JP2006528625A - Ｐｄｅ４阻害剤として有用なニコチンアミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、一般式(Ｉ) のニコチンアミド誘導体
【化１】
（式中のＲ1、Ｚ及びＲ2は明細書で定義した意味を有する）、このような誘導体の製造方法、それらの製造に用いられる中間体、それらを含有する組成物及びそれらの使用に関する。
【化１】
（式中のＲ1、Ｚ及びＲ2は明細書で定義した意味を有する）、このような誘導体の製造方法、それらの製造に用いられる中間体、それらを含有する組成物及びそれらの使用に関する。
Description
本発明は、PDE4阻害剤として有用なニコチンアミド誘導体、このような誘導体の製造方法、それらの製造に用いられる中間体、それらを含有する組成物及びそれらの使用に関する。
3',5'−環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（PDE）は、互いに構造的、生物化学的及び薬理学的に明確に分かれている少なくとも１１の異なるファミリーに分類される酵素の大きなクラスを含む。各ファミリー内の酵素は、普通にはイソ酵素又はアイソザイムと呼ばれる。このクラスには、合計１５を超える遺伝子産物が包含され、そしてさらなる多様性は、これらの遺伝子産物の異なるスプライシング及び翻訳後プロセシングに起因する。本発明は、主としてPDEの第四ファミリーの四つの遺伝子産物、すなわちPDE4A、PDE4B、PDE4C及びPDE4Dに関する。これらの酵素は、集合的にPDE4アイソザイムファミリーのイソ型又はサブタイプであるといわれる。
PDE4は、二次メッセンジャー環状ヌクレオチドであるアデノシン3',5'−環状一リン酸（cAMP）の選択的な高親和性加水分解、及びロリプラムによる阻害に対する感受性を特徴としている。PDE4の多数の選択的阻害剤が、種々の疾患モデルにおいて示されている（例えば、Torphy et al., Environ. Health Perspect., 1994, 102 Suppl. 10, p. 79-84; Duplantier et al., Med. Chem., 1996, 39, p 120-125; Schneider et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 1995, 50, p. 211-217; Banner and Page, Br. L. Pharmacol., 1995,
114, p. 93-98; Barnette et al., J. Pharmacol., Exp. Ther., 1995, 273, p. 674-679; Wright et al., Can. J. Physiol., Pharmacol., 1997, 75, p. 1001-1008; Manabe et al., Eur. J. Pharmacol., 1997, 332, p. 97-107及びUkita et al., J. Med. Chem., 1999, 42, p. 1088-1099参照）。従って、PDE4のさらなる阻害剤の発見に関して、当技術分野では相当な関心が依然として存在している。
114, p. 93-98; Barnette et al., J. Pharmacol., Exp. Ther., 1995, 273, p. 674-679; Wright et al., Can. J. Physiol., Pharmacol., 1997, 75, p. 1001-1008; Manabe et al., Eur. J. Pharmacol., 1997, 332, p. 97-107及びUkita et al., J. Med. Chem., 1999, 42, p. 1088-1099参照）。従って、PDE4のさらなる阻害剤の発見に関して、当技術分野では相当な関心が依然として存在している。
当技術分野では、選択的PDE4阻害剤の発見及び開発に関して好成績が既に得られている。インビボにおいて、PDE4阻害剤は、アレルゲン攻撃を受けた動物の肺への好酸球の流入を減少させる一方で、アレルゲン攻撃後に生じる気管支収縮及び上昇した気管支反応性をも減少させる。PDE4阻害剤はまた、免疫細胞（CD4+ T−リンパ球、単球、肥満細胞及び好塩基球を包含する）の活性を抑制し、肺浮腫を減少させ、興奮性非アドレナリン作動性非コリン作動性神経伝達（eNANC）を阻害し、抑制性非アドレナリン作動性非コリン作動性神経伝達（iNANC）を増強し、気道平滑筋有糸***誘発を減少させ、そして気管支拡張を誘導する。PDE4阻害剤はまた、単球／マクロファージ、CD4+ T−リンパ球、好酸球及び好中球を包含するCOPDの病態生理学に関連する多数の炎症性細胞の活性を抑制する。PDE4阻害剤はまた、血管平滑筋有糸***誘発を減少させ、そして気道上皮細胞が前炎症性メディエイターを発生する能力を潜在的に妨害する。それらの顆粒から中性プロテアーゼ及び酸性ヒドロラーゼを放出し、そして反応性酸素種を発生することによって、好中球は、慢性炎症に関連する組織の破壊に寄与し、そして気腫のような症状の病理にさらに関与する。従って、PDE4阻害剤は、莫大な数の炎症性、呼吸器系及びアレルギー性疾患、障害又は症状並びに創傷の治療に特に有用であり、そしてそれらの幾つかは、主として喘息、COPD、気管支炎及び気腫の治療のために臨床的に開発中である。
種々の炎症性細胞応答に対するPDE4阻害剤の効果は、さらなる研究のための阻害剤のプロファイリング及び選択の基礎として用いることができる。これらの効果は、cMMPの上昇、並びに好酸球、好中球及び単球におけるスーパーオキシド産生、脱顆粒、走化性及び腫瘍壊死因子アルファ（TNFa）放出の阻害を包含する。
PDE4阻害活性を有する幾つかのニコチンアミド誘導体は、既に製造されている。例えば、特許出願WO 98/45268は、PDE4アイソザイムの選択的阻害剤としての活性を有するニコチンアミド誘導体を開示している。
特許出願WO 01/57036及びWO 03/068235もまた、ニコチンアミド誘導体を開示しており、これらは種々の炎症性アレルギー性及び呼吸器系疾患及び症状の治療に有用なPDE4阻害剤である。
しかしながら、良好な薬剤候補である追加のPDE4阻害剤に対して大きな必要性が依然として存在する。特に、好ましい化合物は、PDE4酵素と強力に結合すべきである一方で、他の受容体及び酵素に対しては親和性を殆ど示さないべきである。それらはまた、好ましい薬物動態及び代謝活性を有するべきであり、無毒性であるべきであり、そして副作用を殆ど示さないべきである。さらに、理想的な薬剤候補は、安定であり且つ容易に製剤化される物理的形態で存在することが望ましい。
従って、本発明は、式(Ｉ)：
（式中：
Ｒ1は、Ｈ、ハロ及び(Ｃ1−Ｃ4)アルキルから選択され；
Ｚは、ＣＯ及びＳＯ2から選択されるリンカー基であり；
Ｒ2は、フェニル、ベンジル、ナフチル、ヘテロアリール及び(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキルから選択され、
それらの各々は、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、((Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル)−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ2−Ｃ6)アルコキシ、((Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル)オキシ、及び(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシで置換されたフェニル（該フェニルは、場合により、ＯＨ及び／又はハロでさらに置換されている）から選択される１個の置換基で置換されており、
そして、それらの各々は、場合により、ハロ、ＣＮ、ＣＯＮＲ3Ｒ4、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＯＨ、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、((Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル)−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル及びＮＲ3Ｒ4からそれぞれ独立して選択される１個又は２個の置換基でさらに置換されており；そして
Ｒ3及びＲ4は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル及びＳＯ2(Ｃ1−Ｃ4)アルキルからそれぞれ独立して選択される）の新規なニコチンアミド誘導体；
並びにその製薬上許容される塩及び溶媒和物を提供する。
Ｒ1は、Ｈ、ハロ及び(Ｃ1−Ｃ4)アルキルから選択され；
Ｚは、ＣＯ及びＳＯ2から選択されるリンカー基であり；
Ｒ2は、フェニル、ベンジル、ナフチル、ヘテロアリール及び(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキルから選択され、
それらの各々は、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、((Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル)−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ2−Ｃ6)アルコキシ、((Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル)オキシ、及び(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシで置換されたフェニル（該フェニルは、場合により、ＯＨ及び／又はハロでさらに置換されている）から選択される１個の置換基で置換されており、
そして、それらの各々は、場合により、ハロ、ＣＮ、ＣＯＮＲ3Ｒ4、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＯＨ、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、((Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル)−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル及びＮＲ3Ｒ4からそれぞれ独立して選択される１個又は２個の置換基でさらに置換されており；そして
Ｒ3及びＲ4は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル及びＳＯ2(Ｃ1−Ｃ4)アルキルからそれぞれ独立して選択される）の新規なニコチンアミド誘導体；
並びにその製薬上許容される塩及び溶媒和物を提供する。
上記の一般式(Ｉ)において、ハロは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）びヨード（Ｉ）からなる群から選択されるハロゲン原子、特にフルオロ又はクロロである。
(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル又は(Ｃ2−Ｃ6)アルキル基は、それぞれ１〜４個又は１〜６個又は２〜６個の炭素原子を含有する直鎖状又は分枝状の基を意味する。これはまた、それらが置換基を有するか又は他の基の置換基として存在する場合、例えば(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ基、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ2−Ｃ6)アルコキシ基及びハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基の場合にも適用される。好適な(Ｃ1−Ｃ4)アルキル及び(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基の例は、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどである。好適な(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ及び(Ｃ2−Ｃ6)アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、n
−プロポキシ、iso−プロポキシ、n−ブトキシ、iso−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどである。ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル及びヒドロキシ(Ｃ2−Ｃ6)アルコキシ基は、２個以上のヒドロキシ基（−ＯＨ）を含有することができる。本発明の好ましい実施形態によれば、このような基は１個のヒドロキシ置換基を含有する。好適なヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基の例は、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル又は2−ヒドロキシエチルである。従って、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基は、２個以上のハロ基を含有することができる。本発明の好ましい実施形態によれば、このような基は、１、２又は３個のハロ置換基を含有する。好適なハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基の例は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル又はトリフルオロエチルである。
−プロポキシ、iso−プロポキシ、n−ブトキシ、iso−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどである。ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル及びヒドロキシ(Ｃ2−Ｃ6)アルコキシ基は、２個以上のヒドロキシ基（−ＯＨ）を含有することができる。本発明の好ましい実施形態によれば、このような基は１個のヒドロキシ置換基を含有する。好適なヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基の例は、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル又は2−ヒドロキシエチルである。従って、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基は、２個以上のハロ基を含有することができる。本発明の好ましい実施形態によれば、このような基は、１、２又は３個のハロ置換基を含有する。好適なハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基の例は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル又はトリフルオロエチルである。
上記の一般式(Ｉ)において、「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の芳香族環を含み、５〜１４個の環原子を含む単環式又は多環式の環系を意味し、該環系は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３、４又は５個の環ヘテロ原子を含有する。好適なヘテロアリール基の例は、ピロール、フラン、フラザン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、テトラゾール、トリアジン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジニル、インドリジン、インドール、イソインドール、インダゾール、プリン、ナフチリジン、フタラジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾフラン、チアジアゾール、ベンゾチアジアゾール、オキサジアゾール、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾピリミジン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾピリジン、ベンゾイミダゾール、ピラゾロピリジン、ピラゾロピリミジンなどであり、環窒素原子が存在する場合には、相当するＮ−オキシド及び第四級塩を包含する。
最後に、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル基は、３員〜８員の飽和炭素環式環を意味する。好適な(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。
これらのニコチンアミド誘導体は、炎症性、呼吸器系及びアレルギー性疾患及び症状又は創傷の治療に特に有用な、PDE4イソ酵素の阻害剤であることを見出した。
本発明に係る一般式(Ｉ)において、ある基が一置換又は多置換されている場合には、該置換基は、任意の所望の及び化学的に可能な位置に存在することができる。また、ある基が多置換されている場合には、該置換基は、別に述べない限り、同一であっても異なっていてもよい。
好ましくは、Ｒ1は、Ｈ、ハロ、ＣＨ3又はＣ2Ｈ5である。より好ましくは、Ｒ1は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はＣＨ3である。最も好ましくは、Ｒ1は、Ｆである。
好ましくは、Ｒ2は、フェニル、イミダゾール、ピラジン、インダゾール、プリン、キノリン、キナゾリン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾオキサジアゾール、ピラゾール、イミダゾピリジン、ベンゾイミダゾール、ピラゾロピリジン、ピラゾロピリミジン、ベンジルおよびシクロプロピルからなる群から選択され、
それらの各々は、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、 ((Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル)−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ2−Ｃ6)アルコキシ、((Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル)オキシ、及び(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシで置換されたフェニル（該フェニルは、場合により、ＯＨ及び／又はハロでさらに置換されている）から選択される１個の置換基で置換されており、
そして、それらの各々は、場合により、ハロ、ＣＮ、ＣＯＮＲ3Ｒ4、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＯＨ、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、((Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル)−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル及びＮＲ3Ｒ4からそれぞれ独立して選択される１個又は２個の置換基でさらに置換されている。
それらの各々は、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、 ((Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル)−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ2−Ｃ6)アルコキシ、((Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル)オキシ、及び(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシで置換されたフェニル（該フェニルは、場合により、ＯＨ及び／又はハロでさらに置換されている）から選択される１個の置換基で置換されており、
そして、それらの各々は、場合により、ハロ、ＣＮ、ＣＯＮＲ3Ｒ4、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＯＨ、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、((Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル)−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル及びＮＲ3Ｒ4からそれぞれ独立して選択される１個又は２個の置換基でさらに置換されている。
より好ましくは、Ｒ2は、フェニル、イミダゾール、インダゾール、キノリン、キナゾリン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾオキサジアゾール、ピラゾール、イミダゾピリジン、ベンゾイミダゾール、ピラゾロピリジン、ベンジル又はシクロプロピルであり、
それらの各々は、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ4ＯＨ、Ｏ(ＣＨ2)3ＯＨ、ＯＣ2Ｈ5、シクロプロピルメトキシ又はシクロペンチルオキシから選択される１個の置換基で置換されており、
そして、それらの各々は、場合により、ＣＨ3、Ｎ(ＣＨ3)ＳＯ2ＣＨ3、ＮＨＳＯ2ＣＨ2ＣＨ3、ＮＨＳＯ2ＣＨ(ＣＨ3)2、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ2Ｈ5、ＣＨ(ＣＨ3)2、Ｃ2Ｈ4ＯＨ、ＣＦ3から独立して選択される１個又は２個の置換基でさらに置換されている。
それらの各々は、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ4ＯＨ、Ｏ(ＣＨ2)3ＯＨ、ＯＣ2Ｈ5、シクロプロピルメトキシ又はシクロペンチルオキシから選択される１個の置換基で置換されており、
そして、それらの各々は、場合により、ＣＨ3、Ｎ(ＣＨ3)ＳＯ2ＣＨ3、ＮＨＳＯ2ＣＨ2ＣＨ3、ＮＨＳＯ2ＣＨ(ＣＨ3)2、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ2Ｈ5、ＣＨ(ＣＨ3)2、Ｃ2Ｈ4ＯＨ、ＣＦ3から独立して選択される１個又は２個の置換基でさらに置換されている。
最も好ましくは、Ｒ2は、実施例において定義したとおりである。
好ましくは、Ｚは、ＣＯである。
好ましくは、本化合物は、実施例の何れか一つから選択される化合物、又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物である。
好ましくは、Ｚは、ＣＯである。
好ましくは、本化合物は、実施例の何れか一つから選択される化合物、又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物である。
本発明に係る好ましい化合物は、
Ｒ1が、Ｈ、ハロ、ＣＨ3又はＣ2Ｈ5、より好ましくは、Ｒ1が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はＣＨ3、そして最も好ましくは、Ｒ1が、Ｆであり、そして
Ｒ2が、フェニル、イミダゾール、ピラジン、インダゾール、プリン、キノリン、キナゾリン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾオキサジアゾール、ピラゾール、イミダゾピリジン、ベンゾイミダゾール、ピラゾロピリジン、ピラゾロピリミジン、ベンジルおよびシクロプロピルからなる群から選択され、
それらの各々が、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、 ((Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル)−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ2−Ｃ6)アルコキシ、((Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル)オキシ、及び(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシで置換されたフェニル（該フェニルは、場合により、ＯＨ及び／又はハロでさらに置換されている）から選択される１個の置換基で置換されており、
そして、それらの各々が、場合により、ハロ、ＣＮ、ＣＯＮＲ3Ｒ4、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＯＨ、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、((Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル)−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル及びＮＲ3Ｒ4からそれぞれ独立して選択される１個又は２個の置換基でさらに置換されている、
式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体である。
Ｒ1が、Ｈ、ハロ、ＣＨ3又はＣ2Ｈ5、より好ましくは、Ｒ1が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はＣＨ3、そして最も好ましくは、Ｒ1が、Ｆであり、そして
Ｒ2が、フェニル、イミダゾール、ピラジン、インダゾール、プリン、キノリン、キナゾリン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾオキサジアゾール、ピラゾール、イミダゾピリジン、ベンゾイミダゾール、ピラゾロピリジン、ピラゾロピリミジン、ベンジルおよびシクロプロピルからなる群から選択され、
それらの各々が、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、 ((Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル)−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ2−Ｃ6)アルコキシ、((Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル)オキシ、及び(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシで置換されたフェニル（該フェニルは、場合により、ＯＨ及び／又はハロでさらに置換されている）から選択される１個の置換基で置換されており、
そして、それらの各々が、場合により、ハロ、ＣＮ、ＣＯＮＲ3Ｒ4、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＯＨ、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、((Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル)−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル及びＮＲ3Ｒ4からそれぞれ独立して選択される１個又は２個の置換基でさらに置換されている、
式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体である。
より好ましくは、本化合物は、ＺがＣＯである、上記パラグラフに記載した式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体から選択される。
本発明に係るさらなる好ましい化合物は、
Ｒ1が、Ｈ、ハロ、ＣＨ3又はＣ2Ｈ5、より好ましくは、Ｒ1が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はＣＨ3、そして最も好ましくは、Ｒ1が、Ｆであり、そして
Ｒ2が、フェニル、イミダゾール、インダゾール、キノリン、キナゾリン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾオキサジアゾール、ピラゾール、イミダゾピリジン、ベンゾイミダゾール、ピラゾロピリジン、ベンジル又はシクロプロピルであり、
それらの各々が、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ4ＯＨ、Ｏ(ＣＨ2)3ＯＨ、ＯＣ2Ｈ5、シクロプロピルメトキシ又はシクロペンチルオキシから選択される１個の置換基で置換されており、
そして、それらの各々が、場合により、ＣＨ3、Ｎ(ＣＨ3)ＳＯ2ＣＨ3、ＮＨＳＯ2ＣＨ2ＣＨ3、ＮＨＳＯ2ＣＨ(ＣＨ3)2、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ2Ｈ5、ＣＨ(ＣＨ3)2、
Ｃ2Ｈ4ＯＨ、ＣＦ3から独立して選択される１個又は２個の置換基でさらに置換されている、
式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体である。
Ｒ1が、Ｈ、ハロ、ＣＨ3又はＣ2Ｈ5、より好ましくは、Ｒ1が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はＣＨ3、そして最も好ましくは、Ｒ1が、Ｆであり、そして
Ｒ2が、フェニル、イミダゾール、インダゾール、キノリン、キナゾリン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾオキサジアゾール、ピラゾール、イミダゾピリジン、ベンゾイミダゾール、ピラゾロピリジン、ベンジル又はシクロプロピルであり、
それらの各々が、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ4ＯＨ、Ｏ(ＣＨ2)3ＯＨ、ＯＣ2Ｈ5、シクロプロピルメトキシ又はシクロペンチルオキシから選択される１個の置換基で置換されており、
そして、それらの各々が、場合により、ＣＨ3、Ｎ(ＣＨ3)ＳＯ2ＣＨ3、ＮＨＳＯ2ＣＨ2ＣＨ3、ＮＨＳＯ2ＣＨ(ＣＨ3)2、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ2Ｈ5、ＣＨ(ＣＨ3)2、
Ｃ2Ｈ4ＯＨ、ＣＦ3から独立して選択される１個又は２個の置換基でさらに置換されている、
式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体である。
より一層好ましくは、本化合物は、ＺがＣＯである、上記パラグラフに記載した式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体から選択される。
より一層好ましくは、本化合物は、実施例４、５、７、８、９、１０、１４、１５、１６、１９、２０、２３及び２５の何れか一つから選択されるか、又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物である。
なお一層好ましくは、本化合物は、実施例４、５、７、８、９、１０、１５及び２０の何れか一つから選択されるか、又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物である。
最も好ましい本化合物は、実施例５の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物である。
式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体は、以下に開示し、且つ実施例及び製造例に例示する経路を用いて製造することができ、該経路において、置換基Ｒ1、Ｒ2及びＺは、別に述べない限り、式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体について定義したとおりである。当業者の知識に従って、他の従来法を用いることができる。
本明細書で別に与えない限り：
PyBOP（登録商標）は、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し；
PyBrOP（登録商標）は、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し；
CDIは、N,N'−カルボニルジイミダゾールを意味し；
WSCDIは、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味し；
Mukaiyama試薬は、ヨウ化2−クロロ−1−メチルピリジニウムを意味し；
HATUは、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル) −N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサヒドロホスフェートを意味し；
HBTUは、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサヒドロホスフェートを意味し；
DCCは、N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミドを意味し；
CDIは、N,N'−カルボニルジイミダゾールを意味し；
HOATは、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾールを意味し；
HOBTは、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレートを意味し；
Huenig塩基は、N−エチルジイソプロピルアミンを意味し；
Et3Nは、トリエチルアミンを意味し；
NMMは、N−メチルモルホリンを意味し；
NMPは、1−メチル−2−ピロリジノンを意味し；
DMAPは、4−ジメチルアミノピリジンを意味し；
NMOは、4−メチルモルホリンN−オキシドを意味し；
KHMDSは、カリウムビス(トリメチルシリル)アミドを意味し；
NaHMDSは、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドを意味し；
DIADは、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートを意味し；
DEADは、ジエチルアゾジカルボキシレートを意味し；
DIBALは、水素化ジイソブチルアンモニウムを意味し；
Dess−Martinペルヨージナンは、1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール−3(1H)−オンを意味し；
TBDMS−Clは、tert−ブチルジメチルクロロシランを意味し；
TMS−Clは、クロロトリメチルシランを意味し；
Bocは、tert−ブトキシカルボニルを意味し；
CBzは、ベンジルオキシカルボニルを意味し；
MeOHは、メタノーを意味し、EtOHは、エタノールを意味し、そしてEtOACは、酢酸エチルを意味し；
THFはテトラヒドロフランを意味し、DMSOはジメチルスルホキシドを意味し、そしてDCMはジクロロメタンを意味し；DMFはN,N−ジメチルホルムアミドを意味し；
AcOHは酢酸を意味し、TFAはトリフルオロ酢酸を意味し；ｒｔは室温を意味し；３°は第三級を意味し；ｅｑは当量を意味し；Ｍｅはメチルを意味し、Ｅｔはエチルを意味し、Ｂｚはベンジルを意味し；他の略語は標準的な合成化学の慣例に従って用いられる。
PyBOP（登録商標）は、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し；
PyBrOP（登録商標）は、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し；
CDIは、N,N'−カルボニルジイミダゾールを意味し；
WSCDIは、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味し；
Mukaiyama試薬は、ヨウ化2−クロロ−1−メチルピリジニウムを意味し；
HATUは、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル) −N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサヒドロホスフェートを意味し；
HBTUは、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサヒドロホスフェートを意味し；
DCCは、N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミドを意味し；
CDIは、N,N'−カルボニルジイミダゾールを意味し；
HOATは、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾールを意味し；
HOBTは、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレートを意味し；
Huenig塩基は、N−エチルジイソプロピルアミンを意味し；
Et3Nは、トリエチルアミンを意味し；
NMMは、N−メチルモルホリンを意味し；
NMPは、1−メチル−2−ピロリジノンを意味し；
DMAPは、4−ジメチルアミノピリジンを意味し；
NMOは、4−メチルモルホリンN−オキシドを意味し；
KHMDSは、カリウムビス(トリメチルシリル)アミドを意味し；
NaHMDSは、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドを意味し；
DIADは、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートを意味し；
DEADは、ジエチルアゾジカルボキシレートを意味し；
DIBALは、水素化ジイソブチルアンモニウムを意味し；
Dess−Martinペルヨージナンは、1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール−3(1H)−オンを意味し；
TBDMS−Clは、tert−ブチルジメチルクロロシランを意味し；
TMS−Clは、クロロトリメチルシランを意味し；
Bocは、tert−ブトキシカルボニルを意味し；
CBzは、ベンジルオキシカルボニルを意味し；
MeOHは、メタノーを意味し、EtOHは、エタノールを意味し、そしてEtOACは、酢酸エチルを意味し；
THFはテトラヒドロフランを意味し、DMSOはジメチルスルホキシドを意味し、そしてDCMはジクロロメタンを意味し；DMFはN,N−ジメチルホルムアミドを意味し；
AcOHは酢酸を意味し、TFAはトリフルオロ酢酸を意味し；ｒｔは室温を意味し；３°は第三級を意味し；ｅｑは当量を意味し；Ｍｅはメチルを意味し、Ｅｔはエチルを意味し、Ｂｚはベンジルを意味し；他の略語は標準的な合成化学の慣例に従って用いられる。
経路Ａ
式(II)のニコチン酸は、市販されているか又はHaylor et al.（EP 0634413）及びMarzi et al. European J. Org. Chem. (2001), (7), 1371-1376の方法と同様にして得ることができる。
式(III)の保護アミンは、市販されているか又はOku et al.（WO 99/54284）の方法と同様にして製造することができる。
上記のスキームにおいて、Ｒ1、Ｒ2及びＺは先に定義したとおりであり、ＰＧは好適なアミン保護基、典型的にはBoc、CBz又はＢｎ、好ましくはBocであり、ＬＧは好適な脱離基、典型的にはハロ、好ましくはＣｌである。
段階（ａ）− 酸−アミンカップリング
この酸／アミンカップリングは、
（ｉ）酸(II)のアシルクロリド誘導体＋アミン(III)を、好適な溶剤中で過剰の酸受容体と共に用いて、又は
（ii）従来のカップリング剤と共に酸(II)＋アミン(III)の使用により、場合により触媒の存在下に、好適な溶剤中で過剰の酸受容体を用いて、
行うことができる。
この酸／アミンカップリングは、
（ｉ）酸(II)のアシルクロリド誘導体＋アミン(III)を、好適な溶剤中で過剰の酸受容体と共に用いて、又は
（ii）従来のカップリング剤と共に酸(II)＋アミン(III)の使用により、場合により触媒の存在下に、好適な溶剤中で過剰の酸受容体を用いて、
行うことができる。
典型的には、条件は下記のとおりである：
（ｉ）酸(II)の酸クロリド（その場で生成する）、過剰のアミン(III)、場合により過剰の３°アミン、例えばEt3N、Huenig塩基又はNMMを用い、DCM又はTHF中、加熱しないで１〜２４時間、
又は
（ii）酸(II)、WSCDI／DCC／CDI、場合によりHOBT又はHOATの存在下、過剰のアミン(III)、過剰のNMM、Et3N又はHuenig塩基を用い、THF、DCM又はEtOAc中、ｒｔで４〜４８時間；又は、酸(II)、PYBOP(登録商標)／PyBrOP(登録商標)／Mukaiyama試薬／HATU／HBTU、過剰のアミン(III)、THF、DCM又はEtOAc中の過剰のNMM、Et3N又はHuenig塩基を用い、ｒｔで４〜２４時間。
（ｉ）酸(II)の酸クロリド（その場で生成する）、過剰のアミン(III)、場合により過剰の３°アミン、例えばEt3N、Huenig塩基又はNMMを用い、DCM又はTHF中、加熱しないで１〜２４時間、
又は
（ii）酸(II)、WSCDI／DCC／CDI、場合によりHOBT又はHOATの存在下、過剰のアミン(III)、過剰のNMM、Et3N又はHuenig塩基を用い、THF、DCM又はEtOAc中、ｒｔで４〜４８時間；又は、酸(II)、PYBOP(登録商標)／PyBrOP(登録商標)／Mukaiyama試薬／HATU／HBTU、過剰のアミン(III)、THF、DCM又はEtOAc中の過剰のNMM、Et3N又はHuenig塩基を用い、ｒｔで４〜２４時間。
好ましい条件は次のとおりである：酸(II)の酸クロリド（その場で生成する）、約1.1ｅｑのアミン(III)、DCM中、ｒｔで１８時間、
又は、酸(II)、1.1ｅｑのアミン(III)、DMF中のCDI、ｒｔで72時間まで。
又は、酸(II)、1.1ｅｑのアミン(III)、DMF中のCDI、ｒｔで72時間まで。
段階（ｂ）− エーテル形成
塩化物(IV)を、好適な溶剤（例えばMeCN、DMF）中で好適なアルカリ金属塩基（NaH、K2CO3、Cs2CO3）の存在下に、場合により触媒（例えばイミダゾール、DMAP）の存在下に、過剰のテトラヒドロチオピラン−4−オールで処理して、エーテル(Ｖ)を与える。
塩化物(IV)を、好適な溶剤（例えばMeCN、DMF）中で好適なアルカリ金属塩基（NaH、K2CO3、Cs2CO3）の存在下に、場合により触媒（例えばイミダゾール、DMAP）の存在下に、過剰のテトラヒドロチオピラン−4−オールで処理して、エーテル(Ｖ)を与える。
好ましい条件は次のとおりである：塩化物(IV)、1.5〜2.5ｅｑのテトラヒドロチオピラン−4−オール、MeCN中の過剰のCs2CO3の存在下、反応物のほぼ還流温度。
段階（ｃ）− 保護基の除去
Ｎ保護基（ＰＧ）の脱保護は、T.W. Greene and P. Wutsにより“Protective Groups in Organic Synthesis”に記載されたような標準的方法を用いて行われる。
Ｎ保護基（ＰＧ）の脱保護は、T.W. Greene and P. Wutsにより“Protective Groups in Organic Synthesis”に記載されたような標準的方法を用いて行われる。
ＰＧがBocである場合、好ましい条件は次のとおりである：ジオキサン及びジクロロメタン中の塩酸、ｒｔで約３時間。
段階（ｄ）− アミノ基とＹ−Ｚ−Ｒ2との反応
式(Ｉ)の化合物は、アミン(VI)を好適な式Ｙ−Ｚ−Ｒ2（ＹはＯＨ又はＣｌを示す）の試薬と、反応させることによって製造することができる。
式(Ｉ)の化合物は、アミン(VI)を好適な式Ｙ−Ｚ−Ｒ2（ＹはＯＨ又はＣｌを示す）の試薬と、反応させることによって製造することができる。
ＺがＣＯを示し、そしてＹがＯＨ又はＣｌを示す場合、式(Ｉ)の化合物は、式(VI)のアミンをＲ2ＣＯ2Ｈと、段階（ａ）について上記した一般的方法により反応させることによって製造することができる。
好ましい条件は次のとおりである：WSCDI、HOBT、アミン(VI)、Ｒ2ＣＯ2Ｈ、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド、NMP又はDMA中の過剰の３°アミン塩基（Huenig塩基、Et3N又はNMM）、ｒｔで３６時間まで、又は、アミン(VI)、酸Ｒ2ＣＯ2Ｈ、DMF中の過剰の３°アミン塩基（Huenig塩基、Et3N又はNMM）の存在下のHBTU、ｒｔで２４時間まで。
ＺがＳＯ2を示し、そしてＹがＣｌを示す場合、式(Ｉ)の化合物は、式(VI)のアミンを段階（ａ）について上記した一般的方法と同様にしてＲ2ＳＯ2Ｈと反応させることによって製造することができる。
好ましい条件は次のとおりである：WSCDI、HOBT、アミン(VI)、Ｒ2ＳＯ2Ｃｌ、N,N-ジメチルホルムアミド中の過剰の３°アミン塩基（Huenig塩基、Et3N又はNMM）、ｒｔで１８時間、又は、アミン(IV)、Ｒ2ＳＯ2Ｃｌ、ジクロロメタン中の過剰のEt3Nの存在下、ｒｔ。
式Ｒ2ＺＹの化合物は、市販されているか、又は標準的方法を用いて、若しくはＲ2がヘテロ環である場合には、Comprehensive Heterocyclic Chemistry I and II (Elsevier Science Ltd.) 及びそこで引用された文献に記載された方法と同様にして得ることができる。
段階（ｄ）は、以下で実施例１〜３、６〜１３及び２５〜２９に例示される。
経路Ｂ
式(VII)の化合物は、アミン(III)から、経路Ａの段階（ｄ）で上記した方法によりＲ2ＺＹと反応させるによって製造することができる。
式(VIII)の化合物は、式 (VII)の化合物から、経路Ａの段階（ｃ）で上記した方法と同様にして製造することができる。
式(IX)の化合物は、式(VIII)のアミンを酸又は酸誘導体(II)と、経路Ａの段階（ａ）で上記した方法によって製造することができる。
式(Ｉ)の化合物は、式(IX)の化合物をテトラヒドロチオピラン−4−オールと、経路Ａの段階（ｂ）で上記したようにして製造することができる。
(IX)から(Ｉ)への変換は、実施例８８により例示される。
経路Ｃ
ＲalkはＣ1−Ｃ4アルキル基、好ましくはＭｅ又はＥｔを示す。
式(Ｘ)の化合物は、市販されているか、又は式(II)の化合物から標準的エステル化条件を用いて得ることができる。
式(XI)の化合物は、エステル(Ｘ)をテトラヒドロチオピラン−4−オールと、経路Ａの段階（ｂ）で上記したようにして製造することができる。
段階（ｅ）− エステル加水分解
エステル(XI)の加水分解は、酸又は塩基の存在下に好適な溶剤中で、場合により高められた温度で行われ、酸(XII)を与えることができる。
エステル(XI)の加水分解は、酸又は塩基の存在下に好適な溶剤中で、場合により高められた温度で行われ、酸(XII)を与えることができる。
典型的には、エステル(XI)を、水性溶剤（MeOH、EtOH、ジオキサン、THF）中でｒｔ〜反応物の還流温度においてアルカリ金属水酸化物（例えばＬｉ、Ｎａ、Ｃｓ）で処理して、式(XII)の酸を与える。
段階（ａ）で上記した酸(XII)とアミン(VIII)との反応は、式(Ｉ)の化合物を与える。
さらなる経路
一定のＲ2基は、さらなる官能基相互変換（FGI）及び変換、例えば、好適な臭化アルキルを用い、好適なアルカリ金属塩基（例えばK2CO3）の存在下に、場合によりアセトニトリル及び／又はN,N-ジメチルホルムアミドのような好適な溶剤中の触媒（例えばＫＩ)の
存在下に、高められた温度でのフェノールヒドロキシ基のアルキル化（実施例１５〜２１参照）、又はピリジン若しくはコリジン中のヨウ化リチウムでの処理によるか又はジクロロメタン中のBBr3での処理によるメトキシ基の脱メチルを行うことができる。
一定のＲ2基は、さらなる官能基相互変換（FGI）及び変換、例えば、好適な臭化アルキルを用い、好適なアルカリ金属塩基（例えばK2CO3）の存在下に、場合によりアセトニトリル及び／又はN,N-ジメチルホルムアミドのような好適な溶剤中の触媒（例えばＫＩ)の
存在下に、高められた温度でのフェノールヒドロキシ基のアルキル化（実施例１５〜２１参照）、又はピリジン若しくはコリジン中のヨウ化リチウムでの処理によるか又はジクロロメタン中のBBr3での処理によるメトキシ基の脱メチルを行うことができる。
記載した一定の化合物については、好適な保護基戦略を採用することができる。例えば、ヒドロキシル基はテトラヒドロピラン基を用いて保護することができ、そして脱保護は酢酸：水：テトラヒドロフラン（４：１：２体積）の溶液によりｒｔで１８時間まで処理することにより行うことができる（実施例４〜２１参照）。さらに、ベンジルオキシ基を用い、そして例えば還元反応（例えば酸中のパラジウムクロによる）を用いて脱保護して相当するヒドロキシル化合物を与えることができる。
FGI及び保護／脱保護戦略は、実施例４〜５及び２２〜２４に例示される。
上記の全ての反応及び先行する方法に用いられる新規な出発材料の製造は従来のものであり、そしてそれらの実施又は製造のための適切な試薬及び反応条件だけでなく目的生成物の単離のための手順も、それらに関する文献先例並びに実施例及び製造例を参照すれば当業者には周知であろう。
上記のように、保護／脱保護戦略の使用は幾つかの場合に必要である。T.W. GREENEにより（Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-interscience Publication, 1981）又はMcOMIE（Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973）により記載されたような方法を用いることができる。
式（Ｉ）の化合物の他にその製造のための中間体もまた、様々な既知の方法、例えば結晶化又はクロマトグラフィーなどによって精製することができる。
式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体はまた、場合により製薬上許容される塩に変換することができる。特に、式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体のこれらの製薬上許容される塩は、それらの酸付加塩及び塩基塩（二塩を包含する）を包含する。
好適な酸付加塩は、無毒性塩を形成する酸から形成される。その例は、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシレート、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、リン酸水素塩、イセチオン酸塩、D−及びL−乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、2−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、パルモエート、リン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、D−及びL−酒石酸塩、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩、3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩及びトシレートの塩を包含する。
好適な塩基塩は、無毒性塩を形成する塩基から形成される。その例は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン及び亜鉛の塩を包含する。
好適な塩の概説については、Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Germany (2002)を参照されたい。
式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体の製薬上許容される塩は、式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体の溶液及び所望の酸又は塩基を適切に一緒に混合することによって容易に製造することができる。塩は溶液から沈殿するので濾過により集めるか、又は溶剤の蒸発により回収することができる。
本発明に係る製薬上許容される溶媒和物は、水和物及び溶媒和物を包含し、ここで、結晶化溶剤は同位体置換されていてもよく、例えばD2O、d6−アセトン、d6−DMSOである。
同様の本発明の範囲内のものは、クラスレート、すなわち薬剤−ホスト包接複合体であり、ここで、上記の溶媒和物とは対照的に、薬剤及びホストは非化学量論的量で存在する。このような複合体の概説については、J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975)を参照されたい。
以下において、式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体への全ての言及は、それらの塩、並びに式(Ｉ)の化合物の溶媒和物及びクラスレート並びにそれらの塩への言及を包含する。
本発明は、式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体の全ての多形体を包含する。
同様の本発明の範囲内のものは、式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体のいわゆる「プロドラッグ」である。従って、一定の式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体であって、それら自身が薬理学的活性を殆ど又は全く有しないものは、身体内又はその上に投与されたときに代謝されて、所望の活性を有する式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体を生じることができる。このような誘導体は「プロドラッグ」と呼ばれる。
本発明に係るプロドラッグは、例えば、式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体に存在する適切な官能基を、例えば“Design of Prodrugs" by H Bundgaard (Elsevier, 1985)に記載された「プロ部分（pro-moietis）」として当業者に知られている一定の部分で置き換えることによって製造することができる。
最後に、一定の式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体は、それら自身が他の式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体のプロドラッグとして作用することができる。
１個又はそれ以上の不斉炭素原子を有する式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体は、２種又はそれ以上の光学異性体として存在することができる。式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体がアルケニル又はアルケニレン基を有する場合には、幾何シス／トランス（又はＺ／Ｅ）異性体が可能であり、そしてニコチンアミド誘導体が、例えばケト又はオキシム基を有する場合には、互変異性（「互変異性現象」）が生じることがある。その結果として、別に定義しない限り、単一のニコチンアミド誘導体は２種以上の異性現象を示すことがある。
１種以上のタイプの変則性を示す化合物を含む式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体の全ての光学異性体、幾何異性体および互変異性体、並びにそれらの１個以上の混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
シス／トランス異性体は、当業者に周知の従来技術、例えば分別結晶化及びクロマトグラフィーにより分離することができる。
個々の立体異性体の分取／単離のための従来技術は、好適な光学的に純粋な前駆体の変換、例えばキラルHPLCを用いるラセミ体（又は塩又は誘導体のラセミ体）の分割、又はラセミ体を好適な光学的に活性な酸若しくは塩基、例えば酒石酸と反応させることにより形成されたジアステレオイソマー塩の分別結晶化を包含する。
本発明はまた、式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体の全ての製薬上許容される同位体変化物を包含する。同位体変化物は、少なくとも１個の原子が、同じ原子番号を有するが自然界に普通に見出される原子量とは異なる原子量を有する原子で置換されているものと定義される。
本発明のニコチンアミド誘導体に含めるのに適する同位体の例は、2Ｈ及び3Ｈのような水素、13Ｃ及び14Ｃのような炭素、15Ｎのような窒素、17Ｏ及び18Ｏのような酸素、32Ｐのようなリン、35Ｓのような硫黄、18Ｆのようなフッ素、及び36Ｃｌのような塩素の同位体を包含する。
式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体をジューテリウム、すなわち2Ｈのような同位体で置換することは、より大きい代謝安定性、例えばインビボ半減期の増加又は必要投与量の減少から生じる一定の治療上の利点を与えることができ、従って状況によっては好ましいことがある。
式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体の一定の同位体変化物、例えば放射性同位体を取り込んだものは、薬剤及び／又は基質の組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち3Ｈ、及び炭素−１４、すなわち14Ｃは、それらの取り込みの簡便性及び容易な検出手段を考慮して、この目的に特に有用である。
式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体の同位体変化物は、当業者に公知に従来技術によるか、又は付随する実施例及び製造例に記載の方法と同様にして、好適な試薬の適切な同位体変化物を用いて一般的に製造することができる。
もう一つの態様によれば、本発明は、式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体の混合物、並びにそれらの製薬上許容される塩、溶媒和物、多形体、異性体形態及び／又は同位体形態との混合物又はそれらの混合物に関する。
本発明によれば、製薬上許容される塩を除く式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体の上記の形態の全て（すなわち上記の溶媒和物、多形体、異性体形態及び同位体形態）は、以下において式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体の「派生形態」と定義される。
式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体、それらの製薬上許容される塩及び／又は派生形態は、価値ある医薬活性化合物であり、それらはPDE4酵素が関与する多数の障害、特に炎症性障害、アレルギー性障害、呼吸器系疾患及び創傷の治療及び予防に適している。
式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体及びそれらの製薬上許容される塩及び上記の派生形態は、本発明にしたがって、動物、好ましくは哺乳類、特にヒトに、治療又は予防のための医薬として投与することができる。それらは、それら自体として、相互に混合物して若しくは他の薬剤と組み合わせて、又は医薬調製物の形態で投与することができ、また、経腸（胃内）若しくは非経口（非胃内）投与を可能にし、且つ活性成分として少なくとも１種の式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体、それらの製薬上許容される塩及び／又は派生形態の有効用量を、慣用の製薬上無害な賦形剤及び／又は添加物に加えて含有する。「賦形剤」という用語は、本明細書において、本発明の化合物以外の任意の成分を記述するために用いられる。賦形剤の選択は、大部分は特定の投与方式に依存するだろう。
式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体、それらの製薬上許容される塩及び／又は派生形態を凍結乾燥、噴霧乾燥又は蒸発乾燥して、結晶性又は非晶質物質の固体プラグ、粉末又はフィルムを与えることができる。マイクロ波又は高周波乾燥をこの目的に用いることができる。
経口投与
本発明の式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体、それらの製薬上許容される塩及び／又は派生形態は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下を伴うことができ、又は化合物が口から直接血流に入る口腔若しくは舌下投与を用いることができる。
本発明の式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体、それらの製薬上許容される塩及び／又は派生形態は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下を伴うことができ、又は化合物が口から直接血流に入る口腔若しくは舌下投与を用いることができる。
経口投与に適する製剤は、固体製剤、例えば錠剤、粒子、液体若しくは粉末含有カプセル、トローチ（液体が充填されたものを包含する）、咀嚼剤、多粒子及びナノ粒子、ゲル、フィルム（粘膜接着剤を包含する）、ovules剤、スプレー及び液体製剤を包含する。
液体製剤は、懸濁液、溶液、シロップ及びエリキシルを包含する。このような製剤は、軟質又は硬質カプセルの充填物として用いることができ、そして通常は、担体、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、メチルセルロース、又は好適な油、及び１種又はそれ以上の乳化剤及び／又は懸濁剤を含む。液体製剤は、固体を、例えば小袋から再構成することにより製造することもできる。
本発明の式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体、それらの製薬上許容される塩及び／又は派生形態は、速溶性、速崩壊性剤形、例えばExpert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, by Liang and Chen (2001)に記載されたものに用いることもできる。
本発明に係る典型的な錠剤の組成物は、下記の成分を含むことができる：
成分 ％ｗ/ｗ
式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体 10.00*
微結晶セルロース 64.12
ラクソース 21.38
クロスカルメロースナトリウム 3.00
ステアリン酸マグネシウム 1.50
* 量は薬剤の活性に反応して調節される。
成分 ％ｗ/ｗ
式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体 10.00*
微結晶セルロース 64.12
ラクソース 21.38
クロスカルメロースナトリウム 3.00
ステアリン酸マグネシウム 1.50
* 量は薬剤の活性に反応して調節される。
典型的な錠剤は、製剤化学者に公知の標準的方法を用いて、例えば直接圧縮、粒状化（乾式、湿式又は溶融）、溶融凝結又は押出しによって製造することができる。錠剤製剤は、１個又はそれ以上の層を含むことができ、そして被覆されていても被覆されていなくてもよい。
経口投与に適する賦形剤の例は、担体、例えばセルロース、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、マンニトール及びクエン酸ナトリウム、造粒結合剤、例えばポリビニルピロリジン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びゼラチン、崩壊剤、例えば澱粉グリコール酸ナトリウム及びケイ酸塩、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸、湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、保存剤、抗酸化剤、矯味矯臭剤及び着色剤を包含する。
経口投与のための固体製剤は、即時及び／又は改変放出するように製剤化することができる。改変放出製剤は、遅延、徐放、間歇、制御、二重、標的及び計画放出を包含する。好適な改変放出技術、例えば高エネルギー分散液、浸透性及び被覆粒子の詳細は、Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, by Verma et al (2001)に記載されている。他の改変放出製剤は、米国特許第6,106,864号に記載されている。
非経口投与
本発明の式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体、それらの製薬上許容される塩及び／又は派生形態はまた、血流中、筋肉中又は内部器官中に直接投与することもできる。非経口投与に適する手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内及び皮下を包含する。非経口投与に適する装置は、針（極微針を包含する）注射器、針なし注射器及び注入技術を包含する。
本発明の式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体、それらの製薬上許容される塩及び／又は派生形態はまた、血流中、筋肉中又は内部器官中に直接投与することもできる。非経口投与に適する手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内及び皮下を包含する。非経口投与に適する装置は、針（極微針を包含する）注射器、針なし注射器及び注入技術を包含する。
非経口製剤は、典型的には、賦形剤、例えば塩、炭水化物及び緩衝剤（好ましくはｐＨ３〜９にするもの）を含有してもよい水溶液であるが、幾つかの用途には、それらは滅菌非水性溶液として、又は好適なビヒクル、例えば発熱物質を含まない滅菌水と一緒に用いられる乾燥形態として、より好適に製剤化することができる。
滅菌条件下での、例えば凍結乾燥による非経口製剤の製造は、当業者に周知の標準的製薬技術を用いて容易に行うことができる。
非経口溶液の製造に用いられる式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体の溶解性は、好適な処理、例えば高エネルギー噴霧乾燥分散物の使用（WO 01/47495参照）、及び／又は好適な製剤技術、例えば溶解性向上剤の使用により増大することができる。
非経口投与のための製剤は、即時及び／又は改変放出するように製剤化することができる。改変放出製剤は、遅延、徐放、間歇、制御、二重、標的及び計画放出を包含する。
局所投与
本発明のニコチンアミド誘導体はまた、皮膚又は粘膜に、皮膚に塗布又は経皮の何れかで局所的に投与することもできる。この目的のための典型的な製剤は、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、包帯剤、発泡剤、フィルム、皮膚用パッチ、ウエハー、インプラント、スポンジ、繊維、絆創膏及びマイクロエマルジョンを包含する。リポソームを用いることもできる。典型的な担体は、アルコール、水、鉱物油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン及びプロピレングリコールを包含する。浸透促進剤を混和することができる − 例えば、J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, by Finnin and Morgan (October 1999)を参照されたい。
本発明のニコチンアミド誘導体はまた、皮膚又は粘膜に、皮膚に塗布又は経皮の何れかで局所的に投与することもできる。この目的のための典型的な製剤は、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、包帯剤、発泡剤、フィルム、皮膚用パッチ、ウエハー、インプラント、スポンジ、繊維、絆創膏及びマイクロエマルジョンを包含する。リポソームを用いることもできる。典型的な担体は、アルコール、水、鉱物油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン及びプロピレングリコールを包含する。浸透促進剤を混和することができる − 例えば、J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, by Finnin and Morgan (October 1999)を参照されたい。
局所投与の他の手段は、イオン導入、電気穿孔、音声導入、音波導入及び針なし又は極微針注射による送出を包含する。
局所投与のための製剤は、即時及び／又は改変放出するように製剤化することができる。改変放出製剤は、遅延、徐放、間歇、制御、二重、標的及び計画放出を包含する。従って、式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体は、活性化合物の長期放出を与えるインプラントデポー剤として投与するための、より充実した形態に製剤化することができる。
吸入／鼻内投与
式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体はまた、鼻内に又は吸入により、典型的には、乾燥粉末吸入器から乾燥粉末の形態で（単独で、混合物として、例えば無水物若しくは一水和物の形態の乳糖、好ましくは一水和物、マンニトール、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、ショ糖若しくはトレハロースとの乾燥ブレンドとして、又は混合成分粒子として、例えばリン脂質と混合して）、又は加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは電気流体力学を用いて微細ミストを生成するアトマイザー）若しくは噴霧器からエアゾールスプレーとして、好適な噴射剤、例えばジクロロフルオロメタンを用いるか又は用いないで、投与することもできる。
式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体はまた、鼻内に又は吸入により、典型的には、乾燥粉末吸入器から乾燥粉末の形態で（単独で、混合物として、例えば無水物若しくは一水和物の形態の乳糖、好ましくは一水和物、マンニトール、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、ショ糖若しくはトレハロースとの乾燥ブレンドとして、又は混合成分粒子として、例えばリン脂質と混合して）、又は加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは電気流体力学を用いて微細ミストを生成するアトマイザー）若しくは噴霧器からエアゾールスプレーとして、好適な噴射剤、例えばジクロロフルオロメタンを用いるか又は用いないで、投与することもできる。
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー又は噴霧器は、例えば、エタノール（場合により水性エタノール）、又は活性物質の分散、可溶化若しくは延長放出に適する
代替物質、溶剤としての噴射剤、及び場合により界面活性剤、例えば三オレイン酸ソルビタン又はオリゴ乳酸を含む、活性化合物の溶液又は懸濁液を含有する。
代替物質、溶剤としての噴射剤、及び場合により界面活性剤、例えば三オレイン酸ソルビタン又はオリゴ乳酸を含む、活性化合物の溶液又は懸濁液を含有する。
乾燥粉末又は懸濁液製剤に使用する前に、薬剤生成物は、吸入による送出に適するサイズ（典型的には５ミクロン未満）まで微粉化される。これは、任意の適切な粉砕方法、例えばスパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、ナノ粒子を形成する超臨界流体処理、高圧均質化、又は噴霧乾燥により行うことができる。
電気流体力学を用いて微細ミストを生成するアトマイザーに使用するのに適する溶液製剤は、１回の作動当たり１μg〜20mgの式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体を含有することができ、そして作動量は１μl〜100μlで変化してよい。典型的な製剤は、式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール及び塩化ナトリウムを含むことができる。プロピレングリコールの代わりに使用できる代替溶剤は、グリセロール及びポリエチレングリコールを包含する。
吸入器又は吹送器に使用するためのカプセル、ブリスターおよびカートリッジ（例えば、ゼラチン又はHPMCでできている）は、式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体、好適な粉末基剤、例えば乳糖又は澱粉、及び性能改変剤、例えばl−ロイシン、マンニトール又はステアリン酸マグネシウムの粉末ミックスを含有するように製剤化することができる。
乾燥粉末吸入器及びエアゾールの場合、単位用量は計測量を送出するバルブにより定まる。本発明に係る単位は、典型的には１μg〜4000μgの式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体を含有する計測した用量又は「一吹き（パフ）」を投与するように調節される。全体的な１日量は、典型的には１μg〜20mgの範囲であり、これは単回投与で、又はより一般的には１日を通して分割投与量で投与することができる。
吸入／鼻内投与のための製剤は、即時及び／又は改変放出するように製剤化することができる。改変放出製剤は、遅延、徐放、間歇、制御、二重、標的及び計画放出を包含する。徐放又は制御放出は、例えばポリ(dl−ラクチック−コグリコール酸)を用いて得ることができる。
矯味矯臭剤、例えばメントール及びレボメントール、及び／又は甘味料、例えばサッカリン若しくはサッカリンナトリウムを製剤に添加することができる。
好ましい態様によれば、本発明の式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体は、鼻内に又は吸入により投与される。
直腸内／膣内投与
式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体はまた、直腸内又は膣内に、例えば、坐剤、ペッサリー又は浣腸剤の形態で投与することができる。カカオ脂は伝統的な坐剤基剤であるが、必要に応じて種々の代替物を用いることができる。
式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体はまた、直腸内又は膣内に、例えば、坐剤、ペッサリー又は浣腸剤の形態で投与することができる。カカオ脂は伝統的な坐剤基剤であるが、必要に応じて種々の代替物を用いることができる。
直腸内／膣内投与のための製剤は、即時及び／又は改変放出するように製剤化することができる。改変放出製剤は、遅延、徐放、間歇、制御、二重、標的及び計画放出を包含する。
眼／耳投与
式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体はまた、眼又は耳に直接に、典型的には、等張性のｐＨ調節した滅菌生理食塩水中の微粉砕懸濁液又は溶液の滴剤の形態で投与することもできる。眼及び耳への投与に適する他の製剤は、軟膏、生物分解性（例えば吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）及び非生物分解性（例えばシリコーン）インプラント、ウエハー、レンズ、及び粒状又は小胞系、例えばニオソーム又はリポソームを包含する。ポリマー、例えば架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース若しくはメチルセルロース、又はヘテロ多糖ポリマー、例えばゲランゴムを、保存剤、例えば塩化ベンザルコニウムと一緒に混和することができる。このような製剤は、イオン導入により送出することもできる。
式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体はまた、眼又は耳に直接に、典型的には、等張性のｐＨ調節した滅菌生理食塩水中の微粉砕懸濁液又は溶液の滴剤の形態で投与することもできる。眼及び耳への投与に適する他の製剤は、軟膏、生物分解性（例えば吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）及び非生物分解性（例えばシリコーン）インプラント、ウエハー、レンズ、及び粒状又は小胞系、例えばニオソーム又はリポソームを包含する。ポリマー、例えば架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース若しくはメチルセルロース、又はヘテロ多糖ポリマー、例えばゲランゴムを、保存剤、例えば塩化ベンザルコニウムと一緒に混和することができる。このような製剤は、イオン導入により送出することもできる。
眼／耳への投与のための製剤は、即時及び／又は改変放出するように製剤化することができる。改変放出製剤は、遅延、徐放、間歇、制御、二重、標的及び計画放出を包含する。
実現技術
式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体は、それらの溶解性、溶出速度、味マスキング、生体利用効率及び／又は安定性を改善するために、可溶性巨大分子成分、例えばシクロデキストリン又はポリエチレングリコール含有ポリマーと組み合わせることができる。
式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体は、それらの溶解性、溶出速度、味マスキング、生体利用効率及び／又は安定性を改善するために、可溶性巨大分子成分、例えばシクロデキストリン又はポリエチレングリコール含有ポリマーと組み合わせることができる。
例えば、薬剤−シクロデキストリン複合体は、大部分の剤形及び投与経路に一般的に有用であることが認められる。包接及び非包接錯体の両者を用いることができる。薬剤との錯化に導く代替物として、シクロデキストリンを補助添加物として、すなわち担体、希釈剤又は可溶化剤として用いることができる。これらの目的に最も普通に用いられるものは、アルファ−、ベータ−及びガンマ−シクロデキストリンであり、それらの例は、国際特許出願番号WO 91/11172、WO 94/02518及びWO 98/55148に見出すことができる。
投与量
ヒト患者に投与するために、式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体の１日当たりの総量は、当然のことながら投与方式に応じて、典型的には0.001mg／kg〜100mg／kgの範囲にある。１日当たりの総量は、単回又は分割投与で投与することができる。医師は、患者の年齢、体重、健康状態及び性別並びに疾患の重症度に応じて、被験者のための用量を容易に決定することができる。
ヒト患者に投与するために、式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体の１日当たりの総量は、当然のことながら投与方式に応じて、典型的には0.001mg／kg〜100mg／kgの範囲にある。１日当たりの総量は、単回又は分割投与で投与することができる。医師は、患者の年齢、体重、健康状態及び性別並びに疾患の重症度に応じて、被験者のための用量を容易に決定することができる。
本発明の別の実施形態によれば、式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体、それらの製薬上許容される塩及び／又は派生形態はまた、何らかの特に望ましい治療上の最終結果を得るために患者に共同投与される１種又はそれ以上の追加の治療剤との組み合わせとして使用することもできる。第二の及びさらなる追加の治療剤は、式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体、それらの製薬上許容される塩及び／又は派生形態、又は当技術分野で公知の１種又はそれ以上のPDE4阻害剤であってもよい。より典型的には、第二の及びさらなる追加の治療剤は、治療剤の異なるクラスから選択されるだろう。
本明細書で用いられるように、式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体及び１種又はそれ以上の他の治療剤に関して、「共同投与」、「共同投与される」及び「と組み合わせて」という用語は、下記のことを意味することを意図しており、そして実際にそれらを指し且つ包含する：
・ 治療が必要な患者へのニコチンアミド誘導体及び治療剤のこのような組み合わせの同時投与であって、このような成分が一緒に単一剤形に製剤化されており、この剤形が該患者に該成分を実質的に同時に放出する場合、
・ 治療が必要な患者へのニコチンアミド誘導体及び治療剤のこのような組み合わせの実質的同時投与であって、このような成分が互いに別々に個別剤形に製剤化されており、これらの剤形が該患者により実質的に同時に服用されると、該成分が該患者に実質的に同時に放出される場合、
・ 治療が必要な患者へのニコチンアミド誘導体及び治療剤のこのような組み合わせの連続投与であって、このような成分が互いに別々に個別剤形に製剤化されており、これらの剤形が該患者により各投与の間でかなりの時間的間隔で連続して服用され、そうすると該成分が該患者に実質的に異なる時間に放出される場合；及び
・ 治療が必要な患者へのニコチンアミド誘導体及び治療剤のこのような組み合わせの連続投与であって、このような成分が一緒に単一剤形に製剤化されており、この剤形が同時に、連続して、及び／又は重複して、該患者に同時に及び／又は異なる時間に投与されるとすぐにこの剤形が該成分を制御された様式で放出する場合。
・ 治療が必要な患者へのニコチンアミド誘導体及び治療剤のこのような組み合わせの同時投与であって、このような成分が一緒に単一剤形に製剤化されており、この剤形が該患者に該成分を実質的に同時に放出する場合、
・ 治療が必要な患者へのニコチンアミド誘導体及び治療剤のこのような組み合わせの実質的同時投与であって、このような成分が互いに別々に個別剤形に製剤化されており、これらの剤形が該患者により実質的に同時に服用されると、該成分が該患者に実質的に同時に放出される場合、
・ 治療が必要な患者へのニコチンアミド誘導体及び治療剤のこのような組み合わせの連続投与であって、このような成分が互いに別々に個別剤形に製剤化されており、これらの剤形が該患者により各投与の間でかなりの時間的間隔で連続して服用され、そうすると該成分が該患者に実質的に異なる時間に放出される場合；及び
・ 治療が必要な患者へのニコチンアミド誘導体及び治療剤のこのような組み合わせの連続投与であって、このような成分が一緒に単一剤形に製剤化されており、この剤形が同時に、連続して、及び／又は重複して、該患者に同時に及び／又は異なる時間に投与されるとすぐにこの剤形が該成分を制御された様式で放出する場合。
式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体、それらの製薬上許容される塩及び／又は派生形態と組み合わせて使用できる他の治療剤の好適な例は、下記のものを包含するが、決してこれらに限定されるものではない：
（ａ）5−リポキシゲナーゼ（5−LO）阻害剤又は5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（FLAP）拮抗剤、
（ｂ）ロイコトリエン拮抗剤（LTRA）、これらはLTB4、LTC4、LTD4及びLTE4の拮抗剤を包含する、
（ｃ）ヒスタミン受容体拮抗剤、これらはＨ１、Ｈ３及びＨ４拮抗剤を包含する、
（ｄ）充血除去使用のためのα1−及びα2−アドレナリン受容体作動性血管収縮***感神経様作用剤、
（ｅ）ムスカリンＭ３受容体拮抗剤又は抗コリン剤、
（ｆ）β2−アドレナリン受容体作動剤、
（ｇ）テオフィリン、
（ｈ）クロモグリク酸ナトリウム、
（ｉ) COX−1阻害剤（NSAID）及びCOX−2選択的阻害剤、
（ｊ）経口及び吸入用グルココルチコステロイド、
（ｋ）内因性炎症性要素に対して活性な単クローン性抗体、
（ｌ）抗腫瘍壊死因子（抗TNF−α）剤、
（ｍ）接着分子阻害剤、これらはVLA−4拮抗剤を包含する、
（ｎ）キニン−B1−及びB2−受容体拮抗剤、
（ｏ）免疫抑制剤、
（ｐ）マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）の阻害剤、
（ｑ）タキキニンNK1、NK2及びNK3受容体拮抗剤、
（ｒ）エラスターゼ阻害剤、
（ｓ）アデノシンA2a受容体作動剤、
（ｔ）ウロキナーゼの阻害剤、
（ｕ）ドーパミン受容体に作用する化合物、例えばD2作動剤、
（ｖ）NFkb経路のモジュレーター、例えばIKK阻害剤、
（ｗ）粘液溶解剤又は鎮咳剤として分類できる物質、
（ｘ）抗生物質、及び
（ｙ）p38 MAPキナーゼ阻害剤。
（ａ）5−リポキシゲナーゼ（5−LO）阻害剤又は5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（FLAP）拮抗剤、
（ｂ）ロイコトリエン拮抗剤（LTRA）、これらはLTB4、LTC4、LTD4及びLTE4の拮抗剤を包含する、
（ｃ）ヒスタミン受容体拮抗剤、これらはＨ１、Ｈ３及びＨ４拮抗剤を包含する、
（ｄ）充血除去使用のためのα1−及びα2−アドレナリン受容体作動性血管収縮***感神経様作用剤、
（ｅ）ムスカリンＭ３受容体拮抗剤又は抗コリン剤、
（ｆ）β2−アドレナリン受容体作動剤、
（ｇ）テオフィリン、
（ｈ）クロモグリク酸ナトリウム、
（ｉ) COX−1阻害剤（NSAID）及びCOX−2選択的阻害剤、
（ｊ）経口及び吸入用グルココルチコステロイド、
（ｋ）内因性炎症性要素に対して活性な単クローン性抗体、
（ｌ）抗腫瘍壊死因子（抗TNF−α）剤、
（ｍ）接着分子阻害剤、これらはVLA−4拮抗剤を包含する、
（ｎ）キニン−B1−及びB2−受容体拮抗剤、
（ｏ）免疫抑制剤、
（ｐ）マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）の阻害剤、
（ｑ）タキキニンNK1、NK2及びNK3受容体拮抗剤、
（ｒ）エラスターゼ阻害剤、
（ｓ）アデノシンA2a受容体作動剤、
（ｔ）ウロキナーゼの阻害剤、
（ｕ）ドーパミン受容体に作用する化合物、例えばD2作動剤、
（ｖ）NFkb経路のモジュレーター、例えばIKK阻害剤、
（ｗ）粘液溶解剤又は鎮咳剤として分類できる物質、
（ｘ）抗生物質、及び
（ｙ）p38 MAPキナーゼ阻害剤。
本発明によれば、式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体と、下記のもの：
・ ムスカリンＭ３受容体作動剤又は抗コリン剤、これらは特にイプラトロピウム塩、すなわちブロミド、チオトロピウム塩、すなわちブロミド、オキシトロピウム塩、すなわちブロミド、ペレンゼピン及びテレンゼピンを包含する、
・ β2−アドレナリン受容体作動剤、これらはアルブタロール、サルブタモール、フォルモテロール及びサルメテロールを包含する、
・ p38 MAPキナーゼ阻害剤、
・ Ｈ３拮抗剤、
・ グルココルチコステロイド、特に全身性副作用の少ない吸入用グルココルチコステロイド、これらはプレドニゾン、プレドニゾロン、フルニゾリド、トリアムシノロン・アセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデゾニド、プロピオン酸フルチカゾン及びモメタゾンフロエートを包含する、
・ 又は、アデノシンA2a受容体作動剤
との組み合わせが、好ましい。
・ ムスカリンＭ３受容体作動剤又は抗コリン剤、これらは特にイプラトロピウム塩、すなわちブロミド、チオトロピウム塩、すなわちブロミド、オキシトロピウム塩、すなわちブロミド、ペレンゼピン及びテレンゼピンを包含する、
・ β2−アドレナリン受容体作動剤、これらはアルブタロール、サルブタモール、フォルモテロール及びサルメテロールを包含する、
・ p38 MAPキナーゼ阻害剤、
・ Ｈ３拮抗剤、
・ グルココルチコステロイド、特に全身性副作用の少ない吸入用グルココルチコステロイド、これらはプレドニゾン、プレドニゾロン、フルニゾリド、トリアムシノロン・アセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデゾニド、プロピオン酸フルチカゾン及びモメタゾンフロエートを包含する、
・ 又は、アデノシンA2a受容体作動剤
との組み合わせが、好ましい。
本明細書における治療への全ての言及は、治癒的、緩和的及び予防的治療を包含することが理解される。以下の記載は、式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体を使用できる治療用途に関する。
式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体はPDE4アイソザイムを阻害し、従って、アイソザイムのPDE4ファミリーが全ての哺乳動物の生理において果たす欠くことのできない役割のため、以下に記載するように広範囲の治療用途を有する。PDE4アイソザイムによって行われる酵素的役割は、前炎症性白血球内のアデノシン3',5'−一リン酸（cAMP）の細胞内加水分解
である。cMAPは、次には多数の体内ホルモンの効果の媒介に関与し、結果として、PDE4阻害は種々の生理過程において重要な役割を果たす。cAMP増加に加えて、好酸球、好中球および単球におけるスーパーオキシド産生、脱顆粒、走化性及び腫瘍壊死因子（TNF）放出の阻害を包含する種々の炎症細胞応答に対するPDE阻害剤の効果を記載した広範囲の文献が当技術分野に存在する。
である。cMAPは、次には多数の体内ホルモンの効果の媒介に関与し、結果として、PDE4阻害は種々の生理過程において重要な役割を果たす。cAMP増加に加えて、好酸球、好中球および単球におけるスーパーオキシド産生、脱顆粒、走化性及び腫瘍壊死因子（TNF）放出の阻害を包含する種々の炎症細胞応答に対するPDE阻害剤の効果を記載した広範囲の文献が当技術分野に存在する。
従って、本発明のもう一つの態様は、PDE4アイソザイムが関与する疾患、障害及び症状の治療における、式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体、それらの製薬上許容される塩及び／又は派生形態の使用に関する。より具体的には、本発明はまた、下記から成る群から選択される疾患、障害及び症状の治療における、式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体、それらの製薬上許容される塩及び／又は派生形態の使用に関する：
・ あらゆる型、病因（etiology）又は病原性（pathogenesis）の喘息、特にアトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支IgE−媒介喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的障害に起因する内因性喘息、環境因子に起因する外因性喘息、原因が未知又は不顕性の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支炎喘息、気腫性喘息、運動誘発性喘息、アレルゲン誘発性喘息、冷気誘発性喘息、職業喘息、細菌、真菌、原虫又はウイルス感染に起因する感染型喘息、非アレルギー性喘息、初期喘息及び喘鳴乳児症候群からなる群から選択される一員である喘息、
・ 慢性又は急性気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞、及び気腫、
・ あらゆる型、病因又は病原性の閉塞性又は炎症性気道疾患、特に慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、慢性気管支炎を誘発するCOPD、肺気腫又はそれに関連する呼吸困難、不可逆的進行性気道閉塞を特徴とするCOPD、成人呼吸窮迫症候群（ARDS）及び他の薬剤治療の結果として生じる気道過敏症の悪化からなる群から選択される一員である閉塞性又は炎症性気道疾患、
・ あらゆる型、病因又は病原性の塵肺症、特にアルミニウム肺症又はボーキサイト労働者の疾患、炭粉沈着症又は炭坑労働者の喘息、アスベスト又は蒸気管工事人の喘息、石肺症又はフリント病、ダチョウの羽毛からの塵埃の吸入に起因するダチョウ塵肺症、鉄粒子の吸入に起因する鉄沈着症、珪肺症又は研磨労働者の疾患、綿肺症又は綿塵埃喘息及びタルク塵肺症からなる群から選択される一員である塵肺症、
・ あらゆる型、病因又は病原性の気管支炎、特に急性気管支炎、急性喉頭気管気管支炎、アラキン酸気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、増殖性気管支炎、ブドウ球菌性又は連鎖球菌性気管支炎及び小胞性気管支炎からなる群から選択される一員である気管支炎、
・ あらゆる型、病因又は病原性の気管支拡張症、特に円柱状気管支拡張症、嚢胞状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、毛管状気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、乾性気管支拡張症及び濾胞状気管支拡張症からなる群から選択される一員である気管支拡張症、
・ あらゆる型、病因又は病原性の季節性アレルギー性鼻炎又は通年性アレルギー性鼻炎若しくは副鼻腔炎、特に化膿性又は非化膿性副鼻腔炎、急性又は慢性副鼻腔炎、及び篩骨、前頭骨、上顎骨若しくは蝶形骨副鼻腔炎からなる群から選択される一員である副鼻腔炎、
・ あらゆる型、病因又は病原性の関節リウマチ、特に急性関節炎、急性通風性関節炎、慢性炎症性関節炎、変形性関節症、感染性関節炎、ライム関節炎、増殖性関節炎、乾癬性関節炎及び脊椎関節炎からなる群から選択される一員である関節リウマチ、
・ 通風、並びに炎症に関連する発熱及び疼痛、
・ あらゆる型、病因又は病原性の好酸球関連障害、特に好酸球増多症、肺浸潤性好酸球増多症、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎、熱帯性肺好酸球増多症、気管支肺炎性アスペルギルス症、アスペルギルス腫、好酸球を含有する肉芽腫、アレルギー性肉芽腫性血管炎又はチャーグ−ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎（PAN）及び全身性壊死性血管炎からなる群から選択される一員である好酸球関連障害、
・ アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎、又はアレルギー性若しくはアトピー性湿疹、
・ あらゆる型、病因又は病原性の蕁麻疹、特に免疫媒介蕁麻疹、補体媒介蕁麻疹、蕁麻疹発生物質誘発蕁麻疹、物理的因子誘発蕁麻疹、ストレス誘発蕁麻疹、特発性蕁麻疹、急性蕁麻疹、慢性蕁麻疹、血管浮腫、コリン作動性蕁麻疹、常染色体優性型又は獲得型の寒冷蕁麻疹、接触性蕁麻疹、巨大蕁麻疹及び丘疹状蕁麻疹からなる群から選択される一員である蕁麻疹、
・ あらゆる型、病因又は病原性の結膜炎、特に照射性結膜炎、急性カタル性結膜炎、急性伝染性結膜炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性結膜炎、慢性カタル性結膜炎、化膿性結膜炎及び春季カタルからなる群から選択される一員である結膜炎、
・ あらゆる型、病因又は病原性のブドウ膜炎、特にブドウ膜の全体又は一部の炎症、前部ブドウ膜炎、虹彩炎、毛様体炎、虹彩毛様体炎、肉芽腫性ブドウ膜炎、非肉芽腫性ブドウ膜炎、水晶体抗原性ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、脈絡膜炎；及び脈絡網膜炎からなる群から選択される一員であるブドウ膜炎、
・ 乾癬；
・ あらゆる型、病因又は病原性の多発性硬化症、特に原発性進行性多発性硬化症及び再発寛解型多発性硬化症からなる群から選択される一員である多発性硬化症、
・ あらゆる型、病因又は病原性の自己免疫性／炎症性疾患、特に自己免疫性血液疾患、溶血性貧血、再生不良性貧血、真正赤血球性貧血、特発性血小板減少性紫斑症、全身性紅斑性狼瘡、多発性軟骨炎、強皮症、ウェグナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブンス−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、内分泌性眼病、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病又はＩ型糖尿病、乾性角結膜炎、流行性角結膜炎、びまん性間質性肺線維症又は間質性肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、ネフローゼ症候群があるか又はない糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、特発性ネフローゼ症候群、微小変化型腎症、炎症性／過剰増殖性皮膚疾患、良性家族性天疱瘡、紅斑性天疱瘡、落葉状天疱瘡、及び尋常性天疱瘡からなる群から選択される一員である自己免疫性／炎症性疾患、
・ 臓器移植後の同種異系移植片拒絶反応の予防、
・ あらゆる型、病因又は病原性の炎症性腸疾患（IBD）、特にコラーゲン蓄積大腸炎、ポリープ性大腸炎、貫壁性大腸炎、潰瘍性大腸炎及びクローン病（CD）からなる群から選択される一員である炎症性腸疾患、
・ あらゆる型、病因又は病原の敗血性ショック、特に腎不全、急性腎不全、悪液質、マラリア悪液質、下垂体性悪液質、尿毒性悪液質、心臓悪液質、副腎悪液質又はアジソン病、癌性悪液質、及びヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の結果としての悪液質からなる群から選択される一員である敗血性ショック、
・ 肝障害、
・ あらゆる型、病因又は病原性の肺高血圧、これらは原発性肺高血圧／本態性高血圧、鬱血性心不全に続発する肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患に続発する肺高血圧、肺静脈高血圧、肺動脈高血圧及び低酸素誘発肺高血圧を包含する、
・ 骨量減少疾患、原発性骨粗鬆症及び続発性骨粗鬆症、
・ あらゆる型、病因又は病原性の中枢神経系障害、特にうつ病、アルツハイマー病症、パーキンソン病、学習及び記憶障害、遅発性ジスキネジー、薬物依存症、動脈硬化性認知症、並びにハンチントン舞踏病、ウィルソン病、振戦麻痺及び視床萎縮を伴う認知症からなる群から選択される一員である中枢神経系障害、
・ 感染、特にウイルス感染、このようなウイルスはその宿主におけるTNF−αの産生を増加するか、又はこのようなウイルスはその宿主におけるTNF−αの上方調節に感受性であるためにその複製又は他のウイルス活性が有害に影響される、これらはHIV−1、HIV−2及びHIV−3、サイトメガロウイルス（CMV）、インフルエンザ、アデノウイルス、並びに帯状ヘルペス及び単純ヘルペスを包含するヘルペスからなる群から選択される一員であるウイルスを包含する、
・ イースト菌及び真菌感染、該イースト菌及び真菌はその宿主におけるTNF−αによる上方調節に感受性であるか又はTNF−αの産生を誘発する、例えば真菌性髄膜炎、特に、全身性イースト菌及び真菌感染を治療するために選択した他の薬剤と一緒に投与する場合、該薬剤は、ポリミキシン、例えばポリミキシンＢ、イミダゾール、例えばクロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール及びケトコナゾール、トリアゾール、例えばフルコナゾール及びイトラナゾール、並びにアンフォテリシン、例えばアンフォテリシンＢ及びリポソームアンフォテリシンＢを包含するが、これらに限定されるものではない、
・ 虚血−再環流傷害、虚血性心疾患、自己免疫性糖尿病、網膜自己免疫、慢性リンパ性白血病、HIV感染、紅斑性狼瘡、腎臓及び尿路疾患、泌尿生殖器及び胃腸傷害並びに前立腺疾患、
・ ヒト又は動物の身体における瘢痕形成、例えば急性創傷の治癒の際の瘢痕形成の減少、並びに
・ 乾癬、他の皮膚科学的及び美容的使用、これらは消炎、皮膚軟化、皮膚の弾力及び水分増加活性を包含する。
・ あらゆる型、病因（etiology）又は病原性（pathogenesis）の喘息、特にアトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支IgE−媒介喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的障害に起因する内因性喘息、環境因子に起因する外因性喘息、原因が未知又は不顕性の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支炎喘息、気腫性喘息、運動誘発性喘息、アレルゲン誘発性喘息、冷気誘発性喘息、職業喘息、細菌、真菌、原虫又はウイルス感染に起因する感染型喘息、非アレルギー性喘息、初期喘息及び喘鳴乳児症候群からなる群から選択される一員である喘息、
・ 慢性又は急性気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞、及び気腫、
・ あらゆる型、病因又は病原性の閉塞性又は炎症性気道疾患、特に慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、慢性気管支炎を誘発するCOPD、肺気腫又はそれに関連する呼吸困難、不可逆的進行性気道閉塞を特徴とするCOPD、成人呼吸窮迫症候群（ARDS）及び他の薬剤治療の結果として生じる気道過敏症の悪化からなる群から選択される一員である閉塞性又は炎症性気道疾患、
・ あらゆる型、病因又は病原性の塵肺症、特にアルミニウム肺症又はボーキサイト労働者の疾患、炭粉沈着症又は炭坑労働者の喘息、アスベスト又は蒸気管工事人の喘息、石肺症又はフリント病、ダチョウの羽毛からの塵埃の吸入に起因するダチョウ塵肺症、鉄粒子の吸入に起因する鉄沈着症、珪肺症又は研磨労働者の疾患、綿肺症又は綿塵埃喘息及びタルク塵肺症からなる群から選択される一員である塵肺症、
・ あらゆる型、病因又は病原性の気管支炎、特に急性気管支炎、急性喉頭気管気管支炎、アラキン酸気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、増殖性気管支炎、ブドウ球菌性又は連鎖球菌性気管支炎及び小胞性気管支炎からなる群から選択される一員である気管支炎、
・ あらゆる型、病因又は病原性の気管支拡張症、特に円柱状気管支拡張症、嚢胞状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、毛管状気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、乾性気管支拡張症及び濾胞状気管支拡張症からなる群から選択される一員である気管支拡張症、
・ あらゆる型、病因又は病原性の季節性アレルギー性鼻炎又は通年性アレルギー性鼻炎若しくは副鼻腔炎、特に化膿性又は非化膿性副鼻腔炎、急性又は慢性副鼻腔炎、及び篩骨、前頭骨、上顎骨若しくは蝶形骨副鼻腔炎からなる群から選択される一員である副鼻腔炎、
・ あらゆる型、病因又は病原性の関節リウマチ、特に急性関節炎、急性通風性関節炎、慢性炎症性関節炎、変形性関節症、感染性関節炎、ライム関節炎、増殖性関節炎、乾癬性関節炎及び脊椎関節炎からなる群から選択される一員である関節リウマチ、
・ 通風、並びに炎症に関連する発熱及び疼痛、
・ あらゆる型、病因又は病原性の好酸球関連障害、特に好酸球増多症、肺浸潤性好酸球増多症、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎、熱帯性肺好酸球増多症、気管支肺炎性アスペルギルス症、アスペルギルス腫、好酸球を含有する肉芽腫、アレルギー性肉芽腫性血管炎又はチャーグ−ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎（PAN）及び全身性壊死性血管炎からなる群から選択される一員である好酸球関連障害、
・ アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎、又はアレルギー性若しくはアトピー性湿疹、
・ あらゆる型、病因又は病原性の蕁麻疹、特に免疫媒介蕁麻疹、補体媒介蕁麻疹、蕁麻疹発生物質誘発蕁麻疹、物理的因子誘発蕁麻疹、ストレス誘発蕁麻疹、特発性蕁麻疹、急性蕁麻疹、慢性蕁麻疹、血管浮腫、コリン作動性蕁麻疹、常染色体優性型又は獲得型の寒冷蕁麻疹、接触性蕁麻疹、巨大蕁麻疹及び丘疹状蕁麻疹からなる群から選択される一員である蕁麻疹、
・ あらゆる型、病因又は病原性の結膜炎、特に照射性結膜炎、急性カタル性結膜炎、急性伝染性結膜炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性結膜炎、慢性カタル性結膜炎、化膿性結膜炎及び春季カタルからなる群から選択される一員である結膜炎、
・ あらゆる型、病因又は病原性のブドウ膜炎、特にブドウ膜の全体又は一部の炎症、前部ブドウ膜炎、虹彩炎、毛様体炎、虹彩毛様体炎、肉芽腫性ブドウ膜炎、非肉芽腫性ブドウ膜炎、水晶体抗原性ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、脈絡膜炎；及び脈絡網膜炎からなる群から選択される一員であるブドウ膜炎、
・ 乾癬；
・ あらゆる型、病因又は病原性の多発性硬化症、特に原発性進行性多発性硬化症及び再発寛解型多発性硬化症からなる群から選択される一員である多発性硬化症、
・ あらゆる型、病因又は病原性の自己免疫性／炎症性疾患、特に自己免疫性血液疾患、溶血性貧血、再生不良性貧血、真正赤血球性貧血、特発性血小板減少性紫斑症、全身性紅斑性狼瘡、多発性軟骨炎、強皮症、ウェグナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブンス−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、内分泌性眼病、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病又はＩ型糖尿病、乾性角結膜炎、流行性角結膜炎、びまん性間質性肺線維症又は間質性肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、ネフローゼ症候群があるか又はない糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、特発性ネフローゼ症候群、微小変化型腎症、炎症性／過剰増殖性皮膚疾患、良性家族性天疱瘡、紅斑性天疱瘡、落葉状天疱瘡、及び尋常性天疱瘡からなる群から選択される一員である自己免疫性／炎症性疾患、
・ 臓器移植後の同種異系移植片拒絶反応の予防、
・ あらゆる型、病因又は病原性の炎症性腸疾患（IBD）、特にコラーゲン蓄積大腸炎、ポリープ性大腸炎、貫壁性大腸炎、潰瘍性大腸炎及びクローン病（CD）からなる群から選択される一員である炎症性腸疾患、
・ あらゆる型、病因又は病原の敗血性ショック、特に腎不全、急性腎不全、悪液質、マラリア悪液質、下垂体性悪液質、尿毒性悪液質、心臓悪液質、副腎悪液質又はアジソン病、癌性悪液質、及びヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の結果としての悪液質からなる群から選択される一員である敗血性ショック、
・ 肝障害、
・ あらゆる型、病因又は病原性の肺高血圧、これらは原発性肺高血圧／本態性高血圧、鬱血性心不全に続発する肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患に続発する肺高血圧、肺静脈高血圧、肺動脈高血圧及び低酸素誘発肺高血圧を包含する、
・ 骨量減少疾患、原発性骨粗鬆症及び続発性骨粗鬆症、
・ あらゆる型、病因又は病原性の中枢神経系障害、特にうつ病、アルツハイマー病症、パーキンソン病、学習及び記憶障害、遅発性ジスキネジー、薬物依存症、動脈硬化性認知症、並びにハンチントン舞踏病、ウィルソン病、振戦麻痺及び視床萎縮を伴う認知症からなる群から選択される一員である中枢神経系障害、
・ 感染、特にウイルス感染、このようなウイルスはその宿主におけるTNF−αの産生を増加するか、又はこのようなウイルスはその宿主におけるTNF−αの上方調節に感受性であるためにその複製又は他のウイルス活性が有害に影響される、これらはHIV−1、HIV−2及びHIV−3、サイトメガロウイルス（CMV）、インフルエンザ、アデノウイルス、並びに帯状ヘルペス及び単純ヘルペスを包含するヘルペスからなる群から選択される一員であるウイルスを包含する、
・ イースト菌及び真菌感染、該イースト菌及び真菌はその宿主におけるTNF−αによる上方調節に感受性であるか又はTNF−αの産生を誘発する、例えば真菌性髄膜炎、特に、全身性イースト菌及び真菌感染を治療するために選択した他の薬剤と一緒に投与する場合、該薬剤は、ポリミキシン、例えばポリミキシンＢ、イミダゾール、例えばクロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール及びケトコナゾール、トリアゾール、例えばフルコナゾール及びイトラナゾール、並びにアンフォテリシン、例えばアンフォテリシンＢ及びリポソームアンフォテリシンＢを包含するが、これらに限定されるものではない、
・ 虚血−再環流傷害、虚血性心疾患、自己免疫性糖尿病、網膜自己免疫、慢性リンパ性白血病、HIV感染、紅斑性狼瘡、腎臓及び尿路疾患、泌尿生殖器及び胃腸傷害並びに前立腺疾患、
・ ヒト又は動物の身体における瘢痕形成、例えば急性創傷の治癒の際の瘢痕形成の減少、並びに
・ 乾癬、他の皮膚科学的及び美容的使用、これらは消炎、皮膚軟化、皮膚の弾力及び水分増加活性を包含する。
一つの態様によれば、本発明は、特に、呼吸器系疾患、例えば成人呼吸窮迫症候群（ARDS）、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、嚢胞性線維症、喘息、気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎及び鼻炎の治療に関する。
別の態様によれば、本発明は、特に、胃腸（ＧＩ）障害、特に炎症性腸疾患（IBD）、例えばクローン病、回腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、ポリープ性大腸炎、貫壁性大腸炎及び潰瘍性大腸炎の治療に関する。
もう一つの態様によれば、本発明はまた、PDE4阻害活性を有する薬剤を製造するための、式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体、それらの製薬上許容される塩及び／又は派生形態の使用に関する。特に、本発明は、炎症性、呼吸器系、アレルギー性及び瘢痕形成性疾患、障害及び症状の治療用、より正確には上記リストに記載された疾患、障害及び症状の治療用の薬剤を製造するための、式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体、それらの製薬上許容される塩及び／又は派生形態の使用に関する。
結果として、本発明は、ヒトを包含する哺乳類を式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体、それらの製薬上許容される塩及び／又は派生形態の有効量により治療することを含む、ヒトを包含する哺乳類をPDE4阻害剤により治療する特に興味深い方法を提供する。より正確には、本発明は、ヒトを包含する哺乳類を式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体、それらの製薬上許容される塩及び／又は派生形態の有効量により治療することを含む、炎症性、呼吸器系、アレルギー性及び瘢痕形成性疾患、障害又は症状を治療するための、ヒトを包含する哺乳類を治療する特に興味深い方法を提供する。
本発明のさらなる態様は、請求項に記載されている。
下記の実施例により、式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体の製造を説明する：
〔実施例１〕
製造例１５ａからのアミン塩酸塩をジクロロメタンに溶解し、この溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで乾燥し（MgSO4）、減圧蒸発させた。
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩（200mg、1.05mmol）を、N,N−ジメチルホルムアミド（３ml）中の、新たに製造した上記アミン（200mg、0.57mmol）、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（93mg、0.69mmol）、適切な酸（0.52mmol）及びN−エチルジイソプロピルアミン（480μl、2.28mmol）の溶液に加え、反応物を室温で１８時間攪拌した。この混合物を酢酸エチル及び２Ｎ塩酸の間に分配し、層を分離した。有機相を追加の２Ｎ塩酸、重炭酸ナトリウム溶液、水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥し（MgSO4）、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ペンタン（30：70〜100：0）の溶離勾配を用いるか、又はアセトニトリル：ジクロロメタン（1：99〜50：50）を用いて精製した。次いで生成物をジクロロメタン：ジイソプロピルエーテルと共に共沸させ、ジイソプロピルエーテルと共に磨砕して、表題の化合物を白色固体として得た（収率＝６４％）。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.60-2.04 (m, 10H), 2.44 (m, 2H), 2.76 (m, 4H), 3.96 (s, 3H), 4.10-4.24 (m, 2H), 5.30 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 8.04 (m, 4H), 8.26 (m, 1H)。
LRMS: m/z ES+ 526 [MNa]+
微量分析 測定値; C, 59.45 ; H, 6.14 ; N, 8.05, C25H30FN305S ; 理論値 C, 59.63 ; H, 6.00 ; N, 8.34％。
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩（200mg、1.05mmol）を、N,N−ジメチルホルムアミド（３ml）中の、新たに製造した上記アミン（200mg、0.57mmol）、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（93mg、0.69mmol）、適切な酸（0.52mmol）及びN−エチルジイソプロピルアミン（480μl、2.28mmol）の溶液に加え、反応物を室温で１８時間攪拌した。この混合物を酢酸エチル及び２Ｎ塩酸の間に分配し、層を分離した。有機相を追加の２Ｎ塩酸、重炭酸ナトリウム溶液、水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥し（MgSO4）、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ペンタン（30：70〜100：0）の溶離勾配を用いるか、又はアセトニトリル：ジクロロメタン（1：99〜50：50）を用いて精製した。次いで生成物をジクロロメタン：ジイソプロピルエーテルと共に共沸させ、ジイソプロピルエーテルと共に磨砕して、表題の化合物を白色固体として得た（収率＝６４％）。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.60-2.04 (m, 10H), 2.44 (m, 2H), 2.76 (m, 4H), 3.96 (s, 3H), 4.10-4.24 (m, 2H), 5.30 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 8.04 (m, 4H), 8.26 (m, 1H)。
LRMS: m/z ES+ 526 [MNa]+
微量分析 測定値; C, 59.45 ; H, 6.14 ; N, 8.05, C25H30FN305S ; 理論値 C, 59.63 ; H, 6.00 ; N, 8.34％。
〔実施例２〕
Syn−5−フルオロ−N−(4−｛[5−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
製造例１５ａからのアミン塩酸塩（352mg、0.83mmol）をジクロロメタンに溶解し、この溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで乾燥し（MgSO4）、減圧蒸発させた。
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩（176mg、0.92mmol）を、ジクロロメタン（５ml）中の、新たに製造した上記アミン、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（124mg、0.92mmol）、5−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸（200mg、0.92mmol）及びN−メチルモルホリン（101μl、0.92mmol）の溶液に加え、反応物を室温で１８時間攪拌した。この混合物を酢酸エチル（20ml）及び２Ｎ塩酸（20ml）の間に分配し、層を分離した。水相をさらに酢酸エチル（20ml）で抽出し、一緒にした有機抽出物を重炭酸ナトリウム溶液（20ml）、ブライン（20ml）で洗浄し、次いで乾燥し（MgSO4）、減圧蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として酢酸エチル：ペンタン（50：50）を用いて精製して、表題の化合物を白色固結晶として得た、２７３mg。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.75-1.92 (m, 4H), 1.93-2.13 (m, 6H), 2.46 (m, 2H), 2.84 (m, 4H), 4.04 (s, 3H), 4.23 (brs, 2H), 5.30 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.21 (s,
1H), 7.35 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.26 (d, 1H)。
LRMS : m/z ES+ 576 [MNa]+
Syn−5−フルオロ−N−(4−｛[5−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ｝−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩（176mg、0.92mmol）を、ジクロロメタン（５ml）中の、新たに製造した上記アミン、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（124mg、0.92mmol）、5−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸（200mg、0.92mmol）及びN−メチルモルホリン（101μl、0.92mmol）の溶液に加え、反応物を室温で１８時間攪拌した。この混合物を酢酸エチル（20ml）及び２Ｎ塩酸（20ml）の間に分配し、層を分離した。水相をさらに酢酸エチル（20ml）で抽出し、一緒にした有機抽出物を重炭酸ナトリウム溶液（20ml）、ブライン（20ml）で洗浄し、次いで乾燥し（MgSO4）、減圧蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として酢酸エチル：ペンタン（50：50）を用いて精製して、表題の化合物を白色固結晶として得た、２７３mg。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.75-1.92 (m, 4H), 1.93-2.13 (m, 6H), 2.46 (m, 2H), 2.84 (m, 4H), 4.04 (s, 3H), 4.23 (brs, 2H), 5.30 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.21 (s,
1H), 7.35 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.26 (d, 1H)。
LRMS : m/z ES+ 576 [MNa]+
〔実施例３〕
Syn−7−メトキシ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボン酸(4−｛[5−フルオロ−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ｝−シクロヘキシル)−アミド
N,N−ジメチルホルムアミド（５ml）中の、製造例１５ａからのアミン塩酸塩（270mg、0.70mmol）、製造例２５からの酸（125mg、0.65mmol）、O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（152mg、0.65mmol）及びトリエチルアミン（388μl、2.88mmol）の混合物を、室温で２４時間攪拌した。この溶液を減圧濃縮し、残留物を１０％クエン酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、次いで乾燥し（MgSO4）、減圧蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア（95：5：0.5〜90：10：1）の溶離勾配を用いて精製して、表題の化合物を得た、７０mg。
1HNMR (CD30D, 400MHz) δ : 1.82-2.00 (m, 10H), 2.35-2.42 (m, 2H), 2.72 (m, 4H), 4.09 (m, 4H), 4.17 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.60 (d, 1H)。
LRMS: m/z ES+ 528 [MH]+
Syn−7−メトキシ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボン酸(4−｛[5−フルオロ−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ｝−シクロヘキシル)−アミド
1HNMR (CD30D, 400MHz) δ : 1.82-2.00 (m, 10H), 2.35-2.42 (m, 2H), 2.72 (m, 4H), 4.09 (m, 4H), 4.17 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.60 (d, 1H)。
LRMS: m/z ES+ 528 [MH]+
〔実施例４〕
Syn−5−フルオロ−N−｛4−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−シクロヘキシル｝−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
製造例８０からの化合物（230mg、0.38mmol）、酢酸（４ml）、水（１ml）及びテトラヒドロフラン（２ml）の混合物を、８０℃で18時間攪拌した。冷却した反応物をエーテル及び飽和重炭酸ナトリウム溶液の間に分配し、層を分離した。有機相を水、２Ｎ塩酸で洗浄し、次いで乾燥し（MgSO4）、減圧蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ペンタン（50：50〜100：0）の溶離勾配を用いて精製した。生成物をイソプロピルエーテルと共に磨砕して、表題の化合物を白色固体として得た、１６１mg。
1HNMR (CD30D, 400MHz) δ : 1.83-2.07 (m, 10H), 2.38 (m, 2H), 2.63-2.81 (m, 4H), 3.91 (t, 2H), 4.11 (m, 2H), 4.25 (t, 2H), 5.27 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.15 (m, 1H)
LRMS: m/z APCI+ 518 [MH]+
微量分析 測定値; C, 60.30 ; H, 6.22 ; N, 8.09, C22H32FN3O5S 理論値 C, 60. 33; H,
6.23, N, 8.12％。
Syn−5−フルオロ−N−｛4−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−シクロヘキシル｝−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1HNMR (CD30D, 400MHz) δ : 1.83-2.07 (m, 10H), 2.38 (m, 2H), 2.63-2.81 (m, 4H), 3.91 (t, 2H), 4.11 (m, 2H), 4.25 (t, 2H), 5.27 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.15 (m, 1H)
LRMS: m/z APCI+ 518 [MH]+
微量分析 測定値; C, 60.30 ; H, 6.22 ; N, 8.09, C22H32FN3O5S 理論値 C, 60. 33; H,
6.23, N, 8.12％。
〔実施例５〕
Syn−5−フルオロ−N−｛5−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−4−メチル−ベンゾイルアミノ]−シクロヘキシル｝−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
水（５ml）、酢酸（20ml）及びテトラヒドロフラン（10ml）中の、製造例８６からの化合物（1.19ｇ、mmol）の混合物を、６０℃で２４時間加熱した。反応混合物を減圧蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、次いで乾燥し（MgSO4）、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチルを用いて精製し、生成物を酢酸イソプロピルから結晶化させて、表題の化合物を得た、６８３mg。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.60-2.04 (m, 10H), 2.34 (s, 3H), 2.42 (m, 2H), 2.78 (m, 4H), 4.04 (m, 2H), 4.10-4.30 (m, 4H), 5.26 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.28 (m, 1H)
LRMS: m/z APCI+ 532 [MH]+
Syn−5−フルオロ−N−｛5−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−4−メチル−ベンゾイルアミノ]−シクロヘキシル｝−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.60-2.04 (m, 10H), 2.34 (s, 3H), 2.42 (m, 2H), 2.78 (m, 4H), 4.04 (m, 2H), 4.10-4.30 (m, 4H), 5.26 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.28 (m, 1H)
LRMS: m/z APCI+ 532 [MH]+
さらなる方法：
水（75ml）、酢酸（300ml）及びテトラヒドロフラン（150ml）中の、製造例８６からの化合物（21.2ｇ、34.5mmol）の混合物を、７０℃で２４時間加熱した。反応混合物を減圧蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、次いで乾燥し（MgSO4）、減圧濃縮した。残留物をメタノール（200ml）に溶解し、トシル酸（１ｇ）を加え、この混合物を室温で1.5時間攪拌した。この溶液を酢酸エチルに注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、次いで乾燥し（MgSO4）、減圧蒸発させた。生成した固体を酢酸イソプロピルから再結晶して、表題の化合物を白色固体として得た、14.12ｇ。
1HNMR (CD30D, 400MHz) δ : 1.89 (m, 8H), 2.01 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.38 (m, 2H), 2.74 (m, 4H), 3.94 (t, 2H), 4.10 (m, 2H), 4.24 (t, 2H), 5. 28 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H)
LRMS: m/z APCl+ 532 [MH]+
微量分析 測定値 : C, 60.18 ; H, 6.42 ; N, 7.75。 C27H34FN305S ; 0.4H20 理論値 C,
60. 18 ; H, 6.51 ; N, 7.80％。
水（75ml）、酢酸（300ml）及びテトラヒドロフラン（150ml）中の、製造例８６からの化合物（21.2ｇ、34.5mmol）の混合物を、７０℃で２４時間加熱した。反応混合物を減圧蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、次いで乾燥し（MgSO4）、減圧濃縮した。残留物をメタノール（200ml）に溶解し、トシル酸（１ｇ）を加え、この混合物を室温で1.5時間攪拌した。この溶液を酢酸エチルに注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、次いで乾燥し（MgSO4）、減圧蒸発させた。生成した固体を酢酸イソプロピルから再結晶して、表題の化合物を白色固体として得た、14.12ｇ。
1HNMR (CD30D, 400MHz) δ : 1.89 (m, 8H), 2.01 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.38 (m, 2H), 2.74 (m, 4H), 3.94 (t, 2H), 4.10 (m, 2H), 4.24 (t, 2H), 5. 28 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H)
LRMS: m/z APCl+ 532 [MH]+
微量分析 測定値 : C, 60.18 ; H, 6.42 ; N, 7.75。 C27H34FN305S ; 0.4H20 理論値 C,
60. 18 ; H, 6.51 ; N, 7.80％。
〔実施例６〜１２〕
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩（1.5〜２eq）を、N,N−ジメチルホルムアミド（３〜４ml mmol-1）中の、適切なアミン（製造例１５ａ及び１８）（１〜1.5eq）、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（1.25eq）、製造例５８〜６３からの適切な酸（１eq）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（３eq）の溶液に加え、反応物を室温で１８時間攪拌した。この混合物を酢酸エチル及び１０％クエン酸溶液の間に分配し、層を分離した。有機相を水、炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧蒸発させた。残留物をテトラヒドロフラン（2.5ml mmol-1）に溶解し、酢酸（５ml mmol-1）及び水（1.25ml mmol-1）を加え、この溶液を７０℃で１８時間攪拌した。この混合物を酢酸エチル及び水の間に分配し、層を分離し、有機相を重炭酸ナトリウム溶液、水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥し（MgSO4）、減圧蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、アセトニトリル：ジクロロメタン（20：80〜100：0）又は酢酸エチル：ペンタン（30：70〜100：0）の溶離勾配を用いて精製し、次いでイソプロピルエーテルから磨砕して、表題の化合物を白色固体として得た。
〔実施例１３〕
Syn−N−｛4−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−シクロヘキシル｝−5−メチル−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩（112mg、0.59mmol）を、N,N−ジメチルホルムアミド（２ml）中の、製造例１７からのアミン（150mg、0.39mmol）、製造例６４からの酸（105mg、0.39mmol）、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（52mg、0.39mmol）及びN−エチルジイソプロピルアミン（135μl、0.78mmol）の混合物に加え、反応物を室温で１８時間攪拌した。この混合物をジクロロメタン（10ml）及び２Ｎ塩酸（20ml）の間に分配し、層を分離した。有機層を減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２ml）、水（１ml）及び酢酸（４ml）の溶液に吸収させ、この溶液を８５℃で２４時間攪拌した。反応物を固体炭酸カリウムの添加により塩基性にし、この混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、層を分離した。有機相を乾燥し（MgSO4）、減圧蒸発させた。
粗生成物をHPLCにより、Phenomenex C18カラム及び0.1％水性トリフルオロ酢酸：アセトニトリル（95：5〜0：100）の溶離勾配を用いて精製して、表題の化合物を得た。
HRMS: m/z APCl+ 514.2353 [MH]+ 理論値514.2370
Syn−N−｛4−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−シクロヘキシル｝−5−メチル−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
粗生成物をHPLCにより、Phenomenex C18カラム及び0.1％水性トリフルオロ酢酸：アセトニトリル（95：5〜0：100）の溶離勾配を用いて精製して、表題の化合物を得た。
HRMS: m/z APCl+ 514.2353 [MH]+ 理論値514.2370
〔実施例１４〕
Syn−5−フルオロ−N−｛4−[2−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−ベンゾイルアミノ]−シクロヘキシル｝−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
炭酸カリウム（130mg、0.94mmol）、ヨウ化カリウム（8.3mg、0.05mmol）及び1−テトラヒドロピラニルオキシ−3−ブロモプロパン（105μl、0.62mmol）を、アセトニトリル（６ml）及びN,N−ジメチルホルムアミド（１ml）中の、製造例８９からのフェノール（226mg、0.47mmol）の溶液に加え、反応物を９０℃で４時間攪拌した。この混合物を酢酸エチル及び１０％クエン酸の間に分配し、層を分離した。有機層を水、重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、次いで乾燥し（MgSO4）、減圧蒸発させた。残留物を酢酸：テトラヒドロフラン：水（４ml：２ml：１ml）に溶解し、この溶液を７０℃で１８時間攪拌した。反応物を酢酸エチル及び水の間に分配し、層を分離し、有機相を重炭酸ナトリウム溶液、水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥し（MgSO4）、減圧蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ペンタン（40：60〜100：0）の溶離勾配を用いて精製し、生成物をジイソプロピルエーテルと共に磨砕して、表題の化合物を白色固体として得た、８５mg。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.60-2.00 (m, 10H), 2.14 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.64-2.80 (m, 4H), 3.80 (t, 2H), 4.08 (m, 2H), 4.30 (t, 2H), 5.24 (m, 1 H), 6.94-7.06 (m, 2H), 7.38 (t, 1H), 8.04 (m, 3H), 8.10 (m, 1H), 8.20 (m, 1H)
LRMS : m/z ES+ 554 [MNa]+
微量分析 測定値; C, 60.85 ; H, 6.51 ; N, 7.76, C27H34FN305S ; 理論値 C, 61.00 ; H, 6.45 ; N, 7.90％。
Syn−5−フルオロ−N−｛4−[2−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−ベンゾイルアミノ]−シクロヘキシル｝−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.60-2.00 (m, 10H), 2.14 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.64-2.80 (m, 4H), 3.80 (t, 2H), 4.08 (m, 2H), 4.30 (t, 2H), 5.24 (m, 1 H), 6.94-7.06 (m, 2H), 7.38 (t, 1H), 8.04 (m, 3H), 8.10 (m, 1H), 8.20 (m, 1H)
LRMS : m/z ES+ 554 [MNa]+
微量分析 測定値; C, 60.85 ; H, 6.51 ; N, 7.76, C27H34FN305S ; 理論値 C, 61.00 ; H, 6.45 ; N, 7.90％。
〔実施例１５〜２１〕
適切なフェノール（実施例３７〜４０及び４８）及び2−(2−ブロモエトキシ)テトラヒドロ−2−ピラン又は1−テトラヒドロピラニルオキシ−3−ブロモプロパンから、実施例１４に記載した手順に従って、下記の一般式：
の化合物を白色固体として製造した。
適切なフェノール（実施例３７〜４０及び４８）及び2−(2−ブロモエトキシ)テトラヒドロ−2−ピラン又は1−テトラヒドロピラニルオキシ−3−ブロモプロパンから、実施例１４に記載した手順に従って、下記の一般式：
〔実施例２２〕
Syn−N−[4−(2−エトキシ−4−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシル]−5−フルオロ−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
パラジウム黒（180mg）を、ギ酸（20ml、メタノール中4.4％）及びN,N−ジメチルホルムアミド（２ml）中の、製造例８３からの化合物（172mg、0.28mmol）の溶液に加え、反応物を窒素中で１８時間攪拌した。TLC分析は出発材料が残っていることを示したので、ギ酸（0.72ml）及び追加のパラジウム黒（90mg）を加え、この混合物をさらに４８時間攪拌した。反応物を濾過し、濾液を減圧蒸発させ、残留物を重炭酸ナトリウム及び酢酸エチルの間に分配した。有機相を水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥し（MgSO4）、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ペンタン（40：60〜100：0）の溶離勾配を用いて精製して、表題の化合物を白色固体として得た、４５mg。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.50 (t, 3H), 1.60-2.06 (m, 10H), 2.42 (m, 2H), 2.74 (m, 4H), 4.04-4.24 (m, 4H), 5.24 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.62 (m, 1H), 8.06 (m, 3H), 8.24 (m, 2H), 9.08-9.36 (m, 1H)
LRMS: m/z ES+ 540 [MNa]+
微量分析 測定値; C, 58.56 ; H, 6.29 ; N, 7.81, C26H32FN305S ; 0.85H20 理論値 C, 58.60 ; H, 6.37 ; N, 7.88％。
Syn−N−[4−(2−エトキシ−4−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシル]−5−フルオロ−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.50 (t, 3H), 1.60-2.06 (m, 10H), 2.42 (m, 2H), 2.74 (m, 4H), 4.04-4.24 (m, 4H), 5.24 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.62 (m, 1H), 8.06 (m, 3H), 8.24 (m, 2H), 9.08-9.36 (m, 1H)
LRMS: m/z ES+ 540 [MNa]+
微量分析 測定値; C, 58.56 ; H, 6.29 ; N, 7.81, C26H32FN305S ; 0.85H20 理論値 C, 58.60 ; H, 6.37 ; N, 7.88％。
〔実施例２３〕
Syn−N−[4−(2−シクロプロピルメトキシ−4−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシル]−5−フルオロ−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
製造例８４からの化合物から、実施例２２に記載した手順に従って、表題の化合物を白色固体として収率５９％で得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 0.40 (m, 2H), 0.64 (m, 2H), 1.24-1.38 (m, 1H), 1.62-2.04 (m, 10H), 2.42 (m, 2H), 2.76 (m, 4H), 3.92 (d, 2H), 4.04-4.22 (m, 2H), 5.24 (m, 1H), 6.44 (s, 1 H), 6.58 (d, 1H), 8.06 (m, 3H), 8.26 (m, 1H), 8.40 (d, 1H)
LRMS: m/z ES+ 566 [MNa]+
微量分析 測定値; C, 60.87 ; H, 6.37 ; N, 7.64, C28H34FN305S ; 0.5H20 理論値 C, 60.85 ; H, 6.38 ; N, 7.60％。
Syn−N−[4−(2−シクロプロピルメトキシ−4−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシル]−5−フルオロ−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 0.40 (m, 2H), 0.64 (m, 2H), 1.24-1.38 (m, 1H), 1.62-2.04 (m, 10H), 2.42 (m, 2H), 2.76 (m, 4H), 3.92 (d, 2H), 4.04-4.22 (m, 2H), 5.24 (m, 1H), 6.44 (s, 1 H), 6.58 (d, 1H), 8.06 (m, 3H), 8.26 (m, 1H), 8.40 (d, 1H)
LRMS: m/z ES+ 566 [MNa]+
微量分析 測定値; C, 60.87 ; H, 6.37 ; N, 7.64, C28H34FN305S ; 0.5H20 理論値 C, 60.85 ; H, 6.38 ; N, 7.60％。
〔実施例２４〕
Syn−N−[4−(2−シクロペントキシ−4−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシル]−5−フルオロ−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
製造例８５からの化合物から、実施例２２に記載した手順に従って、表題の化合物を白色固体として収率６０％で得た。
1HNMR (CD30D, 400MHz) δ : 1.64-2.12 (m, 18H), 2.20 (m, 2H), 2.68-2.82 (m, 4H), 4.00-4.14 (m, 2H), 5.02 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 6.46 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 7.84
(m, 1 H), 8.04 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.22 (m, 1H)
LRMS: m/z ES+ 580 [MNa]+
微量分析 測定値; C, 62.12 ; H, 6.50 ; N, 7.43, C29H36FN30S 理論値 C, 62. 46 ; H,
6.51 ; N, 7.53％。
Syn−N−[4−(2−シクロペントキシ−4−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシル]−5−フルオロ−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1HNMR (CD30D, 400MHz) δ : 1.64-2.12 (m, 18H), 2.20 (m, 2H), 2.68-2.82 (m, 4H), 4.00-4.14 (m, 2H), 5.02 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 6.46 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 7.84
(m, 1 H), 8.04 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.22 (m, 1H)
LRMS: m/z ES+ 580 [MNa]+
微量分析 測定値; C, 62.12 ; H, 6.50 ; N, 7.43, C29H36FN30S 理論値 C, 62. 46 ; H,
6.51 ; N, 7.53％。
〔実施例２５および２６〕
ジクロロメタン（25 ml mmol-1）中の、製造例１５ａ及び１８からの適切なアミン塩酸塩（１eq）、適切な塩化スルホニル（1.3eq）及びトリエチルアミン（３eq）の混合物を室温で１８時間攪拌した。この溶液を１０％クエン酸溶液で洗浄し、次いで減圧蒸発させた。生成物を酢酸イソプロピルから結晶化させて、表題の化合物を固体として得た。
〔実施例２７〕
Syn−N−[4−(2−メトキシ−5−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−シクロヘキシル]−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
製造例１８からのアミン塩酸塩（500mg、1.34mmol）をジクロロメタンに溶解し、この溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで乾燥し（MgSO4）、減圧蒸発させた。
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩（385mg、2.01mmol）を、N,N−ジメチルホルムアミド（５ml）中の、このアミン、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（181mg、1.34mmol）、6−メトキシ−m−トルエンスルホニルクロリド（267mg、1.21mmol）及びN−エチルジイソプロピルアミン（934μl、5.36mmol）の溶液に加え、反応物を室温で１８時間攪拌した。この混合物を減圧蒸発させ、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ペンタン（50：50）を用いて精製して、表題の化合物を白色固体として得た、３１７mg。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.53-1.72 (m, 6H), 1.74-1.87 (m, 2H), 1.90-2.02 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.38-2.49 (m, 2H), 2.72-2.86 (m, 4H), 3.23 (brs, 1H), 3.89-4.04 (m, 4H), 5.10 (d, 1H), 5.36 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.47 (d, 1H)
LRMS: m/z ES+ 542 [MNa]+
Syn−N−[4−(2−メトキシ−5−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−シクロヘキシル]−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩（385mg、2.01mmol）を、N,N−ジメチルホルムアミド（５ml）中の、このアミン、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（181mg、1.34mmol）、6−メトキシ−m−トルエンスルホニルクロリド（267mg、1.21mmol）及びN−エチルジイソプロピルアミン（934μl、5.36mmol）の溶液に加え、反応物を室温で１８時間攪拌した。この混合物を減圧蒸発させ、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ペンタン（50：50）を用いて精製して、表題の化合物を白色固体として得た、３１７mg。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.53-1.72 (m, 6H), 1.74-1.87 (m, 2H), 1.90-2.02 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.38-2.49 (m, 2H), 2.72-2.86 (m, 4H), 3.23 (brs, 1H), 3.89-4.04 (m, 4H), 5.10 (d, 1H), 5.36 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.47 (d, 1H)
LRMS: m/z ES+ 542 [MNa]+
〔実施例２８〕
Syn−5−フルオロ−N−[4−(7−メトキシ−キノリン−8−スルホニルアミノ)−シクロヘキシル]−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
クロルスルホン酸（0.21ml、3.2mmol）を氷冷した7−メトキシキノリン（Syn. Comm. 2000;30(2); 367）（100mg、0.63mmol）に滴下し、次いでこの溶液を100℃に１時間加熱した。冷却した混合物を氷上に注ぎ、重炭酸ナトリウムを徐々に加えた後、アセトニトリル（30ml）及び製造例１５ａからのアミン（171mg、0.44mmol）を加えた。次いでトリエチルアミン（0.2ml、1.44mmol）を加え、この溶液を室温で１８時間攪拌した。この溶液を減圧蒸発させ、残留物をジクロロメタン及び水の間に分配した。有機相を減圧蒸発させ、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール（98：2）を用いて精製して、表題の化合物を白色固体として得た、１５４mg。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.42 (m, 4H), 1.54 (m, 4H), 1.86 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 5.16 (m, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.26 (m, 2H), 8.45 (d, 1H), 8.98 (dd, 1H)。
LRMS: m/z (APCl-) 573 [M-H]-
Syn−5−フルオロ−N−[4−(7−メトキシ−キノリン−8−スルホニルアミノ)−シクロヘキシル]−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.42 (m, 4H), 1.54 (m, 4H), 1.86 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 5.16 (m, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.26 (m, 2H), 8.45 (d, 1H), 8.98 (dd, 1H)。
LRMS: m/z (APCl-) 573 [M-H]-
〔実施例２９〕
Syn−N−[4−(7−メトキシ−キノリン−8−スルホニルアミノ)−シクロヘキシル]−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
製造例１８からのアミン及び7−メトキシキノリン（Syn. Comm. 2000；30(2); 367）から、実施例２８の手順に従って、表題の化合物を白色結晶として得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ : 1.40 (m, 4H), 1.52 (m, 4H), 1.88 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 5.24 (m, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.03 (d, 1 H), 8.25 (m, 2H), 8.45 (d, 1H), 8.99 (dd, 1H)。
LRMS: m/z (APCI+) 579 [MNa]+
微量分析 測定値: C, 56.88 ; H, 5.87 ; N, 9.80。C27H32N405S2 ; 0.6H2O 理論値 C, 57.14; H, 5.90 ; N, 9.87％。
Syn−N−[4−(7−メトキシ−キノリン−8−スルホニルアミノ)−シクロヘキシル]−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ : 1.40 (m, 4H), 1.52 (m, 4H), 1.88 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 5.24 (m, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.03 (d, 1 H), 8.25 (m, 2H), 8.45 (d, 1H), 8.99 (dd, 1H)。
LRMS: m/z (APCI+) 579 [MNa]+
微量分析 測定値: C, 56.88 ; H, 5.87 ; N, 9.80。C27H32N405S2 ; 0.6H2O 理論値 C, 57.14; H, 5.90 ; N, 9.87％。
〔製造例１〕
2−クロロ−5−フルオロニコチン酸
エチル−2−クロロ−5−フルオロ−ニコチネート（50.4ｇ、0.247mol）（文献J. Med. Chem., 1993, 36(18), 2676-88参照）をテトラヒドロフラン（350ml）に溶解し、水酸化リチウムの２Ｍ水溶液（247ml、0.495mol）を加えた。反応混合物を室温で３日間攪拌した。この溶液のｐＨを６Ｎ塩酸の添加によりｐＨ１に低下させ、次いでジクロロメタン（３×）で抽出した。一緒にした抽出物を乾燥し（MgSO4）、溶剤を減圧蒸発させて固体を与え、これをジエチルエーテルと共に磨砕し、次いで乾燥して、表題の化合物（40.56ｇ）を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ 8.20 (s, 1H), 8.62 (s, 1H)
LRMS (ES+) : m/z [MH]+ 174。
2−クロロ−5−フルオロニコチン酸
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ 8.20 (s, 1H), 8.62 (s, 1H)
LRMS (ES+) : m/z [MH]+ 174。
〔製造例２〕
Trans−N−tert−ブチル(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−カルバメート
Trans−4−アミノシクロヘキサノール（100ｇ、0.87mol）を、攪拌しながらアセトニトリル（１L）に加えた後、ジ−tert−ブチルジカルボネート（208ｇ、0.96mol）を少量ずつ１時間かけて加えた。反応物を室温で１８時間攪拌し、生成した沈殿を濾別し、酢酸エチル：ヘキサン（1：3、250ml）、次いでヘキサン（250ml）で洗浄し、乾燥して、表題の化合物を白色固体として得た、166.9ｇ。
融点− １６７〜１７０℃
Trans−N−tert−ブチル(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−カルバメート
融点− １６７〜１７０℃
〔製造例３〕
Trans−メタンスルホン酸 4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルエステル
ジクロロメタン（400ml）中のメシルクロリド（122.4ｇ、1.07mol）の溶液を、ジクロロメタン（１L）中の、製造例２からのアルコール（200ｇ、0.93mol）及びトリエチルアミン（112.8ｇ、1.115mol）の氷冷した溶液に４５分間かけて滴下した。反応物を１５分間攪拌し、次いで１時間かけて室温に温まらせた。この混合物を水（３×1.5L）で洗浄し、次いでシリカ（100ml、Merck 60H)と共に攪拌した。この溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮して約１／４の体積にした。ヘキサン（500ml）を加え、この混合物を０℃に冷却し、生成した固体を濾別し、乾燥し、酢酸エチルから再結晶して、表題の化合物を得た、221.1ｇ。
融点− １４６〜１４８℃
Trans−メタンスルホン酸 4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルエステル
融点− １４６〜１４８℃
〔製造例４〕
Syn−(4−アジド−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ナトリウムアジド（25.5ｇ、0.39mol）を、N,N−ジメチルホルムアミド（500ml）中の、製造例３からのメシレート（100ｇ、0.34mol）の溶液に加え、反応物を徐々に８０℃に加温し、この温度でさらに２４時間攪拌した。冷却した反応物に氷／水（１L）を徐々に加え、生成した沈殿を濾別し、水洗して乾燥した。この固体を酢酸エチル（200ml）に溶解し、この溶液を水洗し、乾燥し（MgSO4）、減圧蒸発させた。残留固体をヘキサンから再結晶して、表題の化合物を白色固体として得た、50.8ｇ。
融点− ７９〜８１℃
Syn−(4−アジド−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
融点− ７９〜８１℃
〔製造例５〕
Syn−tert−ブチル 4−アミノシクロヘキシル)−カルバメート
５％パラジウム炭（５ｇ）をトルエン（10ml）と混合し、メタノール（400ml）中の、製造例４からのアジド（170ｇ、0.71mol）に加えた。この混合物を室温で１８時間水素化し（80気圧）、次いで濾過した。溶剤を真空蒸発させ、残留物を酢酸エチル（50ml）、次いでヘキサン（200ml）と共に磨砕した。得られた固体を濾過により単離し、酢酸エチル（600ml）に溶解し、Celite（登録商標）に通して濾過した。濾液を真空濃縮させてスラッシュを与え、これをヘキサン（300ml）で希釈した。得られた固体を濾過により単離し、ヘキサン中の酢酸エチル（80：20）で洗浄した。母液を一緒にし、真空蒸発させ、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、酢酸エチル、次いでメタノールを溶離剤として用いて精製した。得られた物質を酢酸エチル及びヘキサンから結晶化させ、最初の収穫物を併せて、表題の化合物を白色固体として得た（７６ｇ）。
融点 ８８〜９０℃
Syn−tert−ブチル 4−アミノシクロヘキシル)−カルバメート
融点 ８８〜９０℃
〔製造例６〕
Syn−｛4−[(2−クロロ−5−フルオロピリジン−3−カルボニル)アミノ]−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
塩化オキサリルを（８ml、90mmol）、ジクロロメタン（200ml）中の、製造例１からの酸（10ｇ、57mmol）及びN,N−ジメチルホルムアミド（５滴）の氷冷した懸濁液に１０分間かけて加えた。次いでこの懸濁液を室温で３時間攪拌し、減圧濃縮した。残留物をジクロロメタンと共に共沸させて、中間体酸クロリドを白色固体として得た。
これをジクロロメタン（200ml）に溶解し、この溶液を水浴中で冷却し、次いでN−ジイソプロピルエチルアミン（20ml、115mmol）及び製造例５からのアミン（13.4ｇ、62mmol)を加えた。反応混合物を１８時間攪拌し、ジクロロメタン（100ml）で希釈し、別々に１０％クエン酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液（×２）、水、次いでブラインで洗浄した。有機溶液を乾燥し（MgSO4）、減圧蒸発させて、表題の化合物を黄色泡状物として得た、20.2ｇ。
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 1.27 (s, 9H), 1.76 (m, 2H), 1.86 (m, 6H), 3.64 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.33 (d, 1H)。
LRMS: m/z ES+ 394 [MNa]+
Syn−｛4−[(2−クロロ−5−フルオロピリジン−3−カルボニル)アミノ]−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
これをジクロロメタン（200ml）に溶解し、この溶液を水浴中で冷却し、次いでN−ジイソプロピルエチルアミン（20ml、115mmol）及び製造例５からのアミン（13.4ｇ、62mmol)を加えた。反応混合物を１８時間攪拌し、ジクロロメタン（100ml）で希釈し、別々に１０％クエン酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液（×２）、水、次いでブラインで洗浄した。有機溶液を乾燥し（MgSO4）、減圧蒸発させて、表題の化合物を黄色泡状物として得た、20.2ｇ。
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 1.27 (s, 9H), 1.76 (m, 2H), 1.86 (m, 6H), 3.64 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.33 (d, 1H)。
LRMS: m/z ES+ 394 [MNa]+
〔製造例７〕
Syn−｛4−[(2,5−ジクロロ−ピリジン−3−カルボニル)アミノ]−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
カルボニルジイミダゾール（1.7ｇ、10.5mmol）を、N,N−ジメチルホルムアミド（20ml）中の2,5−ジクロロニコチン酸（WO 95/30676, pg 19, method 1b）（２ｇ、10.55mmol）の溶液に加え、この溶液を室温で１時間攪拌した。製造例５からのアミン（2.46ｇ、11.5mmol）を加え、反応物を室温で３日間攪拌した。この混合物を減圧濃縮し、残留物を１０％クエン酸溶液及びエーテルの間に分配した。層を分離し、有機物をさらに１０％クエン酸溶液、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した。この溶液を乾燥し（MgSO4）、減圧蒸発させて、表題の化合物を白色泡状物として得た、3.61ｇ。
1HNMR (CD3, 400MHz) δ : 1.43 (s, 9H), 1.44-1.92 (m, 8H), 3.63 (m, 1H), 4.17 (m,
1H), 4.54 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 8. 14 (s, 1H), 8.42 (s, 1H)
LRMS: m/z ACPl- 388 [M-H]-
Syn−｛4−[(2,5−ジクロロ−ピリジン−3−カルボニル)アミノ]−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
1HNMR (CD3, 400MHz) δ : 1.43 (s, 9H), 1.44-1.92 (m, 8H), 3.63 (m, 1H), 4.17 (m,
1H), 4.54 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 8. 14 (s, 1H), 8.42 (s, 1H)
LRMS: m/z ACPl- 388 [M-H]-
〔製造例８〕
2−クロロ−5−メチルニコチン酸
2,2,6,6−テトラメチルピペリジン（4.4ｍｌ、26mmol）を、テトラヒドロフラン（50ml）中のｎ−ブチルリチウム（9.4ml、ヘキサン中2.5M、23.5mmol）の冷却した（−78℃）溶液に加え、この溶液を３０分間攪拌した。次いで2−クロロ−5−メチルピリジン（3ｇ、23.5mmol）を加え、反応物を−78℃で2.5時間攪拌した。この溶液を固体二酸化炭素上に注ぎ、水浴を用いて室温に温めた。この溶液を水で抽出し、この水溶液を2N HClを用いて酸性化し、エーテルで抽出した。これらの有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥し（MgSO4）、減圧蒸発させて、表題の化合物を黄色固体として得た、1.65ｇ。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 2.41 (s, 3H), 8.16 (s, 1H), 8.41 (s, 1H)
LRMS: m/z APCI+ 172 [MH]+
2−クロロ−5−メチルニコチン酸
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 2.41 (s, 3H), 8.16 (s, 1H), 8.41 (s, 1H)
LRMS: m/z APCI+ 172 [MH]+
〔製造例９〕
Syn−｛4−[(2−クロロ−5−メチル−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
製造例８からのニコチン酸及び製造例５からのアミンから、製造例７の方法により、表題の化合物を白色泡状物として８２％の収率で得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.45 (s, 9H), 1.68-1.88 (m, 8H), 2.38 (s, 3H), 3.62 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.27 (s, 1H)
LRMS: m/z APCl+ 312 [MH2-Bu]+
Syn−｛4−[(2−クロロ−5−メチル−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.45 (s, 9H), 1.68-1.88 (m, 8H), 2.38 (s, 3H), 3.62 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.27 (s, 1H)
LRMS: m/z APCl+ 312 [MH2-Bu]+
〔製造例１０〕
Syn−｛4−[(2−ジロロ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
2−クロロニコチン酸及び製造例５からのアミンから、製造例６に記載した手順により、表題の化合物を９７％の収率で得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.33-1.49 (brs, 9H), 1.52-1.94 (m, 8H), 3.63 (m, 1H),
4.17 (brs, 1H), 4.53 (brs, 1H), 6.57 (brs, 1H), 7.38 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.48 (d, 1H)
LRMS: m/z ES+ 376 [MNa]+
Syn−｛4−[(2−ジロロ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.33-1.49 (brs, 9H), 1.52-1.94 (m, 8H), 3.63 (m, 1H),
4.17 (brs, 1H), 4.53 (brs, 1H), 6.57 (brs, 1H), 7.38 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.48 (d, 1H)
LRMS: m/z ES+ 376 [MNa]+
〔製造例１１〕
Syn−(4−｛[5−フルオロ−2−(テトラヒドロチオピラン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ｝−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
アセトニトリル（15ml）中の、製造例６からのクロリド（3ｇ、8.1mmol）、テトラヒドロチオピラン−4−オール（WO 94/143793, pg 77）（2.4ｇ、20.3mmol）及び炭酸セシウム（6.5ｇ、20mmol）の混合物を、100℃で２４時間攪拌した。冷却した混合物を水及び酢酸エチルの間に分配し、層を分離した。有機相を１０％クエン酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥し（MgSO4）、減圧蒸発させて、表題の化合物を得た、4.1ｇ。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.44-1.49 (s, 9H), 1.50-1.77 (m, 4H), 1.79-1.99 (m, 4H), 2.42 (m, 2H), 2.81 (m, 4H), 3.65 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 8.03 (m, 2H), 8.26 (m, 1H)。
LRMS: m/z ACPI+ 476 [MNa]+
Syn−(4−｛[5−フルオロ−2−(テトラヒドロチオピラン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ｝−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.44-1.49 (s, 9H), 1.50-1.77 (m, 4H), 1.79-1.99 (m, 4H), 2.42 (m, 2H), 2.81 (m, 4H), 3.65 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 8.03 (m, 2H), 8.26 (m, 1H)。
LRMS: m/z ACPI+ 476 [MNa]+
〔製造例１２〕
Syn−(4−｛[5−クロロ−2−(テトラヒドロチオピラン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ｝−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
アセトニトリル（５ml）中の、製造例７からのクロリド（１ｇ、2.57mmol）、テトラヒドロチオピラン−4−オール（WO 94/143793, pg 77）（500mg、4.23mmol）及び炭酸セシウム（1.4ｇ、4.23mmol）の混合物を、２０時間還流攪拌した。冷却した混合物を水（75mL）及び酢酸エチル（75ml）の間に分配し、層を分離した。有機相を水、１Ｎ HCl、飽和重炭酸ナトリウム溶液、及びブラインで洗浄し、次いで乾燥し（MgSO4）、減圧蒸発させた。生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ペンタン（5：95〜70：30）の溶離勾配を用いて精製して、表題の化合物を白色固体として得た、1.02ｇ。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.45 (s, 9H), 1.49-2.00 (m, 10H), 2.41 (m, 2H), 2.79 (m, 4H), 3.67 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.60 (m, 1 H), 5.34 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.47 (d, 1H)
LRMS: m/z APCI+ 470 [MH]+
Syn−(4−｛[5−クロロ−2−(テトラヒドロチオピラン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ｝−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.45 (s, 9H), 1.49-2.00 (m, 10H), 2.41 (m, 2H), 2.79 (m, 4H), 3.67 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.60 (m, 1 H), 5.34 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.47 (d, 1H)
LRMS: m/z APCI+ 470 [MH]+
〔製造例１３〕
Syn−(4−｛[5−メチル−2−(テトラヒドロチオピラン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ｝−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
製造例９からのクロリド及びテトラヒドロチオピラン−4−オール（WO 94/143793, pg 77）から、製造例１２に記載した手順により、表題の化合物を６７％の収率で得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.45 (s, 9H), 1.62-1.75 (m, 4H), 1.80-1.97 (m, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.41 (m, 2H), 2.80 (m, 4H), 3.63 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 5.37 (m, 1H), 8.01 (s, 2H), 8.35 (m, 1H),
LRMS: m/z APCI+ 450 [MH]+
Syn−(4−｛[5−メチル−2−(テトラヒドロチオピラン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ｝−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.45 (s, 9H), 1.62-1.75 (m, 4H), 1.80-1.97 (m, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.41 (m, 2H), 2.80 (m, 4H), 3.63 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 5.37 (m, 1H), 8.01 (s, 2H), 8.35 (m, 1H),
LRMS: m/z APCI+ 450 [MH]+
〔製造例１４〕
Syn−(4−｛[2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ｝−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
製造例１０からのクロリド及びテトラヒドロチオピラン−4−オール（WO 94/14793, pg 77）から、製造例１２に記載した手順により、表題の化合物を８４％の収率で得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.37-1.50 (s, 9H), 1.52-2.91 (m, 16H), 3.64 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.58 (brs, 1H), 5.41 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.22 (m,
1H), 8.53 (d, 1H)
LRMS: m/z ES 436 [MH]+, 458 [MNa]+
Syn−(4−｛[2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ｝−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.37-1.50 (s, 9H), 1.52-2.91 (m, 16H), 3.64 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.58 (brs, 1H), 5.41 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.22 (m,
1H), 8.53 (d, 1H)
LRMS: m/z ES 436 [MH]+, 458 [MNa]+
〔製造例１５ａ〕
Syn−N−(4−アミノ−シクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(テトラヒドロチオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド塩酸塩
ジオキサン（50ml）中の４Ｎ塩酸を、ジクロロメタン（10ml）中の、製造例１１からの保護したアミン（4.1ｇ、9.0mmol）の溶液に加え、反応物を室温で３時間攪拌した。この混合物を減圧蒸発させ、残留物をエーテルに懸濁させ、懸濁液を超音波処理した。この混合物を濾過し、固体を５０℃で真空乾燥して、表題の化合物をオフホワイト色固体として得た、2.8ｇ。
1HNMR (CD30D, 400MHz) δ : 1.64-2.02 (m, 10H), 2.42 (m, 2H), 2.78 (m, 4H), 3.30 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 8.18 (d, 1H)
LRMS: m/z ES+ 354 [MH]+
Syn−N−(4−アミノ−シクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(テトラヒドロチオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド塩酸塩
1HNMR (CD30D, 400MHz) δ : 1.64-2.02 (m, 10H), 2.42 (m, 2H), 2.78 (m, 4H), 3.30 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 8.18 (d, 1H)
LRMS: m/z ES+ 354 [MH]+
〔製造例１５ｂ〕
Syn−N−(4−アミノ−シクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(テトラヒドロチオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
製造例１５ａからのアミン塩酸塩（95mg、0.24mmol）をジクロロメタン及び１Ｎ水酸化ナトリウム溶液の間に分配し、層を分離した。水相をさらにジクロロメタン（２×）で抽出し、一緒にした有機溶液を乾燥し（MgSO4）、減圧蒸発させて、表題の化合物を得た、75mg。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.56-2.06 (m, 12H), 2.44 (m, 2H), 2.78 (m, 4H), 2.98 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 8.04 (m, 2H), 8.24 (m, 1H)
Syn−N−(4−アミノ−シクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(テトラヒドロチオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.56-2.06 (m, 12H), 2.44 (m, 2H), 2.78 (m, 4H), 2.98 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 8.04 (m, 2H), 8.24 (m, 1H)
〔製造例１６〕
Syn−N−(4−アミノ−シクロヘキシル)−5−クロロ−2−(テトラヒドロチオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド塩酸塩
ジオキサン（15ml）中の４Ｎ塩酸を、ジクロロメタン（５ml）中の、製造例１２からの化合物（980mg、2.1mmol）の溶液に加え、反応物を室温で３時間攪拌した。ジイソプロピルエーテルを加え、生成した懸濁液を濾過し、固体をジイソプロピルエーテルでさらに洗浄し、真空乾燥して、表題の化合物を得た、835mg。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ : 1.57-1.93 (m, 10H), 2.22-2.30 (m, 2H), 2.61-2.78 (m, 4H), 3.15 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 7.92-8.12 (m, 5H), 8.32 (s, 1H)LRMS: m/z APCI+ 370 [MH]+
微量分析 測定値; C, 49.92 ; H, 6.29 ; N, 10.09。 C17H24CIN302S ; HCl ; 0.15 H20 理論値 C, 49.91 ; H, 6.23 ; N, 10.27％。
Syn−N−(4−アミノ−シクロヘキシル)−5−クロロ−2−(テトラヒドロチオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド塩酸塩
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ : 1.57-1.93 (m, 10H), 2.22-2.30 (m, 2H), 2.61-2.78 (m, 4H), 3.15 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 7.92-8.12 (m, 5H), 8.32 (s, 1H)LRMS: m/z APCI+ 370 [MH]+
微量分析 測定値; C, 49.92 ; H, 6.29 ; N, 10.09。 C17H24CIN302S ; HCl ; 0.15 H20 理論値 C, 49.91 ; H, 6.23 ; N, 10.27％。
〔製造例１７〕
Syn−N−(4−アミノ−シクロヘキシル)−5−メチル−2−(テトラヒドロチオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド塩酸塩
ジオキサン（15ml）中の４Ｎ塩酸を、ジクロロメタン（５ml）中の、製造例１３からの保護したアミン（800mg、1.78mmol）の溶液に加え、反応物を室温で３時間攪拌した。この混合物を減圧蒸発させ、残留物をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、懸濁液を超音波処理した。この混合物を濾過し、固体を５０℃で真空乾燥して、表題の化合物をオフホワイト色固体として得た、457mg。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ : 1.57-1.92 (m, 10H), 2.22-2.34 (m, 5H), 2.64-2.77 (m, 4H), 3.15 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 7.89-8.07 (brs, 4H), 8.11 (s, 1H)
LRMS: m/z APCI+ 350 [MH]+
微量分析 測定値; C, 55.52 ; H, 7.43 ; N, 10.38。 C18H27FN3O2S ; HCl ; 0.33 H20 理論値 C, 55.16 ; H, 7.37 ; N, 10.72％。
Syn−N−(4−アミノ−シクロヘキシル)−5−メチル−2−(テトラヒドロチオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド塩酸塩
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ : 1.57-1.92 (m, 10H), 2.22-2.34 (m, 5H), 2.64-2.77 (m, 4H), 3.15 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 7.89-8.07 (brs, 4H), 8.11 (s, 1H)
LRMS: m/z APCI+ 350 [MH]+
微量分析 測定値; C, 55.52 ; H, 7.43 ; N, 10.38。 C18H27FN3O2S ; HCl ; 0.33 H20 理論値 C, 55.16 ; H, 7.37 ; N, 10.72％。
〔製造例１８〕
Syn−N−(4−アミノ−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロチオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド塩酸塩
製造例１４からの化合物から、製造例１５ａに記載した手順により、表題の化合物を９６％の収率で得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.54-2.00 (m, 8H), 2.27-2.39 (m, 2H), 2.50 (s, 2H), 2.59-2.80 (m, 4H), 3.14 (brs, 1H), 3.92 (brs, 1H), 5.22 (m, 1H), 7.10 (q, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.11 (m, 2H), 8.27 (m, 1H)
LRMS: m/z ES+ 336 [MH]+
Syn−N−(4−アミノ−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロチオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド塩酸塩
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.54-2.00 (m, 8H), 2.27-2.39 (m, 2H), 2.50 (s, 2H), 2.59-2.80 (m, 4H), 3.14 (brs, 1H), 3.92 (brs, 1H), 5.22 (m, 1H), 7.10 (q, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.11 (m, 2H), 8.27 (m, 1H)
LRMS: m/z ES+ 336 [MH]+
〔製造例１９〕
2−アミノ−1−(3−エトキシ−2,3−ジオキソプロピル)ピリジニウムブロミド
ブロモピルビン酸エチル（51.9ｇ、266mmol）を、エチレングリコールジメチルエーテル（270ml）中の2−アミノピリジン（25ｇ、266mmol）の溶液に滴下し、次いで反応物を室温で１時間攪拌した。生成した沈殿を濾別し、固体をエーテルで洗浄し、乾燥して、表題の化合物を淡黄色固体として得た、71.9ｇ。
1HNMR (CDCl3, 300MHz) δ : 1.35 (t, 3H), 4.35 (q, 2H), 4.70 (d, 1H), 5.15 (d, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 8.10 (m, 1H), 8.25 (d, 1H)。
2−アミノ−1−(3−エトキシ−2,3−ジオキソプロピル)ピリジニウムブロミド
1HNMR (CDCl3, 300MHz) δ : 1.35 (t, 3H), 4.35 (q, 2H), 4.70 (d, 1H), 5.15 (d, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 8.10 (m, 1H), 8.25 (d, 1H)。
〔製造例２０〕
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸エチル臭化水素酸塩
エタノール（750ml）中の、製造例１９からの化合物（71.9ｇ、249mmol）の懸濁液を３時間還流加熱し、次いで冷却した。この混合物を減圧濃縮し、残留物をエーテルと共に磨砕し、濾過し、乾燥して、表題の化合物を固体として得た、64.17ｇ。
1HNMR (CD30D, 300MHz) δ : 1.45 (t, 3H), 4.50 (q, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.10 (dd, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.85 (d, 1H)。
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸エチル臭化水素酸塩
1HNMR (CD30D, 300MHz) δ : 1.45 (t, 3H), 4.50 (q, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.10 (dd, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.85 (d, 1H)。
〔製造例２１〕
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸臭化水素酸塩
１０％臭化水素酸水溶液（90ml）中の、製造例２０からのエステル（5.0ｇ、18.4mmol）の溶液を、６時間還流加熱した。冷却した混合物を減圧濃縮し、残留物をジオキサンと共に磨砕した。生成した固体を濾別し、ヘキサンで洗浄し、減圧蒸発させた。残留物を再びジオキサンと共に磨砕し、固体を濾過し、乾燥して、追加の化合物を得た、全量3.83ｇ。
1HNMR (CD3OD, 300MHz) δ : 7.57 (m, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.84 (d, 1H)。
LRMS: m/z ES+ 163 [MH]+
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸臭化水素酸塩
1HNMR (CD3OD, 300MHz) δ : 7.57 (m, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.84 (d, 1H)。
LRMS: m/z ES+ 163 [MH]+
〔製造例２２〕
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボン酸メチル
エタノール（５ml）中の2−アミノニコチン酸メチル（WO 89/01488 pg 33, prep 17）（１ｇ、6.56mmol）及びクロロアセトアルデヒド（1.05ml、6.56mmol）の混合物を、１８時間還流加熱した。冷却した混合物を水（10ml）で希釈し、0.88アンモニア（１ml）を加え、この溶液を減圧濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、この暗色溶液を活性炭で処理し、この混合物を濾過し、濾液を減圧蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア（97：2.5：0.5）を溶離剤として用いて精製し、生成物をエーテルと共に磨砕して、表題の化合物を得た、768mg。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 4.02 (s, 3H), 6.83 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.31 (d, 1H)。
LRMS: m/z TSP+ 177.2 [MH+]
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボン酸メチル
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 4.02 (s, 3H), 6.83 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.31 (d, 1H)。
LRMS: m/z TSP+ 177.2 [MH+]
〔製造例２３〕
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボン酸
水酸化リチウム溶液（2.5ml、水中１Ｍ）を、メタノール（５ml）中の、製造例２２からのエステルの溶液に加え、この溶液を室温で９０分間攪拌した。この溶液を減圧濃縮してメタノールを除去し、水溶液を２Ｎ塩酸で酸性化し、この混合物を減圧蒸発させて、表題の化合物を黄色固体として得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ : 7.60 (dd, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.55 (s,
1H), 9.18 (d, 1H)
LRMS: m/z TSP+ 163 [MH]+
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボン酸
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ : 7.60 (dd, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.55 (s,
1H), 9.18 (d, 1H)
LRMS: m/z TSP+ 163 [MH]+
〔製造例２４〕
7−メトキシ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル
エタノール（10ml）中の2−アミノ−4−メトキシニコチノニトリル（Archiv. Der. Pharmazie 318(6); 1985; 481）（１ｇ、6.5mmol）及びクロロアセトアルデヒド（1.25ｇ、８mmol）の混合物を、室温で１時間攪拌し、次いで１８時間還流加熱した。冷却した混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加により塩基性化し、生成した固体を濾別し、水洗し、真空乾燥して、表題の化合物を得た、１ｇ。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ : 4.03 (s, 3H), 7.11 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.82 (d, 1H)。
LRMS: m/z APCI+ 174 [MH]+
7−メトキシ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ : 4.03 (s, 3H), 7.11 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.82 (d, 1H)。
LRMS: m/z APCI+ 174 [MH]+
〔製造例２５〕
7−メトキシ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボン酸
硫酸（３ml）及び水（３ml）中の、製造例２４からのニトリル（600mg、3.47mmol）の溶液を６０℃で２４時間攪拌した。冷却した溶液をエーテル（20ml）で希釈し、次いで沈殿が生じるまでエタノールを加えた。生成した固体を濾別し、エタノール及びエーテルで洗浄し、真空乾燥した。固体を６Ｎ塩酸に溶解し、この溶液を９０℃で５時間攪拌し、減圧濃縮して、表題の化合物を得た、110mg。
LRMS: m/z APCl+ 193 [MH]+
7−メトキシ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボン酸
LRMS: m/z APCl+ 193 [MH]+
〔製造例２６〕
3−ヒドロキシメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボン酸エチル
8−カルボエトキシイミダゾ[1,2−a]ピリジン（US 5294612, ex 114(b)）（655mg、3.45mmol）、酢酸ナトリウム（1.06ｇ、13mmol）、ホルムアルデヒド（37％水溶液、1.8ml、22mmol）及び酢酸（0.75ml）の混合物を、室温で４時間攪拌し、次いで６時間還流加熱した。冷却した混合物を水（20ml）に溶解し、炭酸カリウムを加えてｐＨ８にし、この溶液を酢酸エチル（３×25ml）で抽出した。一緒にした有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、次いで乾燥し（MgSO4）、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア（99.5：0.5：0〜94：6：0.6）の溶離勾配を用いて精製して、表題の化合物を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.45 (t, 3H), 2.47 (brs, 1H), 4.51 (q, 2H), 4.94 (s, 2H), 6.93 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.51 (d, 1H)。
3−ヒドロキシメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボン酸エチル
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.45 (t, 3H), 2.47 (brs, 1H), 4.51 (q, 2H), 4.94 (s, 2H), 6.93 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.51 (d, 1H)。
〔製造例２７〕
3−ヒドロキシメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボン酸
製造例２６からのエステル（200mg、0.9mmol）、１Ｎ水酸化ナトリウム（１ml）及びメタノール（５ml）の溶液を、室温で１８時間攪拌した。この溶液を２Ｎ塩酸（２ml）で酸性化し、減圧蒸発させた。
1HNMR (CD30D, 400MHz) δ : 5.06 (s, 2H), 7.67 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 9.04 (d, 1H)。
LRMS: m/z ES+ 193 [MH]+
3−ヒドロキシメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボン酸
1HNMR (CD30D, 400MHz) δ : 5.06 (s, 2H), 7.67 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 9.04 (d, 1H)。
LRMS: m/z ES+ 193 [MH]+
〔製造例２８〕
1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸
エタノール中の3−ニトロアントラニル酸（J. Chem. Soc. 127; 1925; 1791）（4.0ｇ、22mmol）及びパラジウム炭（400mg）の懸濁液を、Parrシェーカーを用いて室温で４時間水素化した。この混合物を濾過し、濾液を濃塩酸で酸性化した。ギ酸（2.49ml、65.9mmol）を加え、この溶液を２時間還流加熱した。この溶液を減圧濃縮して低体積にし、氷中で冷却し、生成した沈殿を濾過した。濾液からさらに沈殿を生成させ、この固体を濾過し、一緒にした生成物を0.5Ｎ塩酸から再結晶して、表題の化合物を得た、2.62ｇ。
LRMS: m/z 162.1 [MH+]
1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸
LRMS: m/z 162.1 [MH+]
〔製造例２９〕
2−アミノ−3−イソプロピルアミノ−安息香酸エチル
2−ヨードプロパン（2.0ml、20mmol）を、N,N−ジメチルホルムアミド（20ml）中の2,3−ジアミノ安息香酸エチル（WO97/10219, ex51(1))（３ｇ、16.67mmol）の溶液に加え、この溶液を５０℃で３時間攪拌した。この混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（200ml）及び水（50ml）の間で分配し、層を分離した。有機層を水（５×50ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ペンタン（5：95〜90：10）を用いて精製して、表題の化合物を黄色油状物として得た、1.4ｇ。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.20 (d, 6H), 1.38 (t, 3H), 3.56 (m, 1H), 4.31 (q, 2H), 5.60 (brs, 2H), 6.84 (m, 1H), 6. 80 (d, 1H), 7.42 (d, 1H)。
LRMS: m/z ES+ 223 [MH]+
2−アミノ−3−イソプロピルアミノ−安息香酸エチル
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.20 (d, 6H), 1.38 (t, 3H), 3.56 (m, 1H), 4.31 (q, 2H), 5.60 (brs, 2H), 6.84 (m, 1H), 6. 80 (d, 1H), 7.42 (d, 1H)。
LRMS: m/z ES+ 223 [MH]+
〔製造例３０〕
1−イソプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸
ギ酸（15ml）中の、製造例２９からのアミン（1.4ｇ、6.31mmol）の溶液を、６０℃で４５分間攪拌した。２Ｍ塩酸（20ml）及び追加のギ酸（15ml）を加え、反応物を１２時間還流加熱した。冷却した混合物を減圧蒸発させ、残留物を最初に酢酸エチルと共に磨砕し、固体を濾過し、乾燥した。この固体を熱酢酸エチルと共に磨砕し、固体を濾過し、６０℃で乾燥して、表題の化合物を淡桃色固体として得た、1.16ｇ。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ : 1.61 (d, 6H), 5.10 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 9.75 (s, 1H)。
LRMS: m/z TSP+ 205 [MH]+
1−イソプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ : 1.61 (d, 6H), 5.10 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 9.75 (s, 1H)。
LRMS: m/z TSP+ 205 [MH]+
〔製造例３１〕
1−[2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−エチル]−1H−インダゾール−3−カルボン酸エチル
1−メチル−2−ピロリジノン（20ml）中のインダゾール−3−カルボン酸エチルエステル（Chem. Ber. 52; 1919; 1345）（1.9ｇ、10mmol）、2−(2−ブロモエチルオキシ)テトラヒドロピラン（2.25ｇ、10.8mmol）、炭酸カリウム（1,43ｇ、10.4mmol）及びヨウ化リチウム（67mg、0.5mmol）の混合物を、８０℃で１７時間加熱した。この混合物を水（250ml）及び酢酸エチル（250ml）の間に分配し、層を分離した。有機相を水（３×200ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧蒸発させた。残留油状物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ペンタン：酢酸エチル（91：9〜50：50）の溶離勾配を用いて精製して、表題の化合物を淡黄色油状物として得た、1.88ｇ。
1HNMR (DMSOd6, 400MHz) δ : 1.20-1.53 (m, 6H), 1.35 (t, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.37 (q, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.70 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.05 (d, 1H)。
LRMS: m/z ES+ 341 [MNa+]
1−[2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−エチル]−1H−インダゾール−3−カルボン酸エチル
1HNMR (DMSOd6, 400MHz) δ : 1.20-1.53 (m, 6H), 1.35 (t, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.37 (q, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.70 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.05 (d, 1H)。
LRMS: m/z ES+ 341 [MNa+]
〔製造例３２〕
1−[2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−エチル]−1H−インダゾール−3−カルボン酸
水（3.75ml）中の水酸化ナトリウム（413mg、10.3mmol）の溶液を、エタノール（14.7ml）中の、製造例３１からのエステル（1.83mg、5.74mmol）の溶液に滴下し、反応物を室温で２日間攪拌した。この混合物を２Ｎ塩酸を用いてｐＨ３に酸性化し、この混合物を酢酸エチル（75ml）及び水（75ml）の間に分配した。層を分離し、水相をさらに酢酸エチル（３×60ml）で抽出した。一緒にした有機溶液を乾燥し（MgSO4）、減圧蒸発させて、表題の化合物を白色結晶性固体として得た、1.44ｇ。
1HNMR (DMSOd6, 400MHz) δ : 1.20-1.55 (m, 6H), 3.30 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.68 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 12.90 (brs, 1H)。
LRMS: m/z ES- 289 [M-H-]
1−[2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−エチル]−1H−インダゾール−3−カルボン酸
1HNMR (DMSOd6, 400MHz) δ : 1.20-1.55 (m, 6H), 3.30 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.68 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 12.90 (brs, 1H)。
LRMS: m/z ES- 289 [M-H-]
〔製造例３３〕
5−メチル−1−[2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
3−メチルピラゾール−5−カルボン酸エチル（３ｇ、19.5mmol）を、テトラヒドロフラン（50ml）中の水素化ナトリウム（934mg、鉱油中60％分散液、23.35mmol）の懸濁液に加え、この溶液を室温で３０分間攪拌した。2−(2−ブロモエトキシ)テトラヒドロ−2−ピラン（3.5ml、23.35mmol）及びヨウ化リチウム（50mg、0.37mmol）を加え、反応物を16時間還流加熱した。冷却した混合物を水及び酢酸エチルの間に分配し、層を分離した。有機相を順に１０％クエン酸、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、次いでブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、メタノール：ジクロロメタン（1：99〜5：95）の溶離勾配を用いて精製して、表題の化合物を得た、4.47ｇ。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.38 (t, 3H), 1.40-1.76 (m, 6H), 2.36 (s, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.37 (q, 2H), 4.47 (m, 1H), 6.53 (s, 1H)
LRMS: m/z ES+ 305 [MNa]+
5−メチル−1−[2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.38 (t, 3H), 1.40-1.76 (m, 6H), 2.36 (s, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.37 (q, 2H), 4.47 (m, 1H), 6.53 (s, 1H)
LRMS: m/z ES+ 305 [MNa]+
〔製造例３４及び３５〕
5−イソプロピル−2−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
及び
5−イソプロピル−1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1−メチル−2−ピロリジノン（５ml）中の5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル（Chem. and Pharm. Bull. 1984; 32(4); 1568）（509mg、2.8mmol）、2−(2−ブロモエトキシ)テトラヒドロ−2−ピラン（732mg、3.5mmol）及び炭酸カリウム（483mg、3.5mmol）の混合物を８０℃で１８時間攪拌した。冷却した混合物を酢酸エチルに注ぎ、水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥し（MgSO4）、減圧蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ペンタン（20：80〜40：60）の溶離勾配を用いて精製して、製造例３４の表題の化合物を透明油状物として得た、663mg。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.25 (d, 6H), 1.37 (t, 3H), 1.44-1.71 (m, 6H), 2.97 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.32 (q, 2H), 4.54 (t, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 6.64 (s, 1H)。
LRMS : m/z ACPl+ 311 [MH]+
5−イソプロピル−2−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
及び
5−イソプロピル−1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.25 (d, 6H), 1.37 (t, 3H), 1.44-1.71 (m, 6H), 2.97 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.32 (q, 2H), 4.54 (t, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 6.64 (s, 1H)。
LRMS : m/z ACPl+ 311 [MH]+
さらに溶離して、製造例３５の表題の化合物を得た、242mg。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.25 (d, 6H), 1.38 (t, 3H), 1.46-1.72 (m, 6H), 3.15 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.34 (m, 2H), 4.39 (m, 2H), 4.49 (t, 1H), 6.57 (s, 1H)。
LRMS: m/z ACPL+ 311 [MH]+
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.25 (d, 6H), 1.38 (t, 3H), 1.46-1.72 (m, 6H), 3.15 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.34 (m, 2H), 4.39 (m, 2H), 4.49 (t, 1H), 6.57 (s, 1H)。
LRMS: m/z ACPL+ 311 [MH]+
〔製造例３６〕
5−エチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル
Chem. and Pharm. Bull. 1984; 32(4); 1568に記載された方法と同様にして、表題の化合物を製造した。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ : 1.20 (t, 3H), 2.60 (q, 2H), 3.60 (s, 3H), 6.50 (s, 1H)。
LRMS: m/z APCI+ 155 [MH]+
5−エチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ : 1.20 (t, 3H), 2.60 (q, 2H), 3.60 (s, 3H), 6.50 (s, 1H)。
LRMS: m/z APCI+ 155 [MH]+
〔製造例３７及び３８〕
3−エチル−1−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル
及び
5−エチル−1−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル
製造例３６からのエステル及び2−(2−ブロモエトキシ)テトラヒドロ−2−ピランから、製造例３４及び３５について記載した方法と同様にして、表題の化合物を製造した。
製造例37 : 1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.16 (t, 3H), 1.38-1.75 (m, 6H), 2.48 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.68 (m, 2H), 6.60 (s, 1H)。
製造例38 : 1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.25 (t, 3H), 1.38-1.68 (m, 6H), 2.70 (t, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.04 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 6.54 (s, 1H)。
3−エチル−1−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル
及び
5−エチル−1−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル
製造例37 : 1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.16 (t, 3H), 1.38-1.75 (m, 6H), 2.48 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.68 (m, 2H), 6.60 (s, 1H)。
製造例38 : 1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.25 (t, 3H), 1.38-1.68 (m, 6H), 2.70 (t, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.04 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 6.54 (s, 1H)。
〔製造例３９〕
5−メチル−1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
テトラヒドロフラン（50ml）中の、製造例３３からのエステル（３ｇ、10.6mmol）及び水酸化リチウム溶液（50ml、１Ｍ、50mmol）の混合物を、室温で２４時間攪拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、層を分離した。水相を２Ｎ塩酸を用いて酸性化し、酢酸エチルで抽出した。これらの一緒にした有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、次いで乾燥し（MgSO4）、減圧蒸発させて、表題の化合物を得た、1.8ｇ。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.42-1.75 (m, 6H), 2.37 (s, 3H), 3.33 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.35 (t, 2H), 4.50 (m, 1H), 6.59 (s, 1H)
LRMS: m/z ACPl- 253 [M-H]-
5−メチル−1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.42-1.75 (m, 6H), 2.37 (s, 3H), 3.33 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.35 (t, 2H), 4.50 (m, 1H), 6.59 (s, 1H)
LRMS: m/z ACPl- 253 [M-H]-
〔製造例４０〕
3−エチル−1−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
製造例３７からのエステルから、製造例３９に記載した手順により、表題の化合物を固体として製造した。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.24 (t, 3H), 1.41-1.85 (m, 5H), 2.64 (q, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.76 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.65-4.81 (m, 2H), 6.73 (s, 1H)
LRMS: m/z ES+ 291 [MNa]+
3−エチル−1−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.24 (t, 3H), 1.41-1.85 (m, 5H), 2.64 (q, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.76 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.65-4.81 (m, 2H), 6.73 (s, 1H)
LRMS: m/z ES+ 291 [MNa]+
〔製造例４１〕
5−エチル−1−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
製造例３８からのエステルから、製造例３９に記載した手順により、表題の化合物を固体として製造した。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.27 (t, 3H), 1.41-1.89 (m, 6H), 2.71 (q, 2H), 3.38-3.64 (m, 2H), 3.7-3.85 (m, 1H), 3.97-4.12 (m, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.48 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 6.73 (s, 1H)
LRMS: m/z ES+ 291 [MNa]+
5−エチル−1−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.27 (t, 3H), 1.41-1.89 (m, 6H), 2.71 (q, 2H), 3.38-3.64 (m, 2H), 3.7-3.85 (m, 1H), 3.97-4.12 (m, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.48 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 6.73 (s, 1H)
LRMS: m/z ES+ 291 [MNa]+
〔製造例４２〕
5−イソプロピル−2−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−2H−ピラゾール−3−カルボン酸
エタノール（10ml）中の、製造例３４からのエステル（660mg、2.13mmol）及び２Ｍ水酸化ナトリウム（2.5ml、５mmol）の混合物を、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、0.5Ｎクエン酸及びブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧蒸発させて、表題の化合物を透明油状物として得た、570mg。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.26 (d, 6H), 1.43-1.72 (m, 6H), 3.00 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.74 (m, 2H), 6.75 (s, 1H)。
LRMS: m/z APCI+ 283 [MH]+
5−イソプロピル−2−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−2H−ピラゾール−3−カルボン酸
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.26 (d, 6H), 1.43-1.72 (m, 6H), 3.00 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.74 (m, 2H), 6.75 (s, 1H)。
LRMS: m/z APCI+ 283 [MH]+
〔製造例４３〕
5−イソプロピル−1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
製造例３５からのエステルから、製造例４２に記載した手順により、表題の化合物を定量的に得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.28 (d, 6H), 1.46-1.71 (m, 6H), 3.15 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.34 (m, 2H), 4.57 (m, 1H), 6.63 (s, 1H)。
LRMS: m/z APCI- 281 [M-H]-
5−イソプロピル−1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.28 (d, 6H), 1.46-1.71 (m, 6H), 3.15 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.34 (m, 2H), 4.57 (m, 1H), 6.63 (s, 1H)。
LRMS: m/z APCI- 281 [M-H]-
〔製造例４４〕
3−エタンスルホニルアミノ−安息香酸メチル
ジクロロメタン（10ml）中のエチルスルホニルクロリド（1.25ml、13.2mmol）の溶液を、ジクロロメタン（30ml）中の3−アミノ安息香酸メチル（２ｇ、13.2mmol）およびピリジン（1.6ml、19.8mmol）の氷冷した溶液に５分間かけて滴下した。反応物を室温で１８時間攪拌し、次いで２Ｎ塩酸及びジクロロメタンの間に分配した。層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出し、一緒にした有機溶液を乾燥し（MgSO4）、減圧蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：アセトニトリル（99：1〜90：10）の溶離勾配を用いて精製して、表題の化合物を得た、2.98ｇ
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.40 (t, 3H), 3.16 (q, 2H), 3.94 (s, 3H), 7.04 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.86 (m, 2H)
LRMS: m/z ES+ 266 [MNa]+
3−エタンスルホニルアミノ−安息香酸メチル
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.40 (t, 3H), 3.16 (q, 2H), 3.94 (s, 3H), 7.04 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.86 (m, 2H)
LRMS: m/z ES+ 266 [MNa]+
〔製造例４５〕
3−イソプロピルスルホニルアミノ−安息香酸メチル
3−アミノ安息香酸メチル及びイソプロピルスルホニルクロリドから、製造例４４に記載した手順により、表題の化合物を１２％の収率で得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.40 (d, 6H), 3.32 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 7.20 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.88 (s, 1H)
LRMS: m/z ES+ 280 [MNa]+
3−イソプロピルスルホニルアミノ−安息香酸メチル
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.40 (d, 6H), 3.32 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 7.20 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.88 (s, 1H)
LRMS: m/z ES+ 280 [MNa]+
〔製造例４６〕
3−メチルスルホニルアミノ−安息香酸メチル
ジクロロメタン（10ml）中のメタンスルホニルクロリド（1.03ml、13.2mmol）の溶液を、ジクロロメタン（40ml）中の3−アミノ安息香酸メチル（２ｇ、13.2mmol）及びトリエチルアミン（3.68ml、26.4mmol）の氷冷した溶液に滴下し、反応物を室温で１８時間攪拌した。さらにトリエチルアミン（1.84ml、13.2mmol）及びメタンスルホニルクロリド（0.52ml、6.6mmol）を加え、反応物をさらに２時間攪拌した。この混合物を１Ｎ塩酸で注意深く酸性化し、次いでジクロロメタン（×３）で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し（MgSO4）、減圧蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：アセトニトリル（99：1〜94：6）を用いて精製して、表題の化合物を得た、1.5ｇ。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 3.04 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.84 (brs, 1H), 7.44-7.58 (m, 2H), 7.86 (m, 2H)
LRMS : m/z ES+ 252 [MNa]+
3−メチルスルホニルアミノ−安息香酸メチル
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 3.04 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.84 (brs, 1H), 7.44-7.58 (m, 2H), 7.86 (m, 2H)
LRMS : m/z ES+ 252 [MNa]+
〔製造例４７〕
3−メタンスルホニルメチルアミノ−安息香酸メチル
水素化ナトリウム（340mg、鉱油中60％、8.5mmol）を、テトラヒドロフラン（50ml）中の、製造例４６からのスルホンアミド（1.50ｇ、6.5mmol）の氷冷した溶液に加え、この溶液を９０分間攪拌した。ヨウ化メチル（1.21ml、19.5mmol）を加え、反応物を室温で１８時間攪拌した。この混合物を１Ｎ塩酸を用いて酸性化し、酢酸エチル（２×）で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し（MgSO4）、減圧蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ペンタン：酢酸エチル：ジエチルアミン（80：20：0.6〜50：50：1）の溶離勾配を用いて精製して、表題の化合物を白色固体として得た、1.07ｇ。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 2.96 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.08 (t, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.98 (m, 2H)
LRMS: m/z ES+ 266 [MNa]+
微量分析 測定値 ; C, 49.48 ; H, 5.43 ; N, 5.78, C10H13NO4S ; 理論値 C, 49.37 ; H, 5.39 ; N, 5.76 ％。
3−メタンスルホニルメチルアミノ−安息香酸メチル
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 2.96 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.08 (t, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.98 (m, 2H)
LRMS: m/z ES+ 266 [MNa]+
微量分析 測定値 ; C, 49.48 ; H, 5.43 ; N, 5.78, C10H13NO4S ; 理論値 C, 49.37 ; H, 5.39 ; N, 5.76 ％。
〔製造例４８〕
3−メタンスルホニルメチルアミノ−安息香酸
テトラヒドロフラン（43ml）中の、製造例４７からのエステル（1.05ｇ、4.3mmol）、水酸化リチウム（43ml、１Ｍ、43mmol）の溶液を、室温で１８時間攪拌した。この混合物を減圧濃縮してテトラヒドロフランを除去し、この水溶液を２Ｎ塩酸を用いて酸性化した。生成した沈殿を濾別し、水洗し、真空乾燥して、表題の化合物を得た、773mg。
1HNMR (CD30D, 400MHz) δ : 2.90 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 7.50 (m, 1H), 7. 70 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.10 (s, 1H)。
LRMS : m/z ES+ 252 [MNa]+
3−メタンスルホニルメチルアミノ−安息香酸
1HNMR (CD30D, 400MHz) δ : 2.90 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 7.50 (m, 1H), 7. 70 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.10 (s, 1H)。
LRMS : m/z ES+ 252 [MNa]+
〔製造例４９〕
3−エタンホニルアミノ−安息香酸
製造例４４からのエステルから、製造例４８に記載した手順により、表題の化合物を６４％の収率で得た。
1HNMR (CD30D, 400MHz) δ : 1.30 (s, 3H), 3.10 (q, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.70 (d, 1H) ; 7.90 (d, 1H)。
LRMS: m/z ES+ 252 [MNa]+
3−エタンホニルアミノ−安息香酸
1HNMR (CD30D, 400MHz) δ : 1.30 (s, 3H), 3.10 (q, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.70 (d, 1H) ; 7.90 (d, 1H)。
LRMS: m/z ES+ 252 [MNa]+
〔製造例５０〕
3−イソプロピルスルホニルアミノ−安息香酸
テトラヒドロフラン（15ml）中の、製造例４５からのエステル（398mg、1.55mmol）及び水酸化リチウム（15ml、１Ｍ、15mmol）の溶液を、室温で１８時間攪拌した。この混合物を減圧濃縮してテトラヒドロフランを除去し、この水溶液を２Ｎ塩酸を用いて酸性化した。この溶液を酢酸エチル（３×）で抽出し、一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧蒸発させて、表題の化合物を得た、376mg。
1HNMR (CD30D, 400MHz) δ : 1.35 (d, 6H), 3.30 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.90 (s, 1H)。
LRMS: m/z ES+ 242 [MH]+
3−イソプロピルスルホニルアミノ−安息香酸
1HNMR (CD30D, 400MHz) δ : 1.35 (d, 6H), 3.30 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.90 (s, 1H)。
LRMS: m/z ES+ 242 [MH]+
〔製造例５１〜５７〕
炭酸カリウム（2eq）及びヨウ化カリウム（0.1eq）を、アセトニトリル（1.25ml mmol-1）中の適切なフェノール（1eq）の溶液に加え、この混合物を９０℃に加熱した。2−(2−ブロモエトキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン（1.3eq）を加え、反応物を９０℃で７２時間攪拌した。冷却した反応物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル及び１０％クエン酸溶液の間に分配し、層を分離した。有機相を水、重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、次いで乾燥し（MgSO4）、減圧蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ペンタン（5：95〜50：50）の溶離勾配を用いて精製して、表題の化合物を透明油状物として得た。
炭酸カリウム（2eq）及びヨウ化カリウム（0.1eq）を、アセトニトリル（1.25ml mmol-1）中の適切なフェノール（1eq）の溶液に加え、この混合物を９０℃に加熱した。2−(2−ブロモエトキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン（1.3eq）を加え、反応物を９０℃で７２時間攪拌した。冷却した反応物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル及び１０％クエン酸溶液の間に分配し、層を分離した。有機相を水、重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、次いで乾燥し（MgSO4）、減圧蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ペンタン（5：95〜50：50）の溶離勾配を用いて精製して、表題の化合物を透明油状物として得た。
２＝4−クロロ−2−ヒドロキシ安息香酸メチル（EP 0234872, ex 2f）が出発アルコールであった
３＝5−クロロ−2−ヒドロキシ安息香酸メチル（EP 0234872, ex 2c）を出発アルコールとして用いた
４＝2−ヒドロキシ−3−メチル安息香酸メチルを出発アルコールとして用いた
５＝2−ヒドロキシ−4−メチル安息香酸メチルを出発アルコールとして用いた
６＝2−ヒドロキシ−5−メチル安息香酸メチルを出発アルコールとして用いた
７＝サリチル酸メチルを出発アルコールとして用いた
〔製造例５８〜６４〕
テトラヒドロフラン（５〜11ml mmol-1）中の製造例５１〜５７からの適切なエステル（1eq）及び水酸化リチウム（１Ｍ水溶液）（８〜12ml mmol-1）の混合物を、室温で７２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を１０％クエン酸水溶液で酸性化した。この水溶液を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧蒸発させて、表題の化合物を透明油状物として得た。
テトラヒドロフラン（５〜11ml mmol-1）中の製造例５１〜５７からの適切なエステル（1eq）及び水酸化リチウム（１Ｍ水溶液）（８〜12ml mmol-1）の混合物を、室温で７２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を１０％クエン酸水溶液で酸性化した。この水溶液を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧蒸発させて、表題の化合物を透明油状物として得た。
〔製造例６５〕
2−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチル安息香酸
3−ヒドロキシベンジルアルコール（10ｇ、80mmol）及び炭酸カリウム（33.35ｇ、240mmol）の混合物を、密閉容器中で二酸化炭素下に1500〜2000psi及び１５０℃で１８時間攪拌した。冷却した残留物を水に溶解し、濃塩酸を用いてｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧蒸発させた。生成物をシクロヘキサン／酢酸イソプロピルから再結晶して、表題の化合物を得た、740mg。
1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ : 4.60 (s, 2H), 6.84 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.80 (d, 1H)。
2−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチル安息香酸
1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ : 4.60 (s, 2H), 6.84 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.80 (d, 1H)。
〔製造例６６〕
4−エチル−2−ヒドロキシ−安息香酸
3−エチルフェノール（10ｇ、82mmol）及び炭酸カリウム（34ｇ、246mmol）を、密閉容器中で１５０℃で二酸化炭素雰囲気下に１８時間加熱した。冷却した混合物を水に溶解し、この溶液を濃塩酸で酸性化し、生成した沈殿を濾過し、乾燥して、表題の化合物を白色固体として得た、11.45ｇ。
LRMS: m/z APCl- 165 [MH]-
4−エチル−2−ヒドロキシ−安息香酸
LRMS: m/z APCl- 165 [MH]-
〔製造例６７〕
2−ヒドロキシ−5−イソプロピル−安息香酸
4−イソプロピルフェノール（1.0ｇ、7.3mmol）及び炭酸カリウム（2.03ｇ、14.7mmol）を、二酸化炭素雰囲気下に１５０℃に加熱した。冷却した残留物を酢酸エチルに懸濁させ、２Ｎ塩酸を用いて注意深く酸性化した。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機抽出物を乾燥し（MgSO4）、減圧蒸発させて、黄褐色固体を得た、1.23ｇ。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.20 (d, 6H), 2.90 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 10.40 (s, 1H)。
2−ヒドロキシ−5−イソプロピル−安息香酸
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.20 (d, 6H), 2.90 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 10.40 (s, 1H)。
〔製造例６８〕
2−ヒドロキシ−4−イソプロピル−安息香酸
3−イソプロピルフェノールから、製造例６７に記載した手順により、表題の化合物を黄褐色固体として得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.20 (d, 6H), 2.90 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 10.20 (s, 1H)。
2−ヒドロキシ−4−イソプロピル−安息香酸
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.20 (d, 6H), 2.90 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 10.20 (s, 1H)。
〔製造例６９〕
4−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシ安息香酸ベンジル
N,N−ジメチルホルムアミド（250ml）中のベンジルブロミド（111ｇ、0.65mol）、炭酸カリウム（90ｇ、0.65mol）及び2,4−ジヒドロキシ安息香酸（50ｇ、0.32mol）の混合物
を、室温で１８時間攪拌した。
固体を濾別し、N,N−ジメチルホルムアミドで洗浄した。水（125ml）を濾液に加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を５％水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧蒸発させた。粗生成物を60/80石油エーテルから再結晶して、表題の化合物を得た、57.1ｇ。
1HNMR (CDCl3, 60MHz) δ : 5.05 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 6.50 (m, 2H), 7.35 (m, 11H)。
4−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシ安息香酸ベンジル
を、室温で１８時間攪拌した。
固体を濾別し、N,N−ジメチルホルムアミドで洗浄した。水（125ml）を濾液に加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を５％水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧蒸発させた。粗生成物を60/80石油エーテルから再結晶して、表題の化合物を得た、57.1ｇ。
1HNMR (CDCl3, 60MHz) δ : 5.05 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 6.50 (m, 2H), 7.35 (m, 11H)。
〔製造例７０〕
4−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシ安息香酸
エタノール中５％水酸化カリウム中の、製造例６９からの化合物の溶液を、還流下に６時間攪拌した。この混合物を減圧濃縮し、生成した固体を水に溶解し、塩酸を用いて酸性化した。生成した固体を濾別し、トルエンから再結晶して、表題の化合物を得た、3.1ｇ。
融点 179〜180.5℃。
4−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシ安息香酸
融点 179〜180.5℃。
〔製造例７１〕
4−フルオロ−2−メトキシ−ベンゾニトリル
カリウムtert−ブトキシド（216ml、テトラヒドロフラン中１Ｍ、216mmol）を、氷冷したメタノール（8.7ml、216mmol）に加え、この溶液を４０分間攪拌した。生成した懸濁液を、テトラヒドロフラン中の2,4−ジフルオロベンゾニトリル（30ｇ、216mmol）の溶液に−７８℃で滴下した。添加終了後、反応物を室温に温まらせ、１８時間攪拌した。反応物をヘキサン（200ml）で希釈し、この混合物を水（200ml）、ブライン（２×200mL）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧蒸発させた。残留した固体を酢酸エチル：ヘキサンから再結晶して、表題の化合物を得た、9.8ｇ。
1HNMR (CDCl3, 300MHz) δ : 3.90 (s, 3H), 6.70 (m, 2H), 7.55 (dd, 1H)。
LRMS: m/z ES+ 152 [MH+]
4−フルオロ−2−メトキシ−ベンゾニトリル
1HNMR (CDCl3, 300MHz) δ : 3.90 (s, 3H), 6.70 (m, 2H), 7.55 (dd, 1H)。
LRMS: m/z ES+ 152 [MH+]
〔製造例７２〕
4−ベンジルオキシ−2−メトキシ−ベンゾニトリル
カリウムtert−ブトキシド（97ml、テトラヒドロフラン中１Ｍ、97mmol）を、テトラヒドロフラン（50ml）中のベンジルアルコール（10.1ml、97mmol）の氷冷した溶液に加えた。この溶液を次にテトラヒドロフラン（50ml）中の製造例７１の化合物（9.8ｇ、65mmol）の溶液に添加し、反応物を４０℃で５時間攪拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。この溶液を乾燥し（MgSO4）、減圧蒸発させた。残留物を酢酸エチル：ヘキサンから再結晶して、表題の化合物を得た、12.73ｇ。
1HNMR (CDCl3, 300MHz) δ : 3.88 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 6.60 (m, 2H), 7.35-7.50 (m, 6H)。
4−ベンジルオキシ−2−メトキシ−ベンゾニトリル
1HNMR (CDCl3, 300MHz) δ : 3.88 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 6.60 (m, 2H), 7.35-7.50 (m, 6H)。
〔製造例７３〕
4−ベンジルオキシ−2−メトキシ−安息香酸
水（50ml）中の水酸化ナトリウム（6.7ｇ、170mmol）の溶液を、エタノール（100ml）中の、製造例７２からの化合物（10ｇ、42mmol）の懸濁液に加え、反応物を３６時間還流加熱した。追加の水酸化ナトリウム（2.0ｇ、５mmol）を加え、反応物をさらに２４時間加熱した。冷却した混合物を氷／水（１L）中に注ぎ、濃塩酸で酸性化した。生成した沈殿を濾別し、乾燥して、表題の化合物を得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz) δ : 3.98 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 6.80 (m, 2H), 7.40 (m, 5H), 7.52 (m, 1H)。
4−ベンジルオキシ−2−メトキシ−安息香酸
1HNMR (CDCl3, 300MHz) δ : 3.98 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 6.80 (m, 2H), 7.40 (m, 5H), 7.52 (m, 1H)。
〔製造例７４〕
4−ヒドロキシ−2−メトキシ−安息香酸
３０％パラジウム炭（1.5ｇ）を、メタノール（300ml）中の、製造例７３からの化合物（11.47ｇ、44.4mmol）の溶液に加え、この混合物を６０psi及び室温で２４時間水素化した。この混合物をシリカに通して濾過し、濾液を減圧蒸発させた。残留物を酢酸エチル：ヘキサンから再結晶して、表題の化合物を得た。
1HNMR (CD3OD, 300MHz) δ : 3.80 (s, 3H), 6. 35 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 7.55 (d, 1H)。
4−ヒドロキシ−2−メトキシ−安息香酸
1HNMR (CD3OD, 300MHz) δ : 3.80 (s, 3H), 6. 35 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 7.55 (d, 1H)。
〔製造例７５〕
5−メトキシ−ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−4−スルホニルクロリド
5−メトキシ−2,1,3−ベンゾチアジアゾール（500mg、3.01mmol）を、氷冷したクロロスルホン酸（1.0ml、15mmol）に加え、反応物を１００℃に１時間加熱した。冷却した混合物を氷−水（15ml）中に注ぎ、生成した沈殿を濾別し、乾燥して、表題の化合物をベージュ色固体として得た、535mg。
LRMS: m/z APCl+ 265, 267 [MH+]
5−メトキシ−ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−4−スルホニルクロリド
LRMS: m/z APCl+ 265, 267 [MH+]
〔製造例７６〕
syn−[4−(2−ヒドロキシ−4−メチル−ベンゾイルアミノ) −シクロヘキシル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
4−メチルサリチル酸（3.5ｇ、23mmol）を、ジクロロメタン（65ml）中の、製造例５からのアミン（5.35ｇ、25mmol）、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（3.88ｇ、28.8mmol）、1−(3−ジメチルアミノプロピル−3−エチルカルボジイミド塩酸塩（6.23ｇ、32.5mmol）及びN−ジイソプロピルエチルアミン（4.84ｇ、37.5mmol）の混合物に加えた。この混合物を室温で７２時間攪拌し、ジクロロメタン（100ml）で希釈した。水（150ml）を加え、水層を２Ｍ塩酸の添加によりｐＨ３に酸性化した。相を分離し、有機相を水（２×100ml）で洗浄し、乾燥した（MgSO4）。有機相を真空濃縮し、残留物を熱酢酸エチルと共に磨砕して、表題の化合物を得た、5.2ｇ。
LRMS: m/z ES+ 371 [MNa+]
syn−[4−(2−ヒドロキシ−4−メチル−ベンゾイルアミノ) −シクロヘキシル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
LRMS: m/z ES+ 371 [MNa+]
〔製造例７７〕
syn−N−(4−アミノ−シクロヘキシル)−2−ヒドロキシ−4−メチル−ベンズアミド塩酸塩
製造例７６からの化合物（5.1ｇ、14.6mmol）をジクロロメタン（400ml）に懸濁させ、０℃に冷却した。この混合物を窒素でパージし、この混合物に塩化水素ガスを10分間吹き込んで飽和溶液を得た。反応混合物を４℃で３時間攪拌し、次いで真空濃縮した。残留物をジクロロメタン（２×）と共に同時蒸発させ、ジエチルエーテルと共に磨砕した。得られた材料を濾過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題の化合物を白色固体として得た（4.21ｇ）。
LRMS: m/z ES+ 249 [MH+]
syn−N−(4−アミノ−シクロヘキシル)−2−ヒドロキシ−4−メチル−ベンズアミド塩酸塩
LRMS: m/z ES+ 249 [MH+]
〔製造例７８〕
syn−2−クロロ−5−フルオロ−N−[4−(2−ヒドロキシ−4−メチル−ベンゾイルアミノ)
−シクロヘキシル]−ニコチンアミド
1−(3−ジメチルアミノプロピル−3−エチルカルボジイミド塩酸塩（1.68ｇ、5.85mmol）を、ジクロロメタン（50ml）中の、製造例７７からの化合物（２ｇ、7.02mmol）、製造例１からの酸（1.03ｇ、5.85mmol）、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（0.95ｇ、7.02mmol）及びN−ジイソプロピルエチルアミン（4.6ml、26.3mmol）に加え、この混合物を窒素雰囲気下に室温で１６時間攪拌した。追加の1−(3−ジメチルアミノプロピル−3−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.56ｇ、2.9mmol）を加え、この混合物をさらに２時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸及びジクロロメタンに分配した。相を分離し、水層をジクロロメタン（２×）で抽出した。一緒にした有機溶液を乾燥し（MgSO4）、減圧濃縮した。得られた材料を酢酸イソプロピルから再結晶して、表題の化合物を白色固体として得た（1.3ｇ）。
LRMS: m/z ES+ 406 [MH+]
syn−2−クロロ−5−フルオロ−N−[4−(2−ヒドロキシ−4−メチル−ベンゾイルアミノ)
−シクロヘキシル]−ニコチンアミド
LRMS: m/z ES+ 406 [MH+]
〔製造例７９〕
Syn−N−[4−(2−ベンジルオキシ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシル]−5−フルオロ−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1−(3−ジメチルアミノプロピル−3−エチルカルボジイミド塩酸塩（374mg、1.95mmol）を、N,N−ジメチルホルムアミド（30ml）中の、製造例１５ｂからのアミン（530mg、1.5mmol）、2−ベンジルオキシ−5−トリフルオロメチル安息香酸（US 3953595, pg 9）（400mg、1.35mmol）、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（264mg、1.96mmol）及びN−エチルジイソプロピルアミン（0.78ml、4.5mmol）の混合物に加え、反応物を室温で１８時間攪拌した。この混合物を酢酸エチル（20ml）で希釈し、１Ｎクエン酸（20ml）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（20ml）で洗浄し、次いで乾燥し（MgSO4）、減圧蒸発させた。生成した固体をエーテルと共に磨砕して、表題の化合物を白色固体として得た、728mg。
1HNMR (CD30D, 400MHz) δ : 1.48 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.89 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.69 (m, 4H), 3.97 (m, 2H), 5.30 (m, 3H), 7.18 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.81 (d, 1H), 8.09 (m, 1H), 8.20 (m, 2H)。
LRMS: m/z ES+ 654 [MNa]+
Syn−N−[4−(2−ベンジルオキシ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシル]−5−フルオロ−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1HNMR (CD30D, 400MHz) δ : 1.48 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.89 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.69 (m, 4H), 3.97 (m, 2H), 5.30 (m, 3H), 7.18 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.81 (d, 1H), 8.09 (m, 1H), 8.20 (m, 2H)。
LRMS: m/z ES+ 654 [MNa]+
〔製造例８０〕
Syn−5−フルオロ−N−(4−｛2−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エトキシ]−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
N,N−ジメチルホルムアミド（２ml）中の、製造例１５ａからのアミン（200mg、0.51mmol）、製造例６４からの酸（150mg、0.56mmol）、1−(3−ジメチルアミノプロピル−3−エチルカルボジイミド塩酸塩（150mg、0.78mmol）、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（80mg、0.59mmol）及びN−エチルジイソプロピルアミン（225μl、1.29mmol）の混合物を、室温で１８時間攪拌した。この混合物を酢酸エチル及び１０％クエン酸溶液の間に分配し、層を分離した。有機相をさらに１０％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、次いで乾燥し（MgSO4）、減圧蒸発させて、表題の化合物をゴム状物として得た、260mg。
1HNMR (CD30D, 400MHz) δ : 1.27-2.02 (m, 15H), 2.40 (m, 2H), 2.65-2.79 (m, 4H), 3.38 (m, 1H), 3. 72 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 4.02-4.16 (m, 4H), 4.37 (t, 3H), 4.58 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.43 (m, 1H)。
LRMS: m/z APCI+ 518 [MH-THP]+
Syn−5−フルオロ−N−(4−｛2−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エトキシ]−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1HNMR (CD30D, 400MHz) δ : 1.27-2.02 (m, 15H), 2.40 (m, 2H), 2.65-2.79 (m, 4H), 3.38 (m, 1H), 3. 72 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 4.02-4.16 (m, 4H), 4.37 (t, 3H), 4.58 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.43 (m, 1H)。
LRMS: m/z APCI+ 518 [MH-THP]+
〔製造例８１〕
Syn−1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−1H−インダゾール−3−カルボン酸(4−｛[5−フルオロ−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ｝−シクロヘキシル)−アミド
製造例１５ａからのアミン及び製造例３２からの酸から、製造例８０に記載したのと同様の手順により、ただし反応溶剤として1−メチル−2−ピロリジノンを用いて、表題の化合物を白色固体として得た。
1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ : 1.20-1.53 (m, 6H), 1.78 (m, 8H), 1.94 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.97 (m, 3H), 4.47 (m, 1H), 4.65 (m, 2H), 5.20 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.10 (m, 2H), 8.29 (s, 1H)。
LRMS: m/z ES+ 648 [MH+]
Syn−1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−1H−インダゾール−3−カルボン酸(4−｛[5−フルオロ−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ｝−シクロヘキシル)−アミド
1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ : 1.20-1.53 (m, 6H), 1.78 (m, 8H), 1.94 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.97 (m, 3H), 4.47 (m, 1H), 4.65 (m, 2H), 5.20 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.10 (m, 2H), 8.29 (s, 1H)。
LRMS: m/z ES+ 648 [MH+]
〔製造例８２〕
Syn−5−フルオロ−N−[4−(｛5−メチル−1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボニル｝−アミノ)−シクロヘキシル]−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)ニコチンアミド
N,N−ジメチルホルムアミド（３ml）中の、製造例１５ａからのアミン（190mg、0.48mmol）、製造例３９からの酸（125mg、0.49mmol）、1−(3−ジメチルアミノプロピル−3−エチルカルボジイミド塩酸塩（140mg、0.73mmol）、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（70mg、0.52mmol）及びN−エチルジイソプロピルアミン（260μl、1.44mmol）の混合物を、室温で１８時間攪拌した。この混合物を酢酸エチル（50ml）及び１０％クエン酸溶液（50ml）の間に分配し、層を分離した。有機相をさらに１０％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、次いで乾燥し（MgSO4）、減圧蒸発させて、表題の化合物をゴム状物として得た、260mg。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.42-2.04 (m, 15H), 2.32-2.48 (m, 6H), 2.81 (m, 4H), 3.41 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 4.00-4.29 (m, 5H), 4.50 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 7.07 (m, 1H), 8.01-8.13 (m, 2H), 8.26 (m, 1H)
LRMS: m/z APCI+ 590 [MH]+
Syn−5−フルオロ−N−[4−(｛5−メチル−1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボニル｝−アミノ)−シクロヘキシル]−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)ニコチンアミド
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.42-2.04 (m, 15H), 2.32-2.48 (m, 6H), 2.81 (m, 4H), 3.41 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 4.00-4.29 (m, 5H), 4.50 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 7.07 (m, 1H), 8.01-8.13 (m, 2H), 8.26 (m, 1H)
LRMS: m/z APCI+ 590 [MH]+
〔製造例８３〕
Syn−N−[4−(4−ベンジルオキシ−2−エトキシ−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシル]−5−フルオロ−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
炭酸カリウム（86mg、0.62mmol）及びヨウ化カリウム（５mg、0.03mmol）を、アセトニトリル（５ml）及びN,N−ジメチルホルムアミド（１ml）中の、製造例７９からのフェノール（180mg、0.31mmol）の溶液に加えた。臭化エチル（30μl、0.4mmol）を加え、この混合物を３５℃で１８時間攪拌した。この混合物を減圧蒸発させ、残留物を酢酸エチル及び１Ｎ塩酸の間に分配し、層を分離した。有機相を水、炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、次いで乾燥し（MgSO4）、減圧蒸発させた。生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ペンタン（20：80〜70：30）の溶離勾配を用いて精製して、表題の化合物を油状物として得た、174mg。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.52 (t, 3H), 1.60-2.08 (m, 10H), 2.42 (m, 2H), 2.74 (m, 4H), 4.08-4.22 (m, 4H), 5.10 (s, 2H), 5.26 (m, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.68 (m, 1H), 7.32-7.46 (m, 5H), 8.04 (m, 3H), 8.20 (d, 1H), 8.26 (m, 1H)
LRMS : m/z ES+ 608 [MH]+
Syn−N−[4−(4−ベンジルオキシ−2−エトキシ−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシル]−5−フルオロ−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.52 (t, 3H), 1.60-2.08 (m, 10H), 2.42 (m, 2H), 2.74 (m, 4H), 4.08-4.22 (m, 4H), 5.10 (s, 2H), 5.26 (m, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.68 (m, 1H), 7.32-7.46 (m, 5H), 8.04 (m, 3H), 8.20 (d, 1H), 8.26 (m, 1H)
LRMS : m/z ES+ 608 [MH]+
〔製造例８４〕
Syn−N−[4−(4−ベンジルオキシ−2−シクロプロピルメトキシ−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシル]−5−フルオロ−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
製造例７９からのフェノール及び(ブロモメチル)シクロプロパンから、製造例８３に記載した手順により、ただし反応を９０℃で行って、表題の化合物を８７％の収率で得た。1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 0.38 (m, 2H), 0.64 (m, 2H), 1.20-1.38 (m, 1H), 1.64-2.04 (m, 10H), 2.40 (m, 2H), 2.74 (m, 4H), 3.92 (d, 2H), 4.04-4.22 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 5.24 (m, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.68 (m, 1H), 7.30-7.46 (m, 5H), 8.02 (m, 2H), 8.16-8.28 (m, 3H)
LRMS: m/z ES+ 656 [MNa]+
Syn−N−[4−(4−ベンジルオキシ−2−シクロプロピルメトキシ−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシル]−5−フルオロ−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
LRMS: m/z ES+ 656 [MNa]+
〔製造例８５〕
Syn−N−[4−(4−ベンジルオキシ−2−シクロペントキシ−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシル]−5−フルオロ−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
製造例７９からのフェノール及びシクロペンチルブロミドから、製造例８３に記載した手順により、ただし反応を９０℃で行って、表題の化合物を８７％の収率で得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.38-2.06 (m, 18H), 2.24 (m, 2H), 2.68-2.72 (m, 4H), 4.12 (m, 2H), 4.90 (m, 1H), 5.10 (s, 1H), 5.24 (m, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.66 (m, 1H), 7.30-7.48 (m, 5H), 7.94 (d, 1H), 8.04 (m, 2H), 8.16 (d, 1H), 8.28 (m, 1H)
LRMS : m/z ES+ 670 [MNa]+
Syn−N−[4−(4−ベンジルオキシ−2−シクロペントキシ−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシル]−5−フルオロ−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.38-2.06 (m, 18H), 2.24 (m, 2H), 2.68-2.72 (m, 4H), 4.12 (m, 2H), 4.90 (m, 1H), 5.10 (s, 1H), 5.24 (m, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.66 (m, 1H), 7.30-7.48 (m, 5H), 7.94 (d, 1H), 8.04 (m, 2H), 8.16 (d, 1H), 8.28 (m, 1H)
LRMS : m/z ES+ 670 [MNa]+
〔製造例８６〕
Syn−5−フルオロ−N−(4−｛5−メチル−2−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エトキシ]-ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1−メチル−2−ピロリジノン（10ml）中の、実施例２２からのフェノール（1.29ｇ、2.65mmol）、炭酸カリウム（690mg、５mmol）及び2−(2−ブロモエトキシ)-テトラヒドロ−2H−ピラン（840mg、４mmol）の混合物を、６０℃で４時間加熱し、次いで室温でさらに１８時間攪拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水（×３）、次いでブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチルを溶離剤として用いて精製して、表題の化合物を白色泡状物として得た、1.20ｇ。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.37 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.61 (m, 4H), 1.76 (m, 4H), 1.92 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 2.72 (m, 4H), 3.39 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 4.13 (m, 3H), 4.30 (t, 2H), 4.54 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 8.04 (m, 3H), 8.13 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H)。
LRMS: m/z APCl- 614 [M-H-]
Syn−5−フルオロ−N−(4−｛5−メチル−2−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エトキシ]-ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.37 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.61 (m, 4H), 1.76 (m, 4H), 1.92 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 2.72 (m, 4H), 3.39 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 4.13 (m, 3H), 4.30 (t, 2H), 4.54 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 8.04 (m, 3H), 8.13 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H)。
LRMS: m/z APCl- 614 [M-H-]
〔製造例８７〕
1H−インダゾール−7−カルボン酸
水（５ml）中の亜硝酸ナトリウム（1.9ｇ、27.6mmol）の溶液を、酢酸（50ml）中の2−アミノ−3−メチル安息香酸メチル（US 4,657,893 preparation II）(4.14ｇ、25mmol）の氷冷した溶液に滴下した。次いでこの溶液を、エタノール（70ml）中のtert−ブチルメルカプタン（2.26ｇ、25mmol）の溶液に滴下し、室温で攪拌した。この混合物のｐＨを飽和炭酸ナトリウム溶液を用いて5.5に調節し、この混合物をブラインに注いだ。この混合物を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機抽出物を乾燥し（Na2SO4）、減圧濃縮し、残留物をジクロロメタン及びヘプタンと共に共沸させた。残留物をジメチルスルホキシド（40ml）に溶解し、ジメチルスルホキシド（150ml）中のカリウムtert−ブトキシド（14.05ｇ、126mmol）の懸濁液に滴下し、反応物を室温で２時間攪拌した。反応物を１Ｎ塩酸に注意深く注ぎ、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を１Ｎ塩酸で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、減圧蒸発させた。生成物をイソプロパノールでスラリー化し、完全に溶解させるために十分なジクロロメタンを加え、この溶液を蒸発させた。生成した固体を濾別し、イソプロパノールで洗浄して、表題の化合物をオフホワイト色固体として得た。
微量分析 測定値: C, 59.26 ; H, 3.73 ; N, 17.28。 C8H6N202 理論値 C, 59. 31; H, 3.51 ; N, 17.42％。
融点 230-233℃。
1H−インダゾール−7−カルボン酸
微量分析 測定値: C, 59.26 ; H, 3.73 ; N, 17.28。 C8H6N202 理論値 C, 59. 31; H, 3.51 ; N, 17.42％。
融点 230-233℃。
〔製造例８８〕
Syn−N−[4−(4−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシル]−5−フルオロ−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
製造例１５ａからのアミン及び製造例７０からの酸から、実施例６〜１４に記載した手順と同様にして、ただしN,N−ジメチルホルムアミドを反応溶剤として用いて、表題の化合物を３２％の収率で油状物として得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.60-2.10 (m, 10H), 2.40 (m, 2H), 2.70-2.90 (m, 4H), 4.14 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.48 (m, 1H), 6. 16 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 6.56 (d, 1H), 7.30-7.46 (m, 6H), 8.04-8.14 (m, 2H), 8.28 (m, 1H)
LRMS: m/z ES+ 602 [MNa]+
微量分析 測定値; C, 64.09 ; H, 5.96 ; N, 7.08, C31H34FN3O5S ; 理論値 C, 64.23 ; H, 5.91 ; N, 7.25％.
Syn−N−[4−(4−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシル]−5−フルオロ−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.60-2.10 (m, 10H), 2.40 (m, 2H), 2.70-2.90 (m, 4H), 4.14 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.48 (m, 1H), 6. 16 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 6.56 (d, 1H), 7.30-7.46 (m, 6H), 8.04-8.14 (m, 2H), 8.28 (m, 1H)
LRMS: m/z ES+ 602 [MNa]+
微量分析 測定値; C, 64.09 ; H, 5.96 ; N, 7.08, C31H34FN3O5S ; 理論値 C, 64.23 ; H, 5.91 ; N, 7.25％.
〔製造例８９〕
Syn−5−フルオロ−N−[4−(2−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシル]−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
N,N-ジメチルホルムアミド（0.5ml）中の2−ヒドロキシ安息香酸（32mg、0.21mmol）の溶液を、N,N−ジメチルホルムアミド（４ml）中の1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩（44mg、0.23mmol）、製造例１５ａからのアミン（82mg、0.21mmol）、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（31mg、0.23mmol）及びN-メチルモルホリン（48μl、0.44mmol）の混合物に加え、反応物を室温で１８時間攪拌した。この混合物を減圧蒸発させ、残留物をテトラヒドロフラン（１ml）及び１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１ml）に懸濁させ、室温で７２時間攪拌した。この混合物を減圧濃縮し、この水溶液を２Ｎ塩酸（１ml）の添加により酸性化し、ジクロロメタン（５ml、２ml）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水（２ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧蒸発させた。残留物をメタノールから結晶化させて、表題の化合物を収率８６％で得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.72 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.97 (m, 6H), 2.39 (m, 2H), 2. 80 (m, 4H), 4.15 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 5.47 (m, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.42 (m, 2H), 8.06 (d, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 12.22 (brs, 1H)
LRMS: m/z ES+ 496 [MNa]+
微量分析 測定値; C, 60.60 ; H, 5.96 ; N, 8.71, C24H28FN304S ; 理論値 C, 60.87; H, 5.96, N, 8.87％。
Syn−5−フルオロ−N−[4−(2−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキシル]−2−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ニコチンアミド
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ : 1.72 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.97 (m, 6H), 2.39 (m, 2H), 2. 80 (m, 4H), 4.15 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 5.47 (m, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.42 (m, 2H), 8.06 (d, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 12.22 (brs, 1H)
LRMS: m/z ES+ 496 [MNa]+
微量分析 測定値; C, 60.60 ; H, 5.96 ; N, 8.71, C24H28FN304S ; 理論値 C, 60.87; H, 5.96, N, 8.87％。
ニコチンアミド誘導体(Ｉ)のインビトロ活性
式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体のPDE4阻害活性は、化合物がPDE4によるcAMPからAMPへの加水分解を阻害する能力によって決定される（Thompson JW, Teraski WL, Epstein PM,
Strada SJ., “Assay of nucleotide phosphodiesterase and resolution of multiple molecular forms of the isoenzyme", Advances in cyclic nucleotides research, edited by Brooker G, Greengard P, Robinson GA, Raven Press, New York 1979, 10, p. 69-92）。トリチウム標識cAMPをPDE4と共にインキュベートする。インキュベーションの後、生成した放射性標識AMPは、珪酸イットリウムＳＰＡビーズに結合することができる。次いでこれらのSPAビーズは、シンチレーション計数により定量できる光を生じる。PDE4阻害剤の添加はcAMPからAMPの形成を妨げ、そして計数が減少する。PDE4阻害剤のＩＣ50は、PDE4のみ（阻害剤なし）のコントロールウェルと比較して、計数の５０％減少に導く化合物の濃度として定義することができる。
式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体のPDE4阻害活性は、化合物がPDE4によるcAMPからAMPへの加水分解を阻害する能力によって決定される（Thompson JW, Teraski WL, Epstein PM,
Strada SJ., “Assay of nucleotide phosphodiesterase and resolution of multiple molecular forms of the isoenzyme", Advances in cyclic nucleotides research, edited by Brooker G, Greengard P, Robinson GA, Raven Press, New York 1979, 10, p. 69-92）。トリチウム標識cAMPをPDE4と共にインキュベートする。インキュベーションの後、生成した放射性標識AMPは、珪酸イットリウムＳＰＡビーズに結合することができる。次いでこれらのSPAビーズは、シンチレーション計数により定量できる光を生じる。PDE4阻害剤の添加はcAMPからAMPの形成を妨げ、そして計数が減少する。PDE4阻害剤のＩＣ50は、PDE4のみ（阻害剤なし）のコントロールウェルと比較して、計数の５０％減少に導く化合物の濃度として定義することができる。
式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体の抗炎症特性は、ヒト末梢血単核細胞からのTNFα放出を阻害するそれらの能力によって示される（Yoshimura T, Kurita C, Nagao T, Usami E, Nakao T, Watanabe S, Kobayashi J, Yamazaki F, Tanaka H, Nagai H., “Effects of cAMP- phosphodiesterase isozyme inhibitor on cytokine production by lipopolysaccharide-stimulated human peripheral blood mononuclear cells", Gen. Pharmacol., 1997, 29(4), p. 63も参照）。静脈血を健康ボランティアから採取し、単核細胞をHistopaque（Ficoll）クッションに通した遠心分離により精製する。これらの細胞からのTNFα生成を、リポ多糖類の添加により刺激する。LPSの存在下での１８時間のインキュベーションの後、細胞上澄み液を除去し、上澄み液中のTNFαの濃度をELISAで決定する。PDE4阻害剤の添加は生成するTNFαの量を減少させる。LPS刺激コントロールウェルと比較して、TNFα生成の５０％阻害を与える化合物の濃度と等しいＩＣ50を決定する。
全ての実験を上記のアッセイで試験し、そして３００ｎＭ未満のＩＣ50（TNFαスクリーン）を有することを見出した。そして試験した化合物の大部分について、それらはさらに１００ｎＭ未満のＩＣ50（TNFαスクリーン）を有することを見出した。
以下に実施例に関するデータを示すが、TNFα及びPDE４阻害はｎＭ単位のＩＣ50値として表される。
Claims (24)
- 式(Ｉ)：
Ｒ1は、Ｈ、ハロ及び(Ｃ1−Ｃ4)アルキルから選択され；
Ｚは、ＣＯ及びＳＯ2から選択されるリンカー基であり；
Ｒ2は、フェニル、ベンジル、ナフチル、ヘテロアリール及び(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキルから選択され、
それらの各々は、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、((Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル)−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ2−Ｃ6)アルコキシ、((Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル)オキシ、及び(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシで置換されたフェニル（該フェニルは、場合により、ＯＨ及び／又はハロでさらに置換されている）から選択される１個の置換基で置換されており、
そして、それらの各々は、場合により、ハロ、ＣＮ、ＣＯＮＲ3Ｒ4、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＯＨ、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、((Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル)−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル及びＮＲ3Ｒ4からそれぞれ独立して選択される１個又は２個の置換基でさらに置換されており；そして
Ｒ3及びＲ4は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル及びＳＯ2(Ｃ1−Ｃ4)アルキルからそれぞれ独立して選択される］の化合物；
並びにその製薬上許容される塩及び溶媒和物。 - Ｒ1が、Ｈ、ハロ、ＣＨ3又はＣ2Ｈ5である、請求項１に記載の化合物、塩又は溶媒和物。
- Ｒ2が、フェニル、イミダゾール、ピラジン、インダゾール、プリン、キノリン、キナゾリン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾオキサジアゾール、ピラゾール、イミダゾピリジン、ベンゾイミダゾール、ピラゾロピリジン、ピラゾロピリミジン、ベンジル又はシクロプロピルであり、
それらの各々が、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、 ((Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル)−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ2−Ｃ6)アルコキシ、((Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル)オキシ、及び(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシで置換されたフェニル（該フェニルは、場合により、ＯＨ及び／又はハロでさらに置換されている）から選択される１個の置換基で置換されており、
そして、それらの各々が、場合により、ハロ、ＣＮ、ＣＯＮＲ3Ｒ4、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＯＨ、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、((Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル)−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル及びＮＲ3Ｒ4からそれぞれ独立して選択される１個又は２個の置換基でさらに置換されている、請求項１又は請求項２に記載の化合物、塩又は溶媒和物。 - Ｒ1が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はＣＨ3である、請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物、塩又は溶媒和物。
- Ｒ2が、フェニル、イミダゾール、インダゾール、キノリン、キナゾリン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾオキサジアゾール、ピラゾール、イミダゾピリジン、ベンゾイミダゾール、ピラゾロピリジン、ベンジル又はシクロプロピルであり、
それらの各々が、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ4ＯＨ、Ｏ(ＣＨ2)3ＯＨ、ＯＣ2Ｈ5、シクロプロピルメトキシ又はシクロペンチルオキシから選択される１個の置換基で置換されており、
そして、それらの各々が、場合により、ＣＨ3、Ｎ(ＣＨ3)ＳＯ2ＣＨ3、ＮＨＳＯ2ＣＨ2ＣＨ3、ＮＨＳＯ2ＣＨ(ＣＨ3)2、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ2Ｈ5、ＣＨ(ＣＨ3)2、Ｃ2Ｈ4ＯＨ、ＣＦ3から独立して選択される１個又は２個の置換基でさらに置換されている、請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物、塩又は溶媒和物。 - Ｒ1がＦである、請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物、塩又は溶媒和物。
- ＺがＣＯである、請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物、塩又は溶媒和物。
- Ｒ2が実施例において定義したとおりである、請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物、塩又は溶媒和物。
- Ｒ2が実施例５において定義したとおりである、請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物、塩又は溶媒和物。
- 実施例の何れか一つから選択される請求項１に記載の化合物、又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
- 式：
- 請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物、又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物、及び製薬上許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
- 医薬に使用するための、請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物、塩若しくは溶媒和物又は請求項１２に記載の医薬組成物。
- PDE4の阻害が有益である疾患、障害又は症状の治療に使用するための、請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物、塩若しくは溶媒和物又は請求項１２に記載の医薬組成物。
- 疾患、障害又は症状が下記から選択される、請求項１４に記載の化合物。
・ あらゆる型、病因又は病原性の喘息、特にアトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支IgE−媒介喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的障害に起因する内因性喘息、環境因子に起因する外因性喘息、原因が未知又は不顕性の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支炎喘息、気腫性喘息、運動誘発性喘息、アレルゲン誘発性喘息、冷気誘発性喘息、職業喘息、細菌、真菌、原虫又はウイルス感染に起因する感染型喘息、非アレルギー性喘息、初期喘息及び喘鳴乳児症候群からなる群から選択される一員である喘息、
・ 慢性又は急性気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞、及び気腫、
・ あらゆる型、病因又は病原の閉塞性又は炎症性気道疾患、特に慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、慢性気管支炎を誘発するCOPD、肺気腫又はそれに関連する呼吸困難、不可逆的進行性気道閉塞を特徴とするCOPD、成人呼吸窮迫症候群（ARDS）及び他の薬剤治療の結果として生じる気道過敏症の悪化からなる群から選択される一員である閉塞性又は炎症性気道疾患、
・ あらゆる型、病因又は病原性の塵肺症、特にアルミニウム肺症又はボーキサイト労働者の疾患、炭粉沈着症又は鉱山労働者の喘息、アスベスト又は蒸気管工事人の喘息、石肺症又はフリント病、ダチョウの羽毛からの塵埃の吸入に起因するダチョウ塵肺症、鉄粒子の吸入に起因する鉄沈着症、珪肺症又は研磨労働者の疾患、綿肺症又は綿塵埃喘息及びタルク塵肺症からなる群から選択される一員である塵肺症、
・ あらゆる型、病因又は病原性の気管支炎、特に急性気管支炎、急性喉頭気管気管支炎、アラキン酸気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、増殖性気管支炎、ブドウ球菌性又は連鎖球菌性気管支炎及び小胞性気管支炎からなる群から選択される一員である気管支炎、
・ あらゆる型、病因又は病原性の気管支拡張症、特に円柱状気管支拡張症、嚢胞状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、毛管状気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、乾性気管支拡張症及び濾胞状気管支拡張症からなる群から選択される一員である気管支拡張症、
・ あらゆる型、病因又は病原性の季節性アレルギー性鼻炎又は通年性アレルギー性鼻炎若しくは副鼻腔炎、特に化膿性又は非化膿性副鼻腔炎、急性又は慢性副鼻腔炎、及び篩骨、前頭骨、上顎骨若しくは蝶形骨副鼻腔炎からなる群から選択される一員である副鼻腔炎、
・ あらゆる型、病因又は病原性の関節リウマチ、特に急性関節炎、急性通風性関節炎、慢性炎症性関節炎、変形性関節症、感染性関節炎、ライム関節炎、増殖性関節炎、乾癬性関節炎及び脊椎関節炎からなる群から選択される一員である関節リウマチ、
・ 通風、並びに炎症に関連する発熱及び疼痛、
・ あらゆる型、病因又は病原性の好酸球関連障害、特に好酸球増多症、肺浸潤性好酸球増多症、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎、熱帯性肺好酸球増多症、気管支肺炎性アスペルギルス症、アスペルギルス腫、好酸球を含有する肉芽腫、アレルギー性肉芽腫性血管炎又はチャーグ−ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎（PAN）及び全身性壊死性血管炎からなる群から選択される一員である好酸球関連障害、
・ アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎、又はアレルギー性若しくはアトピー性湿疹、
・ あらゆる型、病因又は病原性の蕁麻疹、特に免疫媒介蕁麻疹、補体媒介蕁麻疹、蕁麻疹発生物質誘発蕁麻疹、物理的因子誘発蕁麻疹、ストレス誘発蕁麻疹、特発性蕁麻疹、急性蕁麻疹、慢性蕁麻疹、血管浮腫、コリン作動性蕁麻疹、常染色体優性型又は獲得型の寒冷蕁麻疹、接触性蕁麻疹、巨大蕁麻疹及び丘疹状蕁麻疹からなる群から選択される一員である蕁麻疹、
・ あらゆる型、病因又は病原性の結膜炎、特に照射性結膜炎、急性カタル性結膜炎、急性伝染性結膜炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性結膜炎、慢性カタル性結膜炎、化膿性結膜炎及び春季カタルからなる群から選択される一員である結膜炎、
・ あらゆる型、病因又は病原性のブドウ膜炎、特にブドウ膜の全体又は一部の炎症、前部ブドウ膜炎、虹彩炎、毛様体炎、虹彩毛様体炎、肉芽腫性ブドウ膜炎、非肉芽腫性ブドウ膜炎、水晶体抗原性ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、脈絡膜炎；及び脈絡網膜炎からなる群から選択される一員であるブドウ膜炎、
・ あらゆる型、病因又は病原性の多発性硬化症、特に原発性進行性多発性硬化症及び再発寛解型多発性硬化症からなる群から選択される一員である多発性硬化症、
・ あらゆる型、病因又は病原性の自己免疫性／炎症性疾患、特に自己免疫性血液疾患、溶血性貧血、再生不良性貧血、真正赤血球性貧血、特発性血小板減少性紫斑症、全身性紅斑性狼瘡、多発性軟骨炎、強皮症、ウェグナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブンス−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、内分泌性眼病、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病又はＩ型糖尿病、乾性角結膜炎、流行性角結膜炎、びまん性間質性肺線維症又は間質性肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、ネフローゼ症候群があるか又はない糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、特発性ネフローゼ症候群、微小変化型腎症、炎症性／過剰増殖性皮膚疾患、良性家族性天疱瘡、紅斑性天疱瘡、落葉状天疱瘡、及び尋常性天疱瘡からなる群から選択される一員である自己免疫性／炎症性疾患、
・ 臓器移植後の同種異系移植片拒絶反応、
・ あらゆる型、病因又は病原性の炎症性腸疾患（IBD）、特にコラーゲン蓄積大腸炎、ポリープ性大腸炎、貫壁性大腸炎、潰瘍性大腸炎及びクローン病（CD）からなる群から選択される一員である炎症性腸疾患、
・ あらゆる型、病因又は病原性の敗血性ショック、特に腎不全、急性腎不全、悪液質、マラリア悪液質、下垂体性悪液質、尿毒性悪液質、心臓悪液質、副腎悪液質又はアジソン病、癌性悪液質、及びヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の結果としての悪液質からなる群から選択される一員である敗血性ショック、
・ 肝障害、
・ あらゆる型、病因又は病原性の肺高血圧（原発性肺高血圧／本態性高血圧、鬱血性心不全に続発する肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患に続発する肺高血圧、肺静脈高血圧、肺動脈高血圧及び低酸素誘発肺高血圧を包含する）、
・ 骨量減少疾患、原発性骨粗鬆症及び続発性骨粗鬆症、
・ あらゆる型、病因又は病原性の中枢神経系障害、特にうつ病、アルツハイマー病、パーキンソン病、学習及び記憶障害、遅発性ジスキネジー、薬物依存症、動脈硬化性認知症、並びにハンチントン舞踏病、ウィルソン病、振戦麻痺及び視床萎縮を伴う認知症からなる群から選択される一員である中枢神経系障害、
・ 感染、特にウイルス感染、ここでこのようなウイルスはその宿主におけるTNF−αの産生を増加するか、又はこのようなウイルスはその宿主におけるTNF−αの上方調節に感受性であるためにその複製又は他のウイルス活性が有害に影響され、これらはHIV−1、HIV−2及びHIV−3、サイトメガロウイルス（CMV）、インフルエンザ、アデノウイルス、並びに帯状ヘルペス及び単純ヘルペスを包含するヘルペスからなる群から選択される一員であるウイルスを包含する、
・ イースト菌及び真菌感染（ここで該イースト菌及び真菌はその宿主におけるTNF−αによる上方調節に感受性であるか又はTNF−αの産生を誘発する）、例えば真菌性髄膜炎（特に、全身性イースト菌及び真菌感染を治療するために選択した他の薬剤と一緒に投与する場合、該薬剤は、ポリミキシン、例えばポリマイシンＢ、イミダゾール、例えばクロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール及びケトコナゾール、トリアゾール、例えばフルコナゾール及びイトラナゾール、並びにアンフォテリシン、例えばアンフォテリシンＢ及びリポソームアンフォテリシンＢを包含するが、これらに限定されるものではない）、
・ 虚血−再環流傷害、虚血性心疾患、自己免疫性糖尿病、網膜自己免疫、慢性リンパ性白血病、HIV感染、紅斑性狼瘡、腎臓及び尿路疾患、泌尿生殖器及び胃腸傷害並びに
前立腺疾患、
・ ヒト又は動物の身体における瘢痕形成、例えば急性創傷の治癒の際の瘢痕形成、並びに
・ 乾癬、他の皮膚科的及び美容的使用（これらは消炎、皮膚軟化、皮膚の弾力及び水分増加活性を包含する） - PDE4の阻害が有益である疾患、障害又は症状の治療に使用される医薬の製造における、請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物、塩又は溶媒和物の使用。
- 疾患、障害又は症状が請求項１５に記載のリストから選択される、請求項１６に記載の使用。
- 請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物、塩若しくは溶媒和物又は請求項１２に記載の医薬組成物の有効量により、PDE4の阻害が有益である、ヒトを包含する哺乳類の疾患、障害又は症状の治療方法。
- 疾患、障害又は症状が請求項１５に記載のリストから選択される、請求項１８に記載の方法。
- 式(VI)：
- 式(IX)：
- 式(XII)の化合物を式(VIII)の化合物と反応させることを含む、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法。
- 式(IX)：
- 請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物と、下記から選択される他の治療剤との組み合わせ：
（ａ）5−リポキシゲナーゼ（5−LO）阻害剤又は5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（FLAP）拮抗剤、
（ｂ）ロイコトリエン拮抗剤（LTRA）、これらはLTB4、LTC4、LTD4及びLTE4の拮抗剤を包含する、
（ｃ）ヒスタミン受容体拮抗剤、これらはＨ１、Ｈ３及びＨ４拮抗剤を包含する、
（ｄ）充血除去使用のためのα1−及びα2−アドレナリン受容体作動性血管収縮***感神経様作用剤、
（ｅ）ムスカリンＭ３受容体拮抗剤又は抗コリン剤、
（ｆ）β2−アドレナリン受容体作動剤、
（ｇ）テオフィリン、
（ｈ）クロモグリク酸ナトリウム、
（ｉ) COX−1阻害剤（NSAID）及びCOX−2選択的阻害剤、
（ｊ）経口及び吸入用グルココルチコステロイド、
（ｋ）内因性炎症性要素に対して活性な単クローン性抗体、
（ｌ）抗腫瘍壊死因子（抗TNF−α）剤、
（ｍ）接着分子阻害剤、これらはVLA−4拮抗剤を包含する、
（ｎ）キニン−B1−及びB2−受容体拮抗剤、
（ｏ）免疫抑制剤、
（ｐ）マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）の阻害剤、
（ｑ）タキキニンNK1、NK2及びNK3受容体拮抗剤、
（ｒ）エラスターゼ阻害剤、
（ｓ）アデノシンA2a受容体作動剤、
（ｔ）ウロキナーゼの阻害剤、
（ｕ）ドーパミン受容体に作用する化合物、例えばD2作動剤、
（ｖ）NFkb経路のモジュレーター、例えばIKK阻害剤、
（ｗ）粘液溶解剤又は鎮咳剤として分類できる物質、
（ｘ）抗生物質、及び
（ｙ）p38 MAPキナーゼ阻害剤。
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