 1.6 g of 6-amino-5-chloro-2-methoxypyridine-3-carboxylic acid methyl ester. It was.
(3) A mixture of 1.55 g of the product, 7.5 ml of aqueous sodium hydroxide (2 mol / l) and 20 ml of methanol was refluxed for 4 hours. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residual solid was dissolved in water. The aqueous solution was acidified with hydrochloric acid (2 mol / l) (added about 7.5 ml), and the precipitated solid was collected by filtration, washed with water, and dried to obtain 1.4 g of the desired product.
参考例３：
６−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸の製造：
参考例２の（２）におけるＮ−クロロコハク酸イミドの代わりにＮ−ブロモコハク酸イミドを用い、参考例２の（２）および（３）と同様に反応・処理して目的物を得た。
Reference Example 3:
Preparation of 6-amino-5-bromo-2-methoxypyridine-3-carboxylic acid:
Using N-bromosuccinimide instead of N-chlorosuccinimide in (2) of Reference Example 2, reaction and treatment were performed in the same manner as (2) and (3) of Reference Example 2 to obtain the target product.
参考例４：
５−クロロ−６−ジメチルアミノ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸の製造：
（１）６−ジメチルアミノ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸メチルエステル２.３ｇ、Ｎ−クロロコハク酸イミド１.４５ ｇ、ジメチルホルムアミド１０ｍｌの混合物を８０℃で５時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をクロロホルムに溶解した。クロロホルム溶液を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣にｎ−ヘキサン加え、析出した結晶を濾去し、濾液を濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１０／１から５／１）で溶出・精製して５−クロロ−６−ジメチルアミノ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸メチルエステル１.９ ｇを固体として得た。
（２）上記生成物１.９ ｇ、水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／ｌ）１７.５ ｍｌ、メタノール３０ｍｌの混合物を２時間還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で留去し、残渣の固体を水に溶解した。水溶液の液性を塩酸（２ｍｏｌ／ｌ）で酸性（約８ｍｌ加えた）にした後、析出した固体を濾取し、これを水洗、乾燥して目的物１.７ ｇを得た。
Reference example 4:
Preparation of 5-chloro-6-dimethylamino-2-methoxypyridine-3-carboxylic acid:
(1) A mixture of 2.3 g of 6-dimethylamino-2-methoxypyridine-3-carboxylic acid methyl ester, 1.45 g of N-chlorosuccinimide and 10 ml of dimethylformamide was heated at 80 ° C. for 5 hours. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in chloroform. The chloroform solution was washed with water and saturated brine in that order, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. N-Hexane was added to the residue, the precipitated crystals were filtered off, the filtrate was concentrated, and the resulting residue was subjected to flash column chromatography and eluted with ethyl acetate / n-hexane (10/1 to 5/1). Purification gave 1.9 g of 5-chloro-6-dimethylamino-2-methoxypyridine-3-carboxylic acid methyl ester as a solid.
(2) A mixture of the above product 1.9 g, an aqueous solution of sodium hydroxide (2 mol / l) 17.5 ml, and methanol 30 ml was refluxed for 2 hours. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residual solid was dissolved in water. The aqueous solution was acidified with hydrochloric acid (2 mol / l) (added about 8 ml), and then the precipitated solid was collected by filtration, washed with water and dried to obtain 1.7 g of the desired product.
参考例５：
１−[（１−ベンジルオキシカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジンの製造：
（１）４−アミノ−１−ベンジルピペリジン９５ｇのクロロホルム６００ｍｌ溶液に、二炭酸ジ−ｔ−ブチル１０９ｇのクロロホルム６００ｍｌ溶液を氷冷下で滴下した。室温で５時間撹拌後、反応液を水で２回および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得た残渣に石油エーテルを加え、不溶固体を濾取し、これを乾燥して１−ベンジル−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン１３６ｇを固体として得た。
（２）上記生成物７０ｇとエタノール６００ｍｌとの溶液に、１０％パラジウム炭素５ｇを加え、常圧下４０℃で接触還元を行った。理論量の水素を吸収した後、触媒を濾去し、濾液のエタノールを減圧で留去して４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン４８.６ｇを固体として得た。
Reference example 5:
Preparation of 1-[(1-benzyloxycarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4- (t-butoxycarbonylamino) piperidine:
(1) To a 600 ml chloroform solution of 95 g of 4-amino-1-benzylpiperidine, a 600 ml chloroform solution of 109 g of di-t-butyl dicarbonate was added dropwise under ice cooling. After stirring at room temperature for 5 hours, the reaction mixture was washed twice with water and saturated brine. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, petroleum ether was added to the resulting residue, the insoluble solid was collected by filtration and dried to give 136 g of 1-benzyl-4- (t-butoxycarbonylamino) piperidine. Was obtained as a solid.
(2) 5 g of 10% palladium carbon was added to a solution of 70 g of the product and 600 ml of ethanol, and catalytic reduction was performed at 40 ° C. under normal pressure. After absorbing the theoretical amount of hydrogen, the catalyst was removed by filtration, and ethanol in the filtrate was distilled off under reduced pressure to obtain 48.6 g of 4- (t-butoxycarbonylamino) piperidine as a solid.
融点 １５５〜１５８℃。
（３）１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジンカルボン酸２６ｇの塩化メチレン２００ｍｌ溶液に、塩化チオニル１４.４ｍｌを室温下で滴下した。１時間加熱還流した後、溶媒および過剰の塩化チオニルを減圧で留去した。残渣に塩化メチレン４００ｍｌを加えた後、氷冷下で上記生成物の４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン２０ｇおよびトリエチルアミン２７ｍｌの混合物を加えた。室温で４時間撹拌後、反応液を水、１０％クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して１−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジニルカルボニル）−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン３９ｇを固体として得た。 融点 １５０〜１５２℃（酢酸エチルから再結晶）
（４）上記生成物１６.５ｇのテトラヒドロフラン１７０ｍｌ懸濁液に、氷冷下で１Ｍボラン・テトラヒドロフラン錯体−テトラヒドロフラン溶液１００ｍｌを滴下後、室温で１３時間撹拌した。反応液にメタノール１００ｍｌを滴下し、１時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチルに溶かし、水、水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出・精製して目的物１３ｇを固体として得た。
Mp 155-158 ° C.
(3) To a solution of 26 g of 1-benzyloxycarbonyl-4-piperidinecarboxylic acid in 200 ml of methylene chloride, 14.4 ml of thionyl chloride was added dropwise at room temperature. After heating under reflux for 1 hour, the solvent and excess thionyl chloride were distilled off under reduced pressure. After adding 400 ml of methylene chloride to the residue, a mixture of 20 g of the above product 4- (t-butoxycarbonylamino) piperidine and 27 ml of triethylamine was added under ice cooling. After stirring at room temperature for 4 hours, the reaction solution was washed with water, 10% aqueous citric acid solution, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine in that order, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 39 g of 1- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidinylcarbonyl) -4- (t-butoxycarbonylamino) piperidine as a solid. 150-152 ° C. (recrystallized from ethyl acetate)
(4) To a suspension of 16.5 g of the above product in 170 ml of tetrahydrofuran, 100 ml of a 1M borane / tetrahydrofuran complex-tetrahydrofuran solution was added dropwise under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 13 hours. 100 ml of methanol was added dropwise to the reaction solution, and the mixture was heated to reflux for 1 hour. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate, washed successively with water, aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel flash column chromatography, eluted and purified with ethyl acetate to obtain 13 g of the desired product as a solid.
融点 １３０〜１３２℃（酢酸エチルから再結晶）。 Melting point 130-132 ° C. (recrystallization from ethyl acetate).
参考例６：
４−アミノ−１−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジニルメチル）ピペリジンの製造：
１−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジニルメチル）−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン７.８ｇのエタノール３０ｍｌ溶液に、氷冷下で３０％塩酸エタノール溶液１５ｍｌを加えた後、室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を水に溶かし、炭酸カリウムを加えアルカリ性とした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去して目的物６.０ｇを油状物として得た。
Reference Example 6:
Preparation of 4-amino-1- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidinylmethyl) piperidine:
1- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidinylmethyl) -4- (t-butoxycarbonylamino) piperidine (7.8 g) in ethanol (30 ml) was added with 30% hydrochloric acid ethanol solution (15 ml) under ice cooling. And stirred at room temperature for 5 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in water, made alkaline with potassium carbonate, and extracted with chloroform. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give 6.0 g of the desired product as an oil.
参考例７：
４−アミノ−１−（１−ジメチルカルバモイル−４−ピペリジニルメチル）ピペリジンの製造：
（１）１−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジニルメチル）−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン５.６ｇのエタノール１００ｍｌ溶液に、５％パラジウム炭素０.６ｇを加え、常圧下３０℃で接触還元を行った。理論量の水素を吸収した後、触媒を濾去し、濾液のエタノールを減圧留去して粗製の４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（４−ピペリジニルメチル）ピペリジン４.１３ｇを得た。
（２）上記生成物３．５ｇの塩化メチレン１００ｍｌ懸濁液中に、室温下、塩化ジメチルカルバモイル１．２ｇ、トリエチルアミン１．１ｇを順に加えた。反応液を室温下で２６時間攪拌した後、クロロホルムを加えて溶解させた。水洗、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。得られた固体の残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムからクロロホルム／メタノール（２０：１）で溶出・精製して目的物４．２ｇを固体として得た。
Reference example 7:
Preparation of 4-amino-1- (1-dimethylcarbamoyl-4-piperidinylmethyl) piperidine:
(1) To a solution of 5.6 g of 1- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidinylmethyl) -4- (t-butoxycarbonylamino) piperidine in 100 ml of ethanol was added 0.6 g of 5% palladium on carbon. Catalytic reduction was carried out at 30 ° C. under pressure. After absorbing the theoretical amount of hydrogen, the catalyst was removed by filtration, and ethanol in the filtrate was distilled off under reduced pressure to give 4.13 g of crude 4- (t-butoxycarbonylamino) -1- (4-piperidinylmethyl) piperidine. Got.
(2) To a suspension of 3.5 g of the above product in 100 ml of methylene chloride, 1.2 g of dimethylcarbamoyl chloride and 1.1 g of triethylamine were sequentially added at room temperature. The reaction solution was stirred at room temperature for 26 hours, and then dissolved by adding chloroform. After washing with water and then with saturated brine, and drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained solid residue was subjected to silica gel flash column chromatography, and eluted and purified from chloroform to chloroform / methanol (20: 1) to obtain 4.2 g of the desired product as a solid.
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3,δｐｐｍ）:１.１２−２.１８（１３Ｈ,ｍ）,１.４６（９Ｈ,ｓ,（ＣＨ3）3）,２.６３−２.８２（４Ｈ,ｍ）,２.８０（６Ｈ,ｓ,（ＣＨ3）2）,３.４２（１Ｈ,ｍ）,３.５９−３.７０（２Ｈ,ｍ）,４.４２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.２Ｈｚ,ＮＨ）。
（３）上記生成物を参考例６と同様に反応・処理して目的物を得た。
1 H-NMR spectrum (CDCl 3 , δ ppm): 1.12-2.18 (13H, m), 1.46 (9H, s, (CH 3 ) 3 ), 2.63-2.82 (4H, m), 2.80 (6H, s, (CH 3 ) 2 ), 3.42 (1H, m), 3.59-3.70 (2H, m), 4.42 (1H, d, J = 8.2 Hz, NH).
(3) The product was reacted and treated in the same manner as in Reference Example 6 to obtain the desired product.
参考例８：
４−アミノ−１−〔１−（１−ピロリジンカルボニル）−４−ピペリジニルメチル〕ピペリジンの製造：
参考例７の（２）における塩化ジメチルカルバモイルの代わりに対応する塩化ピロリジンカルボニルを用い、参考例７の（２）および（３）と同様に反応・処理して目的物を得た。
Reference Example 8:
Preparation of 4-amino-1- [1- (1-pyrrolidinecarbonyl) -4-piperidinylmethyl] piperidine:
Using the corresponding pyrrolidine carbonyl chloride instead of dimethylcarbamoyl chloride in Reference Example 7 (2), the reaction and treatment were conducted in the same manner as in Reference Example 7 (2) and (3) to obtain the desired product.
参考例９：
４−アミノ−１−[１−（３−メトキシプロピオニル）−４−ピペリジニルメチル]ピペリジンの製造：
（１）４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（４−ピペリジニルメチル）ピペリジンと３−メトキシプロピオン酸を用い、後記実施例１と同様に反応・処理して４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−[１−（３−メトキシプロピオニル）−４−ピペリジニルメチル]ピペリジンを得た。
（２）上記生成物を参考例６と同様に反応・処理して目的物を得た。
Reference Example 9:
Preparation of 4-amino-1- [1- (3-methoxypropionyl) -4-piperidinylmethyl] piperidine:
(1) 4- (t-Butoxycarbonylamino) -1- (4-piperidinylmethyl) piperidine and 3-methoxypropionic acid were reacted and treated in the same manner as in Example 1 below to give 4- (t- Butoxycarbonylamino) -1- [1- (3-methoxypropionyl) -4-piperidinylmethyl] piperidine was obtained.
(2) The product was reacted and treated in the same manner as in Reference Example 6 to obtain the desired product.
参考例１０：
４−アミノ−１−[１−（モルホリノスルホニル）−４−ピペリジニルメチル]ピペリジンの製造：
（１）塩化スルフリル０.９７ｍｌのジクロロメタン５ｍｌ溶液に、氷冷下、モルホリン１.１ｍｌのジクロロエタン５ｍｌ溶液を滴下した。室温で１時間攪拌した後この反応液を４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−（４−ピペリジニルメチル）ピペリジン３.０ｇ、トリエチルアミン３.２ｍｌ、ジクロロエタン２０ｍｌの混合液中に滴下し、室温で一晩攪拌した。反応液を水、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル中結晶化を行い、４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−[１−（モルホリノスルホニル）−４−ピペリジニルメチル]ピペリジンを黄色粉末として１.５１ｇを得た。
Reference Example 10:
Preparation of 4-amino-1- [1- (morpholinosulfonyl) -4-piperidinylmethyl] piperidine:
(1) A solution of 1.1 ml of morpholine in 5 ml of dichloroethane was added dropwise to a solution of sulfuryl chloride in 0.97 ml of 5 ml of dichloromethane under ice cooling. After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction solution was added dropwise to a mixed solution of 4- (t-butoxycarbonylamino)-(4-piperidinylmethyl) piperidine (3.0 g), triethylamine (3.2 ml), and dichloroethane (20 ml) at room temperature. Stir overnight. The reaction mixture was washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, crystallization was performed in ethyl acetate-diisopropyl ether, and 4- (t-butoxycarbonylamino) -1- [1- (morpholinosulfonyl) -4-piperidinylmethyl] piperidine was obtained as a yellow powder. 1.51 g was obtained.
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3,δｐｐｍ）:１.１８−１.２５（２Ｈ, ｍ）,１.１８−１.４４（１Ｈ, ｍ）,１.４５（９Ｈ, ｓ）,１.６０ （２Ｈ,ｍ）,１.７９−２.０６（６Ｈ, ｍ） ,２.１８（２Ｈ, ｂｒ−ｄ）,２.７６−２.８４（４Ｈ,ｍ）,３.１９−３.２２（４Ｈ, ｍ）,３.４５（１Ｈ, ｂｒ−ｓ）,３.７０−３.７３（１Ｈ, ｍ）,４.４２（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）。
（２）４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−[１−（モルホリノスルホニル）−４−ピペリジニルメチル]ピペリジンの１.５１ｇのジクロロメタン１０ｍｌ溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸３ｍｌを滴下し、室温下３時間攪拌した。反応液を減圧留去後、水に溶解し、２ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９に調製後クロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムにて乾燥後溶媒を減圧留去して目的物１.１１ｇを黄色粉末として得た。
1 H-NMR spectrum (CDCl 3 , δ ppm): 1.18-1.25 (2H, m), 1.18-1.44 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.60 (2H, m), 1.79-2.06 (6H, m), 2.18 (2H, br-d), 2.76-2.84 (4H, m), 3.19-3.22 (4H, m), 3.45 (1H, br-s), 3.70-3.73 (1H, m), 4.42 (1H, br-s).
(2) To a solution of 4- (t-butoxycarbonylamino) -1- [1- (morpholinosulfonyl) -4-piperidinylmethyl] piperidine in 1.51 g of 10 ml of dichloromethane was added 3 ml of trifluoroacetic acid under ice cooling. The solution was added dropwise and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was evaporated under reduced pressure, dissolved in water, adjusted to pH 9 with a 2 mol / l aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with chloroform. The extract was dried over magnesium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1.11 g of the desired product as a yellow powder.
以下に示す実施例Ａは中間体（ＩＩ）の実施例である。 Example A shown below is an example of intermediate (II).
実施例Ａ：
６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−（４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミドの製造：
（１）６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸４９０ｍｇのジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液中にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール３９０ｍｇを室温で加え、１時間攪拌した後、４−アミノ−１−（１−ベンジルオキシカルボニル）−４−ピペリジニルメチル）ピペリジン７９０ｍｇのジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液を加えた。混合物を室温で２４時間攪拌した後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をクロロホルムに溶解した。クロロホルム溶液を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムからクロロホルム／メタノール（４０／１）で溶出・精製して６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−（１−ベンジルオキシカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド１.０ ｇを油状物として得た。
（２）上記生成物１.０ｇ、メタンスルホン酸１.９ｇ、アニソール２.２ｇ、クロロホルム２０ｍｌの混合物を４時間還流した。室温に冷却し、大部分の有機層をデカンテーションで除いた後、残渣を水に溶解した。水溶液をクロロホルムで洗浄し、水層に固体の炭酸カリウムを加えた後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム溶液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムからクロロホルム／メタノール（４０／１）で溶出・精製して目的物０.３ｇをアモルファスとして得た。
（３）上記遊離塩基を常法に従ってフマル酸で処理して目的物のジフマル酸塩・１／４水和物を得た。融点 １７５〜１７７℃（エタノールから再結晶）
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６, δｐｐｍ）: １.１−１.４ （２Ｈ, ｑ, Ｊ = １２Ｈｚ）, １.４５−１.６ （２Ｈ, ｑ, Ｊ = １０Ｈｚ）, １.８ （５Ｈ, ｄ, Ｊ= １２Ｈｚ）, ２.０−２.２５（４Ｈ, ｍ）, ２.７−２.９ （４Ｈ, ｍ）, ３.３（２Ｈ, ｄ, Ｊ = １２Ｈｚ）, ３.８（１Ｈ, ｂｒ−ｓ）, ３.９２（３Ｈ, ｓ, ＯＣＨ３）, ６.５３（２Ｈ,ｓ,フマル酸）, ６.９２（２Ｈ, ｓ, ＮＨ２）, ７.６５（１Ｈ, ｄ, Ｊ = ７Ｈｚ, ＣＯＮＨ）, ７.９１（１Ｈ, ｓ,ピリジン４−Ｈ）。
Example A:
Preparation of 6-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- (4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] pyridine-3-carboxamide:
(1) 390 mg of N, N′-carbonyldiimidazole was added to a solution of 490 mg of 6-amino-5-chloro-2-methoxypyridine-3-carboxylic acid in 10 ml of dimethylformamide at room temperature and stirred for 1 hour. A solution of 790 mg of amino-1- (1-benzyloxycarbonyl) -4-piperidinylmethyl) piperidine in 5 ml of dimethylformamide was added. After the mixture was stirred at room temperature for 24 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in chloroform. The chloroform solution was washed with water and saturated brine in that order, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel flash column chromatography, eluted and purified from chloroform with chloroform / methanol (40/1) to give 6-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- [1- 1.0 g of (1-benzyloxycarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] pyridine-3-carboxamide was obtained as an oil.
(2) A mixture of 1.0 g of the above product, 1.9 g of methanesulfonic acid, 2.2 g of anisole, and 20 ml of chloroform was refluxed for 4 hours. After cooling to room temperature and removing most of the organic layer by decantation, the residue was dissolved in water. The aqueous solution was washed with chloroform, solid potassium carbonate was added to the aqueous layer, and the mixture was extracted with chloroform. The chloroform solution was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to flash column chromatography on basic silica gel, and eluted and purified from chloroform with chloroform / methanol (40/1) to obtain 0.3 g of the desired product as an amorphous product.
(3) The above free base was treated with fumaric acid according to a conventional method to obtain the target difumarate salt ¼ hydrate. Melting point 175-177 ° C (recrystallization from ethanol)
1 H-NMR spectrum (DMSO-d 6 , δ ppm): 1.1-1.4 (2H, q, J = 12 Hz), 1.45-1.6 (2H, q, J = 10 Hz), 1. 8 (5H, d, J = 12 Hz), 2.0-2.25 (4H, m), 2.7-2.9 (4H, m), 3.3 (2H, d, J = 12 Hz), 3.8 (1H, br-s), 3.92 (3H, s, OCH 3 ), 6.53 (2H, s, fumaric acid), 6.92 (2H, s, NH 2 ), 7.65 (1H, d, J = 7 Hz, CONH), 7.91 (1H, s, pyridine 4-H).
実施例１：
６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−（１−ピロリジンカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミドの製造：
（１）６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸４８０ｍｇのジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液中にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール３８０ｍｇを室温で加え、３０分攪拌した後、４−アミノ−１−[１−（１−ピロリジンカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]ピペリジン７００ｍｇのジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液を加えた。混合物を室温で２２時間攪拌した後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をクロロホルムに溶解した。クロロホルム溶液を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムからクロロホルム／メタノール（４０／１）で溶出・精製して目的物６３０ｍｇをアモルファスとして得た。
（２）常法に従い、上記遊離塩基をフマル酸で処理して目的物のモノフマル酸塩を得た。融点２０９〜２１１℃（エタノールから再結晶）
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６, δｐｐｍ）: ０.９−１.２（２Ｈ, ｍ）, １.４−１.８５（１１Ｈ, ｍ）, ２.１５−２.３（４Ｈ, ｍ）, ２.５１（１Ｈ, ｓ）, ２.６４（２Ｈ, ｔ, Ｊ = １２Ｈｚ）, ２.８４（２Ｈ, ｄ, Ｊ = １１Ｈｚ）, ３.２３（４Ｈ, ｓ）, ３.４４（２Ｈ, ｄ, Ｊ = １３Ｈｚ）, ３.９２（３Ｈ, ｓ, ＯＣＨ３）, ６.６０（２Ｈ, ｓ, フマル酸）, ６.９２（２Ｈ, ｓ, ＮＨ２）, ７.６６（１Ｈ, ｄ, Ｊ= ７.５Ｈｚ, ＣＯＮＨ）, ７.９１（１Ｈ, ｓ,ピリジン４−Ｈ）。
Example 1:
Preparation of 6-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- [1- (1-pyrrolidinecarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] pyridine-3-carboxamide:
(1) To a solution of 480 mg of 6-amino-5-chloro-2-methoxypyridine-3-carboxylic acid in 10 ml of dimethylformamide, 380 mg of N, N′-carbonyldiimidazole was added at room temperature and stirred for 30 minutes. A solution of amino-1- [1- (1-pyrrolidinecarbonyl) -4-piperidinylmethyl] piperidine 700 mg in dimethylformamide 5 ml was added. After the mixture was stirred at room temperature for 22 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in chloroform. The chloroform solution was washed with water and saturated brine in that order, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel flash column chromatography, and eluted and purified from chloroform with chloroform / methanol (40/1) to obtain 630 mg of the desired product as an amorphous product.
(2) According to a conventional method, the free base was treated with fumaric acid to obtain the desired monofumarate. Melting point 209-211 ° C (recrystallization from ethanol)
1 H-NMR spectrum (DMSO-d 6 , δ ppm): 0.9-1.2 (2H, m), 1.4-1.85 (11H, m), 2.15-2.3 (4H, m), 2.51 (1H, s), 2.64 (2H, t, J = 12 Hz), 2.84 (2H, d, J = 11 Hz), 3.23 (4H, s), 3.44 (2H, d, J = 13 Hz), 3.92 (3H, s, OCH 3 ), 6.60 (2H, s, fumaric acid), 6.92 (2H, s, NH 2 ), 7.66 ( 1H, d, J = 7.5 Hz, CONH), 7.91 (1H, s, pyridine 4-H).
実施例２〜１２：
実施例１における６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸および４−アミノ−１−[１−（１−ピロリジンカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]ピペリジンの代わりに対応する各種カルボン酸および各種４−アミノ−１−（１−置換−４−ピペリジニルメチル）ピペリジンを用い、実施例１と同様に反応・処理して下記第１表で表される化合物を得た。
Examples 2-12:
Corresponding instead of 6-amino-5-chloro-2-methoxypyridine-3-carboxylic acid and 4-amino-1- [1- (1-pyrrolidinecarbonyl) -4-piperidinylmethyl] piperidine in Example 1 Using various carboxylic acids and various 4-amino-1- (1-substituted-4-piperidinylmethyl) piperidines, the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 1 to obtain the compounds shown in Table 1 below. It was.
実施例１３：
６−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−[１−（モルホリノスルホニル）−４−ピペリジニルメチル]−４-ピペリジニル]−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミドの製造：
６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシピリジル−３−カルボン酸０.６５ｇのジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液に、室温攪拌下、Ｎ，Ｎ‘−カルボニルジイミダゾール０.６２ｇを加え１時間攪拌後、参考例１０で得たアミン１.１１ｇのジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液に滴下した。混合液を終夜攪拌後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９７：３）により精製を行い、目的物０.９０ｇを、白色アモルファスとして得た。目的物のフリーベース体をエタノールに溶解し、フマル酸０.２２ｇを加え、析出した結晶を濾取、乾燥を行い、目的物のフマル酸塩・半水和物０.８９ｇを白色粉末として得た。融点２００℃（エタノールから再結晶）
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６, δ ｐｐｍ）: １.０７−１.１４（２Ｈ, ｍ）, １.５０−１.８２ （７Ｈ, ｍ）, ２.１０−２.２８（４Ｈ, ｍ）, ２.７６−２.８７（４Ｈ, ｍ）, ３.０７−３.１０（４Ｈ, ｍ）, ３.６０−３.６３（６Ｈ, ｍ）, ３.６２（１Ｈ, ｍ）, ３.９２（３Ｈ,ｓ）, ６.６１（２Ｈ,ｓ）, ６.９１（２Ｈ,ｓ）, ７.６５（１Ｈ, ｄ, Ｊ = ７.７Ｈｚ）, ７.９１（１Ｈ,ｓ） 。
Example 13:
Preparation of 6-amino-5-chloro-N- [1- [1- (morpholinosulfonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2-methoxypyridine-3-carboxamide:
To a solution of 0.65 g of 6-amino-5-chloro-2-methoxypyridyl-3-carboxylic acid in 5 ml of dimethylformamide was added 0.62 g of N, N′-carbonyldiimidazole at room temperature, and the mixture was stirred for 1 hour. The amine obtained in Example 10 was added dropwise to a solution of 1.11 g of amine in 5 ml of dimethylformamide. After the mixture was stirred overnight, the solvent was distilled off under reduced pressure, ethyl acetate was added to the resulting residue, washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, purification was performed by silica gel chromatography (chloroform: methanol = 97: 3) to obtain 0.90 g of the desired product as a white amorphous. Dissolve the target free base in ethanol, add 0.22 g of fumaric acid, filter the precipitated crystals, and dry to obtain 0.89 g of the target fumarate / hemihydrate as a white powder. It was. Melting point 200 ° C (recrystallization from ethanol)
1 H-NMR spectrum (DMSO-d 6 , δ ppm): 1.07-1.14 (2H, m), 1.50-1.82 (7H, m), 2.10-2.28 (4H m), 2.76-2.87 (4H, m), 3.07-3.10 (4H, m), 3.60-3.63 (6H, m), 3.62 (1H, m ), 3.92 (3H, s), 6.61 (2H, s), 6.91 (2H, s), 7.65 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.91 (1H, s).
以下に、本発明の代表的な化合物の薬理作用についての試験結果を示す。 Below, the test result about the pharmacological action of the typical compound of this invention is shown.
試験例１：セロトニン４（５−ＨＴ4）受容体結合試験
５−ＨＴ4受容体結合試験および受容体膜標品の調製は、Grossmanらの方法[British J. Pharmacol., 1993, 109, 618-624参照]に準拠して行った。
Test Example 1 : Serotonin 4 (5-HT 4 ) Receptor Binding Test The 5-HT 4 receptor binding test and the preparation of the receptor membrane were prepared by the method of Grossman et al. [British J. Pharmacol., 1993, 109 , 618. [See -624].
Std-Hartley 系モルモット（体重３００〜４００ｇ）を断頭後、速やかに脳を取り出し、線条体を分離した。得られた組織に１５倍量のヘペス（Hepes）緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ ７.４、４℃）を加え、テフロン（登録商標）ホモジナイザーでホモジナイズし、４８,０００ x ｇ（４℃）で１５分間遠心分離した。得られた沈渣に、ヘペス緩衝液を組織の湿重量３０ｍｇに対し１ｍｌの割合で加えて懸濁し、受容体サンプルとした。 After decapitation of a Std-Hartley guinea pig (body weight 300 to 400 g), the brain was immediately removed and the striatum was separated. A 15-fold amount of Hepes buffer (50 mM, pH 7.4, 4 ° C.) was added to the resulting tissue, homogenized with a Teflon (registered trademark) homogenizer, and 15 × 48,000 × g (4 ° C.). Centrifuged for minutes. A hepes buffer solution was added to the resulting sediment at a ratio of 1 ml to a wet weight of 30 mg of tissue to prepare a receptor sample.
アッセイチューブには、０.１ｎＭの[3Ｈ]−ＧＲ１１３８０８（化学名：[１−[２−（メチルスルホニルアミノ）エチル]−４−ピペリジニル]メチル １−メチルインドール−３−カルボキシレート）、受容体サンプル、および試験化合物または３０μＭセロトニンを含むヘペス緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７.４、４℃）１ｍｌを３７℃で３０分間インキュベーションした。反応の停止は、０.１％ポリエチレンイミンに１時間浸しておいたワットマンＧＦ／Ｂフィルター上にブランデルセル ハーベスターを用いて急速濾過を行い、氷冷した５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７.７）４ｍｌで３回洗浄することにより行った。フィルター上の放射活性は、ＡＣＳＩＩシンチレーターを加え、液体シンチレーションカウンターで測定した。 The assay tube contained 0.1 nM [ 3 H] -GR113808 (chemical name: [1- [2- (methylsulfonylamino) ethyl] -4-piperidinyl] methyl 1-methylindole-3-carboxylate), acceptor Body samples and 1 ml of Hepes buffer (50 mM, pH 7.4, 4 ° C.) containing test compound or 30 μM serotonin were incubated at 37 ° C. for 30 minutes. The reaction was stopped by rapid filtration using a Brandel cell harvester on a Whatman GF / B filter soaked in 0.1% polyethyleneimine for 1 hour, and using 4 ml of ice-cooled 50 mM Tris-HCl (pH 7.7). This was done by washing 3 times. Radioactivity on the filter was measured with a liquid scintillation counter with ACSII scintillator added.
[3Ｈ]−ＧＲ１１３８０８の全結合量から非特異的結合を引いた特異的結合に対する試験化合物の阻害率から５０％阻害濃度（ＩＣ50）を求めた。結果を第２表に示す。 A 50% inhibitory concentration (IC 50 ) was determined from the inhibition rate of the test compound for specific binding obtained by subtracting nonspecific binding from the total binding amount of [ 3 H] -GR113808. The results are shown in Table 2.
*：実施例１の化合物（フマル酸塩）を意味する（以下、実施例番号の化合物のフマル酸塩を意味する）。 * : Means the compound (fumarate) of Example 1 (hereinafter, means the fumarate of the compound of Example No.).
試験例２：マウス排便試験
Std-ddy系雄性マウス（体重２５〜３０ｇ）を使用し、実験開始まで餌と水は自由に摂取させた。
Test Example 2 : Mouse defecation test
Std-ddy male mice (body weight 25-30 g) were used, and food and water were freely consumed until the start of the experiment.
マウス１群２５匹を５グループに分け、絶食ケージ内に移し、約１時間新しい環境に順応させた。各グループ５匹のマウスをそれぞれ絶食ゲージに移し、約１時間新しい環境に順応させた。０.５％トラガント液に懸濁した試験化合物１ｍｇ／ｋｇを経口投与し、３０、６０、１２０分後にそれぞれ便の重量を測定した。結果を第３表に示す。 Twenty-five mice per group were divided into five groups and transferred to fasting cages and allowed to acclimate to the new environment for approximately 1 hour. Each group of 5 mice was transferred to a fasting gauge and allowed to acclimate to the new environment for approximately 1 hour. 1 mg / kg of the test compound suspended in 0.5% tragacanth solution was orally administered, and the weight of the stool was measured after 30, 60 and 120 minutes, respectively. The results are shown in Table 3.
効力判断は対照群と試験化合物との間でDunnett検定により処理した。 The efficacy judgment was processed by Dunnett test between the control group and the test compound.
−：作用なし
＋：中程度促進（p<0.05）
＋＋：著明促進（p<0.01）
-: No effect +: Moderately promoted (p <0.05)
++: Significant promotion (p <0.01)
*：実施例１の化合物のフマル酸塩を意味する（以下、実施例番号の化合物のフマル酸塩を意味する）。 * : Means the fumarate salt of the compound of Example 1 (hereinafter, means the fumarate salt of the compound of Example No.).
製剤例１：錠剤の製造 Formulation Example 1 : Manufacture of tablets
上記成分を常法により混合、造粒し、１錠あたり１４５ｍｇで打錠、１０００錠を製する。 The above ingredients are mixed and granulated by a conventional method, and tableted at 145 mg per tablet to produce 1000 tablets.
製剤例２：カプセル剤の製造 Formulation Example 2 : Production of capsules
常法により、上記成分を混合、造粒し、顆粒２００ｍｇをカプセルに充填し、１０００カプセルを製する。 In a conventional manner, the above components are mixed and granulated, and 200 mg of granules are filled into a capsule to produce 1000 capsules.
製剤例３：散剤の製造 Formulation Example 3 : Production of powder
常法により、上記成分を混合した後、散剤に製する。 According to a conventional method, the above components are mixed and then made into a powder.
製剤例４：注射剤の製造（１０００アンプルあたり） Formulation Example 4 : Production of injection (per 1000 ampoules)
６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−（１−ピロリジンカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド・フマル酸塩およびソルビトールを注射用水の一部に溶解した後、残りの注射用水を加えて全量調製する。この溶液をメンブランフィルター（０.２２μｍ）で濾過し、濾液を２ｍｌアンプル中に充填し、次いでこれを１２１℃で２０分間滅菌する。 6-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- [1- (1-pyrrolidinecarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] pyridine-3-carboxamide fumarate and sorbitol Is dissolved in a portion of water for injection, and the remaining amount of water for injection is added to prepare a total amount. The solution is filtered through a membrane filter (0.22 μm) and the filtrate is filled into 2 ml ampoules which are then sterilized at 121 ° C. for 20 minutes.
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物及びその生理的に許容される塩は、５−ＨＴ4受容体に対して強力な親和性を示し、消化器系疾患（過敏性腸症候群、弛緩性便秘、常習性便秘、モルヒネや抗精神薬等の薬剤誘発による便秘など）、中枢神経系疾患（精神***病、うつ病、記憶障害、不安など）、泌尿器系疾患（尿路閉塞、前立腺肥大などによる排尿障害）のような各種疾患や各種疾患の治療等に伴う種々の消化器機能異常（例えば、食欲不振、悪心、嘔吐、腹部膨満感など）の治療および予防に用いることができる。特に消化管運動促進薬または消化管機能改善薬として有用であり、これらの治療剤を提供することができる。 The compound represented by the general formula (I) and the physiologically acceptable salt thereof of the present invention show a strong affinity for the 5-HT 4 receptor, and digestive system diseases (irritable bowel syndrome). , Flaccid constipation, addictive constipation, drug-induced constipation such as morphine and antipsychotics), central nervous system disorders (schizophrenia, depression, memory impairment, anxiety, etc.), urinary tract disorders (urinary tract obstruction, It can be used to treat and prevent various gastrointestinal dysfunctions (such as loss of appetite, nausea, vomiting, abdominal bloating) associated with various diseases such as dysuria due to prostatic hypertrophy) . It is particularly useful as a gastrointestinal motility promoting agent or a gastrointestinal tract function improving agent, and these therapeutic agents can be provided.
Claims (8)
Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を意味し、
Ｒ３は水素原子、低級アルキル基または低級アルカノイル基を意味し、
Ｒ４は低級アルキル基を意味し、
Ａは下記式（Ａ−１）または（Ａ−２）で表される基を意味する。
R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group,
R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkanoyl group,
R 4 represents a lower alkyl group,
A means a group represented by the following formula (A-1) or (A-2).
ニルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基または置換されていてもよいフェニル基（該置換基はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびアミノから選ばれる１〜３個の置換基を意味する。））] A compound represented by the following formula (I-1) or a physiologically acceptable acid addition salt thereof.
Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を意味し、
Ｒ３は水素原子、低級アルキル基または低級アルカノイル基を意味し、
Ｒ４は低級アルキル基を意味する） A compound represented by the following formula (II) or an acid addition salt thereof.
R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group,
R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkanoyl group,
R 4 represents a lower alkyl group)
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|---|---|---|---|---|
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