DE602004006627T2 - Nicotinamid-derivate, die verwendbar sind als pde4-inhibitoren - Google Patents

Nicotinamid-derivate, die verwendbar sind als pde4-inhibitoren Download PDF

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Description

  • Diese Erfindung betrifft Nicotinamid-Derivate, die verwendbar sind als PDE4-Inhibitoren, und Verfahren zur Herstellung derselben, Intermediate, die in der Herstellung derselben verwendet werden, Zusammensetzungen, die solche Derivate enthalten, und die Verwendung solcher Derivate.
  • Die 3',5-cyclischen Nucleotid-Phosphodiesterasen (PDEs) umfassen eine große Klasse von Enzymen, die in mindestens elf unterschiedliche Familien, die strukturell, biochemisch und pharmakologisch sich voneinander unterscheiden, eingeteilt sind. Die Enzyme innerhalb jeder Familie werden gewöhnlich als Isoenzyme oder Isozyme bezeichnet. Eine Gesamtheit von mehr als fünfzehn Genprodukten ist in dieser Klasse eingeschlossen, und weitere Diversität rührt vom differentiellen Spleißen und posttranslationalen Prozessieren dieser Genprodukte her. Die vorliegende Erfindung befasst sich primär mit den vier Genprodukten der vierten Familie der PDE, d.h., PDE4A, PDE4B, PDE4C und PDE4D. Diese Enzyme werden zusammenfassend als Isoformen oder Subtypen der PDE4-Isozym-Familie bezeichnet.
  • Die PDE4 sind durch selektive hochaffine hydrolytische Degradation des cyclischen zweiten Messengernucleotids, Adenosin-3',5-cyclisches Monophosphat (CAMP) und durch Sensitivität gegenüber Inhibition durch Rolipram gekennzeichnet. Eine Anzahl selektiver Inhibitoren der PDE4 wurde in den vergangenen Jahren entdeckt, und vorteilhafte pharmakologische Effekte, die von der Inhibition herrühren, wurden in einer Vielzahl von Krankheitsmodellen gezeigt (siehe z.B. Torphy et al., Environ. Health Perspect., 1994, 102 Suppl. 10, S. 79–84; Duplantier et al., J. Med. Chem., 1996, 39, S. 120–125; Schneider et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 1995, 50, S. 211–217; Banner und Page, Br. J. Pharmacol., 1995, 114, S. 93–98; Barnette et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1995, 273, S. 674–679; Wright et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 1997, 75, S. 1001–1008; Manabe et al., Eur. J. Pharmacol., 1997, 332, S. 97–10, und Ukita et al., J. Med. Chem., 1999, 42, S. 1088–1099). Demgemäß besteht weiterhin ein beträchtliches Interesse in diesem Gebiet im Hinblick auf die Entdeckung weiterer selektiver Inhibitoren der PDE4.
  • Erfolgreiche Ergebnisse wurden in diesem Gebiet bereits erhalten durch die Entdeckung und Entwicklung selektiver PDE4-Inhibitoren. In vivo reduzieren die PDE4-Inhibitoren den Zufluss von Eosinophilen in die Lungen von Allergenen ausgesetzten Tieren, während die Bronchokonstriktion ebenfalls reduziert wird und erhöhte bronchiale Reaktionsfähigkeit nach dem Aussetzen gegenüber Allergenen auftritt. PDE4-Inhibitoren unterdrücken auch die Aktivität immuner Zellen (einschließlich CD4+-T-Lymphozyten, Monozyten, Mastzellen und basophilen Zellen), reduzieren pulmonale Ödeme, inhibieren exzitatorische, nicht-adrenerge, nicht-cholinergische Neurotransmission (eNANC), potenzieren inhibitorische, nicht-adrenerge, nicht-cholinergische Neurotransmission (iNANC), reduzieren die Atemwegsmitogenese des glatten Muskels und induzieren Brochodilation. PDE4-Inhibitoren unterdrücken auch die Akti vität einer Anzahl mit der Pathophysiologie von COPD assoziierter inflammatorischer Zellen, einschließlich Monozyten/Makrophagen, CD4+-T-Lymphozyten, Eosinophilen und Neutrophilen. PDE4-Inhibitoren reduzieren auch die vaskuläre Mitogenese des glatten Muskels und interferieren potentiell mit der Fähigkeit epithelialer Atemwegszellen, proinflammatorische Mediatoren zu generieren. Durch das Freisetzen neutraler Proteasen und Säurehydrolasen aus ihren Granula und die Erzeugung von reaktiven Sauerstoffspezies tragen neutrophile Zellen zur Gewebezerstörung, assoziiert mit chronischer Entzündung, bei und sind des Weiteren in die Pathologie von Zuständen, wie z.B. Emphysemen, verwickelt. Daher sind PDE4-Inhibitoren besonders nützlich zur Behandlung einer großen Anzahl von Entzündungs-, Atemwegs- und Allergiekrankheiten, -störungen oder -zuständen und Wunden; manche von ihnen sind in der klinischen Entwicklung hauptsächlich zur Behandlung von Asthma, COPD, Bronchitis und Emphysemen.
  • Die Wirkungen von PDE4-Inhibitoren auf verschiedene inflammatorische Zellantworten können als eine Basis zur Profilierung und Auswahl von Inhibitoren für weitere Studien verwendet werden. Diese Wirkungen schließen die Anhebung von cAMP und die Inhibierung der Superoxidproduktion, die Granulation, Chemotaxis und Tumomekrosefaktor alpha (TNFa)-Freisetzung in Eosinophilen, Neutrophilen und Monozyten ein.
  • Es wurden bestimmte Nicotinamid-Derivate mit PDE4-Inhibitor-Aktivität bereits hergestellt. Z.B. offenbart die Patentanmeldung WO 98/45268 Nicotinamid-Derivate mit einer Aktivität als selektive Inhibitoren von PDE44-Isozym.
  • Die Patentanmeldungen WO 01/57036 und WO 03/068235 offenbaren ebenfalls Nicotinamid-Derivate, die PDE4-Inhibitoren sind, die verwendbar sind in der Behandlung verschiedener Entzündungs-, Allergie- und Atemwegserkrankungen und -zuständen.
  • Es besteht jedoch immer noch ein großer Bedarf an zusätzlichen PDE4-Inhibitoren, die gute Wirkstoffkandidaten sind. Im Besonderen sollen die bevorzugten Verbindungen stark an das PDE4-Enzym binden, während sie eine geringe Affinität zu anderen Rezeptoren und Enzymen zeigen. Sie sollten auch vorteilhafte pharmakokinetische und metabolische Aktivitäten besitzen, nicht toxisch sein und wenige Nebenwirkungen zeigen. Des Weiteren ist es auch wünschenswert, dass der ideale Wirkstoffkandidat in einer physikalisch stabilen Form existiert und leicht zu formulieren ist.
  • Die vorliegende Erfindung stellt daher neue Nicotinamid-Derivate der Formel (I) zur Verfügung:
    Figure 00030001
    worin:
    R1 ausgewählt ist aus H, Halogen und (C1-C4)Alkyl;
    Z eine Linkergruppe ist, ausgewählt aus CO und SO2;
    R2 ausgewählt ist aus Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Heteroaryl und (C3-C8)Cycloalkyl, wobei jedes von diesen mit einem Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus (C1-C6)Alkoxy, ((C3-C8)Cycloalkyl)-(C1-C6)alkoxy, Hydroxy(C2-C6)alkoxy, ((C3-C8)Cycloalkyl)oxy und Phenyl, substituiert durch (C1-C6)Alkoxy (wobei besagtes Phenyl zusätzlich gegebenenfalls substituiert ist durch OH und/oder Halogen),
    und wobei jedes von diesen gegebenenfalls zusätzlich substituiert ist mit einem oder zwei Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, CN, CONR3R4, (C1-C6)Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl, OH, Hydroxy(C1-C6)alkyl, ((C3-C8)Cycloalkyl)-(C1-C6)alkyl, (C3-C8)Cycloalkyl und NR3R4;
    und R3 und R4 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, (C1-C4)Alkyl und SO2(C1-C4)Alkyl;
    und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate davon.
  • In der oben stehenden allgemeinen Formel I bezeichnet Halogen ein Halogenatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fluor (F), Chlor (Cl), Brom (Br) und Iod (I), insbesondere Fluor oder Chlor.
  • (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkyl-Reste bezeichnen eine geradkettige oder verzweigte Gruppe, die 1 bis 4 bzw. 1 bis 6 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält. Dies gilt auch, wenn sie Substituenten tragen oder als Substituenten anderer Reste auftreten, z.B. in (C1-C6)-Alkoxy-Resten, Hydroxy(C1-C6)-alkyl-, Hydroxy(C2-C6)-alkoxy-Resten und Halogen(C1-C6)-Alkyl-Resten. Beispiele für geeignete (C1-C4)-Alkyl- und (C1-C6)-Alkyl-Reste sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, etc. Beispiele geeigneter (C1-C6)-Alkoxy- und (C2-C6)-Alkoxy-Reste sind Methoxy, Ethoxy, n-Propyloxy, iso-Propyloxy, n-Butyloxy, iso-Butyloxy, sek.-Butyloxy, tert.-Butyloxy, Pentyloxy, Hexyloxy, etc. Hydroxy(C1-C6)-alkyl und Hydroxy (C2-C6)-alkoxy-Reste können mehr als eine Hydroxygruppe (-OH) enthalten. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der besagten Erfindung enthalten solche Reste einen Hydroxy-Substituenten. Beispiele geeigneter Hydroxy(C1-C6)-alkyl-Reste sind Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl oder 2-Hydroxyethyl. Entsprechend kön nen Halogen(C1-C6)-alkylreste mehr als eine Halogengruppe enthalten. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der besagten Erfindung enthalten solche Reste 1, 2 oder 3 Halogen-Substituenten. Beispiele für geeignete Halogen(C1-C6)-alkyl-Reste sind Difluormethyl, Trifluormethyl, Difluorethyl oder Trifluorethyl.
  • In der oben stehenden allgemeinen Formel (I) bezeichnet "Heteroaryl" ein monocyclisches oder polycyclisches Ringsystem, das zumindest einen aromatischen Ring mit 5-14 Ringatomen umfasst, wobei das Ringsystem 1, 2, 3, 4 oder 5 Ringheteroatom(e) enthält, unabhängig ausgewählt aus N, O und S. Beispiele für geeignete Heteroaryl-Reste sind Pyrrol, Furan, Furazan, Thiophen, Imidazol, Pyrazol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol, Tetrazol, Triazin, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Indolizin, Indol, Isoindol, Indazol, Purin, Naphthyridin, Phthalazin, Chinolin, Isochinolin, Chinoxalin, Chinazolin, Cinnolin, Benzofuran, Thiadiazol, Benzothiadiazol, Oxadiazol, Benzofuran, Dihydrobenzofuran, Benzoxadiazol, Benzopyrimidin, Benzothiophen, Benzoxazol, Benzothiazol, Imidazopyridin, Benzimidazol, Pyrazolopyridin, Pyrazolopyrimidin, etc., einschließlich, falls ein Ringstickstoffatom vorliegt, der entsprechenden N-Oxide und quaternären Salze.
  • Schließlich bezeichnet ein (C3-C8)-Cycloalkyl-Rest einen 3-gliedrigen bis 8-gliedrigen gesättigten carbocyclischen Ring. Beispiele für geeignete (C3-C8)-Cycloalkyl-Reste sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.
  • Es wurde herausgefunden, dass diese Nicotinamid-Derivate Inhibitoren der PDE4-Isoenzyme und im Besonderen für die Behandlung inflammatorischer, respiratorischer und allergischer Krankheiten und Bedingungen oder Wunden nützlich sind.
  • In der allgemeinen Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung können im Fall eines mono- oder polysubstituierten Rests der besagte Substituent bzw. die besagten Substituenten an jeder beliebigen gewünschten und chemisch machbaren Position liegen. Es können auch im Fall eines polysubstituierten Rests die besagten Substituenten gleich oder unterschiedlich sein, sofern nicht anders angegeben.
  • Vorzugsweise ist R1 H, Halogen, CH3 oder C2H5. Stärker bevorzugt ist R1 H, F, Cl oder CH3. Am stärksten bevorzugt ist es, dass R1 F ist.
  • Vorzugsweise ist R2 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, Imidazol, Pyrazin, Indazol, Purin, Chinolin, Chinazolin, Benzofuran, Dihydrobenzofuran, Benzothiadiazol, Benzoxadiazol, Pyrazol, Imidazopyridin, Benzimidazol, Pyrazolopyridin, Pyrazolopyrimidin, Benzyl und Cyclopropyl, wobei jeder substituiert ist mit einem Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)-Alkoxy, ((C3-C8)-Cycloalkyl)-(C1-C6)-alkoxy, Hydroxy(C2-C6)-alkoxy, ((C3-C8)-Cycloalkyl)oxy und Phenyl, substituiert mit (C1-C6)-Alkoxy (wobei das besagte Phenyl zusätzlich gegebenenfalls mit OH und/oder Halogen substituiert ist), und wobei jedes zusätzlich gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei Substituenten, wobei jeder unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, CN, CONR3R4, (C1-C6)-Alkyl, Halo(C1-C6)-alkyl, OH, Hydroxy(C1-C6)-alkyl, ((C3-C8)-Cycloalkyl)(C1-C6)-alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl und NR3R4.
  • Stärker bevorzugt ist R2 Phenyl, Imidazol, Indazol, Chinolin, Chinazolin, Dihydrobenzofuran, Benzothiradiazol, Benzoxadiazol, Pyrazol, Imidazopyridin, Benzimidazol, Pyrazolopyridin, Benzyl oder Cyclopropyl, wobei jedes substituiert ist mit einem Substituenten, ausgewählt aus OCH3, OC2H4OH, O(CH2)3OH, OC2H5, Cyclopropylmethoxy oder Cyclopentyloxy, und jeder dieser zusätzlich gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus CH3, N(CH3)SO2CH3, NHSO2CH2CH3, NHSO2CH(CH3)2, OH, CH2OH, Cl, F, C2H5, CH(CH3)2, C2H4OH, CF3.
  • Am stärksten bevorzugt ist R2 wie in den Beispielen definiert.
  • Bevorzugt ist Z CO.
  • Es ist bevorzugt, dass die Verbindung ausgewählt ist aus einem beliebigen der Beispiele oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Solvat davon.
  • Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Nicotinamid-Derivate der Formel (I), worin:
    R1 H, Halogen, CH3 oder C2H5 ist, stärker bevorzugt R1 H ist, F, Cl oder CH3, und am stärksten bevorzugt R1 F ist, und
    R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, Imidazol, Pyrazin, Indazol, Purin, Chinolin, Chinazolin, Benzofuran, Dihydrobenzofuran, Benzothiadiazol, Benzoxadiazol, Pyrazol, Imidazopyridin, Benzimidazol, Pyrazolopyridin, Pyrazolopyrimidin, Benzyl und Cyclopropyl,
    wobei jedes mit 1 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus (C1-C6)-Alkoxy, ((C3-C8)-Cycloylkal)-(C1-C6)-alkoxy, Hydroxy(C2-C6)-alkoxy, ((C3-C8)-Cycloalkyl)oxy und Phenyl, substituiert mit (C1-C6)-Alkoxy (besagtes Phenyl kann zusätzlich gegebenenfalls mit OH und/oder Halogen substituiert ist), und wobei jedes zusätzlich gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei Substituenten, wobei jeder unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, CN, CONR3R4, (C1-C6)-Alkyl, Halo(C1-C6)-alkyl, OH, Hydroxy(C1-C6)-alkyl, ((C3-C8)-Cycloalkyl)(C1-C6)-alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl und NR3R4.
  • Stärker bevorzugt sind die Verbindungen ausgewählt aus den Nicotinamid-Derivaten der Formel (I), wie in oben stehendem Absatz beschrieben, worin Z CO ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind Nicotinamd-Derivate der Formel (I), worin
    R1 H, Halogen, CH3 oder C2H5 ist, stärker bevorzugt R1 H, F, Cl oder CH3 ist, und am stärksten bevorzugt R1 F ist, und
    R2 Phenyl, Imidazol, Indazol, Chinolin, Chinazolin, Dihydrobenzofuran, Benzothiadiazol, Benzoxadiazol, Pyrazol, Imidazopyridin, Benzimidazol, Pyrazolopyridin, Pyrazolopyrimidin, Benzyl und Cyclopropyl ist,
    wobei jedes mit 1 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus OCH3, OC2H4OH, O(CH2)3OH, OC2H5, Cyclopropylmethoxy oder Cyclopentyloxy,
    und jedes dieser zusätzlich gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus CH3, N(CH3)SO2CH3, NHSO2CH2CH3, NHSO2CH(CH3)2, OH, CH2OH, Cl, F, C2H5, CH(CH3)2, C2H4OH, CF3.
  • Noch stärker bevorzugt sind die Verbindungen ausgewählt aus den Nicotinamid-Derivaten der Formel (I), wie im oben stehenden Absatz beschrieben, worin Z CO ist.
  • Noch stärker bevorzugt ist die Verbindung ausgewählt aus einem beliebigen der Beispiele 4, 5, 7, 8, 9, 10, 14, 15, 16, 19, 20, 23 und 25 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon.
  • Noch stärker bevorzugt ist die Verbindung ausgewählt aus einem beliebigen der Beispiele 4, 5, 7, 8, 9, 10, 15 und 20 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon.
  • Eine stark bevorzugte Verbindung ist diejenige des Beispiels 5 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon.
  • Die Nicotinamid-Derivate der Formel (I) können durch die im Folgenden offenbarten Wege hergestellt werden und sind in den Beispielen und Herstellungsvorschriften exemplifiziert, bei denen die Substituenten R1, R2 und Z wie vorstehend für die Nicotinamid-Derivate der Formel (I) definiert sind, sofern nicht anders angegeben. Andere herkömmliche Verfahren können gemäß dem Wissen des Fachmanns verwendet werden.
  • Wenn nicht anders angegeben, bezeichnet:
    PyBOP® Benzotriazol-1-yloxytris(pyrrolidino)phosphoniumhexafluorphosphat;
    PyBrOP® Brom-tris-pyrrolidinohexafluorphosphat;
    CDI N,N-Carbonyldiimidazol;
    WSCDI 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid;
    Mukaiyama's-Reagens 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid;
    HATU O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N,N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat;
    HBTU O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N,N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat;
    DCC N,N-Dicyclohexylcarbodiimid;
    CDI N,N-Carbonyldiimidazol;
    HORT 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol;
    HOBT 1-Hydroxybenzotriazolhydrat;
    Hünig-Base N-Ethyldiisopropylamin;
    Et3N Triethylamin;
    NMM N-Methylmorpholin;
    NMP 1-Methyl-2-pyrrolidinon;
    DMAP 4-Dimethylaminopyridin;
    NMO 4-Methylmorpholin-N-oxid;
    KHMDS Kaliumbis(trimethylsilyl)amid;
    NaHMDS Natriumbis(trimethylsilyl)amid;
    DIAD Diisopropylazodicarboxylat;
    DEAD Diethylazodicarboxylat;
    DIBAL Diisobutylammoniumhydrid;
    Dess-Martin-Periodinan 1,1,1-Triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3(1H)-on;
    TBDMS-Cl tert.-Butyldimethylchlorsilan;
    TMS-Cl Chlortrimethylsilan;
    Boc tert.-Butoxycarbonyl;
    CBz Benzyloxycarbonyl;
    MeOH bedeutet Methanol, EtOH bedeutet Ethanol und EtOAc bedeutet Ethylacetat;
    THF bedeutet Tetrahydrofuran, DMSO bedeutet Dimethylsulfoxid und DCM bedeutet Dichlormethan; DMF bedeutet N,N-Dimethylformamid; AcOH bedeutet Essigsäure, TFA bedeutet Trifluoressigsäure, RT bedeutet Raumtemperatur, 3° bedeutet tertiär, Äq bedeutet Äquivalente; Me bedeutet Methyl, Et bedeutet Ethyl, Bn bedeutet Benzyl; andere Abkürzungen werden in Übereinstimmung mit der Standard-Praxis in der synthetischen Chemie verwendet. Syntheseweg A
    Figure 00070001
  • Nicotinsäuren der Formel (II) sind entweder kommerziell erhältlich oder in Analogie mit dem Verfahren von Haylor et al. ( EP 0634413 ); und Marzi et al., European J. Org. Chem. (2001), (7), 1371–1376, erhältlich.
  • Die geschützten Amine der Formel (III) sind entweder kommerziell erhältlich oder können in Übereinstimmung mit der Methode von Oku et al. ( WO 99/54284 ) hergestellt werden.
  • Im obigen Schema sind R1, R2 und Z wie vorstehend definiert, PG ist eine geeignete Aminschutzgruppe, typischerweise Boc, CBz oder Bn, und bevorzugt Boc, und LG ist eine geeignete Abgangsgruppe, typischerweise Halogen, und vorzugsweise Cl.
  • Schritt (a)-Säure-Amin-Kupplung
  • Diese Säure/Amin-Kupplung kann durchgeführt werden unter Verwendung von entweder
    • (i) einem Acylchlorid-Derivat von Säure (II) + Amin (III) mit einem Überschuss des Säureakzeptors in einem geeigneten Lösungsmittel, oder
    • (ii) der Säure (II) mit einem herkömmlichen Kupplungsreagens + Amin (III), gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, mit einem Überschuss des Säureakzeptors in einem geeigneten Lösungsmittel.
  • Typischerweise sind die Bedingungen wie folgt:
    • (i) Säurechlorid der Säure (II) (in situ generiert) ein Überschuss von Amin (III), gegebenenfalls mit einem Überschuss von 3° Amin, wie z.B. Et3N, Hünig-Base oder NMM, in DCM oder THF, ohne Erhitzen für 1 bis 24 h, oder
    • (ii) Säure (II), WSCDI/DCC/CDI, gegebenenfalls in Gegenwart von HOBT oder HORT, einem Überschuss von Amin (III) mit einem Überschuss von NMM, Et3N, Hünig-Base in THF, DCM oder EtOAc bei Raumtemperatur für 4–48 h; oder Säure (11), PYBOP®/PyBrOP®/Mukaiyama-Reagens/HATU/HBTU, ein Überschuss von Amin (III) mit einem Überschuss von NMM, Et3N, Hünig-Base in THF, DCM oder EtOAc, bei RT für 4–24 h.
  • Die bevorzugten Bedingungen sind: Säurechlorid der Säure (II) (in-situ generiert), etwa 1,1 Äq. Amin (III), in DCM bei Raumtemperatur für 18 Stunden, oder Säure (II), 1,1 Äq. Amin (III), CDI in DMF bei Raumtemperatur für bis zu 72 h.
  • Schritt (b)-Etherbildung
  • Das Chlorid (IV) wird mit einem Überschuss an Tetrahydrothiopyran-4-ol in Gegenwart einer geeigneten Alkalimetall-Base (NaH, K2CO3, Cs2CO3) in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. MeCN, DMF), gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators (z.B. Imidazol, DMAP), um den Ether (V) zu liefern, behandelt.
  • Die bevorzugten Bedingungen sind: Chlorid (IV), 1,5-2,5 Äq. Tetrahydrothiopyran-4-ol, in Gegenwart eines Überschusses von Cs2CO3 in MeCN bei ungefähr der Rückflusstemperatur der Reaktion.
  • Schritt (c)-Entfernung der Schutzgruppe
  • Die Entfernung der N-Schutzgruppe (PG) wird unter Verwendung einer Standardmethodologie, wie beschrieben von T.W. Greene und P. Wutz in "Protective Groups in Organic Synthesis".
  • Sofern PG Boc ist, sind die bevorzugten Bedingungen: Salzsäure in Dioxan und Dichlormethan bei Raumtemperatur für etwa 3 h.
  • Schritt (d)-Reaktion der Aminogruppe mit Y-Z-R2
  • Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden durch Reaktion des Amins (VI) mit einem geeigneten Reagens der Formel Y-Z-R2, worin Y OH oder Cl repräsentiert.
  • Sofern Z CO repräsentiert und Y OH oder Cl repräsentiert, können Verbindungen der Formel (I) durch Reaktion des Amins der Formel (VI) mit R2CO2H gemäß der allgemeinen Methoden, die vorstehend für Schritt (a) beschrieben wurden, hergestellt werden.
  • Die bevorzugten Bedingungen sind: WSCDI, HOBT, Amin (VI), R2CO2H, ein Überschuss von 3° Aminbase (Hünig-Base, Et3N oder NMM) in Dichlormethan, N,N-Dimethylformamid, NMP oder DMA, bei RT für bis zu 36 h, oder Amin (VI) als Säure R2CO2H, HBTU in Gegenwart eines Überschusses an 3° Aminbase (Hünig-Base, Et3N oder NMM) in DMF für bis zu 24 h bei Raumtemperatur.
  • Sofern Z SO2 repräsentiert und Y Cl repräsentiert, können Verbindungen der Formel (I) durch Reaktion des Amins der Formel (VI) mit R2SO2Cl in Analogie mit den allgemeinen Methoden, die in Schritt (a) beschrieben sind, hergestellt werden.
  • Die bevorzugten Bedingungen sind: WSCDI, HOBT, Amin (VI), R2SO2Cl, ein Überschuss an 3° Aminbase (Hünig-Base, Et2N oder NMM) in N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur für 18 h oder Amin (IV), R2SO2Cl in Gegenwart eines Überschusses an Et3N in Dichlormethan bei Raumtemperatur.
  • Verbindungen der Formel R2ZY sind entweder kommerziell erhältlich oder können unter Verwendung von Standardmethodologie erhalten werden oder wenn R2 ein Heterocyclus ist in Analogie zu den Verfahren, beschrieben in "Comprehensive Heterocyclic Chemistry I und II (Elsevier Science Ltd.) und den dort beschriebenen Referenzen.
  • Der untenstehende Schritt (d) ist in den Beispielen 1–3, 6–13 und 25–29 exemplifiziert. Reaktionsweg B
    Figure 00090001
    Figure 00100001
  • Die Verbindung der Formel (VII) kann aus dem Amin (III) der Reaktion mit R2ZY gemäß den vorstehend in Schritt (d), Weg A, beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindung der Formel (VIII) kann aus der Verbindung der Formel (VII) in Analogie mit den zuvor in Schritt (c), Weg A, beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Verbindungen der Formel (IX) können durch Reaktion des Amins der Formel (VIII) mit der Säure oder dem Säure-Derivat (II) gemäß den vorstehenden in Schritt (a), Weg A, beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (I) können durch Reaktion der Verbindungen der Formel (IX) mit Tetrahydrothiopyran-4-ol, wie vorstehend in Schritt (b), Weg A, beschrieben, hergestellt werden.
  • Die Transformation (IX) zu (I) ist in Beispiel 88 exemplifiziert. Reaktionsweg C
    Figure 00100002
    Figure 00110001
  • Ralk bezeichnet eine C1-C4-Alkylgruppe, bevorzugt Me oder Et.
  • Verbindungen der Formel (X) sind entweder kommerziell erhältlich oder können aus den Verbindungen der Formel (II) unter Verwendung von Standard-Veresterungsbedingungen erhalten werden.
  • Verbindungen der Formel (XI) können durch Reaktion des Esters (X) mit Tetrahydrothiopyran-4-ol wie vorstehend in Schritt (b), Weg A, beschrieben, hergestellt werden.
  • Schritt (e)-Esterhydrolyse
  • Die Hydrolyse des Esters (XI) kann in Gegenwart einer Säure oder Base in einem geeigneten Lösungsmittel, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, erreicht werden, wobei die Säure (XII) gewonnen wird.
  • Typischerweise wird der Ester (XI) mit einem Alkalimetallhydroxid (z.B. Li, Na, Cs) in einem wässrigen Lösungsmittel (MeOH, EtOH, Dioxan, THF) zwischen RT und der Rückflusstemperatur der Reaktion behandelt, wodurch die Säure der Formel (XII) erhalten wird.
  • Die Reaktion der Säure (XII) mit dem Amin (VIII), wie vorstehend in Schritt (a) beschrieben, liefert die Verbindungen der Formel (I).
  • Weitere Reaktionswege
  • Gewisse R2-Gruppen können weiteren gegenseitigen Umwandlungen funktioneller Gruppen (FGI) unterliegen sowie Transformationen, wie z.B. Alkylierung einer phenolischen Hydroxygruppe unter Verwendung eines geeigneten Alkylbromids in Gegenwart einer geeigneten Alkalimetallbase (wie z.B. K2CO3), gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators (z.B. KI) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Acetonitril und/oder N,N-Dimethylformamid, bei erhöhter Temperatur (siehe Bsp. 15–21) oder Demethylierung einer Methoxygruppe durch Behandlung mit Lithiumiodid in Pyridin oder Collidin oder Behandlung mit BBr3 in Dichlormethan.
  • Für gewisse Verbindungen der Beschreibung kann eine geeignete Schutzgruppenstrategie verwendet werden. Z.B. kann eine Hydroxylgruppe unter Verwendung einer Tetrahydropyrangruppe geschützt werden, und eine Entschützung durch Behandlung mit einer Lösung von Essigsäure:Wasser:Tetrahydrofuran (4:1:2 Volumenteile) bei RT für bis zu 18 h erreicht werden (siehe z.B. Beispiele 4 bis 21). Des Weiteren kann eine Benzyloxygruppe verwendet wer den, die entschützt wird, wobei die entsprechende Hydroxylverbindung entsteht, z.B. durch Verwendung einer Reduktion (z.B. mit Palladiumschwarz in Säure).
  • FGI und Schützung-/Entschützungsstrategien sind in Beispielen 4–5 und 22–24 exemplifiziert.
  • Alle der oben genannten Reaktionen für die Herstellung der neuen Startmaterialien, die in den vorstehenden Verfahren verwendet werden, sind herkömmlich und geeignete Reagentien und Reaktionsbedingungen für ihre Durchführung oder Herstellung sowie Vorschriften zur Isolierung der gewünschten Produkte sind dem Fachmann mit Bezug auf Literaturvorgänger und die Beispiele und Darstellungen dazu gut bekannt.
  • Wie oben erwähnt, sind Schützungs-/Entschützungsstrategien in manchen Fällen notwendig. Verfahren, wie die in T.W. GREENE (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981) oder McOMIE (Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973) beschriebenen, können verwendet werden.
  • Verbindungen der Formel (I) sowie Intermediate für die Herstellung derselben können hier gemäß zahlreichen gut bekannten Verfahren, wie z.B. Kristallisation oder Chromatographie, gereinigt werden.
  • Die Nicotinamid-Derivate der Formel (I) können auch gegebenenfalls in pharmazeutisch verträgliche Salze umgewandelt werden. Im Besonderen umfassen diese pharmazeutisch verträglichen Salze der Nicotinamid-Derivate der Formel I die Zugabe von Säure und die Basensalze (einschließlich Disalze) davon.
  • Geeignete Säureadditionssalze werden aus Säuren gebildet, die nichttoxische Salze bilden. Beispiele umfassen Acetat, Aspartat, Benzoat, Besylat, Bicarbonat, Carbonat, Eisulfat, Camsylat, Citrat, Edisylat, Esylat, Fumarat, Gluceptat, Gluconat, Glucuronat, Hibenzat, Hydrochlorid/Chlorid, Hydrobromid/Bromid, Hydroiod/Iodid, Hydrogenphosphat, Isethionat, D- und L-Lactat, Malat, Maleat, Malonat, Mesylat, Methylsulfat, 2-Napsylat, Nicotinat, Nitrat, Orotat, Palmoat, Phosphat, Saccharat, Stearat, Succinatsulfat, D- und L-Tartrat, 1-Hydroxy-2-naphhoat, 3-Hydroxy-2-naphthoat und Tosylatsalze.
  • Geeignete Basensalze werden von Basen gebildet, die nichttoxische Salze bilden. Beispiele umfassen Aluminium-, Arginin-, Benzathin-, Calcium-, Cholin-, Diethylamin-, Diolamin-, Glycin-, Lysin-, Magnesium-, Meglumin-, Ölamin-, Kalium-, Natrium-, Tromethamin und Zinksalze.
  • Bezüglich eines Reviews über geeignete Salze, vergleiche Stahl und Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Deutschland (2002).
  • Ein pharmazeutisch verträgliches Salz eines Nicotinamid-Derivats der Formel (I) kann leicht durch Zusammenmischen von Lösungen des Nicotinamid-Derivats der Formel (I) und der gewünschten Säure oder Base, wie erforderlich, hergestellt werden. Das Salz kann aus der Lö sung präzipitieren und durch Filtration gesammelt werden oder kann durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen werden.
  • Pharmazeutisch verträgliche Solvate gemäß der Erfindung umfassen Hydrate und Solvate, bei denen das Kristallisierungslösungsmittel isotopensubstituiert sein kann, z.B. D2O, d6-Aceton, d6-DMSO.
  • Clathrate sind Wirkstoff-Wirt-Einschlusskomplexe, in denen, im Gegensatz zu den zuvor erwähnten Solvaten, der Wirkstoff und der Wirt in nicht-stöchiometrischen Mengen vorliegen. Bezüglich einer Review über solche Komplexe siehe J Pharm Sci, 64 (8), 1269–1288, von Haleblian (August 1975).
  • Im Folgenden umfassen alle Bezüge auf Nicotinamid-Derivate der Formel I Bezüge auf Salze davon und auf Solvate und Clathrate von Verbindungen der Formel I und den Salzen davon.
  • Die Erfindung umfasst alle Polymorphien der Nicotinamid-Derivate der Formel (I).
  • Daher können Derivate von Nicotinamid-Derivaten der Formel (I), die selbst keine oder eine geringe pharmakologische Aktivität aufweisen, wenn sie nach Verabreichung in oder auf den Körper metabolisiert werden, Nicotinamid-Derivate der Formel (I) mit der gewünschten Aktivität verursachen. Solche Derivate werden als "Prodrugs" bezeichnet.
  • Prodrugs können gemäß der Erfindung z.B. durch Ersetzen geeigneter Funktionalitäten, die in den Nicotinamid-Derivaten der Formel (I) mit bestimmten Baueinheiten, die dem Fachmann als "Pro-Einheiten" bekannt sind, wie z.B. beschrieben in "Design of Prodrugs" by H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
  • Schließlich können gewisse Nicotinamid-Derivate der Formel (I) selbst als Prodrugs anderer Nicotinamid-Derivate der Formel (I) agieren.
  • Nicotinamid-Derivate der Formel (I), die ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, können als zwei oder mehr optische Isomere vorliegen. Sofern ein Nicotinamid der Formel (I) eine Alkenyl- oder Alkenylengruppe enthält, so sind geometrische cis/trans (oder Z/E)-Isomere möglich, und sofern das Nicotinamid-Derivat z.B. eine Keto- oder Oximgruppierung enthält, so kann tautomere Isomerie ("Tautomerie") auftreten. Es ergibt sich dass, sofern nicht anders definiert, ein einzelnes Nicotinamid-Derivat mehr als einen Isomerie-Typ aufweisen kann.
  • In den Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind alle optischen Isomere und tautomeren Formen der Nicotinamid-Derivate der Formel (I), einschließlich Verbindungen, die mehr als einen Typ von Isomerie aufweisen, und Mischungen von einer oder mehreren davon.
  • Cis/trans-Isomere können durch herkömmliche Techniken, die dem Fachmann gut bekannt sind, getrennt werden, z.B. durch fraktionierte Kristallisation und Chromatographie.
  • Konventionelle Techniken zur Zubereitung/Isolierung von individuellen Stereoisomeren umfassen die Umwandlung von geeigneten optisch reinen Vorläufern, Enantiomerentrennung des Racemats (oder des Racemats eines Salzes oder Derivats) unter Verwendung von z.B. chiraler HPLC oder fraktionierter Kristallisation von diastereomeren Salzen, gebildet durch Reaktion des Racemats mit einer geeigneten optisch aktiven Säure oder Base, z.B. Weinsäure.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle pharmazeutisch verträglichen Isotopenvariationen eines Nicotinamid-Derivats der Formel (I). Eine Isotopenvariation ist als eine solche definiert, in der zumindest ein Atom ersetzt ist durch ein Atom mit derselben Atomnummer, jedoch einem von der gewöhnlich in der Natur gefundenen Atommasse verschiedenen Atommasse.
  • Beispiele für zum Einschluss in die Nicotinamid-Derivate der Erfindung geeignete Isotope sind Isotope von Wasserstoff, wie z.B. 2H und 3H, Kohlenstoff, wie z.B. 13C und 14C, Stickstoff, wie z.B. 15N, Sauerstoff, wie z.B. 17O und 18O, Phosphor, wie z.B. 32P, Schwefel, wie z.B. 35S, Fluor, wie z.B. 18F, und Chlor, wie z.B. 36Cl.
  • Die Substitution eines Nicotinamid-Derivats der Formel (I) mit Isotopen, wie z.B. Deuterium, z.B. 2H, kann gewisse therapeutische Vorteile, die von einer größeren metabolischen Stabilität herrühren, beispielsweise einer erhöhten in vivo-Halbwertszeit oder reduzierten Dosisanforderungen, erzielen und kann daher unter gewissen Umständen bevorzugt sein.
  • Gewisse Isotopenvariationen der Nicotinamid-Derivate der Formel (I), z.B. die ein radioaktives Isotop enthaltenden, sind verwendbar in Wirkstoff- und/oder Substrat-Gewebe-Verteilungsstudien. Die radioaktiven Isotope Tritium, d.h. 3H, und Kohlenstoff-14, d.h. 14C, sind für diesen Zweck im Hinblick auf ihre leichte Inkorporierung und einfachen Mittel zur Detektion besonders nützlich.
  • Isotopenvariationen der Nicotinamid-Derivate der Formel (I) können im Allgemeinen durch konventionelle, dem Fachmann bekannte Techniken oder durch Verfahren, die den in den begleitenden Beispielen und Herstellungsvorschriften beschriebenen analog sind, unter Verwendung von geeigneten Isotopenvariationen oder geeigneten Reagentien hergestellt werden.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung Mischungen von Nicotinamid-Derivaten der Formel (I) als auch Mischungen mit ihren oder von ihren pharmazeutisch verträglichen Salzen, Solvaten, Polymorphen, Isomerformen und/oder Isotopenformen.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung sind alle oben stehend erwähnten Formen der Nicotinamid-Derivate der Formel (I), mit Ausnahme der pharmazeutisch verträglichen Salze (d.h., besagte Solvate, Polymorphe, isomere Formen und Isotopenformen), im Folgenden definiert als "abgeleitete Formen" der Nicotinamid-Derivate der Formel (I).
  • Die Nicotinamid-Derivate der Formel (I), ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und/oder abgeleiteten Formen sind wertvolle pharmazeutisch aktive Verbindungen, die zur Therapie und Prophylaxe zahlreicher Störungen geeignet sind, in die PDE4-Enzyme involviert sind, insbesondere inflammatorische Störungen, allergische Störungen, respiratorische Störungen und Wunden.
  • Die Nicotinamid-Derivate der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und die abgeleiteten Formen, wie oben erwähnt, können gemäß der Erfindung an Tiere, vorzugsweise Säugetiere, und insbesondere an Menschen als Arzneimittel zur Therapie und Prophylaxe verabreicht werden. Sie können per se, in Mischung miteinander oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen oder in der Form pharmazeutischer Zubereitungen, die enterale (gastrale) oder parenterale (nicht-gastrale) Verabreichung erlauben und die als aktiven Bestandteil eine wirksame Dosis mindestens eines Nicotinamid-Derivats der Formel (I), seines pharmazeutisch verträglichen Salzes und/oder abgeleiteten Formen enthält, zusätzlich zu gewöhnlichen pharmazeutisch unschädlichen Exzipientien und/oder Additiven, verabreicht werden. Der Begriff "Exzipiens" wird hierin gebraucht, um jeglichen Inhaltsstoff außer der erfindungsgemäßen Verbindung zu beschreiben. Die Wahl des Exzipienten wird zu einem großen Ausmaß von der besonderen Art und Weise der Verabreichung abhängen.
  • Nicotinamid-Derivate der Formel (I), ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und/oder abgeleiteten Formen können gefriergetrocknet, sprühgetrocknet oder verdampfungsgetrocknet werden, wodurch ein fester Pfropfen, ein Pulver oder ein Film aus kristallinem oder amorphem Material bereitgestellt wird. Mikrowellen- oder Radiofrequenztrocknung kann für diesen Zweck verwendet werden.
  • ORALE VERABREICHUNG
  • Die Nicotinamid-Derivate der Formel (I), ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und/oder abgeleiteten Formen der Erfindung können oral verabreicht werden. Die orale Verabreichung kann das Verschlucken, so dass die Verbindung in den gastrointestinalen Trakt eintritt, beinhalten oder die bukkale oder sublinguale Verabreichung kann verwendet werden, aufgrund der die Verbindung direkt aus dem Mund in den Blutstrom eintritt.
  • Für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen umfassen feste Formulierungen, wie Tabletten, Kapseln, die Partikulate enthalten, Flüssigkeiten oder Pulver, Lutschtabletten (einschließlich Flüssigkeits-gefüllten), Kauzubereitungen, Multi- und Nanopartikulate, Gele, Filme (einschließlich Muco-adhäsive), Ovula, Sprays und Flüssigformulierungen.
  • Flüssigformulierungen umfassen Suspensionen, Lösungen, Sirupe und Elixiere. Solche Formulierungen können als Füllstoffe in weichen oder harten Kapseln verwendet werden und umfassen typischerweise einen Träger, z.B. Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Methylcellulose oder ein geeignetes Öl, und einen oder mehrere Emulgiermittel und/oder Suspendiermittel. Flüssigformulierungen können auch durch Rekonstitution eines Feststoffs, z.B. aus einem Sachet, hergestellt werden.
  • Nicotinamid-Derivate der Formel (I), ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und/oder abgeleiteten Formen gemäß der Erfindung können auch in schnell auflösenden, schnell zerfallenden Dosierungsformen, wie diejenigen von Liang und Chef in "Expert Opinion in Therapeutic Patents", 11 (6), 981–986 (2001) beschriebenen, verwendet werden.
  • Die Zusammensetzungen in einer typischen Tablette gemäß der Erfindung kann umfassen:
    Inhaltsstoff % G/G
    Nicotinamid-Derivat der Formel (I) 10,00*
    Mikrokristalline Cellulose 64,12
    Lactose 21,38
    Croscarmellose-Natrium 3,00
    Magnesiumstearat 1,50
    • *Menge gemäß der Wirkstoffaktivität angepasst
  • Eine typische Tablette kann unter Verwendung von einem Galeniker bekannten Standardverfahren, z.B. direkte Kompression, Granulierung (trocken, nass oder geschmolzen), Schmelzkongelieren oder Extrusion, hergestellt werden. Die Tablettenformulierung kann eine oder mehrere Schichten umfassen und kann beschichtet oder unbeschichtet sein.
  • Beispiele für geeignete Exzipientien für die orale Verabreichung umfassen Träger, wie z.B. Cellulose, Calciumcarbonat, dibasisches Calciumphosphat, Mannit und Natriumcitrat, Granulierungsbindemittel, z.B. Polyvinylpyrrolidin, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Gelatine, Abbaumittel, z.B. Natriumstärkeglykolat und Silicate, Schmiermittel, z.B. Magnesiumstearat und Stearinsäure, Benetzungsmittel, z.B. Natriumlaurylsulfat, Konservierungsmittel, Antioxidantien, Geschmacksstoffe und Färbemittel.
  • Feste Formulierungen für orale Verabreichung können zur unmittelbaren oder modifizierten Freisetzung formuliert sein. Formulierungen zur modifizierten Freisetzung umfassen verzögerte, verlängerte, pulsierte, kontrollierte duale, gezielte und programmierte Freisetzung bzw. Delayed-, Sustained-, Pulsed-, Controlled-Dual-, Targeted- und Programmed-Release.
  • Einzelheiten geeigneter modifizierter Freisetzungstechnologie, wie z.B. "high energy"-Dispersion ("high energy dispersion"), osmotische und beschichtete Teilchen sind zu finden in Verma et al., Pharmaceutical Technology Online, 25(2), 1–14 (2001). Andere modifizierte Freisetzungs-Formulierungen sind beschrieben im US-Patent Nr. 6 106 864 .
  • PARENTERALE VERABREICHUNG
  • Die Nicotinamid-Derivate der Formel (I), ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und/oder abgeleiteten Formen gemäß der Erfindung können auch direkt in den Blutstrom verabreicht werden, in einen Muskel oder in ein internes Organ. Geeignete Mittel zur parenteralen Verabreichung umfassen intravenös, intraarteriell, intraperitoneal, intrathekal, intraventrikular, intraurethral, intrasternal, intracranial, intramuskulär und subkutan. Geeignete Vorrichtungen für die parenterale Verabreichung umfassen Nadelinjektoren (einschließlich Mikronadeln), Nadel-freie Injektoren und Infusionstechniken.
  • Parenterale Formulierungen sind typischerweise wässrige Lösungen, die Exzipientien, wie z.B. Salze, Kohlenhydrate und Puffermittel (vorzugsweise bei einem pH von 3 bis 9), jedoch für manche Anwendungen können sie passender als sterile, nichtwässrige Lösung oder in getrockneter Form formuliert sein, um in Verbindung mit einem geeigneten Vehikel, wie z.B. sterilem Pyrogen-freien Wasser, verwendet werden.
  • Die Zubereitung parenteraler Formulierungen unter sterilen Bedingungen, z.B. durch Lyophilisierung, kann leicht unter Verwendung von gewöhnlichen pharmazeutischen Techniken, die dem Fachmann gut bekannt sind, durchgeführt werden.
  • Die Löslichkeit von Nicotinamid-Derivaten der Formel (I), verwendet in der Herstellung von parenteralen Lösungen, kann durch geeignete Behandlung, z.B. der Verwendung von Hochenergie-sprühgetrockneten Dispersionen ("high energy spray-dried dispersions", siehe WO 01/47495 ) und/oder der Verwendung von geeigneten Formulierungstechniken, wie z.B. der Verwendung von Löslichkeit-heraufsetzenden Mitteln, heraufgesetzt werden.
  • Formulierungen zur parenteralen Verabreichung können zur unmittelbaren und/oder modifizierten Freisetzung formuliert sein. Formulierungen zur modifizierten Freisetzung umfassen verzögerte, verlängerte, pulsierte, kontrollierte duale, gezielte und programmierte Freisetzung bzw. delayed-, sustained-, pulsed-, controlled dual-, targeted und programmed-Release.
  • TOPISCHE VERABREICHUNG
  • Die Nicotinamid-Derivate der Erfindung können auch topisch auf die Haut oder Mucosa, entweder dermal oder transdermal, verabreicht werden. Typische Formulierungen zu diesem Zweck umfassen Gele, Hydrogele, Lotionen, Lösungen, Cremes, Salben, Diapasma ("dusting powders"), Verbandsstoffe bzw. Dressings ("dressings"), Schäume, Filme, Hautpflaster ("skin patches"), Wafer ("wafers"), Implantate, Schwämme, Fasern, Bandagen und Mikroemulsionen. Liposomen können auch verwendet werden. Typische Träger umfassen Alkohol, Wasser, Mineralöl, flüssige Vaseline, weiße Vaseline, Glycerin und Propylenglykol. Penetrationsverstärker können eingeschlossen werden, siehe z.B. J Pharm Sci, 88 (10), 955–958, von Finnin und Morgan (Oktober 1999).
  • Andere Mittel topischer Verabreichung umfassen Abgabe durch Iontophorese, Elektroporation, Phonophorese, Sonophorese und Nadel-freie oder Mikronadel-Injektion.
  • Formulierungen zur topischen Verabreichung können zur sofortigen und/oder modifizierten Freisetzung formuliert werden. Formulierungen zur modifizierten Freisetzung umfassen verzögerte, verlängerte, pulsierte, kontrollierte duale, gezielte und programmierte Freisetzung bzw. Delayed-, Sustained-, Pulsed-, Controlled-Dual-, Targeted und Programmed-Release. Auf diese Weise können Nicotinamid-Derivate der Formel (I) in einer mehr festen Form zur Verabreichung als ein implantiertes Depot, welches eine Langzeitfreisetzung der aktiven Komponente liefert, formuliert werden.
  • INHALATIONS-/INTRANASALE VERABREICHUNG
  • Die Nicotinamid-Derivate der Formel (I) können auch intranasal oder durch Inhalation verabreicht werden, typischerweise in Form eines trockenen Pulvers (entweder allein, als eine Mischung, z.B. in einer trockenen Mischung mit Lactose in wasserfreier oder Monohydratform, vorzugsweise Monohydrat, Mannit, Dextranglucose, Maltose, Sorbit, Xylit, Fructose, Sucrose oder Trehalose, oder als Vermischte-Komponenten-Teilchen, z.B. mit Phospholipiden vermischt (aus einem Trockenes-Pulver-Inhalator oder als Aerosolspray aus einem unter Druck stehenden Behälter, einer Pumpe, einem Spray, einem Zerstäuber bzw. Atomiseur (vorzugsweise ein Zerstäuber, der unter Verwendung von Elektrohydrodynamik einen feinen Nebel produziert) oder einem Nebulisator bzw. Vernebelungsgerät mit oder ohne Verwendung eines geeigneten Treibmittels, wie z.B. Dichlorfluormethan.
  • Der unter Druck stehende Container, die Pumpe, das Spray, der Zerstäuber bzw. das Vernebelungsgerät enthält eine Lösung oder Suspension der wirksamen Verbindung, die z.B. Ethanol (wahlweise wässriges Ethanol) oder ein geeignetes alternatives Mittel zur Dispersion, Solubilisierung oder verlängernden Freisetzung der wirksamen Verbindung, das Treibmittel bzw. die Treibmittel als Lösungsmittel und gegebenenfalls ein oberflächenaktives Mittel, wie z.B. Sorbitantrioleat, oder eine Oligomilchsäure umfasst.
  • Vor der Verwendung in einer Trockenen-Pulver- oder Suspensionsformulierung wird das Wirkstoffprodukt auf eine zur Abgabe durch Inhalation geeignete Größe mikronisiert (typischerweise weniger als 5 Mikron). Dies kann durch jede geeignete Zerkleinerungsmethode, wie z.B. Dralldüsenmahlen ("spiral jet milling"), Flüssigbettstrahlmahlen bzw. Flüssigbett-Jetmahlen ("fluid bed jet milling"), superkritisches Wirbelschichtverfahren zur Bildung von Nanopartikeln ("supercritical fluid processing to form nanoparticles"), Hochdruckhomogenisierung oder Sprühtrocknung erreicht werden.
  • Eine geeignete Formulierung in Lösung zur Verwendung in einem Zerstäuber unter Verwendung von Elektrohydrodynamik, um einen feinen Nebel zu produzieren, kann von 1 μg bis 20 mg des Nicotinamid-Derivats der Formel (I) pro Betätigung enthalten, und das Betätigungsvolumen kann zwischen 1 μl und 100 μl variieren. Eine typische Formulierung kann ein Nicotinamid-Derivat der Formel (I), Propylenglykol, steriles Wasser, Ethanol und Natriumchlorid umfassen. Alternative Lösungsmittel, die anstelle von Propylenglykol verwendet werden können, umfassen Glycerin und Polyethylenglykol.
  • Kapseln, Blister und Kartuschen bzw. Patronen ("cartridges", z.B. aus Gelatine oder HPMC gefertigt) zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator können so formuliert sein, dass sie eine Pulvermischung des Nicotinamid-Derivats der Formel (I), eine geeignete Pulverbasis, wie z.B. Lactose oder Stärke, und ein Leistungsfähigkeit-Modifizierungsmittel bzw. einen performance modifier, wie z.B. 1-Leucin, Mannit oder Magnesiumstearat, enthalten.
  • Im Fall der Trockenpuder-Inhalatoren und Aerosole wird die Dosiereinheit mittels eines Ventils bestimmt, das eine abgemessene Menge abgibt. Gemäß der Erfindung sind die Einhei ten typischerweise so gewählt, dass sie eine abgemessene Dosis oder einen "Stoß" ("puff') der von 1 μg bis 4000 μg des Nicotinamid-Derivats der Formel (I) enthält. Die Gesamttagesdosis wird typischerweise im Bereich 1 μg bis 20 mg, die als Einzeldosis oder, eher gebräuchlich, als aufgeteilte Dosen über den Tag verabreicht werden.
  • Formulierungen zur Inhalations-/intranasalen Verabreichung können als unmittelbare und/oder modifizierte Abgabe formuliert sein. Formulierungen mit modifizierter Abgabe umfassen Formulierungen mit verzögerter, verlängerter, pulsierter, kontrollierter dualer, gezielter und programmierter Freisetzung bzw. Delayed-, Sustained-, Pulsed-, Controlled-Dual-, Targeted und Programmed-Release. Sustained- oder Controlled-Release können durch Verwendung von z.B. Poly(D,L-Milchsäure-co-glykolsäure) erhalten werden.
  • Geschmacksstoffe, wie z.B. Methol und Levomethol, und/oder Süßstoffe, wie z.B. Saccharin oder Saccharin-Natrium, können zur Formulierung zugegeben werden.
  • Gemäß einem bevorzugten Aspekt werden die Nicotinamid-Derivate der Formel (I) der vorliegenden Erfindung intranasal oder durch Inhalation verabreicht.
  • REKTALE/INTRAVAGINALE VERABREICHUNG
  • Die Nicotinamid-Derivate der Formel (I) können rektal oder vaginal verabreicht werden, z.B. in Form eines Suppositoriums, Pessars oder Einlaufs. Kakaobutter ist eine traditionelle Basis für ein Suppositorium. Es können jedoch verschiedene Alternativen, sofern angemessen, verwendet werden.
  • Formulierungen zur rektalen/vaginalen Verabreichung können formuliert werden als unmittelbare und/oder modifizierte Abgabe. Modifizierte Abgabeformulierungen umfassen Delayed-, Sustained-, Pulsed-, Controlled-Dual-, Targeted- und Programmed-Release.
  • OKULARE/ANDIALE VERABREICHUNG
  • Die Nicotinamid-Derivate der Formel (I) können auch direkt an das Auge oder Ohr verabreicht werden, typischerweise in Form von Tropfen einer mikronisierten Suspension oder Lösung in isotonischer, pH-eingestellter, steriler Salzlösung. Andere Formulierungen, die für okulare und andiale Verabrechung geeignet sind, umfassen Salben, bioabbaubare (z.B. absorbierbare Gelschwämme, Kollagen) und nicht-bioabbaubare (z.B. Silikon-)Implantate, Scheiben ("Wafers"), Linsen und partikuläre und vesikuläre Systeme, z.B. Niosome oder Liposome. Ein Polymer, wie z.B. vernetzte Polyacrylsäure, Polyvinylalkohol, Hyaluronsäure, ein celluloseartiges Polymer, z.B. Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose oder Methylcellulose, oder ein Heteropolysaccharidpolymer, z.B. Gelan-Gummi ("gelan gum"), können zusammen mit einem Konservierungsstoff, wie z.B. Benzalkoniumchlorid, mit eingeschlossen werden. Solche Formulierungen können auch durch Iontophorese geliefert werden.
  • Formulierungen zur okularen/andialen Verabreichung können zur sofortigen und/oder modifizierten Abgabe formuliert sein. Modifizierte Abgabeformulierungen umfassen Delayed-, Sustained-, Pulsed-, Controlled-Dual-, Targeted- oder Programmed-Release.
  • FREIGABETECHNOLOGIEN
  • Die Nicotinamid-Derivate der Formel (I) können mit löslichen makromolekularen Ganzheiten, wie z.B. Cyclodextrin- oder Polyethylen-enthaltenden Polymeren, kombiniert werden, um ihre Löslichkeit, Auflösungsgeschwindigkeit, Geschmacksmaskierung ("taste-masking"), Bioverfügbarkeit und/oder Stabilität zu verbessern.
  • Wirkstoff-Cyclodextrin-Komplexe sind für die meisten Dosierungsformen und Verabreichungswege für allgemein verwendbar befunden worden. Sowohl Einschluss- als auch Nicht-Einschluss-Komplexe können verwendet werden. Als eine Alternative zur direkten Komplexierung mit dem Wirkstoff kann das Cyclodextrin als auxiliares Additiv, d.h., als ein Träger, Verdünnungsmittel oder Solubilisierungsmittel, verwendet werden. Am gebräuchlichsten für diese Zwecke sind alpha-, beta- und gamma-Cyclodextrine, wofür Beispiele in den internationalen Patentanmeldungen Nr. WO 91/11172 , WO 94/02518 und WO 98/55148 gefunden werden können.
  • DOSIERUNG
  • Zur Verabreichung an menschliche Patienten beträgt die Gesamttagesdosis der Nicotinamid-Derivate der Formel (I) typischerweise 0,001 mg/kg bis 100 mg/kg, abhängig natürlich von der Art der Verabreichung. Die Gesamttagesdosis kann als Einzel- oder aufgeteilte Dosen verabreicht werden. Der Arzt wird leicht in der Lage sein, die Dosen für Personen in Abhängigkeit von Alter, Gewicht, Gesundheitszustand und Geschlecht des Patienten sowie der Ernsthaftigkeit der Krankheit zu bestimmen.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können die Nicotinamid-Derivate der Formel (I), ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und/oder ihre abgeleiteten Formen auch als eine Kombination mit einem oder mehreren zusätzlichen therapeutischen Mitteln, die einem Patienten mit verabreicht werden, um ein besonderes gewünschtes therapeutisches Endergebnis zu erhalten. Die sekundären und mehr zusätzlichen therapeutischen Mittel können ebenfalls Nicotinamid-Derivate der Formel (I), ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze und/oder ihrer abgeleiteten Formen sein oder einer oder mehrere PDE4-Inhibitoren, die im Stand der Technik bekannt sind. Typischer werden die sekundären und mehr therapeutischen Mittel aus einer verschiedenen Klasse der therapeutischen Mittel ausgewählt.
  • Wie hierin verwendet, sollen die Begriffe "Mitverabreichung", "mit verabreicht" und "in Kombination mit" sich auf die Nicotinamid-Derivate der Formel (I) und ein oder mehrere therapeutische Mittel beziehen, Folgendes bedeuten und sich auf Folgendes beziehen und Folgendes beinhalten:
    • – simultane Verabreichung solcher Kombinationen eines Nicotinamid-Derivats bzw. von Nicotinamid-Derivaten und einem therapeutischen Mittel bzw. therapeutischen Mitteln an einen Patienten, der einer Behandlung bedarf, wobei diese Komponenten gemeinsam in einer Einzeldosierungsform ("single dosage form"), die die besagten Komponenten zum im Wesentlichen demselben Zeitpunkt an den besagten Patienten abgibt, formuliert sind.
    • – im Wesentlichen simultane Verabreichung solcher Kombinationen eines Nicotinamid-Derivats bzw. von Nicotinamid-Derivaten und einem therapeutischen Mittel bzw. therapeutischen Mitteln an einen Patienten, der einer Behandlung bedarf, wobei solche Komponenten getrennt voneinander in getrennte Dosierungsformen, die im Wesentlichen zum selben Zeitpunkt durch den besagten Patienten eingenommen werden, woraufhin besagte Komponenten zu im Wesentlichen demselben Zeitpunkt an den besagten Patienten freigesetzt werden, formuliert sind,
    • – sequentielle Verabreichung einer solchen Kombination von einem Nicotinamid-Derivat bzw. von Nicotinamid-Derivaten und einem therapeutischen Mittel bzw. therapeutischen Mitteln an einen Patienten, der einer Behandlung bedarf, wobei solche Komponenten getrennt voneinander in getrennte Dosierungsformen, die zu aufeinanderfolgenden Zeitpunkten durch den besagten Patienten mit einem signifikanten Zeitintervall zwischen jeder Verabreichung formuliert sind, woraufhin die besagten Komponenten zu im Wesentlichen verschiedenen Zeitpunkten an den besagten Patienten abgegeben werden; und
    • – sequentielle Verabreichung einer solchen Kombination eines Nicotinamid-Derivats bzw. von Nicotinamid-Derivaten und einem therapeutischen Mittel bzw. therapeutischen Mitteln an einen Patienten, der einer Behandlung bedarf, wobei solche Komponenten zusammen in eine Einzeldosierungsform formuliert sind, die die besagten Komponenten in einer kontrollierten Weise freisetzt, woraufhin gleichzeitig aufeinanderfolgend und/oder überlappend zum gleichen und/oder zu verschiedenen Zeitpunkten an den besagten Patienten verabreicht werden.
  • Geeignete Beispiele anderer therapeutischer Mittel, die in Kombination mit den Nicotinamid-Derivaten der Formel (I) verwendet werden können, ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und/oder ihre abgeleiteten Formen umfassen, sind aber keineswegs beschränkt auf:
    • (a) 5-Lipoxygenase-(5-LO)-Inhibitoren oder Antagonisten des 5-Lipoxygenase-aktivierenden Proteins (FLAP),
    • (b) Leukotrien-Antagonisten (LTRAs) einschließlich Antagonisten von LTB4, LTC4, LTD4 und LTE4,
    • (c) Histaminrezeptorantagonisten einschließlich H1-, H3- und H4-Antagonisten,
    • (d) α1- und α2-Adrenozeptoragonisten-Vasokonstriktor-sympathomimetische Wirkstoffe zur dekongestierenden Verwendung („α1- and α2-adrenoceptor agonist vasoconstrictor sympathomimetic agents for decongestant use"),
    • (e) M3-Muscarinrezeptorantagonisten oder anticholinergische Mittel,
    • (f) β2-Adrenozeptoragonisten,
    • (g) Theophyllin,
    • (h) Natriumcromoglycat,
    • (i) COX-1-Inhibitoren (NSAIDs) und COX-2-selektive Inhibitoren,
    • (j) orale oder inhalierte Glucocorticosteroide,
    • (k) gegen endogene inflammatorische Entititäten aktive monoclonale Antikörper,
    • (l) Antitumornekrosefaktor-(anti-TNF-a)-Mittel,
    • (m) Moleküladhäsionsinhibitoren einschließlich VLA-4-Antagonisten,
    • (n) Kinin-B1- und -B2-Rezeptorantagonisten,
    • (o) immunosuppressive Wirkstoffe,
    • (p) Matrixmetalloproteaseinhibitoren (MMPs),
    • (q) Tachykinin-NK1-, -NK2- und -NK3-Rezeptorantagonisten,
    • (r) Elastaseinhibitoren,
    • (s) Adenosin-A2a-Rezeptoragonisten,
    • (t) Urokinaseinhibitoren,
    • (u) Verbindungen, die auf Dopaminrezeptoren wirken, z.B. D2-Agonisten,
    • (v) Modulatoren des NFkb-Wegs, z.B. IKK-Inhibitoren,
    • (w) Wirkstoffe, die als Mucolytika oder Antitussiva klassifiziert werden können,
    • (x) Antibiotika und
    • (y) p38-MAP-Kinaseinhibitoren.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung ist die Kombination von Nicotinamid-Derivaten der Formel (I) bevorzugt mit:
    • – Muscarin M3-Rezeptor-Agonisten oder anticholinergischen Mitteln, einschließlich partikulärer Ipratropiumsalze, und zwar Bromid, Tiotropiumsalze, und zwar Bromid, Oxitropiumsalze, und zwar Bromid, Perenzepin und Telenzepin,
    • – β2-Adrenozeptor-Agonisten, einschließlich Albutarol, Salbutamol, Formoterol und Salmeterol,
    • – p38-MAP-Kinase-Inhibitoren,
    • – H3-Antagonisten,
    • – Glucocorticosteroide, insbesondere inhalierte Glucocorticosteroide mit reduzierten systemischen Nebenwirkungen, einschließlich Prednison, Prednisolon, Flunisolid, Triamcinolonacetonid, Beclomethasondipropionat, Budesonid, Fluticasonpropionat und Mometasonfuroat,
    • – oder Adenosin-A2a-Rezeptor-Agonisten.
  • Es ist anzuerkennen, dass alle Bezugnahmen auf Behandlungen die heilende, die lindernde und die prophylaktische Behandlung umfassen. Die folgende Beschreibung betrifft die therapeutischen Verabreichungen, zu denen die Nicotinamid-Derivate der Formel (I) verwendet werden können.
  • Die Nicotinamid-Derivate der Formel (I) inhibieren das PDE4-Isozym und haben daher einen weiten therapeutischen Anwendungsbereich, wie im Folgenden weiter beschrieben, aufgrund ihrer wesentlichen Rolle, die die PDE4-Familie der Isozyme in der Physiologie aller Säugetiere spielt. Die durch die PDE4-Isozyme geleistete Rolle besteht in der intrazellulären Hydrolyse von Adenosin-3',5-monophosphat (cAMP) in pro-inflammatorischen Leukozyten.
  • cAMP ist wiederum für die Vermittlung der Effekte zahlreicher Hormone im Körper verantwortlich, und konsequenterweise spielt die PDE4-Inhibierung eine signifikante Rolle in einer Vielzahl von physiologischen Vorgängen. Es gibt im Stand der Technik ausgiebige Literatur, die die Effekte von PDE-Inhibitoren auf verschiedene inflammatorische Zellantworten beschreibt, die zusätzlich zu cAMP zunehmen, und die Inhibierung der Superoxidproduktion, Degranulation, Chemotaxis und Freisetzung von Tumomekrosefaktor (TNF) in Eosinophilen, Neutrophilen und Monozyten umfasst.
  • Daher bezieht sich ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung auf den Gebrauch von Nicotinamid-Derivaten der Formel (I), ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze und/oder abgeleiteten Formen auf die Behandlung von Krankheiten, Störungen und Zuständen, in die PDE4-Isozyme verwickelt sind. Genauer betrifft die vorliegende Erfindung auch den Gebrauch von Nicotinamid-Derivaten der Formel (I), ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze und/oder abgeleiteten Formen in der Behandlung von Krankheiten, Störungen und Zuständen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
  • – Asthma eines beliebigen Typs, einer beliebigen Ätiologie oder Pathogenese, insbesondere Asthma, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus atopischem Asthma, nicht-atopischem Asthma, allergischem Asthma, atopisch-bronchialem IgE-vermitteltem Asthma, Bronchialasthma, essentiellem Asthma, primärem Asthma, durch pathophysiologische Störungen verursachtem intrinsischen Asthma, durch Umweltfaktoren verursachtem extrinsischem Asthma, essentiellem Asthma unbekannten oder inapparenten Ursprungs, nicht-atopischem Asthma, bronchitischem Asthma, emphysematösem Asthma, Bewegungsinduziertem Asthma, Allergen-induziertem Asthma, durch kalte Luft induziertem Asthma, Berufs-Asthma, infektiösem Asthma, verursacht durch Bakterien-, Pilz-, Protozoen- oder Virusinfektion, nicht-allergischem Asthma, Anfangs-Asthma und „keuchendem-Kind-Syndrom" („wheezy infant syndrom"),
  • – chronischer oder akuter Bronchokonstriktion, chronischer Bronchitis, Behinderung der kleinen Luftwege und Emphysem,
  • – obstruktiver oder inflammatorischer Atemwegserkrankungen beliebigen Typs, beliebiger Ätiologie oder Pathogenese, im Besonderen einer obstruktiven oder inflammatorischen Atemwegserkrankung, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus chronischer eosinophiler Lungenentzündung, chronischer obstruktiver Lungenkrankheit (COPD), COPD einschließlich chronischer Bronchitis, damit assoziertem pulmonalem Emphysem oder Atemnot, durch irreversible progressive Obstruktion der Atemwege charakterisierter COPD, Atemnotsyndrom des Erwachsenen (ARDS) und Exazerbation der Luftwegs-Hyperreaktivität als Folge der Therapie mit anderen Wirkstoffen,
  • – Pneumokoniose eines beliebigen Typs, einer beliebigen Ätiologie oder Pathogenese, im Besonderen Pneumonkoniose, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aluminose bzw. der „Bauxit-Arbeiter-Krankheit" („bauxite workers' disease"), Anthracose bzw. „miners asthma", Astbestose bzw. „steam-fitters' asthma", Chalkose bzw. Staublungenkrankheit, durch Einatmen des Staubes von Straußenfedern verursachter Ptilose, durch Einatmen von Eisenteilchen verursachter Siderose, Silikose bzw. „grinders' disease", Byssinose bzw. Baumwollfieber und Talkose;
  • – Bronchitis eines beliebigen Typs, einer beliebigen Ätiologie oder Pathogenese, im Besonderen Bronchitis, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus akuter Bronchitis, akuter laryngotrachealer Bronchitis, arachider Bronchitis, katarrhalischer Bronchitis, kruppöser Bronchitis, trockener Bronchitis, infektiöser asthmatischer Bronchitis, produktiver Bronchitis, Staphylokokken- oder Streptokokken-Bronchitis sowie vesikulärer Bronchitis,
  • – Bronchiektasie eines beliebigen Typs, einer beliebigen Ätiologie oder Pathogenese, im Besonderen Bronchiektasie, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus zylindrischer Bronchiektasie, sakkularer Bronchiektasie, fusiformer Bronchiektasie, Bronchiolenerweiterung, zystischer Bronchiektasie, trockener Bronchiektasie und follikulärer Bronchiektasie,
  • – saisonaler allergischer Rhinitis oder perennialer allergischer Rhinitis bzw. Sinusitis eines beliebigen Typs, einer beliebigen Ätiologie oder Pathogenese, im Besonderen Sinusitis, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus purulenter oder nicht-purulenter Sinusitis, akuter oder chronischer Sinusitis und Ethymoiditis, frontaler, maxillärer oder sphenoider Sinusitis,
  • – rheumatoider Arthritis eines beliebigen Typs; einer beliebigen Ätiologie oder Pathogenese, im Besonderen rheumatoide Arthritis, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus akuter Arthritis, akuter Gichtarthritis, chronischer inflammatorischer Arthritis, degenerativer Arthritis, infektiöser Arthritis, Lyme-Krankheit, proliferativer Arthritis, psoriatischer Arthritis und vertebraler Arthritis,
  • – Gicht und mit Entzündung verbundenes Fieber bzw. Schmerz,
  • – eosinophil-verwandte Störung eines beliebigen Typs, einer beliebigen Ätiologie oder Pathogenese, im Besonderen eine eosinophil-verwandte Störung, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Eosinophilie, pulmonaler Infiltrationseosinophilie, Löffler-Syndrom, chronischer eosinophilzelliger Pneumonie, tropischer pulmonaler Eosinophilie, bronchopneumonaler Aspergillose, Aspergillom, eosinophilen Granula, allergischer granulomatöser Angiitis bzw. Churg-Strauss-Syndrom, Polyarteritis nodosa (PAN) und systemischer nekrotisierender Vaskulitis,
  • – atopischer Dermatitis, allergischer Dermatitis, Kontaktdermatitis oder allergischen bzw. atopischen Ekzemen,
  • – Urtikaria/Nesselfieber eines beliebigen Typs, einer beliebigen Ätiologie oder Pathogenese, im Besonderen Urtikaria, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus immunvermittelter Urtikaria, Komplement-vermittelter Urtikaria, durch urtikariogenes Material induzierter Urtikaria, durch physikalischen Wirkstoff induzierte Urtikaria, Stress-induzierter Urtikaria, idiopathischer Urtikaria, akuter Urtikaria, chronischer Urtikaria, angioneurotischem Ödem, cholinergischer Urtikaria, kalter Urtikaria in der autosomal dominanten Form oder in der akquirierten Form, Kontakturtikaria, Riesenurtikaria-Ödem und papulärer Urtikaria,
  • – Bindehautentzündung bzw. Konjunktivitis eines beliebigen Typs, einer beliebigen Ätiologie oder Pathogenese, im Besonderen Konjunktivitis, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Konjunktivitis actinica, akutem Bindehautkatarrh, akuter ansteckender Konjunktivitis, allergischer Konjunktivitis, atopischer Konjunktivitis, chronischem Bindehautkatarrh, purulenter Konjunktivitis und Frühjahrs-Konjunktivitis,
  • – Uveitis eines beliebigen Typs, einer beliebigen Ätiologie oder Pathogenese, im Besonderen Uveitis, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Entzündung der gesamten oder von Teilen der Uvea, Uveitis anterior, Iritis, Cyclitis, Iridocyclitis, granulomatöser Uveitis, nichtgranulomatöser Uveitis, phacoantigener Uveitis, Uveitis posterior, Choroiditis; und Chorioetinitis,
  • – Psoriasis;
  • – multipler Sklerose eines beliebigen Typs, einer beliebigen Ätiologie oder Pathogenese, im Besonderen multipler Sklerose, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus primärer progressiver multipler Sklerose und schubförmig verlaufender multipler Sklerose,
  • – Autoimmun-/Entzündungs-Krankheiten eines beliebigen Typs, einer beliebigen Ätiologie oder Pathogenese, im Besonderen Autoimmun-/Entzündungs-Krankheiten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus autoimmun-hämatologischen Störungen, hämolytischer Anämie, aplastischer Anämie, aregenerativer Anämie, idiopathischer thrombocytopenischer Purpura, systemischem Lupus erythematodes, Polychondritis, Sclerodermia, Wegener-Granulomatose, Dermatomyositis, chronischer aktiver Hepatitis, Myasthenia gravis, Stevens-Johnson-Syndrom, idiopathischer Sprue, autoimmuner inflammatorischer Darmerkrankung, Colitis ulcerosa, endokriner Opthalmopathie, Basedow-Krankheit, Sarcoidose, Alveolitis, chronischer Hypersensitivitätspneumonitis, primärer biliärer Zirrhose, juveniler Diabetes oder Diabetes mellitus-Typ I, Keratokonjunktivitis sicca, epidemischer Keratokonjunktivitis, diffuser interstitieller pulmonaler Fibrose bzw. institieller Lungenfibrose, idiopathischer pulmonaler Fibrose, zystischer Fibrose, Glomerulonephritis mit und ohne nephrotischem Syndrom, akuter Glomerulonephritis, idiopathischem nephrotischem Syndrom, Minimal-change-Nephropathie, inflammatorischen/hyperproliferativen Hautkrankheiten, Hailey-Hailey-Syndrom, Pemphigus erythematodes, Pemphigus foliaceus und Pemphigus vulgaris,
  • – Prävention von Allotransplantat-Abstoßung nach Organtransplantation,
  • – inflammatorischer Darmerkrankung (IBD) eines beliebigen Typs, einer beliebigen Ätiologie oder Pathogenese, im Besonderen inflammatorische Darmerkrankung, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Kollagencolitis, Colitis polyposa, transmuraler Colitis, ulcerativer Colitis und Morbus Crohn (CD),
  • – septischem Schock eines beliebigen Typs, einer beliebigen Ätiologie oder Pathogenese, im Besonderen septischer Schock, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Nierenversagen, akutem Nierenversagen, Kachexie, chronischer Malaria, Hypophysenkachexie, urämischer Kachexie, kardialer Kachexie, Cachexia suprarenalis bzw. Addison-Krankheit, Kachexie bei Malignomerkrankung, Kachexie als Folge einer Infektion durch das humane Immunschwächevirus (HIV),
  • – Leberverletzung,
  • –pulmonaler Hypertonie eines beliebigen Typs, einer beliebigen Ätiologie oder Pathogenese einschließlich primärer pulmonaler Hypertonie/essentieller Hypertonie, pulmonaler Hypertonie sekundär zu dekompensierter Herzinsuffizienz, pulmonaler Hypertonie sekundär zu chronischer obstruktiver Lungenkrankheit, pulmonaler venöser Hypertonie, pulmonaler arterieller Hypertonie und Hypoxie-induzierter pulmonaler Hypertonie,
  • – Knochenverlustkrankheiten, primärer Osteoporose und sekundärer Osteoporose,
  • – Störungen des zentralen Nervensystems eines beliebigen Typs, einer beliebigen Ätiologie oder Pathogenese, im Besonderen Störungen des zentralen Nervensystems, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Depression, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Lern- bzw. Gedächtnisbehinderung, tardiver Dyskinesie, Drogenabhängigkeit, arteriosklerotischer Demenz und Demenzen, die in Begleitung von Chorea Huntington auftreten, Wilson-Krankheit, Paralysis agitans und thalamischen Atrophien,
  • – Infektionen, im Besonderen Infektionen durch Viren, wobei solche Viren die Produktion von TNF-α in ihrem Wirt heraufsetzen bzw. wobei solche Viren gegenüber der Hochregulierung von TNF-α in ihrem Wirt sensitiv sind, so dass ihre Replikation oder andere vitale Aktivitäten nachteilig beeinflusst sind einschließlich eines Virus, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus HIV-1, HIV-2 und HIV-3, Cytomegalovirus (CMV), Grippe, Adenoviren und Herpesviren einschließlich Herpes zoster und Herpes simplex,
  • – Hefe- bzw. Pilzinfektionen, wobei besagte Hefen bzw. Pilze sensitiv ist bzw. sind gegenüber einer Hochregulierung durch TNF-α oder lösen TNF-α-Produktion in ihrem Wirt aus, z.B. fungaler Meningitis, insbesondere, wenn in Verbindung mit anderen ausgewählten Wirkstoffen zur Behandlung von systemischem Hefe- bzw. Pilzinfektionen verabreicht, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf, Polymixinen, z.B. Polymycin B, Imidazolen, z.B. Clotrimazol, Econazol, Miconazol und Ketoconazol, Triazolen, z.B. Fluconazol und Itranazol ebenso wie Amphotericine, z.B. Amphotericin B und liposomales Amphotericin B,
  • – Ischämie-Reperfusions-Verletzungen, ischämischer Herzkrankheit, Autoimmundiabetes, retinaler Autoimmunität, chronischer lymphozytischer Leukämie, HIV-Infektionen, Lupus erythematodes, Erkrankung von Nieren- bzw. Harnleitern, urogenitalen und gastrointestinalen Störungen und Prostatakrankheiten,
  • – Reduktion der Narbenbildung beim menschlichen oder tierischen Körper, wie z.B. Narbenbildung bei der Abheilung akuter Wunden, und
  • – Psoriasis, anderen dermatologischen und kosmetischen Verwendungen, einschließlich antiphlogistischer, hauterweichender, Hautelastizitäts- und Feuchtigkeit-heraufsetzender Aktivitäten.
  • Gemäß einem Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung insbesondere auf die Behandlung einer respiratorischen Krankheit, wie z.B. dem Schocklunge (ARDS)-Syndrom, Bronchitis, chronischer Bronchitis, chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), chronisch obstruktiver Lungenerkrankung/Atemwegserkrankung (COPD), cystischer Fibrose, Asthma, Emphysem, Bronchiektase, chronischer Sinusitis und Rhinitis.
  • Gemäß einem anderen Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung im Besonderen auf die Behandlung von gastrointestinalen (GI) Störungen, im Besonderen entzündliche Darmkrankheiten (IBD), wie Morbus Crohn, Ileitis, Kollagencolitis, Colitis polyposa, transmurale Colitis und ulzerative Colitis.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung bezieht sich auch auf die Verwendung der Nicotinamid-Derivate der Formel (I), ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze und/oder abgeleiteten Formen zur Herstellung eines Medikaments mit PDE4-inhibitorischer Aktivität. Im Besonderen betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der Nicotinamid-Derivate der Formel (I), ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und/oder abgeleiteten Formen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung inflammatorischer, respiratorischer, allergischer und Narben-bildender Krankheiten, Störungen und Zuständen, und genauer zur Behandlung von Krankheiten, Störungen und Zuständen, die oben stehend aufgelistet sind.
  • Folglich liefert die vorliegende Erfindung Verbindungen zur Verwendung in einem besonders interessanten Verfahren zur Behandlung eines Sängertiers, einschließlich eines Menschen, mit einem PDE4-Inhibitor, das die Behandlung des besagten Säugetiers mit einer wirksamen Menge eines Nicotinamid-Derivats der Formel (I), seiner pharmazeutisch verträglichen Salze und/oder abgeleiteten Formen umfasst. Genauer liefert die vorliegende Erfindung Verbindungen zur Verwendung in einem besonders interessanten Verfahren zur Behandlung eines Säugetiers, einschließlich eines Menschen, zur Behandlung einer inflammatorischen, respiratorischen, allergischen und Narben-bildenden Krankheit, Störung oder Zustand, einschließlich der Behandlung des besagten Säugetiers mit einer wirksamen Menge eines Nicotinamid-Derivats der Formel (I), seinen pharmazeutisch verträglichen Salzen und/oder abgeleiteten Formen.
  • Weitere Aspekte dieser Erfindung sind in den Ansprüchen erwähnt.
  • Die folgenden Beispiele illustrieren die Herstellung der Nicotinamid-Derivate der Formel (I): Beispiel 1
    Figure 00280001
  • Das Amin-Hydrochlorid aus Herstellung 15a wurde in Dichlormethan aufgelöst, die Lösung mit 1N Natriumhydroxidlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingedampft.
  • 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (200 mg, 1,05 mmol) wurde zu einer Lösung des frisch hergestellten Amins (200 mg, 0,57 mmol), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (93 mg, 0,69 mmol), der geeigneten Säure (0,52 mmol) und N-Ethyldiisopropylamin (480 μl, 2,28 mmol) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) gegeben, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat und 2N Salzsäure partitioniert und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit zusätzlicher 2N Salzsäure, Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingeengt. Die Rohprodukte wurden durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten aus Ethylacetat:Pentan (30:70 bis 100:0) oder unter Verwendung von Acetonitril:Dichlormethan (1:99 bis 50:50) gereinigt. Die Produkte wurden dann mit Dichlormethan:Diisopropylether azeotrop destilliert und mit Diisopropylether behandelt, wobei die Titelverbindungen als weiße Feststoffe (Ausbeute = 64%) erhalten wurden.
    1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.60-2.04 (m, 10H), 2.44 (m, 2H), 2.76 (m, 4H), 3.96 (s, 3H), 4.10-4.24 (m, 2H), 5.30 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 8.04 (m, 4H), 8.26 (m, 1H)
    LRMS: m/z ES+ 526 [MNa]+
    Mikroanalyse gefunden: C, 59,45; H, 6,14; N, 8,05, C25H30FN3O5S; berechnet C, 59,63; H, 6,00; N, 8,34%.
  • Beispiel 2 Syn-5-Fluor-N-(4-{[5-(2-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-carbonyl]amino}cyclohexyl)-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)nicotinamid
    Figure 00290001
  • Das Amin-Hydrochlorid aus Herstellung 15a (325 mg, 0,83 mmol) wurde in Dichlormethan gelöst, die Lösung mit 1N Natriumhydroxidlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingedampft.
  • 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (176 mg, 0,92 mmol) wurde zu einer Lösung des frisch hergestellten Amins, 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (124 mg, 0,92 mmol), 5-(2-Methoxyphenyl)-2H-pyrazol-3-carbonsäure (200 mg, 0,92 mmol) und N-Methylmorpholin (101 μl, 0,92 mmol) in Dichlormethan (5 ml) gegeben, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat (20 ml) und 2N Salzsäure (20 ml) partitioniert und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde weiter mit Ethylacetat (20 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte mit Natriumbicarbonatlösung (20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat:Pentan (50:50) als Eluens gereinigt, wobei die Titelverbindung als weiße Kristalle (273 mg) gewonnen wurde.
    1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.75-1.92 (m, 4H), 1.93-2.13 (m, 6H), 2.46 (m, 2H), 2.84 (m, 4H), 4.04 (s, 3H), 4.23 (brs, 2H), 5.30 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.26 (d, 1H).
    LRMS: m/z ES+ 576 [MNa]+
  • Beispiel 3 Syn-7-Methoxyimidazo[1,2-a]pyridin-8-carbonsäure-(4-{[5-fluor-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)pyridin-3-carbonyl]amino}cyclohexyl)amid
    Figure 00300001
  • Eine Mischung des Amin-Hydrochlorids aus Herstellung 15a (270 mg, 0,70 mmol), der Säure aus Herstellung 25 (125 mg, 0,65 mmol), O-(1H-Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N-tetramethyluronium-Hexafluorphosphat (152 mg, 0,65 mmol) und Triethylamin (388 μl, 2,88 mmol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand mit 10% Zitronensäure verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Natriumbicarbonatlösung und Kochsalz gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan:Methanol:0,88-Ammoniak (95:5:0,5 bis 90:10:1), wobei die Titelverbindung (70 mg) erhalten wurde.
    1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1.82-2.00 (m, 10H), 2.35-2.42 (m, 2H), 2.72 (m, 4H), 4.09 (m, 4H), 4.17 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.60 (d, 1H).
    LRMS: m/z ES; 528 [MH]+ Beispiel 4 Syn-5-Fluor-N-{4-[2-(2-hydroxyethoxy)benzoylamino]cyclohexyl}-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)nicotinamid
    Figure 00300002
  • Eine Mischung aus der Verbindung aus Herstellung 80 (230 mg, 0,38 mmol), Essigsäure (4 ml), Wasser (1 ml) und Tetrahydrofuran (2 ml) wurde bei 80°C 18 Stunden gerührt. Die ab gekühlte Reaktion wurde zwischen Ether und gesättigter Natriumbicarbonatlösung partitioniert und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser und 2N Salzsäure gewaschen, dann getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Ethylacetat:Pentan (50:50 bis 100:0) gereinigt. Das Produkt wurde mit Isopropylether behandelt, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff (161 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1.83-2.07 (m, 10H), 2.38 (m, 2H), 2.63-2.81 (m, 4H), 3.91 (t, 2H), 4.11 (m, 2H), 4.25 (t, 2H), 5.27 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 8.02 (m, 1H) 8.15 (m, 1H)
    LRMS: m/z APCI+ 518 [MH]+
    Mikroanalyse gefunden: C, 60,30; H, 6,22; N, 8,09, C22H32FN3O5S; berechnet C, 60,33; H, 6,23; N, 8,12%. Beispiel 5 Syn-5-Fluor-N-{5-[2-(2-hydroxyethoxy)-4-methylbenzoylamino]cyclohexyl}-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)nicotinamid
    Figure 00310001
  • Eine Mischung aus der Verbindung aus Herstellung 86 (1,19 g, mmol) in Wasser (5 ml), Essigsäure (20 ml) und Tetrahydrofuran (10 ml) wurde 24 Stunden auf 60°C erhitzt, und die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck eingedampft und der Rückstand in Ethylacetat gelöst und mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat gereinigt und das Produkt aus Isopropylacetat umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (683 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.60-2.04 (m, 10H), 2.34 (s, 3H), 2.42 (m, 2H), 2.78 (m, 4H), 4.04 (m, 2H), 4.10-4.30 (m, 4H), 5.26 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.28 (m, 1H)
    LRMS: m/z APCI+ 532 [MH]+
  • Weiteres Verfahren:
  • Eine Mischung aus der Verbindung aus Herstellung 86 (21,2 g, 34,5 mmol) in Wasser (75 ml), Essigsäure (300 ml) und Tetrahydrofuran (150 ml) wurde 24 Stunden auf 70°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck eingedampft und der Rückstand in Ethylacetat gelöst und mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck konzentriert. Die Mischung wurde in Methanol (200 ml) gelöst, Toluolsulfonsäure (1 g) zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt. Die Lösung wurde in Ethylacetat gegossen, mit Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck eingedampft. Der entstehende Feststoff wurde aus Isopropylacetat umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff (14,12 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1.89 (m, 8H), 2.01 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.38 (m, 2H), 2.74 (m, 4H), 3.94 (t, 2H), 4.10 (m, 2H), 4.24 (t, 2H), 5.28 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H)
    LRMS: m/z APCI+ 532 [MH]+
    Mikroanalyse gefunden: C, 60,18; H, 6,42; N, 7,75, C27H34FN3O5S;0,4H2O berechnet C, 60,18; H, 6,51; N, 7,80%. Beispiele 6 bis 12
    Figure 00320001
  • 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (1,5–2 Äq.) wurde zu einer Lösung des geeigneten Amins (Herstellung 15a und 18) (1–1,5 Äq.), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (1,25 Äq.) der geeigneten Säure aus Herstellung 58 bis 63 (1 Äq.) und N-Ethyldiisopropylamin (3 Äq.) in N,N-Dimethylformamid (3–4 mlmmol–1) gegeben und die Reaktion bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat und 10% Citronensäurelösung partitioniert und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (2,5 mlmmol–1) gelöst, und Essigsäure (5 mlmmol–1) sowie Wasser (1,25 mlmmol–1) zugegeben und die Lösung bei 70°C 18 Stunden gerührt. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser partitioniert, die Phasen getrennt und die organische Phase mit Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingedampft. Die Roh- Produkte wurden durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von entweder Acetonitril:Dichlormethan (20:80 bis 100:0) oder Ethylacetat:Pentan (30:70 bis 100:0) als Elutionsgradienten gereinigt, dann mit Isopropylether behandelt, wobei die Titelverbindungen als weiße Feststoffe erhalten wurden.
  • Figure 00330001
  • Figure 00340001
  • Figure 00350001
    • A = Triethylamin wurde anstelle von N-Ethyldiisopropylamin verwendet
  • Beispiel 13 Syn-N-{4-[2-(2-Hydroxyethoxy)benzoylamino]cyclohexyl}-5-methyl-2-(tetrahydrothio pyran-4-yloxy)nicotinamid
    Figure 00350002
  • 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (112 mg, 0,59 mmol) wurde zu einer Mischung des Amins aus Herstellung 17 (150 mg, 0,39 mmol) der Säure aus Herstellung 64 (105 mg, 0,39 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol-Hydrat (52 mg, 0,39 mmol) und N-Ethyldiisopropylamin (135 μl, 0,78 mmol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) gegeben und die Reaktion bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Die Mischung wurde zwischen Dichlormethan (10 ml) und 2N Salzsäure (20 ml) partitioniert und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand in einer Lösung von Tetrahydrofuran (2 ml), Wasser (1 ml) und Essigsäure (4 ml) aufgenommen und die Lösung bei 85°C 24 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von festem Kaliumcarbonat basisch gestellt, die Mischung mit Wasser und Ethylacetat verdünnt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingedampft.
  • Das Rohprodukt wurde durch HPLC unter Verwendung einer Phenomenex-C18-Säule und einem Elutionsgradienten von 0,1% wässriger Trifluoressigsäure:Acetonitril (95:5 bis 0:100) gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    HRMS: m/z APCI+ 514,2353 [MH]+ berechnet 514,2370 Beispiel 14 Syn-5-Fluor-N-{4-[2-(3-hydroxyethoxy)benzoylamino]cyclohexyl}-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)nicotinamid
    Figure 00360001
  • Kaliumcarbonat (130 mg, 0,94 mmol), Kaliumiodid (8,3 mg, 0,05 mmol) und 1-Tetrahydropyranyloxy-3-brompropan (105 μl, 0,62 mmol) wurden zu einer Lösung des Phenols aus Herstellung 89 (226 mg, 0,47 mmol) in Acetonitril (6 ml) und N,N-Dimethylformamid gegeben und die Reaktion bei 90°C 4 Stunden gerührt. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat und 10% Citronensäure partitioniert und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäure:Tetrahydrofuran:Wasser (4 ml:2 ml:1 ml) gelöst und die Lösung bei 70°C 18 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde zwischen Ethylacetat und Wasser partitioniert, die Phasen getrennt und die organische Phase mit Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Ethylacetat:Pentan (40:60 bis 100:0) gereinigt und das Produkt mit Diisopropylether behandelt, wobei die Titelverbindung als ein weißer Feststoff (85 mg) erhalten wurde.
    1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.60-2.00 (m, 10H), 2.14 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.64-2.80 (m, 4H), 3.80 (t, 2H), 4.08 (m, 2H), 4.30 (t, 2H), 5.24 (m, 1H), 6.94-7.06 (m, 2H), 7.38 (t, 1H), 8.04 (m, 3H), 8.10 (m, 1H), 8.20 (m, 1H)
    LRMS: m/z ES+ 554 [MNa]+
    Mikroanalyse gefunden: C, 60,85; H, 6,51; N, 7,76, C27H34FN3O5S; berechnet C, 61,00; H, 6,45; N, 7,90%.
  • Beispiele 15 bis 21
  • Die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel:
    Figure 00370001
    wurden als weiße Feststoffe aus den entsprechenden Phenolen (Beispiele 37–40 und 48) und 2-(2-Bromethoxy)tetrahydro-2-pyran oder 1-Tetrahydropyranyloxy-3-brompropan gemäß der in Beispiel 14 beschriebenen Vorschrift hergestellt.
  • Figure 00370002
  • Figure 00380001
  • Figure 00390001
  • Beispiel 22 Syn-N-[4-(2-Ethoxy-4-hydroxybenzoylamino)cyclohexyl]-5-fluor-2-(tetrahydrothio pyran-4-yloxy)nicotinamid
    Figure 00400001
  • Palladiumschwarz (180 mg) wurde zu einer Lösung der Verbindung aus Herstellung 83 (172 mg, 0,28 mmol) in Ameisensäure (20 ml, 4,4% in Methanol) und N,N-Dimethylformamid (2 ml) gegeben und die Reaktion unter Stickstoff 18 Stunden gerührt. Die DC-Analyse zeigte, dass noch Startmaterial vorhanden war, so dass Ameisensäure (0,72 ml) und zusätzliches Palladiumschwarz (90 mg) zugegeben wurden und die Mischung weitere 48 Stunden gerührt wurde. Die Reaktion wurde filtriert, das Filtrat unter reduziertem Druck eingedampft und der Rückstand zwischen Natriumbicarbonat und Ethylacetat partitioniert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalz gewaschen, dann getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Ethylacetat:Pentan (40:60 bis 100:0) aufgereinigt, wobei die Titelverbindung als ein weißer Feststoff (45 mg) erhalten wurde.
    1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.50 (t, 3H), 1.60-2.06 (m, 10H), 2.42 (m, 2H), 2.74 (m, 4H), 4.04-4.24 (m, 4H), 5.24 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.62 (m, 1H), 8.06 (m, 3H), 8.24 (m, 2H), 9.08-9.36 (m, 1H)
    LRMS: m/z ES+ 540 [MNa]+
    Mikroanalyse gefunden: C, 58,56; H, 6,29; N, 7,81, C26H32FN3O5S; 0,85H2O berechnet C, 58,60; H, 6,37; N, 7,88%. Beispiel 23 Syn-N-[4-(2-Cyclopropylmethoxy-4-hydroxybenzoylamino)cyclohexyl]-5-fluor-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)nicotinamid
    Figure 00400002
  • Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff in 59% Ausbeute aus der Verbindung aus Herstellung 84 unter Verwendung der in Beispiel 22 beschriebenen Vorschrift erhalten.
    1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.40 (m, 2H), 0.64 (m, 2H), 1.24-1.38 (m, 1H), 1.62-2.04 (m, 10H), 2.42 (m, 2H), 2.76 (m, 4H), 3.92 (d, 2H), 4.04-4.22 (m, 2H), 5.24 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.58 (d, 1H), 8.06 (m, 3H), 8.26 (m, 1H), 8.40 (d, 1H)
    LRMS: m/z ES 566 [MNa]+
    Mikroanalyse gefunden: C, 60,87; H, 6,37; N, 7,64, C28H34FN3O5S; 0,5H2O berechnet C, 60,85; H, 6,38; N, 7,60%. Beispiel 24 Syn-N-[4-(2-Cyclopentoxy-4-hydroxybenzoylamino)cyclohexyl]-5-fluor-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)nicotinamid
    Figure 00410001
  • Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff in 60% Ausbeute aus der Verbindung aus Herstellung 85 unter Verwendung der in Beispiel 22 beschriebenen Vorschrift erhalten.
    1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1.64-2.12 (m, 18H), 220 (m, 2H), 2.68-2.82 (m, 4H), 4.00-4.14 (m, 2H), 5.02 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 6.46 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.22 (m, 1H)
    LRMS: m/z ES+ 580 [MNa]+
    Mikroanalyse gefunden: C, 62,12; H, 6,50; N, 7,43, C29H36FN3O5S; 0,5H2O berechnet C, 62,46; H, 6,51; N, 7,53%. Beispiele 25 und 26
    Figure 00410002
  • Eine Mischung des geeigneten Amin-Hydrochlorids aus den Herstellungen 15a und 18 (1 Äq.), den angemessenen Sulfonylchloriden (1,3 Äq.) und Triethylamin (3 Äq.) in Dichlormethan (25 mlmmol–1) wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit 10% Citronensäurelösung gewaschen und dann unter reduziertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde aus Iropropylacetat umkristallisiert, wobei die Titelverbindungen als Feststoffe erhalten wurden.
  • Figure 00420001
    • B = Verbindung zusätzlich durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol (99:1) aufgereinigt
  • Beispiel 27 Syn-N-{4-(2-Methoxy-5-methylbenzolsulfonylamino)cyclohexyl]-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)nicotinamid
    Figure 00430001
  • Das Amin-Hydrochlorid aus Herstellung 18 (500 mg, 1,34 mmol) wurde in Dichlormethan gelöst, die Lösung mit 1N Natriumhydroxidlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingedampft.
  • 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (385 mg, 2,01 mmol) wurde zu einer Lösung dieses Amins, 1-Hydroxybenzotriazol-Hydrat (181 mg, 1,34 mmol), 6-Methoxy-m-toluolsulfonylchlorid (267 mg, 1,21 mmol) und N-Ethyldiisopropylamid (934 μl, 5,36 mmol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gegeben und die Reaktion bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Die Mischung wurde unter reduziertem Druck eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat:Pentan (50:50) aufgereinigt, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff (317 mg) erhalten wurde.
    1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.53-1.72 (m, 6H), 1.74-1.87 (m, 2H), 1.90-2.02 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.38-2.49 (m, 2H), 2.72-2.86 (m, 4H), 3.23 (brs, 1H), 3.89-4.04 (m, 4H), 5.10 (d, 1H), 5.36 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.47 (d, 1H)
    LRMS: m/z ES+ 542 [MNa]+ Beispiel 28 Syn-5-Fluor-N-[4-(7-methoxychinolin-8-sulfonylamino)cyclohexyl]-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)nicotinamid
    Figure 00430002
  • Chlorsulfonsäure (0,21 ml, 3,2 mmol) wurde tropfenweise zu eisgekühltem 7-Methoxychinolin (Syn. Comm. 2000; 30(2); 367) (100 mg, 0,63 mmol)) gegeben und die Lösung dann 1 Stunde auf 100°C erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde auf Eis gegossen, Natriumbicarbonat langsam zugegeben, gefolgt von Acetonitril (30 ml) und dem Amin aus Herstellung 15a (171 mg, 0,44 mmol). Triethylamin (0,2 ml, 1,44 mmol) wurde anschließend zugegeben und die Lösung bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingedampft und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser partitioniert. Die organische Phase wurde unter reduziertem Druck eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol (98:2) aufgereinigt, wobei die Titelverbindung als ein weißer Feststoff (154 mg) erhalten wurde.
    1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.42 (m, 4H), 1.54 (m, 4H), 1.86 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 5.16 (m, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.26 (m, 2H), 8.45 (d, 1H), 8.98 (dd, 1H).
    LRMS: m/z (APCI–) 573 [M-H]– Beispiel 29 Syn-N-[4-(7-Methoxychinolin-8-sulfonylamino)cyclohexyl]-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)nicotinamid
    Figure 00440001
  • Die Titelverbindung wurde als weiße Kristalle aus dem Amin aus Herstellung 18 und 7-Methoxychinolin (Syn. Comm. 2000; 30(2); 367) gemäß der in Beispiel 28 beschriebenen Methode hergestellt.
    1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.40 (m, 4H), 1.52 (m, 4H), 1.88 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 5.24 (m, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.25 (m, 2H), 8.45 (d, 1H), 8.99 (dd, 1H).
    LRMS: m/z (APCI+) 579 [MNa]+
    Mikroanalyse gefunden: C, 56,88; H, 5,87; N, 9,80, C27H32N4O5S2;0,6H2O berechnet C, 57,14; H, 5,90; N, 9,87%. Herstellung 1 2-Chlor-5-fluornicotinsäure
    Figure 00450001
  • 2-Chlor-5-fluorethylnicotinoat (50,4 g, 0,247 mol) (siehe Literaturstelle J. Med. Chem., 1993, 36/18), 2676–88) wurde in Tetrahydrofuran (350 ml) gelöst und eine 2M wässrige Lösung von Lithiumhydroxid (247 ml, 0,495 mol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der pH der Lösung wurde durch Zugabe von 6N Salzsäure auf pH 1 gesenkt und anschließend mit Dichlormethan extrahiert (3X). Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck eingedampft, wobei ein Feststoff erhalten wurde, der mit Diethylether behandelt und dann getrocknet wurde, wobei die Titelverbindung (40,56 g) als weißer Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 8.20 (s, 1H), 8.62 (s, 1H)
    LRMS (ES): m/z [MH+] 174. Herstellung 2 Trans-N-tert.-Butyl-(4-hydroxycyclohexyl)carbamat
    Figure 00450002
  • Trans-4-aminocyclohexanol (100 g, 0,87 mmol) wurde unter Rühren zu Acetonitril (1 l) gegeben, gefolgt von Di-tert.-butyldicarbonat (208 g, 0,96 mol) in Portionen über 1 Stunde hinweg. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt, das entstehende Präzipitat abfiltriert und mit Ethylacetat:Hexan (1:3, 250 ml) und anschließend Hexan (250 ml) gewaschen und getrocknet, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff (166,9 g) erhalten wurde.
    Fp. 167–170°C Herstellung 3 Trans-Methansulfonsäure-4-tert.-butoxycarbonylaminocyclohexylester
    Figure 00450003
  • Eine Lösung von Mesylchlorid (122,4 g, 1,07 mol) in Dichlormethan (400 ml) wurde tropfenweise über 45 Minuten hinweg zu einer eisgekühlten Lösung des Alkohols aus Herstellung 2 (200 g, 0,93 mol) und Triethylamin (112,8 g, 1,115 mol) in Dichlormethan (1 l) gegeben. Die Reaktion wurde 15 Minuten gerührt, dann über 1 Stunde hinweg auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Mischung wurde mit Wasser gewaschen (3 × 1,5 l), dann mit Silicagel (100 ml, Merck 60H) gerührt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck auf ein Viertel des Volumens konzentriert. Hexan (500 ml) wurde zugegeben, die Mischung auf 0°C gekühlt, der entstehende Feststoff abfiltriert, getrocknet und aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (221,1 g) erhalten wurde.
    Fp. 146–148°C Herstellung 4 syn-(4-Azidocyclohexyl)carbaminsäure-tert.-butylester
    Figure 00460001
  • Natriumazid (25,5 g, 0,39 mol) wurde zu einer Lösung des Mesylats aus Herstellung 3 (100 g, 0,34 mol) in N,N-Dimethylformamid (500 ml) gegeben und die Reaktion langsam auf 80°C erwärmt und weitere 24 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Eis/Wasser (1 l) wurde langsam zu der abgekühlten Reaktion gegeben und das entstehende Präzipitat abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wurde in Ethylacetat (200 ml) gelöst, die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende Feststoff wurde aus Hexan umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff (50,8 g) erhalten wurde.
    Fp. 79–81°C. Herstellung 5 Syn-tert.-Butyl-4-aminocyclohexylcarbamat
    Figure 00460002
  • 5% Palladium auf Aktivkohle (5 g) wurde mit Toluol (10 ml) vermischt und zum Azid aus Herstellung 4 (170 g, 0,71 mol) in Methanol (400 ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden hydriert (80 Atmosphären) und dann filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Ethylacetat (50 ml) und anschließend mit Hexan (200 ml) behandelt. Der erhaltene Feststoff wurde durch Filtration isoliert, in Ethyl acetat (600 ml) gelöst und durch Celite® filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wobei ein Schlamm entstand, der mit Hexan (300 ml) verdünnt wurde. Der erhaltene Feststoff wurde durch Filtration isoliert und mit Ethylacetat in Hexan (20:80) gewaschen. Die Mutterlaugen wurden vereinigt und im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat und anschließend Methanol als Eluenten gereinigt. Das erhaltene Material wurde aus Ethylacetat und Hexan kristallisiert und mit der ersten Fraktion vereinigt, wobei die Titelverbindung als ein weißer Feststoff (76 g) erhalten wurde.
    Fp. 88–90°C. Herstellung 6 Syn-{4-[(2-Chlor-5-fluorpyridin-3-carbonyl)aminolcyclohexyl}carbaminsäure-tert.- butylester
    Figure 00470001
  • Oxalylchlorid (8 ml, 90 mmol) wurde über 10 Minuten zu einer eisgekühlten Suspesion der Säure aus Herstellung 1 (10 g, 57 mmol) und N,N-Dimethylformamid (5 Tropfen) in Dichlormethan (200 ml) gegeben. Die Suspension wurde dann bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt und unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan azeotropiert, wobei das Intermediat-Säurechlorid als weißer Feststoff erhalten wurde. Dies wurde in Dichlormethan (200 ml) gelöst, die Lösung in einem Wasserbad gekühlt und dann N-Diisopropylethylamin (20 ml, 115 mmol) und das Amin aus Herstellung 5 (13,4 g, 62 mmol) zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden gerührt, mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt und nacheinander mit 10% Citronensäurelösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung (x2), Wasser und dann Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung als gelber Schaum (20,2 g) erhalten wurde.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.27 (s, 9H), 1.76 (m, 2H), 1.86 (m, 6H), 3.64 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.33 (d, 1H).
    LRMS: m/z ES+ 394 [MNa]+ Herstellung 7 Syn-{4-[(2,5-Dichlorpyridin-3-carbonyl)amino]cyclohexyl}carbaminsäure-tert.-butylester
    Figure 00470002
  • Carbonyldiimidazol (1,7 g, 10,5 mmol) wurde zu einer Lösung von 2,5-Dichlomicotinsäure ( WO 95/30676 , S. 19, Verfahren 1b) (2 g, 10,55 mmol) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) gegeben, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Das Amin aus Herstellung 5 (2,46 g, 11,5 mmol) wurde zugegeben und die Reaktion bei Raumtemperatur 3 Tage gerührt. Die Mischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand zwischen 10% Citronensäurelösung und Ether partitioniert. Die Phasen wurden getrennt, die organische mit weiterer 10% Citronensäurelösung, Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum (3,61 g) erhalten wurde.
    1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.43 (s, 9H), 1.44-1.92 (m, 8H), 3.63 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.42 (s, 1H)
    LRMS: m/z ACPI– 388 [M-H]– Herstellung 8 2-Chlor-5-methylnicotinsäure
    Figure 00480001
  • 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin (4,4 ml, 26 mmol) wurde zu einer gekühlten (–78°C) Lösung von n-Butyllithium (9,4 ml, 2,5M in Hexan, 23,5 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) gegeben und die Lösung 30 Minuten gerührt. 2-Chlor-5-methylpyridin (3 g, 23,5 mmol) wurde zugegeben und die Reaktion bei –78°C 2,5 Stunden gerührt. Die Lösung wurde auf festes Kohlendioxid gegossen und unter Verwendung eines Wasserbads auf Raumtemperatur erwärmt. Die Lösung wurde mit Wasser extrahiert, das Wässrige mit 2N Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Diese organischen Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung als gelber Feststoff (1,65 g) erhalten wurde.
    1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.41 (s, 3H), 8.16 (s, 1H), 8.41 (s, 1H)
    LRMS: m/z APCI+ 172 [MH+] Herstellung 9 Syn-(4-[(2-Chlor-5-methylpyridin-3-carbonyl)amino]cyclohexyl}carbaminsäure-tert.- butylester
    Figure 00490001
  • Die Titelverbindung wurde als weißer Schaum in 82% Ausbeute aus der Nicotinsäure aus Herstellung 8 und dem Amin von Herstellung 5 erhalten unter Verwendung des Verfahrens aus Herstellung 7.
    1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.45 (s, 9H), 1.68-1.88 (m, 8H), 2.38 (s, 3H), 3.62 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.27 (s, 1H)
    LRMS: m/z APCI+ 312 [MH2-Bu]+ Herstellung 10 Syn-{4-[(2-Chlorpyridin-3-carbonyl)amino]cyclohexyl}carbaminsäure-tert.-butylester
    Figure 00490002
  • Die Titelverbindung wurde in 97% Ausbeute aus 2-Chlornicotinsäure und dem Amin aus Herstellung 5 gemäß dem in Herstellung 6 beschriebenen Verfahren erhalten.
    1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.33-1.49 (brs, 9H), 1.52-1.94 (m, 8H), 3.63 (m, 1H), 4.17 (brs, 1H), 4.53 (brs, 1H), 6.57 (brs, 1H), 7.38 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.48 (d, 1H)
    LRMS: m/z ES+ 376 [MNa]+ Herstellung 11 Syn-(4-{[5-Fluor-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)pyridin-3-carbonyl]amino}cyclohexyl)carbaminsäure-tert.-butylester
    Figure 00490003
  • Eine Mischung des Chlorids aus Herstellung 6 (3 g, 8,1 mmol), Tetrahydrothiopyran-4-ol ( WO 94/14793 , S. 77) (2,4 g, 20,3 mmol) und Caesiumcarbonat (6,5 g, 20 mmol) in Acetonitril (15 ml) wurde bei 100°C 24 Stunden gerührt. Die abgekühlte Mischung wurde zwischen Wasser und Ethylacetat partitioniert und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit 10% Citronensäurelösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung (4,1 g) erhalten wurde.
    1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ. 1.44-1.49 (s, 9H), 1.50-1.77 (m, 4H), 1.79-1.99 (m, 4H), 2.42 (m, 2H), 2.81 (m, 4H), 3.65 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 8.03 (m, 2H), 8.26 (m, 1H),
    LRMS: m/z ACPI+ 476 [MNa]+ Herstellung 12 Syn-(4-{[5-Fluor-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)pyridin-3-carbonyl]amino}cyclohexyl)carbaminsäure-tert.-butylester
    Figure 00500001
  • Ein Gemisch des Chlorids aus Herstellung 7 (1 g, 2,57 mmol), Tetrahydrothiopyran-4-ol ( WO 94/14793 , S. 77) (500 mg, 4,23 mmol) und Caesiumcarbonat (1,4 g, 4,23 mmol) in Acetonitril (5 ml) wurde am Rückfluss 20 Stunden gerührt. Die abgekühlte Mischung wurde zwischen Wasser (75 ml) und Ethylacetat (75 ml) partitioniert und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser, 1N HCl, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten aus Ethylacetat:Pentan (5:95 bis 70:30) gereinigt, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff (1,02 g) erhalten wurde.
    1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.45 (s, 9H), 1.49-2.00 (m, 10H), 2.41 (m, 2H), 2.79 (m, 4H), 3.67 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.47 (d, 1H)
    LRMS: m/z APCI+ 470 [MH]+ Herstellung 13 Syn-(4-{[5-Methyl-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)pyridin-3-carbonyl]amino}cyclohexyl)carbaminsäure-tert.-butylester
    Figure 00510001
  • Die Titelverbindung wurde in 67% Ausbeute aus dem Chlorid aus Herstellung 9 und Tetrahydrothipyran-4-ol ( WO 94/14793 , S. 77) gemäß dem in Herstellung 12 beschriebenen Verfahren erhalten.
    1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.45 (s, 9H), 1.62-1.75 (m, 4H), 1.80-1.97 (m, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.41 (m, 2H), 2.80 (m, 4H), 3.63 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 5.37 (m, 1H), 8.01 (s, 2H), 8.35 (m, 1H),
    LRMS: m/z APCI+ 450 [MH]+ Herstellung 14 Syn-(4-{[2-(Tetrahydrothiopyran-4-yloxy)pyridin-3-carbonyl]amino}cyclohexyl)carbaminsäure-tert.-butylester
    Figure 00510002
  • Die Titelverbindung wurde in 84% Ausbeute aus dem Chlorid aus Herstellung 10 und Tetrahydrothiopyran-4-ol ( WO 94/14793 , S. 77) gemäß dem in Herstellung 12 beschriebenen Verfahren erhalten.
    1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.37-1.50 (s, 9H), 1.52-2.91 (m, 16H), 3.64 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.58 (brs, 1H), 5.41 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.53 (d, 1H)
    LRMS: m/z ES+ 436 [MH]+, 458 [MNa]+ Herstellung 15a Syn-N-(4-Aminocyclohexyl)-5-fluor-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)nicotinamid-Hydrochlorid
    Figure 00520001
  • 4N Salzsäure in Dioxan (50 ml) wurde zu einer Lösung des geschützten Amins aus Herstellung 11 (4,1 g, 9,0 mmol) in Dichlormethan (10 ml) gegeben und die Reaktion bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Die Mischung wurde unter reduziertem Druck eingedampft, der Rückstand in Ether suspendiert und die Suspension mit Ultraschall behandelt. Die Mischung wurde filtriert, der Rückstand bei 50°C im Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung als blassweißer Feststoff (2,8 g) erhalten wurde.
    1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1.64-2.02 (m, 10H), 2.42 (m, 2H), 2.78 (m, 4H), 3.30 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 8.18 (d, 1H)
    LRMS: m/z ES+ 354 [MH]+ Herstellung 15b Syn-N-(4-Aminocyclohexyl)-5-fluor-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)nicotinamid
    Figure 00520002
  • Das Amin-Hydrochlorid aus Herstellung 15a (95 mg, 0,24 mmol) wurde zwischen Dichlormethan und 1N Natriumhydroxidlösung partitioniert und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde weiter mit Dichlormethan (2x) extrahiert und die vereinigten organischen Lösungen getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung (75 mg) erhalten wurde.
    1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.56-2.06 (m, 12H), 2.44 (m, 2H), 2.78 (m, 4H), 2.98 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 8.04 (m, 2H), 8.24 (m, 1H) Herstellung 16 Syn-N-(4-Aminocyclohexyl)-5-chlor-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)nicotinamid-Hydrochlorid
    Figure 00530001
  • 4N Salzsäure in Dioxan (15 ml) wurde zu einer Lösung der Verbindung aus Herstellung 12 (980 mg, 2,1 mmol) in Dichlormethan (5 ml) gegeben und die Reaktion bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Diisopropylether wurde zugegeben, die entstehende Suspension abfiltriert und der Feststoff mit weiterem Diisopropylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung (835 mg) erhalten wurde.
    1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.57-1.93 (m, 10H), 2.22-2.30 (m, 2H), 2.61-2.78 (m, 4H), 3.15 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 7.92-8.12 (m, 5H), 8.32 (s, 1H)
    LRMS: m/z APCI+ 370 [MH]+
    Mikroanalyse gefunden: C, 49,92; H, 6,29; N, 10,09. C17H24ClN3O2S; HCl; 0,15H2O berechnet C, 49,91; H, 6,23; N, 10,27%. Herstellung 17 Syn-N-(4-Aminocyclohexyl)-5-methyl-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)nicotinamid-Hydrochlorid
    Figure 00530002
  • 4N Salzsäure in Dioxan (15 ml) wurde zu der Lösung des geschützten Amins aus Herstellung 13 (800 mg, 1,78 mmol) in Dichlormethan (5 ml) gegeben und die Reaktion bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in Diisopropylether suspendiert und die Suspension mit Ultraschall behandelt. Die Mischung wurde filtriert und der Feststoff bei 50°C im Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung als blassweißer Feststoff (457 mg) erhalten wurde.
    1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.57-1.92 (m, 10H), 2.22-2.34 (m, 5H), 2.64-2.77 (m, 4H), 3.15 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 7.89-8.07 (brs, 4H), 8.11 (s, 1H)
    LRMS: m/z APCI+ 350 [MH]+
    Mikroanalyse gefunden: C, 55,52; H, 7,43; N, 10,38, C18H27FN3O2S; HCl; 0,33H2O berechnet C, 55,16; H, 7,37; N, 10,72%. Herstellung 18 Syn-N-(4-Aminocyclohexyl)-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)nicotinamid-Hydrochlorid
    Figure 00540001
  • Die Titelverbindung wurde in 96% Ausbeute aus der Verbindung aus Herstellung 14 gemäß dem in Herstellung 15a beschriebenen Verfahren erhalten.
    1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.54-2.00 (m, 8H), 2.27-2.39 (m, 2H), 2.50 (s, 2H), 2.59-2.80 (m, 4H), 3.14 (brs, 1H), 3.92 (brs, 1H), 5.22 (m, 1H), 7.10 (q, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.11 (m, 2H), 8.27 (m, 1H)
    LRMS: m/z ES+ 336 [MH]+ Herstellung 19 2-Amino-1-(3-ethoxy-2,3-dioxopropyl)pyridiniumbromid
    Figure 00540002
  • Ethylbrompyruvat (51,9 g, 266 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 2-Aminopyridin (25 g, 266 mmol) in Ethylenglykoldimethylether (270 ml) gegeben und die Reaktion dann bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Der entstehende Niederschlag wurde abfiltriert, der Feststoff mit Ether gewaschen und getrocknet, wobei die Titelverbindung als blassgelber Feststoff (71,9 g) erhalten wurde.
    1HNMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1.35 (t, 3H), 4.35 (q, 2H), 4.70 (d, 1H), 5.14 (d, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 8.10 (m, 1H), 8.25 (d, 1H). Herstellung 20 Imidazo[1,2-a]pyridin-2-ethylcarboxylat-Hydrobromid
    Figure 00540003
  • Eine Suspension der Verbindung aus Herstellung 19 (71,9 g, 249 mmol) in Ethanol (750 ml) wurde 3 Stunden am Rückfluss erhitzt und dann abkühlen gelassen. Die Mischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, der Rückstand mit Ether behandelt, abfiltriert und getrocknet, wobei die Titelverbindung als ein Feststoff (64,17 g) erhalten wurde.
    1HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 1.45 (t, 3H), 4.50 (q, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.10 (dd, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.85 (d, 1H). Herstellung 21 Imidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonsäure-Hydrobromid
    Figure 00550001
  • Eine Lösung des Esters aus Herstellung 20 (5,0 g, 18,4 mmol) in 10% wässriger Bromwasserstoffsäure (90 ml) wurde 6 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde unter reduziertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Dioxan behandelt. Der entstehende Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und das Filtrat unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde nochmals mit Dioxan behandelt, der Feststoff abfiltriert und getrocknet, wobei weitere Verbindung erhalten wurde, 3,83 g insgesamt.
    1HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 7.57 (m, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.84 (d, 1H).
    LRMS: m/z ES+ 163 [MH]+ Herstellung 22 Imidazo[1‚2-a]pyridin-8-methylcarboxylat
    Figure 00550002
  • Eine Mischung von 2-Aminomethylnicotinat ( WO 89/01488 , S. 33, Herst. 17) (1 g, 6,56 mmol) und Chloracetaldehyd (1,05 ml, 6,56 mmol) in Ethanol (5 ml) wurde 18 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt, 0,88 Ammoniak (1 ml) zugefügt und die Lösung unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst und die dunkle Lösung mit Aktivkohle behandelt, die Mischung filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol:0,88 Ammoniak (97:2,5:0,5) als Eluent gereinigt und das Produkt mit Ether behandelt, wobei die Titelverbindung (768 mg) erhalten wurde.
    1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 4.02 (s, 3H), 6.83 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.31 (d, 1H).
    LRMS: m/z TSP+ 177,2 [MH+] Herstellung 23 Imidazo[1,2-a]pyridin-8-carbonsäure
    Figure 00560001
  • Lithiumhydroxidlösung (2,5 ml, 1M in Wasser) wurde zu einer Lösung des Esters aus Herstellung 22 (400 mg, 2,27 mmol) in Methanol (5 ml) zugefügt und die Lösung bei Raumtemperatur 90 Minuten gerührt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um das Methanol zu entfernen, die wässrige Lösung unter Verwendung von 2N Salzsäure angesäuert und die Mischung unter reduziertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.60 (dd, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.18 (d, 1H)
    LRMS: m/z TSP+ 163 [MH+] Herstellung 24 7-Methoxyimidazo[1,2-a]pyridin-8-carbonitril
    Figure 00560002
  • Eine Mischung von 2-Amino-4-methoxynicotinonitril (Archiv der Pharmazie 318(6); 1985; 481) (1 g, 6,5 mmol) und Chloracetaldehyd (1,25 g, 8 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, dann am Rückfluss 18 Stunden erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde durch Zugabe von gesättigter Natriumbicarbonatlösung basisch gestellt und der entstehende Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung (1 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 4.03 (s, 3H), 7.11 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.82 (d, 1H).
    LRMS: m/z APCI+ 174 [MH+] Herstellung 25 7-Methoxyimidazo[1,2-a]pyridin-8-carbonsäure
    Figure 00570001
  • Eine Lösung des Nitrils aus Herstellung 24 (600 mg, 3,47 mmol) in Schwefelsäure (3 ml) und Wasser (3 ml) wurde bei 60°C 24 Stunden gerührt. Die abgekühlte Lösung wurde mit Ether (20 ml) verdünnt und anschließend Ethanol zugefügt, bis ein Niederschlag auftrat. Der entstehende Feststoff wurde abfiltriert, mit Ethanol und Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde in 6N Salzsäure gelöst, die Lösung bei 90°C 5 Stunden gerührt und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei die Titelverbindung (110 mg) erhalten wurde.
    LRMS: m/z APCI+ 193 [MH]+ Herstellung 26 3-Hydroxymethylimidazol[1,2-a]pyridin-8-ethylcarboxylat
    Figure 00570002
  • Eine Mischung von 8-Carboethoxyimidazo[1,2-a]pyridin ( US 5294612 , Bsp. 114(b)) (655 mg, 3,45 mmol), Natriumacetat (1,06 g, 13 mmol), Formaldehyd (37% wässrige Lösung, 1,8 ml, 22 mmol) und Essigsäure (0,75 ml) wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt und dann 6 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde in Wasser (20 ml) gelöst, Kaliumcarbonat zugefügt, um einen pH von 8 zu erreichen, und die Lösung mit Ethylacetat (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, anschließend getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan:Methanol:0,88-Ammoniak (99,5:0,5:0 bis 94:6:0,6) gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.45 (t, 3H), 2.47 (brs, 1H), 4.51 (q, 2H), 4.94 (s, 2H), 6.93 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.51 (d, 1H).
  • Herstellung 27 3-Hydroxymethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-carbonsäure
    Figure 00580001
  • Eine Lösung des Esters aus Herstellung 26 (200 mg, 0,9 mmol), 1N Natriumhydroxid (1 ml) und Methanol (5 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Die Lösung wurde unter Verwendung von 2N Salzsäure (2 ml) angesäuert und unter vermindertem Druck eingedampft.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 5.06 (s, 2H), 7.67 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 9.04 (d, 1H).
    LRMS: m/z ES+ 193 [MH]+ Herstellung 28 1H-Benzoimidazol-4-carbonsäure
    Figure 00580002
  • Eine Suspension von 3-Nitroanthranilsäure (J. Chem. Soc. 127; 1925; 1791) (4,0 g, 22 mmol) und Palladium auf Aktivkohle (400 mg) in Ethanol wurde bei Raumtemperatur unter Verwendung eines Parr-Schüttlers 4 Stunden hydriert. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Ameisensäure (2,49 ml, 65,9 mmol) wurde zugegeben und die Lösung am Rückfluss 2 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck auf ein niedriges Volumen konzentriert, in Eis gekühlt und der entstehende Niederschlag abfiltriert. Es trat eine weitere Niederschlagsbildung des Filtrats ein, dieser Feststoff wurde abfiltriert und die vereinigten Produkte aus 0,5N Salzsäure umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (2,62 g) erhalten wurde.
    LRMS: m/z 162,1 [MH+] Herstellung 29 2-Amino-3-isopropylaminoethylbenzoat
    Figure 00580003
  • 2-Iodpropan (2,0 ml, 20 mmol) wurde zu einer Lösung von 2,3-Diaminobenzoat ( WO 97/10219 Ex. 51(1)) (3 g, 16,67 mmol) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) gegeben und die Lösung bei 50°C 3 Stunden gerührt. Die Mischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand zwischen Ethylacetat (200 ml) und Wasser (50 ml) partitioniert und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser (5 × 50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat:Pentan (5:95 bis 90:10) gereinigt, wobei die Titelverbindung als ein gelbes Öl (1,4 g) erhalten wurde.
    1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.20 (d, 6H), 1.38 (t, 3H), 3.56 (m, 1H), 4.31 (q, 2H), 5.60 (brs, 2H), 6.84 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.42 (d, 1H).
    LRMS: m/z ES+ 223 [MH]+ Herstellung 30 1-Isopropyl-1H-benzoimidazol-4-carbonsäure
    Figure 00590001
  • Eine Lösung des Amins aus Herstellung 29 (1,4 g, 6,31 mmol) in Ameisensäure (15 ml) wurde bei 60°C für 45 Minuten gerührt. 2M Salzsäure (20 ml) und zusätzliche Ameisensäure (15 ml) wurden zugegeben und die Reaktion 12 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde unter reduziertem Druck eingedampft und der Rückstand zunächst mit Ethylacetat behandelt und der Feststoff abfiltriert und getrocknet. Dieser Feststoff wurde dann mit heißem Ethylacetat behandelt und der Feststoff abfiltriert und bei 60°C getrocknet, wobei die Titelverbindung als ein blasspinkfarbener Feststoff (1,16 g) erhalten wurde.
    1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.61 (d, 6H), 5.10 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 9.75 (s, 1H).
    LRMS: m/z TSP+ 205 [MH]+ Herstellung 31 1-[2-(Tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]-1H-indazol-3-ethylcarboxylat
    Figure 00600001
  • Eine Mischung aus Indazol-3-carbonsäureethylester (Chem. Ber. 52; 1919; 1345) (1,9 g, 10 mmol), 2-(2-Bromethyloxy)tetrahydropyran (2,25 g, 10,8 mmol), Kaliumcarbonat (1,43 g, 10,4 mmol) und Lithiumiodid (67 mg, 0,5 mmol) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (20 ml) wurde 17 Stunden auf 80°C erhitzt. Die Mischung wurde zwischen Wasser (250 ml) und Ethylacetat (250 ml) partitioniert und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser (3 × 200 ml) gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten aus Pentan:Ethylacetat (91:9 bis 50:50) gereinigt, wobei die Titelverbindung als ein blassgelbes Öl (1,88 g) erhalten wurde.
    1HNMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 1.20-1.53 (m, 6H), 1.35 (1, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.37 (q, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.70 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.05 (d, 1H).
    LRMS: m/z ES+ 341 [MNa]+ Herstellung 32 1-[2-(Tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]-1H-indazol-3-carbonsäure
    Figure 00600002
  • Eine Lösung von Natriumhydroxid (413 mg, 10,3 mmol) in Wasser (3,75 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung des Esters aus Herstellung 31 (1,83 g, 5,74 mmol) in Ethanol (14,7 ml) gegeben und die Reaktion 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde auf pH 3 unter Verwendung von 2N Salzsäure angesäuert und die Mischung zwischen Ethylacetat (75 ml) und Wasser (75 ml) partitioniert. Die Phasen wurden getrennt und das Wässrige weiter mit Ethylacetat (3 × 60 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff (1,44 g) erhalten wurde.
    1HNMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 1.20-1.55 (m, 6H), 3.30 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.68 (m, 2H), 728 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 12.90 (brs, 1H).
    LRMS: m/z ES– 289 [M-H] Herstellung 33 5-Methyl-1-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]-1H-pyrazol-3-ethylcarboxylat
    Figure 00610001
  • 3-Methylpyrazol-5-ethylcarboxylat (3 g, 19,5 mmol) wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (934 mg, 60% Dispersion in Mineralöl, 23,35 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) gegeben und die Lösung bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. 2-(2-Bromethoxy)tetrahydro-2-pyran (3,5 ml, 23,35 mmol) und Lithiumiodid (50 mg, 0,37 mmol) wurden zugegeben und die Reaktion 16 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde zwischen Wasser und Ethylacetat partitioniert und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde nacheinander mit 10% Citronensäure, Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und dann Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Methanol:Dichlormethan (1:99 bis 5:95) gereinigt, wobei die Titelverbindung (4,47 g) erhalten wurde.
    1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.38 (t, 3H), 1.40-1.76 (m, 6H), 2.36 (s, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.37 (q, 2H), 4.47 (m, 1H), 6.53 (s, 1H) LRMS: m/z ES+ 305 [MNa]+ Herstellungen 34 und 35 5-Isopropyl-2-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]-2H-pyrazol-3-ethylcarboxylat und 5-Isopropyl-1-{2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyI]-1H-pyrazol-3-ethylcarboxylat
    Figure 00610002
  • Eine Mischung von 5-Isopropyl-1H-pyrazol-3-ethylcarboxylat (Chem. and Pharm. Bull. 1984; 32(4); 1568) (509 mg, 2,8 mmol), 2-(2-Bromethoxy)tetrahydro-2-pyran (732 mg, 3,5 mmol) und Kaliumcarbonat (483 mg, 3,5 mmol) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (5 ml) und Kaliumcarbonat (483 mg, 3,5 mmol) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (5 ml) wurde bei 80°C 18 Stunden gerührt. Die abgekühlte Mischung wurde in Ethylacetat gegossen und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, anschließend getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Ethylacetat:Pentan (20:80 bis 40:60) gereinigt, wobei die Titelverbindung von Herstellung 34 als ein klares Öl (663 mg) erhalten wurde.
    1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.25 (d, 6H), 1.37 (t, 3H), 1.44-1.71 (m, 6H), 2.97 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.32 (q, 2H), 4.54 (t, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 6.64 (s, 1H).
    LRMS: m/z ACPI+ 311 [MH]+
    Weitere Elution lieferte die Titelverbindung von Herstellung 35, 242 mg.
    1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.25 (d, 6H), 1.38 (t, 3H), 1.46-1.72 (m, 6H), 3.15 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.34 (m, 2H), 4.39 (m, 2H), 4.49 (t, 1H), 6.57 (s, 1H).
    LRMS: m/z ACPI+ 311 [MH]+ Herstellung 36 5-Ethyl-2H-pyrazol-3-methylcarboxylat
    Figure 00620001
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu dem in Chem. und Pharm. Bull. 1984; 32(4); 1568, beschriebenen Verfahren hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.20 (t, 3H), 2.60 (q, 2H), 3.60 (s, 3H), 6.50 (s, 1H).
    LRMS: m/z APCI+ 155 [MH]+ Herstellungen 37 und 38 3-Ethyl-1-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethyl]-1H-pyrazol-5-methylcarboxylat und 3-Ethyl-1-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethyl]-1H-pyrazol-3-methylcarboxylat
    Figure 00630001
  • Die Titelverbindungen wurden aus dem Ester aus Herstellung 36 und 2-(2-Bromethoxy)tetrahydro-2-pyran in Analogie mit der unter Herstellung 34 und 35 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Herstellung 37:
    • 1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.16 (t, 3H), 1.38-1.75 (m, 6H), 2.48 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.68 (m, 2H), 6.60 (s, 1H).
  • Herstellung 38:
    • 1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.25 (t, 3H), 1.38-1.68 (m, 6H), 2.70 (t, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.04 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 6.54 (s, 1H).
  • Herstellung 39 5-Methyl-1-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]-1H-pyrazol-3-carbonsäure
    Figure 00630002
  • Eine Mischung aus dem Ester aus Herstellung 33 (3 g, 10,6 mmol) und Lithiumhydroxidlösung (50 ml, 1 M, 50 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde unter Verwendung von 2N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Diese vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung (1,8 g) erhalten wurde.
    1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.42-1.75 (m, 6H), 2.37 (s, 3H), 3.33 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.35 (t, 2H), 4.50 (m, 1H), 6.59 (s, 1H)
    LRMS: m/z ACPI– 253 [M-H]–
  • Herstellung 40 3-Ethyl-1-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethyl]-1H-pyrazol-5-carbonsäure
    Figure 00640001
  • Die Titelverbindung wurde als Feststoff aus dem Ester aus Herstellung 37 gemäß dem in der Herstellung 39 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.24 (t, 3H), 1.41-1.85 (m, 5H), 2.64 (q, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.76 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.65-4.81 (m, 2H), 6.73 (s, 1H)
    LRMS: m/z ES+ 291 [MNa]+ Herstellung 41 5-Ethyl-1-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethyl]-1H-pyrazol-3-carbonsäure
    Figure 00640002
  • Die Titelverbindung wurde als Feststoff aus dem Ester aus Herstellung 38 gemäß dem in der Herstellung 39 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.27 (t, 3H), 1.41-1.89 (m, 6H), 2.71 (q, 2H), 3.38-3.64 (m, 2H), 3.7-3.85 (m, 1H), 3.97-4.12 (m, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.48 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 6.73 (s, 1H)
    LRMS: m/z ES+ 291 [MNa]+ Herstellung 42 5-Isopropyl-2-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]-2H-pyrazol-3-carbonsäure
    Figure 00640003
  • Eine Mischung aus dem Ester aus Herstellung 34 (660 mg, 2,13 mmol) und 2M Natriumhydroxid (2,5 ml, 5 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit 0,5N Citronensäure und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung als ein klares Öl (570 mg) erhalten wurde.
    1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.26 (d, 6H), 1.43-1.72 (m, 6H), 3.00 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.74 (m, 2H), 6.75 (s, 1H).
    LRMS: m/z APCI+ 283 [MH]+ Herstellung 43 5-Isopropyl-1-{2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]-1H-pyrazol-3-carbonsäure
    Figure 00650001
  • Die Titelverbindung wurde quantitativ aus dem Ester aus Herstellung 35 gemäß dem in Herstellung 42 beschriebenen Verfahren quantitativ erhalten.
    1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.28 (d, 6H), 1.46-1.71 (m, 6H), 3.15 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.34 (m, 2H), 4.57 (m, 1H), 6.63 (s, 1H).
    LRMS: m/z APCI– 281 [M-H]– Herstellung 44 3-Ethansulfonylamino(methylbenzoat)
    Figure 00650002
  • Eine Lösung von Ethylsulfonylchlorid (1,25 ml, 13,2 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde tropfenweise über 5 Minuten zu einer eisgekühlten Lösung von 3-Amino(methylbenzoat) (2 g, 13,2 mmol) und Pyridin (1,6 ml, 19,8 mmol) in Dichlormethan (30 ml) gegeben. Die Re aktion wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt und zwischen 2N Salzsäure und Dichlormethan partitioniert. Die Phasen wurden getrennt, die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Lösungen getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan:Acetonitril (99:1 bis 90:10) gereinigt, um die Titelverbindung (2,98 g) zu erhalten.
    1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.40 (t, 3H), 3.16 (q, 2H), 3.94 (s, 3H), 7.04 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.86 (m, 2H)
    LRMS: m/z ES+ 266 [MNa]+ Herstellung 45 3-Isopropylsulfonylamino(methylbenzoat)
    Figure 00660001
  • Die Titelverbindung wurde in 12% Ausbeute aus 3-Amino(methylbenzoat) und Isopropylsulfonylchlorid gemäß dem in Herstellung 44 beschriebenen Verfahren erhalten.
    1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.40 (d, 6H), 3.32 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 7.20 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.88 (s, 1H)
    LRMS: m/z ES+ 280 [MNa]+ Herstellung 46 3-Methylsulfonylamino(methylbenzoat)
    Figure 00660002
  • Eine Lösung von Methansulfonylchlorid (1,03 ml, 13,2 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde tropfenweise zu einer eisgekühlten Lösung von 3-Aminomethylbenzoat (2 g, 13,2 mmol) und Triethylamin (3,68 ml, 26,4 mmol) in Dichlormethan (40 ml) gegeben und die Reaktion bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Zusätzliches Triethylamin (1,84 ml, 13,2 mmol) und Methansulfonylchlorid (0,52 ml, 6,6 mmol) wurden zugegeben und die Reaktion für weitere 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde sorgfältig mit 1N Salzsäure angesäuert und dann mit Dichlormethan (3x) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulen chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan:Acetonitril (99:1 bis 94:6) gereinigt, um die Titelverbindung (1,5 g) zu ergeben.
    1HMNR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.04 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.84 (brs, 1H), 7.44-7.58 (m, 2H), 7.86 (m, 2H)
    LRMS: m/z ES+ 252 [MNa]+ Herstellung 47 3-Methansulfonylmethylamino(methylbenzoat)
    Figure 00670001
  • Natriumhydrid (340 mg, 60% in Mineralöl, 8,5 mmol) wurde zu einer eisgekühlten Lösung des Sulfonamids aus Herstellung 46 (1,50 g, 6,5 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) gegeben und die Lösung 90 Minuten gerührt. Methyliodid (1,21 ml, 19,5 mmol) wurde zugegeben und die Reaktion bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Die Mischung wurde unter Verwendung von 1N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert (2x). Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Pentan:Ethylacetat:Diethylamin (80:20:0,6 bis 50:50:1) gereinigt, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff (1,07 g) erhalten wurde.
    1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.96 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 7.08 (t, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.98 (m, 2H),
    LRMS: m/z ES+ 266 [MNa]+
    Mikroanalyse gefunden: C, 49,48; H, 5,43; N, 5,78, C10H13NO4S; berechnet C, 49,37; H, 5,39; N, 5,76%. Herstellung 48 3-Methansulfonylmethylaminobenzoesäure
    Figure 00670002
  • Eine Lösung des Esters aus Herstellung 47 (1,05 g, 4,3 mmol), Lithiumhydroxid (43 ml, 1M, 43 mmol) in Tetrahydrofuran (43 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Die Mischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um das Tetrahydrofuran zu entfernen und die wässrige Lösung unter Verwendung von 2N Salzsäure angesäuert. Der entstehende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung (773 mg) erhalten wurde.
    1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 2.90 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 7.50 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.10 (s, 1H).
    LRMS: m/z ES+ 252 [MNa]+ Herstellung 49 3-(Ethansulfonylamino)benzoesäure
    Figure 00680001
  • Die Titelverbindung wurde in 64% Ausbeute aus dem Ester aus Herstellung 44 gemäß dem in Herstellung 48 beschriebenen Verfahren erhalten.
    1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1.30 (s, 3H), 3.10 (q, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.90 (d, 1H).
    LRMS: m/z ES+ 252 [MNa]+ Herstellung 50 3-(Isopropylsulfonylamino)benzoesäure
    Figure 00680002
  • Eine Lösung des Esters aus Herstellung 45 (398 mg, 1,55 mmol) und Lithiumhydroxid (15 ml, 1M, 15 mmol) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Die Mischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um das Tetrahydrofuran zu entfernen und die wässrige Lösung unter Verwendung von 2N Salzsäure angesäuert. Diese Lösung wurde mit Ethylacetat (x3) extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung (376 mg) entstand.
    1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1.35 (d, 6H), 3.30 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.90 (s, 1H).
    LRMS: m/z ES+ 242 [MH]+
  • Herstellungen 51 bis 57
  • Kaliumcarbonat (2 Äq.) und Kaliumiodid (0,1 Äq.) wurden zu einer Lösung des entsprechenden Phenols (1 Äq.) in Acetonitril (1,25 mlmmol–1) gegeben und die Mischung auf 90°C erwärmt. 2-(2-Bromethoxy)tetrahydro-2H-pyran (1,3 Äq.) wurde zugegeben und die Reaktion 72 Stunden bei 90°C gerührt. Die abgekühlte Reaktion wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand zwischen Ethylacetat und 10% Citronensäurelösung partitioniert und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Ethylacetat:Pentan (5:95 bis 50:50) gereinigt, wobei die Titelverbindungen als klare Öle erhalten wurden.
  • Figure 00690001
  • Figure 00700001
    • 1 = 3-Chlor(methylsalicylat) ( US 4 895 860 , S. 14) war der Ausgangsalkohol
    • 2 = 4-Chlor-2-hydroxy(methylbenzoat) ( EP 0234872 , Ex. 21) war der Ausgangsalkohol
    • 3 = 5-Chlor-2-hydroxy(methylbenzoat) ( EP 0234872 , Ex. 2c) wurde als Ausgangsalkohol verwendet
    • 4 = 2-Hydroxy-3-methyl(methylbenzoat) wurde als Ausgangsalkohol verwendet
    • 5 = 2-Hydroxy-4-methyl(methylbenzoat) wurde als Ausgangsalkohol verwendet
    • 6 = 2-Hydroxy-5-methyl(methylbenzoat) wurde als Augsangsalkohol verwendet
    • 7 = Methylsalicylat wurde als Ausgangsalkohol verwendet
  • Herstellungen 58 bis 64
  • Eine Mischung des entsprechenden Esters aus Herstellungen 51 bis 57 (1 Äq.) und Lithiumhydroxid (1M wässrig) (8–12 mlmmol–1) in Tetrahydrofuran (5–11 mlmmol–1) wurde 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand unter Verwendung von 10% wässriger Citronensäurelösung angesäuert. Die wässrige Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck verdampft, wobei die Titelverbindungen als klare Öle erhalten wurden.
  • Figure 00710001
  • Figure 00720001
  • Herstellung 65 2-Hydroxy-4-hydroxymethylbenzoesäure
    Figure 00720002
  • Eine Mischung aus 3-Hydroxybezylalkohol (10 g, 80 mmol) und Kaliumcarbonat (33,35 g, 240 mmol) wurde unter Kohlendioxid in einem abgeschlossenen Gefäß bei 1500–2000 psi und 150°C 18 Stunden gerührt. Der abgekühlte Rückstand wurde in Wasser gelöst, auf pH 1 unter Verwendung konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalz gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde aus Cyclohexan/Isopropylacetat umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (740 mg) erhalten wurde.
    1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 4.60 (s, 2H), 6.84 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.80 (d, 1H).
  • Herstellung 66 4-Ethyl-2-hydroxybenzoesäure
    Figure 00730001
  • 3-Ethylphenol (10 g, 82 mmol) und Kaliumcarbonat (34 g, 246 mmol) wurden in einem abgeschlossenen Gefäß unter einer Kohlendioxidatmosphäre 18 Stunden erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde in Wasser gelöst, die Lösung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und der entstehende Niederschlag abfiltriert und getrocknet, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff (11,45 g) erhalten wurde.
    LRMS: m/z APCI– 165 [M-H]– Herstellung 67 2-Hydroxy-5-isopropylbenzoesäure
    Figure 00730002
  • 4-Isopropylphenol (1,0 g, 7,3 mmol) und Kaliumcarbonat (2,03 g, 14,7 mmol) wurden in einer Kohlendioxidatmosphäre auf 150°C erhitzt. Der abgekühlte Rückstand wurde in Ethylacetat suspendiert und sorgfältig mit 2N Salzsäure angesäuert. Die Phasen wurden getrennt, die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingedampft, wobei ein braun gefärbter Feststoff erhalten wurde (1,23 g).
    1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.20 (d, 6H), 2.90 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 10.40 (s, 1H).
  • Herstellung 68 2-Hydroxy-4-isopropylbenzoesäure
    Figure 00740001
  • Die Titelverbindung wurde als braun gefärbter Feststoff aus 3-Isopropylphenol gemäß dem in Herstellung 67 beschriebenen Verfahren erhalten.
    1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.20 (d, 6H), 2.90 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 10.20 (s, 1H). Herstellung 69 4-Benzyloxy-2-hydroxy(benzylbenzoat)
    Figure 00740002
  • Eine Mischung aus Benzylbromid (111 g, 0,65 mol), Kaliumcarbonat (90 g, 0,65 mol) und 2,4-Dihydroxybenzoesäure (50 g, 0,32 mol) in N,N-Dimethylformamid (250 ml) wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit N,N-Dimethylformamid gewaschen. Wasser (125 ml) wurde zum Filtrat gegeben und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 5% Natriumhydroxidlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde aus Petrolether 60/80 umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (57,1 g) erhalten wurde.
    1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 5.05 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 6.50 (m, 2H), 7.35 (m, 1H). Herstellung 70 4-Benzyloxy-2-hydroxybenzoesäure
    Figure 00740003
  • Eine Lösung der Verbindung aus Herstellung 69 (9,0 g, 27 mmol) in 5% Kaliumhydroxid in Ethanol wurde am Rückfluss 6 Stunden gerührt. Die Mischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der entstehende Feststoff in Wasser gelöst und unter Verwendung von Salzsäure angesäuert. Der entstehende Feststoff wurde abfiltriert und aus Toluol umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (3,1 g) erhalten wurde.
    Fp. 179–180,5°C Herstellung 71 4-Fluor-2-methoxybenzonitril
    Figure 00750001
  • Kalium-tert.-butoxid (216 ml, 1M in Tetrahydrofuran, 216 mmol) wurde zu eisgekühltem Methanol (8,7 ml, 216 mmol) gegeben und die Lösung 40 Minuten gerührt. Die entstehende Suspension wurde tropfenweise zu einer Lösung von 2,4-Difluorbenzonitril (30 g, 216 mmol) in Tetrahydrofuran bei –78°C gegeben. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 18 Stunden weiter gerührt. Die Reaktion wurde mit Hexan (200 ml) verdünnt und die Mischung mit Wasser (200 ml), Kochsalzlösung (2 × 200 ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende Feststoff wurde aus Ethylacetat:Hexan umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (9,8 g) erhalten wurde.
    1HNMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 3.90 (s, 3H), 6.70 (m, 2H), 7.55 (dd, 1H).
    LRMS: m/z ES+ 152 [MH+] Herstellung 72 4-Benzyloxy-2-methoxybenzonitril
    Figure 00750002
  • Kalium-tert.-butoxid (97 ml, 1M in Tetrahydrofuran, 97 mmol) wurde zu einer eisgekühlten Lösung von Benzylalkohol (10,1 ml, 97 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) gegeben. Diese Lösung wurde dann zu einer Lösung der Verbindung aus Herstellung 71 (9,8 g, 65 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) gegeben und die Reaktion bei 40°C 5 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat:Hexan umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (12,73 g) erhalten wurde.
    1HNMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 3.88 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 6.60 (m, 2H), 7.35-7.50 (m, 6H). Herstellung 73 4-Benzyloxy-2-methoxybenzoesäure
    Figure 00760001
  • Eine Lösung aus Natriumhydroxid (6,7 g, 170 mmol) in Wasser (50 ml) wurde zu einer Suspension der Verbindung aus Herstellung 72 (10 g, 42 mmol) in Ethanol (100 ml) gegeben und die Reaktion 36 Stunden am Rückfluss erhitzt. Zusätzliches Natriumhydroxid (2,0 g, 5 mmol) wurde zugegeben und die Reaktion weitere 24 Stunden erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde auf Eis/Wasser (1 l) gegossen und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der entstehende Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1HNMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 3.98 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 6.80 (m, 2H), 7.40 (m, 5H), 7.52 (m, 1H). Herstellung 74 4-Hydroxy-2-methoxybenzoesäure
    Figure 00760002
  • 30% Palladium auf Aktivkohle (1,5 g) wurde zu einer Lösung der Verbindung aus Herstellung 73 (11,47 g, 44,4 mmol) in Methanol (300 ml) gegeben und die Mischung bei 60 psi und Raumtemperatur 24 Stunden hydriert. Die Mischung wurde über Kieselgel filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat:Hexan umkristallisiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    1HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 3.80 (s, 3H), 6.35 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 7.55 (d, 1H). Herstellung 75 5-Methoxybenzo[1,2,5]thiadiazol-4-sulfonylchlorid
    Figure 00770001
  • 5-Methoxy-2,1,3-benzothiadiazol (500 mg, 3,01 mmol) wurde zu eisgekühlter Chlorsulfonsäure (1,0 ml, 15 mmol) gegeben und die Reaktion 1 Stunde auf 100°C erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde auf Eiswasser (15 ml) gegossen, der entstehende Niederschlag abfiltriert und getrocknet, wobei die Titelverbindung als beigefarbener Feststoff (535 mg) erhalten wurde.
    LRMS: m/z APCI+ 265, 267 [MH+] Herstellung 76 syn-[4-(2-Hydroxy-4-methylbenzoylamino)cyclohexyl]carbaminsäure-tert.-butylester
    Figure 00770002
  • 4-Methylsalicylsäure (3,5 g, 23 mmol) wurde zu einer Mischung des Amins aus Herstellung 5 (5,35 g, 25 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol-Hydrat (3,88 g, 28,8 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (6,23 g, 32,5 mmol) und N-Diisopropylethylamin (4,84 g, 37,5 mmol) in Dichlormethan (65 ml) gegeben. Die Mischung wurde 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt. Wasser (150 ml) wurde zugegeben und die wässrige Phase durch Zugabe von 2M Salzsäure auf pH 3 angesäuert. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen (2 × 100 ml) und getrocknet (MgSO4). Die organische Lösung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand mit heißem Ethylacetat behandelt, wobei die Titelverbindung (5,2 g) erhalten wurde.
    LRMS: m/z ES+ 371 [MNa+] Herstellung 77 syn-N-(4-Aminocyclohexyl)-2-hydroxy-4-methylbenzamid-Hydrochlorid
    Figure 00770003
  • Die Verbindung aus Herstellung 76 (5,1 g, 14,6 mmol) wurde in Dichlormethan (400 ml) suspendiert und auf 0°C gekühlt. Die Mischung wurde unter Stickstoff gepurged, und Chlorwasserstoffgas wurde 10 Minuten in die Mischung eingeleitet, damit eine gesättigte Lösung entstand. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei 4°C erhitzt und anschließend im Vakuum konzentriert. Die Mischung wurde mit Dichlormethan (2x) co-evaporisiert und mit Diethylether behandelt. Das erhaltene Material wurde durch Filtration isoliert und mit Diethylether gewaschen, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff (4,21 g) erhalten wurde.
    LRMS: m/z ES+ 249 [MH+] Herstellung 78 syn-2-Chlor-5-fluor-N-[4-(2-hydroxy-4-methylbenzoylamino)cyclohexyl]nicotinamid
    Figure 00780001
  • 1-(3-Dimethylaminopropyl-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (1,68 g, 5,85 mmol) wurde zu der Verbindung aus Herstellung 77 (2 g, 7,02 mmol), der Säure aus Herstellung 1 (1,03 g, 5,85 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol-Hydrat (0,95 g, 7,02 mmol) und N-Diisopropylethylamin (4,6 ml, 26,3 mmol) in Dichlormethan (50 ml) zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre 16 Stunden gerührt. Zusätzliches 1-(3-Dimethylaminopropyl-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (0,56 g, 2,9 mmol) wurde zugegeben und die Mischung 2 weitere Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen 1N Salzsäure und Dichlormethan partitioniert. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert (2x). Die vereinigten organischen Lösungen wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum getrocknet. Das erhaltene Material wurde aus Isopropylacetat umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff (1,3 g) erhalten wurde.
    LRMS: m/z ES+ 406 [MH+] Herstellung 79 Syn-N-[4-(2-Benzyloxy-5-trifluormethylbenzoylamino)cyclohexyl]-5-fluor-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)nicotinamid
    Figure 00780002
  • 1-(3-Dimethylaminopropyl-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (374 mg, 1,95 mmol) wurde zu einer Mischung des Amins aus Herstellung 15b (530 mg, 1,5 mmol), 2-Benzyloxy-5-trifluormethylbenzoesäure ( US 3953595 , S. 9) (400 mg, 1,35 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol-Hydrat (264 mg, 1,96 mmol) und N-Ethyldiisopropylamin (0,78 ml, 4,5 mmol) in N,N-dimethylformamid (30 ml) gegeben und die Reaktion 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (20 ml) verdünnt und mit 1N Citronensäure (20 ml), gesättigter Natriumbicarbonatlösung (20 ml) gewaschen und getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. Der entstehende Feststoff wurde mit Ether behandelt, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff (728 mg) erhalten wurde.
    1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1.48 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.89 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.69 (m, 4H), 3.97 (m, 2H), 5.30 (m, 3H), 7.18 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.81 (d, 1H), 8.09 (m, 1H), 8.20 (m, 2H).
    LRMS: m/z ES+ 654 [MNa]+ Herstellung 80 Syn-5-Fluor-N-(4-{2-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzoylamino}cyclohexyl)-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)nicotinamid
    Figure 00790001
  • Eine Mischung des Amins aus Herstellung 15a (200 mg, 0,51 mmol), der Säure aus Herstellung 64 (150 mg, 0,56 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (150 mg, 0,78 mol), 1-Hydroxybenzotriazol-Hydrat (80 mg, 0,59 mmol) und N-Ethyldiisopropylamin (225 μl, 1,29 mmol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat und 10% Citronensäurelösung partitioniert und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit weiterer 10% Citronensäure, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung als zähe Masse ("gum") (260 mg) erhalten wurde.
    1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1.27-2.02 (m, 15H), 2.40 (m, 2H), 2.65-2.79 (m, 4H), 3.38 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 4.02-4.16 (m, 4H), 4.37 (t, 3H), 4.58 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.43 (m, 1H).
    LRMS: m/z APCI+ 518 [MH-THP]+ Herstellung 81 Syn-1-[2-(Tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]-1H-indazol-3-carbonsäure-(4-{[5-fluor-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)pyridin-3-carbonyl]amino}cyclohexyl)amid
    Figure 00800001
  • Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff aus dem Amin aus Herstellung 15a und der Säure aus Herstellung 32 gemäß einem zu in Herstellung 80 beschriebenen ähnlichen Verfahren erhalten, außer dass 1-Methyl-2-pyrrolidinon als das Lösungsmittel in der Reaktion verwendet wurde.
    1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1.20-1.53 (m, 6H), 1.78 (m, 8H), 1.94 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.97 (m, 3H), 4.47 (m, 1H), 4.65 (m, 2H), 5.20 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.10 (m, 2H), 8.29 (s, 1H).
    LRMS: m/z ES+ 648 [MH+] Herstellung 82 Syn-5-Fluor-N-[4-({5-methyl-1-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]-1H-pyrazol-3-carbonyl}amino)cyclohexyl]-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)nicotinamid
    Figure 00800002
  • Eine Mischung des Amins aus Herstellung 15a (190 mg, 0,48 mmol), die Säure aus Herstellung 39 (125 mg, 0,49 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (140 mg, 0,73 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol-Hydrat (70 mg, 0,52 mmol) und N-Ethyldiisopropylamin (260 μl, 1,44 mmol) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) wurden bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat (50 ml) und 10% Citronensäurelösung (50 ml) partitioniert und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit weiterer 10% Citronensäure, wässriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, anschließend getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung als zähe Flüssigkeit (260 mg) erhalten wurde.
    1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.42-2.04 (m, 15H), 2.32-2.48 (m, 6H), 2.81 (m, 4H), 3.41 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.77, (m, 1H), 4.00-4.29 (m, 5H), 4.50 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 7.07 (m, 1H), 8.01-8.13 (m, 2H), 8.26 (m, 1H)
    LRMS: m/z APCI+ 590 [MH]+ Herstellung 83 Syn-N-[4-(4-Benzyloxy-2-ethoxybenzoylamino)cyclohexyl]-5-fluor-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)nicotinamid
    Figure 00810001
  • Kaliumcarbonat (86 mg, 0,62 mmol) und Kaliumiodid (5 mg, 0,03 mmol) wurden zu einer Lösung des Phenols aus Beispiel 79 (180 mg, 0,31 mmol) in Acetonitril (5 ml) und N,N-Dimethylformamid (1 ml) gegeben. Ethylbromid (30 μl, 0,4 mmol) wurde zugegeben und die Mischung bei 35°C 18 Stunden gerührt. Die Mischung wurde unter reduziertem Druck eingedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat und 1N Salzsäure partitioniert und die Basen getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser, Natriumcarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten aus Ethylacetat:Pentan (20:80 bis 70:30) gereinigt, wobei die Titelverbindung als ein Öl (174 mg) erhalten wurde.
    1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.52 (t, 3H), 1.60-2.08 (m, 10H), 2.42 (m, 2H), 2.74 (m, 4H), 4.08-4.22 (m, 4H), 5.10 (s, 2H), 5.26 (m, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.68 (m, 1H), 7.32-7.46 (m, 5H), 8.04 (m, 3H), 8.20 (d, 1H), 8.26 (m, 1H)
    LRMS: m/z ES+ 608 [MH]+ Herstellung 84 Syn-N-[4-(4-Benzyloxy-2-cyclopropylmethoxybenzoylamino)cyclohexyl]-5-fluor-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)nicotinamid
    Figure 00820001
  • Die Titelverbindung wurde in 87% Ausbeute aus dem Phenol aus Beispiel 79 und (Brommethyl)cyclopropan gemäß dem in Herstellung 83 beschriebenen Verfahren erhalten, außer dass die Reaktion bei 90°C durchgeführt wurde.
    1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.38 (m, 2H), 0.64 (m, 2H), 1.20-1.38 (m, 1H), 1.64-2.04 (m, 10H), 2.40 (m, 2H), 2.74 (m, 4H), 3.92 (d, 2H), 4.04-4.22 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 5.24 (m, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.68 (m, 1H), 7.30-7.46 (m, 5H), 8.02 (m, 2H), 8.16-8.28 (m, 3H)
    LRMS: m/z ES+ 656 [MNa]+ Herstellung 85 Syn-N-[4-(4-Benzyloxy-2-cyclopentoxybenzoylamino)cyclohexyl]-5-fluor-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)nicotinamid
    Figure 00820002
  • Die Titelverbindung wurde in 87% Ausbeute aus dem Phenol aus Beispiel 79 und Cyclopentylbromid gemäß dem in Herstellung 83 beschriebenen Verfahren erhalten, außer dass die Reaktion bei 90°C durchgeführt wurde.
    1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.38-2.06 (m, 18H), 2.24 (m, 2H), 2.68-2.72 (m, 4H), 4.12 (m, 2H), 4.90 (m, 1H), 5.10 (s, 1H), 5.24 (m, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.66 (m, 1H), 7.30-7.48 (m, 5H), 7.94 (d, 1H), 8.04 (m, 2H), 8.16 (d, 1H), 8.28 (m, 1H)
    LRMS: m/z ES+ 670 [MNa]+ Herstellung 86 Syn-5-Fluor-N-[4-{5-methyl-2-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]benzoylamino}-cyclohexyl)-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)nicotinamid
    Figure 00830001
  • Eine Mischung des Phenols aus Beispiel 22 (1,29 g, 2,65 mmol), Kaliumcarbonat (690 mg, 5 mmol) und 2-(2-Bromethoxy)tetrahydro-2H-pyran (840 mg, 4 mmol) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (10 ml) wurde 4 Stunden auf 60°C erhitzt, gefolgt von weiteren 18 Stunden bei Raumtemperatur. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser (x3), dann Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat als dem Eluenten gereinigt, wobei die Titelverbindung als ein weißer Schaum (1,20 g) erhalten wurde.
    1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.37 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.61 (m, 4H), 1.76 (m, 4H), 1.92 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 2.72 (m, 4H), 3.39 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 4.13 (m, 3H), 4.30 (t, 2H), 4.54 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 8.04 (m, 3H), 8.13 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H).
    LRMS: m/z APCI– 614 [M-H] Herstellung 87 1H-Indazol-7-carbonsäure
    Figure 00840001
  • Eine Lösung von Natriumnitrit (1,9 g, 27,6 mmol) in Wasser (5 ml) wurde tropfenweise zu einer eisgekühlten Lösung von 2-Amino-3-methylmethylbenzoat ( US 4 657 893 , Herstellung II) (4,14 g, 25 mmol) in Essigsäure (50 ml) gegeben. Diese Lösung wurde dann tropfenweise zu einer Lösung von tert.-Butylmercaptan (2,26 g, 25 mmol) in Ethanol (70 ml) gegeben und bei Raumtemperatur gerührt. Der pH der Mischung wurde auf 5,5 unter Verwendung von gesättigter Natriumcarbonatlösung eingestellt und die Mischung in Kochsalzlösung gegossen. Diese Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte getrocknet (Na2SO4), unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand mit Dichlormethan und Heptan azeotropiert. Der Rückstand wurde in Dimethylsulfoxid (40 ml) gelöst und tropfenweise zu einer Suspension von Kalium-tert.-butoxid (14,05 g, 126 mmol) in Dimethylsulfoxid (150 ml) gegeben und die Reaktion bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde sorgfältig in 1N Salzsäure gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 1N Salzsäure gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter reduziertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde mit Isopropanol aufgeschlämmt, eine zur vollständigen Auflösung genügende Menge Dichlormethan zugegeben und die Lösung verdampfen gelassen. Der entstehende Feststoff wurde abfiltriert und mit Isopropanol gewaschen, wobei die Titelverbindung als blassweißer Feststoff erhalten wurde.
    Mikroanalyse gefunden: C, 59,26; H, 3,73; N, 17,28, C8H6N2O2; berechnet C, 59,31; H, 3,51; N, 17,42%.
    Fp. 230–233°C Herstellung 88 Syn-N-[4-(4-Benzyloxy-2-hydroxybenzoylamin)cyclohexyl]-5-fluor-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)nicotinamid
    Figure 00840002
  • Die Titelverbindung wurde als Öl in 32% Ausbeute aus dem Amin aus Herstellung 15a und der Säure aus Herstellung 70 gemäß einem zu dem in Beispielen 6 bis 14 beschriebenen ähnlichen Verfahren, außer dass N,N-Dimethylformamid als das Reaktionslösungsmittel verwendet wurde.
    1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.60-2.10 (m, 10H), 2.40 (m, 2H), 2.70-2.90 (m, 4H), 4.14 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.48 (m, 1H), 6.16 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 6.56 (d, 1H), 7.30-7.46 (m, 6H), 8.04-8.14 (m, 2H), 8.28 (m, 1H)
    LRMS: m/z ES+ 602 [MNa]+
    Mikroanalyse gefunden: C, 64,09; H, 5,96; N, 7,08, C31H34FN3O5S; berechnet C, 64,23; H, 5,91; N, 7,25%. Herstellung 89 Syn-5-Fluor-N-[4-(2-hydroxybenzoylamin)cyclohexyl]-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)nicotinamid
    Figure 00850001
  • Eine Lösung von 2-Hydroxybenzoesäure (32 mg, 0,21 mmol) in N,N-Dimethylformamid (0,5 ml) wurde zu einer Mischung von 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (44 mg, 0,23 mmol), dem Amin aus Herstellung 15a (82 mg, 0,21 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol-Hydrat (31 mg, 0,23 mmol) und N-Methylmorpholin (48 μl, 0,44 mmol) in N,N-Dimethylformamid (4 ml) gegeben und die Reaktion 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde unter reduziertem Druck verdampft und der Rückstand in Tetrahydrofuran (1 ml) und 1N Natriumhydroxidlösung (1 ml) suspendiert und bei Raumtemperatur 72 Stunden gerührt. Die Mischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, die wässrige Lösung durch Zugabe von 2N Salzsäure (1 ml) angesäuert und mit Dichlormethan (5 ml, 2 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (2 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert, wobei die Titelverbindung in 86% Ausbeute erhalten wurde.
    1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.72 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.97 (m, 6H), 2.39 (m, 2H), 2.80 (m, 4H), 4.15 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 5.47 (m, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.42 (m, 2H), 8.06 (d, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 12.22 (brs, 1H)
    LRMS: m/z ES+ 496 [MNa]+
    Mikroanalyse gefunden: C, 60,60; H, 5,96; N, 8,71, C24H28FN3O4S; berechnet C, 60,87; H, 5,96; N, 8,87%.
  • IN VITRO-AKTIVITÄT DER NICOTINAMID-DERIVATE (I)
  • Die PDE4-inhibitorische Aktivität der Nicotinamid-Derivate der Formel (I) wird durch die Fähigkeit der Verbindungen, die Hydrolyse von cAMP zu AMP durch PDE4 zu inhibieren (Thompson JW, Teraski WL, Epstein PM, Strada SJ., "Assay of nucleotidephosphodiesterase and resolution of multiple molecular forms of the isoenzyme", Advances in cyclic nucleotides research, herausgegaben von Brooker G, Greengard P, Robinson GA. Rauen Press, New York 1979, 10, S. 69–92). Tritium-gelabeltes cAMP wird mit PDE4 inkubiert. Nach der Inkubation ist das radiomarkierte AMP in der Lage, an Yttriumsilicat-SPA-Beads zu binden. Diese SPA-Beads produzieren im Folgenden Licht, das durch Szintillationszählen bzw. Szintillationsmessung quantifiziert werden kann. Die Zugabe von PDE4-Inhibitor verhindert die Bildung von AMP aus cAMP, und die Zählimpulse bzw. Counts verringern sich. Der IC50-Wert eines PDE4-Inhibitors kann als die Konzentration einer Verbindung definiert werden, die zu einer 50%igen Reduktion der Zählimpulse verglichen zu den Kontrollmulden bzw. Kontroll-Wells mit PDE4 allein (kein Inhibitor).
  • Die anti-inflammatorischen Eigenschaften der Nicotinamid-Derivate der Formel (I) werden durch ihre Fähigkeit, die Freisetzung von TNFα aus dem menschlichen peripheren mononuclearen Blutzellen ("human peripheral blond mononuclear cells", siehe auch Yoshimura T, Kurita C, Nagao T, Usami E, Nakao T, Watanabe S, Kobayashi J, Yamazaki F, Tanaka H, Nagai H., "Effects of cAMP-phosphodiesterase isozyme inhibitor an cytokine production by lipopolysaccharide-stimulated human peripheral blond mononuclear cells", Gen. Pharmacol., 1997, 29(4), S. 63) zu inhibieren, gezeigt. Venöses Blut wird von gesunden Freiwilligen gesammelt und die mononuclearen Zellen durch Zentrifugieren durch Hisotpaque (Ficoll)-Polster bzw. -Cushions ("cushions") gereinigt. Die TNFα-Produktion dieser Zellen wird durch Zugabe von Lipopolysaccharid stimuliert. Nach 18 Stunden Inkubation in Gegenwart von LPS wird der Zellüberstand entfernt und die Konzentration von TNFα im Überstand durch ELISA bestimmt. Die Zugabe von PDE4-Inhibitoren reduziert die Menge an produziertem TNFα. Ein IC50-Wert wird bestimmt, der der Konzentration der Verbindung entspricht, die 50% Inhibierung der TNFα-Produktion im Vergleich zu den LPS-stimulierten Kontrollmulden bzw. -Wells ergibt.
  • Alle Beispiele wurden im oben beschriebenen Assay getestet und es wurde ein IC50-Wert (TNFα-Screen) von weniger als 300 nM gefunden. Für die meisten der getesteten Verbindungen wurde ein IC50-Wert (TNFα-Screen) von sogar weniger als 100 nM gefunden.
  • Die Daten sind im Folgenden untenstehend für die Beispiele, in denen die TNFα- und PDE4-Inhibierung als IC50-Werte in nM gezeigt sind.
    Beispiel Nr. IC50-Wert (TNFα-Screen) mnM IC50 (PDE4-Inhibierung) in nM
    1 0,7
    2 1,5
    3 0,02
    4 0,04 1,5
    5 0,02 1
    6 13
    7 0,09
    8 0,04
    9 0,1 2,8
    10 0,04 5
    11 0,1
    12 1,5
    13 4
    14 0,1
    15 0,1
    16 0,8
    17 10
    18 10
    19 2
    20 0,1
    21 1
    22 0,2
    23 0,2
    24 0,1
    25 0,03
    26 1
    27 5
    28 0,2
    29 0,4

Claims (19)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 00880001
    worin: R1 ausgewählt ist aus H, Halogen und (C1-C4)Alkyl; Z eine Linkergruppe ist, ausgewählt aus CO und SO2; R2 ausgewählt ist aus Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Heteroaryl und (C3-C8)Cycloalkyl, wobei jedes von diesen mit einem Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus (C1-C6)Alkoxy, ((C3-C8)Cycloalkyl)-(C1-C6)alkoxy, Hydroxy (C2-C6)alkoxy, ((C3-C8)Cycloalkyl)oxy und Phenyl, substituiert durch (C1-C6)Alkoxy (wobei besagtes Phenyl zusätzlich gegebenenfalls substituiert ist durch OH und/oder Halogen), und wobei jedes von diesen gegebenenfalls zusätzlich substituiert ist mit einem oder zwei Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, CN, CONR3R4, (C1-C6)Alkyl, Halogen (C1-C6)alkyl, OH, Hydroxy (C1-C6)alkyl, ((C3-C8)Cycloalkyl)-(C1-C6)alkyl, (C3-C3)Cycloalkyl und NR3R4; und R3 und R4 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, (C1-C4)Alkyl und SO2(C1-C4)Alkyl; und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate davon.
  2. Verbindung, Salz oder Solvat nach Anspruch 1, worin R1 H, Halogen, CH3 oder C2H5 ist.
  3. Verbindung, Salz oder Solvat nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin R2 Phenyl, Imidazol, Pyrazin, Indazol, Purin, Chinolin, Chinazolin, Benzofuran, Dihydrobenzofuran, Benzothiadiazol, Benzoxadiazol, Pyrazol, Imidazopyridin, Benzimidazol, Pyrazolopyridin, Pyrazolopyrimidin, Benzyl oder Cyclopropyl ist, wobei jedes von diesen substituiert ist mit 1 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkoxy, ((C3-C8)Cycloalkyl)-(C1-C6)alkoxy, Hydroxy(C2-C6)alkoxy, ((C3-C8)Cycloalkyl)oxy und Phenyl, substituiert durch (C1-C6)Alkoxy (wobei besagtes Phenyl zusätzlich gegebenenfalls mit OH und/oder Halogen substituiert ist), und wobei jedes von diesen zusätzlich gegebenenfalls substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CN, CONR3R4, (C1-C6)Alkyl, Halogen (C1-C6)alkyl, OH, Hydroxy (C1-C6)alkyl, ((C3-C8)Cycloalkyl)-(C1-C6)alkyl, (C3-C8)Cycloalkyl und NR3R4.
  4. Verbindung, Salz oder Solvat gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, worin R1 H, F, Cl oder CH3 ist.
  5. Verbindung, Salz oder Solvat nach einem beliebigen der Ansprüche 1, 2, 3 oder 4, worin R2 Phenyl, Imidazol, Indazol, Chinolin, Chinazolin, Dihydrobenzofuran, Benzothiadiazol, Benzoxadiazol, Pyrazol, Imidazopyridin, Benzimidazol, Pyrazolopyridin, Benzyl oder Cyclopropyl ist, wobei jedes von diesen substituiert ist mit 1 Substituenten, ausgewählt aus OCH3, OC2H4OH, O(CH2)3OH, OC2H5, Cyclopropylmethoxy oder Cyclopentyloxy, und wobei jedes von diesen gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus CH3, N(CH3)SO2CH3, NHSO2CH2CH3, NHSO2CH(CH3)2, OH, CH2OH, Cl, F, C2H5, CH(CH3)2, C2H4OH, CF3, substituiert ist.
  6. Verbindung, Salz oder Solvat nach einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 5, worin R1 F ist
  7. Verbindung, Salz oder Solvat nach einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 6, worin Z CO ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, welche syn-5-Fluor-N-{5-[2-(2-hydroxyethoxy)-4-methylbenzoylamino]cyclohexyl}-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)-nicotinamid ist, mit der Formel:
    Figure 00900001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 8 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel oder ein pharmazeutisch verträgliches Exzipiens.
  10. Verbindung, Salz oder Solvat nach einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 8 oder pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9 zur Verwendung in einem Medikament.
  11. Verbindung, Salz oder Solvat nach einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 8 oder pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9 zur Verwendung in der Behandlung einer Krankheit, einer Störung oder eines Zustands, bei der bzw. bei dem die Inhibierung von PDE4 von Vorteil ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 11, worin die Krankheit, die Störung oder der Zustand ausgewählt ist aus – Asthma eines beliebigen Typs, einer beliebigen Ätiologie oder Pathogenese, insbesondere Asthma, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus atopischem Asthma, nicht-atopischem Asthma, allergischem Asthma, atopisch-bronchialem IgE-vermitteltem Asthma, Bronchialasthma, essentiellem Asthma, primärem Asthma, durch pathophysiologische Störungen verursachtem intrinsischen Asthma, durch Umweltfaktoren verursachtem extrinsischem Asthma, essentiellem Asthma unbekannten oder inapparenten Ursprungs, nicht-atopischem Asthma, bronchitischem Asthma, emphysematösem Asthma, Bewegungs-induziertem Asthma, Allergen-induziertem Asthma, durch kalte Luft induziertem Asthma, Berufs-Asthma, infektiösem Asthma, verursacht durch Bakterien-, Pilz-, Protozoen- oder Virusinfektion, nicht-allergischem Asthma, Anfangs-Asthma und „keuchendem-Kind-Syndrom" („wheezy infant syndrom"), – chronischer oder akuter Bronchokonstriktion, chronischer Bronchitis, Behinderung der kleinen Luftwege und Emphysem, – obstruktiver oder inflammatorischer Atemwegserkrankungen beliebigen Typs, beliebiger Ätiologie oder Pathogenese, im Besonderen einer obstruktiven oder inflammatorischen Atemwegserkrankung, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus chronischer eosinophiler Lungenentzündung, chronischer obstruktiver Lungenkrankheit (COPD), COPD einschließlich chronischer Bronchitis, damit assoziertem pulmonalem Emphysem oder Atemnot, durch irreversible progressive Obstruktion der Atemwege charakterisierter COPD, Atemnotsyndrom des Erwachsenen (ARDS) und Exazerbation der Luftwegs-Hyperreaktivität als Folge der Therapie mit anderen Wirkstoffen, – Pneumokoniose eines beliebigen Typs, einer beliebigen Ätiologie oder Pathogenese, im Besonderen Pneumonkoniose, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aluminose bzw. der "Bauxit-Arbeiter-Krankheit" („bauxite workers' disease"), Anthracose bzw. „miners asthma", Astbestose bzw. „steam-fitters' asthma", Chalkose bzw. Staublungenkrankheit, durch Einatmen des Staubes von Straußenfedern verursachter Ptilose, durch Einatmen von Eisenteilchen verursachter Siderose, Silikose bzw. „grinders' disease", Byssinose bzw. Baumwollfieber und Talkose; – Bronchitis eines beliebigen Typs, einer beliebigen Ätiologie oder Pathogenese, im Besonderen Bronchitis, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus akuter Bronchitis, akuter laryngotrachealer Bronchitis, arachider Bronchitis, katarrhalischer Bronchitis, kruppöser Bronchitis, trockener Bronchitis, infektiöser asthmatischer Bronchitis, produktiver Bronchitis, Staphylokokken- oder Streptokokken-Bronchitis sowie vesikulärer Bronchitis, – Bronchiektasie eines beliebigen Typs, einer beliebigen Ätiologie oder Pathogenese, im Besonderen Bronchiektasie, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus zylindrischer Bronchiektasie, sakkularer Bronchiektasie, fusiformer Bronchiektasie, Bronchiolenerweiterung, zystischer Bronchiektasie, trockener Bronchiektasie und follikulärer Bronchiektasie, – saisonaler allergischer Rhinitis oder perennialer allergischer Rhinitis bzw. Sinusitis eines beliebigen Typs, einer beliebigen Ätiologie oder Pathogenese, im Besonderen Sinusitis, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus purulenter oder nicht-purulenter Sinusitis, akuter oder chronischer Sinusitis und Ethymoiditis, frontaler, maxillärer oder sphenoider Sinusitis, – rheumatoider Arthritis eines beliebigen Typs; einer beliebigen Ätiologie oder Pathogenese, im Besonderen rheumatoide Arthritis, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus akuter Arthritis, akuter Gichtarthritis, chronischer inflammatorischer Arthritis, degenerativer Arthritis, infektiöser Arthritis, Lyme-Krankheit, proliferativer Arthritis, psoriatischer Arthritis und vertebraler Arthritis, – Gicht und mit Entzündung verbundenes Fieber bzw. Schmerz, – eosinophil-verwandte Störung eines beliebigen Typs, einer beliebigen Ätiologie oder Pathogenese, im Besonderen eine eosinophil-verwandte Störung, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Eosinophilie, pulmonaler Infiltrationseosinophilie, Löffler-Syndrom, chronischer eosinophil-zelliger Pneumonie, tropischer pulmonaler Eosinophilie, bronchopneumonaler Aspergillose, Aspergillom, eosinophilen Granula, allergischer granulomatöser Angiitis bzw. Churg-Strauss-Syndrom, Polyarteritis nodosa (PAN) und systemischer nekrotisierender Vaskulitis, – atopischer Dermatitis, allergischer Dermatitis, Kontaktdermatitis oder allergischen bzw. atopischen Ekzemen, – Urtikaria/Nesselfieber eines beliebigen Typs, einer beliebigen Ätiologie oder Pathogenese, im Besonderen Urtikaria, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus immunvermittelter Urtikaria, Komplementvermittelter Urtikaria, durch urtikariogenes Material induzierter Urtikaria, durch physikalischen Wirkstoff induzierter Urtikaria, Stress-induzierter Urtikaria, idiopathischer Urtikaria, akuter Urtikaria, chronischer Urtikaria, angioneurotischem Ödem, cholinergischer Urtikaria, kalter Urtikaria in der autosomal dominanten Form oder in der akquirierten Form, Kontakturtikaria, Riesenurtikaria-Ödem und papulärer Urtikaria, – Bindehautentzündung bzw. Konjunktivitis eines beliebigen Typs, einer beliebigen Ätiologie oder Pathogenese, im Besonderen Konjunktivitis, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Konjunktivitis actinica, akutem Bindehautkatarrh, akuter ansteckender Konjunktivitis, allergischer Konjunktivitis, atopischer Konjunktivitis, chronischem Bindehautkatarrh, purulenter Konjunktivitis und Frühjahrs-Konjunktivitis, – Uveitis eines beliebigen Typs, einer beliebigen Ätiologie oder Pathogenese, im Besonderen Uveitis, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Entzündung der gesamten oder von Teilen der Uvea, Uveitis anterior, Iritis, Cyclitis, Iridocyclitis, granulomatöser Uveitis, nichtgranulomatöser Uveitis, phacoantigener Uveitis, Uveitis posterior, Choroiditis; und Chorioetinitis, – multipler Sklerose eines beliebigen Typs, einer beliebigen Ätiologie oder Pathogenese, im Besonderen multipler Sklerose, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus primärer progressiver multipler Sklerose und schubförmig verlaufender multipler Sklerose, – Autoimmun-/Entzündungs-Krankheiten eines beliebigen Typs, einer beliebigen Ätiologie oder Pathogenese, im Besonderen Autoimmun-/Entzündungs-Krankheiten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus autoimmun-hämatologischen Störungen, hämolytischer Anämie, aplastischer Anämie, aregenerativer Anämie, idio pathischer thrombocytopenischer Purpura, systemischem Lupus erythematodes, Polychondritis, Sclerodermia, Wegener-Granulomatose, Dermatomyositis, chronischer aktiver Hepatitis, Myasthenia gravis, Stevens-Johnson-Syndrom, idiopathischer Sprue, autoimmuner inflammatorischer Darmerkrankung, Colitis ulcerosa, endokriner Opthalmopathie, Basedow-Krankheit, Sarcoidose, Alveolitis, chronischer Hypersensitivitätspneumonitis, primärer biliärer Zirrhose, juveniler Diabetes oder Diabetes mellitus-Typ I, Keratokonjunktivitis sicca, epidemischer Keratokonjunktivitis, diffuser interstitieller pulmonaler Fibrose bzw. institieller Lungenfibrose, idiopathischer pulmonaler Fibrose, zystischer Fibrose, Glomerulonephritis mit und ohne nephrotischem Syndrom, akuter Glomerulonephritis, idiopathischem nephrotischem Syndrom, Minimalchange-Nephropathie, inflammatorischen/hyperproliferativen Hautkrankheiten, Hailey-Hailey-Syndrom, Pemphigus erythematosus, Pemphigus foliaceus und Pemphigus vulgaris, – Allotransplantat-Abstoßung nach Organtransplantation, – inflammatorischer Darmerkrankung (IBD) eines beliebigen Typs, einer beliebigen Ätiologie oder Pathogenese, im Besonderen inflammatorische Darmerkrankung, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Kollagencolitis, Colitis polyposa, transmuraler Colitis, ulcerativer Colitis und Morbus Crohn (CD), – septischem Schock eines beliebigen Typs, einer beliebigen Ätiologie oder Pathogenese, im Besonderen septischer Schock, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Nierenversagen, akutem Nierenversagen, Kachexie, chronischer Malaria, Hypophysenkachexie, urämischer Kachexie, kardialer Kachexie, Cachexia suprarenalis bzw. Addison-Krankheit, Kachexie bei Malignomerkrankung, Kachexie als Folge einer Infektion durch das humane Immunschwächevirus (HIV), – Leberverletzung, – pulmonaler Hypertonie eines beliebigen Typs, einer beliebigen Ätiologie oder Pathogenese einschließlich primärer pulmonaler Hypertonie/essentieller Hypertonie, pulmonaler Hypertonie sekundär zu dekompensierter Herzinsuffizienz, pulmonaler Hypertonie sekundär zu chronischer obstruktiver Lungenkrankheit, pulmonaler venöser Hypertonie, pulmonaler arterieller Hypertonie und Hypoxie-induzierter pulmonaler Hypertonie, – Knochenverlustkrankheiten, primärer Osteoporose und sekundärer Osteoporose, – Störungen des zentralen Nervensystems eines beliebigen Typs, einer beliebigen Ätiologie oder Pathogenese, im Besonderen Störungen des zentralen Nervensystems, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Depression, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Lern- bzw. Gedächtnisbehinderung, tardiver Dyskinesie, Drogenabhängigkeit, arteriosklerotischer Demenz und Demenzen, die in Begleitung von Chorea Huntington auftreten, Wilson-Krankheit, Paralysis agitans und thalamischen Atrophien, – Infektionen, im Besonderen Infektionen durch Viren, wobei solche Viren die Produktion von TNF-α in ihrem Wirt heraufsetzen bzw. wobei solche Viren gegenüber der Hochregulierung von TNF-α in ihrem Wirt sensitiv sind, so dass ihre Replikation oder andere vitale Aktivitäten nachteilig beeinflusst sind einschließlich eines Virus, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus HIV-1, HIV-2 und HIV-3, Cytomegalovirus (CMV), Grippe, Adenoviren und Herpesviren einschließlich Herpes zoster und Herpes simplex, – Hefe- bzw. Pilzinfektionen, wobei besagte Hefe bzw. Pilze sensitiv ist bzw. sind gegenüber einer Hochregulierung durch TNF-α oder lösen TNF-α-Produktion in ihrem Wirt aus, z.B. fungaler Meningitis, insbesondere, wenn in Verbindung mit anderen ausgewählten Wirkstoffen zur Behandlung von systemischen Hefe- bzw. Pilzinfektionen verabreicht, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf, Polymixinen, z.B. Polymycin B, Imidazolen, z.B. Clotrimazol, Econazol, Miconazol und Ketoconazol, Triazolen, z.B. Fluconazol und Itranazol ebenso wie Amphotericine, z.B. Amphotericin B und liposomales Amphotericin B, – Ischämie-Reperfusions-Verletzungen, ischämischer Herzkrankheit, Autoimmundiabetes, retinaler Autoimmunität, chronischer lymphozytischer Leukämie, HIV-Infektionen, Lupus erythematodes, Erkrankung von Nieren- bzw. Harnleitern, urogenitalen und gastrointestinalen Störungen und Prostatakrankheiten, – Narbenbildung beim menschlichen oder tierischen Körper, wie z.B. Narbenbildung bei der Abheilung akuter Wunden, und – Psoriasis, anderen dermatologischen und kosmetischen Verwendungen, einschließlich antiphlogistischer, hauterweichender, Hautelastizitäts- und Feuchtigkeitheraufsetzender Aktivitäten.
  13. Verwendung des Salzes oder Solvats einer Verbindung nach einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 8 in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung einer Krankheit, Störung oder Bedingung, bei der die Inhibierung von PDE4 von Vorteil ist.
  14. Verwendung nach Anspruch 13, worin die Krankheit, Störung oder Zustand aus der in Anspruch 12 definierten Liste ausgewählt ist.
  15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, umfassend die Reaktion einer Verbindung der Formel (VI) mit einem Reagens der Formel Y-Z-R2,
    Figure 00980001
    worin R1, R2 und Z wie in Anspruch 1 definiert sind und Y eine Abgangsgruppe ist.
  16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, umfassend die Reaktion einer Verbindung der Formel (IX)
    Figure 00980002
    mit Tetrahydrothiopyran-4-ol.
  17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, umfassend die Reaktion einer Verbindung der Formel (XII) mit einer Verbindung der Formel (VIII):
    Figure 00990001
  18. Verbindung der Formel (IX):
    Figure 00990002
    worin R1 und R2 und Z wie in Anspruch 1 definiert sind.
  19. Kombination einer Verbindung gemäß einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 8 mit anderen therapeutischen Wirkstoffen, ausgewählt aus: (a) 5-Lipoxygenase-(5-LO)-Inhibitoren oder Antagonisten des 5-Lipoxygenase-aktivierenden Proteins (FLAP), (b) Leukotrien-Antagonisten (LTRAs) einschließlich Antagonisten von LTB4, LTC4, LTD4 und LTE4, (c) Histaminrezeptorantagonisten einschließlich H1-, H3- und H4-Antagonisten, (d) α1- und α2-Adrenozeptoragonisten-Vasokonstriktorsympathomimetischen Wirkstoffen zur entstauenden Verwendung („α1- and α2-adrenoceptor agonist vasoconstrictor sympathomimetic agents for decongestant use"), (e) M3-Muscarinrezeptorantagonisten oder anticholinergischen Mitteln, (f) β2-Adrenozeptoragonisten, (g) Theophyllin, (h) Natriumcromoglycat, (i) COX-1-Inhibitoren (NSAIDs) und COX-2-selektiven Inhibitoren, (j) oralen oder inhalierten Glucocorticosteroiden, (k) gegen endogene inflammatorische Entititäten aktiven monoclonalen Antikörpern, (l) Antitumornekrosefaktor-(anti-TNF-a)-Mitteln, (m) Moleküladhäsionsinhibitoren einschließlich VLA-4-Antagonisten, (n) Kinin-B1- und -B2-Rezeptorantagonisten, (o) immunosuppressiven Wirkstoffen, (p) Matrixmetalloproteaseinhibitoren (MMPs), (q) Tachykinin-NK1-, -NK2- und -NK3-Rezeptorantagonisten, (r) Elastaseinhibitoren, (s) Adenosin-A2a-Rezeptoragonisten, (t) Urokinaseinhibitoren, (u) Verbindungen, die auf Dopaminrezeptoren wirken, z.B. D2-Agonisten, (v) Modulatoren des NFkb-Wegs, z.B. IKK-Inhibitoren, (w) Wirkstoffen, die als Mucolytika oder Antitussiva klassifiziert werden können, (x) Antibiotika und (y) p38-MAP-Kinaseinhibitoren.
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