JP2001122784A - Pharmaceutical comprising 1-[(1-substituted-4-piperidinyl) methyl]-4-piperidine derivative - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a pharmaceutical, e.g. a digestive tract functional reforming drug or the like, which comprises a 1-[(1-substituted-4-piperidinyl)methyl]-4- piperidine derivative strongly acting on serotonin 4 receptor. SOLUTION: This pharmaceutical is obtained by including the compound represented by the following formula I [wherein, Ar means the following formula (Ar-1) or (Ar-2); A is a group shown by the formula -Z-N (Q1)(Q2), -CO- R7 or-CH(CH2)p-CH(R8)-COR9] or its physiologically permissible acid addition salt.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、セロトニン４受容
体(以下、「５−ＨＴ₄受容体」と称することもある)に
対する強力なアゴニスト作用を有する新規な１−[(１−
置換−４−ピペリジニル)メチル]−４−ピペリジン誘導
体に関する。さらに詳しくは、４−アミノ−５−ハロゲ
ノ安息香酸または４−アミノ−５−ハロゲノ−２,３−
ジヒドロベンゾ[ｂ]フラン−７−カルボン酸とアミドを
形成する１−[(１−置換−４−ピペリジニル)メチル]−
４−ピペリジン誘導体からなる医薬に関する。BACKGROUND OF THE INVENTION The present invention relates to a novel 1-[(1- (1-)-(1-HT) receptor having a potent agonistic effect on serotonin 4 receptor (hereinafter sometimes referred to as "5-HT ₄ receptor").
Substituted-4-piperidinyl) methyl] -4-piperidine derivatives. More specifically, 4-amino-5-halogenobenzoic acid or 4-amino-5-halogeno-2,3-
1-[(1-substituted-4-piperidinyl) methyl]-which forms an amide with dihydrobenzo [b] furan-7-carboxylic acid
The present invention relates to a medicament comprising a 4-piperidine derivative.

【０００２】[0002]

【従来の技術】ＷＯ−９５−２６９５３号公報には、下
記式(Ｐ−１)で表される化合物等が選択的に５−ＨＴ₄
受容体に作動作用し、消化器系諸疾患等の予防および治
療のための医薬として有用であることが記載されてい
る。BACKGROUND OF THE INVENTION No. WO-95-26953 Publication, the following formula compounds represented by (P-1) is selectively 5-HT ₄
It describes that it acts on a receptor and is useful as a medicament for prevention and treatment of various digestive diseases.

【０００３】[0003]

【化１７】 Embedded image

【０００４】(式中、Ｒ₁はハロゲンを、Ｒ₂は低級アル
コキシ等を、ｍは１または２を、ｐは１〜６の整数を、
Ｂは式：(Wherein R ₁ is halogen, R ₂ is lower alkoxy or the like, m is 1 or 2, p is an integer of 1 to 6,
B is the formula:

【０００５】[0005]

【化１８】 −Ｎ(Ｒ₄)−Ｘ₁−Ｒ₅、 −Ｎ(Ｒ₄)−Ｘ₂−Ｎ(Ｒ₆)(Ｒ₇)、 −Ｘ₁−Ｎ(Ｒ₈)(Ｒ₉)、または −ＨｅｔEmbedded image _{-N (R 4) -X 1 -R} 5, -N (R 4) -X 2 -N (R 6) (R 7), -X 1 -N (R 8) (R 9) Or -Het

【０００６】により表される基であり、ここでＸ₁はＣ
Ｏ、ＣＳまたはＳＯ₂を、Ｘ₂はＣＯまたはＣＳを、Ｒ₄
は水素、低級アルキル等を、Ｒ₆およびＲ₇は低級アルキ
ル等またはＲ₆およびＲ₇は隣接する窒素原子と組み合わ
されて環を形成してもよく、Ｒ ₈およびＲ₉は低級アルキ
ル等またはＲ₈およびＲ₉は隣接する窒素原子と組み合わ
されて環を形成してもよい。Ｈｅｔは酸素原子、硫黄原
子および窒素原子から選択された、１〜５個のヘテロ原
子を含有する５または６員の、環内にアミドまたはウレ
アを有する単環式または二環式の複素環を示す。一部の
置換基の定義は省略)Is a group represented by the formula:₁Is C
O, CS or SO_TwoTo X_TwoRepresents CO or CS, R_Four
Represents hydrogen, lower alkyl, etc., and R₆And R₇Is lower alk
Or R₆And R₇Is combined with an adjacent nitrogen atom
To form a ring; ₈And R₉Is lower alk
Or R₈And R₉Is combined with an adjacent nitrogen atom
May form a ring. Het is oxygen atom, sulfur field
1 to 5 hetero atoms selected from the group consisting of
5- or 6-membered amide or urethane ring in the ring
A monocyclic or bicyclic heterocyclic ring having Part of
(The definition of the substituent is omitted.)

【０００７】後記式(Ｉ)で表される化合物は、アミド結
合とピペリジン部分がアルキレンを介して結合している
上記式(Ｐ−１)の化合物と異なるばかりか、ピペリジン
の１位置換基も明らかに異なる。The compound represented by the formula (I) described below is different from the compound of the formula (P-1) in which an amide bond and a piperidine moiety are bonded via an alkylene, and also has a 1-position substituent on the piperidine. Obviously different.

【０００８】一方、ＥＰ−Ａ−４４５８６２号公報(＝
特開平４−２１１６８５号公報)には、下記式(Ｐ−
２)：On the other hand, EP-A-4455862 (=
Japanese Patent Application Laid-Open No. 4-21685) discloses the following formula (P-
2):

【０００９】[0009]

【化１９】 Embedded image

【００１０】(式中、Ａは下記式で示される基、Wherein A is a group represented by the following formula:

【００１１】[0011]

【化２０】 −ＣＨ₂−ＣＨ₂− (ａ−１)、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− (ａ−２)、または −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− (ａ−３)、Embedded image _{-CH 2 -CH 2 - (a-} 1), -CH 2 -CH 2 -CH 2 - (a-2), or _{-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2} - (a- 3),

【００１２】Ｒ₁は水素またはハロであり、Ｒ₂は水素、
アミノ等であり、Ｒ₃は水素、Ｃ_1-6アルキルであり、Ｌ
はＣ_3-6シクロアルキル等、またはＬは式R ₁ is hydrogen or halo, R ₂ is hydrogen,
R ₃ is hydrogen, C _1-6 alkyl, L
Is a C _3-6 cycloalkyl or the like, or L is a formula

【００１３】[0013]

【化２１】 −Ａｌｋ−Ｒ₄ (ｂ−１)、 −Ａｌｋ−Ｘ−Ｒ₅ (ｂ−２)、 −Ａｌｋ−Ｙ(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ₇ (ｂ−３)、または −Ａｌｋ−Ｙ(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ₉Ｒ₁₀ (ｂ−４)、Embedded image -Alk-R ₄ (b-1), -Alk-XR ₅ (b-2), -Alk-Y (C = O) -R ₇ (b-3), or -Alk- Y (C = O) -NR ₉ R ₁₀ (b-4),

【００１４】の基であり、ここで各ＡｌｋはＣ_1-6アル
カンジイルであり、Ｒ₄は水素、シアノ、Ｃ_1-6アルキル
スルホニルアミノ、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_5-6シクロ
アルカノン、アリール、ジ(アリール)メチルまたはＨｅ
ｔ(Ｈｅｔは酸素、硫黄および窒素から選択された１、
２、３もしくは４個のヘテロ原子を含有している５−ま
たは６員の複素環式環等)であり、Ｒ₅は水素、Ｃ_1-6ア
ルキル等であり、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ₂またはＮＲ₆であ
り、該Ｒ₆は水素、Ｃ_1-6アルキルまたはアリールであ
り、Ｒ₇は水素、Ｃ_1-6アルキル等であり、ＹはＮＲ₈ま
たは直接結合であり、該Ｒ₈は水素、Ｃ_1-6アルキルまた
はアリールであり、Ｒ₉およびＲ₁₀はそれぞれ独立して
水素、Ｃ_1-6アルキル等であるか、或いはＲ₉およびＲ₁₀
はＲ₉およびＲ_{1 0}と結合している窒素原子と組み合わさ
れて任意にＣ_1-6アルキル、アミノ等で置換されていて
もよいピロリジニルまたはピペリジニル環、或いはＣ
_1-6アルキルで置換されていてもよいピペラジニルまた
は４−モルホリニル環を形成してもよい。一部の置換基
の定義は省略)Wherein each Alk is C_1-6Al
Candiyl, R_FourIs hydrogen, cyano, C_1-6Alkyl
Sulfonylamino, C_3-6Cycloalkyl, C_5-6Cyclo
Alkanone, aryl, di (aryl) methyl or He
t (Het is 1, selected from oxygen, sulfur and nitrogen;
5-ma containing 2, 3 or 4 heteroatoms
Or a 6-membered heterocyclic ring, etc.)_FiveIs hydrogen, C_1-6A
X is O, S, SO_TwoOr NR₆In
R₆Is hydrogen, C_1-6Alkyl or aryl
R₇Is hydrogen, C_1-6And Y is NR₈Ma
Or a direct bond,₈Is hydrogen, C_1-6Alkyl
Is aryl and R₉And R_TenAre independent of each other
Hydrogen, C_1-6Alkyl or the like, or R₉And R_Ten
Is R₉And R_{1 0}Combined with a nitrogen atom that is bound to
Arbitrarily C_1-6Substituted with alkyl, amino, etc.
A pyrrolidinyl or piperidinyl ring, or C
_1-6Piperazinyl optionally substituted with alkyl or
May form a 4-morpholinyl ring. Some substituents
Is omitted.)

【００１５】で表されるＮ−(４−ピペリジニル)(ジヒ
ドロベンゾフランまたはジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラ
ン)カルボキサミド誘導体類が胃腸運動刺激的性質を有
することが記載されている。It is described that N- (4-piperidinyl) (dihydrobenzofuran or dihydro-2H-benzopyran) carboxamide derivatives represented by the formula have gastrointestinal motility stimulating properties.

【００１６】上記式(Ｐ−２)で表される化合物の中で、
Ｒ₄がＨｅｔで、そのＨｅｔが複素環式環のピペリジン
である場合は、理論的には後記式(Ｉ)で表される式
（Ｉ）の化合物と一部重複するが、該ＥＰ公開公報には
このような化合物としては、下記式(Ｐ−２')：Among the compounds represented by the above formula (P-2),
When R ₄ is Het and Het is a piperidine of a heterocyclic ring, it partially overlaps with a compound of the formula (I) represented by the following formula (I), As such a compound, the following formula (P-2 ′):

【００１７】[0017]

【化２２】 Embedded image

【００１８】で表される化合物(化合物５７)が記載され
ているのみである。該式(Ｐ−２')の化合物においては
無置換のピペリジンが１位で結合しており、後記式(Ｉ)
で表される本願発明の化合物におけるように、１位に特
定の置換基(Ａ)を有するピペリジンが４位で結合した化
合物とは明らかに異なる。Only the compound represented by the formula (Compound 57) is described. In the compound of the formula (P-2 ′), unsubstituted piperidine is bonded at the 1-position, and the compound of the formula (I)
Is clearly different from a compound in which a piperidine having a specific substituent (A) at the 1-position is bonded at the 4-position as in the compound of the present invention represented by

【００１９】[0019]

【発明が解決しようとする課題】現在、シス−４−アミ
ノ−５−クロロ−Ｎ−[１−[３−(４−フルオロフェノ
キシ)プロピル]−３−メトキシ−４−ピペリジニル]−
２−メトキシベンズアミド[一般名 シサプリド；例え
ば Merck Index、第１２版、２３７７(１９９６)参照]
が消化管運動促進剤または消化管機能改善剤として広く
臨床で使用されている。近年、メトクロプラミドおよび
シサプリドの消化管運動促進に関与するセロトニン受容
体の研究から５−ＨＴ₄受容体が見つかり、これらベン
ズアミド誘導体は５−ＨＴ₄受容体を刺激することによ
り消化管運動を促進することが明らかにされた[J. Phar
macol. Exp. Ther., 1990, 252, 1378；J. Pharmacol.
Exp.Ther., 1991, 257, 781参照]。従って、消化管に広
く分布する５−ＨＴ₄受容体を刺激する化合物は消化管
の運動を促進することが期待されるが、上述のシサプリ
ドはドーパミンＤ₂受容体拮抗作用に基づく中枢抑制作
用等や心臓への副作用が認められるため、臨床上使いづ
らい面がある。また、社会生活の複雑化、高齢化社会の
到来等により消化器系不定愁訴に苦しむ患者が増加する
傾向にあり、このような背景からも優れた消化管機能改
善薬の開発が強く望まれている。At present, cis-4-amino-5-chloro-N- [1- [3- (4-fluorophenoxy) propyl] -3-methoxy-4-piperidinyl]-
2-methoxybenzamide [generic name cisapride; see, for example, Merck Index, 12th edition, 2377 (1996)]
Is widely and clinically used as a gastrointestinal motility promoter or a gastrointestinal tract function improving agent. Recently, I found 5-HT ₄ receptor from studies of serotonin receptors involved in gastrointestinal prokinetic metoclopramide and cisapride, to promote gastrointestinal motility by these benzamide derivatives to stimulate 5-HT ₄ receptor [J. Phar
macol. Exp. Ther., 1990, 252 , 1378; J. Pharmacol.
Exp. Ther., 1991, 257 , 781]. Thus, although compounds that stimulate 5-HT ₄ receptor to be widely distributed in the digestive tract is expected to promote the movement of the digestive tract, cisapride above the central inhibitory effects or the like based on the dopamine D ₂ receptor antagonism And side effects on the heart, making it difficult to use clinically. In addition, there is a tendency that the number of patients suffering from indefinite complaints of digestive system is increasing due to the complication of social life and the arrival of an aging society. I have.

【００２０】[0020]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、５−ＨＴ
₄受容体に作用する１−[(１−置換−４−ピペリジニル)
メチル]−４−ピペリジン誘導体について鋭意研究を重
ねた結果、４−アミノ−５−ハロゲノ安息香酸または４
−アミノ−５−ハロゲノ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]
フラン−７−カルボン酸とアミドを形成する１−[(１−
置換−４−ピペリジニル)メチル]−４−ピペリジン誘導
体等からなる医薬が、殊に優れた消化管運動促進薬また
は消化管機能改善薬として有用であることを見いだし、
本発明を完成した。Means for Solving the Problems The present inventors have proposed a 5-HT
1-[(1-substituted-4-piperidinyl) acting on ₄ receptors
As a result of intensive studies on the methyl] -4-piperidine derivative, 4-amino-5-halogenobenzoic acid or 4
-Amino-5-halogeno-2,3-dihydrobenzo [b]
1-[(1-) which forms an amide with furan-7-carboxylic acid
It has been found that a medicament comprising a substituted-4-piperidinyl) methyl] -4-piperidine derivative or the like is particularly useful as an excellent gastrointestinal motility promoter or gastrointestinal function improving agent.
The present invention has been completed.

【００２１】本発明は５−ＨＴ₄受容体に対して強力な
アゴニスト作用を有する新規な１−[(１−置換−４−ピ
ペリジニル)メチル]−４−ピペリジン誘導体、さらに詳
しくは４−アミノ−５−ハロゲノ安息香酸または４−ア
ミノ−５−ハロゲノ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]フラ
ン−７−カルボン酸とアミドを形成する１−[(１−置換
−４−ピペリジニル)メチル]−４−ピペリジン誘導体か
らなる医薬を提供することを目的とする。殊に本発明
は、消化管運動促進薬または消化管機能改善薬を提供す
ることを目的とする。The present invention relates to a novel 1-[(1-substituted-4-piperidinyl) methyl] -4-piperidine derivative having a potent agonistic action on the 5-HT ₄ receptor, more specifically 4-amino- 1-[(1-Substituted-4-piperidinyl) methyl] -4 which forms an amide with 5-halogenobenzoic acid or 4-amino-5-halogeno-2,3-dihydrobenzo [b] furan-7-carboxylic acid -To provide a medicine comprising a piperidine derivative. In particular, an object of the present invention is to provide a gastrointestinal motility promoter or a gastrointestinal tract function improving agent.

【００２２】本発明によれば、下記式(Ｉ)で表される１
−[(１−置換−４−ピペリジニル)メチル]−４−ピペリ
ジン誘導体、According to the present invention, 1 is represented by the following formula (I):
-[(1-substituted-4-piperidinyl) methyl] -4-piperidine derivatives,

【００２３】[0023]

【化２３】 Embedded image

【００２４】[式中、Ａｒは下記式(Ａｒ−１)または(Ａ
ｒ−２)を意味し、[Wherein, Ar represents the following formula (Ar-1) or (A
r-2),

【００２５】[0025]

【化２４】 Embedded image

【００２６】(式中、Ｒ¹はハロゲン原子を意味し、Ｒ²
は水素原子または低級アルキル基を意味し、Ｒ³は水素
原子、低級アルキル基または低級アルカノイル基を意味
し、Ｒ⁴は水素原子または低級アルキル基を意味し、Ｒ⁵
およびＲ⁶は同一または異なって、それぞれ水素原子ま
たは低級アルキル基を意味し、ｎは１、２または３を意
味する)、Ａは下記式(Ａ−１)、(Ａ−２)または(Ａ−
３)で表される基を意味する。[0026] (In the formula, R ¹ denotes a halogen atom, R ²
Is a hydrogen atom or a lower alkyl group, R ³ is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkanoyl group, R ⁴ is a hydrogen atom or a lower alkyl group, R ⁵
And R ⁶ are the same or different and each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, and n represents 1, 2 or 3), and A represents the following formula (A-1), (A-2) or (A −
It means the group represented by 3).

【００２７】[0027]

【化２５】 −Ｚ−Ｎ(Ｑ¹)(Ｑ²) (Ａ−１)Embedded image -ZN (Q ¹ ) (Q ² ) (A-1)

【００２８】(式中、Ｚは−ＣＯ−、−ＣＳ−または−
ＳＯ₂−を意味し、Ｑ¹およびＱ²は同一または異なっ
て、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、置
換されていてもよいフェニル基または置換されていても
よいフェニル(低級)アルキル基を意味するか、或いはＱ
¹およびＱ²が結合する窒素原子と一緒になってピロリジ
ン環、ピペリジン環、ヘキサヒドロアゼピン環、モルホ
リン環、チオモルホリン環または一方の窒素原子が低級
アルキルもしくはベンジルで置換されていてもよいピペ
ラジン環を形成してもよい)、(Wherein Z is -CO-, -CS- or-
SO ₂ - mean, Q ¹ and Q ² are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, phenyl which is being a phenyl group or a substituted or optionally substituted (lower) alkyl Or Q
^A pyrrolidine ring, piperidine ring, hexahydroazepine ring, morpholine ring, thiomorpholine ring or a piperazine ring in which one nitrogen atom may be substituted with lower alkyl or benzyl together with the nitrogen atom to which ¹ and Q ² are bonded. May be formed),

【００２９】[0029]

【化２６】 −ＣＯ−Ｒ⁷ (Ａ−２)Embedded image —CO—R ⁷ (A-2)

【００３０】(式中、Ｒ⁷は水素原子、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ヒド
ロキシ、低級アルコキシもしくは低級アルコキシカルボ
ニルで置換された低級アルキル基または置換されていて
もよいフェニル基を意味する)、Wherein R ⁷ is a hydrogen atom, a lower alkyl group,
Lower alkoxy group, lower alkoxycarbonyl group, hydroxy, lower alkyl group substituted with lower alkoxy or lower alkoxycarbonyl or phenyl group which may be substituted),

【００３１】[0031]

【化２７】 −(ＣＨ₂)p−ＣＨ(Ｒ⁸)−ＣＯＲ⁹ (Ａ−３)Embedded image-(CH ₂ ) p-CH (R ⁸ ) -COR ⁹ (A-3)

【００３２】(式中、ｐは０、１、２、３、４または５
を意味し、Ｒ⁸は水素原子または低級アルキル基を意味
し、Ｒ⁹は低級アルキル基または低級アルコキシ基を意
味する)]およびその生理的に許容される酸付加塩（以
下、「本発明に係わる化合物」と称することもある）か
らなる医薬が提供される。Wherein p is 0, 1, 2, 3, 4 or 5
R ⁸ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group; R ⁹ represents a lower alkyl group or a lower alkoxy group)] and a physiologically acceptable acid addition salt thereof (hereinafter referred to as “the present invention”). Which may be referred to as "related compounds").

【００３３】式(Ｉ)の化合物の生理的に許容される酸付
加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水
素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、およびシュウ
酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸
塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、コハク酸等の有機酸塩が挙げられる。式(Ｉ)の
化合物およびその生理的に許容される酸付加塩は水和物
または溶媒和物として存在することもあるので、これら
の水和物および／または溶媒和物も本発明に係わる化合
物に包含される。The physiologically acceptable acid addition salts of the compounds of the formula (I) include, for example, inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate and phosphate; And organic acid salts such as oxalate, maleate, fumarate, lactate, malate, citrate, tartrate, benzoate, methanesulfonate and succinic acid. Since the compound of formula (I) and its physiologically acceptable acid addition salts may exist as hydrates or solvates, these hydrates and / or solvates are also compounds according to the present invention. Is included.

【００３４】式(Ｉ)の化合物は、場合により１個以上の
不斉炭素原子を有し、従って、場合により２種以上の立
体異性体の形で存在し得る。これらの立体異性体、その
混合物およびラセミ体は本発明に係わる化合物に包含さ
れる。The compounds of the formula (I) optionally have one or more asymmetric carbon atoms and can therefore optionally exist in more than one stereoisomeric form. These stereoisomers, their mixtures and racemates are included in the compounds according to the present invention.

【００３５】本明細書における用語を以下に説明する。The terms used in this specification are described below.

【００３６】低級アルキル基または低級アルキル部分
は、特に断らない限り炭素原子数１〜６のものを意味
し、直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよい。The lower alkyl group or the lower alkyl moiety means one having 1 to 6 carbon atoms, unless otherwise specified, and may be linear or branched.

【００３７】「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味するが、塩素原
子または臭素原子が好ましく、特に塩素原子が好まし
い。The term "halogen atom" means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a chlorine atom or a bromine atom, particularly preferably a chlorine atom.

【００３８】「低級アルキル基」の具体例として、例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、sec-ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキ
シルが挙げられる。Specific examples of the "lower alkyl group" include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl,
Isobutyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, hexyl.

【００３９】「シクロアルキル基」は炭素原子数３〜８
のものを意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチルが挙げられる。The "cycloalkyl group" has 3 to 8 carbon atoms.
And examples thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.

【００４０】「低級アルコキシ基」とは炭素原子数１〜
６のものを意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、se
c-ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシル
オキシが挙げられる。The "lower alkoxy group" is a group having 1 to 1 carbon atoms.
6 means, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, se
c-butoxy, t-butoxy, pentyloxy, hexyloxy.

【００４１】「置換されていてもよいフェニル基」と
は、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコ
キシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル、トリフルオロメ
チル、アミノ、モノもしくはジ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルアミ
ノ、シアノおよびニトロから選ばれる１個〜３個の置換
基で置換されていてもよいフェニル基を意味し、例え
ば、フェニル；２−、３−または４−クロロフェニル；
２−、３−または４−ブロモフェニル；２−、３−また
は４−フルオロフェニル；２,４−ジクロロフェニル；
２,４−ジブロモフェニル；２,４−ジフルオロフェニ
ル；２−、３−または４−メチルフェニル；２−、３−
または４−メトキシフェニル；４−トリフルオロメチル
フェニル；２−、３−または４−アミノフェニル；４−
メチルアミノフェニル；２−、３−または４−ジメチル
アミノフェニル；２−、３−または４−シアノフェニ
ル；２−、３−または４−ニトロフェニル；４−アミノ
−５−クロロ−２−メトキシフェニルが挙げられる。The "optionally substituted phenyl group" refers to a halogen atom, C ₁ -C ₄ alkyl, C ₁ -C ₄ alkoxy, C ₁ -C ₄ alkoxycarbonyl, trifluoromethyl, amino, mono- or di- (C ₁ -C ₄ ) means a phenyl group which may be substituted with one to three substituents selected from alkylamino, cyano and nitro, for example, phenyl; 2-, 3- or 4-chlorophenyl ;
2-, 3- or 4-bromophenyl; 2-, 3- or 4-fluorophenyl; 2,4-dichlorophenyl;
2,4-dibromophenyl; 2,4-difluorophenyl; 2-, 3- or 4-methylphenyl; 2-, 3-
Or 4-methoxyphenyl; 4-trifluoromethylphenyl; 2-, 3- or 4-aminophenyl; 4-
2-, 3- or 4-dimethylaminophenyl; 2-, 3- or 4-cyanophenyl; 2-, 3- or 4-nitrophenyl; 4-amino-5-chloro-2-methoxyphenyl Is mentioned.

【００４２】「置換されていてもよいフェニル(低級)ア
ルキル基」とは、上述の「置換されていてもよいフェニ
ル基」で置換されている炭素原子数１〜４のアルキル基
を意味し、例えばベンジル；２−、３−または４−クロ
ロベンジル；４−ブロモベンジル；３−または４−フル
オロベンジル；４−メチルベンジル；４−メトキシベン
ジル；１−フェネチル；２−フェネチルが挙げられる。The "optionally substituted phenyl (lower) alkyl group" means an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, which is substituted by the above-mentioned "optionally substituted phenyl group", For example, benzyl; 2-, 3- or 4-chlorobenzyl; 4-bromobenzyl; 3- or 4-fluorobenzyl; 4-methylbenzyl; 4-methoxybenzyl; 1-phenethyl;

【００４３】「低級アルカノイル基」とは炭素原子数２
〜６のものを意味し、例えば、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリルが挙げられる。A "lower alkanoyl group" is defined as having 2 carbon atoms.
~ 6, for example, acetyl, propionyl, butyryl.

【００４４】「低級アルコキシカルボニル基」とは低級
アルコキシ部分が炭素原子数１〜６を有するものを意味
し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニルが挙げられる。The "lower alkoxycarbonyl group" means a lower alkoxy moiety having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and propoxycarbonyl.

【００４５】「ヒドロキシ、低級アルコキシもしくは低
級アルコキシカルボニルで置換された低級アルキル基」
とは、ヒドロキシ、上記「低級アルコキシ基」もしくは
「低級アルコキシカルボニル基」で置換された低級アル
キル基を意味し、例えば、メトキシメチル、２−ヒドロ
キシエチル、２−メトキシエチル、メトキシカルボニル
メチル、エトキシカルボニルメチル、２−エトキシカル
ボニルエチル、２−エトキシカルボニルプロピル、３−
メトキシカルボニルプロピルが挙げられる。"Lower alkyl group substituted by hydroxy, lower alkoxy or lower alkoxycarbonyl"
Means hydroxy, a lower alkyl group substituted with the above "lower alkoxy group" or "lower alkoxycarbonyl group", for example, methoxymethyl, 2-hydroxyethyl, 2-methoxyethyl, methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonyl Methyl, 2-ethoxycarbonylethyl, 2-ethoxycarbonylpropyl, 3-
Methoxycarbonylpropyl is mentioned.

【００４６】式（Ｉ）の化合物のうちで好適なものとし
ては、式(Ａｒ−１)においてＲ²およびＲ³が共に水素原
子であり、Ｒ⁴がメチル基、エチル基、プロピル基また
はイソプロピル基であるか、或いは式(Ａｒ−２)におい
てＲ²およびＲ³が共に水素原子であり、Ｒ⁵およびＲ⁶が
共に水素原子であるか、またはいずれか一方がメチル基
で他方が水素原子であり、ｎが１であり、Ａが前掲で定
義したものと同じものである化合物およびその生理的に
許容される酸付加塩が挙げられる。Among the compounds of formula (I), preferred are those in which R ² and R ³ are both hydrogen and R ⁴ is methyl, ethyl, propyl or isopropyl in formula (Ar-1). Or both R ² and R ³ in the formula (Ar-2) are hydrogen atoms, and R ⁵ and R ⁶ are both hydrogen atoms, or one of them is a methyl group and the other is a hydrogen atom Wherein n is 1 and A is the same as defined above, and physiologically acceptable acid addition salts thereof.

【００４７】さらに好適な化合物としては、式(Ｉ)にお
いて、(ａ)式(Ａ−１)において、Ｑ¹が水素原子、Ｃ₁〜
Ｃ₄アルキル基またはＣ₃〜Ｃ₇シクロアルキル基であ
り、Ｑ²が水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₇シ
クロアルキル基、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルもしくは
Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシで置換されていてもよいフェニル基
または該置換基で置換されていてもよいベンジル基であ
るか、或いはＱ¹およびＱ²が結合する窒素原子と一緒に
なってピロリジン環、ピペリジン環、ヘキサヒドロアゼ
ピン環、モルホリン環または一方の窒素原子がＣ₁〜Ｃ₄
アルキルもしくはベンジルで置換されていてもよいピペ
ラジン環を形成しており、[0047] As further preferred compounds, in Formula (I), in formula (a) ^(A-1), Q 1 is hydrogen atom, C ₁ ~
A C ₄ alkyl group or a C ₃ -C ₇ cycloalkyl group, wherein Q ² is a hydrogen atom, a C ₁ -C ₄ alkyl group, a C ₃ -C ₇ cycloalkyl group, a halogen, a C ₁ -C ₄ alkyl or C ₁ Or a benzyl group optionally substituted with a C ₄ alkoxy or a benzyl group optionally substituted with the substituent, or a pyrrolidine ring, piperidine together with a nitrogen atom to which Q ¹ and Q ² are bonded. Ring, hexahydroazepine ring, morpholine ring or one nitrogen atom is C ₁ -C ₄
Forming a piperazine ring which may be substituted with alkyl or benzyl,

【００４８】(ｂ)式(Ａ−２)において、Ｒ⁷が水素原
子；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基；Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシもしくは
Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニルで置換されたＣ₁〜Ｃ₄ア
ルキル基；Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ基；Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ
カルボニル基；またはハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ
₁〜Ｃ₄アルコキシおよびアミノから選ばれる１〜３個の
置換基で置換されていてもよいフェニル基であり、[0048] (b) formula (A-2) in, R ⁷ is a hydrogen atom; C ₁ -C ₄ alkyl group; C is substituted with a C ₁ -C ₄ alkoxy or C ₁ -C ₄ alkoxycarbonyl ₁ -C ₄ alkyl group; C ₁ -C ₄ alkoxy group; C ₁ -C ₄ alkoxycarbonyl group; or halogen, C ₁ -C ₄ alkyl, C
_A phenyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from ₁ to ₄ alkoxy and amino,

【００４９】(ｃ)式(Ａ−３)において、Ｒ⁸が水素原子
またはＣ₁〜Ｃ₄アルキル基であり、Ｒ⁹がＣ₁〜Ｃ₄アル
キル基またはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ基であり、ｐが０、１
または２であり、ＡｒにおけるＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ
⁵およびＲ⁶が上記好適な化合物のところで定義したもの
と同じものである化合物およびその生理的に許容される
酸付加塩が挙げられる。(C) In the formula (A-3), R ⁸ is a hydrogen atom or a C ₁ -C ₄ alkyl group, and R ⁹ is a C ₁ -C ₄ alkyl group or a C ₁ -C ₄ alkoxy group. , P is 0, 1
Or 2, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R
Compounds wherein ⁵ and R ⁶ are the same as defined above for suitable compounds and physiologically acceptable acid addition salts thereof.

【００５０】さらに好適な化合物としては、下記式(Ｉ
−１)または式(Ｉ−１')で表される化合物またはその生
理的に許容される酸付加塩が挙げられる。Further preferred compounds include those represented by the following formula (I)
-1) or a compound represented by the formula (I-1 ′) or a physiologically acceptable acid addition salt thereof.

【００５１】[0051]

【化２８】 Embedded image

【００５２】[0052]

【化２９】 Embedded image

【００５３】[(式中、Ｒ¹はハロゲン原子を意味し、Ｒ
⁴¹はメチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピ
ル基を意味し、Ａ¹は下記式(Ａ¹−１)、(Ａ¹−２)また
は(Ａ¹−３)で表される基を意味する)[Wherein R ¹ represents a halogen atom;
⁴¹ means methyl group, an ethyl group, a propyl group or an isopropyl group, A ¹ is of the formula (A ¹ -1), means a group represented by (A ¹ -2) or (A ¹ -3) )

【００５４】[0054]

【化３０】 −Ｚ−Ｎ(Ｑ¹¹)(Ｑ²¹) (Ａ¹−１)Embedded image ^{-Z-N (Q 11) (} Q 21) (A 1 -1)

【００５５】(式中、Ｚは−ＣＯ−、−ＣＳ−または−
ＳＯ₂−を意味し、Ｑ¹¹およびＱ²¹は同一または異なっ
て、メチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピ
ル基を意味するか、Ｑ¹¹は水素原子をＱ²¹はシクロペン
チル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基または置
換されていてもよいフェニル基(該置換基はハロゲン、
Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルもしくはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ)を意味
するか、或いはＱ¹¹およびＱ²¹が結合する窒素原子と一
緒になってピロリジン環またはモルホリン環を形成して
もよい)、(Wherein Z is -CO-, -CS- or-
SO ₂ —, Q ¹¹ and Q ²¹ are the same or different and each represents a methyl group, an ethyl group, a propyl group or an isopropyl group, or Q ¹¹ is a hydrogen atom; Q ²¹ is a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, A heptyl group or a phenyl group which may be substituted (the substituent is halogen,
C ₁ -C ₄ alkyl or C ₁ -C ₄ alkoxy), or together with the nitrogen atom to which Q ¹¹ and Q ²¹ are attached, may form a pyrrolidine ring or a morpholine ring),

【００５６】[0056]

【化３１】 −ＣＯ−Ｒ⁷¹ (Ａ¹−２)Embedded image —CO—R ⁷¹ (A ^1-2 )

【００５７】〔式中、Ｒ⁷¹は水素原子、メチル基、エチ
ル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、メトキ
シ、エトキシ、メトキシカルボニルもしくはエトキシカ
ルボニルで置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル基または置換さ
れていてもよいフェニル基(該置換基はハロゲン、Ｃ₁〜
Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシおよびアミノから選
ばれる１〜３個の置換基を意味する)〕、Wherein R ⁷¹ is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a methoxy, ethoxy, a methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl-substituted C ₁ -C ₄ alkyl group or a substituted An optionally substituted phenyl group (the substituent is halogen, C ₁ -C ₁ )
C ₄ alkyl, means 1 to 3 substituents selected from C ₁ -C ₄ alkoxy and amino)],

【００５８】[0058]

【化３２】 −(ＣＨ₂)ｐ'−ＣＨ(Ｒ⁸¹)−ＣＯＲ⁹¹ (Ａ¹−３)Embedded image-(CH ₂ ) p′-CH (R ⁸¹ ) -COR ⁹¹ (A ^1-3 )

【００５９】(式中、ｐ'は０、１または２を意味し、Ｒ
⁸¹は水素原子、メチル基またはエチル基を意味し、Ｒ⁹¹
はメチル基、エチル基、メトキシ基またはエトキシ基を
意味する)](Wherein p ′ represents 0, 1 or 2;
⁸¹ is a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, R ⁹¹
Represents a methyl group, an ethyl group, a methoxy group or an ethoxy group)]

【００６０】一層好適な化合物としては、下記式(Ｉ−
２)で表される化合物またはその生理的に許容される酸
付加塩、More preferred compounds include compounds of the following formula (I-
A compound represented by 2) or a physiologically acceptable acid addition salt thereof,

【００６１】[0061]

【化３３】 Embedded image

【００６２】(式中、Ｒ¹¹は塩素原子または臭素原子を
意味し、Ｒ⁴¹はメチル基、エチル基、プロピル基または
イソプロピル基を意味し、Ｒ⁸²は水素原子、メチル基ま
たはエチル基を意味し、Ｒ⁹²はメチル基、エチル基また
はエトキシ基を意味し、ｐ"は０、１または２を意味す
る)、下記式(Ｉ−３)で表される化合物またはその生理
的に許容される酸付加塩、(Wherein, R ¹¹ represents a chlorine atom or a bromine atom, R ⁴¹ represents a methyl group, an ethyl group, a propyl group or an isopropyl group, and R ⁸² represents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group. And R ⁹² represents a methyl group, an ethyl group or an ethoxy group, and p ″ represents 0, 1 or 2), a compound represented by the following formula (I-3) or a physiologically acceptable compound thereof. Acid addition salts,

【００６３】[0063]

【化３４】 Embedded image

【００６４】(式中、Ｒ¹¹は塩素原子または臭素原子を
意味し、Ｚ²は−ＣＯ−または−ＣＳ−を意味し、Ｑ¹²
は水素原子、メチル基またはエチル基を意味し、Ｑ²²は
メチル基、エチル基またはフェニル基を意味するか、或
いはＱ¹²およびＱ²²が結合する窒素原子と一緒になって
ピロリジン環またはモルホリン環を形成してもよい)、
および下記式(１−４)で表される化合物およびその生理
的に許容される酸付加塩が挙げられる。(Wherein, R ¹¹ represents a chlorine atom or a bromine atom, Z ² represents —CO— or —CS—, and Q ¹²
Represents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, Q ²² represents a methyl group, an ethyl group or a phenyl group, or represents a pyrrolidine ring or a morpholine ring together with the nitrogen atom to which Q ¹² and Q ²² bind. May be formed),
And a compound represented by the following formula (1-4) and a physiologically acceptable acid addition salt thereof.

【００６５】[0065]

【化３５】 Embedded image

【００６６】(式中、Ｒ¹¹は塩素原子または臭素原子を
意味し、Ｒ⁴²はメチル基、エチル基またはイソプロピル
基を意味し、Ｚ²は−ＣＯ−または−ＣＳ−を意味し、
Ｑ¹²'は水素原子、メチル基またはエチル基を意味し、
Ｑ²²'はメチル基、エチル基またはフェニル基を意味す
るか、或いはＱ¹²'およびＱ²²'が結合する窒素原子と一
緒になってピロリジン環またはモルホリン環を形成して
もよい)(Wherein, R ¹¹ represents a chlorine atom or a bromine atom, R ⁴² represents a methyl group, an ethyl group or an isopropyl group, Z ² represents —CO— or —CS—,
Q ¹² ′ represents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group,
Q ²² ′ represents a methyl group, an ethyl group or a phenyl group, or may form a pyrrolidine ring or a morpholine ring together with the nitrogen atom to which Q ¹² ′ and Q ²² ′ are bonded)

【００６７】上記式(Ｉ−２)に含まれる好ましい具体的
な化合物は下記化合物またはその生理的に許容される酸
付加塩である。Preferred specific compounds included in the above formula (I-2) are the following compounds or physiologically acceptable acid addition salts thereof.

【００６８】４−アミノ−Ｎ−[１−[１−(２−ブタノ
ン−３−イル)−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリ
ジニル]−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド(製造
例８４の化合物)。4-Amino-N- [1- [1- (2-butanone-3-yl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -5-chloro-2-methoxybenzamide (Production Example 84 Compound).

【００６９】上記式(Ｉ−３)に含まれる好ましい具体的
な化合物は下記化合物またはその生理的に許容される酸
付加塩である。Preferred specific compounds included in the above formula (I-3) are the following compounds or physiologically acceptable acid addition salts thereof.

【００７０】４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−(１−
ジメチルカルバモイル−４−ピペリジニルメチル)−４
−ピペリジニル]−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]フラン−
７−カルボキサミド(製造例１８の化合物)、4-amino-5-chloro-N- [1- (1-
Dimethylcarbamoyl-4-piperidinylmethyl) -4
-Piperidinyl] -2,3-dihydrobenzo [b] furan-
7-carboxamide (the compound of Production Example 18),

【００７１】４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−(１−
ジエチルカルバモイル−４−ピペリジニルメチル)−４
−ピペリジニル]−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]フラン−
７−カルボキサミド(製造例１９の化合物)、4-amino-5-chloro-N- [1- (1-
Diethylcarbamoyl-4-piperidinylmethyl) -4
-Piperidinyl] -2,3-dihydrobenzo [b] furan-
7-carboxamide (the compound of Production Example 19),

【００７２】４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−(１−
ジメチルチオカルバモイル−４−ピペリジニルメチル)
−４−ピペリジニル]−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]フラ
ン−７−カルボキサミド(製造例２０の化合物)、4-amino-5-chloro-N- [1- (1-
Dimethylthiocarbamoyl-4-piperidinylmethyl)
-4-piperidinyl] -2,3-dihydrobenzo [b] furan-7-carboxamide (the compound of Production Example 20),

【００７３】４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−[１−
(１−ピロリジンカルボニル)−４−ピペリジニルメチ
ル]−４−ピペリジニル]−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]
フラン−７−カルボキサミド(製造例２１の化合物)、4-Amino-5-chloro-N- [1- [1-
(1-Pyrrolidinecarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2,3-dihydrobenzo [b]
Furan-7-carboxamide (the compound of Production Example 21),

【００７４】４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−(１−
フェニルカルバモイル−４−ピペリジニルメチル)−４
−ピペリジニル]−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]フラン−
７−カルボキサミド(製造例５２の化合物)、および4-amino-5-chloro-N- [1- (1-
Phenylcarbamoyl-4-piperidinylmethyl) -4
-Piperidinyl] -2,3-dihydrobenzo [b] furan-
7-carboxamide (the compound of Production Example 52), and

【００７５】４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−[１−
(１−モルホリンカルボニル)−４−ピペリジニルメチ
ル]−４−ピペリジニル]−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]
フラン−７−カルボキサミド(製造例１０３の化合物)。4-Amino-5-chloro-N- [1- [1-
(1-morpholinecarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2,3-dihydrobenzo [b]
Furan-7-carboxamide (compound of Preparation 103).

【００７６】上記式(Ｉ−４)に含まれる好ましい具体的
な化合物は下記化合物またはその生理的に許容される酸
付加塩である。Preferred specific compounds included in the above formula (I-4) are the following compounds or physiologically acceptable acid addition salts thereof.

【００７７】４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−(１−
ジメチルカルバモイル−４−ピペリジニルメチル)−４
−ピペリジニル]−２−メトキシベンズアミド(製造例１
の化合物)、4-amino-5-chloro-N- [1- (1-
Dimethylcarbamoyl-4-piperidinylmethyl) -4
-Piperidinyl] -2-methoxybenzamide (Production Example 1
Compound),

【００７８】４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−[１−
(Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル)−４−ピペリジ
ニルメチル]−４−ピペリジニル]−２−メトキシベンズ
アミド(製造例４の化合物)、4-Amino-5-chloro-N- [1- [1-
(N-ethyl-N-methylcarbamoyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2-methoxybenzamide (compound of Production Example 4),

【００７９】４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−
Ｎ−[１−[１−(Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイ
ル)−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ベ
ンズアミド(製造例８の化合物)、4-Amino-5-chloro-2-methoxy-
N- [1- [1- (N-methyl-N-phenylcarbamoyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] benzamide (compound of Production Example 8);

【００８０】４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−(１−
ジメチルチオカルバモイル−４−ピペリジニルメチル)
−４−ピペリジニル]−２−メトキシベンズアミド(製造
例１０の化合物)、4-amino-5-chloro-N- [1- (1-
Dimethylthiocarbamoyl-4-piperidinylmethyl)
-4-piperidinyl] -2-methoxybenzamide (compound of Production Example 10),

【００８１】４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−
Ｎ−[１−[１−(１−ピロリジンカルボニル)−４−ピペ
リジニルメチル]−４−ピペリジニル]ベンズアミド(製
造例１２の化合物)、4-amino-5-chloro-2-methoxy-
N- [1- [1- (1-pyrrolidinecarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] benzamide (compound of Production Example 12);

【００８２】４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−(１−
ジメチルカルバモイル−４−ピペリジニルメチル)−４
−ピペリジニル]−２−エトキシベンズアミド(製造例２
５の化合物)、4-amino-5-chloro-N- [1- (1-
Dimethylcarbamoyl-4-piperidinylmethyl) -4
-Piperidinyl] -2-ethoxybenzamide (Production Example 2
5 compounds),

【００８３】４−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−[１−(１−
ジメチルカルバモイル−４−ピペリジニルメチル)−４
−ピペリジニル]−２−メトキシベンズアミド(製造例２
６の化合物)、4-amino-5-bromo-N- [1- (1-
Dimethylcarbamoyl-4-piperidinylmethyl) -4
-Piperidinyl] -2-methoxybenzamide (Production Example 2
6 compounds),

【００８４】４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−(１−
ジエチルカルバモイル−４−ピペリジニルメチル)−４
−ピペリジニル]−２−エトキシベンズアミド(製造例２
７の化合物)、4-amino-5-chloro-N- [1- (1-
Diethylcarbamoyl-4-piperidinylmethyl) -4
-Piperidinyl] -2-ethoxybenzamide (Production Example 2
7),

【００８５】４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−(１−
ジメチルカルバモイル−４−ピペリジニルメチル)−４
−ピペリジニル]−２−イソプロポキシベンズアミド(製
造例３０の化合物)、4-amino-5-chloro-N- [1- (1-
Dimethylcarbamoyl-4-piperidinylmethyl) -4
-Piperidinyl] -2-isopropoxybenzamide (the compound of Production Example 30),

【００８６】４−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシ−
Ｎ−[１−[１−(１−ピロリジンカルボニル)−４−ピペ
リジニルメチル]−４−ピペリジニル]ベンズアミド(製
造例３４の化合物)、および4-amino-5-bromo-2-methoxy-
N- [1- [1- (1-pyrrolidinecarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] benzamide (compound of Production Example 34);

【００８７】４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−
Ｎ−[１−(１−フェニルカルバモイル−４−ピペリジニ
ルメチル)−４−ピペリジニル]ベンズアミド(製造例３
７の化合物)。4-Amino-5-chloro-2-methoxy-
N- [1- (1-Phenylcarbamoyl-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] benzamide (Production Example 3
7 compound).

【００８８】上記式(Ｉ−２)および(Ｉ−４)におけるＲ
⁴¹またはＲ⁴²はいずれもメチル基が特に好ましい。R in the above formulas (I-2) and (I-4)
^{Each of 41 and} R ⁴² is particularly preferably a methyl group.

【００８９】式（Ｉ）の化合物は、例えば以下の方法に
より製造することができる。The compound of the formula (I) can be produced, for example, by the following method.

【００９０】製法(ａ) 式(Ｉ)においてＡが式(Ａ−１)で表される基である化合
物は、下記式(II)： Process (a) A compound of the formula (I) wherein A is a group represented by the formula (A-1) is represented by the following formula (II):

【００９１】[0091]

【化３６】 Embedded image

【００９２】(式中、Ａｒは前掲と同じものを意味する)
で表される化合物に、下記式(III)：(Wherein, Ar means the same as described above)
The compound represented by the following formula (III):

【００９３】[0093]

【化３７】 Ｘ−Ｚ−Ｎ(Ｑ¹)(Ｑ²) (III)XZN (Q ¹ ) (Q ² ) (III)

【００９４】(式中、Ｘはハロゲン原子を意味し、Ｚ、
Ｑ¹およびＱ²は前掲と同じものを意味する)で表される
化合物を反応させることにより製造することができる。(Wherein X represents a halogen atom, Z,
Q ¹ and Q ² have the same meanings as described above).

【００９５】記号Ｘで表されるハロゲン原子としては、
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられるが、塩素
原子が好ましい。As the halogen atom represented by the symbol X,
Examples include a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, and a chlorine atom is preferred.

【００９６】式(II)の化合物と式(III)の化合物との反
応は、溶媒中または無溶媒下に行われる。使用する溶媒
は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきで
あるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような
芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、
クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセト
ン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチ
ル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独
で、或いは２種以上混合して用いられる。The reaction of the compound of the formula (II) with the compound of the formula (III) is carried out in a solvent or without a solvent. The solvent to be used should be appropriately selected according to the type of the raw material compound and the like.For example, benzene, toluene, aromatic hydrocarbons such as xylene, diethyl ether, tetrahydrofuran, ethers such as dioxane, methylene chloride,
Examples include halogenated hydrocarbons such as chloroform, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, dimethylformamide, and dimethyl sulfoxide. These solvents are used alone or in combination of two or more. .

【００９７】本反応は必要に応じて塩基の存在下に行わ
れ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、
重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエ
チルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げ
られるが、式(II)の化合物の過剰量で兼ねることも可能
である。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異
なるが、通常約−２０℃〜約１５０℃、好ましくは約−
１０℃〜約８０℃である。This reaction is carried out in the presence of a base, if necessary. Specific examples of the base include alkali hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, and the like. Sodium bicarbonate,
Examples thereof include an alkali bicarbonate such as potassium bicarbonate, or an organic base such as triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine and N-methylmorpholine, but it is also possible to use an excess amount of the compound of the formula (II). The reaction temperature varies depending on the type of the starting compound used and the like, but is usually about -20 ° C to about 150 ° C, preferably about -20 ° C.
10 ° C to about 80 ° C.

【００９８】以下に、式（Ｉ）の化合物の中間体である
式(II)の化合物の製造法について説明する。The method for producing the compound of the formula (II) which is an intermediate of the compound of the formula (I) will be described below.

【００９９】式(II)の化合物は、例えば下記化３８およ
び化３９で示される方法により製造することができる。The compound of the formula (II) can be produced, for example, by the methods shown below.

【０１００】[0100]

【化３８】 Embedded image

【０１０１】(式中、Ｌ¹、Ｌ²およびＬ³は保護基を意味
するが、Ｌ¹とＬ²およびＬ¹とＬ³はそれぞれ異なる条件
で脱保護される保護基であり、Ｍはアルコールの反応性
エステル残基を意味し、Ａｒは前掲と同じものを意味す
る)(Wherein L ¹ , L ² and L ³ represent protecting groups, L ¹ and L ² and L ¹ and L ³ are protecting groups which are respectively deprotected under different conditions, and M is (Reactive ester residue of alcohol means Ar, as defined above)

【０１０２】[0102]

【化３９】 Embedded image

【０１０３】(式中、Ａｒ、Ｌ²、Ｌ³およびＭは前掲と
同じものを意味する)Wherein Ar, L ² , L ³ and M have the same meanings as described above.

【０１０４】脱保護反応：化３８と化３９において、Ｌ
²およびＬ³で表される保護基とは、加水分解または加水
素分解により脱離し得る保護基を意味し、加水分解によ
り脱離し得る保護基としては、例えばエトキシカルボニ
ル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、アセチル基、ベンゾ
イル基、トリフルオロアセチル基、ベンジルオキシカル
ボニル基、３−もしくは４−クロロベンジルオキシカル
ボニル基、トリフェニルメチル基、メタンスルホニル
基、ｐ−トルエンスルホニル基等が挙げられ、加水素分
解により脱離し得る保護基としては、例えばベンジルオ
キシカルボニル基、３−もしくは４−クロロベンジルオ
キシカルボニル基、ベンジルスルホニル基等が挙げられ
る。 Deprotection reaction : In Formulas 38 and 39, L
^The protecting groups represented by ² and L ³ mean protecting groups that can be eliminated by hydrolysis or hydrogenolysis, and examples of the protecting groups that can be eliminated by hydrolysis include an ethoxycarbonyl group and a t-butoxycarbonyl group. Acetyl group, benzoyl group, trifluoroacetyl group, benzyloxycarbonyl group, 3- or 4-chlorobenzyloxycarbonyl group, triphenylmethyl group, methanesulfonyl group, p-toluenesulfonyl group and the like. Examples of the protecting group which can be eliminated by the above include a benzyloxycarbonyl group, a 3- or 4-chlorobenzyloxycarbonyl group, a benzylsulfonyl group and the like.

【０１０５】加水分解による脱保護は常法に従って行う
ことができ、例えば適当な溶媒中で酸性または塩基性条
件下に水と接触することにより行われる。溶媒として
は、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール
のようなアルコール類、アセトニトリル、ジオキサン、
水またはこれらの混液が用いられる。酸の具体例として
は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸のような鉱
酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、メタンスルホン酸のような有機酸が挙げられ
る。塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウムのような炭酸アルカリが挙げられる。反応温
度は通常約０℃〜１５０℃である。The deprotection by hydrolysis can be carried out according to a conventional method, for example, by contacting with water in a suitable solvent under acidic or basic conditions. As the solvent, for example, methanol, ethanol, alcohols such as isopropanol, acetonitrile, dioxane,
Water or a mixture thereof is used. Specific examples of the acid include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, and sulfuric acid, and organic acids such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, and methanesulfonic acid. Can be Specific examples of the base include alkali hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and alkali carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate. The reaction temperature is usually about 0 ° C to 150 ° C.

【０１０６】また、加水素分解による脱保護は常法に従
って行うことができ、例えば適当な溶媒中でパラジウム
炭素、ラネーニッケル等の触媒の存在下、水素またはギ
酸アンモニウムやシクロヘキセン等の水素供与体存在下
で反応させることにより行われる。溶媒としては、例え
ばエタノール、メタノールのようなアルコール類、水、
酢酸、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、
ジメチルホルムアミドなどが用いられる。反応温度は通
常約０℃〜約８０℃であり、常圧または加圧下に行われ
る。The deprotection by hydrogenolysis can be carried out according to a conventional method. For example, in an appropriate solvent in the presence of a catalyst such as palladium carbon or Raney nickel, in the presence of hydrogen or a hydrogen donor such as ammonium formate or cyclohexene. The reaction is performed by Examples of the solvent include ethanol, alcohols such as methanol, water,
Acetic acid, dioxane, tetrahydrofuran, ethyl acetate,
Dimethylformamide and the like are used. The reaction temperature is usually about 0 ° C. to about 80 ° C., and the reaction is carried out under normal pressure or under pressure.

【０１０７】一方、Ｌ¹で表される保護基としては、上
記Ｌ²およびＬ³で挙げられた保護基を用いることができ
るが、Ｌ¹とＬ²は異なった条件で脱保護される保護基で
あり、またＬ¹とＬ³も同様に異なった条件で脱保護され
る保護基である。On the other hand, as the protecting group represented by L ¹ , the protecting groups mentioned above for L ² and L ³ can be used, but L ¹ and L ² are protected under different conditions. And L ¹ and L ³ are likewise protecting groups that can be deprotected under different conditions.

【０１０８】還元反応：上記チャート１の工程３および
チャート２の工程４の還元反応は適当な還元剤を用いて
溶媒中行われる。即ち、本反応で使用する還元剤として
は、例えばジボラン、水素化アルミニウムリチウムおよ
びそのアルコキシ錯体または遷移金属塩、塩化アルミニ
ウム、三フッ化ホウ素、オキシ塩化リンあるいはカルボ
ン酸(例えば酢酸、トリフルオロ酢酸)を添加した水素化
ホウ素ナトリウム等が挙げられる。本還元反応はジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、
ジオキサン、ジグライムのようなエーテル類、トルエ
ン、クロロホルム、塩化メチレンのような溶媒中で行わ
れ、用いる還元剤の種類により適宜選択される。反応温
度は還元剤の種類等により異なるが、通常、約０℃〜約
１６０℃であるが、約１０℃〜８０℃が好ましい。 Reduction reaction : The reduction reactions in Step 3 of Chart 1 and Step 4 of Chart 2 are carried out in a solvent using a suitable reducing agent. That is, as the reducing agent used in this reaction, for example, diborane, lithium aluminum hydride and its alkoxy complex or transition metal salt, aluminum chloride, boron trifluoride, phosphorus oxychloride or carboxylic acid (for example, acetic acid, trifluoroacetic acid) And sodium borohydride to which is added. This reduction reaction is diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane,
The reaction is performed in an ether such as dioxane or diglyme, or in a solvent such as toluene, chloroform or methylene chloride, and is appropriately selected depending on the type of the reducing agent used. The reaction temperature varies depending on the type of the reducing agent and the like, but is usually about 0 ° C to about 160 ° C, preferably about 10 ° C to 80 ° C.

【０１０９】アルキル化反応：上記化３８の工程２ｂお
よび化３９の工程３ｂにおける式(Ｃ_2a)の化合物を用い
るアルキル化は、溶媒中または無溶媒下に行われる。使
用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択さ
れるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、塩化
メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素
類、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール
類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、
酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、エチレングリコールが挙げら
れ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上混
合して用いられる。 Alkylation reaction : The alkylation using the compound of the formula (C _2a ) in the step 2b of the above formula 38 and the step 3b of the above formula 39 is carried out in a solvent or without solvent. The solvent to be used should be appropriately selected according to the type of the raw material compound and the like.For example, benzene, toluene, aromatic hydrocarbons such as xylene, diethyl ether, tetrahydrofuran, ethers such as dioxane, methylene chloride, Halogenated hydrocarbons such as chloroform, ethanol, alcohols such as isopropanol, acetone, ketones such as methyl ethyl ketone,
Ethyl acetate, acetonitrile, dimethylformamide,
Dimethyl sulfoxide and ethylene glycol are mentioned, and these solvents are used alone or in combination of two or more.

【０１１０】本反応は必要に応じて塩基の存在下に行わ
れ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、
重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエ
チルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げ
られるが、アルキル化の基質となるアミンの過剰量で兼
ねることも可能である。This reaction is carried out in the presence of a base, if necessary. Specific examples of the base include alkali hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, and the like. Sodium bicarbonate,
Examples thereof include alkali bicarbonates such as potassium bicarbonate, or organic bases such as triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, and N-methylmorpholine, but they can also serve as an excess amount of an amine serving as a substrate for alkylation. .

【０１１１】記号Ｍで表されるアルコールの反応性エス
テル残基としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素のような
ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシのような低級ア
ルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキ
シ、ｐ−トルエンスルホニルオキシのようなアリールス
ルホニルオキシ基が挙げられるが、ハロゲン原子、特に
塩素、またはメタンスルホニルオキシおよびｐ−トルエ
ンスルホニルオキシが好ましい。Examples of the reactive ester residue of the alcohol represented by the symbol M include a halogen atom such as chlorine, bromine and iodine, a lower alkylsulfonyloxy group such as methanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy and p-toluene. Examples include arylsulfonyloxy groups such as sulfonyloxy, with halogen atoms, especially chlorine, or methanesulfonyloxy and p-toluenesulfonyloxy being preferred.

【０１１２】Ｍが塩素または臭素であるときは、ヨウ化
ナトリウム、ヨウ化カリウムのようなアルカリ金属ヨウ
化物を添加すると反応は円滑に進行する。反応温度は用
いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約０℃〜
約２００℃、好ましくは約２０℃〜約１５０℃である。When M is chlorine or bromine, the reaction proceeds smoothly when an alkali metal iodide such as sodium iodide or potassium iodide is added. The reaction temperature varies depending on the type of the starting compound used and the like, but is usually from about 0 ° C to
It is about 200C, preferably about 20C to about 150C.

【０１１３】また、上記化３８の工程２ｂおよび化３９
の工程３ｂにおける式(Ｃ_2b)の化合物を用いる還元的ア
ルキル化は、触媒量の酸の存在下、二酸化白金を触媒と
した接触還元、或いはピリジンボラン、トリエチルボラ
ンのようなボラン錯体または水素化シアノホウ素ナトリ
ウム存在下に行われる。使用する溶媒は、上記の式(Ｃ
_2a)の化合物を用いるアルキル化で使用される溶媒が用
いられる。使用される酸としてはｐ−トルエンスルホン
酸などが用いられる。反応温度は、通常約０℃〜約１０
０℃、好ましくは約２０℃〜約８０℃である。In addition, step 2b of the above formula (38) and formula (39)
The reductive alkylation using a compound of the formula (C _2b ) in step 3b of the above can be carried out by catalytic reduction catalyzed by platinum dioxide in the presence of a catalytic amount of an acid, or by a borane complex such as pyridine borane, triethyl borane or hydrogenation. Performed in the presence of sodium cyanoboronate. The solvent used is of the above formula (C
_The solvent used in the alkylation using the compound of _2a ) is used. As the acid to be used, p-toluenesulfonic acid or the like is used. The reaction temperature is usually about 0 ° C to about 10 ° C.
0 ° C, preferably about 20 ° C to about 80 ° C.

【０１１４】アミド化反応：上記化３８の工程２ａおよ
び工程５並びに化３９の工程１および工程３ａにおける
アミド化反応は、後記製法(ｄ)に記載の方法を用いて行
うことができる。 Amidation reaction : The amidation reaction in Steps 2a and 5 of Chemical Formula 38 and Steps 1 and 3a of Chemical Formula 39 can be carried out by the method described in Production Method (d) below.

【０１１５】一方、式(III)の化合物は市販されている
か、或いは公知の方法により製造することができる。On the other hand, the compound of the formula (III) is commercially available or can be produced by a known method.

【０１１６】製法(ｂ) 式(Ｉ)においてＡが式(Ａ−１)で表される基であり、Ｑ
¹が水素原子であり、Ｚが−ＣＯ−または−ＣＳ−であ
る化合物は、下記式(II)： Process (b) In the formula (I), A is a group represented by the formula (A-1),
^A compound wherein ¹ is a hydrogen atom and Z is -CO- or -CS- has the following formula (II):

【０１１７】[0117]

【化４０】 Embedded image

【０１１８】(式中、Ａｒは前掲と同じものを意味する)
で表される化合物に、下記式(IVa)または(IVb)：(Wherein, Ar means the same as above)
The compound represented by the following formula (IVa) or (IVb):

【０１１９】[0119]

【化４１】 Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｑ²³ (IVa) Ｓ＝Ｃ＝Ｎ−Ｑ²³ (IVb)Embedded image O = C = N−Q ²³ (IVa) S = C = N−Q ²³ (IVb)

【０１２０】(上記式中、Ｑ²³は前記Ｑ²で定義された置
換基またはトリメチルシリル基を意味する)で表される
化合物を反応させることにより製造することができる。(In the above formula, Q ²³ represents a substituent or a trimethylsilyl group defined as Q ² ), and can be produced by reacting the compound.

【０１２１】式(II)の化合物と式(IVa)または(IVb)の化
合物との反応は、溶媒中または無溶媒下に行われる。使
用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択さ
れるべきであるが、例えば前記製法(ａ)で述べた溶媒を
用いることができる。なお、Ｑ²³がトリメチルシリル基
である場合には、反応処理中にトリメチルシリル基が脱
離して、式(Ｉ)においてＱ¹およびＱ²が共に水素原子で
ある化合物が得られる。The reaction of the compound of the formula (II) with the compound of the formula (IVa) or (IVb) is carried out in a solvent or without a solvent. The solvent to be used should be appropriately selected according to the type of the raw material compound and the like, and for example, the solvent described in the above-mentioned production method (a) can be used. When Q ²³ is a trimethylsilyl group, the trimethylsilyl group is eliminated during the reaction treatment to obtain a compound of the formula (I) in which Q ¹ and Q ² are both hydrogen atoms.

【０１２２】式(IVa)および(IVb)の化合物は、市販され
ているか、或いは公知の方法により製造することができ
る。The compounds of the formulas (IVa) and (IVb) are commercially available or can be prepared by known methods.

【０１２３】製法(ｃ) 式(Ｉ)においてＡが式(Ａ−１)で表される基であり、Ｚ
が−ＣＯ−である化合物はまた、下記式(Ｖ)： Production method (c) In the formula (I), A is a group represented by the formula (A-1),
Is a compound of the following formula (V):

【０１２４】[0124]

【化４２】 Embedded image

【０１２５】(式中、Ｌ⁴は脱離基を意味し、Ａｒは前掲
と同じものを意味する)で表される化合物に、下記式(V
I)：(Wherein L ⁴ represents a leaving group, and Ar represents the same as those described above).
I):

【０１２６】[0126]

【化４３】 ＨＮ(Ｑ¹)(Ｑ²) (VI)Embedded image HN (Q ¹ ) (Q ² ) (VI)

【０１２７】(式中、Ｑ¹およびＱ²は前掲と同じものを
意味する)で表される化合物を反応させることにより製
造することができる。(Wherein Q ¹ and Q ² have the same meanings as described above).

【０１２８】式(Ｖ)の化合物と式(VI)の化合物との反応
は、溶媒中または無溶媒下に行われる。使用する溶媒
は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきで
あるが、例えば前記製法(ａ)で述べた溶媒を用いること
ができる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により
異なるが、通常約０℃〜約２５０℃、好ましくは約２５
℃〜約２００℃である。The reaction of the compound of the formula (V) with the compound of the formula (VI) is carried out in a solvent or without a solvent. The solvent to be used should be appropriately selected according to the type of the raw material compound and the like, and for example, the solvent described in the above-mentioned production method (a) can be used. The reaction temperature varies depending on the type of the starting compound used and the like, but is usually about 0 ° C to about 250 ° C, preferably about 25 ° C.
C. to about 200.degree.

【０１２９】また、式(Ｖ)の化合物は、前記式(II)の化
合物に、塩基の存在下、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾ
ール、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、炭酸ジ
(２−ピリジル)、炭酸Ｎ,Ｎ'−ジスクシンイミジル、炭
酸ビス(４−ニトロフェニル)、炭酸ビス(トリクロロメ
チル)、フェノキシカルボニルテトラゾール、クロル炭
酸フェニル、クロル炭酸クロロメチル、クロル炭酸２,
４,５−トリクロロフェニル、クロル炭酸トリクロロメ
チル、クロル炭酸１−クロロエチル、クロル炭酸１,２,
２,２−テトラクロロエチル、クロル炭酸ノルボルン−
５−エン−２,３−ジカルボキシイミジル等を反応させ
ることにより製造することができる。本反応は前記製法
(ａ)で述べた溶媒および反応条件で行うことができる。The compound of the formula (V) can be prepared by adding the compound of the formula (II) to N, N'-carbonyldiimidazole, phosgene, diphosgene, triphosgene, dicarbonate in the presence of a base.
(2-pyridyl), N, N'-disuccinimidyl carbonate, bis (4-nitrophenyl) carbonate, bis (trichloromethyl) carbonate, phenoxycarbonyltetrazole, phenyl chlorocarbonate, chloromethyl chloromethyl, chlorocarbonate 2,
4,5-trichlorophenyl, trichloromethyl chlorocarbonate, 1-chloroethyl chlorocarbonate, 1,2,
2,2-tetrachloroethyl, norbornyl chlorocarbonate
It can be produced by reacting 5-ene-2,3-dicarboxyimidyl and the like. This reaction is performed according to the process described above.
The reaction can be performed under the solvent and reaction conditions described in (a).

【０１３０】また、式(Ｉ)においてＺが−ＣＯ−である
化合物は、Synth. Commun., 1996,26, 4253に記載の方
法に従いクロル炭酸クロロメチルと上記式(VI)の化合物
を反応させて得られるクロロメチルカルバメート化合物
と、式(II)の化合物とを、上記式(Ｖ)化合物の製造方法
と同様の条件で反応させることによっても得ることがで
きる。この反応のおいては、溶媒としてエタノールのよ
うなアルコール類も使用することができ、具体的に後記
製造例３７に示す。The compound of the formula (I) wherein Z is --CO-- can be obtained by reacting chloromethyl chlorocarbonate with the compound of the above formula (VI) according to the method described in Synth. Commun., 1996, 26 , 4253. The chloromethyl carbamate compound thus obtained can be reacted with the compound of the formula (II) under the same conditions as in the method for producing the compound of the formula (V). In this reaction, alcohols such as ethanol can be used as a solvent, and this is specifically shown in Production Example 37 described below.

【０１３１】製法(ｄ) 式(Ｉ)の化合物は、下記式(VII)： Process (d) The compound of the formula (I) is prepared by the following formula (VII):

【０１３２】[0132]

【化４４】 Ａｒ−ＣＯＯＨ (VII)Embedded image Ar-COOH (VII)

【０１３３】(式中、Ａｒは前掲と同じものを意味する)
で表される化合物またはその反応性誘導体と、下記式(V
III)：(Wherein, Ar means the same as above)
And a reactive derivative thereof, and the following formula (V
III):

【０１３４】[0134]

【化４５】 Embedded image

【０１３５】(式中、Ａは前掲と同じものを意味する)で
表される化合物とを反応させることにより製造すること
ができる。(Wherein A has the same meaning as described above).

【０１３６】式(VII)の化合物の反応性誘導体として
は、例えば低級アルキルエステル(特にメチルエステ
ル)、活性エステル、酸無水物、酸ハライド(特に酸クロ
リド)を挙げることができる。活性エステルの具体例と
してはｐ−ニトロフェニルエステル、ペンタクロロフェ
ニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、Ｎ−
ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフ
タルイミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ルエステル、８−ヒドロキシキノリンエステル、２−ヒ
ドロキシフェニルエステルなどが挙げられる。酸無水物
としては、対称酸無水物または混合酸無水物が用いら
れ、混合酸無水物の具体例としてはクロル炭酸エチル、
クロル炭酸イソブチルのようなクロル炭酸アルキルエス
テルとの混合酸無水物、クロル炭酸ベンジルのようなク
ロル炭酸アラルキルエステルとの混合酸無水物、クロル
炭酸フェニルのようなクロル炭酸アリールエステルとの
混合酸無水物、イソ吉草酸、ピバリン酸のようなアルカ
ン酸との混合酸無水物が挙げられる。Examples of the reactive derivative of the compound of the formula (VII) include lower alkyl esters (especially methyl esters), active esters, acid anhydrides, acid halides (especially acid chlorides). Specific examples of the active ester include p-nitrophenyl ester, pentachlorophenyl ester, pentafluorophenyl ester, N-
Examples include hydroxysuccinimide ester, N-hydroxyphthalimide ester, 1-hydroxybenzotriazole ester, 8-hydroxyquinoline ester, and 2-hydroxyphenyl ester. As the acid anhydride, a symmetric acid anhydride or a mixed acid anhydride is used. Specific examples of the mixed acid anhydride include ethyl chlorocarbonate,
Mixed anhydride with alkyl chlorocarbonate such as isobutyl chlorocarbonate, mixed anhydride with aralkyl chlorocarbonate such as benzyl chlorocarbonate, mixed anhydride with aryl chlorocarbonate such as phenyl chlorocarbonate And mixed acid anhydrides with alkanoic acids such as isovaleric acid and pivalic acid.

【０１３７】式(VII)の化合物自体を用いる場合には、
１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル
−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩
酸塩、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリ
アゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホス
ホニウム・ヘキサフルオロフォスフェート、Ｎ,Ｎ'−カ
ルボニルジコハク酸イミド、１−エトキシカルボニル−
２−エトキシ−１,２−ジヒドロキノリン、ジフェニル
ホスホリルアジド、プロパンホスホン酸無水物のような
縮合剤の存在下に反応させることができる。縮合剤とし
て１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−
エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイ
ミド塩酸塩を用いる場合には、Ｎ−ヒドロキシコハク酸
イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３−ヒド
ロキシ−１,２,３−ベンゾトリアジン−４(３Ｈ)−オ
ン、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２,３−ジカ
ルボキシイミド等を添加して反応させてもよい。When the compound of formula (VII) itself is used,
1,3-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, N, N'-carbonyldiimidazole, benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophos Fate, N, N'-carbonyldisuccinimide, 1-ethoxycarbonyl-
The reaction can be carried out in the presence of a condensing agent such as 2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline, diphenylphosphoryl azide, propanephosphonic anhydride. 1,3-dicyclohexylcarbodiimide or 1-
When using ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazine-4 (3H) -One, N-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide and the like may be added and reacted.

【０１３８】式(VII)の化合物またはその反応性誘導体
と式(VIII)の化合物との反応は、溶媒中または無溶媒下
に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従
って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、ト
ルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
ーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲ
ン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのよう
なケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これら
の溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上混合して用い
られる。The reaction of the compound of the formula (VII) or its reactive derivative with the compound of the formula (VIII) is carried out in a solvent or without a solvent. The solvent to be used should be appropriately selected according to the type of the raw material compound and the like.For example, benzene, toluene, aromatic hydrocarbons such as xylene, diethyl ether, tetrahydrofuran, ethers such as dioxane, methylene chloride, Examples include halogenated hydrocarbons such as chloroform, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, dimethylformamide, and dimethyl sulfoxide. These solvents are used alone or in combination of two or more. .

【０１３９】本反応は必要に応じて塩基の存在下に行わ
れ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、
重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエ
チルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げ
られるが、式(VIII)の化合物の過剰量で兼ねることもで
きる。This reaction is carried out in the presence of a base, if necessary. Specific examples of the base include alkali hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, and the like. Sodium bicarbonate,
Examples thereof include an alkali bicarbonate such as potassium bicarbonate, or an organic base such as triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, and N-methylmorpholine, and may also serve as an excess of the compound of the formula (VIII).

【０１４０】反応温度は用いる原料化合物の種類等によ
り異なるが、通常約−３０℃〜約２００℃、好ましくは
約−１０℃〜約１５０℃である。The reaction temperature varies depending on the kind of the starting compound used and the like, but is usually about -30 ° C to about 200 ° C, preferably about -10 ° C to about 150 ° C.

【０１４１】式(VIII)の化合物は、例えば下記化４６で
示される方法により製造することができる。The compound of the formula (VIII) can be produced, for example, by the method shown in the following formula.

【０１４２】[0142]

【化４６】 Embedded image

【０１４３】(式中、Ｌ¹、Ｌ³、ＸおよびＡは前掲と同
じものを意味する)(Wherein L ¹ , L ³ , X and A have the same meanings as described above)

【０１４４】上記化４６の工程２は、前記製法(ａ)に記
載の方法を用い、また工程１および工程３は前述の脱保
護反応を用いて行うことができる。The step 2 of the above formula 46 can be carried out by using the method described in the production method (a), and the steps 1 and 3 can be carried out by using the above-mentioned deprotection reaction.

【０１４５】製法(ｅ) 式(Ｉ)においてＡが式(Ａ−２)で表される基である化合
物は、下記式(II)： Process (e) The compound wherein A in the formula (I) is a group represented by the formula (A-2) is represented by the following formula (II):

【０１４６】[0146]

【化４７】 Embedded image

【０１４７】(式中、Ａｒは前掲と同じものを意味する)
で表される化合物と、下記式(Ａ−２')：(Wherein, Ar means the same as described above)
And a compound represented by the following formula (A-2 ′):

【０１４８】[0148]

【化４８】 ＨＯ−ＣＯ−Ｒ⁷² (Ａ−２')Embedded image HO—CO—R ⁷² (A-2 ′)

【０１４９】(式中、Ｒ⁷²はＲ⁷と同じものを意味する)
で表される化合物またはその反応性誘導体とを反応させ
ることにより製造することができる。但し、(１)Ｒ⁷²が
ヒドロキシで置換された低級アルキル基である場合、反
応性誘導体を用いず、(２)Ｒ⁷²が低級アルコキシ基であ
る場合、式(Ａ−２')の酸ハライドを用いる。(Wherein R ⁷² is the same as R ⁷ )
Or a reactive derivative thereof. However, when (1) R ⁷² is a lower alkyl group substituted with hydroxy, a reactive derivative is not used. (2) When R ⁷² is a lower alkoxy group, an acid halide of the formula (A-2 ′) is used. Is used.

【０１５０】式(Ａ−２')の化合物またはその反応性誘
導体と式(II)の化合物との反応は、溶媒中または無溶媒
下に行われる。The reaction of the compound of the formula (A-2 ') or a reactive derivative thereof with the compound of the formula (II) is carried out in a solvent or without solvent.

【０１５１】式(Ａ−２')の化合物の反応性誘導体とし
ては、前記製法(ｄ)のところで述べたものが挙げられ
る。また、式(Ａ−２')の化合物自体を用いる場合に
は、前記製法(ｄ)のところで述べた縮合剤の存在下に反
応させることができる。使用する溶媒としては、前記製
法(ｄ)のところで示した溶媒が挙げられるが、原料化合
物等に従って適宜選択されるべきである。本反応は必要
に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例として
は、前記製法(ｄ)のところで示した塩基が挙げられる
が、式(II)の化合物の過剰量で兼ねることもできる。反
応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通
常約−３０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約
１５０℃である。As the reactive derivative of the compound of the formula (A-2 ′), those described in the above-mentioned production method (d) can be mentioned. When the compound of the formula (A-2 ′) itself is used, the reaction can be carried out in the presence of the condensing agent described in the production method (d). Examples of the solvent to be used include the solvents described in the above-mentioned production method (d), and should be appropriately selected according to the raw material compounds and the like. This reaction is carried out in the presence of a base as necessary, and specific examples of the base include the bases described in the above-mentioned production method (d), but may also serve as an excess amount of the compound of the formula (II). it can. The reaction temperature varies depending on the type of the starting compound used and the like, but is usually from about -30C to about 200C, preferably from about -10C to about 150C.

【０１５２】式(Ａ−２')の化合物は市販されている
か、或いは公知の方法により製造することができる。The compound of the formula (A-2 ′) is commercially available or can be prepared by a known method.

【０１５３】製法(ｆ) 式(Ｉ)においてＡが式(Ａ−３)で表される化合物は、下
記式(II)： Production method (f) A compound represented by the formula (A-3) wherein A in the formula (I) is represented by the following formula (II):

【０１５４】[0154]

【化４９】 Embedded image

【０１５５】(式中、Ａｒは前掲と同じものを意味する)
で表される化合物に、下記式(Ａ−３')または(Ａ−
３")、(Wherein, Ar means the same as above)
In the compound represented by the following formula (A-3 ') or (A-
3 "),

【０１５６】[0156]

【化５０】 Ｍ−(ＣＨ₂)p−ＣＨ(Ｒ⁸)−ＣＯＲ⁹ (Ａ−３')Embedded image M- (CH ₂ ) p-CH (R ⁸ ) -COR ⁹ (A-3 ′)

【０１５７】(式中、Ｍは前述のアルコールの反応性エ
ステル残基を意味し、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびｐは前掲と同じも
のを意味する)、(Wherein M represents a reactive ester residue of the alcohol described above, and R ⁸ , R ⁹ and p have the same meanings as described above),

【０１５８】[0158]

【化５１】 Ｏ＝ＣＨ−(ＣＨ₂)p'−ＣＨ(Ｒ⁸)−ＣＯＲ⁹ (Ａ−３")Embedded image O ＝ CH— (CH ₂ ) p′-CH (R ⁸ ) —COR ⁹ (A-3 ″)

【０１５９】(式中、ｐ'は１、２、３、または４を意味
し、Ｒ⁸およびＲ⁹は前掲と同じものを意味する)、で表
される化合物を反応させることにより製造することがで
きる。(Wherein p ′ represents 1, 2, 3, or 4 and R ⁸ and R ⁹ have the same meanings as described above). Can be.

【０１６０】式(II)の化合物と式(Ａ−３')の化合物と
の反応は、溶媒中または無溶媒下に行われる。使用する
溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべ
きであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのよ
うな芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレ
ン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エタ
ノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセ
トン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチ
ル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、エチレングリコールが挙げられ、これら
の溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上混合して用い
られる。The reaction of the compound of the formula (II) with the compound of the formula (A-3 ′) is carried out in a solvent or without a solvent. The solvent to be used should be appropriately selected according to the type of the raw material compound and the like.For example, benzene, toluene, aromatic hydrocarbons such as xylene, diethyl ether, tetrahydrofuran, ethers such as dioxane, methylene chloride, Examples include halogenated hydrocarbons such as chloroform, alcohols such as ethanol and isopropanol, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and ethylene glycol. They may be used alone or in combination of two or more.

【０１６１】本反応は必要に応じて塩基の存在下に行わ
れ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、
重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエ
チルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げ
られるが、式(II)の化合物の過剰量で兼ねることもでき
る。Ｍが塩素または臭素であるときは、ヨウ化ナトリウ
ム、ヨウ化カリウムのようなアルカリ金属ヨウ化物を添
加すると反応は円滑に進行する。反応温度は用いる原料
化合物の種類等により異なるが、通常約０℃〜約２００
℃、好ましくは約８０℃〜約１５０℃である。This reaction is carried out in the presence of a base, if necessary. Specific examples of the base include alkali hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, and the like. Sodium bicarbonate,
Examples thereof include an alkali bicarbonate such as potassium bicarbonate, or an organic base such as triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, and N-methylmorpholine, but may also serve as an excess of the compound of the formula (II). When M is chlorine or bromine, the reaction proceeds smoothly when an alkali metal iodide such as sodium iodide or potassium iodide is added. The reaction temperature varies depending on the type of the starting compound used and the like, but is usually about 0 ° C.
° C, preferably from about 80 ° C to about 150 ° C.

【０１６２】また、式(II)の化合物と式(Ａ−３")の化
合物との反応は、溶媒中または無溶媒下に行われる。使
用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択さ
れるべきであるが、例えば、上記で挙げたものが用いら
れる。The reaction of the compound of the formula (II) with the compound of the formula (A-3 ") is carried out in a solvent or without solvent. The solvent to be used is appropriately selected according to the kind of the starting compound and the like. Should be used, for example, those listed above.

【０１６３】本反応はピリジンボラン、トリエチルアミ
ンボランなどのボラン錯体や水素化シアノホウ素ナトリ
ウムまたは水素雰囲気下で酸化白金等の触媒の存在下で
行われ、必要に応じて触媒量のｐ−トルエンスルホン酸
などの酸の存在下に行われる。反応温度は用いる原料化
合物の種類等により異なるが、通常約０℃〜約１００
℃、好ましくは約２０℃〜約１８０℃である。This reaction is carried out in the presence of a borane complex such as pyridine borane or triethylamine borane or a catalyst such as platinum oxide or the like in a sodium cyanoborohydride or hydrogen atmosphere. If necessary, a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid is used. The reaction is performed in the presence of an acid such as The reaction temperature varies depending on the type of the starting compound used and the like, but is usually from about 0 ° C to about 100
° C, preferably from about 20 ° C to about 180 ° C.

【０１６４】さらに、式(II)の化合物と式(Ａ−３")の
化合物との反応途中で生成するイミニウム塩を取り出
し、次いで前述の方法で還元することもできる。Further, the iminium salt formed during the reaction between the compound of the formula (II) and the compound of the formula (A-3 ") can be taken out and then reduced by the above-mentioned method.

【０１６５】式(Ａ−３')および(Ａ−３")の化合物は市
販されているか、或いは公知の方法により製造すること
ができる。The compounds of the formulas (A-3 ') and (A-3 ") are commercially available or can be prepared by known methods.

【０１６６】さらに、式（Ｉ）の化合物は、以下に示す
方法によっても製造することができる。Further, the compound of the formula (I) can also be produced by the following method.

【０１６７】式(Ｉ)においてＡがホルミル基である化合
物は、式(II)の化合物を通常のホルミル化をすることに
より製造することができ、具体的に後記製造例７９に示
す。The compound of the formula (I) in which A is a formyl group can be produced by subjecting the compound of the formula (II) to the usual formylation, and is specifically shown in Production Example 79 below.

【０１６８】上記各製法により生成する化合物は、クロ
マトグラフィー、再結晶、再沈澱等の常法により単離、
精製される。The compound produced by each of the above production methods is isolated by a conventional method such as chromatography, recrystallization, reprecipitation and the like.
Purified.

【０１６９】式(Ｉ)の化合物は、原料化合物の選定、反
応・処理条件等により、遊離塩基または酸付加塩の形で
得られる。酸付加塩は、常法、例えば炭酸アルカリ、水
酸化アルカリのような塩基で処理することにより、遊離
塩基に変えることができる。一方、遊離塩基は、常法に
従って各種の酸と処理することにより酸付加塩に導くこ
とができる。The compound of the formula (I) can be obtained in the form of a free base or an acid addition salt depending on the selection of the starting compounds, reaction and treatment conditions, and the like. The acid addition salt can be converted into a free base by a conventional method, for example, by treating with a base such as alkali carbonate or alkali hydroxide. On the other hand, the free base can be converted to an acid addition salt by treating it with various acids according to a conventional method.

【０１７０】[0170]

【実施例】以下に、本発明に係わる代表的な化合物の薬
理作用についての試験結果を示す。The test results of the pharmacological action of representative compounds according to the present invention are shown below.

【０１７１】試験例１：セロトニン４(５−ＨＴ₄)受容
体結合試験 ５−ＨＴ₄受容体結合試験および受容体膜標品の調製
は、Grossmanらの方法[British J. Pharmacol., 1993,
109, 618-624参照]に準拠して行った。 Test Example 1 : Serotonin 4 (5-HT ₄ ) receptor binding test The 5-HT ₄ receptor binding test and preparation of a receptor membrane preparation were performed according to the method of Grossman et al. [British J. Pharmacol., 1993,
109 , 618-624].

【０１７２】Std-Hartley 系モルモット(体重３００〜
４００g)を断頭後、速やかに脳を取り出し、線条体を分
離した。得られた組織に１５倍量のヘペス(Hepes)緩衝
液(５０mM、ｐＨ ７.４、４℃)を加え、テフロンホモジ
ナイザーでホモジナイズし、４８,０００ x g(４℃)で
１５分間遠心分離した。得られた沈渣に、ヘペス緩衝液
を組織の湿重量３０mgに対し１mlの割合で加えて懸濁
し、受容体サンプルとした。Std-Hartley guinea pigs (body weight 300-
After decapitation of 400 g), the brain was immediately taken out and the striatum was separated. A 15-fold volume of Hepes buffer (50 mM, pH 7.4, 4 ° C.) was added to the obtained tissue, homogenized with a Teflon homogenizer, and centrifuged at 48,000 × g (4 ° C.) for 15 minutes. To the obtained sediment, a Hepes buffer solution was added at a ratio of 1 ml to a wet weight of the tissue of 30 mg and suspended to obtain a receptor sample.

【０１７３】アッセイチューブには、０.１nMの[³Ｈ]−
ＧＲ１１３８０８(化学名：[１−[２−(メチルスルホニ
ルアミノ)エチル]−４−ピペリジニル]メチル １−メチ
ルインドール−３−カルボキシレート)、受容体サンプ
ル、および試験化合物または３０μMセロトニンを含む
ヘペス緩衝液(５０mM、ｐＨ ７.４、４℃)１mlを３７℃
で３０分間インキュベーションした。反応の停止は、
０.１％ポリエチレンイミンに１時間浸しておいたワッ
トマンＧＦ／Ｂフィルター上にブランデル セル ハーベ
スターを用いて急速濾過を行い、氷冷した５０mM Ｔｒ
ｉｓ−ＨＣｌ(pH ７.７)４mlで３回洗浄することにより
行った。フィルター上の放射活性は、ＡＣＳ IIシンチ
レーターを加え、液体シンチレーションカウンターで測
定した。The assay tube contains 0.1 nM [ ³ H]-.
GR113808 (chemical name: [1- [2- (methylsulfonylamino) ethyl] -4-piperidinyl] methyl 1-methylindole-3-carboxylate), a receptor sample, and a Hepes buffer containing a test compound or 30 μM serotonin (50 mM, pH 7.4, 4 ° C) 1 ml at 37 ° C
For 30 minutes. Stopping the reaction
Rapid filtration was performed on Whatman GF / B filters soaked in 0.1% polyethyleneimine for 1 hour using a Brandel cell harvester, and ice-cooled 50 mM Tr.
This was performed by washing three times with 4 ml of is-HCl (pH 7.7). Radioactivity on the filter was measured with a liquid scintillation counter with the addition of an ACS II scintillator.

【０１７４】[³Ｈ]−ＧＲ１１３８０８の全結合量から
非特異的結合を引いた特異的結合に対する試験化合物の
阻害率から５０％阻害濃度(ＩＣ₅₀)を求めた。結果を表
１に示す。The 50% inhibitory concentration (IC ₅₀ ) was determined from the inhibition rate of the test compound with respect to the specific binding obtained by subtracting the non-specific binding from the total binding amount of [ ³ H] -GR113808. Table 1 shows the results.

【０１７５】[0175]

【表１】 [Table 1]

【０１７６】^*：製造例１の化合物(フマル酸塩)を意味
する(以下、^**を除き製造例番号の化合物のフマル酸塩
を意味する)。^** ：製造例番号の化合物の遊離塩基を意味する。 化合物Ａ：シサプリド ^* : Means the compound (fumarate) of Production Example 1 (hereinafter, means the fumarate of the compound of Production Example number except ^** ). ^** : means the free base of the compound of Production Example No. Compound A: cisapride

【０１７７】試験例２：マウス排便試験 Std-ddy系雄性マウス(体重２５〜３０g)を使用し、実験
開始まで餌と水は自由に摂取させた。 Test Example 2 : Mouse Defecation Test Std-ddy male mice (weight 25-30 g) were used and allowed to freely ingest food and water until the start of the experiment.

【０１７８】各グループ５匹のマウスをそれぞれ絶食ゲ
ージに移し、約１時間新しい環境に順応させた。０.５
％トラガント液に懸濁した試験化合物１mg/kgを経口投
与し、３０、６０、１２０分後にそれぞれ便の重量を測
定した。Each group of 5 mice was transferred to a fasting gauge and acclimated to the new environment for about 1 hour. 0.5
1 mg / kg of the test compound suspended in a% tragacanth solution was orally administered, and the stool weight was measured 30, 60, and 120 minutes later.

【０１７９】効力判断は対照群と試験化合物との間でDu
nnett検定により処理した。 −：作用なし ＋：中程度促進(p<0.05) ＋＋：著明促進(p<0.01)The efficacy judgment was made between the control group and the test compound.
Processed by the nnett test. -: No effect +: Moderate promotion (p <0.05) ++: Remarkable promotion (p <0.01)

【０１８０】[0180]

【表２】 [Table 2]

【０１８１】^*：製造例１の化合物のフマル酸塩を意味
する(以下、＊＊を除き製造例番号の化合物のフマル酸
塩を意味する)。^** ：製造例番号の化合物の遊離塩基を意味する。 ^* : Means the fumarate of the compound of Preparation Example 1 (hereinafter means the fumarate of the compound of Preparation Example except **) ^** : means the free base of the compound of Production Example No.

【０１８２】試験例３：急性毒性 各群５匹以上のStd-ddy系雄性マウス(体重２５〜３０g)
を使用した。生理食塩水または１％乳酸溶液に溶解した
試験化合物を静脈内投与し、投与後７日間にわたり死亡
の有無を観察し、５０％致死量(ＬＤ₅₀)を求めた。製造
例１、１０、１２、１８、２０、２１、２５および２６
の化合物は、ＬＤ₅₀値がいずれも１００mg/kg以上の値
であった。 Test Example 3 : Acute toxicity 5 or more male Std-ddy mice in each group (body weight: 25-30 g)
It was used. The test compound dissolved in physiological saline or a 1% lactic acid solution was intravenously administered, and the presence or absence of death was observed for 7 days after the administration, and a 50% lethal dose (LD ₅₀ ) was determined. Production Examples 1, 10, 12, 18, 20, 21, 25 and 26
Each of the compounds had an LD ₅₀ value of 100 mg / kg or more.

【０１８３】上記試験から明らかなように、式（Ｉ）の
化合物およびその生理的に許容される酸付加塩は、５−
ＨＴ₄受容体に対して強力な親和性を示すので、５−Ｈ
Ｔ₄受容体作動薬として５−ＨＴ₄受容体の刺激が欠乏し
たことに起因する疾患または障害の治療および予防に用
いることができる。具体的には、消化器系疾患の過敏性
腸症候群、弛緩性便秘、常習性便秘、モルヒネや抗精神
病薬等の薬剤誘発による便秘、慢性下痢、乳幼児下痢症
等の治療および予防に、また、急・慢性胃炎、逆流性食
道炎、胃神経症、術後の麻痺性イレウス、老人性イレウ
ス、胃切除後症候群、偽性腸閉塞などの消化器系疾患の
治療および予防、ならびにこれらの消化器系疾患および
胃・十二指腸潰瘍、強皮症、糖尿病、食道・胆道系疾患
などの疾患における食欲不振、悪心、嘔吐、腹部膨満
感、上腹部不快感、腹痛、胸やけ、曖気等の治療および
予防に用いることができる。さらに、中枢神経系疾患
(精神***病、うつ病、記憶障害、不安など)や泌尿器系
疾患(尿路閉塞、前立腺肥大などによる排尿障害)の治療
および予防にも用いることができる。このように、式
（Ｉ）の化合物およびその生理的に許容される酸付加塩
は、上記の各種疾患、特に消化器系疾患や上記の各種疾
患の治療等に伴う種々の消化器機能異常の治療および予
防に用いることができるので、消化管運動促進薬または
消化管機能改善薬として特に有用である。As apparent from the above test, the compound of the formula (I) and a physiologically acceptable acid addition salt thereof are represented by 5-
Exhibits a strong affinity for HT ₄ receptors, 5-H
It can be used as a T ₄ receptor agonist for the treatment and prevention of diseases or disorders caused by deficiency of 5-HT ₄ receptor stimulation. Specifically, for the treatment and prevention of irritable bowel syndrome of digestive diseases, flaccid constipation, addictive constipation, constipation induced by drugs such as morphine and antipsychotics, chronic diarrhea, infant diarrhea, Treatment and prevention of gastrointestinal diseases such as acute / chronic gastritis, reflux esophagitis, gastric neurosis, postoperative paralytic ileus, senile ileus, postgastrectomy syndrome, pseudo intestinal obstruction, and their digestive systems For the treatment and prevention of anorexia, nausea, vomiting, abdominal bloating, upper abdominal discomfort, abdominal pain, heartburn, ambiguity, etc. in diseases and diseases such as gastric and duodenal ulcer, scleroderma, diabetes, esophageal and biliary tract diseases Can be used. In addition, central nervous system disorders
(Schizophrenia, depression, memory impairment, anxiety, etc.) and urinary system disorders (urinary obstruction, urinary disorders due to prostatic hypertrophy, etc.) can also be used for treatment and prevention. As described above, the compound of the formula (I) and the physiologically acceptable acid addition salt thereof are useful for treating the above-mentioned various diseases, in particular, various gastrointestinal dysfunctions associated with treatment of the above-mentioned various diseases. Since it can be used for treatment and prevention, it is particularly useful as a gastrointestinal motility promoter or a gastrointestinal tract function improving agent.

【０１８４】その投与経路としては、経口投与、非経口
投与或いは直腸内投与のいずれでもよい。投与量は、化
合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異な
るが、通常０.０１〜３０mg/kg/日、好ましくは０.０５
〜１０mg/kg/日の範囲である。The administration route may be any of oral administration, parenteral administration and rectal administration. The dose varies depending on the type of the compound, the administration method, the condition and age of the patient, etc., but is usually 0.01 to 30 mg / kg / day, preferably 0.05.
-10 mg / kg / day.

【０１８５】式(Ｉ)の化合物またはその生理的に許容さ
れる酸付加塩は上記の如き医薬用途に使用する場合、通
常、製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与され
る。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、
かつ式（Ｉ）の化合物と反応しない物質が用いられる。
具体的には、例えば乳糖、イノシトール、ブドウ糖、マ
ンニトール、デキストラン、ソルビトール、シクロデキ
ストリン、デンプン、部分アルファー化デンプン、白
糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸ア
ルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボ
キシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メ
チルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、
ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ア
ルギン酸、アルギン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベント
ナイト、ビーガム、カルボキシビニルポリマー、酸化チ
タン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリ
ウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラ
ノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴ
ール、植物油、ロウ、水、プロピレングリコール、エタ
ノール、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、ク
エン酸、ベンジルアルコール、グルタミン酸、グリシ
ン、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プ
ロピル等が挙げられる。When the compound of the formula (I) or a physiologically acceptable acid addition salt thereof is used for the above-mentioned medicinal purposes, it is usually administered in the form of a preparation prepared by mixing with a carrier for preparation. As a pharmaceutical carrier, it is commonly used in the pharmaceutical field,
A substance that does not react with the compound of the formula (I) is used.
Specifically, for example, lactose, inositol, glucose, mannitol, dextran, sorbitol, cyclodextrin, starch, partially pregelatinized starch, sucrose, magnesium aluminate metasilicate, synthetic aluminum silicate, crystalline cellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropyl Starch, carboxymethylcellulose calcium, ion exchange resin, methylcellulose, gelatin, gum arabic, pullulan,
Hydroxypropylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, alginic acid, sodium alginate, light anhydrous silicic acid, magnesium stearate, talc, tragacanth, bentonite, veegum, carboxyvinyl polymer, titanium oxide, Sorbitan fatty acid ester, sodium lauryl sulfate, glycerin, fatty acid glycerin ester, purified lanolin, glycerogelatin, polysorbate, macrogol, vegetable oil, wax, water, propylene glycol, ethanol, sodium chloride, sodium hydroxide, hydrochloric acid, citric acid, benzyl alcohol , Glutamic acid, glycine, methyl parahydroxybenzoate, propyl paraoxybenzoate and the like. .

【０１８６】剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、経鼻
剤、舌下剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従っ
て調製される。なお液体製剤にあっては、用時、水また
は他の適当な媒体に溶解または懸濁する形であってもよ
い。また錠剤、顆粒剤は周知の方法でコーティングして
もよい。注射剤の場合には、式（Ｉ）の化合物を水に溶
解させて調製されるが、必要に応じて等張化剤や溶解補
助剤を用いて溶解させてもよく、またｐＨ調節剤、緩衝
剤や保存剤を添加してもよい。Examples of the dosage form include tablets, capsules, granules, powders, syrups, suspensions, injections, suppositories, nasal preparations, sublinguals and the like. These preparations are prepared according to a conventional method. In the case of a liquid preparation, it may be in the form of being dissolved or suspended in water or another suitable medium at the time of use. Tablets and granules may be coated by a known method. In the case of injections, the compounds are prepared by dissolving the compound of the formula (I) in water, but may be dissolved using an isotonic agent or a solubilizing agent as necessary. Buffers and preservatives may be added.

【０１８７】これらの製剤は、式(Ｉ)の化合物またはそ
の生理的に許容される酸付加塩を０.０１％以上、好ま
しくは０.１〜７０％の割合で含有することができる。
これらの製剤はまた、治療上価値ある他の成分を含有し
ていてもよい。These preparations can contain the compound of formula (I) or a physiologically acceptable acid addition salt thereof in an amount of 0.01% or more, preferably 0.1 to 70%.
These formulations may also contain other therapeutically valuable components.

【０１８８】[0188]

【製造例】以下に参考例および製造例を挙げて本発明を
さらに具体的に説明するが、本発明はこれらの製造例に
限定されるものではない。化合物の同定は元素分析値、
マス・スペクトル、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル
等により行った。[Production Examples] The present invention will be described more specifically with reference to Reference Examples and Production Examples, but the present invention is not limited to these Production Examples. The compound is identified by elemental analysis,
The measurement was performed based on mass spectrum, IR spectrum, NMR spectrum and the like.

【０１８９】また、以下の参考例および製造例におい
て、記載の簡略化のために次の略号を使用することもあ
る。In the following Reference Examples and Production Examples, the following abbreviations may be used for simplification of the description.

【０１９０】[置換基] Ｍｅ ：メチル基 Ｅｔ ：エチル基 Ｐｒ ：プロピル基 ｉＰｒ ：イソプロピル基 Ｂｕ ：ブチル基 ｉＢｕ ：イソブチル基 ｔＢｕ ：ｔ−ブチル基 Ｐｈ ：フェニル基[Substituents] Me: methyl group Et: ethyl group Pr: propyl group iPr: isopropyl group Bu: butyl group iBu: isobutyl group tBu: t-butyl group Ph: phenyl group

【０１９１】[再結晶溶媒] ＣＦ ：クロロホルム Ｅ ：エタノール ＥＡ ：酢酸エチル ＨＸ ：ｎ−ヘキサン Ｍ ：メタノール ＭＥＫ：メチルエチルケトン Ｔ ：トルエン[Recrystallization solvent] CF: chloroform E: ethanol EA: ethyl acetate HX: n-hexane M: methanol MEK: methyl ethyl ketone T: toluene

【０１９２】[ＮＭＲ] ｓ ：一重線 ｄ ：二重線 ｔ ：三重線 ｍ ：多重線 ｂｒｓ：幅広い一重線 Ｊ ：結合定数[NMR] s: singlet d: doublet t: triplet m: multiplet brs: wide singlet J: coupling constant

【０１９３】参考例１ １−[(１−ベンジルオキシカルボニル)−４−ピペリジ
ニルメチル]−４−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ピ
ペリジンの製造： Reference Example 1 Production of 1-[(1-benzyloxycarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4- (t-butoxycarbonylamino) piperidine:

【０１９４】(１)４−アミノ−１−ベンジルピペリジン
９５gのクロロホルム６００ml溶液に、二炭酸ジ−ｔ−
ブチル１０９gのクロロホルム６００ml溶液を氷冷下で
滴下した。室温で５時間撹拌後、反応液を水で２回およ
び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去して得た残渣に石油エーテルを加
え、不溶固体を濾取し、これを乾燥して１−ベンジル−
４−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン１３６
gを固体として得た。(1) Di-t-dicarbonate was added to a solution of 95 g of 4-amino-1-benzylpiperidine in 600 ml of chloroform.
A solution of 109 g of butyl in 600 ml of chloroform was added dropwise under ice cooling. After stirring at room temperature for 5 hours, the reaction solution was washed twice with water and with a saturated saline solution. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, petroleum ether was added to the residue, and the insoluble solid was collected by filtration.
4- (t-butoxycarbonylamino) piperidine 136
g was obtained as a solid.

【０１９５】(２)上記生成物７０gとエタノール６００m
lとの溶液に、１０％パラジウム炭素５gを加え、常圧下
４０℃で接触還元を行った。理論量の水素を吸収した
後、触媒を濾去し、濾液のエタノールを減圧で留去して
４−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン４８.
６gを固体として得た。融点 １５５〜１５８℃(2) 70 g of the above product and 600 m of ethanol
5 g of 10% palladium on carbon was added to the solution with 1 l and subjected to catalytic reduction at 40 ° C. under normal pressure. After absorbing the theoretical amount of hydrogen, the catalyst was filtered off, and the ethanol in the filtrate was distilled off under reduced pressure to give 4- (t-butoxycarbonylamino) piperidine 48.
6 g were obtained as a solid. 155-158 ° C

【０１９６】(３)１−ベンジルオキシカルボニル−４−
ピペリジンカルボン酸２６gの塩化メチレン２００ml溶
液に、塩化チオニル１４.４mlを室温下で滴下した。１
時間加熱還流した後、溶媒および過剰の塩化チオニルを
減圧で留去した。残渣に塩化メチレン４００mlを加えた
後、氷冷下で上記生成物の４−(ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ)ピペリジン２０gおよびトリエチルアミン２７
mlの混合物を加えた。室温で４時間撹拌後、反応液を
水、１０％クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して１−(１−ベン
ジルオキシカルボニル−４−ピペリジニルカルボニル)
−４−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン３９
gを固体として得た。 融点 １５０〜１５２℃(酢酸エ
チルから再結晶)(3) 1-benzyloxycarbonyl-4-
To a solution of 26 g of piperidinecarboxylic acid in 200 ml of methylene chloride was added dropwise 14.4 ml of thionyl chloride at room temperature. 1
After heating under reflux for an hour, the solvent and excess thionyl chloride were distilled off under reduced pressure. After adding 400 ml of methylene chloride to the residue, 20 g of the above product 4- (t-butoxycarbonylamino) piperidine and triethylamine 27 were added under ice cooling.
ml of the mixture was added. After stirring at room temperature for 4 hours, the reaction solution was washed with water, a 10% aqueous citric acid solution, water, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline in this order, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to give 1- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidinylcarbonyl)
-4- (t-butoxycarbonylamino) piperidine 39
g was obtained as a solid. 150-152 ° C (recrystallized from ethyl acetate)

【０１９７】(４)上記生成物１６.５gのテトラヒドロフ
ラン１７０ml懸濁液に、氷冷下で１Ｍボラン・テトラヒ
ドロフラン錯体−テトラヒドロフラン溶液１００mlを滴
下後、室温で１３時間撹拌した。反応液にメタノール１
００mlを滴下し、１時間加熱還流した。溶媒を減圧留去
後、残渣を酢酸エチルに溶かし、水、水酸化ナトリウム
水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル
で溶出・精製して目的物１３gを固体として得た。 融点 １３０〜１３２℃(酢酸エチルから再結晶)(4) To a suspension of 16.5 g of the above product in 170 ml of tetrahydrofuran was added dropwise 100 ml of a 1M borane-tetrahydrofuran complex-tetrahydrofuran solution under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 13 hours. Methanol 1
00 ml was added dropwise, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate, washed with water, an aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine in that order, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel flash column chromatography, eluted and purified with ethyl acetate to obtain 13 g of the desired product as a solid. 130-132 ° C (recrystallized from ethyl acetate)

【０１９８】参考例２ ４−アミノ−１−(１−ベンジルオキシカルボニル−４
−ピペリジニルメチル)ピペリジンの製造： Reference Example 2 4-amino-1- (1-benzyloxycarbonyl-4)
Preparation of -piperidinylmethyl) piperidine:

【０１９９】１−(１−ベンジルオキシカルボニル−４
−ピペリジニルメチル)−４−(ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ)ピペリジン７.７７gのエタノール３０ml溶液
に、氷冷下で３０％塩酸エタノール溶液１５mlを加えた
後、室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を
水に溶かし、炭酸カリウムを加えアルカリ性とした後、
クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去
して目的物６.０４gを油状物として得た。1- (1-benzyloxycarbonyl-4)
To a solution of 7.77 g of -piperidinylmethyl) -4- (t-butoxycarbonylamino) piperidine in 30 ml of ethanol was added 15 ml of a 30% hydrochloric acid ethanol solution under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 5 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in water, and potassium carbonate was added to make the mixture alkaline.
Extracted with chloroform. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 6.04 g of the desired product as an oil.

【０２００】以下に示す製造例Ａ〜Ｄは、中間体(II)お
よび中間体(VIII)についての製造例である。The following Production Examples A to D are production examples of the intermediate (II) and the intermediate (VIII).

【０２０１】製造例Ａ ４−アミノ−１−(１−ジメチルカルバモイル−４−ピ
ペリジニルメチル)ピペリジンの製造： Preparation Example A Preparation of 4-amino-1- (1-dimethylcarbamoyl-4-piperidinylmethyl) piperidine:

【０２０２】(１)１−(１−ベンジルオキシカルボニル
−４−ピペリジニルメチル)−４−(ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ)ピペリジン５.６gのエタノール１００ml溶
液に、５％パラジウム炭素０.６gを加え、常圧下３０℃
で接触還元を行った。理論量の水素を吸収した後、触媒
を濾去し、濾液のエタノールを減圧留去して粗製の４−
(ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−１−(４−ピペリジ
ニルメチル)ピペリジン４.１３gを得た。(1) To a solution of 5.6 g of 1- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidinylmethyl) -4- (t-butoxycarbonylamino) piperidine in 100 ml of ethanol was added 0.6 g of 5% palladium carbon. In addition, 30 ℃ under normal pressure
For catalytic reduction. After absorbing the theoretical amount of hydrogen, the catalyst was filtered off, and the ethanol in the filtrate was distilled off under reduced pressure to give crude 4-.
4.13 g of (t-butoxycarbonylamino) -1- (4-piperidinylmethyl) piperidine were obtained.

【０２０３】(２)上記生成物と塩化ジメチルカルバモイ
ルを後記製造例１と同様に反応・処理して４−(ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ)−１−(１−ジメチルカルバモ
イル−４−ピペリジニルメチル)ピペリジンを得た。(2) The above product and dimethylcarbamoyl chloride were reacted and treated in the same manner as in Production Example 1 to give 4- (t-butoxycarbonylamino) -1- (1-dimethylcarbamoyl-4-piperidinylmethyl). ) Piperidine was obtained.

【０２０４】¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル(ＣＤＣｌ₃,δpp
m):１.１２−２.１８(１３Ｈ,ｍ),１.４６[９Ｈ,ｓ,(Ｃ
Ｈ₃)₃],２.６３−２.８２(４Ｈ,ｍ),２.８０[６Ｈ,ｓ,
(ＣＨ₃) ₂],３.４２(１Ｈ,ｍ),３.５９−３.７０(２Ｈ,
ｍ),４.４２(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.２Ｈｚ,ＮＨ)[0204]¹H-NMR spectrum (CDCl_Three, δpp
m): 1.12-2.18 (13H, m), 1.46 [9H, s, (C
H_Three)_Three], 2.63-2.82 (4H, m), 2.80 [6H, s,
(CH_Three) _Two], 3.42 (1H, m), 3.59-3.70 (2H,
m), 4.42 (1H, d, J = 8.2Hz, NH)

【０２０５】(３)上記生成物を参考例２と同様に反応・
処理して目的物を得た。(3) The above product was reacted in the same manner as in Reference Example 2.
Processing gave the desired product.

【０２０６】製造例Ａ１およびＡ２ 製造例Ａの(２)における塩化ジメチルカルバモイルの代
わりに対応する塩化(チオ)カルバモイル類を用い、製造
例Ａの(２)および(３)と同様に反応・処理して以下の化
合物を得た。 Preparation Examples A1 and A2 The corresponding reaction and treatment were carried out in the same manner as in Preparation Examples A (2) and (3), using the corresponding (thio) carbamoyl chlorides in place of dimethylcarbamoyl chloride in Preparation Example A (2). Thus, the following compound was obtained.

【０２０７】(製造例Ａ１)：４−アミノ−１−(１−ジ
メチルチオカルバモイル−４−ピペリジニルメチル)ピ
ペリジン( Production Example A1 ): 4-amino-1- (1-dimethylthiocarbamoyl-4-piperidinylmethyl) piperidine

【０２０８】(製造例Ａ２)：４−アミノ−１−(１−ピ
ロリジンカルボニル−４−ピペリジニルメチル)ピペリ
ジン( Production Example A2 ): 4-amino-1- (1-pyrrolidinecarbonyl-4-piperidinylmethyl) piperidine

【０２０９】製造例Ａ３ ４−アミノ−１−(１−メチルカルバモイル−４−ピペ
リジニルメチル)ピペリジンの製造： Preparation Example A3 Preparation of 4-amino-1- (1-methylcarbamoyl-4-piperidinylmethyl) piperidine

【０２１０】(１)ジホスゲン１６０mgの塩化メチレン２
０ml溶液に、氷冷下で、ペンタフルオロフェノール２９
０mgの塩化メチレン溶液１０mlを滴下後、室温にて１時
間撹拌した。この反応液に、氷冷下で４−(ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ)−１−(４−ピペリジニルメチル)
ピペリジン４８０mgとトリエチルアミン１６０mgとの塩
化メチレン１０ml溶液を滴下後、室温にて４時間撹拌し
た。反応液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー[溶出液：クロロホルム−
メタノール(３０：１)]で精製して４−(ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ)−１−(１−ペンタフルオロフェノキシ
カルボニル−４−ピペリジニルメチル)ピペリジン７４
０mgを得た。(1) 160 mg of diphosgene in methylene chloride 2
Pentafluorophenol 29 in 0 ml solution under ice-cooling
After dropwise adding 10 ml of a 0 mg methylene chloride solution, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. This reaction solution was added with 4- (t-butoxycarbonylamino) -1- (4-piperidinylmethyl) under ice-cooling.
After dropwise adding a solution of 480 mg of piperidine and 160 mg of triethylamine in 10 ml of methylene chloride, the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography [eluent: chloroform-
Methanol (30: 1)] to give 4- (t-butoxycarbonylamino) -1- (1-pentafluorophenoxycarbonyl-4-piperidinylmethyl) piperidine 74.
0 mg was obtained.

【０２１１】(２)上記生成物７４０mgのエタノール１０
ml溶液に、３０％メチルアミン-エタノール溶液(１.５
１g)を加え、室温にて８時間撹拌した後、溶媒を減圧留
去した。残渣をクロロホルムに溶かし、水、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
[溶出液：クロロホルム−メタノール(１０：１)]で精製
して４−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−１−(１−
メチルカルバモイル−４−ピペリジニルメチル)ピペリ
ジン４６０mgを得た。(2) 740 mg of the above product in ethanol 10
Add 30% methylamine-ethanol solution (1.5 ml
After stirring at room temperature for 8 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in chloroform, washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Silica gel column chromatography of the residue
Purification was performed using [eluent: chloroform-methanol (10: 1)] to give 4- (t-butoxycarbonylamino) -1- (1-
460 mg of methylcarbamoyl-4-piperidinylmethyl) piperidine were obtained.

【０２１２】(３)上記生成物を参考例２と同様に反応・
処理して目的物を得た。(3) Reaction of the above product with Reference Example 2
Processing gave the desired product.

【０２１３】製造例Ａ４ ４−アミノ−１−(１−カルバモイル−４−ピペリジニ
ルメチル)ピペリジンの製造： Preparation Example A4 Preparation of 4 -amino-1- (1-carbamoyl-4-piperidinylmethyl) piperidine

【０２１４】(１)４−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)
−１−(４−ピペリジニルメチル)ピペリジン５９０mgの
塩化メチレン３０ml溶液に、氷冷下、トリメチルシリル
イソシアネート２２０mgを加え、室温で８時間撹拌し
た。反応液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム-
メタノール＝１０：１)で溶出・精製して４−(ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ)−１−(１−カルバモイル−４−
ピペリジニルメチル)ピペリジン５４０mgを得た。(1) 4- (t-butoxycarbonylamino)
To a solution of 590 mg of -1- (4-piperidinylmethyl) piperidine in 30 ml of methylene chloride was added 220 mg of trimethylsilyl isocyanate under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 8 hours. The reaction solution was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: chloroform-
The mixture was eluted and purified with methanol (10: 1) to give 4- (t-butoxycarbonylamino) -1- (1-carbamoyl-4-
540 mg of piperidinylmethyl) piperidine were obtained.

【０２１５】(２)上記生成物を参考例２と同様に反応・
処理して目的物を得た。(2) The above product was reacted and reacted in the same manner as in Reference Example 2.
Processing gave the desired product.

【０２１６】製造例Ａ５ ４−アミノ−１−(１−メトキシカルボニル−４−ピペ
リジニルメチル)ピペリジンの製造： Preparation Example A5 Preparation of 4-amino-1- (1-methoxycarbonyl-4-piperidinylmethyl) piperidine

【０２１７】製造例Ａの(２)における塩化ジメチルカル
バモイルの代わりにクロル炭酸メチルを用いて後記製造
例１および参考例２と同様に反応・処理して目的物を得
た。The desired product was obtained by reacting and treating in the same manner as in Production Example 1 and Reference Example 2 described below using methyl chlorocarbonate instead of dimethylcarbamoyl chloride in (2) of Production Example A.

【０２１８】製造例Ａ６ ４-アミノ−１−(１−ピペリジンカルボニル−４−ピペ
リジニルメチル)ピペリジンの製造 Production Example A6 Production of 4-amino-1- (1-piperidinecarbonyl-4-piperidinylmethyl) piperidine

【０２１９】(１)製造例Ａの(２)における塩化ジメチル
カルバモイルの代わりにクロル炭酸フェニルを用いて後
記製造例１と同様に反応・処理して４-(ｔ-ブトキシカ
ルボニルアミノ)−１−(１−フェノキシカルボニル−４
−ピペリジニルメチル)ピペリジンを得た。(1) Using phenyl chlorocarbonate in place of dimethylcarbamoyl chloride in (2) of Production Example A, the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Production Example 1 described below to give 4- (t-butoxycarbonylamino) -1-. (1-phenoxycarbonyl-4
-Piperidinylmethyl) piperidine was obtained.

【０２２０】(２)後記製造例５５における４−アミノ−
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−(１−フェノキシ
カルボニル−４−ピペリジニルメチル)−４−ピペリジ
ニル]ベンズアミドおよびピロリジンの代わりに、上記
生成物とピペリジンを用い、製造例５５と同様に反応・
処理して４-(ｔ-ブトキシカルボニルアミノ)−１−(１
−ピペリジンカルボニル−４−ピペリジニルメチル)ピ
ペリジンを得た。(2) 4-amino- in Preparation Example 55 described below
Production Example 55 was repeated using the above product and piperidine instead of 5-chloro-2-methoxy-N- [1- (1-phenoxycarbonyl-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] benzamide and pyrrolidine. Similarly reaction
After treatment, 4- (t-butoxycarbonylamino) -1- (1
-Piperidinecarbonyl-4-piperidinylmethyl) piperidine was obtained.

【０２２１】(３)上記生成物を参考例２と同様に反応・
処理して目的物を得た。(3) Reaction of the above product with Reference Example 2
Processing gave the desired product.

【０２２２】製造例Ａ７ ４−アミノ−１−[１−(３−メトキシプロピオニル)−
４−ピペリジニルメチル]ピペリジンの製造： Production Example A7 4-amino-1- [1- (3-methoxypropionyl)-
Preparation of 4-piperidinylmethyl] piperidine:

【０２２３】(１)４−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)
−１−(４−ピペリジニルメチル)ピペリジンと後記製造
例６０における４−メトキシ安息香酸の代わりに３−メ
トキシプロピオン酸を用い、製造例６０と同様に反応・
処理して４−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−１−
[１−(３−メトキシプロピオニル)−４−ピペリジニル
メチル]ピペリジンを得た。(1) 4- (t-butoxycarbonylamino)
Using 1- (4-piperidinylmethyl) piperidine and 3-methoxypropionic acid instead of 4-methoxybenzoic acid in Production Example 60 described below, the reaction was carried out in the same manner as in Production Example 60.
Treatment to give 4- (t-butoxycarbonylamino) -1-
[1- (3-Methoxypropionyl) -4-piperidinylmethyl] piperidine was obtained.

【０２２４】(２)上記生成物を参考例２と同様に反応・
処理して目的物を得た。(2) Reaction of the above product in the same manner as in Reference Example 2
Processing gave the desired product.

【０２２５】製造例Ａ８〜Ａ１０ 製造例Ａの(２)における塩化ジメチルカルバモイルの代
わりに対応する原料化合物を用い、後記製造例１もしく
は後記製造例７２および参考例２と同様に反応・処理し
て以下の化合物を得た。 Production Examples A8 to A10 The corresponding starting compounds were used in place of dimethylcarbamoyl chloride in (2) of Production Example A, and reacted and treated in the same manner as in Production Example 1 or 72 and Reference Example 2 described below. The following compound was obtained.

【０２２６】(製造例Ａ８)：４−アミノ−１−[１−(１
−モルホリンカルボニル)−４−ピペリジニルメチル]ピ
ペリジン( Production Example A8 ): 4-amino-1- [1- (1
-Morpholinecarbonyl) -4-piperidinylmethyl] piperidine

【０２２７】(製造例Ａ９)：４−アミノ−１−(１−ア
セチル−４−ピペリジニルメチル)ピペリジン( Production Example A9 ): 4-amino-1- (1-acetyl-4-piperidinylmethyl) piperidine

【０２２８】(製造例Ａ１０)：４−アミノ−１−(１−
ジメチルスルファモイル−４−ピペリジニルメチル)ピ
ペリジン( Production Example A10 ): 4-amino-1- (1-
Dimethylsulfamoyl-4-piperidinylmethyl) piperidine

【０２２９】製造例Ｂ ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−(４
−ピペリジニルメチル)−４−ピペリジニル]ベンズアミ
ドの製造： Production Example B 4-Amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- (4
Preparation of -piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] benzamide:

【０２３０】(１)１−(１−ベンジルオキシカルボニル
−４−ピペリジニルメチル)−４−(ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ)ピペリジン１２.１gに氷冷下で１０％塩酸
エタノール溶液６０mlを加えた後、室温で１時間撹拌
し、溶媒を減圧留去した。残渣に塩化メチレン１００ml
を加えた後、氷冷下で４−アミノ−５−クロロ−２−メ
トキシ安息香酸５.３g、１−エチル−３−(３−ジメチ
ルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩５.４g、トリ
エチルアミン２７mlの順に加え、室温で３時間撹拌し
た。反応液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、
飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラッシュ
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタ
ノール(２０：１)で溶出・精製して４−アミノ−Ｎ−
[１−(１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジニ
ルメチル)−４−ピペリジニル]−５−クロロ−２−メト
キシベンズアミド１０.２gを得た。(1) To 12.1 g of 1- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidinylmethyl) -4- (t-butoxycarbonylamino) piperidine was added 60 ml of a 10% ethanol solution of hydrochloric acid under ice-cooling. Thereafter, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and the solvent was distilled off under reduced pressure. 100 ml of methylene chloride in the residue
Then, under ice cooling, 5.3 g of 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid, 5.4 g of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, and 27 ml of triethylamine in this order. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was treated with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, water,
After washing with saturated saline in this order and drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel flash column chromatography, eluted and purified with chloroform-methanol (20: 1) to give 4-amino-N-
There were obtained 10.2 g of [1- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] -5-chloro-2-methoxybenzamide.

【０２３１】(２)上記生成物をクロロホルム１５０ml
に溶解し、アニソール１９ml、メタンスルホン酸１１.
５mlを加えた後、３時間加熱還流した。反応液を放冷
後、大部分のクロロホルムをデカンテーションにより除
いた。残渣を水に溶解し、クロロホルムで洗浄した。水
層を炭酸カリウムでアルカリ性とした後、クロロホルム
で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して粗製の目的物
を得た。これを常法によりフマル酸で処理して目的物の
２フマル酸塩を得た。 融点 １８７〜１８９℃(エタノールから再結晶)(2) The above product was treated with 150 ml of chloroform.
Anisol, 19 ml, methanesulfonic acid 11.
After adding 5 ml, the mixture was heated under reflux for 3 hours. After allowing the reaction solution to cool, most of the chloroform was removed by decantation. The residue was dissolved in water and washed with chloroform. The aqueous layer was made alkaline with potassium carbonate and extracted with chloroform. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude target product. This was treated with fumaric acid in a conventional manner to obtain the desired fumaric acid salt. 187-189 ° C (recrystallized from ethanol)

【０２３２】¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル(ＣＤＣｌ₃,δpp
m):１.００−１.１７(２Ｈ,ｍ),１.４３−２.２０(１２
Ｈ,ｍ),２.５３−２.６７(２Ｈ,ｍ),２.６８−２.８０
(２Ｈ,ｍ),３.０２−３.１０(２Ｈ,ｍ),３.８８(３Ｈ,
ｓ,ＯＣＨ₃),３.９９(１Ｈ,ｍ),４.３９(２Ｈ,ｓ,Ｎ
Ｈ₂),６.２９(１Ｈ,ｓ,Ｐｈ−Ｈ),７.６４(１Ｈ,ｄ,Ｊ
＝７.７Ｈｚ,ＣＯＮＨ),８.１０(１Ｈ,ｓ,Ｐｈ−Ｈ) ¹ H-NMR spectrum (CDCl ₃ , δpp
m): 1.00-1.17 (2H, m), 1.43-2.20 (12
H, m), 2.53-2.67 (2H, m), 2.68-2.80
(2H, m), 3.02-3.10 (2H, m), 3.88 (3H, m
s, OCH ₃ ), 3.99 (1H, m), 4.39 (2H, s, N
_{H 2), 6.29 (1H,} s, Ph-H), 7.64 (1H, d, J
= 7.7 Hz, CONH), 8.10 (1H, s, Ph-H)

【０２３３】製造例Ｃ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−(４−ピペリジニル
メチル)−４−ピペリジニル]−２,３−ジヒドロベンゾ
[ｂ]フラン−７−カルボキサミドの製造： Production Example C 4-Amino-5-chloro-N- [1- (4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] -2,3-dihydrobenzo
[b] Production of furan-7-carboxamide:

【０２３４】(１)Synlett, 1993, 269 に記載の方法で
製造した４−アセチルアミノ−５−クロロ−２,３−ジ
ヒドロベンゾ[ｂ]フラン−７−カルボン酸メチル１１.
３gをメタノール−水(１：１)２００mlに懸濁し、氷冷
下で２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２３mlを滴下した。３
時間加熱還流した後、メタノールを減圧留去した。残渣
の水溶液に２Ｎ塩酸水溶液を加えた後、析出した固体を
濾取し、これを乾燥して４−アセチルアミノ−５−クロ
ロ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]フラン−７−カルボン
酸１０.５gを得た。(1) Methyl 4-acetylamino-5-chloro-2,3-dihydrobenzo [b] furan-7-carboxylate prepared by the method described in Synlett, 1993 , 269.
3 g was suspended in 200 ml of methanol-water (1: 1), and 23 ml of a 2N aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise under ice cooling. Three
After heating under reflux for an hour, methanol was distilled off under reduced pressure. After adding a 2N aqueous hydrochloric acid solution to the aqueous solution of the residue, the precipitated solid was collected by filtration, dried, and dried with 4-acetylamino-5-chloro-2,3-dihydrobenzo [b] furan-7-carboxylic acid 10 .5 g were obtained.

【０２３５】(２)上記化合物４.６gのジメチルホルムア
ミド６０ml溶液に、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール
２.９gを加え、室温にて３０分撹拌した後、４−アミノ
−１−(１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジ
ニルメチル)ピペリジン６.０gのジメチルホルムアミド
３０ml溶液を滴下し、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧
で留去した後、残渣をクロロホルムに溶解し、水、飽和
食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し粗製の４−アセチルアミノ−Ｎ−
[１−(１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジニ
ルメチル)−４−ピペリジニル]−５−クロロ−２,３−
ジヒドロベンゾ[ｂ]フラン−７−カルボキサミド１１.
３gを油状物として得た。(2) To a solution of 4.6 g of the above compound in 60 ml of dimethylformamide was added 2.9 g of N, N'-carbonyldiimidazole, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. A solution of 6.0 g of benzyloxycarbonyl-4-piperidinylmethyl) piperidine in 30 ml of dimethylformamide was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in chloroform, washed with water and saturated brine in that order, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude 4-acetylamino-N-
[1- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] -5-chloro-2,3-
Dihydrobenzo [b] furan-7-carboxamide 11.
3 g were obtained as an oil.

【０２３６】(３)上記生成物１１.３gのメタノール５２
ml溶液に、氷冷下で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５４ml
を滴下し、５時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した
後、残渣をクロロホルムに溶解し、水、飽和食塩水の順
に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去し粗製の４−アミノ−Ｎ−[１−(１−ベンジルオ
キシカルボニル−４−ピペリジニルメチル)−４−ピペ
リジニル]−５−クロロ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]フ
ラン−７−カルボキサミド７.５９gを油状物として得
た。(3) The above product (11.3 g), methanol 52
54 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution under ice-cooling
Was added dropwise, and the mixture was heated under reflux for 5 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in chloroform, washed with water and saturated saline in this order, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and crude 4-amino-N- [1- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] -5-chloro-2,3-dihydrobenzo [b] was obtained. 7.59 g of furan-7-carboxamide were obtained as an oil.

【０２３７】(４)上記生成物を製造例Ｂの(２)と同様に
反応・処理して目的物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル(ＣＤＣｌ₃,δｐｐｍ)：０.９５
−１.２０(２Ｈ,ｍ),１.４２−２.２０(１２Ｈ,ｍ),２.
５０−２.６５(２Ｈ,ｍ),２.６８−２.８２(２Ｈ,ｍ),
３.００−３.１２(４Ｈ,ｍ),３.９７(１Ｈ,ｍ),４.２６
(２Ｈ,ｂｒｓ,ＮＨ₂),４.７７(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８.１Ｈ
ｚ),７.２５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.８Ｈｚ,ＣＯＮＨ),７.８
６(１Ｈ,ｓ,Ｐｈ−Ｈ)(4) The above product was reacted and treated in the same manner as in Production Example B (2) to obtain the desired product. ¹ H-NMR spectrum (CDCl ₃ , δ ppm): 0.95
-1.20 (2H, m), 1.42-2.20 (12H, m), 2.
50-2.65 (2H, m), 2.68-2.82 (2H, m),
3.00-3.12 (4H, m), 3.97 (1H, m), 4.26
(2H, brs, NH ₂ ), 4.77 (2H, t, J = 8.1H
z), 7.25 (1H, d, J = 7.8 Hz, CONH), 7.8
6 (1H, s, Ph-H)

【０２３８】製造例Ｄ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−(４−ピペリジニル
メチル)−４−ピペリジニル]−２,２−ジメチル−２,３
−ジヒドロベンゾ[ｂ]フラン−７−カルボキサミドの製
造： Production Example D 4-Amino-5-chloro-N- [1- (4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] -2,2-dimethyl-2,3
Preparation of -dihydrobenzo [b] furan-7-carboxamide:

【０２３９】(１)製造例Ｃの(２)の４−アセチルアミノ
−５−クロロ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]フラン−７
−カルボン酸の代わりに４−アミノ−５−クロロ−２,
２−ジメチル−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]フラン−７
−カルボン酸を用い、製造例Ｃの(２)と同様に反応・処
理して４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−(１−ベンジ
ルオキシカルボニル−４−ピペリジニルメチル)−４−
ピペリジニル]−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロベ
ンゾ[ｂ]フラン−７−カルボキサミドを得た。(1) 4-Acetylamino-5-chloro-2,3-dihydrobenzo [b] furan-7 of Preparation Example C (2)
4-amino-5-chloro-2 instead of carboxylic acid,
2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo [b] furan-7
-Using carboxylic acid, the reaction and treatment were carried out in the same manner as in (2) of Production Example C to give 4-amino-5-chloro-N- [1- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidinylmethyl) -4. −
Piperidinyl] -2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo [b] furan-7-carboxamide was obtained.

【０２４０】(２)上記生成物を製造例Ｂの(２)と同様に
反応・処理して目的物を得た。(2) The above product was reacted and treated in the same manner as in Production Example B (2) to obtain the desired product.

【０２４１】製造例１ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−(１−ジメチルカル
バモイル−４−ピペリジニルメチル)−４−ピペリジニ
ル]−２−メトキシベンズアミドの製造： Production Example 1 Production of 4-amino-5-chloro-N- [1- (1-dimethylcarbamoyl-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] -2-methoxybenzamide:

【０２４２】４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−
Ｎ−[１−(４−ピペリジニルメチル)−４−ピペリジニ
ル]ベンズアミド６１０mgの塩化メチレン３０ml溶液
に、トリエチルアミン０.２２mlを加えた後、塩化ジメ
チルカルバモイル０.１５mlを氷冷下で加え、室温で５
時間撹拌した。反応液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残
渣を塩基性のシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶
出液：クロロホルム)で溶出・精製して目的物７２０mg
を白色アモルファスとして得た。融点 １２４〜１２６
℃(酢酸エチル−トルエンから再結晶)4-Amino-5-chloro-2-methoxy-
To a solution of 610 mg of N- [1- (4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] benzamide in 30 ml of methylene chloride was added 0.22 ml of triethylamine, and 0.15 ml of dimethylcarbamoyl chloride was added under ice-cooling. At 5
Stirred for hours. The reaction solution was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was eluted and purified by basic silica gel column chromatography (eluent: chloroform) to give 720 mg of the desired product
Was obtained as a white amorphous. Melting point 124-126
° C (recrystallized from ethyl acetate-toluene)

【０２４３】上記目的物(遊離塩基)をエタノールに溶解
後、フマル酸を加え析出した白色結晶を濾取し、乾燥し
て目的物のフマル酸塩を得た。 融点 ２２３〜２２５℃(エタノールから再結晶)After dissolving the target compound (free base) in ethanol, fumaric acid was added thereto, and the precipitated white crystals were collected by filtration and dried to obtain the target product fumarate. 223-225 ° C (recrystallized from ethanol)

【０２４４】製造例２〜１７ 製造例１における塩化ジメチルカルバモイルの代わりに
対応する各種塩化カルバモイル、塩化チオカルバモイル
または塩化スルファモイルを用い、製造例１と同様に反
応・処理して下記化５２及び表３で表される化合物を得
た。 Preparation Examples 2 to 17 In place of dimethylcarbamoyl chloride in Preparation Example 1, various corresponding carbamoyl chlorides, thiocarbamoyl chlorides or sulfamoyl chlorides were used. The compound represented by was obtained.

【０２４５】[0245]

【化５２】 Embedded image

【０２４６】[0246]

【表３】 [Table 3]

【０２４７】製造例１８〜２３ 製造例１における４−アミノ−５−クロロ−２−メトキ
シ−Ｎ−[１−(４−ピペリジニルメチル)−４−ピペリ
ジニル]ベンズアミドおよび塩化ジメチルカルバモイル
の代わりに、それぞれ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−
[１−(４−ピペリジニルメチル)−４−ピペリジニル]−
２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ]フラン−７−カルボキサミ
ドおよび対応する各種塩化カルバモイルまたは塩化チオ
カルバモイルを用い、製造例１と同様に反応・処理して
下記化５３及び表４で表される化合物を得た。なお、製
造例２２および２３の化合物は対応する原料化合物を用
いて製造例Ｃの (２)と同様に反応・処理して目的物を
得た。 Preparation Examples 18 to 23 In place of 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- (4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] benzamide and dimethylcarbamoyl chloride in Preparation Example 1, , Respectively, 4-amino-5-chloro-N-
[1- (4-Piperidinylmethyl) -4-piperidinyl]-
Using 2,3-dihydrobenzo [b] furan-7-carboxamide and the corresponding various carbamoyl chlorides or thiocarbamoyl chlorides, the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Production Example 1 to give the compounds represented by the following Formula 53 and Table 4. Obtained. The compounds of Production Examples 22 and 23 were reacted and treated in the same manner as in Production Example C (2) using the corresponding starting compounds to obtain the desired products.

【０２４８】[0248]

【化５３】 Embedded image

【０２４９】[0249]

【表４】 [Table 4]

【０２５０】製造例２４ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−(１−ジメチルチオ
カルバモイル−４−ピペリジニルメチル)−４−ピペリ
ジニル]−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロベンゾ
[ｂ]フラン−７−カルボキサミドの製造： Preparation Example 24 4-amino-5-chloro-N- [1- (1-dimethylthiocarbamoyl-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] -2,2-dimethyl-2,3-dihydro Benzo
[b] Production of furan-7-carboxamide:

【０２５１】製造例１における４−アミノ−５−クロロ
−２−メトキシ−Ｎ−[１−(４−ピペリジニルメチル)
−４−ピペリジニル]ベンズアミドおよび塩化ジメチル
カルバモイルの代わりに４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−
[１−(４−ピペリジニルメチル)−４−ピペリジニル]−
２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]フラン−
７−カルボキサミドおよび塩化ジメチルチオカルバモイ
ルを用い、製造例１と同様に反応・処理して目的物を得
た。4-Amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- (4-piperidinylmethyl) in Preparation Example 1
4-piperidinyl] benzamide and dimethylcarbamoyl chloride are replaced with 4-amino-5-chloro-N-
[1- (4-Piperidinylmethyl) -4-piperidinyl]-
2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo [b] furan-
Reaction and treatment were carried out in the same manner as in Production Example 1 using 7-carboxamide and dimethylthiocarbamoyl chloride to obtain the desired product.

【０２５２】上記目的物(遊離塩基)をエタノールに溶解
後、フマル酸を加え析出した結晶を濾取し、乾燥して目
的物のフマル酸塩を得た。 融点 １９３〜１９５℃(エタノールから再結晶)After the target compound (free base) was dissolved in ethanol, fumaric acid was added thereto, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain the target product fumarate. 193-195 ° C (recrystallized from ethanol)

【０２５３】製造例２５ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−(１−ジメチルカル
バモイル−４−ピペリジニルメチル)−４−ピペリジニ
ル]−２−エトキシベンズアミドの製造： Production Example 25 Production of 4-amino-5-chloro-N- [1- (1-dimethylcarbamoyl-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] -2-ethoxybenzamide:

【０２５４】製造例Ｃの(２)における４−アセチルアミ
ノ−５−クロロ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]フラン−
７−カルボン酸および４−アミノ−１−(１−ベンジル
オキシカルボニル−４−ピペリジニルメチル)ピペリジ
ンの代わりに、それぞれ４−アミノ−５−クロロ−２−
エトキシ安息香酸および４−アミノ−１−(１−ジメチ
ルカルバモイル−４−ピペリジニルメチル)ピペリジン
を用い、製造例Ｃの(２)と同様に反応・処理し、エタノ
ールから再結晶して目的物の１／２エタノール和物を得
た。 融点 ２０７〜２０９℃(エタノールから再結晶)4-Acetylamino-5-chloro-2,3-dihydrobenzo [b] furan- in Preparation Example C (2)
Instead of 7-carboxylic acid and 4-amino-1- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidinylmethyl) piperidine, 4-amino-5-chloro-2-
Using ethoxybenzoic acid and 4-amino-1- (1-dimethylcarbamoyl-4-piperidinylmethyl) piperidine, the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Production Example C (2), and the target product was recrystallized from ethanol. Of 1/2 ethanol solvate was obtained. 207-209 ° C (recrystallized from ethanol)

【０２５５】上記目的物(遊離塩基)をエタノールに溶解
後、フマル酸を加え析出した結晶を濾取し、乾燥して目
的物のフマル酸塩・１／４水和物を得た。 融点 ２０３〜２０５℃(エタノールから再結晶)After dissolving the desired product (free base) in ethanol, fumaric acid was added thereto, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain the desired product fumarate salt, 1/4 hydrate. 203-205 ° C (recrystallized from ethanol)

【０２５６】製造例２６ ４−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−[１−(１−ジメチルカル
バモイル−４−ピペリジニルメチル)−４−ピペリジニ
ル]−２−メトキシベンズアミドの製造： Preparation Example 26 Preparation of 4-amino-5-bromo-N- [1- (1-dimethylcarbamoyl-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] -2-methoxybenzamide:

【０２５７】製造例Ｃの(２)における４−アセチルアミ
ノ−５−クロロ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]フラン−
７−カルボン酸および４−アミノ−１−(１−ベンジル
オキシカルボニル−４−ピペリジニルメチル)ピペリジ
ンの代わりに、４−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシ
安息香酸および４−アミノ−１−(１−ジメチルカルバ
モイル−４−ピペリジニルメチル)ピペリジンを用い、
製造例Ｃの(２)と同様に反応・処理して目的物を得た。The 4-acetylamino-5-chloro-2,3-dihydrobenzo [b] furan- in Preparation Example C (2)
Instead of 7-carboxylic acid and 4-amino-1- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidinylmethyl) piperidine, 4-amino-5-bromo-2-methoxybenzoic acid and 4-amino-1- Using (1-dimethylcarbamoyl-4-piperidinylmethyl) piperidine,
The reaction and treatment were carried out in the same manner as in Production Example C (2) to obtain the desired product.

【０２５８】上記目的物をエタノールに溶解後、フマル
酸を加え析出した結晶を濾取し、乾燥して目的物のフマ
ル酸塩を白色結晶として得た。 融点 ２２６〜２３０℃(エタノールから再結晶)After dissolving the above-mentioned target substance in ethanol, fumaric acid was added thereto, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain the target fumarate as white crystals. 226-230 ° C (recrystallized from ethanol)

【０２５９】製造例２７〜３６ 製造例Ｃの(２)における４−アセチルアミノ−５−クロ
ロ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]フラン−７−カルボン
酸および４−アミノ−１−(１−ベンジルオキシカルボ
ニル−４−ピペリジニルメチル)ピペリジンの代わり
に、対応する原料化合物を用い、製造例Ｃの(２)と同様
に反応・処理して下記化５４及び表５で表される化合物
を得た。 Production Examples 27 to 36 The 4-acetylamino-5-chloro-2,3-dihydrobenzo [b] furan-7-carboxylic acid and 4-amino-1- (1- In place of (benzyloxycarbonyl-4-piperidinylmethyl) piperidine, the corresponding starting compound was reacted and treated in the same manner as in Production Example C (2) to give a compound represented by the following formula (54) and Table 5. Obtained.

【０２６０】[0260]

【化５４】 Embedded image

【０２６１】[0261]

【表５】 [Table 5]

【０２６２】(製造例３３) ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−(１−ジメチルチオ
カルバモイル−４−ピペリジニルメチル)−４−ピペリ
ジニル]−２−エトキシベンズアミド・フマル酸塩・１
／２水和物：融点 ２１０〜２１２℃(エタノールから
再結晶)( Production Example 33 ) 4-Amino-5-chloro-N- [1- (1-dimethylthiocarbamoyl-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] -2-ethoxybenzamide fumarate 1
/ 2 hydrate: melting point 210-212 ° C (recrystallized from ethanol)

【０２６３】(製造例３４) ４−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１
−(１−ピロリジンカルボニル)−４−ピペリジニルメチ
ル]−４−ピペリジニル]ベンズアミド・フマル酸塩：融
点 ２２１〜２２５℃(エタノールから再結晶)( Production Example 34 ) 4-Amino-5-bromo-2-methoxy-N- [1- [1
-(1-Pyrrolidinecarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] benzamide fumarate: mp 221-225 ° C (recrystallized from ethanol)

【０２６４】(製造例３５) ４−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−[１−(１−カルバモイル
−４−ピペリジニルメチル)−４−ピペリジニル]−２−
メトキシベンズアミド・1/2フマル酸塩・１／４エタノ
ール和物：融点 ２２８〜２３０℃(エタノールから再
結晶)( Production Example 35 ) 4-amino-5-bromo-N- [1- (1-carbamoyl-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] -2-
Methoxybenzamide 1/2 fumarate 1/4 ethanol solvate: melting point 228-230 ° C (recrystallized from ethanol)

【０２６５】(製造例３６) ４−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−[１−(１
−メチルカルバモイル−４−ピペリジニルメチル)−４
−ピペリジニル]ベンズアミド・フマル酸塩：融点 ２
０６〜２０８℃(エタノールから再結晶)( Production Example 36 ) 4-Amino-5-bromo-2-methoxy-N- [1- (1
-Methylcarbamoyl-4-piperidinylmethyl) -4
-Piperidinyl] benzamide fumarate: melting point 2
06-208 ° C (recrystallized from ethanol)

【０２６６】製造例３７ ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−(１
−フェニルカルバモイル−４−ピペリジニルメチル)−
４−ピペリジニル]ベンズアミドの製造：Synth. Commu
n., 1996, 26, 4253 に記載の方法で製造したクロロメ
チル Ｎ−フェニルカルバメート２２０mgのエタノール
２０ml溶液に、４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ
−Ｎ−[１−(４−ピペリジニルメチル)−４−ピペリジ
ニル]ベンズアミド９１０mgのエタノール１０ml溶液を
室温で滴下し、室温で７時間撹拌した。溶媒を減圧留去
した後、残渣をクロロホルムに溶解し、水、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
[溶出液：クロロホルム−メタノール(３０：１)]で溶出
・精製して目的物４８０mgを白色アモルファスとして得
た。 Production Example 37 4-Amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- (1
-Phenylcarbamoyl-4-piperidinylmethyl)-
Preparation of [4-piperidinyl] benzamide: Synth. Commu
n., 1996, 26 , 4253, a solution of 220 mg of chloromethyl N-phenylcarbamate in 20 ml of ethanol was added to 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- (4-piperidinyl). A solution of 910 mg of [nylmethyl) -4-piperidinyl] benzamide in 10 ml of ethanol was added dropwise at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 7 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in chloroform, washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Silica gel column chromatography of the residue
Elution and purification were performed with [eluent: chloroform-methanol (30: 1)] to obtain 480 mg of the desired product as a white amorphous.

【０２６７】上記目的物(遊離塩基)４７０mgをエタノー
ルに溶解後、フマル酸１１０mgを加え析出した白色結晶
を濾取し、乾燥して目的物のフマル酸塩・１／４水和物
５３０mgを得た。 融点 ２１２〜２１４℃(エタノー
ルから再結晶)After dissolving 470 mg of the desired product (free base) in ethanol, 110 mg of fumaric acid was added, and the precipitated white crystals were collected by filtration and dried to obtain 530 mg of the desired product fumaric acid salt / 1/4 hydrate. Was. 212-214 ° C (recrystallized from ethanol)

【０２６８】製造例３８〜５１ 製造例３７におけるクロロメチル Ｎ−フェニルカルバ
メートの代わりに対応するクロロメチル Ｎ−置換カル
バメート類を用い、製造例３７と同様に反応・処理して
下記化５５及び表６で表される化合物を得た。Preparation Examples 38 to 51 The corresponding chloromethyl N-substituted carbamates were used in place of chloromethyl N-phenylcarbamate in Preparation Example 37, and the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Preparation Example 37 to give The compound represented by was obtained.

【０２６９】[0269]

【化５５】 Embedded image

【０２７０】[0270]

【表６】 [Table 6]

【０２７１】製造例５２ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−(１−フェニルカル
バモイル−４−ピペリジニルメチル)−４−ピペリジニ
ル]−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]フラン−７−カルボキ
サミドの製造： Production Example 52 4-Amino-5-chloro-N- [1- (1-phenylcarbamoyl-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] -2,3-dihydrobenzo [b] furan-7 -Production of carboxamide:

【０２７２】製造例３７における４−アミノ−５−クロ
ロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−(４−ピペリジニルメチ
ル)−４−ピペリジニル]ベンズアミドの代わりに、４−
アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−(４−ピペリジニルメチ
ル)−４−ピペリジニル]−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]
フラン−７−カルボキサミドを用い、製造例３７と同様
に反応・処理して目的物のフマル酸塩を得た。 融点 ２１３〜２１５℃(エタノールから再結晶)Instead of 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- (4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] benzamide in Preparation Example 37,
Amino-5-chloro-N- [1- (4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] -2,3-dihydrobenzo [b]
Using furan-7-carboxamide, the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Production Example 37 to obtain the desired fumarate. 213-215 ° C (recrystallized from ethanol)

【０２７３】製造例５３ ４−アミノ−Ｎ−[１−(１−カルバモイル−４−ピペリ
ジニルメチル)−４−ピペリジニル]−５−クロロ−２−
メトキシベンズアミドの製造： Production Example 53 4-amino-N- [1- (1-carbamoyl-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] -5-chloro-2-
Preparation of methoxybenzamide:

【０２７４】４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−
Ｎ−[１−(４−ピペリジニルメチル)−４−ピペリジニ
ル]ベンズアミド６１０mgの塩化メチレン３０ml溶液
に、氷冷下、トリメチルシリルイソシアネート１８０mg
を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を水、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
減圧で留去した。残渣を塩基性のシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー[溶出液：クロロホルム−メタノール(４
０：１)]で溶出・精製して４−アミノ−５−クロロ−Ｎ
−[１−(１−カルバモイル−４−ピペリジニルメチル)
−４−ピペリジニル]−２−メトキシベンズアミド４４
０mgを白色アモルファスとして得た。4-Amino-5-chloro-2-methoxy-
180 ml of trimethylsilyl isocyanate was added to a solution of 610 mg of N- [1- (4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] benzamide in 30 ml of methylene chloride under ice-cooling.
Was added and stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to basic silica gel column chromatography [eluent: chloroform-methanol (4
0: 1)] to give 4-amino-5-chloro-N
-[1- (1-carbamoyl-4-piperidinylmethyl)
-4-piperidinyl] -2-methoxybenzamide 44
0 mg was obtained as a white amorphous.

【０２７５】上記目的物(遊離塩基)をエタノールに溶解
後、フマル酸を加え析出した白色結晶を濾取し、乾燥し
て目的物の１／２フマル酸塩・１／２エタノール和物を
得た。 融点 ２２２〜２２４℃(エタノールから再結
晶)After dissolving the desired product (free base) in ethanol, fumaric acid was added and the precipitated white crystals were collected by filtration and dried to obtain the desired product 1/2 fumarate / 1/2 ethanol solvate. Was. Melting point 222-224 ° C (recrystallized from ethanol)

【０２７６】製造例５４ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−(１−エチルカルバ
モイル−４−ピペリジニルメチル)−４−ピペリジニル]
−２−メトキシベンズアミドの製造： Production Example 54 4-Amino-5-chloro-N- [1- (1-ethylcarbamoyl-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl]
Production of -2-methoxybenzamide:

【０２７７】製造例５３におけるトリメチルシリルイソ
シアネートの代わりにエチルイソシアネート用い、製造
例５３と同様に反応・処理して目的物のフマル酸塩を得
た。融点 ２１５〜２１７℃(エタノールから再結晶)The reaction and treatment were carried out in the same manner as in Production Example 53 except that ethyl isocyanate was used in place of trimethylsilyl isocyanate in Production Example 53 to obtain the desired fumarate. 215-217 ° C (recrystallized from ethanol)

【０２７８】製造例５５ ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１
−(１−ピロリジンカルボニル)−４−ピペリジニルメチ
ル]−４−ピペリジニル]ベンズアミド(製造例１２の化
合物と同じ)の製造： Production Example 55 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- [1
Preparation of-(1-pyrrolidinecarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] benzamide (same as the compound of Preparation Example 12):

【０２７９】製造例１における塩化ジメチルカルバモイ
ルの代わりにクロル炭酸フェニルを用いて製造した４−
アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−(１−フ
ェノキシカルボニル−４−ピペリジニルメチル)−４−
ピペリジニル]ベンズアミド１gにピロリジン３mlを加
え、１０時間加熱還流した。溶媒を減圧で留去し、残渣
にクロロホルムを加えた後、水、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出液：
クロロホルム−メタノール(４０：１)]で溶出・精製し
て目的物７９０mgを白色アモルファスとして得た。[0279] 4-Production prepared using phenyl chlorocarbonate instead of dimethylcarbamoyl chloride in Production Example 1
Amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- (1-phenoxycarbonyl-4-piperidinylmethyl) -4-
To 1 g of [piperidinyl] benzamide was added 3 ml of pyrrolidine, and the mixture was heated under reflux for 10 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, chloroform was added to the residue, and the mixture was washed with water and saturated saline,
After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure.
The residue was subjected to silica gel column chromatography [eluent:
Chloroform-methanol (40: 1)] to give 790 mg of the desired product as a white amorphous.

【０２８０】上記目的物(遊離塩基)をエタノールに溶解
後、フマル酸を加え析出した白色結晶を濾取し、乾燥し
て目的物のフマル酸塩を白色結晶として得た。融点 ２
２３〜２２５℃(エタノールから再結晶)After dissolving the target product (free base) in ethanol, fumaric acid was added and the precipitated white crystals were collected by filtration and dried to obtain the desired product fumarate as white crystals. Melting point 2
23-225 ° C (recrystallized from ethanol)

【０２８１】製造例５６ ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−(１
−メチルカルバモイル−４−ピペリジニルメチル)−４
−ピペリジニル]ベンズアミドの製造： Production Example 56 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- (1
-Methylcarbamoyl-4-piperidinylmethyl) -4
Preparation of [piperidinyl] benzamide:

【０２８２】製造例１における塩化ジメチルカルバモイ
ルの代わりにクロル炭酸フェニルを用いて製造した４−
アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−(１−フ
ェノキシカルボニル−４−ピペリジニルメチル)−４−
ピペリジニル]ベンズアミド８８０mgに３０％メチルア
ミンメタノール溶液(２０ml)を加え、封管中１１０℃で
８時間加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣にクロロホル
ムを加えた後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー[溶出液：クロロホルム
−メタノール(２０：１→１０：１)]で溶出・精製して
目的物２００mgをアモルファスとして得た。上記目的物
をエタノールに溶解後、フマル酸を加え析出した結晶を
濾取し、乾燥して目的物のフマル酸塩・１／２水和物を
得た。 融点 ２０２〜２０４℃(エタノールから再結晶)[0282] 4-Production prepared using phenyl chlorocarbonate instead of dimethylcarbamoyl chloride in Production Example 1
Amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- (1-phenoxycarbonyl-4-piperidinylmethyl) -4-
A 30% solution of methylamine in methanol (20 ml) was added to 880 mg of [piperidinyl] benzamide, and the mixture was heated at 110 ° C. for 8 hours in a sealed tube. The solvent was distilled off under reduced pressure, chloroform was added to the residue, and the mixture was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was eluted and purified by silica gel column chromatography [eluent: chloroform-methanol (20: 1 → 10: 1)] to obtain 200 mg of the desired product as amorphous. After dissolving the above-mentioned target substance in ethanol, fumaric acid was added thereto, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain a fumaric acid salt / hemihydrate of the target substance. Melting point 202-204 ° C (recrystallized from ethanol)

【０２８３】製造例５７ ４−アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−[１−
[１−(１−ピペリジンカルボニル)−４−ピペリジニル
メチル]−４−ピペリジニル]ベンズアミドの製造： Production Example 57 4-amino-5-chloro-2-hydroxy-N- [1-
Preparation of [1- (1-Piperidinecarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] benzamide:

【０２８４】製造例５５におけるピロリジンの代わりに
ピペリジンを用い、製造例５５と同様に反応・処理して
目的物のフマル酸塩を得た。 融点 ２１０〜２１２℃(エタノールから再結晶)By using piperidine in place of pyrrolidine in Production Example 55, the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Production Example 55 to obtain the desired fumarate. 210-212 ° C (recrystallized from ethanol)

【０２８５】製造例５８ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−(１−ジメチルカル
バモイル−４−ピペリジニルメチル)−４−ピペリジニ
ル]−２−ヒドロキシベンズアミドの製造： Preparation Example 58 Preparation of 4-amino-5-chloro-N- [1- (1-dimethylcarbamoyl-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] -2-hydroxybenzamide:

【０２８６】製造例Ｃの(２)における４−アセチルアミ
ノ−５−クロロ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]フラン−
７−カルボン酸および４−アミノ−１−(１−ベンジル
オキシカルボニル−４−ピペリジニルメチル)ピペリジ
ンの代わりに４−アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシ
安息香酸および４−アミノ−１−(１−ジメチルカルバ
モイル−４−ピペリジニルメチル)ピペリジンを用い、
製造例Ｃの(２)と同様に反応・処理して目的物のフマル
酸塩を得た。 融点 ２１１〜２１３℃(エタノールから再結晶)4-acetylamino-5-chloro-2,3-dihydrobenzo [b] furan- in Preparation Example C (2)
Instead of 7-carboxylic acid and 4-amino-1- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidinylmethyl) piperidine, 4-amino-5-chloro-2-hydroxybenzoic acid and 4-amino-1- ( 1-dimethylcarbamoyl-4-piperidinylmethyl) piperidine,
The reaction and treatment were conducted in the same manner as in Production Example C (2) to obtain the desired fumarate. 211-213 ° C (recrystallized from ethanol)

【０２８７】製造例５９ ４−アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−[１−
[１−(１−ピロリジンカルボニル)−４−ピペリジニル
メチル]−４−ピペリジニル]ベンズアミドの製造： Production Example 59 4-amino-5-chloro-2-hydroxy-N- [1-
Preparation of [1- (1-pyrrolidinecarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] benzamide:

【０２８８】製造例Ｃの(２)における４−アセチルアミ
ノ−５−クロロ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]フラン−
７−カルボン酸および４−アミノ−１−(１−ベンジル
オキシカルボニル−４−ピペリジニルメチル)ピペリジ
ンの代わりに４−アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシ
安息香酸および４−アミノ−１−[１−(１−ピロリジン
カルボニル)−４−ピペリジニルメチル]ピペリジンを用
い、製造例Ｃの(２)と同様に反応・処理して目的物のフ
マル酸塩・１／４水和物を得た。 融点 ２０９〜２１１℃(エタノール−イソプロパノー
ルから再結晶)4-Acetylamino-5-chloro-2,3-dihydrobenzo [b] furan- in Preparation Example C (2)
Instead of 7-carboxylic acid and 4-amino-1- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidinylmethyl) piperidine, 4-amino-5-chloro-2-hydroxybenzoic acid and 4-amino-1- [ Using 1- (1-pyrrolidinecarbonyl) -4-piperidinylmethyl] piperidine, the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Production Example C (2) to obtain the desired fumaric acid salt / 1/4 hydrate. Was. Melting point 209-211 ° C (recrystallized from ethanol-isopropanol)

【０２８９】製造例６０ ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１
−(４−メトキシベンゾイル)−４−ピペリジニルメチ
ル]−４−ピペリジニル]ベンズアミドの製造： Production Example 60 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- [1
Preparation of-(4-methoxybenzoyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] benzamide:

【０２９０】４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−
Ｎ−[１−(４−ピペリジニルメチル)−４−ピペリジニ
ル]ベンズアミド６１０mgと４−メトキシ安息香酸２２
０mg、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジ
メチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロフォスフ
ェート(ＢＯＰ試薬)７１０mgとの塩化メチレン３０ml溶
液に、トリエチルアミン０.３３mlを室温で加え、５時
間撹拌した。反応液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー[溶出液：クロロホルム−メタノール(４
０：１→２０：１)]で精製して目的物６５０mgを黄色ア
モルファスとして得た。4-Amino-5-chloro-2-methoxy-
610 mg of N- [1- (4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] benzamide and 4-methoxybenzoic acid 22
To a solution of 0 mg and 710 mg of benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP reagent) in 30 ml of methylene chloride was added 0.33 ml of triethylamine at room temperature, followed by stirring for 5 hours. The reaction solution was washed with water, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography [eluent: chloroform-methanol (4
0: 1 → 20: 1)] to give 650 mg of the desired product as a yellow amorphous.

【０２９１】上記目的物(遊離塩基)をエタノールに溶解
後、フマル酸のエタノール溶液を加え析出した白色結晶
を濾取し、乾燥して目的物のフマル酸塩・１水和物を得
た。 融点 １８７〜１８９℃(エタノールから再結晶)After dissolving the target product (free base) in ethanol, an ethanol solution of fumaric acid was added, and the precipitated white crystals were collected by filtration and dried to obtain the target product fumarate monohydrate. 187-189 ° C (recrystallized from ethanol)

【０２９２】製造例６１〜７１ 製造例６０における４−メトキシ安息香酸の代わりに対
応する各種カルボン酸を用い、製造例６０と同様に反応
・処理して下記化５６及び表７で表される化合物を得
た。 Preparation Examples 61 to 71 Compounds represented by the following formulas and Table 7 were obtained by reacting and treating in the same manner as in Preparation Example 60 by using various corresponding carboxylic acids in place of 4-methoxybenzoic acid in Preparation Example 60. I got

【０２９３】[0293]

【化５６】 Embedded image

【０２９４】[0294]

【表７】 [Table 7]

【０２９５】製造例７２ ４−アミノ−Ｎ−[１−(１−ベンゾイル−４−ピペリジ
ニルメチル)−４−ピペリジニル]−５−クロロ−２−メ
トキシベンズアミドの製造： Preparation Example 72 Preparation of 4-amino-N- [1- (1-benzoyl-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] -5-chloro-2-methoxybenzamide:

【０２９６】４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−
Ｎ−[１−(４−ピペリジニルメチル)−４−ピペリジニ
ル]ベンズアミド６１０mgとトリエチルアミン０.２２ml
の塩化メチレン３０ml溶液に、塩化ベンゾイル０.１９m
lを室温で加え、５時間撹拌した。反応液を水、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー[溶出液：クロロホルム−メタノール(２０：１)]で
溶出・精製して目的物６１０mgを得た。 融点 １１４〜１１６℃(エタノールから再結晶)4-Amino-5-chloro-2-methoxy-
610 mg of N- [1- (4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] benzamide and 0.22 ml of triethylamine
Of benzoyl chloride in 0.19m
l was added at room temperature and stirred for 5 hours. The reaction solution was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was eluted and purified by silica gel column chromatography [eluent: chloroform-methanol (20: 1)] to obtain 610 mg of the desired product. 114-116 ° C (recrystallized from ethanol)

【０２９７】製造例７３〜７８ 製造例７２における塩化ベンゾイルの代わりに対応する
各種酸クロリドまたはクロル炭酸アルキルを用い、製造
例７２と同様に反応・処理して下記化５７及び表８で表
される化合物を得た。 Preparation Examples 73 to 78 In place of benzoyl chloride in Preparation Example 72, the corresponding acid chlorides or alkyl chlorocarbonates were used and reacted and treated in the same manner as in Preparation Example 72. The compound was obtained.

【０２９８】[0298]

【化５７】 Embedded image

【０２９９】[0299]

【表８】 [Table 8]

【０３００】製造例７９ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−(１−ホルミル−４
−ピペリジニルメチル)−４−ピペリジニル]−２−メト
キシベンズアミドの製造： Production Example 79 4-amino-5-chloro-N- [1- (1-formyl-4)
Preparation of -piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] -2-methoxybenzamide:

【０３０１】イミダゾール３３０mgのジメチルホルムア
ミド０.７４ml溶液に塩化トリメチルシリル０.６１mlを
室温で加え、２０分撹拌した。４−アミノ−５−クロロ
−２−メトキシ−Ｎ−[１−(４−ピペリジニルメチル)
−４−ピペリジニル]ベンズアミド６１０mgを加えた
後、室温下、さらに２４時間撹拌した。反応液に少量の
水を加えた後、溶媒を減圧留去した。残渣に水を加えた
後、クロロホルムで抽出を行った。有機層を飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
[溶出液：クロロホルム−メタノール(３０：１→２０：
１)]で溶出・精製して目的物２００mgをアモルファスと
して得た。To a solution of 330 mg of imidazole in 0.74 ml of dimethylformamide was added 0.61 ml of trimethylsilyl chloride at room temperature, followed by stirring for 20 minutes. 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- (4-piperidinylmethyl)
After adding 610 mg of [-4-piperidinyl] benzamide, the mixture was further stirred at room temperature for 24 hours. After a small amount of water was added to the reaction solution, the solvent was distilled off under reduced pressure. After water was added to the residue, extraction was performed with chloroform. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Silica gel column chromatography of the residue
[Eluent: chloroform-methanol (30: 1 → 20:
Elution and purification were performed in 1)] to obtain 200 mg of the desired product as an amorphous substance.

【０３０２】上記目的物(遊離塩基)をエタノールに溶解
後、フマル酸のエタノール溶液を加え析出結晶を濾取
し、乾燥して目的物のフマル酸塩を白色結晶として得
た。融点 ２０６〜２０８℃(エタノールから再結晶)After the target compound (free base) was dissolved in ethanol, an ethanol solution of fumaric acid was added, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain the desired fumarate as white crystals. 206-208 ° C (recrystallized from ethanol)

【０３０３】製造例８０ ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１
−(４−メトキシブチリル)−４−ピペリジニルメチル]
−４−ピペリジニル]ベンズアミドの製造： Production Example 80 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- [1
-(4-methoxybutyryl) -4-piperidinylmethyl]
Preparation of [-4-piperidinyl] benzamide:

【０３０４】製造例６０における、４−メトキシ安息香
酸の代わりに J. Org. Chem., 1994, 59, 2253 に記載
の方法で製造した４−メトキシ酪酸を用い、製造例６０
と同様に反応・処理して目的物を得た。Production Example 60 was repeated using 4-methoxybutyric acid produced by the method described in J. Org. Chem., 1994, 59 , 2253 instead of 4-methoxybenzoic acid.
Reaction and treatment were carried out in the same manner as in the above to give the desired product.

【０３０５】上記目的物(遊離塩基)をエタノールに溶解
後、フマル酸のエタノール溶液を加え析出結晶を濾取
し、乾燥して目的物のフマル酸塩を得た。融点 ２００
〜２０２℃(エタノールから再結晶)After the target compound (free base) was dissolved in ethanol, an ethanol solution of fumaric acid was added, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain the desired fumarate. Melting point 200
~ 202 ° C (recrystallized from ethanol)

【０３０６】製造例８１ ４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−[１−[１
−(３−メトキシプロピオニル)−４−ピペリジニルメチ
ル]−４−ピペリジニル]ベンズアミドの製造： Production Example 81 4-amino-5-chloro-2-ethoxy-N- [1- [1
Preparation of-(3-methoxypropionyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] benzamide:

【０３０７】製造例Ｃの(２)における４−アセチルアミ
ノ−５−クロロ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]フラン−
７−カルボン酸および４−アミノ−１−(１−ベンジル
オキシカルボニル−４−ピペリジニルメチル)ピペリジ
ンの代わりに、４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ
安息香酸および４−アミノ−１−[１−(３−メトキシプ
ロピオニル)−４−ピペリジニルメチル]ピペリジンを用
い、製造例Ｃの(２)と同様に反応・処理して目的物を得
た。4-acetylamino-5-chloro-2,3-dihydrobenzo [b] furan- in Preparation Example C (2)
Instead of 7-carboxylic acid and 4-amino-1- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidinylmethyl) piperidine, 4-amino-5-chloro-2-ethoxybenzoic acid and 4-amino-1- The reaction and treatment were carried out using [1- (3-methoxypropionyl) -4-piperidinylmethyl] piperidine in the same manner as in Production Example C (2) to obtain the desired product.

【０３０８】上記目的物(遊離塩基)をエタノールに溶解
後、フマル酸のエタノール溶液を加え析出結晶を濾取
し、乾燥して目的物のフマル酸塩・１／２エタノール和
物を得た。 融点 １７５〜１７７℃(エタノールから
再結晶)After dissolving the target product (free base) in ethanol, an ethanol solution of fumaric acid was added, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain the desired product fumarate / 1/2 ethanol solvate. 175-177 ° C (recrystallized from ethanol)

【０３０９】製造例８２ ４−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１
−(３−メトキシプロピオニル)−４−ピペリジニルメチ
ル]−４−ピペリジニル]ベンズアミドの製造： Production Example 82 4-amino-5-bromo-2-methoxy-N- [1- [1
Preparation of-(3-methoxypropionyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] benzamide:

【０３１０】製造例８１における４−アミノ−５−クロ
ロ−２−エトキシ安息香酸の代わりに、４−アミノ−５
−ブロモ−２−メトキシ安息香酸を用い、製造例８１と
同様に反応・処理して目的物を得た。In place of 4-amino-5-chloro-2-ethoxybenzoic acid in Production Example 81, 4-amino-5
Using -bromo-2-methoxybenzoic acid, the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Production Example 81 to obtain the desired product.

【０３１１】上記目的物(遊離塩基)をエタノールに溶解
後、フマル酸のエタノール溶液を加え析出結晶を濾取
し、乾燥して目的物のフマル酸塩を得た。融点 ２０７
〜２０９℃(エタノールから再結晶)After dissolving the target compound (free base) in ethanol, an ethanol solution of fumaric acid was added, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain the target product fumarate. Melting point 207
Up to 209 ° C (recrystallized from ethanol)

【０３１２】製造例８３ ４−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−[１−(１
−メトキシカルボニル−４−ピペリジニルメチル)−４
−ピペリジニル]ベンズアミドの製造：製造例Ｃの(２)
における４−アセチルアミノ−５−クロロ−２,３−ジ
ヒドロベンゾ[ｂ]フラン−７−カルボン酸および４−ア
ミノ−１−(１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペ
リジニルメチル)ピペリジンの代わりに、４−アミノ−
５−ブロモ−２−メトキシ安息香酸および４−アミノ−
１−(１−メトキシカルボニル−４−ピペリジニルメチ
ル)ピペリジンを用い、製造例Ｃの(２)と同様に反応・
処理して目的物を得た。 Production Example 83 4-Amino-5-bromo-2-methoxy-N- [1- (1
-Methoxycarbonyl-4-piperidinylmethyl) -4
Preparation of [piperidinyl] benzamide: Preparation example C (2)
In place of 4-acetylamino-5-chloro-2,3-dihydrobenzo [b] furan-7-carboxylic acid and 4-amino-1- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidinylmethyl) piperidine in , 4-amino-
5-bromo-2-methoxybenzoic acid and 4-amino-
Using 1- (1-methoxycarbonyl-4-piperidinylmethyl) piperidine, the reaction was carried out in the same manner as in Production Example C (2).
Processing gave the desired product.

【０３１３】上記目的物(遊離塩基)をエタノールに溶解
後、フマル酸のエタノール溶液を加え析出結晶を濾取
し、乾燥して目的物のフマル酸塩を得た。 融点 ２３３〜２３５℃(エタノールから再結晶)After dissolving the desired product (free base) in ethanol, an ethanol solution of fumaric acid was added, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain the desired fumarate. 233-235 ° C (recrystallized from ethanol)

【０３１４】製造例８４ ４−アミノ−Ｎ−[１−[１−(２−ブタノン−３−イル)
−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]−５−
クロロ−２−メトキシベンズアミドの製造： Production Example 84 4-amino-N- [1- [1- (2-butan-3-yl)]
-4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -5-
Preparation of chloro-2-methoxybenzamide:

【０３１５】４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−
Ｎ−[１−(４−ピペリジニルメチル)−４−ピペリジニ
ル]ベンズアミド６１０mgのアセトニトリル３０ml溶液
に、炭酸カリウム８０mg、３−クロロ−２−ブタノン２
２０mgを加えて１６時間加熱還流した。溶媒を減圧留去
した後、残渣をクロロホルムに溶解し、水、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
[溶出液：クロロホルム−メタノール(１５：１)]で精製
して目的物６４０mgを黄色油状物として得た。4-Amino-5-chloro-2-methoxy-
To a solution of 610 mg of N- [1- (4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] benzamide in 30 ml of acetonitrile, 80 mg of potassium carbonate and 3-chloro-2-butanone 2
20 mg was added and the mixture was heated under reflux for 16 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in chloroform, washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Silica gel column chromatography of the residue
Purification with [eluent: chloroform-methanol (15: 1)] gave 640 mg of the desired product as a yellow oil.

【０３１６】上記目的物(遊離塩基)をエタノールに溶解
後、フマル酸のメタノール溶液を加え析出結晶を濾取
し、乾燥して目的物の２フマル酸塩・１／４水和物を白
色結晶として得た。 融点 ２６８〜２７０℃(メタノ
ール−エタノールから再結晶)After the target compound (free base) was dissolved in ethanol, a methanol solution of fumaric acid was added, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to give the desired difumarate salt, 1/4 hydrate as white crystals. As obtained. 268-270 ° C (recrystallized from methanol-ethanol)

【０３１７】製造例８５〜９８ 製造例８４における３−クロロ−２−ブタノンの代わり
に対応する各種ハロゲン化アルキル誘導体を用い、製造
例８４と同様に反応・処理して下記化５８及び表９で表
される化合物を得た。 Preparation Examples 85 to 98 In place of 3-chloro-2-butanone in Preparation Example 84, corresponding various alkyl halide derivatives were used and reacted and treated in the same manner as in Preparation Example 84. The compound represented was obtained.

【０３１８】[0318]

【化５８】 Embedded image

【０３１９】[0319]

【表９】 [Table 9]

【０３２０】製造例９９ ４−アミノ−Ｎ−[１−[１−(２−ブタノン−１−イル)
−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]−５−
クロロ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]フラン−７−カル
ボキサミドの製造： Production Example 99 4-amino-N- [1- [1- (2-butanone-1-yl)]
-4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -5-
Preparation of chloro-2,3-dihydrobenzo [b] furan-7-carboxamide:

【０３２１】製造例８４における４−アミノ−５−クロ
ロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−(４−ピペリジニルメチ
ル)−４−ピペリジニル]ベンズアミドおよび３−クロロ
−２−ブタノンの代わりに、それぞれ４−アミノ−５−
クロロ−Ｎ−[１−(４−ピペリジニルメチル)−４−ピ
ペリジニル]−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]フラン−７−
カルボキサミドおよび１−クロロ−２−ブタノンを用
い、製造例８４と同様に反応・処理して目的物の２フマ
ル酸塩・１／４水和物・１／２エタノール和物を得た。
融点 ２１０〜２１３℃(エタノールから再結晶)Instead of 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- (4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] benzamide and 3-chloro-2-butanone in Production Example 84, 4-amino-5
Chloro-N- [1- (4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] -2,3-dihydrobenzo [b] furan-7-
Using carboxamide and 1-chloro-2-butanone, the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Production Example 84, to obtain the desired difumarate salt / 1/4 hydrate / 1/2 ethanol solvate.
210-213 ° C (recrystallized from ethanol)

【０３２２】製造例１００ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−[１−(３−エトキ
シカルボニルプロピル)−４−ピペリジニルメチル]−４
−ピペリジニル]−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]フラン−
７−カルボキサミドの製造： Production Example 100 4-amino-5-chloro-N- [1- [1- (3-ethoxycarbonylpropyl) -4-piperidinylmethyl] -4
-Piperidinyl] -2,3-dihydrobenzo [b] furan-
Preparation of 7-carboxamide:

【０３２３】製造例８４における４−アミノ−５−クロ
ロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−(４−ピペリジニルメチ
ル)−４−ピペリジニル]ベンズアミドおよび３−クロロ
−２−ブタノンの代わりに、それぞれ４−アミノ−５−
クロロ−Ｎ−[１−(４−ピペリジニルメチル)−４−ピ
ペリジニル]−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]フラン−７−
カルボキサミドおよび４−クロロ酪酸エチルを用い、製
造例８４と同様に反応・処理して目的物の２フマル酸塩
を得た。 融点 １８８〜１８９℃(エタノールから再結晶)In place of 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- (4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] benzamide and 3-chloro-2-butanone in Production Example 84, 4-amino-5
Chloro-N- [1- (4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] -2,3-dihydrobenzo [b] furan-7-
Using carboxamide and ethyl 4-chlorobutyrate, the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Production Example 84 to obtain the desired 2-fumarate. 188-189 ° C (recrystallized from ethanol)

【０３２４】製造例１０１〜１０５ 製造例Ｃの(２)における４−アセチルアミノ−５−クロ
ロ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]フラン−７−カルボン
酸および４−アミノ−１−(１−ベンジルオキシカルボ
ニル−４−ピペリジニルメチル)ピペリジンの代わり
に、対応する原料化合物を用い、製造例Ｃの(２)と同様
に反応・処理して下記の化合物を得た。 Preparation Examples 101 to 105 The 4-acetylamino-5-chloro-2,3-dihydrobenzo [b] furan-7-carboxylic acid and 4-amino-1- (1- The following starting compounds were reacted and treated in the same manner as in Production Example C (2) using the corresponding starting compounds instead of benzyloxycarbonyl-4-piperidinylmethyl) piperidine to obtain the following compounds.

【０３２５】(製造例１０１) ４−アミノ−Ｎ−[１−(１−ジメチルカルバモイル−４
−ピペリジニルメチル)−４−ピペリジニル]−５−ヨー
ド−２−メトキシベンズアミド・フマル酸塩：融点 ２
３２〜２３４℃(メタノール−エタノールから再結晶)( Production Example 101 ) 4-amino-N- [1- (1-dimethylcarbamoyl-4)
-Piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] -5-iodo-2-methoxybenzamide fumarate: melting point 2
32-234 ° C (recrystallized from methanol-ethanol)

【０３２６】(製造例１０２) ４−アミノ−５−ヨード−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１
−(１−ピロリジンカルボニル)−４−ピペリジニルメチ
ル]−４−ピペリジニル]ベンズアミド・フマル酸塩：融
点 ２３５〜２３７℃(メタノール−エタノールから再
結晶)( Production Example 102 ) 4-amino-5-iodo-2-methoxy-N- [1- [1
-(1-Pyrrolidinecarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] benzamide fumarate: mp 235-237 ° C (recrystallized from methanol-ethanol)

【０３２７】(製造例１０３) ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−[１−(１−モルホ
リンカルボニル)−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペ
リジニル]−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]フラン−７−カ
ルボキサミド・フマル酸塩・１／４エタノール和物：融
点 ２３０〜２３２℃(エタノールから再結晶)( Production Example 103 ) 4-amino-5-chloro-N- [1- [1- (1-morpholinecarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2,3-dihydrobenzo [b] Furan-7-carboxamide / fumarate / 1/4 ethanol solvate: melting point 230-232 ° C (recrystallized from ethanol)

【０３２８】(製造例１０４) Ｎ−[１−(１−アセチル−４−ピペリジニルメチル)−
４−ピペリジニル]−４−アミノ−５−クロロ−２,３−
ジヒドロベンゾ[ｂ]フラン−７−カルボキサミド・フマ
ル酸塩：融点 ２３５〜２３７℃(エタノールから再結
晶)( Production Example 104 ) N- [1- (1-acetyl-4-piperidinylmethyl)-
4-piperidinyl] -4-amino-5-chloro-2,3-
Dihydrobenzo [b] furan-7-carboxamide fumarate: mp 235-237 ° C (recrystallized from ethanol)

【０３２９】(製造例１０５) ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−(１−ジメチルスル
ファモイル−４−ピペリジニルメチル)−４−ピペリジ
ニル]−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]フラン−７−カルボ
キサミド・フマル酸塩：融点 ２３６〜２３８℃(エタ
ノールから再結晶)( Production Example 105 ) 4-amino-5-chloro-N- [1- (1-dimethylsulfamoyl-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] -2,3-dihydrobenzo [b ] Furan-7-carboxamide fumarate: mp 236-238 ° C (recrystallized from ethanol)

【０３３０】製造例１０６ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−[１−(１−ヘキサ
ヒドロアゼピンカルボニル)−４−ピペリジニルメチル]
−４−ピペリジニル]−２−メトキシベンズアミドの製
造： Production Example 106 4-amino-5-chloro-N- [1- [1- (1-hexahydroazepinecarbonyl) -4-piperidinylmethyl]
Preparation of -4-piperidinyl] -2-methoxybenzamide:

【０３３１】製造例１における塩化ジメチルカルバモイ
ルの代わりに、常法に従って製造した塩化ヘキサヒドロ
アゼピンカルボニルを用い、製造例１と同様に反応・処
理して目的物のフマル酸塩を得た。 融点 ２１３〜２１５℃(エタノールから再結晶)In place of dimethylcarbamoyl chloride in Preparation Example 1, hexahydroazepine carbonyl chloride prepared according to a conventional method was used and reacted and treated in the same manner as in Preparation Example 1 to obtain a desired fumarate. 213-215 ° C (recrystallized from ethanol)

【０３３２】製剤例１：錠剤の製造 Formulation Example 1 : Production of tablets

【０３３３】[0333]

【表１０】 ────────────────────────────────── ・４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−(１−ジメチルカルバモイル −４−ピペリジニルメチル)−４−ピペリジニル]−２−メトキシ ベンズアミド・フマル酸塩・・・・・・・・・・・・・・・・・ ５ g ・乳糖・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ８０ g ・トウモロコシデンプン・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ３０ g ・結晶セルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ２５ g ・ヒドロキシプロピルセルロース・・・・・・・・・・・・・・ ３ g ・軽質無水ケイ酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ０.７ g ・ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・・ １.３ g ──────────────────────────────────[Table 10] 4-amino-5-chloro-N- [ 1- (1-Dimethylcarbamoyl-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] -2-methoxybenzamide / fumarate 5 g lactose 80 g of corn starch 30 g-Microcrystalline cellulose-25 g-Hydroxypropyl cellulose-3 g-Light anhydrous Silicic acid 0.7 g Magnesium stearate 1.3 g ───────── ────────────────────────

【０３３４】上記成分を常法により混合、造粒し、１錠
あたり１４５mgで打錠、１０００錠を製する。The above ingredients are mixed and granulated by a conventional method, and the mixture is tableted at 145 mg per tablet to produce 1,000 tablets.

【０３３５】製剤例２：カプセル剤の製造 Formulation Example 2 : Production of capsules

【０３３６】[0336]

【表１１】 ─────────────────────────────────── ・４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−(１−ジメチルカルバモイル −４−ピペリジニルメチル)−４−ピペリジニル]−２−メトキシ ベンズアミド・フマル酸塩・・・・・・・・・・・・・・・・・ １０ g ・乳糖・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１６０ g ・トウモロコシデンプン・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ２２ g ・ヒドロキシプロピルセルロース・・・・・・・・・・・・・・ ３.５ g ・軽質無水ケイ酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ １.８ g ・ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・・ ２.７ g ───────────────────────────────────[Table 11] 4-amino-5-chloro-N- [1- (1-Dimethylcarbamoyl-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] -2-methoxybenzamido-fumarate 10 g Lactose ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ 160 g ・ Maize starch ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・22 g ・ Hydroxypropyl cellulose 3.5 g ・ Light silicic anhydride ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・1.8 g ・ Magnesium stearate ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ 2.7 g ────────────────────── ─────────────

【０３３７】常法により、上記成分を混合、造粒し、顆
粒２００mgをカプセルに充填し、１０００カプセルを製
する。The above components are mixed and granulated according to a conventional method, and 200 mg of the granules are filled in capsules to prepare 1,000 capsules.

【０３３８】製剤例３：散剤の製造 Formulation Example 3 : Production of powder

【０３３９】[0339]

【表１２】 ────────────────────────────────── ・４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−(１−ジメチルカルバモイル −４−ピペリジニルメチル)−４−ピペリジニル]−２−メトキシ ベンズアミド・フマル酸塩・・・・・・・・・・・・・・・・・ １０ g ・乳糖・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ９６０ g ・ヒドロキシプロピルセルロース・・・・・・・・・・・・・・ ２５ g ・軽質無水ケイ酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ５ g ──────────────────────────────────[Table 12] 4-amino-5-chloro-N- [ 1- (1-Dimethylcarbamoyl-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] -2-methoxybenzamido fumarate 10 g lactose・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ 960 g ・ Hydroxypropylcellulose ・ ・ ・ ・ ・ ・ 25 g ・ Light Silicic anhydride 5 g ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・──────────

【０３４０】常法により、上記成分を混合した後、散剤
に製する。According to a conventional method, after mixing the above components, the mixture is made into a powder.

【０３４１】製剤例４ ：注射剤の製造(１０００アンプルあたり) Formulation Example 4 : Production of injection (per 1000 ampules)

【０３４２】[0342]

【表１３】 ────────────────────────────────── ・４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−(１−ジメチルカルバモイル −４−ピペリジニルメチル)−４−ピペリジニル]−２−メトキシ ベンズアミド・フマル酸塩・・・・・・・・・・・・・・・・・ １０ g ・ソルビトール・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ １００ g ・注射用水・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 適量 ────────────────────────────────── 全量 ２０００ml[Table 13] 4-amino-5-chloro-N- [ 1- (1-dimethylcarbamoyl-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] -2-methoxybenzamido fumarate 10 g sorbitol・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ 100 g ・ Water for injection ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・・ Suitable amount ────────────────────────────────── total amount 2000ml

【０３４３】４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−(１−
ジメチルカルバモイル−４−ピペリジニルメチル)−４
−ピペリジニル]−２−メトキシベンズアミド・フマル
酸塩およびソルビトールを注射用水の一部に溶解した
後、残りの注射用水を加えて全量調製する。この溶液を
メンブランフィルター(０.２２μm)で濾過し、濾液を２
mlアンプル中に充填し、次いでこれを１２１℃で２０分
間滅菌する。4-Amino-5-chloro-N- [1- (1-
Dimethylcarbamoyl-4-piperidinylmethyl) -4
-Piperidinyl] -2-methoxybenzamide fumarate and sorbitol are dissolved in a part of the water for injection, and the whole is prepared by adding the remaining water for injection. The solution was filtered through a membrane filter (0.22 μm),
Fill into ml ampules, then sterilize at 121 ° C. for 20 minutes.

【０３４４】[0344]

【発明の効果】式(Ｉ)で表される化合物およびその生理
的に許容される酸付加塩は５−ＨＴ₄受容体に対して強
力な親和性を示し、消化器系疾患(過敏性腸症候群、弛
緩性便秘、常習性便秘、モルヒネや抗精神薬等の薬剤誘
発による便秘、慢性下痢など)、中枢神経系疾患(精神分
裂病、うつ病、記憶障害、不安など)、泌尿器系疾患(尿
路閉塞、前立腺肥大などによる排尿障害)のような各種
疾患や各種疾患の治療等に伴う種々の消化器機能異常
(例えば、食欲不振、悪心、嘔吐、腹部膨満感など)の治
療および予防に用いることができ、特に消化管運動促進
薬または消化管機能改善薬として有用である。Industrial Applicability The compound represented by the formula (I) and a physiologically acceptable acid addition salt thereof have a strong affinity for the 5-HT ₄ receptor, and are useful for digestive diseases (irritable intestines). Syndrome, flaccid constipation, addictive constipation, constipation induced by drugs such as morphine and antipsychotics, chronic diarrhea, etc., central nervous system diseases (schizophrenia, depression, memory disorders, anxiety, etc.), urinary diseases ( Disorders such as urinary tract obstruction and urinary dysfunction due to prostatic hypertrophy) and various digestive dysfunctions associated with treatment of various diseases.
(Eg, anorexia, nausea, vomiting, abdominal bloating, etc.), and is particularly useful as a gastrointestinal motility promoter or a gastrointestinal tract function improving drug.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 吉田 直之 大阪府堺市御池台２丁６番15−207号 (72)発明者 森影 一夫 大阪府吹田市山手町２丁目16番39号 (72)発明者 森影 幸子 大阪府吹田市山手町２丁目16番39号 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC03 DD01 EE01 FF04 FF16 FF28 4C063 AA03 BB09 CC76 DD10 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC21 GA02 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA05 ZA12 ZA18 ZA66 ZA81 ZC35 ZC42  ────────────────────────────────────────────────── ─── Continuing on the front page (72) Inventor Naoyuki Yoshida 2-6-15-207, Miikedai, Sakai-shi, Osaka (72) Inventor Kazuo Morikage 2-16-39, Yamatecho, Suita-shi, Osaka (72 ) Inventor Sachiko Morikage 2-16-39 Yamatecho, Suita-shi, Osaka F-term (reference) 4C054 AA02 CC03 DD01 EE01 FF04 FF16 FF28 4C063 AA03 BB09 CC76 DD10 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC21 GA02 GA07 MA01 ZA04 ZA66 ZA81 ZC35 ZC42

Claims (11)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 下記式(Ｉ)で表される化合物またはその
生理的に許容される酸付加塩からなる医薬。 【化１】 [式中、Ａｒは下記式(Ａｒ−１)または(Ａｒ−２)を意
味し、 【化２】 (式中、Ｒ¹はハロゲン原子を意味し、 Ｒ²は水素原子または低級アルキル基を意味し、 Ｒ³は水素原子、低級アルキル基または低級アルカノイ
ル基を意味し、 Ｒ⁴は水素原子または低級アルキル基を意味し、 Ｒ⁵およびＲ⁶は同一または異なって、それぞれ水素原子
または低級アルキル基を意味し、 ｎは１、２または３を意味する) Ａは下記式(Ａ−１)、(Ａ−２)または(Ａ−３)で表され
る基を意味する。 【化３】 −Ｚ−Ｎ(Ｑ¹)(Ｑ²) (Ａ−１) (式中、Ｚは−ＣＯ−、−ＣＳ−または−ＳＯ₂−を意味
し、Ｑ¹およびＱ²は同一または異なって、水素原子、低
級アルキル基、シクロアルキル基、置換されていてもよ
いフェニル基または置換されていてもよいフェニル(低
級)アルキル基を意味するか、或いはＱ¹およびＱ²が結
合する窒素原子と一緒になってピロリジン環、ピペリジ
ン環、ヘキサヒドロアゼピン環、モルホリン環、チオモ
ルホリン環または一方の窒素原子が低級アルキルもしく
はベンジルで置換されていてもよいピペラジン環を形成
してもよい)、 【化４】 −ＣＯ−Ｒ⁷ (Ａ−２) (式中、Ｒ⁷は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ、低級
アルコキシもしくは低級アルコキシカルボニルで置換さ
れた低級アルキル基または置換されていてもよいフェニ
ル基を意味する)、 【化５】 −(ＣＨ₂)p−ＣＨ(Ｒ⁸)−ＣＯＲ⁹ (Ａ−３) (式中、ｐは０、１、２、３、４または５を意味し、 Ｒ⁸は水素原子または低級アルキル基を意味し、 Ｒ⁹は低級アルキル基または低級アルコキシ基を意味す
る)]A pharmaceutical comprising a compound represented by the following formula (I) or a physiologically acceptable acid addition salt thereof. Embedded image [Wherein, Ar represents the following formula (Ar-1) or (Ar-2); (Wherein, R ¹ represents a halogen atom, R ² represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, R ³ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkanoyl group, and R ⁴ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group. R ⁵ and R ⁶ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and n represents 1, 2 or 3. A represents the following formula (A-1), A-2) or a group represented by (A-3). Embedded image -ZN (Q ¹ ) (Q ² ) (A-1) (wherein, Z represents —CO—, —CS— or —SO ₂ —, and Q ¹ and Q ² are the same. Or differently means a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted phenyl (lower) alkyl group, or Q ¹ and Q ² are bonded Together with the nitrogen atom may form a pyrrolidine ring, a piperidine ring, a hexahydroazepine ring, a morpholine ring, a thiomorpholine ring or a piperazine ring in which one nitrogen atom may be substituted by lower alkyl or benzyl) , embedded image ^{-CO-R 7 (A-2} ) ( wherein, R ⁷ is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, lower alkoxycarbonyl group, hydroxy, lower alkoxy or lower alkoxycarbonyl Means a phenyl group which may have been have been lower alkyl group or a substituted substituted Le), embedded image _{- (CH 2) p-CH} (R 8) -COR 9 (A-3) ( in the formula, p represents 0, 1, 2, 3, 4 or 5, R ⁸ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R ⁹ represents a lower alkyl group or a lower alkoxy group.]] 【請求項２】 式(Ａｒ−１)においてＲ²およびＲ³が共
に水素原子であり、Ｒ⁴がメチル基、エチル基、プロピ
ル基またはイソプロピル基であるか、或いは式(Ａｒ−
２)においてＲ²およびＲ³が共に水素原子であり、Ｒ⁵お
よびＲ⁶が共に水素原子またはいずれか一方がメチル基
で他方が水素原子であり、ｎが１である請求項１記載の
化合物またはその生理的に許容される酸付加塩からなる
医薬。2. In the formula (Ar-1), R ² and R ³ are both hydrogen atoms and R ⁴ is a methyl group, an ethyl group, a propyl group or an isopropyl group, or a compound represented by the formula (Ar-
2. The compound according to claim 1, wherein, in 2), R ² and R ³ are both hydrogen atoms, R ⁵ and R ⁶ are both hydrogen atoms or one of them is a methyl group and the other is a hydrogen atom, and n is 1. Or a pharmaceutical comprising a physiologically acceptable acid addition salt thereof. 【請求項３】 下記式(Ｉ−１)で表される化合物または
その生理的に許容される酸付加塩からなる医薬。 【化６】 [(式中、Ｒ¹はハロゲン原子を意味し、Ｒ⁴¹はメチル
基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基を意味
し、Ａ¹は下記式(Ａ¹−１)、(Ａ¹−２)または(Ａ¹−３)
で表される基を意味する) 【化７】 −Ｚ−Ｎ(Ｑ¹¹)(Ｑ²¹) (Ａ¹−１) (式中、Ｚは−ＣＯ−、−ＣＳ−または−ＳＯ₂−を意味
し、Ｑ¹¹およびＱ²¹は同一または異なって、メチル基、
エチル基、プロピル基またはイソプロピル基を意味する
か、Ｑ¹¹は水素原子をＱ²¹はシクロペンチル基、シクロ
ヘキシル基、シクロヘプチル基または置換されていても
よいフェニル基(該置換基はハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキ
ルもしくはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ)を意味するか、或いは
Ｑ¹¹およびＱ²¹が結合する窒素原子と一緒になってピロ
リジン環またはモルホリン環を形成してもよい)、 【化８】 −ＣＯ−Ｒ⁷¹ (Ａ¹−２) 〔式中、Ｒ⁷¹は水素原子、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシ、エトキシ、
メトキシカルボニルもしくはエトキシカルボニルで置換
されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル基または置換されていてもよい
フェニル基(該置換基はハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、
Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシおよびアミノから選ばれる１〜３個
の置換基を意味する)〕、 【化９】 −(ＣＨ₂)ｐ'−ＣＨ(Ｒ⁸¹)−ＣＯＲ⁹¹ (Ａ¹−３) (式中、ｐ'は０、１または２を意味し、Ｒ⁸¹は水素原
子、メチル基またはエチル基を意味し、Ｒ⁹¹はメチル
基、エチル基、メトキシ基またはエトキシ基を意味す
る)]3. A medicament comprising a compound represented by the following formula (I-1) or a physiologically acceptable acid addition salt thereof. Embedded image [(In the formula, R ¹ denotes a halogen atom, R ⁴¹ means methyl group, an ethyl group, a propyl group or an isopropyl group, A ¹ is of the formula ^{(A 1 -1), (A} 1 -2) or (A ¹ -3)
In in represented by means a group) embedded image ^{-Z-N (Q 11) (} Q 21) (A 1 -1) ( wherein, Z is -CO -, - CS- or -SO ₂ - and Q ¹¹ and Q ²¹ are the same or different and each represents a methyl group,
Q ¹¹ represents a hydrogen atom, Q ²¹ represents a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, or an optionally substituted phenyl group (the substituent is halogen, C ₁ to C ₄ alkyl or C ₁ -C ₄ alkoxy), or together with the nitrogen atom to which Q ¹¹ and Q ²¹ are attached, may form a pyrrolidine ring or a morpholine ring), CO-R ⁷¹ (A ^1-2 ) wherein R ⁷¹ is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a methoxy, an ethoxy,
A C ₁ -C ₄ alkyl group substituted with methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl or an optionally substituted phenyl group (the substituent is halogen, C ₁ -C ₄ alkyl,
C ₁ -C ₄ means one to three substituents selected from alkoxy and amino)], embedded image _{- (CH 2) p'-CH} (R 81) -COR 91 (A 1 -3) (Wherein p ′ represents 0, 1 or 2, R ⁸¹ represents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, and R ⁹¹ represents a methyl group, an ethyl group, a methoxy group or an ethoxy group)] 【請求項４】 下記式(Ｉ−１')で表される化合物また
はその生理的に許容される酸付加塩からなる医薬。 【化１０】 [(式中、Ｒ¹はハロゲン原子を意味し、Ａ¹は下記式(Ａ¹
−１)、(Ａ¹−２)または(Ａ¹−３)で表される基を意味
する) 【化１１】 −Ｚ−Ｎ(Ｑ¹¹)(Ｑ²¹) (Ａ¹−１) (式中、Ｚは−ＣＯ−、−ＣＳ−または−ＳＯ₂−を意味
し、Ｑ¹¹およびＱ²¹は同一または異なって、メチル基、
エチル基、プロピル基またはイソプロピル基を意味する
か、Ｑ¹¹は水素原子をＱ²¹はシクロペンチル基、シクロ
ヘキシル基、シクロヘプチル基または置換されていても
よいフェニル基(該置換基はハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキ
ルもしくはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ)を意味するか、或いは
Ｑ¹¹およびＱ²¹が結合する窒素原子と一緒になってピロ
リジン環またはモルホリン環を形成してもよい)、 【化１２】 −ＣＯ−Ｒ⁷¹ (Ａ¹−２) 〔式中、Ｒ⁷¹は水素原子、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシ、エトキシ、
メトキシカルボニルもしくはエトキシカルボニルで置換
されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル基または置換されていてもよい
フェニル基(該置換基はハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、
Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシおよびアミノから選ばれる１〜３個
の置換基を意味する)〕、 【化１３】 −(ＣＨ₂)ｐ'−ＣＨ(Ｒ⁸¹)−ＣＯＲ⁹¹ (Ａ¹−３) (式中、ｐ'は０、１または２を意味し、Ｒ⁸¹は水素原
子、メチル基またはエチル基を意味し、Ｒ⁹¹はメチル
基、エチル基、メトキシ基またはエトキシ基を意味す
る)]4. A medicament comprising a compound represented by the following formula (I-1 ′) or a physiologically acceptable acid addition salt thereof. Embedded image [(Wherein, R ¹ represents a halogen atom, and A ¹ is represented by the following formula (A ¹
-1), (A ¹ -2) or (A ¹ means a group represented by -3)) embedded image ^{-Z-N (Q 11) (} Q 21) (A 1 -1) ( Formula Wherein Z represents —CO—, —CS— or —SO ₂ —, and Q ¹¹ and Q ²¹ are the same or different, and represent a methyl group,
Q ¹¹ represents a hydrogen atom, Q ²¹ represents a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, or an optionally substituted phenyl group (the substituent is halogen, C ₁ to C ₄ alkyl or C ₁ -C ₄ alkoxy), or together with the nitrogen atom to which Q ¹¹ and Q ²¹ are attached, may form a pyrrolidine ring or a morpholine ring), CO-R ⁷¹ (A ^1-2 ) wherein R ⁷¹ is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a methoxy, an ethoxy,
A C ₁ -C ₄ alkyl group substituted with methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl or an optionally substituted phenyl group (the substituent is halogen, C ₁ -C ₄ alkyl,
C ₁ -C ₄ means one to three substituents selected from alkoxy and amino)], embedded image _{- (CH 2) p'-CH} (R 81) -COR 91 (A 1 -3) (Wherein p ′ represents 0, 1 or 2, R ⁸¹ represents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, and R ⁹¹ represents a methyl group, an ethyl group, a methoxy group or an ethoxy group)] 【請求項５】 下記式(Ｉ−２)で表される化合物または
その生理的に許容される酸付加塩からなる医薬。 【化１４】 (式中、Ｒ¹¹は塩素原子または臭素原子を意味し、Ｒ⁴¹
はメチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル
基を意味し、Ｒ⁸²は水素原子、メチル基またはエチル基
を意味し、Ｒ⁹²はメチル基、エチル基またはエトキシ基
を意味し、ｐ"は０、１または２を意味する)5. A medicament comprising a compound represented by the following formula (I-2) or a physiologically acceptable acid addition salt thereof. Embedded image (Wherein, R ¹¹ means a chlorine atom or a bromine atom, R ⁴¹
Represents a methyl group, an ethyl group, a propyl group or an isopropyl group, R ⁸² represents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, R ⁹² represents a methyl group, an ethyl group or an ethoxy group, and p "represents 0 , 1 or 2) 【請求項６】 下記式(Ｉ−３)で表される化合物または
その生理的に許容される酸付加塩からなる医薬。 【化１５】 (式中、Ｒ¹¹は塩素原子または臭素原子を意味し、Ｚ²は
−ＣＯ−または−ＣＳ−を意味し、Ｑ¹²は水素原子、メ
チル基またはエチル基を意味し、Ｑ²²はメチル基、エチ
ル基またはフェニル基を意味するか、或いはＱ¹²および
Ｑ²²が結合する窒素原子と一緒になってピロリジン環ま
たはモルホリン環を形成してもよい)6. A medicament comprising a compound represented by the following formula (I-3) or a physiologically acceptable acid addition salt thereof. Embedded image (Wherein, R ¹¹ represents a chlorine atom or a bromine atom, Z ² represents —CO— or —CS—, Q ¹² represents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, and Q ²² represents a methyl group. , Ethyl or phenyl, or together with the nitrogen atom to which Q ¹² and Q ²² are attached, may form a pyrrolidine or morpholine ring) 【請求項７】 下記式(Ｉ−４)で表される化合物および
その生理的に許容される酸付加塩からなる医薬。 【化１６】 (式中、Ｒ¹¹は塩素原子または臭素原子を意味し、Ｒ⁴²
はメチル基、エチル基またはイソプロピル基を意味し、
Ｚ²は−ＣＯ−または−ＣＳ−を意味し、Ｑ¹²'は水素原
子、メチル基またはエチル基を意味し、Ｑ²²'はメチル
基、エチル基またはフェニル基を意味するか、或いはＱ
¹²'およびＱ²²'が結合する窒素原子と一緒になってピロ
リジン環またはモルホリン環を形成してもよい)7. A medicament comprising a compound represented by the following formula (I-4) and a physiologically acceptable acid addition salt thereof. Embedded image (Wherein, R ¹¹ means a chlorine atom or a bromine atom, R ⁴²
Represents a methyl group, an ethyl group or an isopropyl group,
Z ² represents —CO— or —CS—; Q ¹² ′ represents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group; Q ²² ′ represents a methyl group, an ethyl group or a phenyl group;
^(It may form a pyrrolidine ring or a morpholine ring together with the nitrogen atom to which ¹² ′ and Q ²² ′ are bonded.) 【請求項８】 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−(１
−ジメチルカルバモイル−４−ピペリジニルメチル)−
４−ピペリジニル]−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]フラン
−７−カルボキサミド、４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−
[１−(１−ジエチルカルバモイル−４−ピペリジニルメ
チル)−４−ピペリジニル]−２,３−ジヒドロベンゾ
[ｂ]フラン−７−カルボキサミド、４−アミノ−５−ク
ロロ−Ｎ−[１−(１−ジメチルチオカルバモイル−４−
ピペリジニルメチル)−４−ピペリジニル]−２,３−ジ
ヒドロベンゾ[ｂ]フラン−７−カルボキサミド、４−ア
ミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−[１−(１−ピロリジンカ
ルボニル)−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニ
ル]−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]フラン−７−カルボキ
サミド、４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−(１−フェ
ニルカルバモイル−４−ピペリジニルメチル)−４−ピ
ペリジニル]−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]フラン−７−
カルボキサミド、および４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−
[１−[１−(１−モルホリンカルボニル)−４−ピペリジ
ニルメチル]−４−ピペリジニル]−２,３−ジヒドロベ
ンゾ[ｂ]フラン−７−カルボキサミドから選ばれるいず
れかの化合物またはその生理的に許容される酸付加塩か
らなる医薬。8. The method according to claim 8, wherein 4-amino-5-chloro-N- [1- (1
-Dimethylcarbamoyl-4-piperidinylmethyl)-
4-piperidinyl] -2,3-dihydrobenzo [b] furan-7-carboxamide, 4-amino-5-chloro-N-
[1- (1-Diethylcarbamoyl-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] -2,3-dihydrobenzo
[b] Furan-7-carboxamide, 4-amino-5-chloro-N- [1- (1-dimethylthiocarbamoyl-4-
Piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] -2,3-dihydrobenzo [b] furan-7-carboxamide, 4-amino-5-chloro-N- [1- [1- (1- (1-pyrrolidinecarbonyl) -4] -Piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2,3-dihydrobenzo [b] furan-7-carboxamide, 4-amino-5-chloro-N- [1- (1-phenylcarbamoyl-4-piperidi) Nylmethyl) -4-piperidinyl] -2,3-dihydrobenzo [b] furan-7-
Carboxamide, and 4-amino-5-chloro-N-
Any compound selected from [1- [1- (1-morpholinecarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2,3-dihydrobenzo [b] furan-7-carboxamide or its physiology A medicament comprising a chemically acceptable acid addition salt. 【請求項９】 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−(１
−ジメチルカルバモイル−４−ピペリジニルメチル)−
４−ピペリジニル]−２−メトキシベンズアミド、４−
アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−[１−(Ｎ−エチル−Ｎ
−メチルカルバモイル)−４−ピペリジニルメチル]−４
−ピペリジニル]−２−メトキシベンズアミド、４−ア
ミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−(Ｎ
−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル)−４−ピペリジ
ニルメチル]−４−ピペリジニル]ベンズアミド、４−ア
ミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−(１−ジメチルチオカルバ
モイル−４−ピペリジニルメチル)−４−ピペリジニル]
−２−メトキシベンズアミド、４−アミノ−５−クロロ
−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−(１−ピロリジンカル
ボニル)−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニ
ル]ベンズアミド、４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−
(１−ジメチルカルバモイル−４−ピペリジニルメチル)
−４−ピペリジニル]−２−エトキシベンズアミド、４
−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−[１−(１−ジメチルカルバ
モイル−４−ピペリジニルメチル)−４−ピペリジニル]
−２−メトキシベンズアミド、４−アミノ−５−クロロ
−Ｎ−[１−(１−ジエチルカルバモイル−４−ピペリジ
ニルメチル)−４−ピペリジニル]−２−エトキシベンズ
アミド、４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−(１−ジメ
チルカルバモイル−４−ピペリジニルメチル)−４−ピ
ペリジニル]−２−イソプロポキシベンズアミド、４−
アミノ−５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−
(１−ピロリジンカルボニル)−４−ピペリジニルメチ
ル]−４−ピペリジニル]ベンズアミド、４−アミノ−５
−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−(１−フェニルカル
バモイル−４−ピペリジニルメチル)−４−ピペリジニ
ル]ベンズアミド、および４−アミノ−５−クロロ−２
−メトキシ−Ｎ−[１−[１−(２−ブタノン−３−イル)
−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ベンズ
アミドから選ばれるいずれかの化合物またはその生理的
に許容される酸付加塩からなる医薬。9. The compound of 4-amino-5-chloro-N- [1- (1
-Dimethylcarbamoyl-4-piperidinylmethyl)-
4-piperidinyl] -2-methoxybenzamide, 4-
Amino-5-chloro-N- [1- [1- (N-ethyl-N
-Methylcarbamoyl) -4-piperidinylmethyl] -4
-Piperidinyl] -2-methoxybenzamide, 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- [1- (N
-Methyl-N-phenylcarbamoyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] benzamide, 4-amino-5-chloro-N- [1- (1-dimethylthiocarbamoyl-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl]
-2-methoxybenzamide, 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- [1- (1-pyrrolidinecarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] benzamide, 4-amino -5-chloro-N- [1-
(1-dimethylcarbamoyl-4-piperidinylmethyl)
-4-piperidinyl] -2-ethoxybenzamide, 4
-Amino-5-bromo-N- [1- (1-dimethylcarbamoyl-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl]
-2-methoxybenzamide, 4-amino-5-chloro-N- [1- (1-diethylcarbamoyl-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] -2-ethoxybenzamide, 4-amino-5-chloro -N- [1- (1-dimethylcarbamoyl-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] -2-isopropoxybenzamide, 4-
Amino-5-bromo-2-methoxy-N- [1- [1-
(1-Pyrrolidinecarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] benzamide, 4-amino-5
-Chloro-2-methoxy-N- [1- (1-phenylcarbamoyl-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] benzamide, and 4-amino-5-chloro-2
-Methoxy-N- [1- [1- (2-butan-3-yl)
A drug comprising any compound selected from -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] benzamide or a physiologically acceptable acid addition salt thereof. 【請求項１０】 セロトニン４受容体作動薬である請求
項１〜９のいずれか一項に記載の医薬。10. The medicament according to any one of claims 1 to 9, which is a serotonin 4 receptor agonist. 【請求項１１】 消化管機能改善剤である請求項１〜９
のいずれか一項に記載の医薬。11. A gastrointestinal tract function improving agent.
The medicament according to any one of the above.