【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、セロトニン４受容体（以下、５−ＨＴ４受容体と称することもある）に対する強力な作動（アゴニスト）作用を有する新規な１−（１−置換カルボニル−４−ピペリジニルメチル）ピペリジン誘導体及びそれを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
下記特許文献１には、１−（１−置換−４−ピペリジニルメチル）−４−アミノ又はヒドロキシピペリジン誘導体と４−アミノ−５−ハロゲノ−２−アルコキシ安息香酸とアミド又はエステル結合を形成した、下記式（Ｐ−１）で表される１−（１−置換−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニルベンズアミド又はエステル誘導体が選択的な５−ＨＴ４受容体アゴニスト作用を示し、消化器系諸疾患等の予防及び治療のための医薬として有用であることが開示されている。
【０００３】
【化３】
【０００４】
［式中、Ｒ１はハロゲン原子を意味し、Ｒ２は水素原子又は低級アルキル基を意味し、Ｒ３は水素原子、低級アルキル基等を意味し、Ｒ４は水素原子又は低級アルキル基を意味し、
Ｘは−ＮＨ−又は−Ｏ−を意味し、
Ａは下記式（Ａ−１）、（Ａ−２）又は（Ａ−３）で表される基を意味する。
【０００５】
【化４】
【０００６】
（式中、ｐは０、１、２、３、４又は５を意味し、Ｒ７は水素原子、低級アルキル基等を意味し、Ｒ８は水素原子又は低級アルキル基を意味し、Ｒ９は低級アルコキシ基等を意味する。）
【０００７】
【化５】
【０００８】
（式中、Ｒ１０は置換されていてもよいフェニル（低級）アルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基、飽和された単環もしくは２環性のヘテロ環、シクロアルキル基、低級アルケニル基、トリフルオロメチル基、ヘテロアリールで置換された低級アルキル基等を意味する。）
【０００９】
【化６】
【００１０】
（式中、ｑは０、１、２、３又は４を意味し、Ｚは−ＣＨ２−又は−Ｏ−を意味し、Ｒ１１は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基等を意味する。但し、（１）ｑが０のとき、Ｚは−ＣＨ２−である等。］
【００１１】
後記に示す本発明の化合物はピペリジン環の１位に結合している（１−置換−４−ピペリジニルメチル）基の１位置換基が異なる点で、下記特許文献１に記載の上記化合物と明らかに異なる。
【００１２】
また、下記特許文献２には、下記式で表される化合物等が選択的に５−ＨＴ４受容体に対しアゴニスト作用を有し、消化管運動促進薬または消化管機能改善薬として有用であることが記載されている。
【００１３】
【化７】
［式中、Ａｒは下記式（Ａｒ−１）または（Ａｒ−２）を意味し、Ａは−Ｚ−Ｎ（Ｑ１）（Ｑ２）等を意味する。個々の置換基の定義は省略。］
【００１４】
【化８】
【００１５】
後記に示す本発明の化合物はピペリジン環の１位に結合している（１−置換−４−ピペリジニルメチル）基の１位置換基が異なる点で、下記特許文献２に記載の上記化合物と明らかに異なる。
【００１６】
近年、広く臨床で使用されている消化管運動促進薬または消化管機能改善薬であるメトクロプラミド［４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−メトキシベンズアミド］の消化管運動促進作用に関与するセロトニン受容体の研究から近年サブタイプである５−ＨＴ４受容体が見出された。その後、メトクロプラミドやシサプリド［シス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−３−メトキシ−４−ピペリジニル］−２−メトキシベンズアミド］のようなベンズアミド誘導体の消化管運動促進作用は、下記非特許文献１及び非特許文献２において記載されているように５−ＨＴ４受容体を刺激することに起因することが明らかとなった。
【００１７】
【特許文献１】
特開２０００−８００８１号公報
【特許文献２】
国際公開第９９／５５６７４号パンフレット
【非特許文献１】
ＤＯＵＧＬＡＳ．Ａ．ＣＲＡＩＧ著，他１名，「Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ」，米国，１９９０年，Ｖｏｌ．２５２，ｐ．１３７８−１３８６
【非特許文献１】
Ｎ．ＹＯＳＨＩＤＡ著，他３名，「Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ」，米国，１９９１年，Ｖｏｌ．２５７，ｐ．７８１−７８７
【００１８】
【発明が解決しようとする課題】
従って、消化管に広く分布する５−ＨＴ４受容体を刺激する化合物は消化管の運動を促進することが期待される。しかし、メトクロプラミドやシサプリドは５−ＨＴ４受容体アゴニスト作用に加えて、副作用の一因となるドーパミンＤ２受容体拮抗作用を示すことから、この作用に基づく中枢抑制作用が現れ、さらに、心臓への重篤な副作用が臨床の場で認められたシサプリドは、大きな問題となった。一方、社会生活の複雑化、高齢化社会の到来等により消化器系不定愁訴に苦しむ患者が増加する傾向にあることから副作用の少ない優れた消化管運動促進薬または消化管機能改善薬の開発が強く望まれている。
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、５−ＨＴ４受容体に作用する１−（１−置換−４−ピペリジニルメチル）ピペリジン誘導体について鋭意研究を重ねた結果、ピペリジン環の４位において直接またはメチレン鎖を介して４−アミノ−５−ハロゲノ−２−アルコキシベンズアミドまたは４−アミノ−５−ハロゲノ−２，３−ジヒドロ［ｂ］フラン−７−カルボキサミドを形成し、更に請求項１記載の一般式（Ｉ）におけるＸが、二重結合または三重結合の置換基を有することを構造上の特徴とし、１位に１−（１−置換カルボニル−４−ピペリジニルメチル）基を有する本願発明に属する化合物群が５−ＨＴ４受容体に対して強力なアゴニスト活性を示し、優れた消化管運動促進薬または消化管機能改善薬として有用であることを見出した。さらに強い排便誘発作用を示す化合物を見い出すべく、１−（１−置換カルボニル−４−ピペリジニルメチル）ピペリジン誘導体の１位置換基として二重結合または三重結合が存在する化合物について鋭意検討したところ、特に三重結合を有する化合物が、強い５−ＨＴ４受容体アゴニスト活性を有し、かつ排便誘発作用も強いことを見い出し、本発明を為すに至った。
【００１９】
本発明によれば、下記一般式（Ｉ）で表される１−（１−置換カルボニル−４−ピペリジニルメチル）ピペリジン誘導体およびその生理的に許容される酸付加塩、
【００２０】
【化９】
［式中、Ａｒは下記式（Ａｒ−１）または（Ａｒ−２）
【化１０】
（式中、Ｒ１はハロゲン原子を意味し、Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を意味し、Ｒ３は水素原子、低級アルキル基または低級アルカノイル基を意味し、Ｒ４は水素原子または低級アルキル基を意味し、Ｒ５およびＲ６は同一または異なって、それぞれ水素原子または低級アルキル基を意味し、ｈは１、２または３を意味する。）を意味し、
Ｘは低級アルケニル基、シクロアルケニル基、低級アルキニル基、シクロアルケニル（低級）アルキル基または−ＣＨ＝ＣＨ−Ａで表される基（式中、Ａはハロゲン原子、低級アルコシキカルボニル基、シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、窒素原子が低級アルキル基または置換されていてもよいフェニルが結合していてもよいカルバモイル基、低級アルカノイル基、置換されていてもよいフェニルカルボニル基、低級アルコキシ基、不飽和の単環もしくは２環性のヘテロ環または飽和の単環性へテロ環を意味し、ここにおいて飽和の単環へテロ環内に窒素原子が存在して環内の炭素原子とカルボニル基が結合する場合には窒素原子が低級アルキル基または低級アルカノイル基で置換されていてもよい。）を意味し、ｍは０または１を意味する。ただし、ｍが０の場合、Ｘが低級アルケニル基を除く。］、ならびに式（Ｉ）で表される化合物を含有する医薬組成物が提供される。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物の生理的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、およびシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、コハク酸等の有機酸塩が挙げられる。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物およびその生理的に許容される酸付加塩は、水和物または溶媒和物として存在することもあるので、これらの水和物および／または溶媒和物も本発明の化合物に包含される。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物は、場合により１個以上の不斉炭素原子を有し、従って、式（Ｉ）の化合物は、場合により２種以上の立体異性体の形で存在し得る。これらの立体異性体、その混合物およびラセミ体は本発明の化合物に包含される。また、場合によっては１個所以上の幾何異性体が存在し得、これらの異性体も本発明の化合物に包含される。
【００２４】
本明細書における用語を以下に説明する。
【００２５】
低級アルキル基または低級アルキル部分は、特に断らない限り炭素数１〜６の飽和炭化水素を意味し、直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよい。
【００２６】
「低級アルキル基」の具体例として、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルが挙げられる。
【００２７】
「シクロアルキル基」とは、炭素数３〜８を環状の環式飽和炭化水素基を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
【００２８】
「低級アルケニル基」とは、炭素数２〜６の直鎖状または分枝鎖状のいずれかでもよく、二重結合が少なくとも１ヶ所存在する不飽和炭化水素基を意味し、例えばビニル、１−または２−メチルビニル、アリル、１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、イソプロペニル、１−、２−または３−ブテニル、１，３−ブタジエニル、１，３−ペンタジエニル及び１，５−ヘキサジエニルが挙げられる。
【００２９】
「シクロアルケニル基」とは、炭素数５〜７の二重結合が少なくとも１ヶ所存在する環式不飽和炭化水素基を意味し、例えば１−、２−または３−シクロペンテニル、１−、２−または３−シクロヘキセニル、１−、２−、３−または４−シクロヘプテニルが挙げられる。特に炭素数が５または６のものが好ましい。
【００３０】
「低級アルキニル基」とは、炭素数２〜６の直鎖状または分枝鎖状のいずれかでもよく、三重結合が少なくとも１ヶ所存在する不飽和炭化水素基を意味し、例えばエチニル、１−または２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、１−ブチニルおよび１−、２−、３−または４−ペンチニルが挙げられる。
【００３１】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味するが、Ｒ１においては塩素原子または臭素原子が好ましく、特に塩素原子が好ましい。
【００３２】
「低級アルコキシ基」とは、アルキル部分が炭素数１〜６の飽和炭化水素基が酸素原子と直接結合した置換基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
【００３３】
「低級アルカノイル基」とは、炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖のものを意味し、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイルがその具体例として挙げられる。
【００３４】
「低級アルコキシカルボニル基」とは、低級アルコキシ部分が炭素数１〜６を有するものを意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルがその具体例として挙げられる。
【００３５】
「置換されてもよいフェニル基」とは、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、トリフルオロメチル、アミノ、モノもしくはジ低級アルキルアミノ、シアノおよびニトロから選ばれる１個〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基を意味し、例えば、フェニル；２−、３−または４−クロロフェニル；２−、３−または４−ブロモフェニル；２−、３−または４−フルオロフェニル；２，４−ジクロロフェニル；２，４−ジブロモフェニル；２，４−ジフルオロフェニル；２−、３−または４−メチルフェニル；２−、３−または４−メトキシフェニル；４−トリフルオロメチルフェニル；２−、３−または４−アミノフェニル；４−メチルアミノフェニル；２−、３−または４−ジメチルアミノフェニル；２−、３−または４−シアノフェニル；２−、３−または４−ニトロフェニルが挙げられる。
【００３６】
「置換されていてもよいフェニルカルボニル基」の具体例としては、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、２−ブロモベンゾイル、３−フルオロベンゾイル、２，３−ジクロロベンゾイル、４−メチルベンゾイル、３−メトキシベンゾイル、４−ジメチルアミノベンゾイル、２−シアノベンゾイル、３−ニトロベンゾイルなどが挙げられる。
【００３７】
「不飽和の単環もしくは２環性のへテロ環」とは、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子を少なくとも１個含む５員環〜７員環の複素環を意味し、具体例として、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾ−ル、ピリジン、インドール、ベンゾイソキサゾール、キノリンなどの環が挙げられる。
【００３８】
「飽和の単環性へテロ環」とは、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子を少なくとも１個含む４員環〜７員環の複素環を意味し、具体例として、アゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ヘキサヒドロアゼピンなどの環が挙げられる。
【００３９】
本発明の化合物のうちで好適なものとしては、式（Ａｒ−１）において、Ｒ１が塩素原子または臭素原子であり、Ｒ４が低級アルキル基であるか、式（Ａｒ−２）において、Ｒ１が塩素原子または臭素原子であり、Ｒ５およびＲ６が同一または異なって、それぞれ水素原子またはメチル基であり、Ｘ及びｍが前掲で定義したものと同じ化合物またはその生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。
【００４０】
さらに好適な化合物としては、式（Ｉ）において、Ｘが低級アルキニル基または−ＣＨ＝ＣＨ−Ａ１で表される基（式中、Ａ１はシクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、低級アルコキシ基、不飽和の単環もしくは２環性のヘテロ環または飽和の単環へテロ環を意味し、ここにおいて飽和の単環へテロ環内に窒素原子が存在して環内の炭素原子とカルボニル基が結合する場合には窒素原子が低級アルキル基または低級アルカノイル基で置換されていてもよい）であり、Ａｒ及びｍが上記好適な化合物のところで定義したものと同じ化合物またはその生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。
【００４１】
前記に示したさらに好適な化合物としては下記化合物またはその生理的に許容される酸付加塩が好ましい。
【００４２】
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−［１−［トランス−３−（４−ピペリジニル）アクリロイル］−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミド。
【００４３】
特に好適な化合物としては、Ｘが低級アルキニル基であり、Ａｒ及びｍが上記好適な化合物のところで定義したものと同じ化合物またはその生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。
【００４４】
本発明の化合物においては、式（Ｉ）において、Ａｒが式（Ａｒ−１）で表される基であり、ＡｒにおいてＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が上記好適な化合物のところで定義したものと同じであり、Ｘ及びｍが上記好適な化合物のところで定義したものと同じ化合物またはその生理的に許容される酸付加塩がより一層好ましい。
【００４５】
前記に示したＡｒが式（Ａｒ−１）の場合における特に好適な化合物に含まれる具体的な化合物は、下記化合物またはその生理的に許容される酸付加塩である。
【００４６】
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［１−（２−プロピノイル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−２−メトキシベンズアミド、
【００４７】
４−アミノ−Ｎ−［１−［１−（２−ブチノイル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
【００４８】
４−アミノ−Ｎ−［１−［１−（２−ブチノイル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−５−クロロ−２−エトキシベンズアミド、
【００４９】
４−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−［１−［１−（２−ブチノイル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−２−メトキシベンズアミド、
【００５０】
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−［１−（２−ペンチノイル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミド、
【００５１】
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−［１−（３−ペンチノイル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミド、
【００５２】
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［１−（２−ヘキシノイル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−２−メトキシベンズアミド、及び
【００５３】
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［１−（５−ヘキシノイル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−２−メトキシベンズアミド。
【００５４】
本発明の化合物においては、式（Ｉ）において、Ａｒが式（Ａｒ−２）で表される基であり、ＡｒにおいてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６が上記好適な化合物のところで定義したものと同じであり、Ｘ及びｍが上記好適な化合物のところで定義したものと化合物またはその生理的に許容される酸付加塩がより一層好ましい。
【００５５】
前記に示したＡｒが式（Ａｒ−２）の場合における特に好適な化合物に含まれる具体的な化合物は、下記化合物またはその生理的に許容される酸付加塩である。
【００５６】
４−アミノ−Ｎ−［１−［１−（２−ブチノイル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサミド、及び
【００５７】
４−アミノ−Ｎ−［１−［１−（２−ブチノイル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニルメチル］−５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサミド。
【００５８】
前記一層好ましい化合物の中でさらに好適な化合物としては、ｍが０である化合物またはその生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。
【００５９】
最も好適な化合物としては、下記の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。
【００６０】
４−アミノ−Ｎ−［１−［１−（２−ブチノイル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物は、例えば以下の方法により製造することができる。
【００６２】
製法（ａ）
式（Ｉ）で表される基である化合物は、下記式（ＩＩ）、
【００６３】
【化１１】
【００６４】
（式中、Ａｒは前掲と同じものを意味する。）
で表される化合物に、下記式（ＩＩＩ）
【００６５】
【化１２】
【００６６】
（式中、Ｘは前掲と同じものを意味する。）
で表される化合物またはその反応性誘導体とを反応させることにより製造することができる。
【００６７】
式（ＩＩＩ）の化合物の反応性誘導体としては、例えば低級アルキルエステル（特にメチルエステル）、活性エステル、酸無水物、酸ハライド（特に酸クロリド）を挙げることができる。活性エステルの具体例としてはｐ−ニトロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、８−ヒドロキシキノリンエステル、２−ヒドロキシフェニルエステルなどが挙げられる。酸無水物としては、対称酸無水物または混合酸無水物が用いられ、混合酸無水物の具体例としてはクロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチルのようなクロル炭酸アルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸ベンジルのようなクロル炭酸アラルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸フェニルのようなクロル炭酸アリールエステルとの混合酸無水物、イソ吉草酸、ピバリン酸のようなアルカン酸との混合酸無水物が挙げられる。
【００６８】
式（ＩＩＩ）の化合物自体を用いる場合には、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロフォスフェート、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジコハク酸イミド、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、ジフェニルホスホリルアジド、プロパンホスホン酸無水物のような縮合剤の存在下に反応させることができる。縮合剤として１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を用いる場合には、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド等を添加して反応させてもよい。
【００６９】
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物またはその反応性誘導体との反応は、溶媒中または無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上混合して用いられる。
【００７０】
本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、式（ＩＩ）の化合物の過剰量で兼ねることもできる。
【００７１】
反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約−３０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃である。
【００７２】
以下に、中間体である式（ＩＩ）の化合物の製造法について説明する。
【００７３】
式（ＩＩ）の化合物は、例えば下記（化１３）および（化１４）で示される方法により製造することができる。
【００７４】
【化１３】
【００７５】
（式中、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は保護基を意味するが、Ｌ１とＬ２およびＬ１とＬ３はそれぞれ異なる条件で脱保護される保護基であり、Ｍはアルコールの反応性エステル残基を意味し、Ａｒは前掲とおなじものを意味する。）
【００７６】
【化１４】
【００７７】
（式中、Ａｒ、Ｌ２、Ｌ３、Ｍおよびｍは前掲と同じものを意味する。）
【００７８】
脱保護反応：
（化１３）と（化１４）において、Ｌ２およびＬ３で表される保護基とは、加水分解または加水素分解により脱離し得る保護基を意味し、加水分解により脱離し得る保護基としては、例えばエトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アセチル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、３−もしくは４−クロロベンジルオキシカルボニル基、トリフェニルメチル基、メタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等が挙げられ、加水素分解により脱離し得る保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、３−もしくは４−クロロベンジルオキシカルボニル基、ベンジルスルホニル基等が挙げられる。
【００７９】
加水分解による脱保護は常法に従って行うことができ、例えば適当な溶媒中で酸性または塩基性条件下に水と接触することにより行われる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトニトリル、ジオキサン、水またはこれらの混液が用いられる。酸の具体例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸のような鉱酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸のような有機酸が挙げられる。塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリが挙げられる。反応温度は通常約０℃〜１５０℃である。
【００８０】
また、加水素分解による脱保護は常法に従って行うことができ、例えば適当な溶媒中でパラジウム炭素、ラネーニッケル等の触媒の存在下、水素またはギ酸アンモニウムやシクロヘキセン等の水素供与体存在下で反応させることにより行われる。溶媒としては、例えばエタノール、メタノールのようなアルコール類、水、酢酸、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミドなどが用いられる。反応温度は通常約０℃〜約８０℃であり、常圧または加圧下に行われる。
【００８１】
一方、Ｌ１で表される保護基としては、上記Ｌ２およびＬ３で挙げられた保護基を用いることができるが、Ｌ１とＬ２は異なった条件で脱保護される保護基であり、またＬ１とＬ３も同様に異なった条件で脱保護される保護基である。
【００８２】
還元反応：
上記（化１３）の工程３および（化１４）の工程４の還元反応は適当な還元剤を用いて溶媒中行われる。即ち、本反応で使用する還元剤としては、例えばジボラン、水素化アルミニウムリチウムおよびそのアルコキシ錯体または遷移金属塩、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素、オキシ塩化リンあるいはカルボン酸（例えば酢酸、トリフルオロ酢酸）を添加した水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。本還元反応はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジグライムのようなエーテル類、トルエン、クロロホルム、塩化メチレンのような溶媒中で行われ、用いる還元剤の種類により適宜選択される。反応温度は還元剤の種類等により異なるが、通常、約０℃〜約１６０℃であるが、約１０℃〜８０℃が好ましい。
【００８３】
アルキル化反応：
上記（化１３）の工程２ｂおよび（化１４）の工程３ｂにおける式（Ｃ２ａ）の化合物を用いるアルキル化は、溶媒中または無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコールが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独或いは２種以上混合して用いられる。
【００８４】
本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、アルキル化の基質となるアミンの過剰量で兼ねることも可能である。
【００８５】
記号Ｍで表されるアルコールの反応性エステル残基としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子、メタンスルホニルオキシのような低級アルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ基が挙げられるが、ハロゲン原子、特に塩素および臭素、またはメタンスルホニルオキシおよびｐ−トルエンスルホニルオキシが好ましい。
【００８６】
Ｍが塩素または臭素であるときは、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムのようなアルカリ金属ヨウ化物を添加すると反応は円滑に進行する。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約０℃〜約２００℃、好ましくは約２０℃〜約１５０℃である。
【００８７】
また、上記（化１３）の工程２ｂおよび（化１４）の工程３ｂにおける式（Ｃ２ｂ）の化合物を用いる還元的アルキル化は、触媒量の酸の存在下、二酸化白金を触媒とした接触還元、或いはピリジンボラン、トリエチルボランのようなボラン錯体または水素化シアノホウ素ナトリウム存在下に行われる。使用する溶媒は、上記の式（Ｃ２ａ）の化合物を用いるアルキル化で使用される溶媒が用いられる。使用される酸としてはｐ−トルエンスルホン酸などが用いられる。反応温度は、通常約０℃〜約１００℃、好ましくは約２０℃〜約８０℃である。
【００８８】
アミド化反応：
上記（化１３）の工程２ａおよび工程５並びに（化１４）の工程１および工程３ａにおけるアミド化反応は、後記製法（ｄ）に記載の方法を用いて行うことができる。上記工程で用いられるＡｒ−ＣＯＯＨで表される化合物は、例えば特開平１１−２０９３４７号公報、特開平１１−２１７３７２号公報および特開平１１−２２８５４１号公報に記載の方法により製造することができる。
【００８９】
一方、式（ＩＩＩ）の化合物は市販されているか、或いは公知の方法により製造することができる。
【００９０】
製法（ｂ）
式（Ｉ）の化合物は、下記式（ＩＶ）
【００９１】
【化１５】
【００９２】
（式中、Ａｒは前掲と同じものを意味する。）
で表される化合物またはその反応性誘導体と、下記式（Ｖ）
【００９３】
【化１６】
【００９４】
（式中、Ｘまたはｍは前掲と同じものを意味する。）
で表される化合物とを反応させることにより製造することができる。
【００９５】
式（ＩＶ）の化合物の反応性誘導体としては、例えば低級アルキルエステル（特にメチルエステル）、活性エステル、酸無水物、酸ハライド（特に酸クロリド）を挙げることができる。活性エステルの具体例としてはｐ−ニトロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、８−ヒドロキシキノリンエステル、２−ヒドロキシフェニルエステルなどが挙げられる。酸無水物としては、対称酸無水物または混合酸無水物が用いられ、混合酸無水物の具体例としてはクロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチルのようなクロル炭酸アルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸ベンジルのようなクロル炭酸アラルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸フェニルのようなクロル炭酸アリールエステルとの混合酸無水物、イソ吉草酸、ピバリン酸のようなアルカン酸との混合酸無水物が挙げられる。
【００９６】
式（ＩＶ）の化合物自体を用いる場合には、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロフォスフェート、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジコハク酸イミド、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、ジフェニルホスホリルアジド、プロパンホスホン酸無水物のような縮合剤の存在下に反応させることができる。縮合剤として１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を用いる場合には、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド等を添加して反応させてもよい。
【００９７】
式（ＩＶ）の化合物またはその反応性誘導体と式（Ｖ）の化合物との反応は、溶媒中または無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独或いは２種以上混合して用いられる。
【００９８】
本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、式（Ｖ）の化合物の過剰量で兼ねることもできる。
【００９９】
反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約−３０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃である。
【０１００】
式（Ｖ）の化合物は、例えば下記（化１７）で示される方法により製造することができる。
【０１０１】
【化１７】
【０１０２】
（式中、Ｌ１、Ｌ３、Ｘおよびｍは前掲と同じものを意味する。）
上記（化１７）の工程２は、前記製法（ａ）に記載の方法を用い、また工程１および工程３は前述の脱保護反応を用いて行うことができる。
【０１０３】
（Ｄ２）の化合物は、後記参考例１に示す方法により製造することができる。
【０１０４】
上記各製法により生成する化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、再沈澱等の常法により単離、精製される。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物は、原料化合物の選定、反応・処理条件等により、遊離塩基または酸付加塩の形で得られる。酸付加塩は、常法、例えば炭酸アルカリ、水酸化アルカリのような塩基で処理することにより、遊離塩基に変えることができる。一方、遊離塩基は、常法に従って各種の酸と処理することにより酸付加塩に導くことができる。
【０１０６】
以下に、本発明の代表的な化合物の薬理作用についての試験結果を示す。
【０１０７】
試験例１：セロトニン４（５−ＨＴ４）受容体結合試験
５−ＨＴ４受容体結合試験および受容体膜標品の調製は、Ｇｒｏｓｓｍａｎらの方法［Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９９３， １０９， ６１８参照］に準拠して行った。
【０１０８】
Ｓｔｄ−Ｈａｒｔｌｅｙ 系モルモット（体重３００〜４００ｇ）を断頭後、速やかに脳を取り出し、線条体を分離した。得られた組織に１５倍量のヘペス（Ｈｅｐｅｓ）緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ ７．４、４℃）を加え、テフロン（登録商標）ホモジナイザーでホモジナイズし、４８，０００ ｘ ｇ（４℃）で１５分間遠心分離した。得られた沈渣に、ヘペス緩衝液を組織の湿重量３０ｍｇに対し１ｍｌの割合で加えて懸濁し、受容体サンプルとした。
【０１０９】
アッセイチューブには、０．１ｎＭの［３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８（化学名：［１−［２−（メチルスルホニルアミノ）エチル］−４−ピペリジニル］メチル １−メチルインドール−３−カルボキシレ−ト）、受容体サンプル、および試験化合物または３０μＭセロトニンを含むヘペス緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ ７．４、４（Ｃ）１ｍｌを３７℃で３０分間インキュベーションした。反応の停止は、０．１％ポリエチレンイミンに１時間浸しておいたワットマンＧＦ／Ｂフィルター上にブランデル セル ハーベスターを用いて急速濾過を行い、氷冷した５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ ７．７）４ｍｌで３回洗浄することにより行った。フィルター上の放射活性は、ＡＣＳ ＩＩシンチレーターを加え、液体シンチレーションカウンターで測定した。
【０１１０】
［３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８の全結合量から非特異的結合を引いた特異的結合に対する試験化合物の阻害率から５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を求めた。結果を表１に示す。
【０１１１】
【表１】
【０１１２】
＊：実施例１の化合物（フマル酸塩）を意味する（以下、実施例番号の化合物のフマル酸塩を意味する。）。
【０１１３】
試験例２：マウス排便試験
Ｓｔｄ−ｄｄｙ系雄性マウス（体重２５〜３０ｇ）を使用し、実験開始まで餌と水は自由に摂取させた。
【０１１４】
マウス１群２５匹を５グループに分け、絶食ケージ内に移し、約１時間新しい環境に順応させた。各グループ５匹のマウスをそれぞれ絶食ゲージに移し、約１時間新しい環境に順応させた。０．５％トラガント液に懸濁した試験化合物を経口投与し、３０、６０、１２０分後にそれぞれ便の重量を測定した。結果を表２に示す。
【０１１５】
効力判断は対照群と試験化合物との間でＤｕｎｎｅｔｔ検定により処理した。
−：作用なし
＋：中程度促進（ｐ＜０．０５）
＋＋：著明促進（ｐ＜０．０１）
【０１１６】
【表２】
【０１１７】
＊：実施例１の化合物のフマル酸塩を意味する（以下、実施例番号の化合物のフマル酸塩を意味する。）。
【０１１８】
上記試験から明らかなように、式（Ｉ）で表される本発明の化合物は５−ＨＴ４受容体に対して強力な親和性を示し、更に動物実験における経口投与で強い排便促進作用等の消化管運動促進作用を有するので、５−ＨＴ４受容体作動薬として５−ＨＴ４受容体の刺激が欠乏したことに起因する疾患または障害の治療および予防に用いることができる。具体的には、消化器系疾患の過敏性腸症候群、弛緩性便秘、常習性便秘、モルヒネや抗精神病薬等の薬剤誘発による便秘の治療および予防に、また、急・慢性胃炎、逆流性食道炎、胃神経症、術後の麻痺性イレウス、老人性イレウス、胃切除後症候群、偽性腸閉塞などの消化器系疾患の治療および予防、ならびにこれらの消化器系疾患および胃・十二指腸潰瘍、強皮症、糖尿病、食道・胆道系疾患などの疾患における食欲不振、悪心、嘔吐、腹部膨満感、上腹部不快感、腹痛、胸やけ、曖気等の治療および予防に用いることができる。さらに、中枢神経系疾患（精神***病、うつ病、記憶障害、不安など）や泌尿器系疾患（尿路閉塞、前立腺肥大などによる排尿障害）の治療および予防にも用いることができる。このように、本発明の化合物は、上記の各種疾患、特に消化器系疾患や上記の各種疾患の治療等に伴う種々の消化器機能異常の治療および予防に用いることができるので、消化管運動促進薬または消化管機能改善薬として特に有用である。殊に下記に示す実施例３０の化合物は、心臓への影響もほとんどないことを確認しており、特に好ましい化合物である。
【０１１９】
４−アミノ−Ｎ−［１−［１−（２−ブチノイル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド。
【０１２０】
その投与経路としては、経口投与、非経口投与或いは直腸内投与のいずれでもよい。投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なるが、通常０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【０１２１】
式（Ｉ）の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩は上記の如き医薬用途に使用する場合、通常、製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ式（Ｉ）で表される化合物またはその生理的に許容される酸付加塩と反応しない物質が用いられる。具体的には、例えば乳糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニトール、デキストラン、ソルビトール、シクロデキストリン、デンプン、部分アルファー化デンプン、白糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、水、プロピレングリコール、エタノール、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、ベンジルアルコール、グルタミン酸、グリシン、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
【０１２２】
剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、経鼻剤、舌下剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製される。なお液体製剤にあっては、用時、水または他の適当な媒体に溶解または懸濁する形であってもよい。また錠剤、顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。注射剤の場合には、式（Ｉ）の化合物を水に溶解させて調製されるが、必要に応じて等張化剤や溶解補助剤を用いて溶解させてもよく、またｐＨ調節剤、緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
【０１２３】
これらの製剤は、式（Ｉ）の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩を０．０１％以上、好ましくは０．１〜７０％の割合で含有することができる。これらの製剤はまた、治療上価値ある他の成分を含有していてもよい。
【０１２４】
【実施例】
以下に参考例および実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。化合物の同定は元素分析値、マス・スペクトル、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル等を用いることで行った。
【０１２５】
また、以下の参考例および実施例において、記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。
【０１２６】
［置換基］
Ｍｅ ：メチル基、
Ｅｔ ：エチル基、
Ｐｒ ：プロピル基、
ｃＰｒ ：シクロプロピル基、
Ｐｈ ：フェニル基。
【０１２７】
［再結晶溶媒］
Ｅ ：エタノール、
Ｍ ：メタノール、
ＩＰ ：イソプロパノール、
ＥＡ ：酢酸エチル、
ＤＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル。
【０１２８】
［１Ｈ−ＮＭＲ］
ｓ ：単一線、
ｄ ：二重線、
ｔ ：三重線、
ｑ ：四重線、
ｄｄ ：二個の二重線、
ｄｔ ：二個の三重線、
ｔｄ ：三個の二重線、
ｍ ：多重線、
ｂｒ．ｓ：幅広い一重線、
ｂｒ．ｄ：幅広い二重線、
ｂｒ．ｔ：幅広い三重線、
Ｊ ：結合定数。
【０１２９】
参考例１：
１−［（１−ベンジルオキシカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジンの製造：
【０１３０】
（１） ４−アミノ−１−ベンジルピペリジン９５ｇのクロロホルム６００ｍｌ溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１０９ｇのクロロホルム６００ｍｌ溶液を氷冷下で滴下した。室温で５時間撹拌後、反応液を水で２回および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得た残渣に石油エーテルを加え、不溶固体を濾取し、これを乾燥して１−ベンジル−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン１３６ｇを固体として得た。
【０１３１】
（２） 上記生成物７０ｇとエタノール６００ｍｌとの溶液に、１０％パラジウム炭素５ｇを加え、常圧下４０℃で接触還元を行った。理論量の水素を吸収した後、触媒を濾去し、濾液のエタノールを減圧で留去して４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン４８．６ｇを固体として得た。融点 １５５〜１５８℃
【０１３２】
（３） １−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジンカルボン酸２６ｇの塩化メチレン２００ｍｌ溶液に、塩化チオニル１４．４ｍｌを室温下で滴下した。１時間加熱還流した後、溶媒および過剰の塩化チオニルを減圧で留去した。残渣に塩化メチレン４００ｍｌを加えた後、氷冷下で上記生成物の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン２０ｇおよびトリエチルアミン２７ｍｌの混合物を加えた。室温で４時間撹拌後、反応液を水、１０％クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して１−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジニルカルボニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン３９ｇを固体として得た。 融点 １５０〜１５２℃（酢酸エチルから再結晶）
【０１３３】
（４） 上記生成物１６．５ｇのテトラヒドロフラン１７０ｍｌ懸濁液に、氷冷下で１Ｍボラン・テトラヒドロフラン錯体−テトラヒドロフラン溶液１００ｍｌを滴下後、室温で１３時間撹拌した。反応液にメタノール１００ｍｌを滴下し、１時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチルに溶かし、水、水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出・精製して目的物１３ｇを固体として得た。 融点 １３０〜１３２℃（酢酸エチルから再結晶）
【０１３４】
参考例２：
４−アミノ−１−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジニルメチル）ピペリジンの製造：
【０１３５】
１−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジニルメチル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン７．８ｇのエタノール３０ｍｌ溶液に、氷冷下で３０％塩酸エタノール溶液１５ｍｌを加えた後、室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を水に溶かし、炭酸カリウムを加えアルカリ性とした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去して目的物６．０ｇを油状物として得た。
【０１３６】
参考例３：
トランス−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピペリジニル］アクリル酸の製造：
【０１３７】
（１） ニペコチン酸２０ｇ、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液９３ｍｌ、ジエチルエーテル３０ｍｌの混合物に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３３．８ｇを加え、室温で４時間攪拌した。１０％クエン酸水溶液で液性をｐＨ４に調節し、析出した固体を減圧下濾取した。得られた固体を水、続いてジエチルエーテル洗浄後、乾燥して１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ニペコチン酸３４．２ｇを得た。
【０１３８】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）： １．４６（９Ｈ， ｓ），１．４９（１Ｈ， ｍ），１．５６−１．８（２Ｈ， ｍ），２．０８（１Ｈ， ｍ），２．４９（１Ｈ， ｍ），２．８（１Ｈ， ｍ），３．０４（１Ｈ， ｂｒ．ｓ），３．９（１Ｈ， ｍ），４．１１（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）．
【０１３９】
（２） 上記生成物２．５ｇ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩１．０６ｇ、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロフォスフェート４．８２ｇ、塩化メチレン５０ｍｌの混合物にトリエチルアミン２．２１ｇを室温で滴下し、終了後さらに一晩攪拌を続けた。反応液を水、１０％クエン酸水溶液、水、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液の順で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／酢酸エチル＝３／１）で精製すると１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ピペリジニルカルボキサミドが無色油状物として３．０ｇ得られた。
【０１４０】
（３）上記生成物３．０ｇの無水テトラヒドロフラン５０ｍｌ溶液に、氷冷攪拌下で水素化リチウムアルミニウム０．４２ｇを少しずつ加えた。同温度で２時間攪拌を続けた後、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を少量ずつ滴下して過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解した。上澄みを濾過し、不溶物をテトラヒドロフランで洗浄後、合わせたテトラヒドロフランを無水硫酸マグネシウムで乾燥した。約半分量の溶媒を減圧留去し、氷冷下、（カルベトキシメチレン）トリフェニルホスホラン３．８４ｇを加えた後、混合物を室温下１６時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／酢酸エチル＝１００／１）で精製するとトランス−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピペリジニル］アクリル酸エチルが淡黄色の油状物として３．１ｇ得られた。
【０１４１】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）： １．２９（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ），１．４６（９Ｈ， ｓ），１．２５−１．５８（２Ｈ， ｍ），１．６５（１Ｈ， ｍ），１．８８（１Ｈ， ｍ），２．３４（１Ｈ， ｍ），２．６−２．９（２Ｈ， ｍ），３．９１（１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １３．０ Ｈｚ），４．００（１Ｈ， ｂｒ．ｓ），４．１９（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ），５．８７（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．４ Ｈｚ， １５．８ Ｈｚ），６．８４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １５．８ Ｈｚ）．
【０１４２】
（４）上記生成物３．０ｇ、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液６．３５ｍｌ、エタノール５ｍｌの混合物を２時間加熱還流した。室温に冷後、エタノールを減圧留去し、得られた水溶液をジエチルエーテルで２回洗浄した。液性をクエン酸水溶液でｐＨ３〜４にした後、クロロホルムで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して目的物を白色固体として２．４ｇ得た。
【０１４３】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４６（９Ｈ， ｓ），１．３−１．８（３Ｈ， ｍ），１．８８（１Ｈ， ｍ），２．３８（１Ｈ， ｍ），２．５５−２．９５（２Ｈ， ｍ），３．９０（２Ｈ， ｍ），５．８９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．４ Ｈｚ， １５．８ Ｈｚ），６．９５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， １５．８ Ｈｚ）．
【０１４４】
参考例４：
トランス−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］アクリル酸の製造：
【０１４５】
（１）参考例３（１）において、ニペコチン酸の代わりにイソニペコチン酸を用い、参考例３（１）と同様に反応・処理して１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イソニペコチン酸を得た。
【０１４６】
（２〜４）上記生成物を参考例３（２〜４）と同様に反応・処理して目的物を得た。
【０１４７】
参考例５：
トランス−（３−テトラヒドロフラニル）アクリル酸の製造：
【０１４８】
（１）参考例３（２）において、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ニペコチン酸の代わりにテトラヒドロフラン−３−カルボン酸を用い、参考例３（２）と同様に反応・処理してＮ−メトキシ−Ｎ−メチルテトラヒドロフラン−３−カルボキサミドを得た。
【０１４９】
（２， ３）上記生成物を参考例３（３， ４）と同様に反応・処理して目的物を得た。
【０１５０】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８２（１Ｈ， ｍ），２．１２（１Ｈ， ｍ），３．０３（１Ｈ， ｍ），３．５７（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ８．６ Ｈｚ），３．８０−３．９９（３Ｈ， ｍ），５．８９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝０．５Ｈｚ， １５．５ Ｈｚ），７．０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １５．５ Ｈｚ）．
【０１５１】
参考例６：
トランス−（１−メチル−４−ピペリジニル）アクリル酸の製造：
【０１５２】
（１）イソニペコチン酸エチル１０ｇ、パラホルムアルデヒド３．８ｇ、メタノール２００ｍｌの混合物中に、水素化ホウ素ナトリウム４．８ｇを室温攪拌下少しずつ加えた。室温で２４時間攪拌後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に２０％炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣は、塩基性シリカゲルを用いてクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム）で精製し、淡黄色油状物の１−メチル−４−ピペリジンカルボン酸メチルを６．９ｇ得た。
【０１５３】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６８−２．０５（６Ｈ， ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．２７（１Ｈ， ｍ），２．７３−２．９１（２Ｈ， ｍ），３．６８（３Ｈ， ｓ）．
【０１５４】
（２） 上記生成物１０ｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液中に、−７０℃で水素化ジイソブチルアルミニウムの１．０モルトルエン溶液２５．４ｍｌを滴下した後、同温度でさらに１．５時間攪拌した。−７０℃でメタノール１０ｍｌを滴下し、反応液の温度を室温まで昇温後、５０％炭酸カリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を炭酸カリウムで乾燥し、溶媒の約半量を減圧留去した後、氷冷却下（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）トルフェニルホスホラン４．８ｇを加え、室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製するとトランス−（１−メチル−４−ピペリジニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルが無色油状物として２．４ｇ得られた。
【０１５５】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）： １．４８（９Ｈ， ｓ），１．５１（１Ｈ， ｍ），１．６７−１．８０（２Ｈ， ｍ），１．９６（２Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， ６．５ Ｈｚ），１．９７−２．１５（２Ｈ， ｍ），２．１７（３Ｈ， ｓ），２．８２−２．９２（２Ｈ， ｍ），５．７２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．０ Ｈｚ， １５．８ Ｈｚ），６．８１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １５．８ Ｈｚ）．
【０１５６】
（３）上記生成物１．０６ｇの塩化メチレン１０ｍｌ溶液にトリフルオロ酢酸１０ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣にトルエンを加え、再度溶媒を減圧留去すると目的物のトリフルオロ酢酸塩が淡黄色油状物として１．３４ｇ得られた。
【０１５７】
参考例７：
トランス−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−モルホリニル］アクリル酸の製造：
【０１５８】
（１）４−ベンジル−２−モルホリンカルボン酸エチル３．２ｇのエタノール３５ｍｌ溶液に水酸化パラジウム０．３ｇを加え、中圧下（２．５ｋｇｆ／ｃｍ２）接触還元を行った。理論量の水素の吸収後、触媒を濾去し、濾液の溶媒を減圧留去した。残渣に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２．８ｇ、塩化メチレン３０ｍｌを加え、室温下で２時間攪拌した。反応液を水、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−モルホリンカルボン酸エチルを淡黄色油状物として３．３ｇ得た。
【０１５９】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）： １．３０（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ），１．４８（９Ｈ， ｓ），３．０８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝３．５ Ｈｚ， １０．５ Ｈｚ），３．１２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝３．５ Ｈｚ， １０．５ Ｈｚ），３．７５（１Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， １１．５ Ｈｚ），３．７７（１Ｈ， ｍ），４．０２（１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝３．０ Ｈｚ， １１．５ Ｈｚ），４．０５（１Ｈ， ｂｒ．ｓ），４．０７（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝３．０ Ｈｚ， ９．７ Ｈｚ），４．２５（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）．
【０１６０】
（２）上記生成物１．０ｇのテトラヒドロフラン１５ｍｌ溶液に−７５℃で水素化ジイソブチルアルミニウムの１．０モルトルエン溶液７．７ｍｌを滴下した後、同温度で１．５時間攪拌した。−７５℃でメタノール５ｍｌを滴下し、反応液の温度を−５℃まで昇温後、５％クエン酸水溶液を滴下した。反応液をジエチルエーテルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の約半量を減圧留去した後、氷冷却下（カルベトキシメチレン）トルフェニルホスホラン１．３４ｇを加え、室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／酢酸エチル＝２０／１）で精製するとトランス−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−モルホリニル］アクリル酸エチルが無色油状物として１．０ｇ得られた。
【０１６１】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）： １．２９（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）， １．４７（９Ｈ， ｓ），２．６９（１Ｈ， ｍ）， ２．９６（１Ｈ， ｍ）， ３．０６（１Ｈ， ｍ），３．７−４．１５（４Ｈ， ｍ），４．２２（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ），６．１１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．９ Ｈｚ），６．８２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．２ Ｈｚ， １５．９ Ｈｚ）．
【０１６２】
（３）上記生成物０．９６ｇ、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液２．０ｍｌ、エタノール１ｍｌの混合液を１．５時間加熱還流した。室温に冷後、反応液をジエチルエーテルで２回洗浄後、液性をクエン酸でｐＨ３〜４にし、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して目的物を白色固体として０．６５ｇ得た。
【０１６３】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４８（９Ｈ， ｓ），２．６９（１Ｈ， ｍ），２．９８（１Ｈ， ｍ），３．５９（１Ｈ， ｍ），３．７８−４．１７（４Ｈ， ｍ），６．１４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．６５ Ｈｚ， １５．８ Ｈｚ），６．９２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝３．９５ Ｈｚ， １５．８ Ｈｚ），９．９０（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）．
【０１６４】
参考例８：
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−（４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニルメチル］ベンズアミドの製造：
【０１６５】
（１）ピペリジン−４−メタノール５ｇのイソプロパノール２５ｍｌ溶液中に氷冷却下二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル９．９５ｇのイソプロパノール２５ｍｌ溶液を滴下し、室温で０．５時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をヘキサンから結晶化し、得られた結晶を濾取、乾燥すると１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−メタノールが８．１ｇ得られた。
【０１６６】
（２）上記生成物２．２ｇ、４−ジメチルアミノピリジン０．０６ｇ、トリエチルアミン１．５ｇの塩化メチレン１５ｍｌ溶液中に塩化ｐ−トルエンスルホニル２．１ｇを内温約２０℃を保ちつつ少しずつ加えた。室温下１７時間攪拌した後、反応液を水、クエン酸水溶液、水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、オイル状の残渣はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ヘキサンから結晶化を行い、得られた結晶を濾取、乾燥すると１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）メチル］ピペリジンが２．８ｇ得られた。
【０１６７】
（３）上記生成物１０ｇ、アジ化ナトリウム５．３ｇ、ジメチルホルムアミド５０ｍｌの混合物を７０℃で３．５時間加熱攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、抽出液を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して４−アジドメチル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジンを６．２ｇ淡黄色油状物として得た。
【０１６８】
（４）上記生成物６．２ｇのエタノール１００ｍｌ溶液に１０％パラジウム炭素１．３ｇを加え、室温下常圧で３時間接触還元を行った。触媒を濾去、濾液の溶媒を減圧留去して４−アミノメチル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジンを５．５ｇ灰白色油状物として得た。
【０１６９】
（５）４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸４．０ｇのテトラヒドロフラン６０ｍｌ懸濁液にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール３．６ｇを室温攪拌下加えた。室温で２．５時間攪拌後、上記生成物５．５ｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液を滴下し、そのまま一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をクロロホルムに溶解した後、水、飽和食塩水の順に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝９９．５／０．５）で精製して４−アミノ−Ｎ−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドを４．１ｇ黄色アモルファス固体として得た。
【０１７０】
（６）上記生成物４．７ｇの塩化メチレン４０ｍｌ溶液に０℃でトリフルオロ酢酸１０ｍｌを滴下し、室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を水に溶解、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で液性をｐＨ９に調整した後、クロロホルムで抽出した。抽出液は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去すると４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミドが２．６５ｇ黄色アモルファス固体として得られた。
【０１７１】
（７）上記生成物２．６５ｇ、アセトニトリル２５ｍｌ溶液、上述（２）の生成物３．３ｇ、ヨウ化ナトリウム０．６７ｇ、炭酸カリウム１．８５ｇの混合物を一晩加熱還流した。室温に冷後、溶媒を減圧留去し、残渣をクロロホルムに溶解した。この溶液を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝９４／６）で精製して４−アミノ−Ｎ−［１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニルメチル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドを３．８ｇ白色アモルファス固体として得た。
【０１７２】
（８）上記化合物３．８ｇの塩化メチレン４０ｍｌ溶液に０℃攪拌下、トリフルオロ酢酸８ｍｌを滴下した。室温下５時間攪拌した後、溶媒を減圧留去し、残渣を水に溶解、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で液性をｐＨ１０に調整した後、クロロホルムで抽出した。抽出液は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去すると目的物が１．６５ｇ白色アモルファス固体として得られた。
【０１７３】
参考例９：
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−（４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニルメチル］−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサミドの製造：
【０１７４】
（１）参考例８（５）の４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸の代わりに４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボン酸を用い、参考例８（５）と同様に反応・処理して４−アミノ−Ｎ−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサミドを得た。
【０１７５】
（２〜４）上記生成物を参考例８（６〜８）と同様に反応・処理して目的物を得た。
【０１７６】
実施例１：
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［１−（３−シクロヘキセン−１−カルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−２−メトキシベンズアミドの製造：
【０１７７】
（１）４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−（４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル］ベンズアミド１．０ｇ、３−シクロヘキセン−１−カルボン酸０．３６ｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩０．５５ｇ、塩化メチレン１５ｍｌの混合物を室温で４時間攪拌した。反応液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製し、粗製の目的物１．１２ｇを淡黄色油状物として得た。これを常法によりフマル酸で処理して目的物のフマル酸塩１／２水和物を得た。融点２２３−２２６℃（エタノールから再結晶）
【０１７８】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）： ０．８−１．１５（２Ｈ， ｍ），１．４５−２．３（１７Ｈ， ｍ），２．５０（１Ｈ， ｍ），２．７−２．８５（３Ｈ， ｍ），２．９９（１Ｈ，ｍ），３．７−４．０（２Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ， ｓ），４．４０（１Ｈ， ｍ），５．６−５．７４（２Ｈ， ｍ），５．９４（２Ｈ， ｓ），６．４８（１Ｈ， ｓ），６．６０（２Ｈ， ｓ），７．６６（１Ｈ， ｓ），７．７２（１Ｈ，
ｄ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ）．
【０１７９】
（２）１−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジニルメチル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン３５ｇのエタノール３００ｍｌ−水１５ｍｌ溶液中に１０％パラジウム炭素３．０ｇを加え、中圧下（２．５〜３．０ｋｇｆ／ｃｍ２）４時間接触還元を行なった。触媒を濾去し、濾液の溶媒を減圧留去した。固体状の残渣をジエチルエテールで摩砕、濾過、乾燥して１−（４−ピペリジニルメチル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン２４ｇを白色固体として得た。
【０１８０】
（３）上記生成物１．０ｇ、３−シクロヘキセン−１−カルボン酸０．４７ｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩０．７１ｇ、塩化メチレン１５ｍｌの混合物を室温で４時間攪拌した。反応液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、固体状の残渣を酢酸エチルで再結晶して、１−［１−（３−シクロヘキセン−１−カルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン０．６８ｇを白色結晶として得た。
【０１８１】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９５−１．２０（２Ｈ， ｍ），１．２５−１．５３（２Ｈ， ｍ），１．４４（９Ｈ， ｓ），１．６−２．２（１４Ｈ， ｍ），２．３３（１Ｈ， ｍ），２．５４（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝１２．０ Ｈｚ），２．６１−２．８２（３Ｈ， ｍ），３．００（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝１２．０ Ｈｚ），３．４４（１Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１２．８ Ｈｚ），４．４１（１Ｈ， ｍ），４．６３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１３．５ Ｈｚ），５．６０−５．８０（２Ｈ， ｍ）．
【０１８２】
（４）上記生成物０．６８ｇの塩化メチレン１５ｍｌ溶液に室温でトリフルオロ酢酸１５ｍｌを加え、更に３０分攪拌した。溶媒などを減圧留去し、残渣をトルエンに溶解し、再度溶媒を減圧留去した。残渣を水に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液で液性をアルカリ性に調整した後、クロロホルムで抽出した。抽出液は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣に４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸０．３ｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩０．３２ｇ、塩化メチレン１５ｍｌを加え、混合物を室温で４時間攪拌した。反応液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製し、（１）と同様の目的物０．５５ｇを淡黄色油状物として得た。
【０１８３】
実施例２〜２５：
実施例１（１）における３−シクロヘキセン−１−カルボン酸の代わりに対応するアクリル酸誘導体を用い、実施例１（１）と同様に反応・処理して下記化１８で表される表３〜表５の化合物を得た。
【０１８４】
【化１８】
【０１８５】
【表３】
【０１８６】
【表４】
【０１８７】
【表５】
【０１８８】
実施例２６〜３７：
実施例１（１）における３−シクロヘキセン−１−カルボン酸の代わりに対応するカルボン酸を用い、実施例１（１）と同様に反応・処理して下記化（１９）で表される表６の化合物を得た。
【０１８９】
【化１９】
【０１９０】
【表６】
【０１９１】
実施例３８〜４５：
実施例１（１）における３−シクロヘキセン−１−カルボン酸の代わりに対応するカルボン酸をおよび４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−（４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル］ベンズアミドの代わりに４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−（４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル］−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサミドを用い、実施例１（１）と同様に反応・処理して下記化２０で表される表７の化合物を得た。
【０１９２】
【化２０】
【０１９３】
【表７】
実施例４６：
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−［１−［トランス−３−（４−ピペリジニル）アクリロイル］−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミドの製造：
【０１９４】
（１）４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−（４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル］ベンズアミド５．０ｇ、トランス−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］アクリル酸３．４ｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２．５ｇ、クロロホルム５０ｍｌの混合物を室温で４時間攪拌した。反応液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製し、４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−［１−［トランス−３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］アクリロイル］−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミド７．０ｇを淡黄色油状物として得た。
【０１９５】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）： １．０−１．２（２Ｈ， ｍ），１．２−１．６５（３Ｈ， ｍ），１．４６（９Ｈ， ｓ），１．６５−１．９（５Ｈ， ｍ），１．９−２．１（２Ｈ， ｍ），２．１−２．４（６Ｈ， ｍ），２．５−２．９（５Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ， ｍ），３．８９（３Ｈ， ｓ），３．８−４．２８（４Ｈ， ｍ），４．３６（２Ｈ， ｓ），４．６２（１Ｈ， ｍ），６．２４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．５ Ｈｚ），６．２９（１Ｈ， ｓ），６．７８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， １５．５ Ｈｚ），７．６５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ）．
【０１９６】
（２）上記生成物７．０ｇのメタノール７ｍｌ溶液中に室温下濃塩酸７ｍｌをゆっくり加えた後、室温で４時間攪拌した。氷冷却下、液性を４８％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、油状の残渣を常法によりフマル酸で処理して目的物の２フマル酸塩３／４水和物を得た。融点１５５−１５８℃（エタノールから再結晶）
【０１９７】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）： ０．８−１．０５（２Ｈ， ｍ），１．４−１．６５（４Ｈ， ｍ），１．６５−１．９５（６Ｈ， ｍ），１．９５−２．２（４Ｈ， ｍ），２．３５−３．１５（８Ｈ， ｍ），３．２−３．３２（２Ｈ， ｍ），２．７８（１Ｈ， ｍ），３．８３（３Ｈ， ｓ），４．０５（１Ｈ， ｍ），４．３７（１Ｈ， ｍ），５．９４（２Ｈ， ｓ），６．４４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．０ Ｈｚ），６．４８（１Ｈ， ｓ）， ６．５４（４Ｈ， ｓ），６．５７（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１５．０ Ｈｚ），７．６６（１Ｈ， ｓ），７．７１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）．
【０１９８】
実施例４７：
Ｎ−［１−［１−［トランス−３−（１−アセチル−４−ピペリジニル）アクリロイル］−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドの製造：
【０１９９】
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−［１−［トランス−３−（４−ピペリジニル）アクリロイル］−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミド１．０ｇ、トリエチルアミン０．３ｇ、塩化メチレン１５ｍｌの溶液中に氷冷却下、塩化アセチル０．１７ｇを滴下し、同温度で２時間攪拌した。反応液を水、続いて飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝５０／１）で精製し、粗製の目的物０．９ｇを淡黄色油状物として得た。これを常法によりフマル酸で処理して目的物のフマル酸塩１／２水和物を得た。融点２２２−２２３℃（エタノールから再結晶）
【０２００】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）： ０．８−１．４（４Ｈ， ｍ），１．４５−１．９（９Ｈ， ｍ），１．９９（３Ｈ， ｓ），２．１−２．３（４Ｈ， ｍ），２．４０（１Ｈ，ｍ），２．５−２．７（２Ｈ，ｍ），２．５−２．９（２Ｈ，ｍ）， ２．９−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．７−３．９５（２Ｈ， ｍ），３．８４（３Ｈ， ｓ），４．０３（１Ｈ， ｍ），４．３−４．５（２Ｈ， ｍ），５．９４（２Ｈ， ｓ），６．４２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．０ Ｈｚ），６．４８（１Ｈ， ｓ），６．５９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ，１５．０ Ｈｚ），６．６０（２Ｈ， ｓ），７．６６（１Ｈ， ｓ），７．７２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）．
【０２０１】
実施例４８：
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−［１−［トランス−３−（３−ピロリン−１−イル）アクリロイル］−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミドの製造：
【０２０２】
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−［１−（２−プロピオリール）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミド０．３８ｇ、３−ピロリン７３ｍｇ、炭酸カリウム０．３６ｇ、アセトニトリル１０ｍｌの混合物を８時間加熱還流した。室温に冷却後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝３０／１〜１０／１）で精製し、目的物０．４ｇをアモルファス固体として得た。
【０２０３】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）： １．０−１．２（２Ｈ， ｍ），１．４−２．２（１１Ｈ， ｍ），２．６−２．８（４Ｈ， ｍ），３．８８（３Ｈ， ｓ），３．９−４．２（６Ｈ， ｍ），４．３１（１Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ， ｓ），４．８３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１２．０ Ｈｚ），５．８４（２Ｈ， ｓ），６．３１（１Ｈ， ｓ），７．６５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ），７．７４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１２．０ Ｈｚ），８．０８（１Ｈ， ｓ）．
【０２０４】
実施例４９：
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［１−［トランス−３−（１−イミダゾリール）アクリロイル］−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−２−メトキシベンズアミドの製造：
【０２０５】
プロピオール酸０．３７ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌの溶液中にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミド０．８５ｇを加え、室温で２時間攪拌した。４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−（４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル］ベンズアミド２．０ｇを反応液に加え、更に室温下１６時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をクロロホルムに溶解させ、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製し、目的物２．１ｇをアモルファス固体として得た。
【０２０６】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）： １．１５−１．３５（２Ｈ， ｍ），１．４５−２．１（７Ｈ， ｍ），２．１−２．３（４Ｈ， ｍ）， ２．７−２．８５（２Ｈ， ｍ），２．９８（１Ｈ， ｍ）， ３．３３（１Ｈ， ｍ），３．５−３．８（２Ｈ， ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．０１（１Ｈ， ｍ），４．３７（２Ｈ， ｓ），５．２０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１２．０ Ｈｚ），６．２９（１Ｈ， ｓ），７．０６（１Ｈ， ｓ），７．４８（１Ｈ， ｓ），７．６３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ），７．８２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１２．０ Ｈｚ），８．１０（１Ｈ， ｓ），８．１５（１Ｈ， ｓ）．
【０２０７】
実施例５０：
４−アミノ−Ｎ−［１−［１−（２−ブチノイル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニルメチル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドの製造：
【０２０８】
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−（４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニルメチル］ベンズアミド１．６５ｇの塩化メチレン２０ｍｌとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌの溶液中に、０℃攪拌下、テトロン酸０．３５ｇと１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩０．８８ｇを順に加えた後、混合物を室温で一晩攪拌した。反応液を水、続いて飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝９４／６）で精製し、目的物１．３ｇが白色アモルファス固体として得られた。
【０２０９】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）： １．１１（２Ｈ， ｍ）， １．３１（２Ｈ， ｍ），１．６２−１．９４（８Ｈ， ｍ），２．０（３Ｈ， ｓ），２．１５（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ），２．６３（１Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ， ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ），３．０３（１Ｈ，ｍ），３．３２（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ， ｓ），４．５２（１Ｈ， ｂｒ．ｄ， Ｊ＝１３．６ Ｈｚ），６．３０（１Ｈ， ｓ），７．７３（１Ｈ， ｂｒ．ｔ），８．１１（１Ｈ， ｓ）．
【０２１０】
上記フリー塩基は常法によりフマル酸で処理して目的物のフマル酸塩３／４水和物を得た。融点１５２℃（エタノールから再結晶）
【０２１１】
実施例５１〜５３：
実施例５０における４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−（４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニルメチル］ベンズアミドの代わりに対応する４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−（４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニルメチル］−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサミドと対応するカルボン酸を用い、実施例５０と同様に反応・処理して下記化２１で表される表８の化合物を得た。
【０２１２】
【化２１】
【０２１３】
【表８】
製剤例１：錠剤の製造
【０２１４】
【表９】
【０２１５】
上記成分を常法により混合、造粒し、１錠あたり１４５ｍｇで打錠、１０００錠を製する。
【０２１６】
製剤例２：カプセル剤の製造
【０２１７】
【表１０】
【０２１８】
常法により、上記成分を混合、造粒し、顆粒２００ｍｇをカプセルに充填し、１０００カプセルを製する。
【０２１９】
製剤例３：散剤の製造
【０２２０】
【表１１】
【０２２１】
常法により、上記成分を混合した後、散剤に製する。
【０２２２】
製剤例４：注射剤の製造（１０００アンプルあたり）
【０２２３】
【表１２】
【０２２４】
４−アミノ−Ｎ−［１−［１−（２−ブチノイル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド・フマル酸塩およびソルビトールを注射用水の一部に溶解した後、残りの注射用水を加えて全量調製する。この溶液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）で濾過し、濾液を２ｍｌアンプル中に充填し、次いでこれを１２１℃で２０分間滅菌する。
【０２２５】
【発明の効果】
本発明の化合物は５−ＨＴ４受容体に対して強力な親和性を示し、強い排便促進作用を示すことから、消化器系疾患（過敏性腸症候群、弛緩性便秘、常習性便秘、モルヒネや抗精神薬等の薬剤誘発による便秘など）、中枢神経系疾患（精神***病、うつ病、記憶障害、不安など）、泌尿器系疾患（尿路閉塞、前立腺肥大などによる排尿障害）のような各種疾患や各種疾患の治療等に伴う種々の消化器機能異常（例えば、食欲不振、悪心、嘔吐、腹部膨満感など）の治療および予防に用いることができ、特に消化管運動促進薬または消化管機能改善薬として有用である。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a serotonin 4 receptor (hereinafter referred to as 5-HT).4A novel 1- (1-substituted carbonyl-4-piperidinylmethyl) piperidine derivative having a potent agonistic (agonist) effect on the receptor and a pharmaceutical composition containing the same.
[0002]
[Prior art]
Patent Document 1 below discloses an amide or ester bond formed with a 1- (1-substituted-4-piperidinylmethyl) -4-amino or hydroxypiperidine derivative and a 4-amino-5-halogeno-2-alkoxybenzoic acid. 1- (1-substituted-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinylbenzamide or ester derivative represented by the following formula (P-1) is selectively 5-HT4It discloses that it has a receptor agonistic action and is useful as a medicament for prevention and treatment of various digestive diseases.
[0003]
Embedded image
[0004]
[Wherein, R1Represents a halogen atom, and R2Represents a hydrogen atom or a lower alkyl group;3Represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or the like;4Represents a hydrogen atom or a lower alkyl group,
X represents -NH- or -O-,
A represents a group represented by the following formula (A-1), (A-2) or (A-3).
[0005]
Embedded image
[0006]
(Where p represents 0, 1, 2, 3, 4 or 5;7Represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or the like;8Represents a hydrogen atom or a lower alkyl group;9Represents a lower alkoxy group or the like. )
[0007]
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[0008]
(Where R10Is an optionally substituted phenyl (lower) alkyl group, an optionally substituted heteroaryl group, a saturated monocyclic or bicyclic heterocyclic ring, a cycloalkyl group, a lower alkenyl group, a trifluoromethyl group, It means a lower alkyl group substituted with a heteroaryl. )
[0009]
Embedded image
[0010]
(In the formula, q means 0, 1, 2, 3, or 4, and Z is -CH2-Or -O-, R11Represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group or the like. However, (1) when q is 0, Z is -CH2-And so on. ]
[0011]
The compound of the present invention described below is different from the above compound described in Patent Document 1 in that the 1-position substituent of the (1-substituted-4-piperidinylmethyl) group bonded to the 1-position of the piperidine ring is different. And obviously different.
[0012]
Patent Document 2 below discloses that compounds represented by the following formula and the like are selectively 5-HT.4It describes that the compound has an agonistic effect on a receptor and is useful as a gastrointestinal motility promoter or a gastrointestinal tract function improving agent.
[0013]
Embedded image
[Wherein, Ar represents the following formula (Ar-1) or (Ar-2), and A represents -ZN (Q1) (Q2) Etc. The definition of each substituent is omitted. ]
[0014]
Embedded image
[0015]
The compound of the present invention described below is different from the above compound described in Patent Document 2 in that the 1-position substituent of the (1-substituted-4-piperidinylmethyl) group bonded to the 1-position of the piperidine ring is different. And obviously different.
[0016]
Gastrointestinal motility of metoclopramide [4-amino-5-chloro-N- (2-diethylaminoethyl) -2-methoxybenzamide], which is a gastrointestinal motility promoter or gastrointestinal tract function improving agent widely used in recent years in clinical practice Recent studies on serotonin receptors involved in the promoting action suggest that the subtype 5-HT4The receptor was found. Then, such as metoclopramide or cisapride [cis-4-amino-5-chloro-N- [1- [3- (4-fluorophenoxy) propyl] -3-methoxy-4-piperidinyl] -2-methoxybenzamide] The gastrointestinal motility-promoting action of the benzamide derivative is determined by 5-HT as described in Non-Patent Documents 1 and 2 below.4It was found to be caused by stimulating the receptor.
[0017]
[Patent Document 1]
JP-A-2000-80081
[Patent Document 2]
WO 99/55674 Pamphlet
[Non-patent document 1]
DOUGLAS. A. CRAIG, and one other, "J. Pharmacol. Exp. Ther", USA, 1990, Vol. 252, p. 1378-1386
[Non-patent document 1]
N. YOSHIDA, 3 others, "J. Pharmacol. Exp. Ther", USA, 1991, Vol. 257, p. 781-787
[0018]
[Problems to be solved by the invention]
Therefore, 5-HT widely distributed in the digestive tract4Compounds that stimulate receptors are expected to promote gastrointestinal motility. However, metoclopramide and cisapride are 5-HT4Dopamine D contributes to side effects in addition to receptor agonist action2Cisapride, which exhibits a receptor antagonism, exerts a central inhibitory effect based on this effect, and furthermore has a serious problem with cisapride, in which serious side effects on the heart are recognized in clinical settings. On the other hand, as the number of patients suffering from unidentified complaints of the digestive system tends to increase due to the complication of social life and the advent of an aging society, the development of superior gastrointestinal motility promoters or drugs for improving gastrointestinal tract function with fewer side effects has been developed. It is strongly desired.
[Means for Solving the Problems]
We have proposed 5-HT4As a result of intensive studies on 1- (1-substituted-4-piperidinylmethyl) piperidine derivatives acting on receptors, 4-amino-5-halogeno-directly or via a methylene chain at the 4-position of the piperidine ring was obtained. 2. A 2-alkoxybenzamide or 4-amino-5-halogeno-2,3-dihydro [b] furan-7-carboxamide is formed, and X in the general formula (I) according to claim 1 is a double bond or a triple bond. The compound having a 1- (1-substituted carbonyl-4-piperidinylmethyl) group at the 1-position, which belongs to the present invention, has a structural feature of having a bond substituent,4It showed a strong agonistic activity for the receptor and was found to be useful as an excellent gastrointestinal motility promoter or gastrointestinal tract function improving agent. In order to find a compound exhibiting a stronger defecation-inducing effect, the present inventors have conducted intensive studies on a compound having a double bond or a triple bond as a 1-position substituent of a 1- (1-substituted carbonyl-4-piperidinylmethyl) piperidine derivative. In particular, compounds having a triple bond may have strong 5-HT4The present inventors have found that they have a receptor agonist activity and have a strong defecation-inducing effect, and have accomplished the present invention.
[0019]
According to the present invention, a 1- (1-substituted carbonyl-4-piperidinylmethyl) piperidine derivative represented by the following general formula (I) and a physiologically acceptable acid addition salt thereof,
[0020]
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[Wherein, Ar represents the following formula (Ar-1) or (Ar-2)
Embedded image
(Where R1Represents a halogen atom, and R2Represents a hydrogen atom or a lower alkyl group;3Represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkanoyl group;4Represents a hydrogen atom or a lower alkyl group;5And R6Are the same or different and each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, and h represents 1, 2 or 3. ) Means
X is a lower alkenyl group, a cycloalkenyl group, a lower alkynyl group, a cycloalkenyl (lower) alkyl group or a group represented by -CH = CH-A (where A is a halogen atom, a lower alkoxycarbonyl group, a cycloalkyl Group, a phenyl group which may be substituted, a carbamoyl group to which a nitrogen atom may be bonded to a lower alkyl group or an optionally substituted phenyl, a lower alkanoyl group, an optionally substituted phenylcarbonyl group, a lower Means an alkoxy group, an unsaturated monocyclic or bicyclic heterocyclic ring or a saturated monocyclic heterocycle, wherein a nitrogen atom is present in the saturated monocyclic heterocycle and a carbon atom in the ring is present. And a carbonyl group, the nitrogen atom may be substituted with a lower alkyl group or a lower alkanoyl group.), And m is 0 Other means 1. However, when m is 0, X excludes a lower alkenyl group. And a pharmaceutical composition comprising the compound represented by formula (I).
[0021]
Examples of the physiologically acceptable acid addition salts of the compounds of the formula (I) include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate and phosphate, and oxalic acid Organic salts such as salts, maleate, fumarate, malonate, lactate, malate, citrate, tartrate, benzoate, methanesulfonate, and succinic acid are exemplified.
[0022]
Since the compounds of formula (I) and their physiologically acceptable acid addition salts may exist as hydrates or solvates, these hydrates and / or solvates are also compounds of the present invention. Is included.
[0023]
The compounds of formula (I) optionally have one or more asymmetric carbon atoms, and thus the compounds of formula (I) may optionally exist in two or more stereoisomeric forms. These stereoisomers, their mixtures and racemates are included in the compounds of the present invention. In some cases, one or more geometric isomers may be present, and these isomers are included in the compounds of the present invention.
[0024]
The terms used in this specification are described below.
[0025]
The lower alkyl group or the lower alkyl moiety means a saturated hydrocarbon having 1 to 6 carbon atoms, unless otherwise specified, and may be linear or branched.
[0026]
Specific examples of the “lower alkyl group” include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, and hexyl.
[0027]
“Cycloalkyl group” means a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms, and examples thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
[0028]
The “lower alkenyl group” may be a straight-chain or branched-chain having 2 to 6 carbon atoms and means an unsaturated hydrocarbon group having at least one double bond. -Or 2-methylvinyl, allyl, 1-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, isopropenyl, 1-, 2- or 3-butenyl, 1,3-butadienyl, 1,3-pentadienyl and 1,5- Hexadienyl is mentioned.
[0029]
“Cycloalkenyl group” means a cyclic unsaturated hydrocarbon group having at least one double bond having 5 to 7 carbon atoms, such as 1-, 2- or 3-cyclopentenyl, 1-, 2 -Or 3-cyclohexenyl, 1-, 2-, 3- or 4-cycloheptenyl. Particularly, those having 5 or 6 carbon atoms are preferable.
[0030]
The “lower alkynyl group” may be any of a straight or branched chain having 2 to 6 carbon atoms and means an unsaturated hydrocarbon group having at least one triple bond, such as ethynyl, 1- Or 2-propynyl, 1-methyl-2-propynyl, 1-butynyl and 1-, 2-, 3- or 4-pentynyl.
[0031]
“Halogen atom” means a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom,1Is preferably a chlorine atom or a bromine atom, particularly preferably a chlorine atom.
[0032]
"Lower alkoxy group" means a substituent in which an alkyl moiety is a saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms directly bonded to an oxygen atom, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec. -Butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy.
[0033]
The "lower alkanoyl group" means a straight or branched one having 1 to 5 carbon atoms, and examples thereof include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, and pivaloyl.
[0034]
The “lower alkoxycarbonyl group” means a lower alkoxy moiety having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples thereof include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and propoxycarbonyl.
[0035]
The “optionally substituted phenyl group” refers to one or more selected from a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, trifluoromethyl, amino, mono- or di-lower alkylamino, cyano and nitro. A phenyl group which may be substituted with three substituents, for example, phenyl; 2-, 3- or 4-chlorophenyl; 2-, 3- or 4-bromophenyl; 2-, 3- or 4 2,4-dichlorophenyl; 2,4-dibromophenyl; 2,4-difluorophenyl; 2-, 3- or 4-methylphenyl; 2-, 3- or 4-methoxyphenyl; 4-trifluoro 2-, 3- or 4-aminophenyl; 4-methylaminophenyl; 2-, 3- or 4-dimethyl Aminophenyl; 2-, 3- or 4-cyanophenyl; 2-, 3- or 4-nitrophenyl, and the like.
[0036]
Specific examples of the “optionally substituted phenylcarbonyl group” include benzoyl, 4-chlorobenzoyl, 2-bromobenzoyl, 3-fluorobenzoyl, 2,3-dichlorobenzoyl, 4-methylbenzoyl, and 3-methoxybenzoyl , 4-dimethylaminobenzoyl, 2-cyanobenzoyl, 3-nitrobenzoyl and the like.
[0037]
The term “unsaturated monocyclic or bicyclic heterocyclic ring” means a 5- to 7-membered heterocyclic ring containing at least one nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom. , Furan, thiophene, pyrazole, imidazole, pyridine, indole, benzisoxazole, quinoline and the like.
[0038]
“Saturated monocyclic heterocycle” means a 4- to 7-membered heterocycle containing at least one nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom, and specific examples thereof include azetidine, pyrrolidine, tetrahydrofuran, Rings such as tetrahydrothiophene, morpholine, piperidine, piperazine, tetrahydropyran, tetrahydrothiopyran, and hexahydroazepine are exemplified.
[0039]
Among the compounds of the present invention, preferred are compounds represented by the formula (Ar-1)1Is a chlorine atom or a bromine atom;4Is a lower alkyl group, or in the formula (Ar-2),1Is a chlorine atom or a bromine atom;5And R6Are the same or different, each represents a hydrogen atom or a methyl group, and X and m are the same as defined above, or a physiologically acceptable acid addition salt thereof.
[0040]
More preferred compounds include those represented by formula (I), wherein X is a lower alkynyl group or -CH = CH-A1A group represented by the formula (wherein, A1Represents a cycloalkyl group, an optionally substituted phenyl group, a lower alkoxy group, an unsaturated monocyclic or bicyclic heterocycle or a saturated monocyclic heterocycle, wherein a saturated monocyclic heterocycle is used. When a nitrogen atom is present in the ring and the carbon atom in the ring is bonded to the carbonyl group, the nitrogen atom may be substituted with a lower alkyl group or a lower alkanoyl group), and Ar and m are preferably Or the physiologically acceptable acid addition salts thereof as defined above.
[0041]
As the more preferable compounds shown above, the following compounds or physiologically acceptable acid addition salts thereof are preferable.
[0042]
4-Amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- [1- [trans-3- (4-piperidinyl) acryloyl] -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] benzamide.
[0043]
Particularly preferred compounds include those wherein X is a lower alkynyl group and Ar and m are the same as defined above for the preferred compounds or physiologically acceptable acid addition salts thereof.
[0044]
In the compound of the present invention, in the formula (I), Ar is a group represented by the formula (Ar-1);1, R2, R3And R4Is the same as defined above for the preferred compound, and X and m are the same as defined above for the preferred compound, or a physiologically acceptable acid addition salt thereof.
[0045]
Specific compounds included in particularly preferred compounds when Ar shown above is the formula (Ar-1) are the following compounds or physiologically acceptable acid addition salts thereof.
[0046]
4-amino-5-chloro-N- [1- [1- (2-propinoyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2-methoxybenzamide;
[0047]
4-amino-N- [1- [1- (2-butinoyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -5-chloro-2-methoxybenzamide;
[0048]
4-amino-N- [1- [1- (2-butynyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -5-chloro-2-ethoxybenzamide;
[0049]
4-amino-5-bromo-N- [1- [1- (2-butinoyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2-methoxybenzamide;
[0050]
4-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- [1- (2-pentinoyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] benzamide,
[0051]
4-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- [1- (3-pentinoyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] benzamide,
[0052]
4-amino-5-chloro-N- [1- [1- (2-hexinoyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2-methoxybenzamide; and
[0053]
4-Amino-5-chloro-N- [1- [1- (5-hexinoyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2-methoxybenzamide.
[0054]
In the compound of the present invention, in the formula (I), Ar is a group represented by the formula (Ar-2);1, R2, R3, R5And R6Is the same as defined above for the preferred compound, and X and m are more preferably those defined above for the preferred compound, or a compound or a physiologically acceptable acid addition salt thereof.
[0055]
Specific compounds included in particularly preferred compounds when Ar shown above is the formula (Ar-2) are the following compounds or physiologically acceptable acid addition salts thereof.
[0056]
4-amino-N- [1- [1- (2-butinoyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -5-chloro-2,3-dihydrobenzo [b] furan-7-carboxamide; as well as
[0057]
4-Amino-N- [1- [1- (2-butinoyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinylmethyl] -5-chloro-2,3-dihydrobenzo [b] furan-7 -Carboxamide.
[0058]
Among the more preferable compounds, more preferable compounds include compounds wherein m is 0 or a physiologically acceptable acid addition salt thereof.
[0059]
Most preferred compounds include the following compounds or physiologically acceptable acid addition salts thereof.
[0060]
4-Amino-N- [1- [1- (2-butinoyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -5-chloro-2-methoxybenzamide.
[0061]
The compound of the formula (I) can be produced, for example, by the following method.
[0062]
Production method (a)
The compound represented by the formula (I) is a compound represented by the following formula (II):
[0063]
Embedded image
[0064]
(In the formula, Ar means the same as described above.)
To the compound represented by the following formula (III)
[0065]
Embedded image
[0066]
(In the formula, X means the same as above.)
Or a reactive derivative thereof.
[0067]
Examples of the reactive derivative of the compound of the formula (III) include lower alkyl esters (especially methyl esters), active esters, acid anhydrides, acid halides (especially acid chlorides). Specific examples of the active ester include p-nitrophenyl ester, pentachlorophenyl ester, pentafluorophenyl ester, N-hydroxysuccinimide ester, N-hydroxyphthalimide ester, 1-hydroxybenzotriazole ester, 8-hydroxyquinoline ester, -Hydroxyphenyl ester and the like. As the acid anhydride, a symmetric acid anhydride or a mixed acid anhydride is used. Specific examples of the mixed acid anhydride include a mixed acid anhydride with an alkyl chlorocarbonate such as ethyl chlorocarbonate and isobutyl chlorocarbonate, and chlorinated acid anhydride. Mixed anhydride with aralkyl chlorocarbonate such as benzyl carbonate, mixed anhydride with aryl chlorocarbonate such as phenyl chlorocarbonate, mixed anhydride with alkanoic acid such as isovaleric acid and pivalic acid Is mentioned.
[0068]
When the compound of the formula (III) itself is used, 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, N, N′-carbonyldiimidazole, benzotriazole-1 -Yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, N, N'-carbonyldisuccinimide, 1-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline, diphenylphosphoryl azide, propanephosphonic anhydride The reaction can be carried out in the presence of a condensing agent such as a product. When 1,3-dicyclohexylcarbodiimide or 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride is used as the condensing agent, N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, 3-hydroxy-1 , 2,3-benzotriazin-4 (3H) -one, N-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide and the like may be added and reacted.
[0069]
The reaction between the compound of the formula (II) and the compound of the formula (III) or a reactive derivative thereof is carried out in a solvent or without a solvent. The solvent to be used should be appropriately selected according to the type of the starting compound, etc., for example, benzene, toluene, aromatic hydrocarbons such as xylene, diethyl ether, tetrahydrofuran, ethers such as dioxane, methylene chloride, Examples include halogenated hydrocarbons such as chloroform, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, dimethylformamide, and dimethyl sulfoxide, and these solvents are used alone or in combination of two or more. .
[0070]
This reaction is carried out in the presence of a base, if necessary. Specific examples of the base include alkali hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, and sodium bicarbonate. And an alkali base such as potassium bicarbonate, or an organic base such as triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine or N-methylmorpholine, but can also serve as an excess of the compound of the formula (II).
[0071]
The reaction temperature varies depending on the type of the starting compound used and the like, but is usually about -30 ° C to about 200 ° C, preferably about -10 ° C to about 150 ° C.
[0072]
Hereinafter, a method for producing the compound of the formula (II) which is an intermediate will be described.
[0073]
The compound of the formula (II) can be produced, for example, by the methods shown in the following (Chemical Formula 13) and (Chemical Formula 14).
[0074]
Embedded image
[0075]
(Where L1, L2And L3Represents a protecting group, but L1And L2And L1And L3Is a protecting group which is deprotected under different conditions, M is a reactive ester residue of an alcohol, and Ar is the same as described above. )
[0076]
Embedded image
[0077]
(Where Ar, L2, L3, M and m have the same meaning as described above. )
[0078]
Deprotection reaction:
In (Chem. 13) and (Chem. 14), L2And L3The protecting group represented by means a protecting group that can be eliminated by hydrolysis or hydrogenolysis, and examples of the protecting group that can be eliminated by hydrolysis include an ethoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, an acetyl group, Benzoyl group, trifluoroacetyl group, benzyloxycarbonyl group, 3- or 4-chlorobenzyloxycarbonyl group, triphenylmethyl group, methanesulfonyl group, p-toluenesulfonyl group, and the like, which can be eliminated by hydrogenolysis Examples of the protecting group include a benzyloxycarbonyl group, a 3- or 4-chlorobenzyloxycarbonyl group, a benzylsulfonyl group, and the like.
[0079]
Deprotection by hydrolysis can be performed according to a conventional method, for example, by contacting with water in an appropriate solvent under acidic or basic conditions. As the solvent, for example, alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol, acetonitrile, dioxane, water, or a mixture thereof is used. Specific examples of the acid include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, and sulfuric acid, and organic acids such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, and methanesulfonic acid. It is. Specific examples of the base include alkali hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and alkali carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate. The reaction temperature is usually about 0 ° C to 150 ° C.
[0080]
The deprotection by hydrogenolysis can be carried out according to a conventional method.For example, the reaction is carried out in a suitable solvent in the presence of a catalyst such as palladium carbon, Raney nickel or the like, in the presence of hydrogen or a hydrogen donor such as ammonium formate or cyclohexene. It is done by doing. As the solvent, for example, alcohols such as ethanol and methanol, water, acetic acid, dioxane, tetrahydrofuran, ethyl acetate, dimethylformamide and the like are used. The reaction temperature is usually about 0 ° C. to about 80 ° C., and the reaction is carried out at normal pressure or under pressure.
[0081]
On the other hand, L1As the protecting group represented by2And L3The protecting groups mentioned in the above can be used.1And L2Is a protecting group that is deprotected under different conditions;1And L3Is also a protecting group that is similarly deprotected under different conditions.
[0082]
Reduction reaction:
The reduction reaction in step 3 of the above (Chemical formula 13) and step 4 of the (Chemical formula 14) is carried out in a solvent using a suitable reducing agent. That is, as the reducing agent used in this reaction, for example, diborane, lithium aluminum hydride and its alkoxy complex or transition metal salt, aluminum chloride, boron trifluoride, phosphorus oxychloride, or carboxylic acid (eg, acetic acid, trifluoroacetic acid) And sodium borohydride and the like. This reduction reaction is carried out in an ether such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dioxane, diglyme, or a solvent such as toluene, chloroform or methylene chloride, and is appropriately selected depending on the type of reducing agent used. The reaction temperature varies depending on the type of the reducing agent and the like, but is usually about 0 ° C to about 160 ° C, preferably about 10 ° C to 80 ° C.
[0083]
Alkylation reaction:
Formula (C) in step 2b of the above (Chemical formula 13) and step 3b of the (Chemical formula 14)2aThe alkylation using the compound of the above) is carried out in a solvent or without solvent. The solvent to be used should be appropriately selected according to the type of the starting compound, etc., for example, benzene, toluene, aromatic hydrocarbons such as xylene, diethyl ether, tetrahydrofuran, ethers such as dioxane, methylene chloride, Halogenated hydrocarbons such as chloroform, ethanol, alcohols such as isopropanol, acetone, ketones such as methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethylene glycol, and the like. They may be used alone or in combination of two or more.
[0084]
This reaction is carried out in the presence of a base, if necessary. Specific examples of the base include alkali hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, sodium carbonate, alkali carbonates such as potassium carbonate, and sodium bicarbonate. Alkali bicarbonate such as potassium bicarbonate, or an organic base such as triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, or N-methylmorpholine, but can also serve as an excess amount of an amine serving as a substrate for alkylation. is there.
[0085]
Examples of the reactive ester residue of the alcohol represented by the symbol M include a halogen atom such as chlorine, bromine and iodine, a lower alkylsulfonyloxy group such as methanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy and p-toluenesulfonyloxy. Such arylsulfonyloxy groups are mentioned, but halogen atoms, especially chlorine and bromine, or methanesulfonyloxy and p-toluenesulfonyloxy are preferred.
[0086]
When M is chlorine or bromine, the reaction proceeds smoothly when an alkali metal iodide such as sodium iodide or potassium iodide is added. The reaction temperature varies depending on the type of the starting compound used and the like, but is usually about 0 ° C to about 200 ° C, preferably about 20 ° C to about 150 ° C.
[0087]
Further, the formula (C) in step 2b of the above (Chemical formula 13) and step 3b of the (Chemical formula 14)2bThe reductive alkylation using the compound is carried out in the presence of a catalytic amount of an acid in the presence of a catalytic reduction catalyzed by platinum dioxide, or in the presence of a borane complex such as pyridine borane, triethyl borane or sodium cyanoborohydride. . The solvent used is represented by the above formula (C2aThe solvent used in the alkylation using the compound of the above) is used. As the acid to be used, p-toluenesulfonic acid or the like is used. The reaction temperature is usually about 0 ° C to about 100 ° C, preferably about 20 ° C to about 80 ° C.
[0088]
Amidation reaction:
The amidation reaction in the step 2a and the step 5 in the above (Chemical formula 13) and the step 1 and the step 3a in the (Chemical formula 14) can be carried out by the method described in the production method (d) described below. The compound represented by Ar-COOH used in the above step can be produced, for example, by the methods described in JP-A-11-209347, JP-A-11-217372 and JP-A-11-228541.
[0089]
On the other hand, the compound of the formula (III) is commercially available or can be produced by a known method.
[0090]
Production method (b)
The compound of formula (I) has the following formula (IV)
[0091]
Embedded image
[0092]
(In the formula, Ar means the same as described above.)
Or a reactive derivative thereof represented by the following formula (V):
[0093]
Embedded image
[0094]
(In the formula, X or m means the same as described above.)
By reacting with a compound represented by the formula:
[0095]
Reactive derivatives of the compound of formula (IV) include, for example, lower alkyl esters (especially methyl esters), active esters, acid anhydrides, acid halides (especially acid chlorides). Specific examples of the active ester include p-nitrophenyl ester, pentachlorophenyl ester, pentafluorophenyl ester, N-hydroxysuccinimide ester, N-hydroxyphthalimide ester, 1-hydroxybenzotriazole ester, 8-hydroxyquinoline ester, -Hydroxyphenyl ester and the like. As the acid anhydride, a symmetric acid anhydride or a mixed acid anhydride is used. Specific examples of the mixed acid anhydride include a mixed acid anhydride with an alkyl chlorocarbonate such as ethyl chlorocarbonate and isobutyl chlorocarbonate, and chlorinated acid anhydride. Mixed anhydride with aralkyl chlorocarbonate such as benzyl carbonate, mixed anhydride with aryl chlorocarbonate such as phenyl chlorocarbonate, mixed anhydride with alkanoic acid such as isovaleric acid and pivalic acid Is mentioned.
[0096]
When the compound of the formula (IV) itself is used, 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, N, N′-carbonyldiimidazole, benzotriazole-1 -Yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, N, N'-carbonyldisuccinimide, 1-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline, diphenylphosphoryl azide, propanephosphonic anhydride The reaction can be carried out in the presence of a condensing agent such as a product. When 1,3-dicyclohexylcarbodiimide or 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride is used as the condensing agent, N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, 3-hydroxy-1 , 2,3-benzotriazin-4 (3H) -one, N-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide and the like may be added and reacted.
[0097]
The reaction of the compound of the formula (IV) or a reactive derivative thereof with the compound of the formula (V) is carried out in a solvent or without a solvent. The solvent to be used should be appropriately selected according to the type of the starting compound, etc., for example, benzene, toluene, aromatic hydrocarbons such as xylene, diethyl ether, tetrahydrofuran, ethers such as dioxane, methylene chloride, Examples thereof include halogenated hydrocarbons such as chloroform, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, dimethylformamide, and dimethyl sulfoxide. These solvents are used alone or in combination of two or more.
[0098]
This reaction is carried out in the presence of a base, if necessary. Specific examples of the base include alkali hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, sodium carbonate, alkali carbonates such as potassium carbonate, and sodium bicarbonate. And an alkali base such as potassium bicarbonate, or an organic base such as triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine or N-methylmorpholine, but it can also serve as an excess of the compound of the formula (V).
[0099]
The reaction temperature varies depending on the type of the starting compound used and the like, but is usually about -30 ° C to about 200 ° C, preferably about -10 ° C to about 150 ° C.
[0100]
The compound of the formula (V) can be produced, for example, by the method shown in the following (Formula 17).
[0101]
Embedded image
[0102]
(Where L1, L3, X and m have the same meaning as described above. )
The step 2 of the above (Chemical Formula 17) can be carried out by using the method described in the production method (a), and the steps 1 and 3 can be carried out by using the above-mentioned deprotection reaction.
[0103]
(D2Can be produced by the method described in Reference Example 1 below.
[0104]
The compound produced by each of the above production methods is isolated and purified by a conventional method such as chromatography, recrystallization, and reprecipitation.
[0105]
The compound of the formula (I) can be obtained in the form of a free base or an acid addition salt depending on the selection of the starting compounds, reaction and treatment conditions, and the like. The acid addition salt can be converted into a free base by a conventional method, for example, by treating with a base such as alkali carbonate or alkali hydroxide. On the other hand, the free base can be converted to an acid addition salt by treating it with various acids according to a conventional method.
[0106]
The test results of the pharmacological action of the representative compounds of the present invention are shown below.
[0107]
Test example 1: Serotonin 4 (5-HT4) Receptor binding test
5-HT4Receptor binding studies and preparation of receptor membrane preparations were performed according to the method of Grossman et al. [British J. et al. Pharmacol. , 1993,109, 618].
[0108]
After decapitation of a Std-Hartley guinea pig (body weight 300 to 400 g), the brain was immediately taken out and the striatum was separated. A 15-fold amount of Hepes buffer (50 mM, pH 7.4, 4 ° C.) was added to the obtained tissue, homogenized with a Teflon (registered trademark) homogenizer, and then diluted with 48,000 × g (4 ° C.). Centrifuged for minutes. To the obtained sediment, a Hepes buffer solution was added at a ratio of 1 ml to a wet weight of the tissue of 30 mg and suspended to prepare a receptor sample.
[0109]
Assay tubes contain 0.1 nM [3H] -GR113808 (chemical name: [1- [2- (methylsulfonylamino) ethyl] -4-piperidinyl] methyl 1-methylindole-3-carboxylate), receptor sample, and test compound or 30 μM serotonin 1 ml of Hepes buffer (50 mM, pH 7.4, 4 (C)) was incubated at 37 ° C. for 30 minutes. The reaction was stopped by a Whatman GF / B filter soaked in 0.1% polyethyleneimine for 1 hour. Rapid filtration was performed using a Brandel cell harvester, followed by washing three times with 4 ml of ice-cold 50 mM Tris-HCl (pH 7.7) .The radioactivity on the filter was determined by adding ACS II scintillator, It was measured with a liquid scintillation counter.
[0110]
[3H] -GR113808, the 50% inhibitory concentration (IC50). Table 1 shows the results.
[0111]
[Table 1]
[0112]
*: It means the compound (fumarate) of Example 1 (hereinafter, it means the fumarate of the compound of Example No.).
[0113]
Test example 2: Mouse defecation test
Std-ddy male mice (body weight 25-30 g) were used, and food and water were allowed to be taken freely until the start of the experiment.
[0114]
Twenty-five groups of mice were divided into five groups, transferred into fasting cages, and adapted to the new environment for about one hour. Five mice in each group were individually transferred to a fasting gauge and acclimated to the new environment for about one hour. The test compound suspended in a 0.5% tragacanth solution was orally administered, and the stool weight was measured 30, 60 and 120 minutes later. Table 2 shows the results.
[0115]
Efficacy was determined by Dunnett's test between the control group and the test compound.
-: No action
+: Moderate promotion (p <0.05)
++: remarkable promotion (p <0.01)
[0116]
[Table 2]
[0117]
*: Means the fumarate of the compound of Example 1 (hereinafter, means the fumarate of the compound of Example No.).
[0118]
As is clear from the above test, the compound of the present invention represented by the formula (I) is 5-HT45-HT, which has a strong affinity for the receptor and further has a gastrointestinal motility promoting action such as a strong defecation promoting action by oral administration in animal experiments.45-HT as a receptor agonist4It can be used for the treatment and prevention of diseases or disorders caused by lack of receptor stimulation. Specifically, for the treatment and prevention of irritable bowel syndrome of gastrointestinal diseases, flaccid constipation, addictive constipation, constipation induced by drugs such as morphine and antipsychotics, acute and chronic gastritis, reflux esophagus Treatment and prevention of gastrointestinal disorders such as inflammation, gastric neurosis, postoperative paralytic ileus, senile ileus, postgastrectomy syndrome, pseudo-intestinal obstruction, and those digestive disorders and gastric / duodenal ulcers, It can be used for the treatment and prevention of anorexia, nausea, vomiting, abdominal distension, upper abdominal discomfort, abdominal pain, heartburn, ambiguity and the like in diseases such as dermatosis, diabetes, esophageal and biliary tract diseases. Furthermore, it can be used for treatment and prevention of central nervous system diseases (schizophrenia, depression, memory disorder, anxiety, etc.) and urinary system diseases (urinary obstruction, urinary dysfunction due to prostatic hypertrophy, etc.). As described above, the compound of the present invention can be used for treatment and prevention of various digestive dysfunctions associated with treatment of the above-mentioned various diseases, particularly digestive diseases and the above-mentioned various diseases. It is particularly useful as an enhancer or a gastrointestinal function improver. Particularly, the compound of Example 30 shown below has been confirmed to have almost no effect on the heart, and is a particularly preferred compound.
[0119]
4-Amino-N- [1- [1- (2-butinoyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -5-chloro-2-methoxybenzamide.
[0120]
The administration route may be any of oral administration, parenteral administration and rectal administration. The dose varies depending on the type of the compound, the administration method, the condition and age of the patient, etc., but is usually in the range of 0.01 to 30 mg / kg / day, preferably 0.05 to 10 mg / kg / day.
[0121]
When the compound of formula (I) or a physiologically acceptable acid addition salt thereof is used for the above-mentioned pharmaceutical applications, it is usually administered in the form of a preparation prepared by mixing with a preparation carrier. As the carrier for the preparation, a substance which is commonly used in the field of preparation and which does not react with the compound represented by the formula (I) or a physiologically acceptable acid addition salt thereof is used. Specifically, for example, lactose, inositol, glucose, mannitol, dextran, sorbitol, cyclodextrin, starch, partially pregelatinized starch, sucrose, magnesium aluminate metasilicate, synthetic aluminum silicate, crystalline cellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropyl Starch, carboxymethylcellulose calcium, ion exchange resin, methylcellulose, gelatin, gum arabic, pullulan, hydroxypropylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, alginic acid, sodium alginate, light anhydrous silicic acid, Magnesium stearate, talc, tragacanth, bentonite, veegum, Ruboxyl vinyl polymer, titanium oxide, sorbitan fatty acid ester, sodium lauryl sulfate, glycerin, fatty acid glycerin ester, purified lanolin, glycerogelatin, polysorbate, macrogol, vegetable oil, wax, water, propylene glycol, ethanol, sodium chloride, sodium hydroxide , Hydrochloric acid, citric acid, benzyl alcohol, glutamic acid, glycine, methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate and the like.
[0122]
Dosage forms include tablets, capsules, granules, powders, syrups, suspensions, injections, suppositories, nasal preparations, sublinguals, and the like. These preparations are prepared according to a conventional method. In the case of a liquid preparation, it may be in the form of being dissolved or suspended in water or another appropriate medium at the time of use. Tablets and granules may be coated by a known method. In the case of an injection, the compound of the formula (I) is prepared by dissolving it in water. If necessary, the compound may be dissolved using an isotonic agent or a solubilizing agent. Buffers and preservatives may be added.
[0123]
These preparations may contain the compound of formula (I) or a physiologically acceptable acid addition salt thereof in an amount of 0.01% or more, preferably 0.1 to 70%. These formulations may also contain other components of therapeutic value.
[0124]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to Reference Examples and Examples, but the present invention is not limited to these Examples. The compounds were identified by using elemental analysis values, mass spectra, IR spectra, NMR spectra, and the like.
[0125]
In the following Reference Examples and Examples, the following abbreviations may be used for simplification of description.
[0126]
[Substituent]
Me: methyl group,
Et: ethyl group,
Pr: propyl group,
cPr: cyclopropyl group,
Ph: a phenyl group.
[0127]
[Recrystallization solvent]
E: ethanol,
M: methanol,
IP: isopropanol,
EA: ethyl acetate,
DIPE: diisopropyl ether.
[0128]
[1H-NMR]
s: single line,
d: double line,
t: triple line,
q: quadruple,
dd: two double lines,
dt: two triplets,
td: three double lines,
m: multiple line,
br. s: wide singlet,
br. d: wide double line,
br. t: wide triple line,
J: binding constant.
[0129]
Reference Example 1:
Preparation of 1-[(1-benzyloxycarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4- (tert-butoxycarbonylamino) piperidine:
[0130]
(1) A solution of 109 g of di-tert-butyl dicarbonate in 600 ml of chloroform was added dropwise to a solution of 95 g of 4-amino-1-benzylpiperidine in 600 ml of chloroform under ice-cooling. After stirring at room temperature for 5 hours, the reaction solution was washed twice with water and with a saturated saline solution. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and petroleum ether was added to the residue obtained. The insoluble solid was collected by filtration, dried and dried to obtain 136 g of 1-benzyl-4- (tert-butoxycarbonylamino) piperidine. Was obtained as a solid.
[0131]
(2) 5 g of 10% palladium carbon was added to a solution of 70 g of the above product and 600 ml of ethanol, and catalytic reduction was performed at 40 ° C. under normal pressure. After absorbing the theoretical amount of hydrogen, the catalyst was removed by filtration, and ethanol in the filtrate was distilled off under reduced pressure to obtain 48.6 g of 4- (tert-butoxycarbonylamino) piperidine as a solid. 155-158 ° C
[0132]
(3) To a solution of 26 g of 1-benzyloxycarbonyl-4-piperidinecarboxylic acid in 200 ml of methylene chloride, 14.4 ml of thionyl chloride was added dropwise at room temperature. After heating under reflux for 1 hour, the solvent and excess thionyl chloride were distilled off under reduced pressure. After adding 400 ml of methylene chloride to the residue, a mixture of 20 g of 4- (tert-butoxycarbonylamino) piperidine of the above product and 27 ml of triethylamine was added under ice cooling. After stirring at room temperature for 4 hours, the reaction solution was washed with water, a 10% aqueous citric acid solution, water, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine in that order, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 39 g of 1- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidinylcarbonyl) -4- (tert-butoxycarbonylamino) piperidine as a solid. 150-152 ° C (recrystallized from ethyl acetate)
[0133]
(4) A 1M borane-tetrahydrofuran complex-tetrahydrofuran solution (100 ml) was added dropwise to a suspension of 16.5 g of the above product in 170 ml of tetrahydrofuran under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 13 hours. 100 ml of methanol was added dropwise to the reaction solution, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate, washed with water, an aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine in that order, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel flash column chromatography, eluted and purified with ethyl acetate to obtain 13 g of the desired product as a solid. 130-132 ° C (recrystallized from ethyl acetate)
[0134]
Reference Example 2:
Preparation of 4-amino-1- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidinylmethyl) piperidine:
[0135]
To a solution of 7.8 g of 1- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidinylmethyl) -4- (tert-butoxycarbonylamino) piperidine in 30 ml of ethanol was added 15 ml of a 30% hydrochloric acid ethanol solution under ice-cooling. And stirred at room temperature for 5 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in water, potassium carbonate was added to make the mixture alkaline, and the mixture was extracted with chloroform. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 6.0 g of the desired product as an oil.
[0136]
Reference Example 3:
Preparation of trans- [1- (tert-butoxycarbonyl) -3-piperidinyl] acrylic acid:
[0137]
(1) To a mixture of 20 g of nipecotic acid, 93 ml of a 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution and 30 ml of diethyl ether, 33.8 g of di-tert-butyl dicarbonate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The solution was adjusted to pH 4 with a 10% aqueous citric acid solution, and the precipitated solid was collected by filtration under reduced pressure. The obtained solid was washed with water and then with diethyl ether, and then dried to obtain 34.2 g of 1- (tert-butoxycarbonyl) nipecotic acid.
[0138]
1H-NMR spectrum (CDCl3, Δ ppm): 1.46 (9H, s), 1.49 (1H, m), 1.56-1.8 (2H, m), 2.08 (1H, m), 2.49 (1H, m) m), 2.8 (1H, m), 3.04 (1H, br.s), 3.9 (1H, m), 4.11 (1H, br.s).
[0139]
(2) A mixture of 2.5 g of the above product, 1.06 g of N, O-dimethylhydroxyamine hydrochloride, 4.82 g of benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, and 50 ml of methylene chloride Then, 2.21 g of triethylamine was added dropwise at room temperature, and after completion, stirring was continued overnight. The reaction solution was washed with water, a 10% aqueous citric acid solution, water and a 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution in that order, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform / ethyl acetate = 3/1) to give 1- (tert-butoxycarbonyl) -N-methoxy-N-methyl-3-piperidinium. 3.0 g of nilcarboxamide was obtained as a colorless oil.
[0140]
(3) To a solution of 3.0 g of the above product in 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 0.42 g of lithium aluminum hydride was added little by little under ice-cooling and stirring. After continuing stirring at the same temperature for 2 hours, an aqueous solution of saturated potassium sodium tartrate was added dropwise little by little to decompose excess lithium aluminum hydride. The supernatant was filtered, the insolubles were washed with tetrahydrofuran, and the combined tetrahydrofuran was dried over anhydrous magnesium sulfate. About half of the solvent was distilled off under reduced pressure, 3.84 g of (carbethoxymethylene) triphenylphosphorane was added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform / ethyl acetate = 100/1) to give ethyl trans- [1- (tert-butoxycarbonyl) -3-piperidinyl] acrylate. 3.1 g were obtained as a yellow oil.
[0141]
1H-NMR spectrum (CDCl3, Δ ppm): 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.46 (9H, s), 1.25-1.58 (2H, m), 1.65 (1H, m) , 1.88 (1H, m), 2.34 (1H, m), 2.6-2.9 (2H, m), 3.91 (1H, dt, J = 4.0 Hz, 13.0). Hz), 4.00 (1H, br.s), 4.19 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.87 (1H, dd, J = 1.4 Hz, 15.8 Hz) , 6.84 (1H, dd, J = 6.8 Hz, 15.8 Hz).
[0142]
(4) A mixture of 3.0 g of the above product, 6.35 ml of a 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution, and 5 ml of ethanol was heated under reflux for 2 hours. After cooling to room temperature, ethanol was distilled off under reduced pressure, and the resulting aqueous solution was washed twice with diethyl ether. The solution was adjusted to pH 3-4 with an aqueous citric acid solution, extracted with chloroform, and the extract was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 2.4 g of the desired product as a white solid.
[0143]
1H-NMR spectrum (CDCl3, Δ ppm): 1.46 (9H, s), 1.3-1.8 (3H, m), 1.88 (1H, m), 2.38 (1H, m), 2.55-2. 95 (2H, m), 3.90 (2H, m), 5.89 (1H, dd, J = 1.4 Hz, 15.8 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 6.6) Hz, 15.8 Hz).
[0144]
Reference Example 4:
Preparation of trans- [1- (tert-butoxycarbonyl) -4-piperidinyl] acrylic acid:
[0145]
(1) In Reference Example 3 (1), 1- (tert-butoxycarbonyl) isonipecotic acid was obtained by reacting and treating in the same manner as in Reference Example 3 (1) using isonipecotic acid instead of nipecotic acid.
[0146]
(2-4) The product was reacted and treated in the same manner as in Reference Example 3 (2-4) to obtain the desired product.
[0147]
Reference Example 5:
Preparation of trans- (3-tetrahydrofuranyl) acrylic acid:
[0148]
(1) In Reference Example 3 (2), tetrahydrofuran-3-carboxylic acid was used in place of 1- (tert-butoxycarbonyl) nipecotic acid, and reacted and treated in the same manner as in Reference Example 3 (2) to give N-methoxy. -N-methyltetrahydrofuran-3-carboxamide was obtained.
[0149]
(2, 3) The above product was reacted and treated in the same manner as in Reference Example 3 (3, 4) to obtain the desired product.
[0150]
1H-NMR spectrum (CDCl3, Δ ppm): 1.82 (1H, m), 2.12 (1H, m), 3.03 (1H, m), 3.57 (1H, dd, J = 7.0 Hz, 8.6 Hz) ), 3.80-3.99 (3H, m), 5.89 (1H, dd, J = 0.5 Hz, 15.5 Hz), 7.0 (1H, dd, J = 8.7 Hz, 15.5 Hz).
[0151]
Reference Example 6:
Preparation of trans- (1-methyl-4-piperidinyl) acrylic acid:
[0152]
(1) To a mixture of 10 g of ethyl isonipecotate, 3.8 g of paraformaldehyde and 200 ml of methanol, 4.8 g of sodium borohydride was added little by little while stirring at room temperature. After stirring at room temperature for 24 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure. A 20% aqueous potassium carbonate solution was added to the obtained residue, extracted with chloroform, and the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by chromatography (eluent: chloroform) using basic silica gel, and 6.9 g of pale yellow oily methyl 1-methyl-4-piperidinecarboxylate was obtained. Obtained.
[0153]
1H-NMR spectrum (CDCl3, Δ ppm): 1.68-2.05 (6H, m), 2.26 (3H, s), 2.27 (1H, m), 2.73-2.91 (2H, m), 68 (3H, s).
[0154]
(2) To a solution of 10 g of the above product in 10 ml of tetrahydrofuran was added dropwise 25.4 ml of a 1.0 molar toluene solution of diisobutylaluminum hydride at -70 ° C, and the mixture was further stirred at the same temperature for 1.5 hours. 10 ml of methanol was added dropwise at -70 ° C, the temperature of the reaction solution was raised to room temperature, 50% aqueous potassium carbonate solution was added, and the mixture was extracted with diethyl ether. The extract was dried over potassium carbonate, and about half of the solvent was distilled off under reduced pressure. Then, 4.8 g of (tert-butoxycarbonylmethyl) tolphenylphosphorane was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform / methanol = 20/1) to give tert-butyl trans- (1-methyl-4-piperidinyl) acrylate as a colorless oil. 2.4 g was obtained as a product.
[0155]
1H-NMR spectrum (CDCl3, Δ ppm): 1.48 (9H, s), 1.51 (1H, m), 1.67-1.80 (2H, m), 1.96 (2H, td, J = 2.4 Hz, 6.5 Hz), 1.97-2.15 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.82-2.92 (2H, m), 5.72 (1H, dd, J) = 1.0 Hz, 15.8 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 6.8 Hz, 15.8 Hz).
[0156]
(3) To a solution of 1.06 g of the above product in 10 ml of methylene chloride was added 10 ml of trifluoroacetic acid, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, toluene was added to the residue, and the solvent was distilled off again under reduced pressure to obtain 1.34 g of the target product, trifluoroacetate, as a pale yellow oil.
[0157]
Reference Example 7:
Preparation of trans- [4- (tert-butoxycarbonyl) -2-morpholinyl] acrylic acid:
[0158]
(1) 0.3 g of palladium hydroxide was added to a solution of 3.2 g of ethyl 4-benzyl-2-morpholinecarboxylate in 35 ml of ethanol, and the mixture was medium-pressured (2.5 kgf / cm).2) Catalytic reduction was performed. After absorption of the theoretical amount of hydrogen, the catalyst was filtered off and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure. 2.8 g of di-tert-butyl dicarbonate and 30 ml of methylene chloride were added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was washed with water and then with a saturated saline solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 3.3 g of ethyl 4- (tert-butoxycarbonyl) -2-morpholinecarboxylate as a pale yellow oil.
[0159]
1H-NMR spectrum (CDCl3, Δ ppm): 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.48 (9H, s), 3.08 (1H, dd, J = 3.5 Hz, 10.5 Hz), 3.12 (1H, dd, J = 3.5 Hz, 10.5 Hz), 3.75 (1H, td, J = 2.5 Hz, 11.5 Hz), 3.77 (1H, m) , 4.02 (1H, dt, J = 3.0 Hz, 11.5 Hz), 4.05 (1H, br.s), 4.07 (1H, dd, J = 3.0 Hz, 9. 7 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7.0 Hz).
[0160]
(2) To a solution of 1.0 g of the above product in 15 ml of tetrahydrofuran was added dropwise 7.7 ml of a 1.0 molar toluene solution of diisobutylaluminum hydride at -75 ° C, and the mixture was stirred at the same temperature for 1.5 hours. 5 ml of methanol was added dropwise at -75 ° C, the temperature of the reaction solution was raised to -5 ° C, and then a 5% aqueous citric acid solution was added dropwise. The reaction solution was extracted with diethyl ether, and the extract was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. After about half of the solvent was distilled off under reduced pressure, 1.34 g of (carbethoxymethylene) toluphenylphosphorane was added under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 16 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform / ethyl acetate = 20/1) to give ethyl trans- [4- (tert-butoxycarbonyl) -2-morpholinyl] acrylate colorless. 1.0 g was obtained as an oil.
[0161]
1H-NMR spectrum (CDCl3, Δ ppm): 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.47 (9H, s), 2.69 (1H, m), 2.96 (1H, m), 3.06 (1H, m), 3.7-4.15 (4H, m), 4.22 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.11 (1H, d, J = 15.9 Hz) , 6.82 (1H, dd, J = 4.2 Hz, 15.9 Hz).
[0162]
(3) A mixture of 0.96 g of the above product, 2.0 ml of a 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution and 1 ml of ethanol was heated under reflux for 1.5 hours. After cooling to room temperature, the reaction solution was washed twice with diethyl ether, and the solution was adjusted to pH 3 to 4 with citric acid and extracted with chloroform. The extract was washed with brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 0.65 g of the desired product as a white solid.
[0163]
1H-NMR spectrum (CDCl3, Δ ppm): 1.48 (9H, s), 2.69 (1H, m), 2.98 (1H, m), 3.59 (1H, m), 3.78-4.17 (4H, m), 6.14 (1H, dd, J = 1.65 Hz, 15.8 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 3.95 Hz, 15.8 Hz), 9.90 (1H) , Br.s).
[0164]
Reference Example 8:
Preparation of 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- (4-piperidinylmethyl) -4-piperidinylmethyl] benzamide:
[0165]
(1) A solution of 9.95 g of di-tert-butyl dicarbonate in 25 ml of isopropanol was dropped into a solution of 5 g of piperidine-4-methanol in 25 ml of isopropanol under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 0.5 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was crystallized from hexane. The obtained crystals were collected by filtration and dried to obtain 8.1 g of 1- (tert-butoxycarbonyl) piperidine-4-methanol.
[0166]
(2) 2.1 g of p-toluenesulfonyl chloride was gradually added to a solution of 2.2 g of the above product, 0.06 g of 4-dimethylaminopyridine and 1.5 g of triethylamine in 15 ml of methylene chloride while maintaining the internal temperature at about 20 ° C. Was. After stirring at room temperature for 17 hours, the reaction solution was washed with water, an aqueous solution of citric acid, an aqueous solution of sodium hydroxide, water and saturated saline in this order, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the oily residue was crystallized from tert-butyl methyl ether / hexane. The obtained crystals were collected by filtration and dried to give 1- (tert-butoxycarbonyl) -4-[(p- 2.8 g of toluenesulfonyloxy) methyl] piperidine were obtained.
[0167]
(3) A mixture of 10 g of the above product, 5.3 g of sodium azide and 50 ml of dimethylformamide was heated and stirred at 70 ° C. for 3.5 hours. After the reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl acetate, the extract was washed with water and saturated saline in this order, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 6.2 g of 4-azidomethyl-1- (tert-butoxycarbonyl) piperidine as a pale yellow oil.
[0168]
(4) 1.3 g of 10% palladium carbon was added to a solution of 6.2 g of the above product in 100 ml of ethanol, and subjected to catalytic reduction at room temperature and normal pressure for 3 hours. The catalyst was removed by filtration, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure to obtain 5.5 g of 4-aminomethyl-1- (tert-butoxycarbonyl) piperidine as an off-white oil.
[0169]
(5) 3.6 g of N, N'-carbonyldiimidazole was added to a suspension of 4.0 g of 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid in 60 ml of tetrahydrofuran with stirring at room temperature. After stirring at room temperature for 2.5 hours, a solution of 5.5 g of the above product in 20 ml of tetrahydrofuran was added dropwise, and the mixture was stirred overnight as it was. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in chloroform, and washed with water and saturated saline in this order. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform / methanol = 99.5 / 0.5) to give 4-amino-N- [1- (tert-butoxycarbonyl) -4-piperidinylmethyl]-. 4.1 g of 5-chloro-2-methoxybenzamide was obtained as a yellow amorphous solid.
[0170]
(6) To a solution of 4.7 g of the above product in 40 ml of methylene chloride was added dropwise 10 ml of trifluoroacetic acid at 0 ° C., followed by stirring at room temperature for 4 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in water, the solution was adjusted to pH 9 with a 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution, and then extracted with chloroform. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 2.65 g of 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N- (4-piperidinylmethyl) benzamide as a yellow amorphous solid. .
[0171]
(7) A mixture of 2.65 g of the above product, 25 ml of acetonitrile solution, 3.3 g of the above product (2), 0.67 g of sodium iodide, and 1.85 g of potassium carbonate was heated and refluxed overnight. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in chloroform. This solution was washed with water and saturated saline in this order, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform / methanol = 94/6) to give 4-amino-N- [1- [1- (tert-butoxycarbonyl) -4-. 3.8 g of piperidinylmethyl] -4-piperidinylmethyl] -5-chloro-2-methoxybenzamide was obtained as a white amorphous solid.
[0172]
(8) 8 ml of trifluoroacetic acid was added dropwise to a solution of 3.8 g of the above compound in 40 ml of methylene chloride while stirring at 0 ° C. After stirring at room temperature for 5 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in water, the solution was adjusted to pH 10 with a 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution, and then extracted with chloroform. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1.65 g of the desired product as a white amorphous solid.
[0173]
Reference Example 9:
Preparation of 4-amino-5-chloro-N- [1- (4-piperidinylmethyl) -4-piperidinylmethyl] -2,3-dihydrobenzo [b] furan-7-carboxamide:
[0174]
(1) Instead of 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid in Reference Example 8 (5), 4-amino-5-chloro-2,3-dihydrobenzo [b] furan-7-carboxylic acid was used. The reaction was carried out and treated in the same manner as in Reference Example 8 (5) to give 4-amino-N- [1- (tert-butoxycarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -5-chloro-2,3-dihydrobenzo. [B] Furan-7-carboxamide was obtained.
[0175]
(2-4) The above product was reacted and treated in the same manner as in Reference Example 8 (6-8) to obtain the desired product.
[0176]
Example 1
Preparation of 4-amino-5-chloro-N- [1- [1- (3-cyclohexene-1-carbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2-methoxybenzamide:
[0177]
(1) 1.0 g of 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- (4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] benzamide, 0.36 g of 3-cyclohexene-1-carboxylic acid, A mixture of 0.55 g of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride and 15 ml of methylene chloride was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was washed with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and subsequently with a saturated saline solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform / methanol = 30/1) to obtain 1.12 g of a crude product as a pale yellow oil. This was treated with fumaric acid by a conventional method to obtain the desired fumarate salt hemihydrate. 223-226 ° C (recrystallized from ethanol)
[0178]
1H-NMR spectrum (DMSO-d6, Δ ppm): 0.8-1.15 (2H, m), 1.45-2.3 (17H, m), 2.50 (1H, m), 2.7-2.85 (3H, m) ), 2.99 (1H, m), 3.7-4.0 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.40 (1H, m), 5.6-5.74 ( 2H, m), 5.94 (2H, s), 6.48 (1H, s), 6.60 (2H, s), 7.66 (1H, s), 7.72 (1H, s)
d, J = 7.7 Hz).
[0179]
(2) To a solution of 35 g of 1- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidinylmethyl) -4- (tert-butoxycarbonylamino) piperidine in 300 ml of ethanol-15 ml of water was added 3.0 g of 10% palladium carbon, Under medium pressure (2.5-3.0 kgf / cm2) The catalytic reduction was performed for 4 hours. The catalyst was removed by filtration, and the solvent in the filtrate was distilled off under reduced pressure. The solid residue was triturated with diethyl ether, filtered and dried to obtain 1- (4-piperidinylmethyl) -4- (tert-butoxycarbonylamino) piperidine as a white solid (24 g).
[0180]
(3) A mixture of 1.0 g of the above product, 0.47 g of 3-cyclohexene-1-carboxylic acid, 0.71 g of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride and 15 ml of methylene chloride at room temperature. Stir for 4 hours. The reaction solution was washed with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and subsequently with a saturated saline solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the solid residue was recrystallized from ethyl acetate to give 1- [1- (3-cyclohexene-1-carbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4- (tert-butoxy. 0.68 g of carbonylamino) piperidine was obtained as white crystals.
[0181]
1H-NMR spectrum (CDCl3, Δ ppm): 0.95-1.20 (2H, m), 1.25-1.53 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.6-2.2 (14H, m) ), 2.33 (1H, m), 2.54 (1H, t, J = 12.0 Hz), 2.61-2.82 (3H, m), 3.00 (1H, t, J = 12.0 Hz), 3.44 (1H, m), 3.92 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.41 (1H, m), 4.63 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.60-5.80 (2H, m).
[0182]
(4) To a solution of 0.68 g of the above product in 15 ml of methylene chloride was added 15 ml of trifluoroacetic acid at room temperature, and the mixture was further stirred for 30 minutes. The solvent and the like were distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in toluene, and the solvent was again distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in water, the solution was adjusted to alkaline with a 2 mol / L sodium hydroxide solution, and then extracted with chloroform. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. To the residue, 0.3 g of 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid, 0.32 g of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride and 15 ml of methylene chloride were added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Stirred for hours. The reaction solution was washed with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, and then with a saturated saline solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by flash silica gel column chromatography (eluent: chloroform / methanol = 30/1) to obtain 0.55 g of the desired product similar to (1) as a pale yellow oil. .
[0183]
Examples 2 to 25:
The corresponding acrylic acid derivative was used in place of 3-cyclohexene-1-carboxylic acid in Example 1 (1), and the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 1 (1). The compounds in Table 5 were obtained.
[0184]
Embedded image
[0185]
[Table 3]
[0186]
[Table 4]
[0187]
[Table 5]
[0188]
Examples 26 to 37:
Using the corresponding carboxylic acid in place of 3-cyclohexene-1-carboxylic acid in Example 1 (1), the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 1 (1), and Table 6 represented by the following formula (19) Was obtained.
[0189]
Embedded image
[0190]
[Table 6]
[0191]
Examples 38 to 45:
Instead of 3-cyclohexene-1-carboxylic acid in Example 1 (1), the corresponding carboxylic acid was replaced with 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- (4-piperidinylmethyl)- 4-Amino-5-chloro-N- [1- (4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] -2,3-dihydrobenzo [b] furan-7-carboxamide instead of 4-piperidinyl] benzamide The compound was reacted and treated in the same manner as in Example 1 (1) to obtain a compound of Table 7 represented by the following chemical formula (20).
[0192]
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[0193]
[Table 7]
Example 46:
Preparation of 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- [1- [trans-3- (4-piperidinyl) acryloyl] -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] benzamide:
[0194]
(1) 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- (4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] benzamide 5.0 g, trans- [1- (tert-butoxycarbonyl)- A mixture of 3.4 g of [4-piperidinyl] acrylic acid, 2.5 g of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride and 50 ml of chloroform was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was washed with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, and then with a saturated saline solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform / methanol = 30/1) to give 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- [1- 7.0 g of [trans-3- [1- (tert-butoxycarbonyl) -4-piperidinyl] acryloyl] -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] benzamide was obtained as a pale yellow oil.
[0195]
1H-NMR spectrum (CDCl3, Δ ppm): 1.0-1.2 (2H, m), 1.2-1.65 (3H, m), 1.46 (9H, s), 1.65-1.9 (5H, m) ), 1.9-2.1 (2H, m), 2.1-2.4 (6H, m), 2.5-2.9 (5H, m), 3.02 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.8-4.28 (4H, m), 4.36 (2H, s), 4.62 (1H, m), 6.24 (1H, d, J = 15.5 Hz), 6.29 (1H, s), 6.78 (1H, dd, J = 6.5 Hz, 15.5 Hz), 7.65 (1H, d, J = 7.5 Hz) ), 8.10 (1H, s).
[0196]
(2) To a solution of 7.0 g of the above product in 7 ml of methanol was slowly added 7 ml of concentrated hydrochloric acid at room temperature, followed by stirring at room temperature for 4 hours. The solution was made alkaline with a 48% aqueous sodium hydroxide solution under ice-cooling, and extracted with chloroform. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the oily residue was treated with fumaric acid by a conventional method to obtain the desired difumarate 3/4 hydrate. 155-158 ° C (recrystallized from ethanol)
[0197]
1H-NMR spectrum (DMSO-d6, Δ ppm): 0.8-1.05 (2H, m), 1.4-1.65 (4H, m), 1.65-1.95 (6H, m), 1.95-2.2. (4H, m), 2.35-3.15 (8H, m), 3.2-3.32 (2H, m), 2.78 (1H, m), 3.83 (3H, s), 4.05 (1H, m), 4.37 (1H, m), 5.94 (2H, s), 6.44 (1H, d, J = 15.0 Hz), 6.48 (1H, s) ), 6.54 (4H, s), 6.57 (1H, dd, J = 6.0 Hz, 15.0 Hz), 7.66 (1H, s), 7.71 (1H, d, J). = 7.5 Hz).
[0198]
Example 47:
N- [1- [1- [trans-3- (1-acetyl-4-piperidinyl) acryloyl] -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamide Manufacturing of:
[0199]
1.0 g of 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- [1- [trans-3- (4-piperidinyl) acryloyl] -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] benzamide, 0.17 g of acetyl chloride was added dropwise to a solution of 0.3 g of triethylamine and 15 ml of methylene chloride under ice cooling, followed by stirring at the same temperature for 2 hours. The reaction solution was washed with water and then with a saturated saline solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform / methanol = 50/1) to obtain 0.9 g of a crude product as a pale yellow oil. This was treated with fumaric acid in a conventional manner to obtain the desired fumarate salt hemihydrate. 222-223 ° C (recrystallized from ethanol)
[0200]
1H-NMR spectrum (DMSO-d6, Δ ppm): 0.8-1.4 (4H, m), 1.45-1.9 (9H, m), 1.99 (3H, s), 2.1-2.3 (4H, m) ), 2.40 (1H, m), 2.5-2.7 (2H, m), 2.5-2.9 (2H, m), 2.9-3.15 (2H, m), 3.7-3.95 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.03 (1H, m), 4.3-4.5 (2H, m), 5.94 (2H, m) s), 6.42 (1H, d, J = 15.0 Hz), 6.48 (1H, s), 6.59 (1H, dd, J = 6.5 Hz, 15.0 Hz), 6 .60 (2H, s), 7.66 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 7.5 Hz).
[0201]
Example 48:
4-Amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- [1- [trans-3- (3-pyrolin-1-yl) acryloyl] -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] benzamide Manufacturing of:
[0202]
0.38 g of 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- [1- (2-propiolyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] benzamide, 73 mg of 3-pyrroline, potassium carbonate A mixture of 0.36 g and 10 ml of acetonitrile was heated under reflux for 8 hours. After cooling to room temperature, water was added to the reaction solution, and extracted with chloroform. The extract was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by flash silica gel column chromatography (eluent: chloroform / methanol = 30/1 to 10/1) to obtain 0.4 g of the desired product as an amorphous solid.
[0203]
1H-NMR spectrum (CDCl3, Δ ppm): 1.0-1.2 (2H, m), 1.4-2.2 (11H, m), 2.6-2.8 (4H, m), 3.88 (3H, s) ), 3.9-4.2 (6H, m), 4.31 (1H, m), 4.51 (2H, s), 4.83 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5 .84 (2H, s), 6.31 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.74 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8 .08 (1H, s).
[0204]
Example 49:
Preparation of 4-amino-5-chloro-N- [1- [1- [trans-3- (1-imidazolyl) acryloyl] -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2-methoxybenzamide:
[0205]
0.85 g of N, N'-carbonyldiimide was added to a solution of 0.37 g of propiolic acid in 20 ml of N, N-dimethylformamide, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. 2.0 g of 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- (4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] benzamide was added to the reaction solution, and the mixture was further stirred at room temperature for 16 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in chloroform, washed with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and then with a saturated saline solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform / methanol = 30/1) to obtain 2.1 g of the desired product as an amorphous solid.
[0206]
1H-NMR spectrum (CDCl3, Δ ppm): 1.15-1.35 (2H, m), 1.45-2.1 (7H, m), 2.1-2.3 (4H, m), 2.7-2.85 (2H, m), 2.98 (1H, m), 3.33 (1H, m), 3.5-3.8 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.01 ( 1H, m), 4.37 (2H, s), 5.20 (1H, d, J = 12.0 Hz), 6.29 (1H, s), 7.06 (1H, s), 7. 48 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.82 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.10 (1H, s), 8. 15 (1H, s).
[0207]
Example 50:
Preparation of 4-amino-N- [1- [1- (2-butinoyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinylmethyl] -5-chloro-2-methoxybenzamide:
[0208]
4-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- (4-piperidinylmethyl) -4-piperidinylmethyl] benzamide 1.65 g of methylene chloride 20 ml and N, N-dimethylformamide 10 ml 0.35 g of tetronic acid and 0.88 g of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride were sequentially added to the solution with stirring at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was washed with water and then with a saturated saline solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform / methanol = 94/6) to obtain 1.3 g of the desired product as a white amorphous solid.
[0209]
1H-NMR spectrum (CDCl3, Δ ppm): 1.11 (2H, m), 1.31 (2H, m), 1.62-1.94 (8H, m), 2.0 (3H, s), 2.15 (2H, m) d, J = 7.0 Hz), 2.63 (1H, m), 2.84 (2H, br.d, J = 10.4 Hz), 3.03 (1H, m), 3.32 ( 2H, t, J = 6.1 Hz), 3.90 (3H, s), 4.37 (2H, s), 4.52 (1H, br.d, J = 13.6 Hz), 6. 30 (1H, s), 7.73 (1H, br.t), 8.11 (1H, s).
[0210]
The free base was treated with fumaric acid in a conventional manner to obtain the desired fumarate 3/4 hydrate. 152 ° C (recrystallized from ethanol)
[0211]
Examples 51 to 53:
Instead of 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- (4-piperidinylmethyl) -4-piperidinylmethyl] benzamide in Example 50 the corresponding 4-amino-5-chloro As in Example 50 using -N- [1- (4-piperidinylmethyl) -4-piperidinylmethyl] -2,3-dihydrobenzo [b] furan-7-carboxamide and the corresponding carboxylic acid. The compound of Table 8 represented by the following formula 21 was obtained.
[0212]
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[0213]
[Table 8]
Formulation Example 1： Manufacture of tablets
[0214]
[Table 9]
[0215]
The above components are mixed and granulated by a conventional method, and tableting is performed at 145 mg per tablet to produce 1,000 tablets.
[0216]
Formulation Example 2： Manufacture of capsules
[0217]
[Table 10]
[0218]
The above components are mixed and granulated by a conventional method, and 200 mg of the granules are filled into capsules to produce 1,000 capsules.
[0219]
Formulation Example 3： Production of powder
[0220]
[Table 11]
[0221]
After mixing the above components by a conventional method, a powder is prepared.
[0222]
Formulation Example 4: Production of injections (per 1000 ampules)
[0223]
[Table 12]
[0224]
4-Amino-N- [1- [1- (2-butinoyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -5-chloro-2-methoxybenzamide fumarate and sorbitol were added to water for injection. After dissolving in water, the remaining amount of water for injection is added to prepare the whole amount. The solution is filtered through a membrane filter (0.22 μm), the filtrate is filled into 2 ml ampules, which are then sterilized at 121 ° C. for 20 minutes.
[0225]
【The invention's effect】
The compound of the present invention is 5-HT4Since it has a strong affinity for the receptor and has a strong defecation-promoting effect, it can be used for digestive diseases (irritable bowel syndrome, flaccid constipation, addictive constipation, drug-induced constipation such as morphine and antipsychotics) ), Central nervous system diseases (schizophrenia, depression, memory disorder, anxiety, etc.), urinary system diseases (urinary obstruction, urinary dysfunction due to prostatic hypertrophy, etc.) and treatment of various diseases. It can be used for the treatment and prevention of various digestive dysfunctions (eg, anorexia, nausea, vomiting, abdominal bloating, etc.), and is particularly useful as a gastrointestinal motility promoter or gastrointestinal tract ameliorant.
